JP2004505973A - ブラジキニンアンタゴニストとしての1,4−ジヒドロピリジン類 - Google Patents
ブラジキニンアンタゴニストとしての1,4−ジヒドロピリジン類 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2004505973A JP2004505973A JP2002518210A JP2002518210A JP2004505973A JP 2004505973 A JP2004505973 A JP 2004505973A JP 2002518210 A JP2002518210 A JP 2002518210A JP 2002518210 A JP2002518210 A JP 2002518210A JP 2004505973 A JP2004505973 A JP 2004505973A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkoxy
- alkylamino
- amino
- alkyl
- piperazinyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical class C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 14
- 239000003152 bradykinin antagonist Substances 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 304
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 175
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 107
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 73
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 50
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 37
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 37
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims abstract description 32
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 28
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 27
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 23
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims abstract description 15
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims abstract description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 14
- -1 hydroxy, amino Chemical group 0.000 claims description 665
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 137
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 114
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 76
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 60
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 58
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 57
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 54
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 53
- 125000005476 oxopyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 53
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 51
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 48
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 45
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 44
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 41
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 38
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 31
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 claims description 30
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 claims description 24
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 22
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 claims description 18
- 125000004760 (C1-C4) alkylsulfonylamino group Chemical group 0.000 claims description 17
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 16
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 15
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 14
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 14
- 125000006518 morpholino carbonyl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])N(C(*)=O)C1([H])[H] 0.000 claims description 14
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 13
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 claims description 13
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 claims description 13
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 13
- 230000029142 excretion Effects 0.000 claims description 13
- 125000004768 (C1-C4) alkylsulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 claims description 12
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 claims description 12
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 12
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 11
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 11
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 10
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 9
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000006264 diethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 9
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 9
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 8
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 8
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002474 dimethylaminoethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 8
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 8
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 claims description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 8
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 7
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 7
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 7
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 7
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000004221 Multiple Trauma Diseases 0.000 claims description 7
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 7
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims description 7
- 230000007815 allergy Effects 0.000 claims description 7
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 7
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 claims description 7
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 7
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 claims description 7
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 7
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 claims description 7
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 7
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 7
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 7
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 7
- 125000006559 (C1-C3) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 206010019845 Hepatorenal failure Diseases 0.000 claims description 6
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 claims description 6
- 206010063036 Spinal cord oedema Diseases 0.000 claims description 6
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 claims description 6
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 claims description 6
- 208000003906 hydrocephalus Diseases 0.000 claims description 6
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 6
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 6
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 claims description 6
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 claims description 6
- 208000028185 Angioedema Diseases 0.000 claims description 5
- 208000006069 Corneal Opacity Diseases 0.000 claims description 5
- 206010015958 Eye pain Diseases 0.000 claims description 5
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 claims description 5
- 206010030043 Ocular hypertension Diseases 0.000 claims description 5
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 231100000269 corneal opacity Toxicity 0.000 claims description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 5
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 claims description 5
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N nicotinic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 102100035792 Kininogen-1 Human genes 0.000 claims description 3
- 208000016097 disease of metabolism Diseases 0.000 claims description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims 108
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims 53
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims 21
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims 21
- 125000005035 acylthio group Chemical group 0.000 claims 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 6
- MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 1,1'-biphenyl;phenoxybenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims 3
- UNQWSIBNMPYECZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl 1,2-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C=1CNC=C(C=1)C(=O)OC UNQWSIBNMPYECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 claims 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 abstract description 11
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 abstract description 7
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 abstract description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 4
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 215
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 112
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 100
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 90
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 86
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 75
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- 239000000463 material Substances 0.000 description 54
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 39
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 39
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 39
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 38
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 33
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 30
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 29
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 27
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 27
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 24
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 22
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 22
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 20
- 239000002585 base Substances 0.000 description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 18
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 18
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 16
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 16
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 14
- LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N Ciclesonide Chemical compound C1([C@H]2O[C@@]3([C@H](O2)C[C@@H]2[C@@]3(C[C@H](O)[C@@H]3[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]32)C)C(=O)COC(=O)C(C)C)CCCCC1 LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 13
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 11
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 11
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 11
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 11
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 11
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 11
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 10
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzenecarboxaldehyde Natural products O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 9
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 8
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 8
- 150000002081 enamines Chemical group 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000001381 Arachidonate 5-Lipoxygenase Human genes 0.000 description 7
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 description 7
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 7
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 7
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 7
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 6
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 6
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 5
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 5
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 5
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 5
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 5
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 2-O-acetyl-1-O-hexadecyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 4
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 4
- 108010003541 Platelet Activating Factor Proteins 0.000 description 4
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 4
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 4
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical compound C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 4
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 4
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- DYYYPIJLRRHUPR-UHFFFAOYSA-N dimethyl 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CNC=C(C(=O)OC)C1 DYYYPIJLRRHUPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 4
- 201000010659 intrinsic asthma Diseases 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 239000011356 non-aqueous organic solvent Substances 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 4
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 4
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 3
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 3
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N capsaicin Chemical compound COC1=CC(CNC(=O)CCCC\C=C\C(C)C)=CC=C1O YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HDTNLHHNQYBOHJ-UHFFFAOYSA-N dimethyl pyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CN=CC(C(=O)OC)=C1 HDTNLHHNQYBOHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008406 drug-drug interaction Effects 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 3
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 3
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 3
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 235000019263 trisodium citrate Nutrition 0.000 description 3
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 3
- 229960002004 valdecoxib Drugs 0.000 description 3
- LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N valdecoxib Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- LZSYGJNFCREHMD-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(bromomethyl)benzene Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1Br LZSYGJNFCREHMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IHPYMWDTONKSCO-UHFFFAOYSA-N 2,2'-piperazine-1,4-diylbisethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCN1CCN(CCS(O)(=O)=O)CC1 IHPYMWDTONKSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHSBJDZSBNDAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(tritylamino)ethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(NCCO)C1=CC=CC=C1 GHSBJDZSBNDAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-aminophenyl)ethyl]aniline Chemical group NC1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1N ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXUZQJFHDNNPFG-LHAVAQOQSA-N 3-[(r)-[3-[(e)-2-(7-chloroquinolin-2-yl)ethenyl]phenyl]-[3-(dimethylamino)-3-oxopropyl]sulfanylmethyl]sulfanylpropanoic acid Chemical compound CN(C)C(=O)CCS[C@H](SCCC(O)=O)C1=CC=CC(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)=C1 AXUZQJFHDNNPFG-LHAVAQOQSA-N 0.000 description 2
- SBFCWNMAWINHOI-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(2-pyrrolidin-1-ylethoxymethyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1COCCN1CCCC1 SBFCWNMAWINHOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYEPPTMIUQSXCE-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-(bromomethyl)phenyl]methoxy]-n-tritylpropan-1-amine Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1COCCCNC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AYEPPTMIUQSXCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLDLRDSRCMJKGM-UHFFFAOYSA-N 3-[chloro-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)phosphoryl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1COC(=O)N1P(=O)(Cl)N1CCOC1=O KLDLRDSRCMJKGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004023 5-Lipoxygenase-Activating Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108090000411 5-Lipoxygenase-Activating Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102100031126 6-phosphogluconolactonase Human genes 0.000 description 2
- 108010029731 6-phosphogluconolactonase Proteins 0.000 description 2
- IXJCHVMUTFCRBH-SDUHDBOFSA-N 7-[(1r,2s,3e,5z)-10-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-1-hydroxy-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]deca-3,5-dien-2-yl]sulfanyl-4-oxochromene-2-carboxylic acid Chemical compound CCCC1=C(O)C(C(C)=O)=CC=C1OCCCC\C=C/C=C/[C@@H]([C@H](O)C=1C=C(C=CC=1)C(F)(F)F)SC1=CC=C2C(=O)C=C(C(O)=O)OC2=C1 IXJCHVMUTFCRBH-SDUHDBOFSA-N 0.000 description 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- CYAXCSFTHFUALI-UHFFFAOYSA-N C(CC(=O)O)(=O)O.C[K] Chemical compound C(CC(=O)O)(=O)O.C[K] CYAXCSFTHFUALI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N Cetirizine Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100027995 Collagenase 3 Human genes 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- 208000028006 Corneal injury Diseases 0.000 description 2
- 102000004328 Cytochrome P-450 CYP3A Human genes 0.000 description 2
- 108010081668 Cytochrome P-450 CYP3A Proteins 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- GUUVPOWQJOLRAS-UHFFFAOYSA-N Diphenyl disulfide Chemical compound C=1C=CC=CC=1SSC1=CC=CC=C1 GUUVPOWQJOLRAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 2
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003974 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 2
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 2
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 2
- 108010018962 Glucosephosphate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 2
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004575 Infectious Arthritis Diseases 0.000 description 2
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 2
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 2
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N Methylacetoacetic acid Chemical compound COC(=O)CC(C)=O WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 2
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 208000004210 Pressure Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 2
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 102100030416 Stromelysin-1 Human genes 0.000 description 2
- 102100028847 Stromelysin-3 Human genes 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- YJXIDTKPQFMUCR-UHFFFAOYSA-N [2-(1,3-dioxan-2-yl)phenyl]methanol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1C1OCCCO1 YJXIDTKPQFMUCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 2
- 229940126157 adrenergic receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 2
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 2
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 208000007474 aortic aneurysm Diseases 0.000 description 2
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N astemizole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCN1CCC(NC=2N(C3=CC=CC=C3N=2)CC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- UYRCOTSOPWOSJK-JXTBTVDRSA-N bradykinin antagonist Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CC1[C@@H](NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(C[C@H](O)C1)C(=O)C1N(CCC1)C(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](CCCNC(N)=N)NC(=N)CCCCCCC(=N)N[C@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)N1C(CCC1)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H](O)C1)C(=O)NCC(=O)NC(C1CC2=CC=CC=C2C1)C(=O)NC(CO)C(=O)N[C@H](C1CC2=CC=CC=C2C1)C(=O)N1C2CCCCC2CC1C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(O)=O)C1CC2=CC=CC=C2C1)C(=O)N1C2CCCCC2CC1C(=O)NC(CCCNC(=N)N)C(O)=O UYRCOTSOPWOSJK-JXTBTVDRSA-N 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 2
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 229960001803 cetirizine Drugs 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 2
- KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N cinchonidine Chemical compound C1=CC=C2C([C@H]([C@H]3[N@]4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N 0.000 description 2
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 2
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- YLGIBCYHQZTFQL-UHFFFAOYSA-N dimethyl pyridine-2,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CN=C1C(=O)OC YLGIBCYHQZTFQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 208000024711 extrinsic asthma Diseases 0.000 description 2
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 2
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229950000831 iralukast Drugs 0.000 description 2
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 2
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWNVDXQDILPJIG-NXOLIXFESA-N leukotriene C4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O GWNVDXQDILPJIG-NXOLIXFESA-N 0.000 description 2
- YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N leukotriene D4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N 0.000 description 2
- OTZRAYGBFWZKMX-JUDRUQEKSA-N leukotriene E4 Chemical compound CCCCCC=CCC=C\C=C\C=C\[C@@H](SC[C@H](N)C(O)=O)[C@@H](O)CCCC(O)=O OTZRAYGBFWZKMX-JUDRUQEKSA-N 0.000 description 2
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 2
- 229960003088 loratadine Drugs 0.000 description 2
- JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N loratadine Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N metaproterenol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- 229960002744 mometasone furoate Drugs 0.000 description 2
- WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N mometasone furoate Chemical compound O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(Cl)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)C(=O)CCl)C(=O)C1=CC=CO1 WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 2
- 230000010807 negative regulation of binding Effects 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- 229960002657 orciprenaline Drugs 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 2
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N ropinirole Chemical compound CCCN(CCC)CCC1=CC=CC2=C1CC(=O)N2 UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 2
- CQRYARSYNCAZFO-UHFFFAOYSA-N salicyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1O CQRYARSYNCAZFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 201000001223 septic arthritis Diseases 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 238000001577 simple distillation Methods 0.000 description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 229960000351 terfenadine Drugs 0.000 description 2
- UWRKFDQDJQAGKA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[2-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]phenoxy]-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCC1=CC=CC=C1O[Si](C)(C)C(C)(C)C UWRKFDQDJQAGKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- 229950003905 verlukast Drugs 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- XLRYUBJVTANVGO-UHFFFAOYSA-N (2,3-diethylphenyl)-diphenylphosphane Chemical compound C(C)C=1C(=C(C=CC1)P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)CC XLRYUBJVTANVGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N (2s)-2-(3-phenoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- XMZTZYMUEYDMCT-MDZDMXLPSA-N (E)-3-[2-[2-(diethylamino)ethoxymethyl]phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound CCN(CC)CCOCC1=CC=CC=C1\C=C\C(O)=O XMZTZYMUEYDMCT-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N -2-Amino-4-hydroxybutanoic acid Natural products OC(=O)C(N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGKAYWMGPDWLQZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(bromomethyl)benzene Chemical group BrCC1=CC=CC=C1CBr KGKAYWMGPDWLQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJUUZFWMKJBVFJ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethylimidazolidin-4-one Chemical compound CN1CN(C)C(=O)C1 YJUUZFWMKJBVFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDQFELCEOPFLCZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound OCCN1CCCC1=O WDQFELCEOPFLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLZHFFKRBCZHHT-SNVBAGLBSA-N 1-[(2r)-4-[5-(4-fluorophenoxy)furan-2-yl]but-3-yn-2-yl]-1-hydroxyurea Chemical compound O1C(C#C[C@@H](C)N(O)C(N)=O)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1 OLZHFFKRBCZHHT-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- MMSNEKOTSJRTRI-LLVKDONJSA-N 1-[(2r)-4-[5-[(4-fluorophenyl)methyl]thiophen-2-yl]but-3-yn-2-yl]-1-hydroxyurea Chemical compound S1C(C#C[C@@H](C)N(O)C(N)=O)=CC=C1CC1=CC=C(F)C=C1 MMSNEKOTSJRTRI-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- INZXHTIWZWAZKX-CQSZACIVSA-N 1-[(3s)-6-[(2,6-difluorophenyl)methoxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]-1-hydroxyurea Chemical compound C([C@H](C1=CC=2)N(O)C(=O)N)OC1=CC=2OCC1=C(F)C=CC=C1F INZXHTIWZWAZKX-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- SFOVDSLXFUGAIV-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]-n-piperidin-4-ylbenzimidazol-2-amine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2N=C1NC1CCNCC1 SFOVDSLXFUGAIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLEIMGSYEJPSSH-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[(2-bromophenyl)methoxy]ethyl]pyrrolidine Chemical compound BrC1=CC=CC=C1COCCN1CCCC1 VLEIMGSYEJPSSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWXPQCKCKPYBDR-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[3-(4-fluorophenoxy)phenyl]but-3-yn-2-yl]-1-hydroxyurea Chemical compound NC(=O)N(O)C(C)C#CC1=CC=CC(OC=2C=CC(F)=CC=2)=C1 MWXPQCKCKPYBDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSWPGAIWKHPTKX-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-10-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)-1-oxoethyl]-5H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-4-one Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=CC=CC=C2NC(=O)C2=CSC(C)=C21 VSWPGAIWKHPTKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- DMIYKWPEFRFTPY-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1C=O DMIYKWPEFRFTPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSHMFPCAFAVGCJ-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-dioxan-2-yl)benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1C1OCCCO1 NSHMFPCAFAVGCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMQAUBFFOMTKJM-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,6-dichlorophenyl)methylidene]-3-oxo-5-[2-[3-(tritylamino)propoxymethyl]phenyl]pentanoic acid Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C(C2=CC=CC=C2)(C3=CC=CC=C3)NCCCOCC4=CC=CC=C4CCC(=O)C(=CC5=C(C=CC=C5Cl)Cl)C(=O)O YMQAUBFFOMTKJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGPNKPZFVLHLEN-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-bromophenyl)methoxy]-N,N-diethylethanamine 2-(diethylamino)ethanol Chemical compound C(C)N(CCO)CC.BrC1=C(COCCN(CC)CC)C=CC=C1 AGPNKPZFVLHLEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGWFCQYETHJKNX-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-tert-butyl-2,6-dimethylphenyl)methyl]-4,5-dihydro-1h-imidazol-3-ium;chloride Chemical compound [Cl-].CC1=CC(C(C)(C)C)=CC(C)=C1CC1=NCC[NH2+]1 YGWFCQYETHJKNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPWTVYBPSXCRPM-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[2-(4-tert-butylphenyl)ethyl]piperidin-4-yl]-1-(2-ethoxyethyl)benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2N(CCOCC)C=1C(CC1)CCN1CCC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 NPWTVYBPSXCRPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEIOJVGBPVJOLC-BTJKTKAUSA-N 2-[2-(4-benzhydrylpiperazin-1-yl)ethoxy]benzoic acid;(z)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1OCCN1CCN(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 AEIOJVGBPVJOLC-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- MYAYNLZFAVFCLY-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-(2,6-dichlorophenyl)-3,5-bis(methoxycarbonyl)-6-[2-[4-(8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)piperazin-1-yl]-2-oxoethyl]-1,4-dihydropyridin-2-yl]ethyl]benzoic acid Chemical compound N1C(CC(=O)N2CCN(CC2)C2CC3CCC(N3C)C2)=C(C(=O)OC)C(C=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)C(C(=O)OC)=C1CCC1=CC=CC=C1C(O)=O MYAYNLZFAVFCLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKLPARSLTMPFCP-OAQYLSRUSA-N 2-[2-[4-[(R)-(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]acetic acid Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1[C@@H](C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- BAWMMJAUVBLLEE-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-[bis(4-fluorophenyl)methyl]piperazin-1-yl]ethoxy]acetic acid Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 BAWMMJAUVBLLEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRBFXZGWXAGGGG-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2,6-dichlorophenyl)-3,5-bis(methoxycarbonyl)-6-[2-(1,3-thiazol-2-yl)ethyl]-1,4-dihydropyridin-2-yl]acetic acid Chemical compound N1C(CC(O)=O)=C(C(=O)OC)C(C=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)C(C(=O)OC)=C1CCC1=NC=CS1 IRBFXZGWXAGGGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGKSDWIBOZAHHX-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2,6-dichlorophenyl)-3,5-bis(methoxycarbonyl)-6-[2-[2-(2,2,2-trifluoroethylamino)phenyl]ethyl]-1,4-dihydropyridin-2-yl]acetic acid Chemical compound N1C(CC(O)=O)=C(C(=O)OC)C(C=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)C(C(=O)OC)=C1CCC1=CC=CC=C1NCC(F)(F)F CGKSDWIBOZAHHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOGFOXLCWKWLLP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2,6-dichlorophenyl)-3,5-bis(methoxycarbonyl)-6-[2-[2-(2-morpholin-4-ylethoxymethyl)phenyl]ethyl]-1,4-dihydropyridin-2-yl]acetic acid Chemical compound N1C(CC(O)=O)=C(C(=O)OC)C(C=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)C(C(=O)OC)=C1CCC1=CC=CC=C1COCCN1CCOCC1 AOGFOXLCWKWLLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZURXZGRGQDNRC-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2,6-dichlorophenyl)-3,5-bis(methoxycarbonyl)-6-[2-[2-(2-pyrrolidin-1-ylethoxymethyl)phenyl]ethyl]-1,4-dihydropyridin-2-yl]acetic acid Chemical compound N1C(CC(O)=O)=C(C(=O)OC)C(C=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)C(C(=O)OC)=C1CCC1=CC=CC=C1COCCN1CCCC1 YZURXZGRGQDNRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFSYGWZZUWHLRU-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2,6-dichlorophenyl)-3,5-bis(methoxycarbonyl)-6-[2-[2-(phenylsulfanylmethyl)phenyl]ethyl]-1,4-dihydropyridin-2-yl]acetic acid Chemical compound N1C(CC(O)=O)=C(C(=O)OC)C(C=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)C(C(=O)OC)=C1CCC1=CC=CC=C1CSC1=CC=CC=C1 OFSYGWZZUWHLRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYNAEDYKLKTPNG-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2,6-dichlorophenyl)-3,5-bis(methoxycarbonyl)-6-[2-[2-(trifluoromethylsulfonylamino)phenyl]ethyl]-1,4-dihydropyridin-2-yl]acetic acid Chemical compound N1C(CC(O)=O)=C(C(=O)OC)C(C=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)C(C(=O)OC)=C1CCC1=CC=CC=C1NS(=O)(=O)C(F)(F)F RYNAEDYKLKTPNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJGMWWWZQJBMNT-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2,6-dichlorophenyl)-3,5-bis(methoxycarbonyl)-6-[2-[2-[2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)ethoxy]phenyl]ethyl]-1,4-dihydropyridin-2-yl]acetic acid Chemical compound N1C(CC(O)=O)=C(C(=O)OC)C(C=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)C(C(=O)OC)=C1CCC1=CC=CC=C1OCCN1CCCC1=O GJGMWWWZQJBMNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLALZNAETVEVBB-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2,6-dichlorophenyl)-3,5-bis(methoxycarbonyl)-6-[2-[2-[2-(tritylamino)ethoxymethyl]phenyl]ethyl]-1,4-dihydropyridin-2-yl]acetic acid Chemical compound N1C(CC(O)=O)=C(C(=O)OC)C(C=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)C(C(=O)OC)=C1CCC1=CC=CC=C1COCCNC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CLALZNAETVEVBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGTLYXPJLIIVLM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2,6-dichlorophenyl)-3,5-bis(methoxycarbonyl)-6-[2-[2-[[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperazin-1-yl]methyl]phenyl]ethyl]-1,4-dihydropyridin-2-yl]acetic acid Chemical compound N1C(CC(O)=O)=C(C(=O)OC)C(C=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)C(C(=O)OC)=C1CCC1=CC=CC=C1CN1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 RGTLYXPJLIIVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFOAVLREBMGQKO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2,6-dichlorophenyl)-6-[2-[2-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl]-3,5-bis(methoxycarbonyl)-1,4-dihydropyridin-2-yl]acetic acid Chemical compound N1C(CC(O)=O)=C(C(=O)OC)C(C=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)C(C(=O)OC)=C1CCC1=CC=CC=C1CO BFOAVLREBMGQKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFDROBFJTPMIQA-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2,6-dichlorophenyl)-6-[2-[2-(methanesulfonamido)phenyl]ethyl]-3,5-bis(methoxycarbonyl)-1,4-dihydropyridin-2-yl]acetic acid Chemical compound N1C(CC(O)=O)=C(C(=O)OC)C(C=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)C(C(=O)OC)=C1CCC1=CC=CC=C1NS(C)(=O)=O GFDROBFJTPMIQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRUPKBNIEFQVMK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2,6-dichlorophenyl)-6-[2-[2-[2-[ethyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]ethoxymethyl]phenyl]ethyl]-3,5-bis(methoxycarbonyl)-1,4-dihydropyridin-2-yl]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(CC)CCOCC1=CC=CC=C1CCC1=C(C(=O)OC)C(C=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)C(C(=O)OC)=C(CC(O)=O)N1 KRUPKBNIEFQVMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUZZYWUGJNEXMD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2,6-dichlorophenyl)-6-[2-[2-[3-(dimethylamino)propyl]phenyl]ethyl]-3,5-bis(methoxycarbonyl)-1,4-dihydropyridin-2-yl]acetic acid Chemical compound N1C(CC(O)=O)=C(C(=O)OC)C(C=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)C(C(=O)OC)=C1CCC1=CC=CC=C1CCCN(C)C CUZZYWUGJNEXMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEEYFKZODCYLNL-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[2-[2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyphenyl]ethyl]-4-(2,6-dichlorophenyl)-3,5-bis(methoxycarbonyl)-1,4-dihydropyridin-2-yl]acetic acid Chemical compound N1C(CC(O)=O)=C(C(=O)OC)C(C=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)C(C(=O)OC)=C1CCC1=CC=CC=C1O[Si](C)(C)C(C)(C)C SEEYFKZODCYLNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOIQFDLFXIYZPK-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(chloromethyl)phenyl]methoxy]-3,3,3-triphenylpropan-1-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C(CN)OCC1=CC=CC=C1CCl NOIQFDLFXIYZPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JELDFLOBXROBFH-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[2-(2h-tetrazol-5-ylmethyl)phenyl]methoxy]phenoxy]methyl]quinoline Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=NC=1COC(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1CC=1N=NNN=1 JELDFLOBXROBFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKUYLANQOAKALN-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl-(4-methoxyphenyl)sulfonylamino]-n-hydroxy-4-methylpentanamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N(C(CC(C)C)C(=O)NO)CC1=CC=CC=C1 VKUYLANQOAKALN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 2-benzhydryloxy-n,n-dimethylethanamine;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006280 2-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006304 2-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(I)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- PTKCEDPIGMNZSL-UHFFFAOYSA-N 3-(tritylamino)propan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(NCCCO)C1=CC=CC=C1 PTKCEDPIGMNZSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRMWTNUJHUMWMS-UHFFFAOYSA-N 3-Methylhistidine Natural products CN1C=NC(CC(N)C(O)=O)=C1 BRMWTNUJHUMWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSQDVSZDDJSQKL-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(2-morpholin-4-ylethoxymethyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1COCCN1CCOCC1 GSQDVSZDDJSQKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWNCDQYLHMXURI-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(8-fluoro-5h-[1]benzoxepino[4,3-b]pyridin-11-ylidene)piperidin-1-yl]propanoic acid;dihydrate Chemical compound O.O.C1CN(CCC(=O)O)CCC1=C1C2=NC=CC=C2COC2=CC(F)=CC=C21 CWNCDQYLHMXURI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBIGVHCHHUWMLR-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-[1-[(4-fluorophenyl)methyl]benzimidazol-2-yl]-1,5-diazocan-1-yl]ethyl]phenyl]propanoic acid;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.C1=CC(CCC(=O)O)=CC=C1CCN1CCCN(C=2N(C3=CC=CC=C3N=2)CC=2C=CC(F)=CC=2)CCC1 DBIGVHCHHUWMLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSBYXRUNSLGUNE-UHFFFAOYSA-N 3-amino-4-[3-[3-(piperidin-1-ylmethyl)phenoxy]propylamino]cyclobut-3-ene-1,2-dione Chemical compound O=C1C(=O)C(N)=C1NCCCOC1=CC=CC(CN2CCCCC2)=C1 KSBYXRUNSLGUNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BIAVGWDGIJKWRM-FQEVSTJZSA-N 3-hydroxy-2-phenyl-n-[(1s)-1-phenylpropyl]quinoline-4-carboxamide Chemical compound N([C@@H](CC)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C(C1=CC=CC=C1N=1)=C(O)C=1C1=CC=CC=C1 BIAVGWDGIJKWRM-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- RFAOIJTXAAGSBE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[(2-bromophenyl)methoxy]ethyl]morpholine Chemical compound BrC1=CC=CC=C1COCCN1CCOCC1 RFAOIJTXAAGSBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBLJFKQACMILLC-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-[[4-[2-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]phenoxy]methyl]phenyl]methoxy]benzenecarboximidamide Chemical compound C=1C=C(OCC=2C=C(COC=3C=CC(=CC=3)C(N)=N)C=CC=2)C=CC=1C(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 MBLJFKQACMILLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSEGWEUVSZRCBC-UHFFFAOYSA-N 6beta-Hydroxytestosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)O)C4C3CC(O)C2=C1 XSEGWEUVSZRCBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSEGWEUVSZRCBC-ZVBLRVHNSA-N 6beta-hydroxytestosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3C[C@@H](O)C2=C1 XSEGWEUVSZRCBC-ZVBLRVHNSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTAPDZBZLSXHQQ-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-3,7-dihydropurine-2,6-dione Chemical class N1C(=O)NC(=O)C2=C1N=C(C)N2 RTAPDZBZLSXHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLFHQBMNICBNMP-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-3-piperazin-1-yl-8-azabicyclo[3.2.1]octane Chemical compound CN1C(C2)CCC1CC2N1CCNCC1 YLFHQBMNICBNMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIFBNIANYCOETB-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-n-(2-phenylethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-amine Chemical compound CN1C(C2)CCC1CC2NCCC1=CC=CC=C1 NIFBNIANYCOETB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJNCXZZQNBKEJT-UHFFFAOYSA-N 8beta-hydroxymarrubiin Natural products O1C(=O)C2(C)CCCC3(C)C2C1CC(C)(O)C3(O)CCC=1C=COC=1 FJNCXZZQNBKEJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010048998 Acute phase reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229940124810 Alzheimer's drug Drugs 0.000 description 1
- 102100028116 Amine oxidase [flavin-containing] B Human genes 0.000 description 1
- 239000004254 Ammonium phosphate Substances 0.000 description 1
- 102400000068 Angiostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010079709 Angiostatins Proteins 0.000 description 1
- 229940127398 Angiotensin 2 Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 206010053555 Arthritis bacterial Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003557 Asthma exercise induced Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N Azeptin Chemical compound C1CN(C)CCCC1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 1
- 102000010183 Bradykinin receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050001736 Bradykinin receptor Proteins 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- WCWHEVKDFUFVQC-XLNRJJMWSA-N C=1C=CC=C(COCCN2CCOCC2)C=1CCC(=O)/C(C(=O)OC)=C/C1=C(Cl)C=CC=C1Cl Chemical compound C=1C=CC=C(COCCN2CCOCC2)C=1CCC(=O)/C(C(=O)OC)=C/C1=C(Cl)C=CC=C1Cl WCWHEVKDFUFVQC-XLNRJJMWSA-N 0.000 description 1
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical compound CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 102000005600 Cathepsins Human genes 0.000 description 1
- 108010084457 Cathepsins Proteins 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 208000005145 Cerebral amyloid angiopathy Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009137 Chronic sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 102100031162 Collagen alpha-1(XVIII) chain Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108050005238 Collagenase 3 Proteins 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 1
- 102000003849 Cytochrome P450 Human genes 0.000 description 1
- NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N D-Glucose 6-phosphate Chemical compound OC1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N D-penicillamine Chemical compound CC(C)(S)[C@@H](N)C(O)=O VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-QWWZWVQMSA-N D-threitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019505 Deglutition disease Diseases 0.000 description 1
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010056340 Diabetic ulcer Diseases 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 206010013012 Dilatation ventricular Diseases 0.000 description 1
- MUXOBHXGJLMRAB-UHFFFAOYSA-N Dimethyl succinate Chemical compound COC(=O)CCC(=O)OC MUXOBHXGJLMRAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 229940122858 Elastase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010079505 Endostatins Proteins 0.000 description 1
- 206010014989 Epidermolysis bullosa Diseases 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004657 Exercise-Induced Asthma Diseases 0.000 description 1
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000013382 Gelatinases Human genes 0.000 description 1
- 108010026132 Gelatinases Proteins 0.000 description 1
- VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N Glc6P Natural products OP(=O)(O)OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022461 Glomerular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 206010018634 Gouty Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 238000007341 Heck reaction Methods 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010000487 High-Molecular-Weight Kininogen Proteins 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000768078 Homo sapiens Amine oxidase [flavin-containing] B Proteins 0.000 description 1
- 101500026352 Homo sapiens Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- 101000988419 Homo sapiens cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4D Proteins 0.000 description 1
- LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N Hydroxylysine Natural products NCC(O)CC(N)CC(O)=O LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000016300 Idiopathic chronic eosinophilic pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 101710200424 Inosine-5'-monophosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 1
- 108060005987 Kallikrein Proteins 0.000 description 1
- 102000001399 Kallikrein Human genes 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N Ketotifene Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2CC(=O)C2=C1C=CS2 ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010093008 Kinins Proteins 0.000 description 1
- 102000002397 Kinins Human genes 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N L-homoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- UCUNFLYVYCGDHP-BYPYZUCNSA-N L-methionine sulfone Chemical compound CS(=O)(=O)CC[C@H](N)C(O)=O UCUNFLYVYCGDHP-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N L-norVal-OH Natural products CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010024305 Leukaemia monocytic Diseases 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 1
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 101150014058 MMP1 gene Proteins 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 102000000380 Matrix Metalloproteinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010016113 Matrix Metalloproteinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010076497 Matrix Metalloproteinase 10 Proteins 0.000 description 1
- 108010076502 Matrix Metalloproteinase 11 Proteins 0.000 description 1
- 108010076503 Matrix Metalloproteinase 13 Proteins 0.000 description 1
- 108010016160 Matrix Metalloproteinase 3 Proteins 0.000 description 1
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- PVLJETXTTWAYEW-UHFFFAOYSA-N Mizolastine Chemical compound N=1C=CC(=O)NC=1N(C)C(CC1)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=C(F)C=C1 PVLJETXTTWAYEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N Montelukast Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC(O)=O)CC1 UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010062207 Mycobacterial infection Diseases 0.000 description 1
- JDHILDINMRGULE-LURJTMIESA-N N(pros)-methyl-L-histidine Chemical compound CN1C=NC=C1C[C@H](N)C(O)=O JDHILDINMRGULE-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229910004835 Na2B4O7 Inorganic materials 0.000 description 1
- DJDFFEBSKJCGHC-UHFFFAOYSA-N Naphazoline Chemical compound Cl.C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CC1=NCCN1 DJDFFEBSKJCGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N Neoclaritin Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C2C=1CCC1=CC=CN=C1C2=C1CCNCC1 JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100030411 Neutrophil collagenase Human genes 0.000 description 1
- 101710118230 Neutrophil collagenase Proteins 0.000 description 1
- 108030001564 Neutrophil collagenases Proteins 0.000 description 1
- 102000056189 Neutrophil collagenases Human genes 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006538 Nitric Oxide Synthase Type I Human genes 0.000 description 1
- 108010008858 Nitric Oxide Synthase Type I Proteins 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- WTMMMFMQQOYINM-UHFFFAOYSA-N OCCCNC(c1ccccc1)(c1ccccc1)c1ccccc1.OCCCNC(c1ccccc1)(c1ccccc1)c1ccccc1 Chemical compound OCCCNC(c1ccccc1)(c1ccccc1)c1ccccc1.OCCCNC(c1ccccc1)(c1ccccc1)c1ccccc1 WTMMMFMQQOYINM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031964 Other metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007990 PIPES buffer Substances 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L PdCl2(PPh3)2 Substances [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940083963 Peptide antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024777 Prion disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002158 Proliferative Vitreoretinopathy Diseases 0.000 description 1
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBQOQRRFDPXAGN-UHFFFAOYSA-N Propentofylline Chemical compound CN1C(=O)N(CCCCC(C)=O)C(=O)C2=C1N=CN2CCC RBQOQRRFDPXAGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 208000010362 Protozoan Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- LDXDSHIEDAPSSA-OAHLLOKOSA-N Ramatroban Chemical compound N([C@@H]1CCC=2N(C3=CC=CC=C3C=2C1)CCC(=O)O)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LDXDSHIEDAPSSA-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000002200 Respiratory Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010038933 Retinopathy of prematurity Diseases 0.000 description 1
- 206010038934 Retinopathy proliferative Diseases 0.000 description 1
- 206010039094 Rhinitis perennial Diseases 0.000 description 1
- 208000036284 Rhinitis seasonal Diseases 0.000 description 1
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010039705 Scleritis Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 1
- 101710108790 Stromelysin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100028848 Stromelysin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108050005271 Stromelysin-3 Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- 102000003141 Tachykinin Human genes 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- OGEAASSLWZDQBM-UHFFFAOYSA-N Temelastine Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1CC(C(N1)=O)=CN=C1NCCCCC1=NC=C(Br)C=C1C OGEAASSLWZDQBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010055141 Tifacogin Proteins 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 102100030742 Transforming growth factor beta-1 proprotein Human genes 0.000 description 1
- 229940122618 Trypsin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101710162629 Trypsin inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZDMRJGAFPUTMZ-UHFFFAOYSA-N [1-(3,4-dihydroxyphenyl)-1-hydroxybutan-2-yl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCC([NH3+])C(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 NZDMRJGAFPUTMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGLGKWGDMQCBHP-UHFFFAOYSA-N [2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyphenyl]methanol Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC1=CC=CC=C1CO QGLGKWGDMQCBHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 1
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 208000026816 acute arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000004658 acute-phase response Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108010003059 aggrecanase Proteins 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000010085 airway hyperresponsiveness Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229950005278 alinastine Drugs 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004791 alkyl magnesium halides Chemical class 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003459 allopurinol Drugs 0.000 description 1
- OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N allopurinol Chemical compound OC1=NC=NC2=C1C=NN2 OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008382 alveolar damage Effects 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- PECIYKGSSMCNHN-UHFFFAOYSA-N aminophylline Chemical compound NCCN.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=NC=N[C]21.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=NC=N[C]21 PECIYKGSSMCNHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003556 aminophylline Drugs 0.000 description 1
- 229910000148 ammonium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019289 ammonium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940051880 analgesics and antipyretics pyrazolones Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 230000007131 anti Alzheimer effect Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002205 anti-dementic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 229940035678 anti-parkinson drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 229960002708 antigout preparations Drugs 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 229940121357 antivirals Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N aspergillomarasmine B Natural products OC(=O)CNC(C(O)=O)CNC(C(O)=O)CC(O)=O FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUJRCFUBUPVWSZ-XTZHGVARSA-M auranofin Chemical compound CCP(CC)(CC)=[Au]S[C@@H]1O[C@H](COC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O AUJRCFUBUPVWSZ-XTZHGVARSA-M 0.000 description 1
- 229960005207 auranofin Drugs 0.000 description 1
- WOIIIUDZSOLAIW-NSHDSACASA-N azapropazone Chemical compound C1=C(C)C=C2N3C(=O)[C@H](CC=C)C(=O)N3C(N(C)C)=NC2=C1 WOIIIUDZSOLAIW-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 229960001671 azapropazone Drugs 0.000 description 1
- SEBMTIQKRHYNIT-UHFFFAOYSA-N azatadine Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC=CC=C21 SEBMTIQKRHYNIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000383 azatadine Drugs 0.000 description 1
- 229960004574 azelastine Drugs 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 description 1
- WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N aztreonam Chemical compound O=C1N(S([O-])(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)\C1=CSC([NH3+])=N1 WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N benzamidine Chemical class NC(=N)C1=CC=CC=C1 PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002529 benzbromarone Drugs 0.000 description 1
- WHQCHUCQKNIQEC-UHFFFAOYSA-N benzbromarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC(Br)=C(O)C(Br)=C1 WHQCHUCQKNIQEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 210000003445 biliary tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical group 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- ZDIGNSYAACHWNL-UHFFFAOYSA-N brompheniramine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Br)C=C1 ZDIGNSYAACHWNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000725 brompheniramine Drugs 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 102100029170 cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4D Human genes 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960002504 capsaicin Drugs 0.000 description 1
- 235000017663 capsaicin Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 201000007455 central nervous system cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229960003115 certolizumab pegol Drugs 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N chlorphenamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003291 chlorphenamine Drugs 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 208000002849 chondrocalcinosis Diseases 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 201000009323 chronic eosinophilic pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 208000027157 chronic rhinosinusitis Diseases 0.000 description 1
- 229960003728 ciclesonide Drugs 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 1
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 1
- 229960002881 clemastine Drugs 0.000 description 1
- YNNUSGIPVFPVBX-NHCUHLMSSA-N clemastine Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CCO[C@@](C)(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNNUSGIPVFPVBX-NHCUHLMSSA-N 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 1
- 108700004333 collagenase 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 229940109248 cromoglycate Drugs 0.000 description 1
- IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N cromoglycic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C(O)=O)O2 IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003260 cyclooxygenase 1 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N delta-DL-hydroxylysine Natural products NCC(O)CCC(N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001271 desloratadine Drugs 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000010454 developmental mechanism Effects 0.000 description 1
- MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N diammonium hydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].[NH4+].OP([O-])([O-])=O MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N dicarbon monoxide Chemical compound [C]=C=O VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphorylformonitrile Chemical compound CCOP(=O)(C#N)OCC ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCSDPKZXLWGNER-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-[2-(2-aminophenyl)ethyl]-4-(2,6-dichlorophenyl)-6-(2-methoxy-2-oxoethyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound N1C(CC(=O)OC)=C(C(=O)OC)C(C=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)C(C(=O)OC)=C1CCC1=CC=CC=C1N OCSDPKZXLWGNER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQRUMBWCNBTFPB-UHFFFAOYSA-N dimethyl 4-(2,6-dichlorophenyl)-2-(2-methoxy-2-oxoethyl)-6-[2-[2-(2-morpholin-4-ylethoxymethyl)phenyl]ethyl]-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound N1C(CC(=O)OC)=C(C(=O)OC)C(C=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)C(C(=O)OC)=C1CCC1=CC=CC=C1COCCN1CCOCC1 FQRUMBWCNBTFPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYHQVCHNOGBWPS-UHFFFAOYSA-N dimethyl 4-(2,6-dichlorophenyl)-2-(2-methoxy-2-oxoethyl)-6-[2-[2-[2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)ethoxy]phenyl]ethyl]-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound N1C(CC(=O)OC)=C(C(=O)OC)C(C=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)C(C(=O)OC)=C1CCC1=CC=CC=C1OCCN1CCCC1=O XYHQVCHNOGBWPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJQNYUUJXIZCJP-UHFFFAOYSA-N dimethyl 4-(2,6-dichlorophenyl)-2-[2-(2-hydroxyphenyl)ethyl]-6-(2-methoxy-2-oxoethyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound N1C(CC(=O)OC)=C(C(=O)OC)C(C=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)C(C(=O)OC)=C1CCC1=CC=CC=C1O BJQNYUUJXIZCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMSFFBVBQBMWAR-UHFFFAOYSA-N dimethyl 4-(2,6-dichlorophenyl)-2-[2-(2-iodophenyl)ethyl]-6-(2-methoxy-2-oxoethyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound N1C(CC(=O)OC)=C(C(=O)OC)C(C=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)C(C(=O)OC)=C1CCC1=CC=CC=C1I NMSFFBVBQBMWAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOZAUYBELLUDHG-UHFFFAOYSA-N dimethyl 4-(2,6-dichlorophenyl)-2-[2-[2-[2-[ethyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]ethoxymethyl]phenyl]ethyl]-6-(2-methoxy-2-oxoethyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(CC)CCOCC1=CC=CC=C1CCC1=C(C(=O)OC)C(C=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)C(C(=O)OC)=C(CC(=O)OC)N1 KOZAUYBELLUDHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- HCDITHVDEPPNIL-UHFFFAOYSA-L dipotassium;propanedioate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C(=O)CC([O-])=O HCDITHVDEPPNIL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- UQGFMSUEHSUPRD-UHFFFAOYSA-N disodium;3,7-dioxido-2,4,6,8,9-pentaoxa-1,3,5,7-tetraborabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound [Na+].[Na+].O1B([O-])OB2OB([O-])OB1O2 UQGFMSUEHSUPRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(C)(C)C ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 description 1
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000000221 dopamine uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940125436 dual inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 229950003420 efletirizine Drugs 0.000 description 1
- 239000003602 elastase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 229940073621 enbrel Drugs 0.000 description 1
- 210000003372 endocrine gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 229960003449 epinastine Drugs 0.000 description 1
- WHWZLSFABNNENI-UHFFFAOYSA-N epinastine Chemical compound C1C2=CC=CC=C2C2CN=C(N)N2C2=CC=CC=C21 WHWZLSFABNNENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBRDBODLCHKXHI-UHFFFAOYSA-N epolamine Chemical compound OCCN1CCCC1 XBRDBODLCHKXHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N erythro-5-hydroxy-L-lysine Chemical compound NC[C@H](O)CC[C@H](N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 1
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009320 ethmoid sinusitis Diseases 0.000 description 1
- ICNAWKFDQSMMTA-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[2-(2-morpholin-4-ylethoxymethyl)phenyl]propanoate Chemical compound CCOC(=O)CCC1=CC=CC=C1COCCN1CCOCC1 ICNAWKFDQSMMTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VATASSFJRDXCDE-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[2-(2-pyrrolidin-1-ylethoxymethyl)phenyl]propanoate Chemical compound CCOC(=O)CCC1=CC=CC=C1COCCN1CCCC1 VATASSFJRDXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBVYURPQULDJTI-UHFFFAOYSA-N ethyl n-[amino-[4-[[3-[[4-[2-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]phenoxy]methyl]phenyl]methoxy]phenyl]methylidene]carbamate Chemical compound C1=CC(C(=N)NC(=O)OCC)=CC=C1OCC1=CC=CC(COC=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C=2C=CC(O)=CC=2)=C1 SBVYURPQULDJTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGAJYBUEWWHRDO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate;triphenylphosphane Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CGAJYBUEWWHRDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000745 ethylnorepinephrine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 208000024695 exercise-induced bronchoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 208000024519 eye neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960004396 famciclovir Drugs 0.000 description 1
- GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N famcyclovir Chemical compound N1=C(N)N=C2N(CCC(COC(=O)C)COC(C)=O)C=NC2=C1 GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002170 fenleuton Drugs 0.000 description 1
- 229960001419 fenoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960003592 fexofenadine Drugs 0.000 description 1
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 1
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 description 1
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 1
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 201000006916 frontal sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- UTVVREMVDJTZAC-UHFFFAOYSA-N furan-2-amine Chemical class NC1=CC=CO1 UTVVREMVDJTZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002178 gastroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 231100000852 glomerular disease Toxicity 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 208000010758 granulomatous inflammation Diseases 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 239000003324 growth hormone secretagogue Substances 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009033 hematopoietic malignancy Effects 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940018991 hyalgan Drugs 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N hydroxy-L-lysine Natural products NCCCCC(NO)C(O)=O QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 230000000222 hyperoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical group 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000001967 indiganyl group Chemical group [H][In]([H])[*] 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229910001867 inorganic solvent Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003049 inorganic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 description 1
- 201000006334 interstitial nephritis Diseases 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 description 1
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960004958 ketotifen Drugs 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- GXESHMAMLJKROZ-IAPPQJPRSA-N lasofoxifene Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](C3=CC=C(C=C3CC2)O)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)=CC=CC=C1 GXESHMAMLJKROZ-IAPPQJPRSA-N 0.000 description 1
- 229960002367 lasofoxifene Drugs 0.000 description 1
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N leukotriene B4 Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC(O)=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N 0.000 description 1
- ZCGOMHNNNFPNMX-KYTRFIICSA-N levocabastine Chemical compound C1([C@@]2(C(O)=O)CCN(C[C@H]2C)[C@@H]2CC[C@@](CC2)(C#N)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 ZCGOMHNNNFPNMX-KYTRFIICSA-N 0.000 description 1
- 229960001120 levocabastine Drugs 0.000 description 1
- 229960001508 levocetirizine Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000000088 lip Anatomy 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- NVDYPYBOQNGGBF-UHFFFAOYSA-M magnesium;2-methylpropan-2-olate;bromide Chemical compound [Br-].CC(C)(C)O[Mg+] NVDYPYBOQNGGBF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 201000008836 maxillary sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 description 1
- HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N mefenamic acid Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1C HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- FSJDYKUVDFOFNL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2,6-dichlorophenyl)methylidene]-3-oxo-5-[2-(2-pyrrolidin-1-ylethoxymethyl)phenyl]pentanoate Chemical compound C=1C=CC=C(COCCN2CCCC2)C=1CCC(=O)C(C(=O)OC)=CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl FSJDYKUVDFOFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXBMLZICLCIXJO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2,6-dichlorophenyl)methylidene]-5-(2-iodophenyl)-3-oxopentanoate Chemical compound C=1C=CC=C(I)C=1CCC(=O)C(C(=O)OC)=CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl ZXBMLZICLCIXJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIEIZKNWWKSSJL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2,6-dichlorophenyl)methylidene]-5-[2-[2-(diethylamino)ethoxymethyl]phenyl]-3-oxopentanoate Chemical compound CCN(CC)CCOCC1=CC=CC=C1CCC(=O)C(C(=O)OC)=CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl PIEIZKNWWKSSJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHXYRISRGHSPNV-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(2-hydroxyphenyl)propanoate Chemical compound COC(=O)CCC1=CC=CC=C1O YHXYRISRGHSPNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXRLMQWMRRKHCX-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[2-[2-(tritylamino)ethoxy]phenyl]propanoate Chemical compound COC(=O)CCC1=CC=CC=C1OCCNC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XXRLMQWMRRKHCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDZICKQELZDXJW-UHFFFAOYSA-N methyl 3-oxo-5-[2-(2-pyrrolidin-1-ylethoxymethyl)phenyl]pentanoate Chemical compound COC(=O)CC(=O)CCC1=CC=CC=C1COCCN1CCCC1 VDZICKQELZDXJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBZKVCKFXWSPCK-UHFFFAOYSA-N methyl 3-oxo-5-[2-[2-(tritylamino)ethoxy]phenyl]pentanoate Chemical compound COC(=O)CC(=O)CCC1=CC=CC=C1OCCNC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 GBZKVCKFXWSPCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYNYSZBGEIJDID-UHFFFAOYSA-N methyl 3-oxo-5-[2-[2-(tritylamino)ethoxymethyl]phenyl]pentanoate Chemical compound COC(=O)CC(=O)CCC1=CC=CC=C1COCCNC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OYNYSZBGEIJDID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVMWLMVIWDXCRT-UHFFFAOYSA-N methyl 3-oxo-5-[2-[3-(tritylamino)propoxy]phenyl]pentanoate Chemical compound COC(=O)CC(=O)CCC1=CC=CC=C1OCCCNC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RVMWLMVIWDXCRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIVWQHVRPZMSMT-UHFFFAOYSA-N methyl 3-oxo-5-[2-[3-(tritylamino)propoxymethyl]phenyl]pentanoate Chemical compound COC(=O)CC(=O)CCC1=CC=CC=C1COCCCNC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 SIVWQHVRPZMSMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XILZAJULQYQXCL-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(2-iodophenyl)-3-oxopentanoate Chemical compound COC(=O)CC(=O)CCC1=CC=CC=C1I XILZAJULQYQXCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCQVMWILNDONLA-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(2-nitrophenyl)-3-oxopentanoate 3-(2-nitrophenyl)propanoic acid Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=C(C=CC=C1)CCC(=O)O.[N+](=O)([O-])C1=C(C=CC=C1)CCC(CC(=O)OC)=O MCQVMWILNDONLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNAUCAXELLVPPR-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[2-(1,3-dioxan-2-yl)phenyl]-3-oxopentanoate Chemical compound COC(=O)CC(=O)CCC1=CC=CC=C1C1OCCCO1 WNAUCAXELLVPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROSAOWGBAYELMD-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[2-(2-morpholin-4-ylethoxymethyl)phenyl]-3-oxopentanoate Chemical compound COC(=O)CC(=O)CCC1=CC=CC=C1COCCN1CCOCC1 ROSAOWGBAYELMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYGPLJYHHRAXIG-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[2-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]phenyl]-3-oxopentanoate Chemical compound COC(=O)CC(=O)CCC1=CC=CC=C1CO[Si](C)(C)C(C)(C)C OYGPLJYHHRAXIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZWIBADHZIBZMW-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyphenyl]-3-oxopentanoate Chemical compound COC(=O)CC(=O)CCC1=CC=CC=C1O[Si](C)(C)C(C)(C)C PZWIBADHZIBZMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940101972 mirapex Drugs 0.000 description 1
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960001144 mizolastine Drugs 0.000 description 1
- 201000006894 monocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005127 montelukast Drugs 0.000 description 1
- 125000001064 morpholinomethyl group Chemical group [H]C([H])(*)N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 208000027531 mycobacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000001491 myopia Diseases 0.000 description 1
- 230000004379 myopia Effects 0.000 description 1
- OQJBFFCUFALWQL-UHFFFAOYSA-N n-(piperidine-1-carbonylimino)piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1CCCCN1C(=O)N=NC(=O)N1CCCCC1 OQJBFFCUFALWQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVXKHAITGKBBAC-SFHVURJKSA-N n-[(1s)-2-cyclohexyl-1-pyridin-2-ylethyl]-5-methyl-1,3-benzoxazol-2-amine Chemical compound C([C@H](NC=1OC2=CC=C(C=C2N=1)C)C=1N=CC=CC=1)C1CCCCC1 RVXKHAITGKBBAC-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960004760 naphazoline hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-M naproxen(1-) Chemical compound C1=C([C@H](C)C([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-M 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- NQHXCOAXSHGTIA-SKXNDZRYSA-N nelfinavir mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 NQHXCOAXSHGTIA-SKXNDZRYSA-N 0.000 description 1
- 201000003142 neovascular glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 208000021971 neovascular inflammatory vitreoretinopathy Diseases 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N nicotinamide-adenine dinucleotide Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 238000005935 nucleophilic addition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 208000007892 occupational asthma Diseases 0.000 description 1
- 201000008106 ocular cancer Diseases 0.000 description 1
- 229950010666 ontazolast Drugs 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 210000005179 oral vestibule Anatomy 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 230000001009 osteoporotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- LCELQERNWLBPSY-KHSTUMNDSA-M oxitropium bromide Chemical compound [Br-].C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3[N+]([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)(C)CC)=CC=CC=C1 LCELQERNWLBPSY-KHSTUMNDSA-M 0.000 description 1
- 229960001609 oxitropium bromide Drugs 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229960005162 oxymetazoline hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- BEEDODBODQVSIM-UHFFFAOYSA-N oxymetazoline hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C)=C1CC1=NCCN1 BEEDODBODQVSIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000015927 pasta Nutrition 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 1
- 208000022719 perennial allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000036581 peripheral resistance Effects 0.000 description 1
- 229940117803 phenethylamine Drugs 0.000 description 1
- YKGCCFHSXQHWIG-UHFFFAOYSA-N phenothiazin-3-one Chemical class C1=CC=C2SC3=CC(=O)C=CC3=NC2=C1 YKGCCFHSXQHWIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical compound C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 description 1
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N pirenzepine Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004633 pirenzepine Drugs 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010035653 pneumoconiosis Diseases 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Chemical group 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N pramipexole Chemical compound C1[C@@H](NCCC)CCC2=C1SC(N)=N2 FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- UAJUXJSXCLUTNU-UHFFFAOYSA-N pranlukast Chemical compound C=1C=C(OCCCCC=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(=O)NC(C=1)=CC=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C=1N=NNN=1 UAJUXJSXCLUTNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004583 pranlukast Drugs 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N probenecid Chemical compound CCCN(CCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003081 probenecid Drugs 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006785 proliferative vitreoretinopathy Effects 0.000 description 1
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960002934 propentofylline Drugs 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095574 propionic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000786 propylhexedrine Drugs 0.000 description 1
- JCRIVQIOJSSCQD-UHFFFAOYSA-N propylhexedrine Chemical compound CNC(C)CC1CCCCC1 JCRIVQIOJSSCQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 1
- 229960003908 pseudoephedrine Drugs 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N pseudoephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 1
- JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N pyrazol-3-one Chemical class O=C1C=CN=N1 JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- WDXARTMCIRVMAE-UHFFFAOYSA-N quinoline-2-carbonitrile Chemical class C1=CC=CC2=NC(C#N)=CC=C21 WDXARTMCIRVMAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 229950004496 ramatroban Drugs 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUOKEQAAGRXIBM-GFCCVEGCSA-N rasagiline Chemical compound C1=CC=C2[C@H](NCC#C)CCC2=C1 RUOKEQAAGRXIBM-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 229960000245 rasagiline Drugs 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 229940116176 remicade Drugs 0.000 description 1
- 229940113775 requip Drugs 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 208000017022 seasonal allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N selegiline Chemical compound C#CCN(C)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 1
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 230000009759 skin aging Effects 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960001790 sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 1
- YPURUCMVRRNPHJ-UHFFFAOYSA-M sodium;3-[3-tert-butylsulfanyl-1-[(4-chlorophenyl)methyl]-5-(quinolin-2-ylmethoxy)indol-2-yl]-2,2-dimethylpropanoate Chemical compound [Na+].C12=CC=C(OCC=3N=C4C=CC=CC4=CC=3)C=C2C(SC(C)(C)C)=C(CC(C)(C)C([O-])=O)N1CC1=CC=C(Cl)C=C1 YPURUCMVRRNPHJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PLQRBFAACWRSKF-LJTMIZJLSA-M sodium;n-methyl-n-[(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl]carbamodithioate Chemical compound [Na+].[S-]C(=S)N(C)C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO PLQRBFAACWRSKF-LJTMIZJLSA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 201000006923 sphenoid sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 201000005671 spondyloarthropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 108010074609 steroid hormone 6-beta-hydroxylase Proteins 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- MBGGBVCUIVRRBF-UHFFFAOYSA-N sulfinpyrazone Chemical compound O=C1N(C=2C=CC=CC=2)N(C=2C=CC=CC=2)C(=O)C1CCS(=O)C1=CC=CC=C1 MBGGBVCUIVRRBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003329 sulfinpyrazone Drugs 0.000 description 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 229940036220 synvisc Drugs 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 108060008037 tachykinin Proteins 0.000 description 1
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 description 1
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229950011332 talnetant Drugs 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229940000238 tasmar Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 229950004351 telenzepine Drugs 0.000 description 1
- 229950005829 temelastine Drugs 0.000 description 1
- XYKWNRUXCOIMFZ-UHFFFAOYSA-N tepoxalin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=CC(CCC(=O)N(C)O)=N1 XYKWNRUXCOIMFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 1
- IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N tert-butyl (3s,5s)-2-oxo-5-[(2s,4s)-5-oxo-4-propan-2-yloxolan-2-yl]-3-propan-2-ylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)C[C@H]1[C@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)[C@H](C(C)C)C1 IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 150000003515 testosterones Chemical class 0.000 description 1
- 229940021790 tetrahydrozoline hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- BJORNXNYWNIWEY-UHFFFAOYSA-N tetrahydrozoline hydrochloride Chemical compound Cl.N1CCN=C1C1C2=CC=CC=C2CCC1 BJORNXNYWNIWEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 229950005830 tifacogin Drugs 0.000 description 1
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 description 1
- 230000007838 tissue remodeling Effects 0.000 description 1
- MIQPIUSUKVNLNT-UHFFFAOYSA-N tolcapone Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC(O)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 MIQPIUSUKVNLNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002105 tongue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
- 239000002525 vasculotropin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229940023080 viracept Drugs 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 239000003064 xanthine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960001095 xylometazoline hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 1
- MWLSOWXNZPKENC-SSDOTTSWSA-N zileuton Chemical compound C1=CC=C2SC([C@H](N(O)C(N)=O)C)=CC2=C1 MWLSOWXNZPKENC-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 229960005332 zileuton Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Psychology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
Abstract
本発明は、一般式(I)の化合物に関する[ここで、それぞれのAは、独立にハロであり;Yは、(CH2)m−、−C(O)−またはS(O)−であり;R1およびR2は、独立にC1−4アルキルであり;R3は、置換されたアザシクロアルキル等であり;R4は、置換されたC1−7アルキル、置換されたC1−7アルキル、置換されたC1−7アルコキシ、アミン等から選ばれる置換基で2の位置で置換されるフェニルであり;R5は、水素またはC1−4アルキルであり;mは、0,1または2であり;そしてnは、0、1、2、3、4または5である]。本発明は、また、このような化合物を含有する医薬組成物ならびに炎症、喘息、アレルギー性鼻炎,疼痛および他の疾患の治療および予防におけるこのような化合物の使用法に関する。
Description
【0001】
【発明の属する技術分野】
本発明は、1,4−ジヒドロピリジン化合物に関する。これらの化合物は、ブラジキニンのアンタゴニストとして有用であり、従って、ヒトを含む哺乳類における炎症、喘息、アレルギー性鼻炎、疼痛等の治療に有用である。本発明は、また、このような化合物を含有する医薬組成物ならびに炎症、喘息、アレルギー性鼻炎、疼痛および他の疾患の治療および予防におけるこのような化合物の使用法に関する。
【0002】
【従来の技術】
ブラジキニン(゛BK゛)は、高分子量キニノゲンに対するカリクレインのような種々の血漿酵素の作用により、哺乳類の通常の条件下で産生される。それは哺乳類に広く分布しており、同様にその2種の受容体サブタイプB1およびB2が存在する。同様に末梢抵抗血管の弛緩を生じさせることができるが、B2受容体でのBKの作用としては、主として動脈および静脈調製物の収縮が挙げられる。
【0003】
血管透過性の増加、疼痛および血管拡張のようなBKのより重要な機能の多くは、しかしながら、B2受容体により仲介される。B2受容体でのこれらの作用は、炎症、心血管疾患、疼痛および感冒のような多数の疾患におけるBKの役割が関与していると考えられている。従って、B2受容体のアンタゴニストは、かなりの治療的適用が見出されるはずである。この領域における大部分の努力は、従って、BK構造のペプチド類似体に長らく向けられてきており、そのいくつかは、鎮痛薬および抗炎症薬として研究されてきた。
【0004】
B2アンタゴニストである多数の1,4−ジヒドロピリジン化合物が、合成されており、US 5861402、EP 899261A1およびWO 97/30048のような多数の特許公開物に開示されている。
【0005】
国際特許公開番号WO 96/06082は、それらの化合物がブラジキニンのアンタゴニストである、2の位置にピペラジニルカルボニルメチル基を有する種々の1,4−ジヒドロピリジン化合物を開示する。
【0006】
【特許文献1】
米国特許第5861402号、欧州特許第899261A1号および国際公開第97/30048号パンフレット
【0007】
【特許文献2】
国際公開第96/06082号パンフレット
【0008】
【発明が解決しようとする課題】
代謝性不利益または薬物−薬物相互作用、特にCYP3A4のようなP−450アイソザイムの阻害無しに効力あるB2アンタゴニスト活性を有する、B2受容体に対する非ペプチド系アンタゴニストが提供されるとしたら、好ましいことである。
【0009】
発明の概要
本発明は、下記一般式の化合物ならびに薬学的に許容することのできるその塩およびプロドラッグに関する
【化10】
[ここで、Aは、独立にハロであり;
Yは、−(CH2)m−、−C(O)−または−S(O)−であり;
R1およびR2は、独立にC1−4アルキルであり;
R3は、以下から選ばれ
(a)窒素原子が、C1−4アルキル、ハロおよびハロ置換−C1−4アルキルから独立に選ばれる1個または2個の置換基で任意に置換されてもよいベンジル、1個または2個のハロゲン原子で任意に置換されてもよいC1−4アルコキシカルボニルならびにC1−6アシルから選ばれる置換基を任意に有してもよい、C7−14アザシクロ−、アザビシクロ−またはアザトリシクロ−アルキル;
(b)水素、ヒドロキシ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ−C1−4アルキルアミノ、ピリジル、カルバモイル、ピロリジニルカルボニル、C1−4アルキルアミノカルボニル、ピペリジニルカルボニル、モルホリノカルボニル、2−オキソピロリジニル、C1−4アルキルスルホニルアミノ、シアノ、C1−6アシルアミノ、1,1−ジオキソイソチアゾリニル、2−オキソ−1,3−オキサゾリジニル、モルホリノ、C1−4アルキル−2−オキソピロリジニル、ピペリジニル、およびオキソ−ピペリジニルから独立に選ばれる1個または2個の置換基で任意に置換されてもよいC1−7アルキル;
(c)C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシカルボニルで窒素原子上で任意に置換されてもよいピペリジニル;
(d)C5−14シクロアルキル、ビシクロアルキルまたはトリシクロアルキルが、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ−C1−4アルキルアミノ、C1−4アルコキシベンズアミド、モルホリノおよびオキソピロリジニルから独立に選ばれる1個または2個の置換基で任意に置換されてもよい、C5−14シクロアルキル、ビシクロアルキルまたはトリシクロアルキル;
(e)C1−4アルキルおよびハロから独立に選ばれる1個または2個の置換基で任意に置換されてもよいC7−10ビシクロアルケニル、ベンゾ−C5−7シクロアルキルまたは複素環;ならびに
(f)シクロアルキル部分が、シアノ、アミノ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルアミノ−C1−4アルキル−、C1−6アシルアミノ−C1−4アルキル−、C1−4アルキル−スルホニルアミノ−C1−4アルキル、アミノ、オキソピロリジニル、C4−7シクロアルキルアミノ−C1−4アルキル、ジ−C1−4アルキルアミノ−C1−4アルキル−、ヒドロキシル、カルバモイル、C1−6アシル(C1−4アルキル)アミノ、C1−6アシル(C1−4アルキル)アミノ−C1−4アルキル、ジ−C1−4アルキルアミノ、ピロリジニル−C1−4アルキル、オキソピロリジニル−C1−4アルキルおよびジ−C1−4アルキルアミノ−C1−4アルキルから独立に選ばれる1個、2個または3個の置換基で任意に置換されてもよいC1−6アルキル−C3−7シクロアルキル;
R4は、以下から選ばれる置換基で2の位置で置換されるフェニルであり
(a)アミノ、アミノ−C2−4アルコキシ、フェニルチオ、C1−4アルキル−フェニルチオ、ジ−C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ、ジ−C1−4アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、C2−4アルキレンジオキシ、C1−6アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、C1−4アルキルアミノカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニルピペラジニル、C1−6アシルピペラジニル、C1−4アルキルチオ、複素環式−C1−4アルコキシ、(ジ−C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシ、(C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシおよび(アミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシから独立に選ばれる1個、2個または3個の置換基で置換されるC1−4アルキル;
(b)アミノ、アミノ−C2−4アルコキシ、フェニルチオ、C1−4アルキル−フェニルチオ、ジ−C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ、ジ−C1−4アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、C2−4アルキレンジオキシ、C1−6アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、C1−4アルキルアミノカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニルピペラジニル、C1−6アシルピペラジニル、C1−4アルキルチオ、複素環式−C1−4アルコキシ、(ジ−C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシ、(C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシおよび(アミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシから独立に選ばれる1個、2個または3個の置換基で任意に置換されてもよいC5−7アルキル;
(c)C1−4アルコキシまたはC1−4アルキルチオが、アミノ、アミノ−C2−4アルコキシ、フェニルチオ、C1−4アルキル−フェニルチオ、ジ−C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ、ジ−C1−4アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、C2−4アルキレンジオキシ、C1−6アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、C1−4アルキルアミノカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニルピペラジニル、C1−6アシルピペラジニル、C1−4アルキルチオ、複素環式−C1−4アルコキシ、(ジ−C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシ、(C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシおよび(アミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシから独立に選ばれる1個、2個または3個の置換基で置換される、C1−4アルコキシまたはC1−4アルキルチオ;
(d)C5−7アルコキシまたはC5−7アルキルチオが、アミノ、アミノ−C2−4アルコキシ、フェニルチオ、C1−4アルキル−フェニルチオ、ジ−C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ、ジ−C1−4アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、C2−4アルキレンジオキシ、C1−6アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、C1−4アルキルアミノカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニルピペラジニル、C1−6アシルピペラジニル、C1−4アルキルチオ、複素環式−C1−4アルコキシ、(ジ−C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシ、(C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシおよび(アミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシから独立に選ばれる1個、2個または3個の置換基で任意に置換されてもよい、C5−7アルコキシまたはC5−7アルキルチオ;
(e)アミノ、C1−4アルキルアミノ、C1−6アシルアミノ、アミノアセチルアミノ、C1−4アルキルスルホニルアミノ、ハロ置換−C1−4アルキルスルホニルアミノ、ハロ置換−C1−4アルキルアミノまたはC1−4アルコキシカルボニルアミノアセチルアミノ;
(f)ピペラジニルカルボニル、モルホリノカルボニル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルスルフィニルまたはジ−C1−4アルキルアミノスルフェニル;
(g)C1−4アルキルチオ、C1−6アシルチオ、アミノ−C1−6アシルチオ、C1−4アルキルスルホニルチオ、ハロ置換−C1−4アルキルチオまたはC1−4アルコキシアミノアセチルチオ;
(h)C2−7アルケニルまたはC2−7アルキニルが、アミノ、C1−3アルキルアミノ、ジ−C1−4アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、C2−4アルキレンジオキシ、ハロ、C1−6アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、C1−4アルキルアミノカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニルピペラジニル、C1−6アシルピペラジニルおよびC1−4アルキルチオから独立に選ばれる1個、2個または3個の置換基で任意に置換されてもよい、C2−7アルケニルまたはC2−7アルキニル;ならびに
(i)オキソおよびC1−4アルキルから独立に選ばれる1個または2個の置換基で任意に置換されてもよいC7−14アザシクロアルキル;
R5は、水素またはC1−4アルキルであり;
mは、0,1または2であり;そして
nは、0,1,2,3,4または5である]。
【0010】
本発明は、また、一般式(I)の化合物の薬学的に許容することのできる酸付加塩に関する。本発明の前述の塩基化合物の薬学的に許容することのできる酸付加塩を調製するのに用いる酸は、無毒の酸付加塩、即ち、塩化物、臭化物、沃化物、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、燐酸塩、酸性燐酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩[即ち、1,1´−メチレン−ビス−(2−ヒドロキシ−3−ナフトエ酸塩)]のような薬理学的に許容することのできるアニオンを有する塩を形成するものである。酸付加塩は、従来法により調製することができる。
【0011】
本発明は、また、一般式(I)の化合物の薬学的に許容することのできる塩基付加塩に関する。事実上酸性である一般式(I)の化合物の薬学的に許容することのできる塩基塩を調製する試薬として用いることのできる化学塩基は、このような化合物と無毒の塩基塩を形成するものである。このような無毒の塩基塩としては、アルカリ金属カチオン(例えば、カリウムおよびナトリウム)およびアルカリ土類金属カチオン(例えば、カルシウムおよびマグネシウム)のような薬理学的に許容することのできるカチオンから誘導されるもの、N−メチルグルカミン−(メグルミン)、および低級アルカノールアンモニウムのようなアンモニウムまたは水溶性アミン付加塩ならびに薬学的に許容することのできる有機アミンの他の塩基塩が挙げられるがこれらに限定されるわけではない。塩基付加塩は、従来法により調製することができる。
【0012】
一般式(I)の化合物は、キラル中心を有することができ、従って、異なる鏡像異性およびジアステレオマー形態で存在することができる。本発明は、一般式(I)の化合物の全ての光学異性体および全ての立体異性体、このような化合物のラセミ混合物として及び個々の鏡像異性体としての両方およびジアステレオ異性体、及びその混合物、並びにそれぞれそれらを含有する又は用いる全ての医薬組成物および下記で明確にされる治療法に関する。
【0013】
本発明の一般式(I)の化合物は、少なくとも二つの不斉中心を有することから、種々の立体異性形態または立体配置で存在することができる。従って、本化合物は、分離した(+)−および(−)−の光学的に活性な形態で、並びにその混合物として存在することができる。本発明は、このような形態全てをその範囲内に含む。個々の異性体は、最終生成物又はその中間体の調製において光学分割、光学的選択反応またはクロマトグラフ法分離のような公知の方法により得ることができる。
【0014】
本発明の一つの態様は、以下の立体化学
【化11】
を有する化合物に関する。
【0015】
本発明の別の態様は、以下の立体化学
【化12】
を有する化合物に関する。
【0016】
R3およびR4は、それぞれ、アザビシクロ−、アザトリシクロ−アルキル、ビシクロアルキル、トリシクロアルキル、およびC7−10ビシクロアルケニル基を指す。当業者等は、このような基が、エンドおよびエキソ配向を含む複数の立体異性体として存在することができることを理解するはずである。本発明は、このような立体異性体全てを含む。特定の態様には、アザビシクロ−、アザトリシクロ−アルキル、ビシクロアルキル、トリシクロアルキル、およびC7−10ビシクロアルケニル基のエキソ異性体(例えば、エキソ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)が含まれる。別の特定の態様には、アザビシクロ−、アザトリシクロ−アルキル、ビシクロアルキル、トリシクロアルキル、およびC7−10ビシクロアルケニル基のエンド異性体(例えば、エンド−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)が含まれる。
【0017】
本発明の化合物、塩およびプロドラッグは、エノールおよびイミン形態、およびケトおよびエナミン形態を含むいくつかの互変異性形態ならびに幾何異性体並びにその混合物として存在することができる。全てのこのような互変異性形態が、本発明の範囲内に含まれる。互変異性体は、溶液中で互変異性セットの混合物として存在する。固形形態では、通常、一方の互変異性体が顕著である。たとえ一方の互変異性体が説明されているとしても、本発明は、本化合物の全ての互変異性体を含む。
【0018】
本発明は、また、本発明のアトロプ異性体を含む。アトロプ異性体は、回転が束縛された異性体に分離することのできる一般式(I)の化合物を指す。
【0019】
本発明の化合物は、オレフィン様二重結合を有することができる。このような結合が存在する場合、本発明の化合物は、シスおよびトランス立体配置物質として並びにその混合物として存在する。
【0020】
本明細書で用いる場合、用語゛ハロ゛は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード(好ましくは、フルオロまたはクロロ)である。
【0021】
本明細書で用いる場合、用語゛アルキル゛は、それらに限定されるわけではないが、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、二級−ブチル、三級−ブチルを含む、直鎖もしくは分枝鎖部分、またはその組み合わせを有する飽和した一価の炭化水素基を意味する。
【0022】
本明細書で用いる場合、用語゛アルコキシ゛は、それらに限定されるわけではないが、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソ−ブトキシ、二級−ブトキシ、三級−ブトキシを含む、アルキル−O−を意味する。
【0023】
本明細書で用いる場合、用語゛ハロ置換アルキル゛は、それらに限定されるわけではないが、クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2−トリクロロエチル等を含む、1個以上のハロゲンで置換された上述のようなアルキル基を指す。
【0024】
本明細書で用いる場合、用語゛アシル゛は、それらに限定されるわけではないが、ホルミル、アセチル、エチル−C(O)−、n−プロピル−C(O)−、イソプロピル−C(O)−、n−ブチル−C(O)−、イソ−ブチル−C(O)−、二級−ブチル−C(O)−、三級−ブチル−C(O)−、シクロプロピル−C(O)−、シクロブチル−C(O)−、シクロペンチル−C(O)−、シクロヘキシル−C(O)−、シクロヘプチル−C(O)−等を含む、R’が、水素、C1−5アルキル、フェニルまたはC3−7シクロアルキルであるR’−C(O)−のようなカルボニルを有する基を意味する。
【0025】
本明細書で用いる場合、用語゛C5−14シクロアルキル、ビシクロアルキルまたはトリシクロアルキル゛は、シクロペンチル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、ビシクロ[3.3.0]オクチル、トリシクロ[4.3.3.0]ドデシル、オクタヒドロペンタレニルおよびビシクロ[2.2.1]ヘプチルのような、5個から14個の炭素原子を有する単環式、二環式または三環式アルキルを意味する。
【0026】
本明細書で用いる場合、用語゛C7−14アザシクロ−、アザビシクロ−またはアザトリシクロ−アルキル゛は、キヌクリジニル、アザビシクロ[3.2.1]オクチル、アザビシクロ[3.3.1]ノニル、およびアザトリシクロ[3.3.3.0]ウンデシルのような、環内に7個から14個の炭素原子および1個の窒素原子を有する単環式、二環式または三環式アルキルを意味する。
【0027】
本明細書で用いる場合、用語゛複素環式゛は、ピペリジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピペラジニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピロリル、ピロリジニル、キノリルおよびキヌクリジニルのような基を含む、環内に1個以上のヘテロ原子、好ましくは4個から10個の炭素原子および1個から3個のヘテロ原子を有する単環式または二環式炭化水素基を意味する。
【0028】
一般式(I)において、Aは、好ましくはフルオロまたはクロロであり、そして更に好ましくはクロロである。
【0029】
一般式(I)において、Yは、好ましくは−(CH2)m−{ここで、mは、1または2であり、そして更に好ましくは、mは1である}である。
【0030】
一般式(I)において、R1およびR2は、好ましくは、独立にメチルまたはエチルであり、そして更に好ましくはメチルである。
【0031】
一般式(I)において、R3は、好ましくは
(a)窒素原子が、C1−4アルキル、ハロおよびハロ置換−C1−4アルキルから独立に選ばれる1個または2個の置換基で任意に置換されてもよいベンジル、1個または2個のハロゲン原子で任意に置換されてもよいC1−4アルコキシカルボニルならびにC1−6アシルから選ばれる置換基を任意に有してもよい、C7−14アザシクロ−、アザビシクロ−またはアザトリシクロ−アルキルである。
【0032】
更に好ましくは、R3は、C1−4アルキル、ベンジルまたはC1−4アシルで任意に置換されてもよいC6−9アザビシクロアルキルである。
【0033】
最も好ましくは、R3は、メチルアザビシクロ[3.2.1]オクチル、エチルアザビシクロ[3.2.1]オクチルまたはホルミルアザビシクロ[3.2.1]オクチルである。
【0034】
一般式(I)において、R4は、好ましくは、以下から選ばれる置換基で2の位置で置換されるフェニルである
(a)アミノ、アミノ−C2−4アルコキシ、フェニルチオ、C1−4アルキル−フェニルチオ、ジ−C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ、ジ−C1−4アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、C2−4アルキレンジオキシ、C1−6アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、C1−4アルキルアミノカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニルピペラジニル、C1−6アシルピペラジニル、C1−4アルキルチオ、複素環式−C1−4アルコキシ、(ジ−C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシ、(C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシおよび(アミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシから独立に選ばれる1個、2個または3個の置換基で置換されるC1−4アルキル;
(b)アミノ、アミノ−C2−4アルコキシ、フェニルチオ、C1−4アルキル−フェニルチオ、ジ−C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ、ジ−C1−4アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、C2−4アルキレンジオキシ、C1−6アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、C1−4アルキルアミノカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニルピペラジニル、C1−6アシルピペラジニル、C1−4アルキルチオ、複素環式−C1−4アルコキシ、(ジ−C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシ、(C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシおよび(アミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシから独立に選ばれる1個、2個または3個の置換基で任意に置換されてもよいC5−7アルキル;
(c)C1−4アルコキシまたはC1−4アルキルチオが、アミノ、アミノ−C2−4アルコキシ、フェニルチオ、C1−4アルキル−フェニルチオ、ジ−C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ、ジ−C1−4アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、C2−4アルキレンジオキシ、C1−6アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、C1−4アルキルアミノカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニルピペラジニル、C1−6アシルピペラジニル、C1−4アルキルチオ、複素環式−C1−4アルコキシ、(ジ−C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシ、(C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシおよび(アミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシから独立に選ばれる1個、2個または3個の置換基で置換される、C1−4アルコキシまたはC1−4アルキルチオ;
(d)C5−7アルコキシまたはC5−7アルキルチオが、アミノ、アミノ−C2−4アルコキシ、フェニルチオ、C1−4アルキル−フェニルチオ、ジ−C1 −4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ、ジ−C1−4アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、C2−4アルキレンジオキシ、C1−6アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、C1−4アルキルアミノカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニルピペラジニル、C1−6アシルピペラジニル、C1−4アルキルチオ、複素環式−C1−4アルコキシ、(ジ−C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシ、(C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシおよび(アミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシから独立に選ばれる1個、2個または3個の置換基で任意に置換されてもよい、C5−7アルコキシまたはC5−7アルキルチオ;
(e)アミノ、C1−4アルキルアミノ、C1−6アシルアミノ、アミノアセチルアミノ、C1−4アルキルスルホニルアミノ、ハロ置換−C1−4アルキルスルホニルアミノ、ハロ置換−C1−4アルキルアミノまたはC1−4アルコキシカルボニルアミノアセチルアミノ;
(f)ピペラジニルカルボニル、モルホリノカルボニル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルスルフィニルまたはジ−C1−4アルキルアミノスルフェニル;ならびに
(i)オキソおよびC1−4アルキルから独立に選ばれる1個または2個の置換基で任意に置換されてもよいC7−14アザシクロアルキル。
【0035】
更に好ましくは、R4は、以下から選ばれる置換基で2の位置で置換されるフェニルである
(a)アミノ、アミノ−C2−4アルコキシ、フェニルチオ、C1−4アルキル−フェニルチオ、ジ−C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ、ジ−C1−4アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、C2−4アルキレンジオキシ、C1−6アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、C1−4アルキルアミノカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニルピペラジニル、C1−6アシルピペラジニル、C1−4アルキルチオ、複素環式−C1−4アルコキシ、(ジ−C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシ、(C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシおよび(アミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシから独立に選ばれる1個、2個または3個の置換基で置換されるC1−4アルキル;
(c)C1−4アルコキシまたはC1−4アルキルチオが、アミノ、アミノ−C2−4アルコキシ、フェニルチオ、C1−4アルキル−フェニルチオ、ジ−C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ、ジ−C1−4アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、C2−4アルキレンジオキシ、C1−6アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、C1−4アルキルアミノカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニルピペラジニル、C1−6アシルピペラジニル、C1−4アルキルチオ、複素環式−C1−4アルコキシ、(ジ−C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシ、(C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシおよび(アミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシから独立に選ばれる1個、2個または3個の置換基で置換される、C1−4アルコキシまたはC1−4アルキルチオ;
(e)アミノ、C1−4アルキルアミノ、C1−6アシルアミノ、アミノアセチルアミノ、C1−4アルキルスルホニルアミノ、ハロ置換−C1−4アルキルスルホニルアミノ、ハロ置換−C1−4アルキルアミノまたはC1−4アルコキシカルボニルアミノアセチルアミノ;ならびに
(f)ピペラジニルカルボニル、モルホリノカルボニル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルスルフィニルまたはジ−C1−4アルキルアミノスルフェニル。
【0036】
更に好ましくは、R4は、以下から選ばれる置換基で2の位置で置換されるフェニルである
(a)アミノ、アミノ−C2−4アルコキシ、フェニルチオ、C1−4アルキル−フェニルチオ、ジ−C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ、ジ−C1−4アルキルアミノ、ヒドロキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、モルホリノ、C1−4アルキルアミノカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニルピペラジニル、C3−7複素環式−C1−4アルコキシおよびC1−6アシルピペラジニルから独立に選ばれる1個または2個の置換基で置換されるC1−4アルキル;
(c)アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ−C1−4アルキルアミノ、ヒドロキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、モルホリノ、C1−4アルキルアミノカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニルピペラジニルおよびC1−6アシルピペラジニルから独立に選ばれる1個または2個の置換基で置換されるC1−4アルコキシ;
(e)アミノ、C1−4アルキルアミノ、C1−6アシルアミノ、アミノアセチルアミノ、C1−4アルキルスルホニルアミノ、ハロ置換−C1−4アルキルスルホニルアミノ、ハロ置換−C1−4アルキルアミノまたはC1−4アルコキシカルボニルアミノアセチルアミノ;ならびに
(f)ピペラジニルカルボニル、ヒドロキシまたはジ−C1−4アルキルアミノスルフェニル。
【0037】
最も好ましくは、R4は、エチレンジオキシエチル、アミノエトキシメチル、アミノエトキシ、アミノプロポキシ、アミノプロポキシメチル、フェニルチオメチル、(ジメチルアミノ)プロピル、ジエチルアミノメチル、ヒドロキシ、モルホリノメチル、メタンスルホニルアミノ、オキソピロリジノエトキシ、t−ブトキシカルボニルピペラジノメチル、トリフルオロエチルアミノ、メチルカルバモイルプロパノイルアミノメチル、ジエチルアミノエトキシメチル、トリフルオロメタンスルホニルアミノ、ピペラジノカルボニル、エチルアミノエトキシメチル、ピロリジノエトキシ、モルホリノエトキシ、ピペリジノエトキシおよびジメチルアミノエトキシから選ばれる置換基で2の位置で置換されるフェニルである。
【0038】
一般式(I)において、R5は、好ましくは、水素、メチルまたはエチルであり、そして更に好ましくは水素である。
【0039】
一般式(I)において、nは、好ましくは、1、2または3であり、そして最も好ましくは2である。
【0040】
本発明の好ましい化合物は、一般式(I)のそれらである{ここで、
Aは、独立に、フルオロまたはクロロであり;
Yは、−(CH2)mであり;
R1およびR2は、独立にメチルまたはエチルであり;
R3は、窒素原子が、C1−4アルキル、ハロおよびハロ置換−C1−4アルキルから独立に選ばれる1個または2個の置換基で任意に置換されてもよいベンジル、1個または2個のハロゲン原子で任意に置換されてもよいC1−4アルコキシカルボニルならびにC1−6アシルから選ばれる置換基を任意に有してもよい、C7−14アザシクロ−、アザビシクロ−またはアザトリシクロ−アルキルであり;
R4は、以下から選ばれる置換基で2の位置で置換されるフェニルであり
(a)アミノ、アミノ−C2−4アルコキシ、フェニルチオ、C1−4アルキル−フェニルチオ、ジ−C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ、ジ−C1−4アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、C2−4アルキレンジオキシ、C1−6アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、C1−4アルキルアミノカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニルピペラジニル、C1−6アシルピペラジニル、C1−4アルキルチオ、複素環式−C1−4アルコキシ、(ジ−C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシ、(C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシおよび(アミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシから独立に選ばれる1個、2個または3個の置換基で置換されるC1−4アルキル;
(b)アミノ、アミノ−C2−4アルコキシ、フェニルチオ、C1−4アルキル−フェニルチオ、ジ−C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ、ジ−C1−4アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、C2−4アルキレンジオキシ、C1−6アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、C1−4アルキルアミノカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニルピペラジニル、C1−6アシルピペラジニル、C1−4アルキルチオ、複素環式−C1−4アルコキシ、(ジ−C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシ、(C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシおよび(アミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシから独立に選ばれる1個、2個または3個の置換基で任意に置換されてもよいC5−7アルキル;
(c)C1−4アルコキシまたはC1−4アルキルチオが、アミノ、アミノ−C2−4アルコキシ、フェニルチオ、C1−4アルキル−フェニルチオ、ジ−C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ、ジ−C1−4アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、C2−4アルキレンジオキシ、C1−6アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、C1−4アルキルアミノカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニルピペラジニル、C1−6アシルピペラジニル、C1−4アルキルチオ、複素環式−C1−4アルコキシ、(ジ−C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシ、(C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシおよび(アミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシから独立に選ばれる1個、2個または3個の置換基で置換される、C1−4アルコキシまたはC1−4アルキルチオ;
(d)C5−7アルコキシまたはC5−7アルキルチオが、アミノ、アミノ−C2−4アルコキシ、フェニルチオ、C1−4アルキル−フェニルチオ、ジ−C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ、ジ−C1−4アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、C2−4アルキレンジオキシ、C1−6アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、C1−4アルキルアミノカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニルピペラジニル、C1−6アシルピペラジニル、C1−4アルキルチオ、複素環式−C1−4アルコキシ、(ジ−C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシ、(C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシおよび(アミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシから独立に選ばれる1個、2個または3個の置換基で任意に置換されてもよい、C5−7アルコキシまたはC5−7アルキルチオ;
(e)アミノ、C1−4アルキルアミノ、C1−6アシルアミノ、アミノアセチルアミノ、C1−4アルキルスルホニルアミノ、ハロ置換−C1−4アルキルスルホニルアミノ、ハロ置換−C1−4アルキルアミノまたはC1−4アルコキシカルボニルアミノアセチルアミノ;
(f)ピペラジニルカルボニル、モルホリノカルボニル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルスルフィニルまたはジ−C1−4アルキルアミノスルフェニル;ならびに
(i)オキソおよびC1−4アルキルから独立に選ばれる1個または2個の置換基で任意に置換されてもよいC7−14アザシクロアルキル;
R5は、水素であり;
mは、1または2であり;そして
nは、1、2または3である}。
【0041】
本発明の一つの態様は、R3のアザビシクロ−またはアザトリシクロ−アルキル基が、エキソ配向にある、一般式(I)の上記の好ましい化合物に向けられる。
【0042】
本発明の一つの態様は、R3のアザビシクロ−またはアザトリシクロ−アルキル基が、エンド配向にある、一般式(I)の上記の好ましい化合物に向けられる。
【0043】
本発明の更に好ましい化合物は、一般式(I)のそれらである{ここで、
(A)nは、2,6−ジクロロであり;Yは、−(CH2)−であり;R1およびR2は、メチルであり;
R3は、窒素原子が、C1−4アルキル、ハロおよびハロ置換−C1−4アルキルから独立に選ばれる1個または2個の置換基で任意に置換されてもよいベンジル、1個または2個のハロゲン原子で任意に置換されてもよいC1−4アルコキシカルボニルならびにC1−6アシルから選ばれる置換基を任意に有してもよい、C7−14アザシクロ−またはアザビシクロ−アルキルであり;
R4は、以下から選ばれる置換基で2の位置で置換されるフェニルであり
(a)アミノ、アミノ−C2−4アルコキシ、フェニルチオ、C1−4アルキル−フェニルチオ、ジ−C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ、ジ−C1−4アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、C2−4アルキレンジオキシ、C1−6アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、C1−4アルキルアミノカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニルピペラジニル、C1−6アシルピペラジニル、C1−4アルキルチオ、複素環式−C1−4アルコキシ、(ジ−C1−4アルキルアミノ)(C3 −7シクロアルキル)C2−4アルコキシ、(C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシおよび(アミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシから独立に選ばれる1個、2個または3個の置換基で置換されるC1−4アルキル;
(c)C1−4アルコキシまたはC1−4アルキルチオが、アミノ、アミノ−C2−4アルコキシ、フェニルチオ、C1−4アルキル−フェニルチオ、ジ−C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ、ジ−C1−4アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、C2−4アルキレンジオキシ、C1−6アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、C1−4アルキルアミノカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニルピペラジニル、C1−6アシルピペラジニル、C1−4アルキルチオ、複素環式−C1−4アルコキシ、(ジ−C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシ、(C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシおよび(アミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシから独立に選ばれる1個、2個または3個の置換基で置換される、C1−4アルコキシまたはC1−4アルキルチオ;
(e)アミノ、C1−4アルキルアミノ、C1−6アシルアミノ、アミノアセチルアミノ、C1−4アルキルスルホニルアミノ、ハロ置換−C1−4アルキルスルホニルアミノ、ハロ置換−C1−4アルキルアミノまたはC1−4アルコキシカルボニルアミノアセチルアミノ;ならびに
(f)ピペラジニルカルボニル、モルホリノカルボニル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルスルフィニルまたはジ−C1−4アルキルアミノスルフェニル;
そして、R5は、水素である}。
【0044】
本発明の別の好ましい化合物は、一般式(I)のそれらである{ここで、
R3はC1−4アルキル、ベンジルまたはC1−4アシルで任意に置換されてもよいC6−9アザビシクロアルキルであり;
R4は、以下から選ばれる置換基で2の位置で置換されるフェニルである
(a)アミノ、アミノ−C2−4アルコキシ、フェニルチオ、C1−4アルキル−フェニルチオ、ジ−C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ、ジ−C1−4アルキルアミノ、ヒドロキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、モルホリノ、C1−4アルキルアミノカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニルピペラジニル、C3−7複素環式−C1−4アルコキシおよびC1−6アシルピペラジニルから独立に選ばれる1個または2個の置換基で置換されるC1−4アルキル;
(c)アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ−C1−4アルキルアミノ、ヒドロキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、モルホリノ、C1−4アルキルアミノカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニルピペラジニルおよびC1−6アシルピペラジニルから独立に選ばれる1個または2個の置換基で置換されるC1−4アルコキシ;
(e)アミノ、C1−4アルキルアミノ、C1−6アシルアミノ、アミノアセチルアミノ、C1−4アルキルスルホニルアミノ、ハロ置換−C1−4アルキルスルホニルアミノ、ハロ置換−C1−4アルキルアミノまたはC1−4アルコキシカルボニルアミノアセチルアミノ;ならびに
(f)ピペラジニルカルボニル、ヒドロキシまたはジ−C1−4アルキルアミノスルフェニル}。
【0045】
本発明の別の好ましい化合物は、
R3が、メチルアザビシクロ[3.2.1]オクチル、エチルアザビシクロ[3.2.1]オクチルまたはホルミルアザビシクロ[3.2.1]オクチルであり;そして
R4が、エチレンジオキシエチル、アミノエトキシメチル、アミノエトキシ、アミノプロポキシ、アミノプロポキシメチル、フェニルチオメチル、(ジメチルアミノ)プロピル、ジエチルアミノメチル、ヒドロキシ、モルホリノメチル、メタンスルホニルアミノ、オキソピロリジノエトキシ、t−ブトキシカルボニルピペラジノメチル、トリフルオロエチルアミノ、メチルカルバモイルプロパノイルアミノメチル、ジエチルアミノエトキシメチル、トリフルオロメタンスルホニルアミノ、ピペラジノカルボニル、エチルアミノエトキシメチル、ピロリジノエトキシメチル、モルホリノエトキシメチル、ピペリジノエトキシおよびジメチルアミノエトキシから選ばれる置換基で2の位置で置換されるフェニルである、一般式(I)のそれらである。
【0046】
本発明の別の好ましい化合物は、
R3が、8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル、8−エチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イルまたは8−ホルミル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イルであり;そして
R4が、エチレンジオキシエチル、アミノエトキシメチル、アミノエトキシ、アミノプロポキシ、アミノプロポキシメチル、フェニルチオメチル、(ジメチルアミノ)プロピル、ジエチルアミノメチル、ヒドロキシ、モルホリノメチル、メタンスルホニルアミノ、オキソピロリジノエトキシ、t−ブトキシカルボニルピペラジノメチル、トリフルオロエチルアミノ、メチルカルバモイルプロパノイルアミノメチル、ジエチルアミノエトキシメチル、トリフルオロメタンスルホニルアミノ、ピペラジノカルボニル、エチルアミノエトキシメチル、ピロリジノエトキシメチル、モルホリノエトキシメチル、ピペリジノエトキシおよびジメチルアミノエトキシから選ばれる置換基で2の位置で置換されるフェニルである、一般式(I)のそれらである。
【0047】
本発明の一つの態様は、R3の8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル、8−エチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イルまたは8−ホルミル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル基がエキソ配向にある、一般式(I)の上記の好ましい化合物に向けられる。
【0048】
本発明の一つの態様は、R3の8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル、8−エチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イルまたは8−ホルミル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル基がエンド配向にある、一般式(I)の上記の好ましい化合物に向けられる。
【0049】
本発明の一般式(I)の好ましい化合物の例は:
ジメチル−2−(2−{2−[(2−アミノエトキシ)メチル]フェニル}エチル)−4−(2,6−ジクロロフェニル)−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸エステル;
ジメチル−2−{2−[2−(2−アミノエトキシ)フェニル]エチル}−4−(2,6−ジクロロフェニル)−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸エステル;
ジメチル−2−{2−[2−(3−アミノプロポキシ)フェニル]エチル}−4−(2,6−ジクロロフェニル)−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸エステル;
ジメチル−2−(2−{2−[(3−アミノプロポキシ)メチル]フェニル}エチル)−4−(2,6−ジクロロフェニル)−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸エステル;
ジメチル−4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−6−{2−[(フェニルスルファニル)メチル]フェネチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸エステル;
ジメチル−4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−(2−{2−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]フェニル}エチル)−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンカルボン酸エステル;
ジメチル−4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−(2−{2−[(ジエチルアミノ)メチル]フェニル}エチル)−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸エステル;
ジメチル−4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[2−(2−ヒドロキシフェニル)エチル]−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸エステル;
ジメチル−4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル]−6−[2−[2−(4−モルホリニルメチル)フェニル]エチル]−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸エステル;
ジメチル−4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−6−(2−{2−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸エステル;
ジメチル−4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−6−(2−{2−[2−(2−オキソ−1−ピロリジニル)エトキシ]フェニル}エチル)−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸エステル;
ジメチル−2−[2−(2−{[4−(tert−ブトキシカルボニル)−1−ピペラジニル]メチル}フェニル)エチル]−4−(2,6−ジクロロフェニル)−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸エステル;
ジメチル−4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−6−(2−{2−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]フェニル}エチル)−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸エステル;
ジメチル−4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{2−[2−({[4−(メチルアミノ)−4−オキソブタノイル]アミノ}メチル)フェニル]エチル}−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸エステル;
ジメチル−4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[2−(2−{[2−(ジエチルアミノ)エトキシ]メチル}フェニル)エチル]−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸エステル;
4−(2,6−ジクロロ−フェニル)−2−{2−[2−(2−ジエチルアミノ−エトキシメチル)−フェニル]エチル}−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−ピリジン−3,5−ジカルボン酸ジメチルエステル;
ジメチル−4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−6−[2−(2−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]アミノ}フェニル)エチル]−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸エステル;
ジメチル−4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−6−{2−[2−(1−ピペラジニルカルボニル)フェニル]エチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸エステル;
ジメチル−4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[2−(2−{[2−(エチルアミノ)エトキシ]メチル}フェニル)エチル]−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸エステル;
ジメチル−4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[2−(2−{[2−ピロリジノエトキシ]メチル}フェニル)エチル]−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸エステル;
ジメチル−4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[2−(2−{[2−モルホリノエトキシ]メチル}フェニル)エチル]−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸エステル;
ジメチル−4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−6−[2−(2−{[2−(1−ピロリジニル)エトキシ]メチル}フェニル)エチル]−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸エステル;
ジメチル−4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−6−[2−(2−{[2−(4−モルホリニル)エトキシ]メチル}フェニル)エチル]−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸エステル;
および薬学的に許容することのできるその塩である。
【0050】
本発明の一般式(I)の更に好ましい化合物の例は:
ジメチル−2−(2−{2−[(2−アミノエトキシ)メチル]フェニル}エチル)−4−(2,6−ジクロロフェニル)−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸エステル;
ジメチル−4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−(2−{2−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]フェニル}エチル)−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンカルボン酸エステル;
ジメチル−4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−(2−{2−[(ジエチルアミノ)メチル]フェニル}エチル)−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸エステル;
ジメチル−4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−6−(2−{2−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸エステル;
ジメチル−4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−6−(2−{2−[2−(2−オキソ−1−ピロリジニル)エトキシ]フェニル}エチル)−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸エステル;
ジメチル−4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{2−[2−({[4−(メチルアミノ)−4−オキソブタノイル]アミノ}メチル)フェニル]エチル}−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸エステル;
ジメチル−4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[2−(2−{[2−(ジエチルアミノ)エトキシ]メチル}フェニル)エチル]−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸エステル;
4−(2,6−ジクロロ−フェニル)−2−{2−[2−(2−ジエチルアミノ−エトキシメチル)−フェニル]エチル}−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−1,4−ジヒドロ−ピリジン−3,5−ジカルボン酸ジメチルエステル;
ジメチル−4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−6−{2−[2−(1−ピペラジニルカルボニル)フェニル]エチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸エステル;
および薬学的に許容することのできるその塩である。
【0051】
本発明の一般式(I)の好ましい化合物の例は、(4R)−(−)−4−(2,6−ジクロロ−フェニル)−2−{2−[2−(2−ジエチルアミノ−エトキシメチル)−フェニル]エチル}−6−{2−[4−(エキソ)−(8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−1,4−ジヒドロ−ピリジン−3,5−ジカルボン酸ジメチルエステルおよび薬学的に許容することのできるその塩である。
【0052】
本発明の一般式(I)の好ましい化合物の別の例は、(4R)−(−)−4−(2,6−ジクロロ−フェニル)−2−{2−[2−(2−ジエチルアミノ−エトキシメチル)−フェニル]エチル}−6−{2−[4−(エキソ)−(8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−1,4−ジヒドロ−ピリジン−3,5−ジカルボン酸ジメチルエステル,モノコハク酸である。
【0053】
本発明の好ましい化合物は、代謝性不利益または薬物−薬物相互作用、特にCYP3A4のようなP−450アイソザイムの阻害無しに効力あるB2アンタゴニスト活性を有する。
【0054】
本発明の一般式(I)の化合物は、顕著なブラジキニン受容体結合活性を示し、従って、本発明の一般式(I)の化合物は、ヒトを含む哺乳類における種々の臨床症状の制御および/または治療用ブラジキニンアンタゴニストとしての治療用途に容易に適合する。このような症状としては、炎症、心血管疾患、疼痛、感冒、アレルギー、喘息、膵炎、熱傷、ウィルス感染症、頭部外傷、多発外傷等が挙げられる。
【0055】
上記で考察したように、本発明の一般式(I)の化合物は、ブラジキニンに対する拮抗作用を有し、従って、哺乳類、特にヒトにおける治療、特に、炎症および炎症性疾患、慢性関節リウマチ、膀胱炎、外傷後および虚血後脳浮腫、肝硬変および他の肝/腎疾患、アルツハイマー病、心血管疾患、疼痛、感冒、アレルギーおよび免疫学的/アレルギー疾患、喘息、膵炎、熱傷および他の皮膚疾患、ウィルス感染症および他の感染性疾患、頭部外傷、多発外傷、鼻炎、肝腎不全、糖尿病および他の代謝性疾患、転移、膵炎、新生血管形成、角膜混濁、緑内障、眼疼痛、高眼圧症および他の眼疾患、血管性水腫等の治療に有用である。
【0056】
上記で考察したように、本発明の一般式(I)の化合物は、ブラジキニンに対する拮抗作用を有し、従って、哺乳類、特にヒトにおける治療、特に、ハンチントン病、パーキンソン病および他の中枢神経系疾患、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、卒中、頭部損傷、術後脳浮腫、脳浮腫(一般的)、細胞傷害脳浮腫(脳腫瘍、卒中、頭部損傷等と関係したもののような)、代謝性疾患(腎不全、小児代謝性疾患等)と関連した脳浮腫、慢性関節リウマチ、変形性関節症、偏頭痛、神経障害疼痛、掻痒症、脳腫瘍および他の癌、偽性脳腫瘍、緑内障、水頭症、脊髄損傷、脊髄水腫、神経変性疾患、呼吸疾患、利尿、ナトリウム排泄増加カルシウム排泄増加、COPD(慢性閉塞性肺疾患)、外傷後脳損傷、掻痒または敗血症の治療に有用である。
【0057】
本発明は、治療上効果的な量の一般式(I)の化合物または薬学的に許容することのできるその塩および薬学的に許容することのできる担体を含む、哺乳類対象者におけるブラジキニンにより仲介される疾患状態の治療のための医薬組成物に関する。
【0058】
本発明は、また、治療上効果的な量の一般式(I)の化合物または薬学的に許容することのできるその塩および薬学的に許容することのできる担体を含む、炎症、慢性関節リウマチ、膀胱炎、外傷後および虚血後脳浮腫、肝硬変、アルツハイマー病、心血管疾患、疼痛、感冒、アレルギー、喘息、膵炎、熱傷、ウィルス感染症、頭部外傷、多発外傷、鼻炎、肝腎不全、糖尿病、転移、膵炎、新生血管形成、角膜混濁、緑内障、眼疼痛、高眼圧症または血管性水腫等の治療のための医薬組成物に関する。
【0059】
本発明は、また、治療上効果的な量の一般式(I)の化合物または薬学的に許容することのできるその塩および薬学的に許容することのできる担体を含む、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、パーキンソン病、多発性硬化症、卒中、頭部損傷、術後脳浮腫、脳浮腫(一般的)、細胞傷害脳浮腫(脳腫瘍、卒中、頭部損傷等と関係したもののような)、代謝性疾患(腎不全、小児代謝性疾患等)と関連した脳浮腫、慢性関節リウマチ、変形性関節症、偏頭痛、神経障害疼痛、掻痒症、脳腫瘍、偽性脳腫瘍、緑内障、水頭症、脊髄損傷、脊髄水腫、神経変性疾患、呼吸疾患、利尿、ナトリウム排泄増加カルシウム排泄増加、COPD(慢性閉塞性肺疾患)、外傷後脳損傷、掻痒または敗血症の治療のための医薬組成物に関する。
【0060】
好ましくは、本発明の化合物は、炎症、喘息、アレルギー性鼻炎および疼痛を治療するのに用いることができる。更に好ましくは、本発明の化合物は、炎症、喘息およびアレルギー性鼻炎を治療するのに用いることができる。最も好ましくは、本発明の化合物は、炎症およびアレルギー性鼻炎を治療するのに用いることができる。
【0061】
本発明は、哺乳類対象者に治療上効果的な量の一般式(I)の化合物または薬学的に許容することのできるその塩を投与することを含む、この対象者におけるブラジキニンにより仲介される疾患状態の治療法に関する。
【0062】
本発明は、また、哺乳類対象者に治療上効果的な量の一般式(I)の化合物または薬学的に許容することのできるその塩を投与することを含む、この対象者における炎症、慢性関節リウマチ、膀胱炎、外傷後および虚血後脳浮腫、肝硬変、アルツハイマー病、心血管疾患、疼痛、感冒、アレルギー、喘息、膵炎、熱傷、ウィルス感染症、頭部外傷、多発外傷、鼻炎、肝腎不全、糖尿病、転移、膵炎、新生血管形成、角膜混濁、緑内障、眼疼痛、高眼圧症、血管性水腫等の治療法に関する。
【0063】
本発明は、また、哺乳類対象者に治療上効果的な量の一般式(I)の化合物または薬学的に許容することのできるその塩を投与することを含む、この対象者における筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、パーキンソン病、多発性硬化症、卒中、頭部損傷、術後脳浮腫、脳浮腫(一般的)、細胞傷害脳浮腫(脳腫瘍、卒中、頭部損傷等と関係したもののような)、代謝性疾患(腎不全、小児代謝性疾患等)と関連した脳浮腫、慢性関節リウマチ、変形性関節症、偏頭痛、神経障害疼痛、掻痒症、脳腫瘍、偽性脳腫瘍、緑内障、水頭症、脊髄損傷、脊髄水腫、神経変性疾患、呼吸疾患、利尿、ナトリウム排泄増加カルシウム排泄増加、COPD(慢性閉塞性肺疾患)、外傷後脳損傷、掻痒または敗血症の治療法に関する。
【0064】
本発明は、また、一般式(I)の化合物、薬学的に許容することのできる担体および、任意に1種以上の他の薬理学的に活性な物質を含む医薬処方物に関する。
【0065】
本発明には、また、1個以上の原子が、天然に普通に見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子により置換されているという事実を除いては、一般式(I)で示したものと同一である同位体標識した化合物も含まれる。本発明の化合物に組み込まれることのできる同位体の例としては、それぞれ、2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、および36Clのような水素、炭素、窒素、酸素、燐、硫黄、フッ素および塩素の同位体が挙げられる。前述の同位体および/または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物、そのプロドラッグ、及びこれらの化合物又はこれらのプロドラッグの薬学的に許容することのできる塩は、本発明の範囲内にある。本発明の特定の同位体標識化合物、例えば、3Hおよび14Cのような放射性同位体を組み込んでいるものは、薬物および/または基質組織分布測定に有用である。トリチウム化、即ち3H、および炭素−14、即ち、14C同位体は、調製の容易さ及び検出能ゆえに特に好ましい。更に、ジウテリウム、即ち、2Hのようなより重い同位体での置換は、より大きい代謝安定性に起因する特定の治療上の有利性、例えば、増大したインビボ半減期または減少した必要量を得ることができ、従って、ある状況では好ましいかもしれない。本発明の一般式(I)の同位体標識化合物及びそのプロドラッグは、通常、同位体標識していない試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬に取り替えることにより、下記の模式図および/または実施例および調製例で開示した手法を実行することにより調製することができる。
【0066】
本発明は、また、一般式(I)の化合物のプロドラッグを含有する医薬組成物も包含する。遊離のアミノ、アミド、ヒドロキシまたはカルボン酸基を有する一般式(I)の化合物は、プロドラッグに変換することができる。プロドラッグとしては、1個のアミノ酸残基、または2個以上(例えば、2、3または4個)のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、一般式(I)の化合物の遊離のアミノ、ヒドロキシまたはカルボン酸基にペプチド結合を介して共有結合で結合している化合物が挙げられる。アミノ酸残基としては、三文字記号により普通に明示される20個の天然に存在するアミノ酸が挙げられ、また、4−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、3−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンも含まれる。プロドラッグには、また、カーボネート、カルバマート、アミドおよびアルキルエステルが、カルボニル炭素プロドラッグ側鎖を介して一般式(I)の上記置換基に共有結合で結合している化合物も含まれる。
【0067】
本発明は、また、徐放性組成物も包含する。
【0068】
本明細書で用いる用語゛治療する゛は、このような用語が当てはまる疾患もしくは症状又はこのような疾患もしくは症状の一つ以上の症候の予防または進行の逆転,緩和もしくは阻害を指す。本明細書で用いる用語゛治療゛は、゛治療する゛が直ぐ上記で定義されている治療する行為を指す。
【0069】
本明細書で用いる゛炎症性疾患゛は、慢性関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、乾癬、軟骨石灰沈着症、痛風、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病および悪液質のような疾患を指す。
【0070】
本明細書で用いる゛免疫/アレルギー疾患゛は、臓器移植毒性、アレルギー反応、アレルギー接触過敏、肉芽腫性炎/組織リモデリング(例えば、喘息)と関係した疾患のような自己免疫疾患、免疫抑制およびサルコイドのような疾患を指す。
【0071】
本明細書で用いる場合、ウィルス、細菌,真菌またはマイコバクテリア感染により仲介されるものを含む゛感染性疾患゛は、敗血症性関節炎、エイズ、発熱、プリオン病、重症筋無力症、マラリア、敗血症、血行動態ショック、および敗血症性ショックのような疾患を指す。
【0072】
本明細書で用いる゛呼吸性疾患゛は、慢性閉塞性肺疾患(気腫を含む)、急性呼吸窮迫症候群、喘息、高酸素性肺胞損傷および特発性肺線維症ならびに他の線維症型肺疾患のような疾患を指す。また、いずれの型、病因、もしくは発生機序であれ閉塞性または炎症性気道疾患;または喘息;塵肺;慢性好酸球性肺炎;慢性閉塞性肺疾患(COPD);慢性気管支炎、肺気腫もしくはそれと関係がある呼吸困難を含むCOPD;不可逆性進行性気道閉塞により特徴付けられるCOPD;急性呼吸窮迫症候群(ARDS);および他の薬物療法の結果として起こる気道の過剰反応の悪化からなる群から選ばれる構成員である閉塞性または炎症性気道疾患も含まれる。
【0073】
喘息には、いずれの型、病因、もしくは発生機序であれ喘息;またはアトピー型喘息;非アトピー型喘息;アレルギー性喘息;アトピー、気管支、IgEが仲介する喘息;気管支喘息;本態性喘息;真性喘息;病態生理学的障害により引き起こされる内因性喘息;環境要因により引き起こされる外因性喘息;未知または明白でない原因の本態性喘息;非アトピー型喘息;気管支喘息;気腫性喘息;運動が誘導する喘息;職業性喘息;細菌、真菌、原虫類、またはウィルス感染により引き起こされる感染性喘息;非アレルギー性喘息;初期喘息;及びぜん鳴乳児症候群から成る群から選ばれる構成員である喘息が含まれる。
【0074】
本明細書で用いる゛心血管疾患゛は、粥状硬化性プラーク破裂を含むアテローム動脈硬化症;腹部大動脈瘤および脳大動脈瘤を含む大動脈瘤;うっ血性心不全;心筋および脳梗塞;卒中;脳虚血;血液凝固および急性期応答;左心室拡大;虚血後再灌流障害;線維性血管腫;血管腫;ならびに再狭窄のような疾患を指す。
【0075】
本明細書で用いる゛眼疾患゛は、迷入血管形成、眼の血管形成、眼の炎症、角膜円錐、シェーグレン症候群、近視、眼の腫瘍、角膜移植後拒絶反応、角膜損傷、血管新生緑内障、角膜潰瘍、角膜瘢痕、黄斑変性症(湿性および乾燥型の両方を含む年齢が関係する黄斑変性症(ARDM)を含む)、増殖性硝子体網膜症および未熟児網膜症のような疾患を指す。
【0076】
本明細書で用いる゛代謝性疾患゛は、糖尿病(インスリン非依存型糖尿病、糖尿病性網膜症、インスリン抵抗および糖尿病性潰瘍を含む)のような疾患を指す。
【0077】
本明細書で用いる゛中枢神経系゛(CNS)疾患は、頭部外傷、骨髄損傷、中枢神経系の炎症性疾患、神経変性疾患(急性および慢性)、アルツハイマー病、神経系の脱髄疾患、ハンチントン病、パーキンソン病、抹消ニューロパシー、疼痛、脳アミロイド脈管障害、抗痴呆または認識強化、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、偏頭痛、うつ病および食欲不振のような疾患を指す。
【0078】
本明細書で用いる゛肝/腎疾患゛は、糸球体腎炎および腎臓の糸球体疾患を含むネフローゼ症候群、蛋白尿、肝硬変および間質性腎炎のような疾患を指す。
【0079】
本明細書で用いる゛皮膚疾患゛は、皮膚の老化、床ずれ、乾癬、湿疹、皮膚炎、放射線障害、組織潰瘍、褥瘡、先天性表皮水疱症、異常創傷治癒(局所および経口処方物)、熱傷および強膜炎のような疾患を指す。
【0080】
本明細書で用いる゛癌゛は、結腸癌、乳癌、肺癌および前立腺癌を含む固形腫瘍癌、腫瘍侵食、腫瘍増殖、腫瘍転移、口腔前庭および咽頭(口唇、舌、口腔、咽頭)、食道、胃、小腸、大腸、直腸、肝臓および胆道、膵臓、喉頭、肺、骨、結合組織、皮膚、子宮頚部、体子宮内膜、卵巣、精巣、膀胱、腎臓、他の尿組織、眼、脳および中枢神経系、甲状腺および他の内分泌腺の癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、ならびにリンパ球性、顆粒球性および単球性を含む白血病およびリンパ腫を含む造血悪性のような疾患を指す。
【0081】
鼻炎としては、季節的アレルギー性鼻炎;または通年性アレルギー性鼻炎;またはいずれの型、病因、もしくは発生機序であれ副鼻腔炎;または化膿性もしくは非化膿性副鼻腔炎;急性もしくは慢性副鼻腔炎;および篩骨洞炎、前頭洞炎、上顎洞炎、もしくは蝶型骨洞炎から成る群から選ばれる構成員である副鼻腔炎が挙げられる。
【0082】
慢性関節リウマチとしては、いずれの型、病因、もしくは発生機序であれ慢性関節リウマチ;または急性関節炎;急性痛風性関節炎;慢性炎症性関節炎;変性関節炎;感染性関節炎;ライム関節炎;増殖性関節炎;乾癬性関節炎;および脊椎関節炎から成る群から選ばれる構成員である慢性関節リウマチが挙げられる。
【0083】
当業者は、本発明の化合物がさまざまな陣立ての疾患の治療に有用であることを高く評価するはずである。当業者は、また、特定の疾患の治療に本発明の化合物を用いる場合、その疾患のために用いる種々の既存の治療薬と本発明の化合物を組み合わせることができることも高く評価するはずである。
【0084】
本発明の一般式(I)の化合物は、H1−アンタゴニストと組み合わせて用いる場合、より効果的な治療結果を示すことを期待することができる。
【0085】
従って、本発明は、また、治療上効果的な量の一般式(I)の化合物または薬学的に許容することのできるその塩およびH1−アンタゴニストまたは薬学的に許容することのできるその塩、ならびに薬学的に許容することのできる担体を含む、ヒトを含む哺乳類における炎症、慢性関節リウマチ、膀胱炎、外傷後および虚血後脳浮腫、肝硬変、アルツハイマー病、心血管疾患、疼痛、感冒、アレルギー、喘息、膵炎、熱傷、ウィルス感染症、頭部外傷、多発外傷、鼻炎、肝腎不全、糖尿病、転移、膀胱炎、膵炎、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、パーキンソン病、多発性硬化症、卒中、頭部損傷、術後脳浮腫、脳浮腫(一般的)、細胞傷害脳浮腫(脳腫瘍、卒中、頭部損傷等と関係したもののような)、代謝性疾患(腎不全、小児代謝性疾患等)と関連した脳浮腫、慢性関節リウマチ、変形性関節症、偏頭痛、神経障害疼痛、掻痒症、脳腫瘍、偽性脳腫瘍、緑内障、水頭症、脊髄損傷、脊髄水腫、神経変性疾患、呼吸疾患、利尿、ナトリウム排泄増加カルシウム排泄増加、COPD(慢性閉塞性肺疾患)、外傷後脳損傷、掻痒または敗血症等の治療用医薬組成物に関する。
【0086】
本発明の一般式(I)の化合物と抗ヒスタミン薬(H1アンタゴニスト)との組み合わせは、喘息および鼻炎の予防および治療用途に特に有利である。抗ヒスタミン薬の例は、クロルフェニラミン、ブロムフェニラミン、クレマスチン、ケトチフェン、アザタジン、ロラタジン、テルフェナジン、セチリジン、アステミゾール(astemizole)、タジフィリン、レボカバスチン、ジフェンヒドラミン、テメラスチン、エトロチフェン、アクリバスチン、アゼラスチン、エバスチン、メキタジン、KA−398、FK−613、ミゾラスチン(mizolastine)、MDL−103896、レボセチリジン(levocetirizine)、モメタゾン フロアート、DF−1111301、KC−11404、カレバスチン(carebastine)、ラマトロバン(ramatroban)、デスロラタジン(desloratadine)、ノベラスチン、セレノチフェン(selenotifen)、アリナスチン(alinastine)、E−4716、エフレチリジン(efletirizine)、トリトカリン、ノルアステミゾール(norastemizole)、ZCR−2060、WY−49051、KAA−276、VUF−K−9015、タゴリジン(tagorizine)、KC−11425、エピナスチン、MDL−28163、テルフェナジン、HSR−609、アクリバスチンおよびBMY−25368である。
【0087】
本発明の化合物は、抗生物質、抗真菌薬、もしくは抗ウィルス薬、抗ヒスタミン薬、非ステロイド系抗炎症薬または疾患を改変する抗リウマチ薬を含む1種以上の他の治療薬と組み合わせて有利に用いることができる。
【0088】
慢性関節リウマチの治療には、本発明の化合物を、抗−TNFモノクローナル抗体(例えば、レミカド(Remicade)、CDP−870およびD2E7)およびTNF受容体免疫グロブリン分子(例えば、エンブレル(Enbrel)(登録商標))のようなTNF−α阻害剤、COX−2阻害剤(例えば、メロキシカム、セレコキシブ(celecoxib)、ロフェコキシブ(rofecoxib)、バルデコキシブ(valdecoxib)およびエトリコキシブ(etoricoxib))、低用量メトトレキサート、レフルノミド、ヒドロキシクロロキン、d−ペニシラミン、オーラノフィンまたは非経口もしくは経口金のような薬物と組み合わせることができる。
【0089】
本発明の化合物は、また、変形性関節症の治療のための既存の治療薬と組み合わせて用いることもできる。組み合わせて用いるのに適した薬物としては、標準非ステロイド系抗炎症薬(以後、NSAID‘s)例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸例えばナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナマート類例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾン、ピラゾロン類例えばフェニルブタゾン、サリチラート類例えばアスピリン、COX−2阻害剤例えばセレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブおよびエトリコキシブ、鎮痛薬ならびに関節内治療薬例えばコルチコステロイド類およびヒアルロン酸例えばヒアルガン(hyalgan)およびシンビスク(synvisc)が挙げられる。
【0090】
本発明の化合物は、また、抗癌剤例えばエンドスタチン(endostatin)およびアンギオスタチンまたは細胞傷害薬例えばアドリアマイシン、ダウノマイシン、シス−白金、エトポシド、タキソール、タキソテレ(taxotere)およびアルカロイド類例えばビンクリスチン、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、VegF阻害剤、ならびに抗代謝物薬例えばメトトレキサートと組み合わせて用いることもできる。
【0091】
本発明の化合物は、また、抗ウィルス薬例えばビラセプト(Viracept)、AZT、アシクロビルおよびファムシクロビル、ならびに抗敗血症化合物例えばゾバント(Zovant)、チファコギン(tifacogin)、NOX−100およびGR270773と組み合わせて用いることもできる。
【0092】
本発明の化合物は、また、心血管薬例えばカルシウムチャンネル遮断薬、脂質低下薬例えばスタチン類、フィブラート類、ベータ−遮断薬、Ace阻害剤、アンギオテンシン−2受容体アンタゴニストおよび血小板凝集阻害剤と組み合わせて用いることもできる。
【0093】
本発明の化合物は、また、CNS薬例えば抗うつ薬(例えば、セルトラリン)、抗−パーキンソン病薬(例えば、デプレニル、L−ドパ、レクイップ(Requip)、ミラペックス(Mirapex)、MAOB阻害剤例えばセレギン(selegine)およびラサギリン(rasagiline)、comP阻害剤例えばタスマル(Tasmar)、A−2阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、NMDAアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニストならびに神経の一酸化窒素合成酵素の阻害剤)および抗−アルツハイマー薬例えばドネペジル(donepezil)、タクリン、COX−2阻害剤、プロペントフィリンまたはメトリホナート(metryfonate)と組み合わせて用いることもできる。
【0094】
本発明の化合物は、また、骨粗鬆症薬例えばロロキシフェン(roloxifene)、ドロキシフェン、ラソホキシフェン(lasofoxifene)またはホソマックス(fosomax)ならびに免疫抑制剤例えばFK−506およびラパマイシンと組み合わせて用いることもできる。
【0095】
本発明は、尚も更に一般式(I)の化合物と以下から成る群から選ばれる1種以上の構成員とを合せた多剤併用薬に関する:(a)ロイコトリエン生合成阻害剤:ジロイトン;ABT−761;フェンロイトン(fenleuton);テポキサリン;アボット(Abbott)−79175;アボット−85761;一般式(5.2.8)のN−(5−置換)−チオフェン−2−アルキルスルホンアミド類;一般式(5.2.10)の2,6−ジ−tert−ブチルフェノールヒドラゾン類;一般式(5.2.11)のゼネカZD−2138を含むメトキシテトラヒドロピラン類の系;一般式(5.2.12)の化合物SB−210661及びそれに属する系;L−739,010が属するピリジニル−置換2−シアノナフタレン化合物の系;L−746,530が属する2−シアノキノリン化合物の系;MK−591、MK−886、およびBAY x 1005が属するインドールおよびキノリン化合物の系から成る群から選ばれる5−リポキシゲナーゼ(5−LO)阻害剤および5−リポキシゲナーゼ活性化蛋白質(FLAP)アンタゴニスト;(b)L−651,392が属するフェノチアジン−3−オン系の化合物;CGS−25019cが属するアミジノ化合物の系;オンタゾラスト(ontazolast)が属するベンゾオキサオールアミン類の系;BIIL284/260が属するベンゼンカルボキシイミドアミド類の系;ならびにザフィルカスト(zafirlukast)、アブルカスト、モンテルカスト(montelukast)、プランルカスト(pranlukast)、ベルルカスト(verlukast)(MK−679)、RG−12525、Ro−245913、イラルカスト(iralukast)(CGP45715A)およびBAYx7195が属する化合物の系から成る群から選ばれるロイコトリエンLTB4、LTC4、LTD4、およびLTE4の受容体アンタゴニスト;(c)アイソフォームPDE4Dの阻害剤を含むPDE4阻害剤;(d)5−リポキシゲナーゼ(5−LO)阻害剤;または5−リポキシゲナーゼ活性化蛋白質(FLAP)アンタゴニスト;(e)5−リポキシゲナーゼ(5−LO)の二重阻害剤および血小板活性化因子(PAF)のアンタゴニスト;(f)LTB4、LTC4、LTD4、およびLTE4のアンタゴニストを含むロイコトリエンアンタゴニスト(LTRAs);(g)セチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン(fexofenadine)、アステミゾール、アゼラスチン、およびクロルフェニラミンを含む抗ヒスタミンH1受容体アンタゴニスト;(h)胃保護H2受容体アンタゴニスト;(i)プロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、ナファゾリン塩酸塩、オキシメタゾリン塩酸塩、テトラヒドロゾリン塩酸塩、キシロメタゾリン塩酸塩、およびエチルノルエピネフリン塩酸塩を含む充血除去用途のため経口的または局所的に投与されるα1−およびα2−アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮交感神経様作用薬;(j)5−リポキシゲナーゼ(5−LO)の阻害剤と組み合わせたα1−およびα2−アドレナリン受容体アゴニスト;(k)臭化イプラトロピウム;臭化チオトロピウム(tiotropium bromide);臭化オキシトロピウム;ピレンゼピン;およびテレンゼピン(telenzepine)を含む抗コリン作動薬;(l)メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシラート、およびピルブテロールを含むβ1−からβ4−アドレナリン受容体アゴニスト;(m)テオフィリンおよびアミノフィリンを含むメチルキサンタニン類;(n)クロモグリク酸ナトリウム;(o)ムスカリン受容体(M1、M2、およびM3)アンタゴニスト;(p)COX−1阻害剤(NSAIDs);ロフェコキシブを含むCOX−2選択性阻害剤;および一酸化窒素NSAIDs;(q)インスリン様増殖因子I型(IGF−1)模倣薬;(r)シクレソニド;(s)プレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド(flunisolide)、トリアムシノロン、アセトニド(acetonide)、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、およびフロ酸モメタゾンを含む全身の副作用が減少した吸入グルココルチコイド類;(t)トリプターゼ阻害剤;(u)血小板活性化因子(PAF)アンタゴニスト;(v)内因性炎症性物質に対して有効なモノクローナル抗体;(w)IPL576;(x)エタネルセプト(Etanercept)、インフリキシマブ(Infliximab)およびD2E7を含む抗腫瘍壊死因子(TNFα);(y)レフルノミドを含むDMARDs;(z)TCRペプチド類;(aa)インターロイキン変換酵素(ICE)阻害剤;(bb)IMPDH阻害剤;(cc)VLA−4アンタゴニストを含む接着分子阻害剤;(dd)カテプシン類;(ee)MAPキナーゼ阻害剤;(ff)グルコース−6−燐酸デヒドロゲナーゼ阻害剤;(hh)種々の親水基と結合した金チオ基の形態の金;(ii)免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン、アザチオプリン、およびメトトレキセート;(jj)抗痛風薬、例えば、コルヒチン;(kk)キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えば、アロプリノール;(ll)尿酸排泄薬、例えば、プロベネシド、スルフィンピラゾン、およびベンズブロマロン;(mm)抗新生物薬、特にビンブラスチンおよびビンクリスチンのようなビンカアルカロイド類を含む抗有糸分裂薬;(nn)成長ホルモン分泌促進薬;(oo)マトリックスメタロプロテアーゼ(MMPs)の阻害剤、即ち、ストロメライシン類、コラゲナーゼ類、およびゼラチナーゼ類、ならびにアグリカナーゼ、特にコラゲナーゼ−1(MMP−1)、コラゲナーゼ−2(MMP−8)、コラゲナーゼ−3(MMP−13)、ストロメライシン−1(MMP−3)、ストロメライシン−2(MMP−10)、およびストロメライシン−3(MMP−11);(pp)トランスフォーミング増殖因子(TGFβ);(qq)血小板由来増殖因子(PDGF);(rr)繊維芽細胞増殖因子、例えば、塩基性繊維芽細胞増殖因子(bFGF);(ss)顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF);(tt)カプサイシンクリーム;(uu)NKP−608C;SB−233412(タルネタント(talnetant));およびD−4418から成る群から選ばれるタキキニンNK1およびNK3受容体アンタゴニスト;ならびに(vv)UT−77およびZD−0892から成る群から選ばれるエラスターゼ阻害剤。
【0096】
本発明は、また、一般式(I)の化合物を調製する方法及びこのような方法に用いる中間体に関する。
【0097】
従って、本発明は、また、下記一般式の化合物ならびに薬学的に許容することのできるその塩およびプロドラッグに関する
【化13】
[ここで、Aは、独立にハロであり;
Yは、−(CH2)m−、−C(O)−または−S(O)−であり;
Zは、水素またはC1−4アルキルであり;
R1およびR2は、独立にC1−4アルキルであり;
R4は、以下から選ばれる置換基で2の位置で置換されるフェニルであり
(a)アミノ、アミノ−C2−4アルコキシ、フェニルチオ、C1−4アルキル−フェニルチオ、ジ−C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ、ジ−C1−4アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、C2−4アルキレンジオキシ、C1−6アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、C1−4アルキルアミノカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニルピペラジニル、C1−6アシルピペラジニル、C1−4アルキルチオ、複素環式−C1−4アルコキシ、(ジ−C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシ、(C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシおよび(アミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシから独立に選ばれる1個、2個または3個の置換基で置換されるC1−4アルキル;
(b)アミノ、アミノ−C2−4アルコキシ、フェニルチオ、C1−4アルキル−フェニルチオ、ジ−C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ、ジ−C1−4アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、C2−4アルキレンジオキシ、C1−6アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、C1−4アルキルアミノカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニルピペラジニル、C1−6アシルピペラジニル、C1−4アルキルチオ、複素環式−C1−4アルコキシ、(ジ−C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシ、(C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシおよび(アミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシから独立に選ばれる1個、2個または3個の置換基で任意に置換されてもよいC5−7アルキル;
(c)C1−4アルコキシまたはC1−4アルキルチオが、アミノ、アミノ−C2−4アルコキシ、フェニルチオ、C1−4アルキル−フェニルチオ、ジ−C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ、ジ−C1−4アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、C2−4アルキレンジオキシ、C1−6アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、C1−4アルキルアミノカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニルピペラジニル、C1−6アシルピペラジニル、C1−4アルキルチオ、複素環式−C1−4アルコキシ、(ジ−C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシ、(C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシおよび(アミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシから独立に選ばれる1個、2個または3個の置換基で置換される、C1−4アルコキシまたはC1−4アルキルチオ;
(d)C5−7アルコキシまたはC5−7アルキルチオが、アミノ、アミノ−C2−4アルコキシ、フェニルチオ、C1−4アルキル−フェニルチオ、ジ−C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ、ジ−C1−4アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、C2−4アルキレンジオキシ、C1−6アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、C1−4アルキルアミノカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニルピペラジニル、C1−6アシルピペラジニル、C1−4アルキルチオ、複素環式−C1−4アルコキシ、(ジ−C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシ、(C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシおよび(アミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシから独立に選ばれる1個、2個または3個の置換基で任意に置換されてもよい、C5−7アルコキシまたはC5−7アルキルチオ;
(e)アミノ、C1−4アルキルアミノ、C1−6アシルアミノ、アミノアセチルアミノ、C1−4アルキルスルホニルアミノ、ハロ置換−C1−4アルキルスルホニルアミノ、ハロ置換−C1−4アルキルアミノまたはC1−4アルコキシカルボニルアミノアセチルアミノ;
(f)ピペラジニルカルボニル、モルホリノカルボニル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルスルフィニルまたはジ−C1−4アルキルアミノスルフェニル;
(g)C1−4アルキルチオ、C1−6アシルチオ、アミノ−C1−6アシルチオ、C1−4アルキルスルホニルチオ、ハロ置換−C1−4アルキルチオまたはC1−4アルコキシアミノアセチルチオ;
(h)C2−7アルケニルまたはC2−7アルキニルが、アミノ、C1−3アルキルアミノ、ジ−C1−4アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、C2−4アルキレンジオキシ、ハロ、C1−6アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、C1−4アルキルアミノカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニルピペラジニル、C1−6アシルピペラジニルおよびC1−4アルキルチオから独立に選ばれる1個、2個または3個の置換基で任意に置換されてもよい、C2−7アルケニルまたはC2−7アルキニル;ならびに
(i)オキソおよびC1−4アルキルから独立に選ばれる1個または2個の置換基で任意に置換されてもよいC7−14アザシクロアルキル;
R5は、水素またはC1−4アルキルであり;
mは、0,1または2であり;そして
nは、0,1,2,3,4または5である]。
【0098】
本発明の好ましい化合物は、(A)nが、2,6−ジクロロであり;Yが、−(CH2)−であり;R1およびR2が、メチルであり;
R4が、エチレンジオキシエチル、アミノエトキシメチル、アミノエトキシ、アミノプロポキシ、アミノプロポキシメチル、フェニルチオメチル、(ジメチルアミノ)プロピル、ジエチルアミノメチル、ヒドロキシ、モルホリノメチル、メタンスルホニルアミノ、オキソピロリジノエトキシ、t−ブトキシカルボニルピペラジノメチル、トリフルオロエチルアミノ、メチルカルバモイルプロパノイルアミノメチル、ジエチルアミノエトキシメチル、トリフルオロメタンスルホニルアミノ、ピペラジノカルボニル、エチルアミノエトキシメチル、ピロリジノエトキシメチル、モルホリノエトキシメチル、ピペリジノエトキシおよびジメチルアミノエトキシから選ばれる置換基で2の位置で置換されるフェニルであり;そしてR5が水素である一般式(II)のそれらである。
【0099】
本発明は、また、下記一般式の化合物または薬学的に許容することのできるその塩の調製法であって
【化14】
[ここで、Aは、独立にハロであり;
Yは、−(CH2)m−、−C(O)−または−S(O)−であり;
Zは、水素、C1−4アルキルまたは金属であり;
R1およびR2は、独立にC1−4アルキルであり;
R4は、以下から選ばれる置換基で2の位置で置換されるフェニルであり
(a)アミノ、アミノ−C2−4アルコキシ、フェニルチオ、C1−4アルキル−フェニルチオ、ジ−C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ、ジ−C1−4アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、C2−4アルキレンジオキシ、C1−6アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、C1−4アルキルアミノカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニルピペラジニル、C1−6アシルピペラジニル、C1−4アルキルチオ、複素環式−C1−4アルコキシ、(ジ−C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシ、(C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシおよび(アミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシから独立に選ばれる1個、2個または3個の置換基で置換されるC1−4アルキル;
(b)アミノ、アミノ−C2−4アルコキシ、フェニルチオ、C1−4アルキル−フェニルチオ、ジ−C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ、ジ−C1−4アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、C2−4アルキレンジオキシ、C1−6アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、C1−4アルキルアミノカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニルピペラジニル、C1−6アシルピペラジニル、C1−4アルキルチオ、複素環式−C1−4アルコキシ、(ジ−C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシ、(C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシおよび(アミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシから独立に選ばれる1個、2個または3個の置換基で任意に置換されてもよいC5−7アルキル;
(c)C1−4アルコキシまたはC1−4アルキルチオが、アミノ、アミノ−C2−4アルコキシ、フェニルチオ、C1−4アルキル−フェニルチオ、ジ−C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ、ジ−C1−4アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、C2−4アルキレンジオキシ、C1−6アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、C1−4アルキルアミノカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニルピペラジニル、C1−6アシルピペラジニル、C1−4アルキルチオ、複素環式−C1−4アルコキシ、(ジ−C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシ、(C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシおよび(アミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシから独立に選ばれる1個、2個または3個の置換基で置換される、C1−4アルコキシまたはC1−4アルキルチオ;
(d)C5−7アルコキシまたはC5−7アルキルチオが、アミノ、アミノ−C2−4アルコキシ、フェニルチオ、C1−4アルキル−フェニルチオ、ジ−C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ、ジ−C1−4アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、C2−4アルキレンジオキシ、C1−6アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、C1−4アルキルアミノカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニルピペラジニル、C1−6アシルピペラジニル、C1−4アルキルチオ、複素環式−C1−4アルコキシ、(ジ−C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシ、(C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシおよび(アミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシから独立に選ばれる1個、2個または3個の置換基で任意に置換されてもよい、C5−7アルコキシまたはC5−7アルキルチオ;
(e)アミノ、C1−4アルキルアミノ、C1−6アシルアミノ、アミノアセチルアミノ、C1−4アルキルスルホニルアミノ、ハロ置換−C1−4アルキルスルホニルアミノ、ハロ置換−C1−4アルキルアミノまたはC1−4アルコキシカルボニルアミノアセチルアミノ;
(f)ピペラジニルカルボニル、モルホリノカルボニル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルスルフィニルまたはジ−C1−4アルキルアミノスルフェニル;
(g)C1−4アルキルチオ、C1−6アシルチオ、アミノ−C1−6アシルチオ、C1−4アルキルスルホニルチオ、ハロ置換−C1−4アルキルチオまたはC1−4アルコキシアミノアセチルチオ;
(h)C2−7アルケニルまたはC2−7アルキニルが、アミノ、C1−3アルキルアミノ、ジ−C1−4アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、C2−4アルキレンジオキシ、ハロ、C1−6アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、C1−4アルキルアミノカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニルピペラジニル、C1−6アシルピペラジニルおよびC1−4アルキルチオから独立に選ばれる1個、2個または3個の置換基で任意に置換されてもよい、C2−7アルケニルまたはC2−7アルキニル;ならびに
(i)オキソおよびC1−4アルキルから独立に選ばれる1個または2個の置換基で任意に置換されてもよいC7−14アザシクロアルキル;
R5は、水素またはC1−4アルキルであり;
mは、0,1または2であり;そして
nは、0,1,2,3,4または5である]、
(a)Pd触媒の存在下、一般式R4−X’(V−3’)の化合物{ここで、X’は、ハロまたはトリフルオロメタンスルホン酸エステルであり、そしてR4は、上記で定義したとおりである}と一般式CH2=CH−COOHまたはCH2=CH−COOR1の化合物とを反応させて一般式R4−CH2=CH−COOH(V−2)またはR4−CH2=CH−COOR1の化合物を得;
(b)一般式R4−CH2=CH−COOH(V−2)またはR4−CH2=CH−COOR1の化合物を還元して一般式R4−(CH2)2−COOH(V−1’)またはR4−(CH2)2−COOR1の化合物を得;
(c)一般式R4−(CH2)2−COOR1の化合物を加水分解して一般式R4−(CH2)2−COOH(V−1’)の化合物を得;
(d)一般式CH3O2CCH2COOKの化合物を一般式R4−(CH2)2−COOH(V−1’)の化合物で脱炭酸炭素アシル化して一般式
【化15】
{ここで、R1、R4およびYは、上記で定義した通りである}の化合物を得;
(e)一般式(V)の化合物と一般式
【化16】
{ここで、Aおよびnは、上記で定義した通りである}の化合物を反応させて一般式
【化17】
{ここで、R1、R4、Y、Aおよびnは、上記で定義した通りである}の化合物を得;
(f)一般式(VII)の化合物と一般式
【化18】
{ここで、R2、R5およびZは、上記で定義した通りである}の化合物とを反応させて一般式(II)の化合物を得ることを含む前記方法に関する。
【0100】
好ましい態様において、上記方法は、(A)nが、2,6−ジクロロであり;Yが、−(CH2)−であり;Zが、水素、C1−4アルキル、Li、KまたはNaであり;R1およびR2が、メチルであり;
R4が、エチレンジオキシエチル、アミノエトキシメチル、アミノエトキシ、アミノプロポキシ、アミノプロポキシメチル、フェニルチオメチル、(ジメチルアミノ)プロピル、ジエチルアミノメチル、ヒドロキシ、モルホリノメチル、メタンスルホニルアミノ、オキソピロリジノエトキシ、t−ブトキシカルボニルピペラジノメチル、トリフルオロエチルアミノ、メチルカルバモイルプロパノイルアミノメチル、ジエチルアミノエトキシメチル、トリフルオロメタンスルホニルアミノ、ピペラジノカルボニル、エチルアミノエトキシメチル、ピロリジノエトキシメチル、モルホリノエトキシメチル、ピペリジノエトキシおよびジメチルアミノエトキシから選ばれる置換基で2の位置で置換されるフェニルであり;そしてR5が水素である一般式(II)の化合物の調製に関する。
【0101】
(発明の詳細な説明)
本発明の一般式(I)の1,4−ジヒドロピリジン化合物は、当業者等に公知の種々の合成法により調製することができる。例えば、一般式(I)の1,4−ジヒドロピリジン化合物は、以下の調製法Aに示すように、化合物(II)と化合物(III)の反応に続いて、所望であれば、R3がHである化合物(III)の、R3がH以外である化合物(III)への変換により調製することができる。
調製法A:
【図1】
(ここで、Zは、水素またはメチルおよびエチルのような低級アルキル(例えば、C1−4アルキル)であり;そして他の記号は、すでに定義したとおりである)
【0102】
調製法Aにおいて、Zが低級アルキルである場合、化合物(II)を、初めに、ジヒドロピリジン環の2の位置のエステル残基の選択的けん化に供し、続いて酸性化して遊離酸を得、化合物(III)と結合させて1,4−ジヒドロピリジン(I)を得ることができる。ZがHである場合、化合物(II)を、直接、化合物(III)と結合させて1,4−ジヒドロピリジン(I)を得ることができる。
【0103】
選択的けん化および酸性化は、従来の手法により行うことができる。代表的手法において、選択的けん化は、−20から40℃の範囲の温度、通常10℃から30℃で3分間から4時間、通常15分から1時間、適切な反応不活性溶媒中で水酸化ナトリウムで処理することにより行う。代表的手法において、酸性化は、0から30℃の範囲の温度、通常5℃から25℃で1分間から1時間、通常5分から15分間、水のような適切な反応不活性溶媒中で希塩酸で処理することにより行う。
【0104】
1,4−ジヒドロピリジン(I)は、得られた酸および4−N−置換ピペラジン間のカップリング反応により、R3がHである相当する1,4−ジヒドロピリジン(II)から得ることができる。縮合は、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、水溶性カルボジイミド(WSC)、2−エトキシ−N−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリン、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(BOP)、アゾジカルボン酸ジエチル−トリフェニルホスフィン、ジエチルシアノホシホナート(DEPC)、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)、ブロモトリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(ピブロップ(PyBrop)[商標])、ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィニッククロリド(BOPCl)、ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)、2−(1−H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3,−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(HBTU)およびクロロ蟻酸エチルのようなカップリング試薬を用い、水性または非水性有機溶媒(例えば、テトラヒドロフラン、DMF、ジオキサン、アセトン、ジメトキシエタンおよびアセトニトリル);クロロホルム、ジクロロメタンおよびジクロロエタン(好ましくはジクロロメタン)のようなハロゲン化炭化水素のような反応不活性溶媒中で行うことができる。この反応は、−30から40℃の範囲の温度、通常、0℃から25℃で10分間から96時間、通常30分から24時間行うことができる。
【0105】
加えて、R3が置換したアルキルである場合、ここで用いる4−N−置換ピペラジン(III)は、公知であるか又は公知の方法により調製することができるかのいずれかであってもよい。例えば、4−N−置換ピペラジンは、(1)適切なハロゲン化アルキルR3−ハロを用いた1−N−保護ピペラジンのN−アルキル化、(2)還元剤の存在下適切なアルデヒドもしくはケトンを用いた1−N−保護ピペラジンの還元的アミノ化、続いて1−N−保護基の脱保護、または(3)適切な共役ケトン類、エステル類もしくはアミド類を用いた1−N−保護ピペラジンのマイケル付加、または(4)N−置換アミンからのピペラジン環構築により調製することができる。適切な1−N−保護基としては、例えば、ベンジル、ベンジルオキシカルボニルおよびt−ブトキシカルボニル基が挙げられる。
【0106】
還元的アルキル化は、任意に分子ふるいの存在下でもよいが、−20から120℃の範囲の温度、通常0から80℃で10分間から1週間、通常30分間から96時間、水素化硼素ナトリウム、水素化シアノ硼素ナトリウムまたは水素化トリアセトキシ硼素ナトリウムのような適切な還元剤の存在下、水性または非水性有機溶媒(例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、ジメトキシエタンおよびアセトニトリル);クロロホルム、ジクロロメタンおよびジクロロエタン(好ましくはジクロロメタン)のようなハロゲン化炭化水素のような適切な反応不活性溶媒中で適切なアルデヒドまたはケトンを用いて行うことができる。あるいは、アルキル化は、2段階合成により行うことができる。ケトンは、80から130℃の範囲の温度、通常100から120℃で10時間から2週間、通常1日から1週間、好ましくは3から5日間、トルエンまたはキシレンのような不活性溶媒中でアミンで処理することができる。生成物は、10から60℃の範囲の温度,通常20から30℃で1時間から3日間、通常3時間から10時間、エタノールおよび酢酸エチルのような不活性溶媒、通常酢酸エチル中で、炭担持パラジウムおよび酸化白金(IV)のような適切な触媒、通常酸化白金(IV)の存在下、水素化により還元することができる。
【0107】
代表的マイケル付加反応は、30℃から120℃の範囲の温度、通常60℃から100℃で5時間から1週間、通常10時間から4日間行うことができる。
調製法B−1:
【図2】
(ここで、Zは、メチルおよびエチルのような低級アルキルであり;そして他の記号は、既に定義した通りである)
模式図B−1
【0108】
この方法は、A.サウシンス(A. Sausins)およびG.デュブアズ(G. Duburs), Heterocycles, 1988, 27, 269に述べられているような改変したハンチュ合成を利用する。この方法において、ベータ−ケトエステル(V)を、初めに置換ベンズアルデヒド(VI)と反応させて化合物(VII)を得る。この反応は、適切な反応不活性溶媒中で行うことができる。適切な溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンのような芳香族炭化水素;メタノール、エタノール、プロパノールおよびブタノールのようなアルコール;ジエチルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフランのようなエーテル;二塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素;N,N−ジメチルホルムアミドのようなアミド;ならびにアセトニトリルのようなニトリルが挙げられる。この反応は、0℃から200℃の温度、好ましくは80℃から120℃で、30分から24時間、好ましくは30分から6時間実施することができる。所望であれば、この反応を、ピペリジン、ピリジンもしくはアルコキシドのような塩基、または酢酸、TiCl4もしくはp−トルエンスルホン酸のような酸触媒により触媒することができる。
【0109】
その後、上記で得られたようなベンジリデン(VII)を、ルイス酸のような適切な縮合剤の存在下または非存在下でエナミン(VIII)と反応させて1,4−ジヒドロピリジン(II)を得る。この反応は、上記で挙げたような反応不活性溶媒の存在下または非存在下で行うことができる。しかしながら、この反応は、好ましくは、溶媒の非存在下で行うことができる。この反応は、0℃から200℃の温度、好ましくは60℃から150℃で、30分から48時間、好ましくは10時間から20時間実施することができる。
【0110】
更に、ここで用いることのできるベータ−ケトエステル(V)は、例えば:(1)J. Labelled Compds. Radiopharm., 1989, 27, 599;(2)J. Org. Chem., 1989, 54, 3258;(3)J. Am. Chem. Soc., 1974, 96, 1082;(4)J. C. S. Perkin I, 1979, 529;(5)Synthesis, 1986, 37;(6)J. C. S. Chem. Commun., 1977, 932;(7)Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1979, 18, 72および(8)Tetrahedron Lett., 1983, 24, 5425に示されるような公知の方法により調製することができる。ここで用いることのできるベンズアルデヒド(VI)は、既に公知であるか又は報告された方法により調製することができるかのいずれかであってもよい。
調製法B−II:
【図3】
(ここで、全ての記号は、既に定義した通りである)
模式図B−II
【0111】
この方法は、三成分ハンチュ反応を用いる。代表的手法において、ベータ−ケトエステル(V)、置換ベンズアルデヒド(VI)およびエナミン(VIII)を、上記で挙げたような適切な反応不活性溶媒(好ましくは、メタノールおよびエタノールのような低級アルカノール)中で共に加熱することができる。好ましくは、少量の酢酸のような低級アルカン酸を、触媒として加える。反応混合物は、80℃から200℃、好ましくは100℃から140℃で30分から1週間、通常24時間から96時間加熱することができる。
調製法B−III:
【0112】
一般式(VIII)の化合物は、模式図B−IIIに従い本発明の方法により調製することができる。
【図4】
模式図B−III
【0113】
模式図B−IIIは、工程(a):一般式(VII)のアルキレン化合物への一般式(VIII)のエナミン化合物の付加、続いて工程(b):工程(a)の結果生じた化合物の、酸が触媒する環化反応を含む、一般式(II)の化合物を調製するための本発明の方法を例示する。
【0114】
前者の付加工程(a)は、反応に不活性な溶媒中で適切な塩基を用い求核付加反応に用いる条件下で行うことができる。更に好ましくは、この反応は、マイケル−型付加に普通に用いる条件下で行うことができる。この反応に好ましい塩基は、マイケル−型反応に用いられるものである。好ましい塩基の例としては、グリニャール試薬として知られるハロゲン化アルキルマグネシウムおよびハロマグネシウムアルコキシドが挙げられる。更に好ましい塩基としては、臭化(C1−C6)アルキルマグネシウムおよび臭化tert−ブトキシ−マグネシウムが挙げられる。この反応に用いる好ましい溶媒としては、(C1−C4)アルカノール、テトラヒドロフラン(THF)、ジエチルエーテル、ジオキサン、ヘキサン、トルエン、1,2−ジメトキシエタン(DME)等が挙げられる。この反応は、約−150℃から還流温度、好ましくは約−100°から100℃で行うことができる。便宜的には、この反応は、例えば、ハロマグネシウム(C1−C4)アルコキシド、ハロゲン化(C1−C6)アルキルマグネシウム、水素化金属、金属(C1−C3)アルコキシド、マグネシウム−ジ[(C1−C3)アルコキシド]、金属−n−ブトキシド、金属−sec−ブトキシド、金属−tert−ブトキシドまたはK2CO3のような炭酸金属を用い約室温で行うことができる。塩基がK2CO3である場合、反応は、THF中で効果的に行う。塩基がCsFまたはKFである場合、反応は、約60℃のような高温でTHFまたはメタノール(MeOH)中で効果的に行う。ブチルリチウム(BuLi)を用いる場合、反応は、約−78°から約−30℃でTHF中で効果的に行う。ハロマグネシウム(C1−C4)アルコキシドまたはハロゲン化(C1−C6)アルキルマグネシウムを用いる場合、好ましい溶媒は、THFである。適切な反応時間は、約3分から約2日、好ましくは約30分から約40時間の範囲である。
【0115】
次の環化処理工程(b)は、プロトン酸の存在下で行うことができる。適切なプロトン酸としては、酢酸のような(C1−C6)アルカン酸、塩酸(HCl)およびp−トルエンスルホン酸のようなスルホン酸が挙げられる。工程(a)で用いる塩基がマグネシウム(VIII)塩基以外である場合、プロトン酸と組み合わせて反応混合物に非プロトン性ルイス酸を加えるのが好ましい。この反応は、約−150℃から還流温度、好ましくは約−100°から100℃で行うことができる。反応時間は、約1秒から5日、好ましくは5分から20時間の範囲である。
【0116】
通常、模式図B−IIIで具体的に示したこれらの反応は、ドライアイス/アセトンもしくはドライアイス/メタノールを用いて約−78℃で、氷浴を用いて約0℃で、室温または100℃で、好ましくは約0℃または約室温で行うことができる。
【0117】
反応工程(a)および(b)は、高収率を考慮し、同じ反応容器内で穏やかな条件下で実施する。
【0118】
一般式(VIII)のエナミン化合物は、模式図B−III−aに具体的に示したもののような当業者等に公知の手法により調製することができる。
【図5】
模式図B−III−a
【0119】
代表的には、一般式(VIII−P)のベータ−ケトエステル化合物は、R2、R5およびZが上記の通りに定義される一般式(VIII)の化合物に変換することができる。この反応は、約0°から60℃の範囲の温度でアンモニアガスを溶解する反応不活性溶媒中で行うことができる。適切な反応不活性溶媒としては、メタノールおよびエタノールのような低級アルカノールが挙げられる。あるいは、アンモニアガスを含有する上記で示した溶液を、ベータ−ケトエステル(VIII−P)を含有する溶液に加えることができる。混合物を、約0から60℃の範囲の温度で反応させてエナミン化合物(VIII)を得る。更に便宜的には、一般式(VIII)の化合物は、室温から120℃の範囲で、好ましくは30から80℃で、反応に不活性な溶媒中で又はニートで、一般式(VIII−P)の化合物と炭酸水素アンモニウムまたは酢酸アンモニウムとの反応により合成することができる。適切な反応不活性溶媒としては、メタノールおよびエタノールのような低級アルカノール、DMF、CH3CNまたはDMSOが挙げられるが、更に容易には、反応は、溶媒無しで行うことができる。
【0120】
一般式(VII)のアルキレン化合物は、当業者等に公知の手法により調製することができる。模式図B−III−bは、調製法の一態様を具体的に示す。
【図6】
模式図B−III−b
【0121】
一般式(V)のカルボニル化合物は、公知の手法に従い一般式(VI)のアルデヒド化合物とのカップリング反応に供して一般式(VII)のアルキレン化合物を得ることができる。例えば、一般式(V)の化合物は、L.チェツ(L. Tietze)等, Liebigs Ann. Chem., pp. 321−329, 1988により報告された手法に従い、一般式(VI)の化合物と反応させることができる。この反応は、適切な反応不活性溶媒、例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンのような芳香族炭化水素、メタノール、エタノール、プロパノールおよびブタノールのようなアルコール、ジエチルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン(THF)のようなエーテル、二塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)のようなアミド、ならびにアセトニトリルのようなニトリル中で行うことができる。この反応は、約0℃から反応混合物の還流温度の範囲の温度、好ましくは約80°から120℃で、約30分から24時間、好ましくは30分から6時間実施することができる。この反応は、便宜的には、塩基または酸触媒の存在下で行うことができる。適切な塩基触媒は、例えば、ピペリジン、ピリジンおよびアルコキシドであり、適切な酸触媒は、例えば、酢酸、TiCl4およびp−トルエンスルホン酸である。
【0122】
一般式(V)の中間化合物は、当業者等に公知の手法により公知の化合物から出発して調製することができる。例えば、一般式(V)の化合物は、模式図B−III−cに記載の手法により調製することができる。
【図7】
模式図B−III−c
【0123】
R4が上記の通りに定義されるアルデヒド化合物(V−3)を、塩基性条件下でマロン酸と反応させる。例えば、この反応を、ピリジンのような反応不活性溶媒中でピペリジンのような弱塩基の存在下で実施して一般式(V−2)のカルボン酸化合物を得ることができる。あるいは、一般式(V−2)の化合物は、いわゆる゛ヘック(Heck)反応゛により合成することができる。従って、R4−X´(X´=Cl、Br、I、トリフルオロメタンスルホナート(OTf))は、DMF、H2O、ジメチルアセトアミド、N−エチルピペリジン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロピリミドン、1,3−ジメチル−2−イミダゾリノン、1−メチル−2−ピロリジノン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、t−ブチルメチルエーテル、ジメチルスルホキシド、スルホランのような反応に不活性な溶媒、好ましくはDMF、H2Oおよびトリブチルアミン中で、適切なPd触媒の存在下でアクリル酸と反応させることができる。このようにして得られた化合物(V−2)を、カップリング試薬の存在下、脂肪族求核置換反応に供して一般式(V−1)のペンテノアート化合物を得ることができる。この反応は、便宜的には、初めに、ジメチルホルムアミドのような反応不活性溶媒中でN,N´−カルボニルジイミダゾールのようなカップリング試薬で一般式(V−1)の化合物を処理し、次いで、塩化マグネシウムのようなルイス酸の存在下でCH3O2CCH2COOKのような求核試薬と反応させることにより実施することができる。前者の処理は、0°から60℃の範囲の温度で、好ましくは約室温で約1分から12時間実施することができる。後者の反応は、約0°から100℃の範囲の温度で、好ましくは約室温から60℃で約1分から12時間実施することができる。一般式(V−1)の化合物を、公知の手法により、水素雰囲気下で金属触媒上で還元して一般式(V)の化合物を得ることができる。適切な触媒は、例えば、ラネーニッケル触媒ならびに、炭担持パラジウムおよび水酸化パラジウムを含む貴金属触媒である。この反応は、メタノールのような反応に不活性な溶媒中で、適切な圧力で水素雰囲気下で約室温で約1分から12時間行うことができる。あるいは、一般式(V)の化合物は、上記で示した反応条件の通りに、一般式(V−2)の化合物の還元及び、次いでその結果できた一般式(V−1´)の化合物とCH3O2CCH2COOKとの求核カップリングにより合成することができる。CH2=CH−COOHの代わりに、本研究者等は、CH2=CH−COO−R1等を用いることができる。
【0124】
一般式(V)のケトン化合物および一般式(VI)の置換ベンズアルデヒド化合物は、公知の手法(例えば、(1)D.シャーリング(D. Scherling), J. Labelled Compds. Radiopharm. , Vol. 27, pp. 599−, 1989、(2)C.R.ホルムクイスト(C.R.Holmquist)等, J. Org. Chem., Vol. 54, pp. 3528−, 1989、(3)S.N.フッキン(S. N. Huckin)等, J. Am. Chem. Soc., Vol. 96, pp. 1082−, 1974、(4) J.C.S.Perkin I, pp. 529−, 1979、(5)Synthesis pp. 37, 1986および(6) J. C. S. Chem. Commun., pp. 932−, 1977)によっても調製することができる。
調製法B−IV:
【図8】
(ここで、全ての記号は、既に定義した通りである)
【0125】
この方法も、上述のような三成分ハンチュ反応を用いる。上記と類似した反応条件を、この方法でも用いることができる。
【0126】
エナミン(IX)は、公知の化合物であるか又は公知の方法により調製することができるかのいずれかである。例えば、エナミン(IX)は、ベータ−ケトエステル(V)とアンモニアまたはアンモニウム塩とを反応させることにより調製することができる。更に詳しくは、ベータ−ケトエステル(V)は、低級アルカノール(例えば、メタノールおよびエタノール)のような適切な溶媒に溶解することができる。過剰量のアンモニアガスを、0から60℃の温度で溶液に導入する。あるいは、上記の溶媒に溶解したアンモニアを含有する溶液を、ベータ−ケトエステル(V)を含有する溶液に加え、その結果できた混合物を、0から60℃の温度で反応させてエナミン(IX)を得る。より便宜的には、一般式(VIII)の化合物は、室温から120℃の範囲で、好ましくは30から80℃で、反応に不活性な溶媒中で又はニートで、一般式(VIII−P)の化合物と炭酸水素アンモニウムまたは酢酸アンモニウムとの反応により合成することができる。適切な反応不活性溶媒としては、メタノールおよびエタノールのような低級アルカノール、DMF、CH3CNまたはDMSOが挙げられるが、更に容易には、反応は、溶媒無しで行うことができる。
【0127】
一般式(I)の化合物および上述の調製法の中間体は、単離し、再結晶またはクロマトグラフ法精製のような従来法により精製することができる。
【0128】
光学的に活性な1,4−ジヒドロピリジンの一般合成
本発明の光学的に活性な化合物は、いくつかの方法により調製することができる。例えば、本発明の光学的に活性な化合物は、そのラセミ形態の最終化合物又は中間体からクロマトグラフ法分離または分別結晶により得ることができる。
【0129】
例えば、光学的に活性な1,4−ジヒドロピリジン(I−o)は、以下の調製法A−oに示すように、化合物(II−o)と化合物(III)との反応、続いて、所望であれば、R3がHである化合物(III)の、R3がH以外である化合物(III)への変換により調製することができる。
調製法A−o:
【図9】
(ここで、Zは、水素または、メチルおよびエチルのような低級アルキル(例えば、C1−4アルキル)であり;そして他の記号は、既に定義した通りである)
【0130】
調製法A−Iにおいて、Zが低級アルキルである場合、化合物(II−o)は、まずジヒドロピリジン環の2−の位置のエステル残基の選択的けん化に供し、続いて酸性化して遊離酸を得ることができ、化合物(III)と結合させて1,4−ジヒドロピリジン(I−o)を得る。ZがHである場合、化合物(II−o)は、直接、化合物(III)と結合させて1,4−ジヒドロピリジン(I−o)を得ることができる。
【0131】
選択的けん化および酸性化は、従来法により実施することができる。代表的手法において、選択的けん化は、−20から40℃の範囲の温度、通常10℃から30℃で3分から4時間、通常15分から1時間、メタノール、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン(THF)のような適切な反応不活性溶媒中で水酸化ナトリウムで処理することにより行う。代表的手法において、酸性化は、0から30℃の範囲の温度、通常5℃から25℃で1分間から1時間、通常5分から15分間、水のような適切な反応不活性溶媒中で希塩酸で処理することにより行う。
【0132】
化合物(I−o)は、R3がHである相当する化合物(II−o)から、得られた酸と4−N−置換ピペラジン間のカップリング反応により得ることができる。縮合は、水性または非水性有機溶媒(例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、DMF、ジメトキシエタンおよびアセトニトリル);クロロホルム、ジクロロメタンおよびジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素(好ましくはジクロロメタン)のような反応に不活性な溶媒中で、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、水溶性カルボジイミド(WSC)、2−エトキシ−N−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリン、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(BOP)、アゾジカルボン酸ジエチル−トリフェニルホスフィン、ジエチルシアノホスホナート(DEPC)、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)、ブロモトリピロリジノ ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(ピブロップ[商標])およびクロロ蟻酸エチルのようなカップリング試薬を用いて行うことができる。この反応は、−30から40℃の範囲の温度、通常0℃から25℃で10分間から96時間、通常30分から24時間行うことができる。
【0133】
更に、R3が置換−アルキルである場合、ここで用いるような4−N−置換ピペラジン(III)は、公知であるか又は公知の方法により調製することができるかのいずれかである。例えば、4−N−置換ピペラジンは、(1)適切なハロゲン化アルキルR3−ハロを用いた4−N−保護ピペラジンのN−アルキル化、(2)還元剤の存在下、適切なアルデヒドもしくはケトンを用いた4−N−保護ピペラジンの還元的アミノ化、続いてアミノ−保護基の脱保護、または(3)適切な共役ケトン、エステルもしくはアミドを用いた4−N−保護ピペラジンのマイケル付加、または(4)N−置換アミンからのピペラジン環構築により調製することができる。適切なアミノ−保護基としては、例えば、ベンジル、ベンジルオキシカルボニルおよびt−ブトキシカルボニル基が挙げられる。
【0134】
還元的アルキル化は、−20から120℃の範囲の温度、通常0から80℃で、10分間から1週間、通常30分から96時間、任意に分子ふるいの存在下でもよいが、水素化硼素ナトリウム、水素化シアノ硼素ナトリウムまたは水素化トリアセトキシ硼素ナトリウムのような適切な還元剤の存在下、水性または非水性有機溶媒(例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、ジメトキシエタン、アセトニトリル、メタノールおよびエタノール);クロロホルム、ジクロロメタンおよびジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素(好ましくはジクロロメタン)のような適切な反応不活性溶媒中で、適切なアルデヒドまたはケトンを用いて行うことができる。あるいは、アルキル化は、二段階合成により行うことができる。ケトンは、80から130℃の範囲の温度、通常100から120℃で、10時間から2週間、通常1日から1週間、好ましくは3から5日間、トルエンまたはキシレンのような不活性溶媒中でアミンで処理することができる。生成物は、10から60℃の範囲の温度、通常20から30℃で、1時間から3日間、通常3時間から10時間、エタノールおよび酢酸エチルのような不活性溶媒、通常酢酸エチル中で、炭担持パラジウムおよび酸化白金(IV)のような適切な触媒、通常酸化白金の存在下での水素化により還元することができる。
【0135】
代表的マイケル付加反応は、30℃から120℃の範囲の温度、通常60℃から100℃で、5時間から1週間、通常10時間から4日間行うことができる。
【0136】
一般式(II)の光学的に活性な中間体は、以下の方法により調製することができる。
調製法B−I−o(分別結晶):
【図10】
(ここで、[B1B2B3]NH+は、キラルアミン残基であり;Zは、水素であり;R*COOHおよびR*SO3Hは、キラル酸であり、そして他の記号は、既に定義されている。)
【0137】
この方法では、酸化合物(II−a)を、シンコニジン、シンコニン、キニン、ブルシンおよびフェネチルアミンのようなキラルアミン又はそれらの誘導体、アミノ酸と共に分別結晶に供してアミン塩(II−b)を得ることができる。この反応は、有機溶媒、好ましくは、メタノール、エタノール、2−プロパノールおよびそれらの混合物から選ばれる純粋な又は混合したアルコール溶媒中で行うことができる。その結果生じた塩は、数回の再結晶により更に精製することができる。このようにして得られた純粋な塩は、酢酸エチルまたはジクロロメタンのような有機溶媒および希塩酸のような酸溶液間の分配、続いて濃縮により、相当するカルボン酸(ZがHである化合物(II)の鏡像異性体)に変換することができる。他方、その結果できた母液に含まれる対掌体の塩は、母液の濃縮後、上述した同じ手法により相当するカルボン酸(ZがHである化合物(II)の鏡像異性体)に変換することができる。この酸は、有機または無機溶媒中での結晶化により更に精製して対掌体を得ることができる。酸のこの結晶化は、必要であれば、数回実施してその光学的純度を改善することができる。R*COOHおよびR*SO3Hの代わりに、本研究者等は、(R*O)2P(O)OHおよびR*O(R’O)P(O)OHのようなホスホン酸を用いることができる。
【0138】
更に、最終化合物(I−a)は、キラル酸を用い、上述した同じ手法により両方の鏡像異性体のそれぞれの塩に分割することができる。このようにして得られた分割された塩は、ジクロロメタンのような有機溶媒および水性炭酸水素ナトリウムまたは水酸化ナトリウムのような塩基性溶液間の分配により相当するアミン(I−aの各鏡像異性体)に変換することができる。
【0139】
前記実験部分で特に説明していない一般式(I)の他の化合物及びその中間体の調製は、当業者等に明白である上述の反応の組み合わせを用いて達成することができる。
【0140】
上記反応模式図で示した、前記実験部分で特に説明していない一般式(I)の化合物および中間体の単離および精製は、再結晶またはクロマトグラフ法分離のような従来法を用いて達成することができる。
【0141】
一般式(I)の化合物及びそれらの薬学的に許容することのできる塩は、ヒトを含む哺乳類に経口、非経口または局所経路のいずれかを通じて投与することができる。治療される対象者の種、体重および症状、治療される疾患状態ならびに選択した特定の投与経路に依存して必然的に変動が生じるが、通常、これらの化合物は、1回または分割した量(即ち、1日につき1回から4回量)で1日当たり約0.3mgから約750mgの範囲の用量で、好ましくは1日当たり約10mgから約500mgの範囲の用量で最も望ましく投与される。例えば、1日当たり体重kg当たり約0.06mgから約2mgの範囲にある用量水準が、炎症の治療に最も望ましく用いられる。
【0142】
本発明の化合物は、単独で又は薬学的に許容することのできる担体もしくは希釈剤と組み合わせて、前に示した経路のいずれかにより投与することができ、このような投与は、1回または複数回量で行うことができる。更に詳しくは、本発明の新規な治療薬は、種々の異なる剤形で投与することができる、即ち、錠剤、カプセル剤、トローチ剤(lozenges)、トローチ剤(troches)、ハードキャンディー剤、散剤、スプレー剤、クリーム剤、軟膏剤(salves)、坐剤、ゼリー剤、ゲル剤、パスタ剤、ローション剤、軟膏剤(ointments)、水性懸濁剤、注射用液剤、エリキシル剤、シロップ剤等の形態で種々の薬学的に許容することのできる不活性な担体と組み合わせることができる。このような担体としては、固形希釈剤もしくは賦形剤、滅菌水性媒体および種々の非毒性の有機溶媒等が挙げられる。更に、経口医薬組成物は、適切に甘味付けおよび/または着香することができる。通常、本発明の治療に効果的な化合物は、このような剤形中に約5重量%から約70重量%、好ましくは約10重量%から約50重量%の範囲の濃度水準で存在する。
【0143】
経口投与には、デンプン(好ましくはトウモロコシ、バレイショまたはタピオカデンプン)、アルギン酸および特定の複合珪酸塩類のような種々の崩壊剤、ならびにポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチンおよびアラビアゴムのような顆粒化結合剤と共に微結晶セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、燐酸二カルシウムおよびグリシンのような種々の医薬品添加物を含有する錠剤を用いることができる。更に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクのような滑沢剤は、錠剤化目的にはしばしば非常に有用である。同様の型の固形組成物を、ゼラチンカプセル剤中の賦形剤として用いることもでき、これに関連する好ましい材料としては、やはり、ラクトース即ち乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコール類が挙げられる。経口投与用に水性懸濁剤および/またはエリキシル剤を所望である場合、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及びそれらの種々の組み合わせのような希釈剤と共に、種々の甘味剤または着香剤、着色剤もしくは染料、ならびに、そのように所望であれば、乳化剤および/または懸濁化剤と有効成分を組み合わせることができる。
【0144】
非経口投与には、ゴマもしくは落花生油のいずれか中、または水性プロピレングリコール中の本発明の化合物の液剤を用いることができる。水性液剤は、必要であれば適切に緩衝化すべきであり(好ましくは8より大きいpH)、液体希釈剤は、初めに等張にすべきである。これらの水性液剤は、静脈注射目的に好適である。油性液剤は、関節内、筋肉内および皮下注射目的に好適である。滅菌条件下でのこれら全ての液剤の調製は、当業者等に周知の標準製薬技法により容易に達成される。
【0145】
更には、皮膚の炎症症状を治療する場合、本発明の化合物を局所的に投与することも可能であり、これは、好ましくは、標準製薬慣習により、クリーム剤、ゼリー剤、ゲル剤、パスタ剤、パッチ剤、軟膏剤等によって行うことができる。
【0146】
生物学的活性を評価する方法:
ブラジキニンアンタゴニストとしての本発明の一般式(I)の化合物の活性は、放射性リガンドを用いた組み換えヒトブラジキニンB2受容体発現CHO−K1細胞(レセプター バイオロジー社(Receptor Biology , Inc.)から得た)のその受容体部位でブラジキンの結合を阻害する能力により測定する。
【0147】
1,4−ジヒドロピリジン化合物のブラジキニンアンタゴニスト活性は、例えば、ベンジガーN.L.(Baenziger N. L.)、ヨングY−J.I.(Jong Y−J. I.)、ヨクムS.A.(Yocum S.A.)、ダレマーL.R.(Dalemar L. R.)ウィルヘルムB.(Wilhelm B.)、バウレクR.(Vaurek R.)、スチュワートJ.M.(Stewart J.M), Eur. J. Cell Biol., 1992, 58, 71−80に記載の標準測定法を用いることにより評価する。この方法は、実質的に、CHO−K1細胞の受容体部位における放射性標識ブラジキニンリガンドの量を50%減少させるのに必要とする個々の化合物の濃度を測定し、それにより、試験した各化合物の特徴的IC50値を得ることを含んでいる。
【0148】
更に詳しくは、測定は、以下の通りに行う。初めに、ラット、モルモットまたはサルの回腸組織を細かく切り刻み、0.1mg/mlの大豆トリプシン阻害物質を含有する25mMのピペラジン−N,N´−ビス(2−エタンスルホン酸(PIPES)バッファー(pH6.8)に懸濁する。次いで、組織を、7にセットしたポリトロン(Polytron)ホモゲナイザーを用い30秒間3回ホモゲナイズし、次いで、テフロン被覆したホモゲナイザーで再度ホモゲナイズする。ホモゲナイズした懸濁液を、1,200Xgで15分間遠心分離する。ペレットを再度ホモゲナイズし、次いで、1,200Xgで15分間遠心分離する。上澄を、10,000Xgで60分間遠心分離する。組織/細胞懸濁液を調製するために、組織ペレット、CHO−K1細胞膜を、1.25mMジチオトレイトール、1.75μg/mlバシトラシン、1mMのo−フェナントロリン、18.75μMカプトプリル、1.25mg/mlウシ血清アルブミン(BSA)を含有する25mMのPIPESバッファー(pH6.8)に懸濁する。次いで、2%DMSO(最終)および0.1%BSA(w/v)を含有する燐酸緩衝生理食塩水(PBS、pH7.5)に溶解した試験化合物溶液10μlまたは0.1%BSA(w/v)を含有するPBS(pH7.5)中の12.5mMブラジキニン10mlを、96ウェルの反応プレートに入れる。15μlの8.3nM[3H]ブラジキニンを、96ウェルプレート内の化合物溶液またはブラジキニン溶液に加える。最後に、100μlの組織または細胞懸濁液をプレート内の混合物に加え、室温で1時間光の非存在下でインキュベートする。インキュベーション後、その結果できた反応プレート内の生成物を、0.1%ポリエチレンイミンに予め浸したLKBフィルターマットを介して濾過する。濾液を、スカトロン(Skatron)自動細胞ハーベスターを用いて洗浄する。組織に結合した放射能を、LKBベータプレートカウンターを用いて測定する。IC50値を、等式:
結合=B最大/(1+[I]/IC50)
(ここで、[I]は、試験化合物の濃度を意味する)を用いて決定する。
【0149】
下記で述べる実施例で調製した全ての化合物を、この方法により調べた処、CHO−K1細胞におけるその受容体での結合阻害に関して0.1nMから21nMのIC50値を示した。
【0150】
下記で述べるような作業例で調製した最も好ましい化合物を、この方法により調べた処、CHO−K1細胞におけるその受容体での結合阻害に関して0.1nMから2.4nMのIC50値を示した。
【0151】
ブラジキニンアンタゴニストとしての本発明の1,4−ジヒドロピリジン化合物の薬物−薬物相互作用の可能性は、ヒトのシトクロムP−450の最も多いサブタイプであるCYP3A4により上昇したテストステロン6β−ヒドロキシラーゼ活性を阻害する能力により測定する。
【0152】
CYP3A4相互作用測定
この方法は、実質的に、6β−ヒドロキシテストステロンの量を50%還元するのに必要とする個々の化合物の濃度を測定することを含む。
【0153】
更に詳しくは、測定は、次の通りに行う。ヒト肝ミクロソーム(0.2mg/ml)を、適切な濃度のキニンB2アンタゴニストと混合する。混合物を、次いで、50μMのテストステロン、1.3mMのNADP+、0.9mMのNADH、3.3mMのグルコース−6−燐酸、3.3mMのMgCl2およびグルコース−6−燐酸デヒドロゲナーゼ(8単位/ml)の存在下、合計容量0.2mlの100mM燐酸カリウムバッファーpH7.4中で37℃でインキュベートする。インキュベーション(20分)後、内部標準を含む10μlのメチルアルコールを採取する。媒体を、1,800xgで10分間遠心分離しながらメンブランフィルターにより濾過し、その結果できた濾液を取り出す。
【0154】
試料中のテストステロンの6β−ヒドロキシル化代謝物を、HPLCにより分析する。20μlの試料を、ポリマーC18カラム(2.0x75mm)を備えたHPLCシステムに注入する。移動相は、10mMの燐酸アンモニウムを含有する24%から66%のアセトニトリル直線勾配から成り、0.35ml/分の流速を用いる。IC50値を、等式:
活性=活性対照/(1+[I]/IC50)
(ここで、[I]は、試験化合物の濃度を意味する)を用いて決定する。
【0155】
下記で説明する実施例の標記化合物の中で最も好ましい化合物は、5μM未満、好ましくは1μM未満、そして更に好ましくは500nM未満のIC50値を示した。
【0156】
【実施例】
本発明を以下の非制限的実施例により具体的に説明するが、特に断らない限り、全ての操作は、室温または大気温、即ち18−25℃の範囲で行っており;溶媒の蒸発は、60℃までの浴温で減圧下でロータリーエバポレーターを用いて行い;反応は、薄層クロマトグラフィー(tlc)により監視し、反応時間は、具体的説明のみのために示しており;示された融点(m.p.)は、未補正であり(多形性は、異なる融点に帰するかもしれない);全ての単離した化合物の構造および純度は、以下の技法:tlc(メルク(Merck)シルカゲル60F254プレコーティドTLCプレートまたはメルクNH2F254SプレコーティドHPTLCプレート)、質量分析法、核磁気共鳴(NMR)、赤外線吸収スペクトル(IR)または微量分析の少なくとも1つにより保証した。収率は、具体的説明目的だけのために提供している。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、メルクシリカゲル60(230−400メッシュASTM)またはフジシリシアクロマトレックス(Fuji Silysia Chromatorex)(登録商標)DU3050(アミノ型、30−50μm)を用いて行った。低分解能質量スペクトルデータ(EI)は、オートマス(Automass)120(JEOL)質量分析計により得た。低分解能質量スペクトルデータ(ESI)は、クアトロ(Quattro)II(マイクロマス(Micromass))質量分析計により得た。NMRデータは、特に断らない限り、百万分率(ppm)で、内部標準としてのテトラメチルシラン(TMS)に相対して溶媒として重水素化クロロホルム(99.8%D)またはジメチルスルホキシド(99.9%D)を用い270MHz(JEOL JNM−LA270分光計)または300MHz(JEOL JNM−LA300)で測定した。用いた普通の略号は:s=一重線、d=二重線、t=三重線、q=四重線、m=多重線、br=幅広線等である。IRスペクトルは、島津赤外分光計(IR−470)により測定した。旋光は、JASCO DIP−370デジタル旋光計(日本スペクトロスコピックCO. Ltd.)を用いて測定した。
【0157】
化学記号は、通常の意味を有する;b.p.(沸点)、m.p.(融点)、l(リットル)、ml(ミリリットル)、g(グラム)、mg(ミリグラム)、mol(モル)、mmol(ミリモル)、eq(当量)。
【0158】
実施例1
2−(2−{2−[(2−アミノエトキシ)メチル]フェニル}エチル)−4−(2,6−ジクロロフェニル)−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
A. 2−[[2−(クロロメチル)ベンジル]オキシ]−N−トリチルエタン アミン
THF(20ml)中の2−(トリフェニルメチルアミノ)エタノール(5.00g、16.5ミリモル)の溶液を、室温でTHF(30ml)中のNaH(油中の60%、0.79g、19.8ミリモル)の懸濁液に滴下し、混合液を0.5時間攪拌した。α,α−ジクロロ−o−キシレン(1.56g、66.0ミリモル)を加え、混合物を還流温度で24時間攪拌した。混合物を水(50ml)に注ぎいれ、全体をエーテルで抽出した(50mlx2)。合せた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空で濃縮した。残分を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(溶出液としてヘキサン/酢酸エチル=15/1)により精製して標記化合物を無色油状物質として得た。(1.00g、14%)
1H NMR (CDCl3) δ: 7.49−7.10 (m,9H), 4.66 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.61 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.36 (t, J = 5.1 Hz, 2H) ppm.
【0159】
B. 3−オキソ−5−[2−[[2−(トリチルアミノ)エトキシ]メチル]フェニル]ペンタン酸メチル
NaH(油中の60%、204mg、5.09ミリモル)を、0℃でTHF(20ml)中のアセト酢酸メチル(0.55ml、5.09ミリモル)の溶液に少しずつ加え、30分間攪拌した。n−BuLi(ヘキサン中の1.53M、3.3ml、5.09ミリモル)を滴下し、混合液を30分間攪拌した。THF(10ml)中の2−[[2−(クロロメチル)ベンジル]オキシ]−N−トリチルエチルアミン(1.50g、3.39ミリモル)を0℃で滴下し、混合液を室温で攪拌した。混合液を飽和NaH2PO4水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した(40mlX2)。合せた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空で蒸発させた。残分を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(溶出液としてヘキサン/酢酸エチル=15/1)により精製して標記化合物を無色油状物質として得た。(511mg、29%)
1H NMR (CDCl3) δ: 7.50−7.12 (m, 19H), 4.45 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.61 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.32 (s, 2H), 2.96−2.76 (m, 4H), 2.37 (t, J = 5.2 Hz, 2H) ppm.
【0160】
C. 3−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[3−[2−[[2−(トリチルアミノ)エトキシ]メチル]フェニル]プロパノイル]−2−プロペン酸メチル
3−オキソ−5−[2−[[2−(トリチルアミノ)エトキシ]メチル]フェニル]ペンタン酸メチル(3.33g、6.38ミリモル)、2,6−ジクロロベンズアルデヒド(1.12g、6.38ミリモル)、酢酸(0.5ml)、ピペリジン(0.5ml)およびベンゼン(50ml)の混合物を、共沸により還流温度で4時間攪拌した。反応混合物を、水(40ml)でクエンチし、全体をEt2Oで抽出した(20mlx2)。合せた抽出液を食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空で濃縮して標記化合物を黄色油状物質として得た。(定量的)
1H NMR (CDCl3) δ: 7.63 (s, 0.5H), 7.59 (s, 0.5H), 7.50−7.10 (m, 22H), 4.49 (s, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.84−3.55 (m, 5H), 3.12−2.31 (m, 6H) ppm.
【0161】
D. 4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−6−[2−[2−[[2−(トリチルアミノ)エトキシ]メチル]フェニル]エチル]−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
無水THF(50ml)中の2−メチル−2−プロパノール(1.25g、16.9ミリモル)の攪拌溶液に、窒素雰囲気下室温でTHF中のMeMgBrの0.95M溶液(17.8ml、16.0ミリモル)を滴下した。その結果できた溶液を、室温で0.5時間攪拌した。次いで、混合液に、無水THF(20ml)中の3−アミノ−2−ペンテンジオン酸ジメチル(1.33g、7.66ミリモル)の溶液を室温で滴下した。その結果できた淡黄色溶液を同じ温度で0.5時間攪拌し、次いで、無水THF(20ml)中の3−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[3−[2−[[2−(トリチルアミノ)エトキシ]メチル]フェニル]プロパノイル]−2−プロペン酸メチル(6.38ミルモル)の溶液を室温で加えた。窒素雰囲気下、反応混合液を室温で8時間攪拌し、次いで、酢酸(3ml)を加えた。その結果できた混合液を、室温で16時間攪拌した。混合液を水に注ぎいれ、全体を酢酸エチルで抽出した(20mlx2)。合せた有機層を、2N−HCl水溶液(50ml)および飽和NaHCO3水溶液(50ml)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮して粗製混合物を得た。ヘキサン/EtOAc(3/1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、標記化合物を黄色無定形物質として得た。(3.80g、85%)。1H NMR (CDCl3) δ: 7.48−7.14 (m, 22H), 6.99 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.63−4.45 (m, 2H), 3.74−3.50 (m,13H), 3.04−2.78 (m, 4H), 2.45−2.35 (m, 2H) ppm.
【0162】
E. [4−(2,6−ジクロロフェニル)−3,5−ビス(メトキシカルボニル)−6−[2−[2−[[2−(トリチルアミノ)エトキシ]メチル]フェニル]エチル]−1,4−ジヒドロ−2−ピリジニル]酢酸
MeOH(20ml)およびTHF(20ml)中の4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−6−[2−[2−[[2−(トリチルアミノ)エトキシ]メチル]フェニル]エチル]−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル(3.80g、4.56ミリモル)の攪拌溶液に、2NのNaOH水溶液(5ml、10ミリモル)を加えた。反応混合液を、室温で3時間攪拌した。混合液を、2NのHCl(5ml)および飽和NaH2PO4水溶液(20ml)で酸性にした。全混合液を酢酸エチルで抽出し(50mlx2)、有機層を食塩水(50ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、次いで、蒸発させて標記化合物を黄色無定形物質として得た。(3.60g、96%)
1H NMR (CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 7.50−7.13 (m, 21H), 7.00 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.68 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.80−3.30 (m, 10H), 3.05−2.68 (m, 6H) ppm.
【0163】
F. [4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[4−(8−メチル−8−ア ザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル]−6−[2−[2−[[2−(トリチルアミノ)エトキシ]メチル]フェネチル]−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
ジクロロメタン(40ml)中の[4−(2,6−ジクロロフェニル)−3,5−ビス(メトキシカルボニル)−6−[2−[2−[[2−(トリチルアミノ)エトキシ]メチル]フェニル]エチル]−1,4−ジヒドロ−2−ピリジニル]酢酸(2.90g、3.54ミリモル)の溶液に、水溶性カルボジイミド(0.81g、4.25ミリモル)、続いて4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)ピペラジン(0.89g、4.25ミリモル)を室温で加え、次いで、その結果できた溶液を一晩攪拌した。溶液を水(20ml)でクエンチし、その全体をジクロロメタンで抽出した(50mlx2)。合せた抽出液を水(50ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残分を、カラムクロマトグラフィー(NH2ゲル、ジクロロメタン/メタノール=100:1)により精製して標記化合物を黄色無定形物質として得た。(2.60g、68%)
1H−NMR (CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 7.48−6.95 (m, 22H), 5.99 (s, 1H), 4.58 (dd, J = 1.8 Hz, 10.9 Hz, 2H), 4.13 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.72−3.50 (m, 11H), 3.28−3.17 (m, 4H), 2.99−2.81 (m, 4H), 2.60−2.31 (m, 7H), 2.27 (s, 3H), 2.04−1.96 (m, 2H), 1.80−1.47 (m, 6H) ppm.
【0164】
G. 2−[2−[(2−アミノエトキシ)メチル]フェネチル]−4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル]−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸ジメチル
4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル]−6−[2−[[2−(トリチルアミノ)エトキシ]メチル]フェネチル]−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル(1.60g、1.48ミリモル)、p−TsOH−H2O(0.90g、5.53ミリモル)、メタノール(40ml)および水(15ml)の混合物を、還流温度で6時間攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液に注ぎいれ、全体をジクロロメタンで抽出した(50mlx3)。合せた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして真空で蒸発させた。残分を、ジクロロメタン−メタノール(30:1)で溶出するNH−ゲルにより精製して標記生成物を黄色無定形物質として得た。(0.95g、83%)
1H−NMR (CDCl3) δ 8.40 (s, 1H), 7.39−7.15 (m, 6H), 7.00 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.63 (dd, J = 11.3 Hz, 18.9 Hz, 2H), 4.04 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.66−3.52 (m, 12H), 3.20 (s, 2H), 3.30−2.82 (m, 6H), 2.66−2.44 (m, 5H), 2.27 (s, 3H), 2.06−1.96 (m, 8H) ppm.
【0165】
H. クエン酸塩の形成
2−(2−{2−[(2−アミノエトキシ)メチル]フェニル}エチル)−4−(2,6−ジクロロフェニル)−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル]−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル(495mg、0.643ミリモル)およびクエン酸(122mg、0.643ミリモル)の混合物を、熱メタノール(約3ml)に溶解し、次いで、約9mlのエタノールを加えた。適切な量のジエチルエーテルを加えた後、オフホワイトの析出物が生じた。析出物を濾過し、真空で乾燥して標記化合物としてオフホワイトの無定形物質(473mg)を得た。
1H−NMR (DMSO−d6, 270 MHz) δ 7.43 − 7.10 (m, 7H), 5.85 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.14 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 4.00−2.20 (m, 27H), 2.10 − 1.50 (m, 8H) ppm.
IR (KBr)νmax: 3389, 2949, 1693, 1628 − 1570 (幅広) cm−1.
ES+: 768.33 (M+1)
ES−: 766.49 (M−1)
【0166】
実施例2
2−{2−[2−(2−アミノエトキシ)フェニル]エチル}−4−(2,6−ジクロロフェニル)−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
A. 3−[2−[2−(トリチルアミノ)エトキシ]フェニル]プロピオン酸メチル
アゾジカルボン酸ジエチル(4.2ml、26.4ミリモル)を、2−(トリチルアミノ)エタノール(6.08g、20.0ミリモル)、3−(2−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチル(5.00g、26.4ミリモル)、トリフェニルホスフィン(6.91g、30.5ミリモル)およびTHF(90ml)の混合物に窒素下室温で加え、混合物を室温で20時間静置した。溶媒を真空で除去した。残分を、酢酸エチル−ヘキサン(1:15)で溶出するSiO2により精製して標記生成物を無色油状物質として得た。(5.88g、49%)
1H−NMR (CDCl3) δ 7.79 (dd, J = 1.8Hz, 7.5 Hz, 1H), 7.56−7.39 (m, 7H), 7.32−7.15 (m, 9H), 7.03−6.90 (m, 2H), 4.15 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.60 (t, J = 5.1 Hz, 2H) ppm.
【0167】
B. 3−オキソ−5−[2−[2−(トリチルアミノ)エトキシ]フェニル]ペンタン酸メチル
3−[2−[3−(トリチルアミノ)プロポキシ]フェニル]プロピオン酸メチル(5.88g、12.6ミリモル)、2N−NaOH水溶液(13ml、26.0ミリモル)およびメタノール(50ml)の混合物を、還流温度で5時間攪拌した。反応混合物を飽和NaH2PO4水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した(30mlx3)。合せた抽出液を食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空で濃縮した。残分をTHF(50ml)に溶解し、溶液にカルボニルジイミダゾール(2.45g、15.1ミリモル)を加えた。次いで、塩化マグネシウム(1.20g、12.6ミリモル)およびマロン酸メチルカリウム(1.97g、12.6ミリモル)を加えた。混合物を、還流温度で24時間攪拌した。反応混合物を、2N−HClでクエンチし、酢酸エチルで抽出した(100mlx2)。合せた抽出液を、飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空で濃縮した。残分を、酢酸エチル−ヘキサン(1:4)で溶出するSiO2により精製して標記生成物を無色油状物質として得た。(4.60g、72%)
1H NMR (CDCl3) δ 7.53−7.10 m, 17H), 6.89−6.78 (m, 2H), 4.08−4.03 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.24 (s, 2H), 2.90−2.75 (m, 4H), 2.61−2.54 (m, 2H) ppm.
【0168】
C. 3−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[3−[2−[2−(トリチルアミノ)エトキシ]フェニル]プロペン酸メチル
この化合物を、実施例1−Cで説明したものと同様の手法により黄色無定形物質として調製した。
1H NMR (CDCl3) δ 7.60−6.73 (m, 23H), 4.12−4.00 (m, 2H), 3.69 (s, 1.5H), 3.52 (s, 1.5H), 3.12−2.53 (m, 6H) ppm.
【0169】
D. 4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−6−[2−[2−[2−(トリチルアミノ)エトキシ]フェニル]エチル]−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
この化合物を、実施例1−Dで説明したものと同様の手法により黄色無定形物質として調製した。
1H NMR (CDCl3) δ 7.57−7.11 (m, 19H), 7.01−6.80 (m, 3H), 6.52 (s, 1h), 5.96 (s, 1H), 3.80−3.30 (m, 13H), 3.10−2.80 (m, 4H), 2.70−2.55 (m, 2H) ppm.
【0170】
E. [4−(2,6−ジクロロフェニル)−3,5−ビス(メトキシカルボニル)−)−6−[2−[2−[3−(トリチルアミノ)プロポキシ]フェニル]エチル]−1,4−ジヒドロ−2−ピリジニル]酢酸
この化合物を、実施例1−Eで説明したものと同様の手法により黄色無定形物質として調製した。この化合物を、精製することなく次の工程に用いた。
【0171】
F. 4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル]−6−[2−[2−(トリチルアミノ)エトキシ]フェネチル]−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
この化合物を、実施例1−Fで説明したものと同様の手法により黄色無定形物質として調製した。
1H NMR (CDCl3) δ 7.76 (s, 1H), 7.55−6.80 (m, 22H),5.96 (s, 1H), 4.24 − 4.10 (m, 4H), 3.60−3.40 (m, 12H), 3.24−2.32 (m, 11H), 2.27 (s, 3H), 2.07−1.45 (m, 8H) ppm.
【0172】
G. 2−[2−(2−アミノエトキシ)フェネチル]−4−(2,6−ジクロロフェニル)−6−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
この化合物を、実施例1−Gで説明したものと同様の手法により黄色無定形物質として調製した。
1H NMR (CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 7.29−7.13 (m, 4H), 7.03−6.81 (m, 3H), 5.98 (s, 1H), 4.20 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.08−4.01 (m, 2H), 3.69−3.51 (m, 11H), 3.23−3.13 (m, 4H), 2.98−2.88 (m, 4H), 2.63−2.43 (m, 5H), 2.27 (m, 3H), 2.04−1.47 (m, 8H) ppm.
【0173】
実施例3
2−{2−[2−(3−アミノプロポキシ)フェニル]エチル}−4−(2,6−ジクロロフェニル)−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
A. 3−[2−[3−(トリチルアミノ)プロポキシ]フェニル]プロピオン 酸メチル
この化合物を、実施例2−Aで説明したものと同様の手法により無色油状物質として調製した。
1H−NMR (CDCl3) δ 7.50−7.10 (m, 17H), 6.90−6.80 (m, 2H), 4.09 (t, J = 6.1 Hz, sH), 3.62 (s, 3H), 2.81 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.33 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.04−1.93 (m, 2H) ppm.
【0174】
B. 3−オキソ−5−[2−[3−(トリチルアミノ)プロポキシ]フェニル]ペンタン酸メチル
この化合物を、実施例2−Bで説明したものと同様の手法により無色油状物質として調製した。
1H NMR (CDCl3) δ 7.50−7.08 (m, 17H), 6.89−6.80 (m, 2H), 4.14−4.05 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.28 (s, 2H), 2.83−2.63 (m, 4H), 2.37−2.28 (m, 2H), 2.02−1.93 (m, 2H) ppm.
【0175】
C. 3−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[3−[2−[3−(トリチルアミノ)プロポキシ]フェニル]プロペン酸メチル
この化合物を、実施例1−Cで説明したものと同様の手法により黄色無定形物質として調製した。
1H NMR (CDCl3) δ 7.64−6.75 (m, 23H), 4.15−4.00 (m, 2H), 3.81 (s, 1.5H), 3.58 (s, 1.5H), 3.10−2.70 (m, 4H), 2.40−2.25 (m, 2H), 2.05−1.90 (m, 2H) ppm.
【0176】
D. 4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−6−[2−[2−[3−(トリチルアミノ)プロポキシ]フェニル]エチル]−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
この化合物を、実施例1−Dで説明したものと同様の手法により黄色無定形物質として調製した。
1H NMR (CDCl3) δ 7.48−7.13 (m, 18 H), 7.03−6.83 (m, 3H), 6.64 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.21−4.13 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.60−3.51 (m, 8H), 2.89−2.69 (m, 4H), 2.40−2.32 (m, 2H), 2.11−2.00 (m, 2H) ppm.
【0177】
E. [4−(2,6−ジクロロフェニル)−3,5−ビス(メトキシカルボニル)−)−6−[2−[2−[3−(トリチルアミノ)プロポキシ]フェニル]エチル]−1,4−ジヒドロ−2−ピリジニル]酢酸
この化合物を、実施例1−Eで説明したものと同様の手法により黄色無定形物質として調製した。
1H NMR (CDCl3) δ 8.41 (s, 1H), 7.48−6.68 (m, 22H), 3.93−3.87 (m, 2H), 3.70−3.40 (m, 8H), 2.97−2.50 (m, 6H), 2.38−2.25 (m, 2H) ppm.
【0178】
F. 4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル]−6−[2−[3−(トリチルアミノ)プロポキシ]フェネチル]−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
この化合物を、実施例1−Fで説明したものと同様の手法により黄色無定形物質として調製した。
1H NMR (CDCl3) δ 7.76 (s, 1H), 7.50−7.10 (m, 19H), 7.12−6.80 (m, 3H), 5.97 (s, 1H), 4.28−4.10 (m, 3H), 3.68−3.35 (m, 10H), 3.32−3.15 (m, 3H), 2.90−2.30 (m, 11H), 2.27 (s, 3H), 2.19−1.95 (m, 4H), 1.80−1.43 (m, 6H) ppm.
【0179】
G. 2−[2−(3−アミノプロポキシ)フェネチル]−4−(2,6−ジクロロフェニル)−6−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
この化合物を、実施例1−Gで説明したものと同様の手法により黄色無定形物質として調製した。
1H NMR (CDCl3) δ 8.06 (s, 1H), 7.28−6.82 (m, 7H), 5.98 (s, 1H), 4.26−4.07 (m, 3H), 3.66−3.51 (m, 11H), 3.19 (s, 2H), 3.00−2.78 (m, 6H), 2.64−2.43 (m, 5H), 2.27 (s, 3H), 2.09−1.47 (m, 10H) ppm.
【0180】
実施例4
2−(2−{2−[(3−アミノプロポキシ)メチル]フェニル}エチル)−4−(2,6−ジクロロフェニル)−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
A. 3−(トリチルアミノ)−1−プロパノール
3−(トリチルアミノ)−1−プロパノールを、文献の手法(J.Heterocycl.Chem.; 1993, 30, 1197)に従って調製した。THF(100ml)中の3−アミノ−1−プロパノール(15.0g/200ミリモル)の溶液に、0℃でTHF(100ml)中の塩化トリチル(23.2g/83.3ミリモル)の溶液を滴下し、次いで、その結果できた溶液を室温で4日間攪拌した。溶液を蒸発させた。その結果できた残分を、水(100ml)およびジクロロメタン(100ml)に溶解した。有機層を分離した。水層を、ジクロロメタンで抽出した(100mlx2)。合せた有機層を食塩水(30ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残分を、トルエン/ヘキサンからの再結晶により精製して 白色結晶を得た。(21.0g/80%)
1H NMR (CDCl3) δ: 7.45−7.16 (m, 15 H), 3.85 (t, J = 5.5 Hz, 2 H), 2.37 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 1.72−1.65 (m, 2 H) ppm.
【0181】
B. 3−{[2−(ブロモメチル)ベンジル]オキシ}−N−トリチル−1−プロパンアミン
THF(50ml)中のNaH(909mg/22.7ミリモル)の懸濁液に、3−(トリチルアミノ)−1−プロパノールを加え、溶液を還流温度で2時間攪拌した。溶液にα,α’−ジブロモ−o−キシレンを加え、溶液を還流温度で16時間攪拌した。冷ました後、混合液を水に注ぎいれた。全体を、酢酸エチルで抽出した(100mlx2)。合せた有機層を食塩水(30ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残分を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、200−350メッシュ/ヘキサン:酢酸エチル=100:0−20:1)により精製して黄色油状物質(4.84g/51%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.47−7.15 (m, 19H), 4.61 (s, 2H), 4.50 (s, 2 H), 3.61 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.24 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.87−1.78 (m, 2H) ppm.
【0182】
C. 3−オキソ−5−(2−{[3−(トリチルアミノ)プロポキシ]メチル}フェニル)ペンタン酸メチル
THF(22ml)中のNaH(448mg/11.2ミリモル)の懸濁液に、THF(4.5ml)中のアセト酢酸メチル(1.30g/11.2ミリモル)の溶液を0℃で15分にわたって滴下した。0℃で20分後、n−ブチルリチウム(7.3ml/11.2ミリモル)を0℃で15分にわたって滴下した。0℃で20分後、THF(6.6ml)中の3−{[2−(ブロモメチル)ベンジル]オキシ}−N−トリチル−1−プロパンアミンの溶液を0℃で滴下し、溶液を0℃で3時間攪拌した。混合液を水でクエンチし、全体を酢酸エチルで抽出した(100mlx2)。合せた有機層を食塩水(30ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残分を、ジエチルエーテル(100ml)およびヘキサン(100ml)に溶解した。溶液を、水(50mlx5)、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残分を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、200−350メッシュ/ヘキサン:酢酸エチル=10:0−3:1)により精製して無色油状物質(3.70g/74%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.46−7.43 (m, 6H), 7.27−7.13 (m, 13H), 4.48 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.59 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.39 (s, 2H), 2.29−2.78 (m, 4H), 2.23 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.81−1.77 (m, 2H) ppm.
【0183】
D. 3−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[3−(2−{[3−(トリチルアミノ)プロポキシ]メチル}フェニル)プロパノイル]−2−プロペン酸メ チル
この化合物を、実施例1−Cで説明したものと同様の手法によりオレンジ色油状物質として調製した。
1H NMR (CDCl3)δ: 7.62−7.04 (m, 22H), 4.52 (s, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.81 (s, 1H), 3.63−3.54 (m, 5H), 3.14−2.80 (m, 4H), 2.21 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.84−1.75 (m, 2H) ppm.
【0184】
E. 4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[2−(2−エチル−3−{[3−(トリチルアミノ)プロポキシ]メチル}フェニル)エチル]−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
この化合物を、実施例1−Dで説明したものと同様の手法により黄色油状物質として調製した。
1H NMR (CDCl3)δ: 7.46−6.95 (m, 22H), 5.97 (s, 1H), 4.60 (dd, J = 3.3, 11.5 Hz, 2H), 3.75−3.40 (m,13H), 3.00−2.70 (m, 4H), 2.18 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.79 (t, J = 6.8 Hz, 2H) ppm.
【0185】
F. 2−[4−(2,6−ジクロロフェニル)−3,5−ビス(メトキシカルボニル)−6−[2−(1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−1,4−ジヒドロ−2−ピリジニル]酢酸
この化合物を、実施例1−Eで説明したものと同様の手法により黄色油状物質として調製し、更に精製することなく次の反応に用いた。
【0186】
G. 4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル]−6−[2−(2−{[3−(トリチルアミノ)プロポキシ]メチル}フェニル)エチル]−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
この化合物を、実施例1−Fで説明したものと同様の手法により黄色油状物質として調製した。
1H NMR (CDCl3)δ: 7.46−6.95 (m, 22H), 5.99 (s,1H), 4.60 (s, 2H), 4.08 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.72−3.53 (m, 9H), 3.19 (s, 2H), 2.96−2.82 (m, 4H), 2.60−2.45 (m, 5H), 2.27 (s, 3H), 2.26−1.50 (m, 16H) ppm.
【0187】
H. 2−(2−{2−[(3−アミノプロポキシ)メチル]フェニル}エチル)−4−(2,6−ジクロロフェニル)−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
メタノール(9.4ml)および水(3.5ml)中の4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−6−[2−(2−{[3−(トリチルアミノ)プロポキシ]メチル}フェニル)エチル]−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル(355mg/0.346ミリモル)およびp−トルエンスルホン酸一水和物(246mg/1.29ミリモル)の混合物を、還流温度で4時間攪拌した。冷ました後、混合物を飽和NaHCO3水溶液に注ぎいれた。その全体をジクロロメタンで抽出した(100mlx2)。合せた有機層を、食塩水(30ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残分を、カラムクロマトグラフィー(NH2ゲル/200−350メッシュ/ジクロロメタン:メタノール=100:1−100:2−100:5)により精製して黄色無定形物質(190mg/70%)を得た。
遊離塩基
1H−NMR (CDCl3) δ 7.32−6.97 (m, 7H), 5.99 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.13−4.05 (m, 1H), 3.79−3.53 (m, 9H), 3.35−3.21 (m, 4H), 2.95−2.77 (m, 6H), 2.61−2.49 (m, 5H), 2.28 (s, 3H), 2.05−1.51 (m, 12H) ppm.
【0188】
HCl塩を、実施例1−Hで説明したものと同様の手法により黄色固形物として得た。
融点195−197℃(分解)
【0189】
実施例5
4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−6−{2−[(フェニルスルファニル)メチル]フェネチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
A. 5−[2−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)フェニル]−3−オキソペンタン酸メチル
この化合物を、実施例1−Bで説明したものと同様の手法により褐色油状物質として調製した。
1H NMR (CDCl3)δ: 7.34−7.00 (m, 4H), 4.62 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.34 (s, 2H), 2.88−2.72 (m, 4H), 0.83 (s, 9H), 0.00 (s, 6H) ppm.
【0190】
B. 2−{3−[2−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)フェニル]プロパノイル}−3−(2,6−ジクロロフェニル)−2−プロペン酸メチル
この化合物を、実施例1−Cで説明したものと同様の手法により淡黄色油状物質として調製した。
1H NMR (CDCl3)δ: 7.53 (s, 0.5H), 7.51 (s, 0.5H), 7.34−6.50 (m, 7H), 4.66 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 3.75 (s, 1.5H), 3.51 (s, 1.5H), 3.10−2.68 (m, 4H), 0.82 (s, 9H), 0.00 (s, 6H) ppm.
【0191】
C. 4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{2−[2−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチルおよび2−[2−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)エチル]−4−(2,6−ジクロロフェニル)−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
これらの化合物を、実施例1−Dで説明したものと同様の手法により調製した。
【0192】
2−[2−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)エチル]−4−(2,6−ジクロロフェニル)−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
1H NMR (CDCl3)δ:7.27−7.05 (m, 7H), 6.85 (t, J=6.8 Hz, 1H), 6.76 (brs, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.73 (d, J=10.9 Hz, 1H), 4.64 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.37 (d, J=15.7 Hz, 1H), 3.19 (d, J=15.3 Hz, 1H), 3.10−2.98 (m, 1H), 2.96−2.76 (m, 2H), 2.70−2.56 (m, 1H), 0.80 (s, 9H), 0.00 (s, 6H) ppm.
【0193】
4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{2−[2−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
1H NMR (CDCl3)δ:7.57 (brs, 1H), 7.32−7.16 (m, 7H), 7.00 (t, J=6.9 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.78 (d, J=14.7 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.61 (d, J=14.8Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 3.08−2.83 (m, 4H) ppm.
【0194】
D. 4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−6−(2−{2−[(フェニルスルファニル)メチル]フェニル}エチル)−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
ピリジン(8ml)中の4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{2−[2−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル(547mg/1.0ミリモル)およびジフェニルジスルフィド(437mg/2.0ミリモル)の混合物に、0℃でトリ−n−ブチルホスフィン(300μl/1.2ミリモル)を加え、室温で18時間攪拌した。混合物を、水(10ml)の添加によりクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合せた有機層を、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空で濃縮した。残分を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=3/1)により精製して4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−6−(2−{2−[(フェニルスルファニル)メチル]フェニル}エチル)−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチルを淡黄色無定形物質(517.8mg/81%)として得た。
1HNMR (CDCl3) δ: 7.40−6.98 (m,12H), 5.98 (s,1H), 4.31(d, 1H, J=11.9Hz), 4.24(d, 1H, J=11.9Hz), 3.68(d,1H, J=16.8Hz), 3.67(s,3H), 3.54(s,3H), 3.52(s,3H), 3.44(d, 1H, J=16.8Hz), 3.10−2.98(m, 4H) ppm
【0195】
E. [4−(2,6−ジクロロフェニル)−3,5−ビス(メトキシカルボニル)−6−(2−{2−[(フェニルスルファニル)メチル]フェニル}エチル)−1,4−ジヒドロ−2−ピリジニル]酢酸
この化合物を、実施例1−Eのそれと同様の方法により黄色無定形物質として得た。
1HNMR (CDCl3) δ: 7.41−7.10(m,11H), 7.03(t, 1H, J=7.5Hz), 5.97(s, 1H), 4.31(d, 1H, J=11.9Hz), 4.24(d, 1H, J=11.9Hz), 3.61(s,3H), 3.53(s,3H), 3.53(d, 1H, J=13.6Hz), 3.25(d, 1H, J=13.6Hz), 3.06−2.85(m, 4H) ppm
【0196】
F. 4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−6−{2−[(フェニルスルファニル)メチル]フェネチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
この化合物を、実施例1−Fのそれと同様の方法により黄色無定形物質として得た。
1HNMR (CDCl3) δ: 8.19 (s,1H), 7.41−7.10 (m,11H), 7.00 (t, 1H,J=7.9Hz), 5.98(s,1H), 4.31(d, 1H, J=12.0Hz), 4.25(d, 1H, J=12.0Hz), 4.07(d, 1H, J=15.3Hz), 3.76(d, 1H, J=15.3Hz), 3.64−3.50(m, 10H), 3.28−3.10(m, 2H), 3.06−2.86(m, 4H), 2.62−2.42(m, 5H), 2.27(s, 3H), 2.07−1.94(m, 2H), 1.72−1.48(m, 6H) ppm
【0197】
HCl塩を、実施例1−Hで説明したものと同様の手法により黄色固形物として調製した。
融点218−220℃(分解)
IR (KBr)νmax: 3170, 3080, 3000, 2436, 2364, 1707, 1684, 1647, 1616, 1506, 1458, 1429, 1290, 1215, 1180, 1109, 1049, 968, 765, 745 cm−1.
1H−NMR (DMSO−d6) δ 7.43−7.08(m, 12H), 5.86(s, 1H), 4.41(d, 1H, J=12.5Hz), 4.35(d, 1H, J=12.5Hz), 4.10−3.90(br, 2H), 3.90−2.40(m, 24H), 2.40−1.87(m, 8H) ppm.
MS (m/z): 817 (M+H) +
【0198】
実施例6
4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−(2−{2−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]フェニル}エチル)−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンカルボン酸ジメチル
A. 5−(2−ヨードフェニル)−3−オキソペンタン酸メチル
この化合物を、実施例1−Bで説明したものと同様の手法により褐色油状物質として調製した。この生成物を、精製することなく次の工程に用いた。
【0199】
B. 3−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[3−(2−ヨードフェニル)プロパノイル]−2−プロペン酸メチル
この化合物を、実施例1−Cで説明したものと同様の手法により褐色油状物質として調製した。
1HNMR (CDCl3) 7.82 (d, J=8.0 Hz, 0.5H), 7.75 (d, J=7.9 Hz. 0.5H), 7.63 (s, 1H), 7.36−7.14 (m, 5H), 3.65 (s, 1.5H), 3.63 (s, 1.5H), 3.14 (s, 1.5H), 2.97 (s, 1.5H) ppm
【0200】
C. 4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[2−(2−ヨードフェニル)エチル]−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
この化合物を、実施例1−Dで説明したものと同様の手法により褐色油状物質として調製した。
1HNMR (CDCl3) 7.79 (d, J=7.1Hz, 1H), 7.38−7.20 (m, 2H), 7.23 (d, J=6.8Hz, 2H), 7.04−6.50 (m, 2H), 6.88 (t, J=7.3Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 3.82 (d, J=16.9Hz, 1H), 3.69 (d, J=15.9Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 3.06−2.70 (m, 4H) ppm
【0201】
D. 4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−(2−{2−[3−(ジメチルアミノ)−1−プロピニル]フェニル}エチル)−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
トリエチルアミン(90ml)中の4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[2−(2−ヨードフェニル)エチル]−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル(11.721g、18.23ミリモル)、N,N−ジメチル−N−(2−プロピニル)アミン(10ml)、PdCl2(PPh3)2(686mg)およびCuI(449mg)の混合物を、75℃で19時間加熱した。混合物を、次いで、室温に冷まし、セライトのパッドを介して濾過した。濾液をCH2Cl2(400ml)で希釈し、食塩水で洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥し、そして真空で濃縮した。残分のフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル300g、溶出液としてCH2Cl2/MeOH(100/1から20/1)]により、所望の生成物8.195g(75%収率)を黄色無定形物質として得た。
1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ: 7.44 − 7.12 (m, 6 H), 7.00 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 6.01 (s, 1 H), 3.82 (d, J = 16.6 Hz, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 3.63 (d, J = 16.6 Hz, 1 H), 3.57 (s, 3 H), 3.53 (s, 3 H), 3.45 (s, 2 H), 3.72 − 2.75 (m, 4 H), 2,37 (s, 6 H) ppm.
【0202】
E. 4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−(2−{2−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]フェニル}エチル)−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
AcOEt(140ml)中の4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−(2−{2−[3−(ジメチルアミノ)−1−プロピニル]フェニル}エチル)−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル(8.195g、13.67ミリモル)および炭担持10%パラジウム(4.1g)の混合物を、バルーンによる水素雰囲気下15時間攪拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を蒸発により濃縮した。残分のフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル150g、溶出液としてCH2Cl2/MeOH(100/1から10/1)]により、所望の生成物4.31g(52%収率)を黄色無定形物質として得た。
1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ: 7.52 (bv, 1 H), 7.35 − 7.10 (m, 6 H), 7.00 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.01 (s, 1 H), 3.83 (d, J = 16.9 Hz, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 3.68 (d, J = 16.9 Hz, 1 H), 3.57 (s, 3 H), 3.53 (s, 3 H), 3.02 − 2.66 (m, 6 H), 2.44 − 2.34 (m, 2 H), 2.23 (s, 6 H), 1.83 − 1.72 (m, 2 H) ppm.
【0203】
F. [4−(2,6−ジクロロフェニル)−6−(2−{2−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]フェニル}エチル)−3,5−ビス(メトキシカルボニル)−1,4−ジヒドロ−2−ピリジニル]酢酸
1,4−ジオキサン(61ml)中の4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−(2−{2−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]フェニル}エチル)−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル(4.31g、7.14ミリモル)の溶液に、2NのNaOHを加えた。反応混合液を室温で2.5時間攪拌した。残った1,4−ジオキサンを、真空での蒸発により除去した。残分を、水(19ml)で希釈し、ジエチルエーテル(50mlx2)およびAcOEt(20ml)で洗浄した。次いで、水相を水性NaH2PO4で約pH5に酸性にした。全体をCH2Cl2(300mlx3)で抽出した。合せた抽出液を食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮して所望の酸(4.30g、90%収率)を黄色無定形物質として得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 9.82 (bv, 1 H), 7.43 − 7.06 (m, 6 H), 6.98 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.01 (s, 1 H), 4.04 (d, J = 16.7 Hz, 1 H), 3.66 (d, J = 16.7 Hz, 1 H), 3.58 (s, 3 H), 3.54 (s, 3 H), 3.16 − 2.74 (m, 8 H), 2.83 (s, 6 H), 2.14 − 2.00 (m, 2 H) ppm.
【0204】
G. 4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−(2−{2−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]フェニル}エチル)−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンカルボン酸ジメチル
この化合物を、実施例1−Fのそれと同様の方法により黄色無定形物質として得た。1H NMR (CDCl3, 300 Hz) δ: 8.25 (brs, 1 H), 7.40 − 7.10 (m, 6 H), 7.00 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 5.99 (s, 1 H), 4.18 (d, J = 15.0 Hz, 1 H), 3.72 (d, J = 15.0 Hz, 1 H), 3.70 − 3.56 (m, 4 H), 3.55 (s, 3 H), 3.54 (s, 3 H), 3.26 − 3.16 (m, 2 H), 3.00 − 2.30 (m, 13 H), 2.27 (s, 3 H), 2.22 (s, 6 H), 2.15 − 1.45 (m, 10 H) ppm.
IR (KBr)νmax: 3219, 3096, 2945, 2862, 2810, 1697, 1632, 1562 cm−1.
MS(m/z) : 780 (M+H) +
【0205】
実施例7
4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−(2−{2−[(ジエチルアミノ)メチル]フェニル}エチル)−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
A. [2−(1,3−ジオキサン−2−イル)フェニル]メタノール
メタノール(300ml)中の2−(1,3−ジオキサン−2−イル)ベンズアルデヒド(20.0g、104ミリモル、Tetrahedron, 47, 8687 (1991))の溶液に、0℃でNaBH4(7.87g、208ミリモル)を少しずつ加え、混合液を1時間攪拌した。反応混合液を水(100ml)でクエンチし、酢酸エチル(200mlx2)で抽出した。合せた抽出液を食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして真空で濃縮した。残分を、酢酸エチル−ヘキサン(4:5)で溶出するSiO2上で精製して標記化合物を無色油状物質として得た。(15.7g、78%)
1H NMR (CDCl3) δ 7.56−7.29 (m, 4H), 5.69 (s, 1H), 4.75 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.35−3.98 (m, 4H), 3.17−3.08 (m, 1H), 2.38−2.20 (m, 1H), 1.54−1.47 (m, 1H) ppm.
【0206】
B. 2−(1,3−ジオキサン−2−イル)ベンジルメタンスルホナート
ジクロロメタン(300ml)中の[2−(1,3−ジオキサン−2−イル)フェニル]メタノール(15.7g、80.8ミリモル)およびトリエチルアミン(11.3ml、80.8ミリモル)の溶液に、0℃でメタンスルホニルクロリド(6.3ml、80.8ミリモル)を滴下し、混合液を30分間攪拌した。反応混合液を水(150ml)でクエンチし、ジクロロメタン(50mlx2)で抽出した。合せた抽出液を食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空で濃縮して標記化合物を白色固形物として得た。(定量的)
1H NMR (CDCl3)δ:7.63−7.38 (m, 4H), 5.69 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.31−3.98 (m, 4H), 2.91 (s, 3H), 2.35−2.19 (m, 1H), 1.53−1.43 (m, 1H) ppm.
【0207】
C. 5−[2−(1,3−ジオキサン−2−イル)フェニル]−3−オキソペンタン酸メチル
この化合物を、実施例1−Bで説明したものと同様の手法により黄色無定形物質として調製した。
1H NMR (CDCl3) δ 7.60−7.13 (m, 4H), 5.62 (s, 1H), 4.29−3.91 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 309−2.83 (m, 4H), 2.33−2.15 (m, 1H), 1.50−1.40 (m, 1H) ppm.
【0208】
D. 3−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[2−(2,3−ジオキサン−2−イル)フェニル]プロパン酸メチル
この化合物を、実施例1−Cで説明したものと同様の手法により黄色無定形物質として調製した。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.52−7.05 (m, 8H), 5.67 (s, 0.5 H), 5.59 (s, 0.5H), 4.34−3.90 (m, 4H), 3.85 (s, 1.5H), 3.62 (s, 1.5H), 3.15 (s, 2H), 2.96 (s, 2H), 2.34−2.15 (m, 1H), 1.47−1.36 (m, 1H) ppm.
【0209】
E. 4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−6−[2−(2−ホルミルフェニル)エチル]−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル (4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−6−[2−(1,3−ジオキサン−2−イル)フェニル]エチル]−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−6−[2−(2−ホルミルフェニル)エチル]−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチルおよび4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−6−[2−(1,3−ジオキサン−2−イル)フェニル]エチル]−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチルの混合物(1:1)を、実施例1−Dで説明したものと同様の手法により黄色無定形物質として調製した。
1H NMR (CDCl3)
【0210】
4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−6−[2−(2−ホルミルフェニル)エチル]−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
δ 10.10 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.60−6.90 (m, 7H), 6.02 (s, 1H), 4.30−3.45 (m, 11H), 3.35−2.60 (m, 4H) ppm.
【0211】
4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−6−[2−(1,3−ジオキサン−2−イル)フェニル]エチル]−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
δ 7.61−7.56 (m, 1H), 7.30−7.19 (m, 5H), 7.02−6.95 (m, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 4.35−4.00 (m, 4H), 3.67 (s, 3H), 3.61 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.21 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 3.16−3.05 (m, 3H), 2.83−2.70 (m, 1H), 2.38−2.20 (m, 1H), 1.55−1.45 (m, 1H) ppm.
【0212】
F. 2−[2−[4−[[1−(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル]−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル]−4−(2,6−ジクロロフェニル)−6−[2−(ジエチルアミノメチル)フェネチル]−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
NaBH(OAc)3(0.71g、3.34ミリモル)を、1,2−ジクロロエタン(10ml)中の4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−6−[2−(2−ホルミルフェニル)エチル]−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチルと4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−6−[2−(1,3−ジオキサン−2−イル)フェニル]エチル]−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチルの混合物(1:1)ならびにジエチルアミン(0.17ml、1.67ミリモル)に一度に加え、混合物を2時間攪拌した。反応混合液を水でクエンチし、全体をジクロロメタン(10mlx2)で抽出した。合せた抽出液を食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして真空で濃縮した。残分を、ジクロロメタン−メタノール(15:1)で溶出するSiO2上で精製して標記化合物を黄色無定形物質として得た。(280mg、33%)
1H NMR (CDCl3) δ: 8.83 (s, 1H), 7.52−6.96 (m, 7H), 6.02 (s, 1H), 4.22−3.88 (m, 3H), 3.75−3.65 (m, 4H), 3.55 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 3.30−2.86 (m, 8H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 6H) ppm.
【0213】
G. [4−(2,6−ジクロロフェニル)−3,5−ビス(メトキシカルボニル)−6−[2−(ジエチルアミノメチル)フェネチル]−1,4−ジヒドロ−2−ピリジニル]酢酸
この化合物を、実施例1−Eで説明したものと同様の手法により黄色無定形物質として調製した。
1H NMR (CDCl3) δ: 9.31 (s, 1H), 7.55−6.93 (m, 7H), 5.91 (s, 1H), 4.44−4.20 (m, 2H), 4.04−3.58 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.30−2.95 (m, 8H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 6H) ppm.
【0214】
H. 4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル]−6−[2−(ジエチルアミノメチル)フェネチル]−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
この化合物を、実施例1−Fで説明したものと同様の手法により黄色無定形物質として調製した。
1H NMR (CDCl3) δ: 8.02 (s, 1H), 7.34−6.97 (m, 7H), 6.00 (s, 1H), 4.13 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.78−3.49 (m, 13H), 3.20 (s, 2H), 3.04−2.80 (m, 4H), 2.68−2.44 (m, 9H), 2.07−1.96 (m, 2H), 1.73−1.48 (m, 6H) ppm.
【0215】
HCl塩を、実施例1−Hで説明したものと同様の手法により黄色固形物として調製した。
融点:77−79℃(分解)
IR (KBr)νmax: 2945, 1697, 1635, 1508, 1288, 1101, 768 cm−1.
MS (m/z) : 780 (M+H) +
【0216】
実施例8
4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[2−(2−ヒドロキシフェニル)エチル]−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ −3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
A. tert−ブチル[2−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)フェノキシ]ジメチルシラン
DMF(44ml)中の2−ヒドロキシベンジルアルコール(5.0g/40.3ミリモル)の溶液に、塩化tert−ブチルジメチルシリル(14.6g/96.7ミリモル)、イミダゾール(6.58g/96.7ミリモル)を加え、次いで、その結果できた溶液を、室温で2時間攪拌した。混合液を水に注ぎいれた。全体を酢酸エチル(100mlx4)で抽出した。合せた有機層を、水(100mlx4)、食塩水(30ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この化合物を、更に精製することなく次の反応に用いた。(15.6g/99%)。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.14−6.94 (m, 2H), 6.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 1.01 (s, 9 H), 0.95 (s, 9H), 0.21 (s, 6H), 0.10 (s, 6H) ppm.
【0217】
B. (2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)メタノール
(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)メタノールを、文献の手法(Tetrahedron Lett.; 1998, 39, 5249)に従って調製した。メタノール(403ml)中のtert−ブチル[2−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)フェノキシ]ジメチルシラン(14.2g/40.3ミリモル)の溶液に、四臭化炭素(1.34g/4.03ミリモル)を加え、次いで、その結果できた溶液を還流温度で3時間攪拌した。冷ました後、溶媒を蒸発させた。残分を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、200−350メッシュ/ヘキサン:酢酸エチル=20:1)により精製して無色油状物質(9.90g/99%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.30 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.21−7.16 (m, 1H), 6.98−6.93 (m, 1H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 1.03 (s, 9 H), 0.27 (s, 6H) ppm.
【0218】
C. [2−(ブロモメチル)フェノキシ](tert−ブチル)ジメチルシラン
[2−(ブロモメチル)フェノキシ](tert−ブチル)ジメチルシランを、文献の手法 (J.Chem.Soc.Perkin Trans.1; 1988; 1417)に従って調製した。アセトニトリル(200ml)中の (2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)メタノール(9.9g/41.5ミリモル)の溶液に、四臭化炭素(14.5g/43.6ミリモル)、トリフェニルホスフィン(11.4g/43.6ミリモル)を0℃で連続して加え、次いで、その結果できた溶液を室温で16時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。残分を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、200−350メッシュ/ヘキサン:酢酸エチル=100:1−20:1−10:1)により精製して無色油状物質(12.0g/96%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.57 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.46−7.14 (m, 2H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 1.30 (s, 9 H), 0.53 (s, 6H) ppm.
【0219】
D. 5−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−3−オキソペンタン酸メチル
この化合物を、実施例1−Bで説明したものと同様の手法により黄色油状物質として調製した。
1H NMR (CDCl3)δ: 7.14−7.07 (m, 2H), 6.90−6.77 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 2.90−2.82 (m, 4H), 1.00 (s, 9 H), 0.24 (s, 6H) ppm.
【0220】
E. 2−[3−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)プロパノイル]−3−(2,6−ジクロロフェニル)−2−プロペン酸エステル
この化合物を、実施例1−Cで説明したものと同様の手法により黄色油状物質として調製し、更に精製することなく次の工程に用いた。
【0221】
F. 2−[2−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)エチル]−4−(2,6−ジクロロフェニル)−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
この化合物を、実施例1−Dで説明したものと同様の手法により黄色油状物質として調製した。
1H NMR (CDCl3)δ: 7.27−6.78 (m, 6H), 6.52 (s, 1H), 5.98 (s,1H), 3.70 (s, 3H), 3.59 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 3.00−2.86 (m, 4H), 1.03 (s, 9 H), 0.27 (s, 3H), 0.24 (s, 3H) ppm.
【0222】
G. [6−[2−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)エチル]−4−(2,6−ジクロロフェニル)−3,5−ビス(メトキシカルボニル)−1,4−ジヒドロ−2−ピリジニル]酢酸
この化合物を、実施例1−Eで説明したものと同様の手法により黄色油状物質として調製した。化合物を更に精製することなく次の反応に用いた。
【0223】
H. 4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[2−(2−ヒドロキシフェニル)エチル]−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
この化合物を、実施例1−Gで説明したものと同様の手法により黄色油状物質として調製した。
遊離塩基
1H−NMR (CDCl3) δ: 8.33 (s, 1H), 7.27−6.78 (m, 6H), 5.98 (s, 1H), 4.11 (d, J = 14 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 14 Hz, 1H), 3.65−3.62 (m, 5H), 3.58 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.21 (s, 2H), 3.01−2.83 (m, 3H), 2.63−2.49 (m, 6H), 2.28 (s, 3H), 2.04−1.99 (m, 2H), 1.73−1.51 (m, 5H) ppm.
【0224】
HCl塩を、実施例1−Hで説明したものと同様の手法により黄色固形物として調製した。
融点270−272℃(分解)
【0225】
実施例9
4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル]−6−[2−[2−(4−モルホリニルメチル)フェニル]エチル]−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
A. 2−[2−[4−[[1−(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル]−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル]−4−(2,6−ジクロロフェニル)−6−[2−[2−(4−モルホリニルメチル)フェニル]エチル]−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
この化合物を、実施例7−Eで説明したものと同様の手法により黄色無定形物質として調製した。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.32−6.98 (m, 8H), 6.00 (s, 1H), 3.74−3.47 (m, 14H), 3.09−2.88 (m, 4H), 2.53−2.43 (m, 4H) ppm.
【0226】
B. [4−(2,6−ジクロロフェニル)−3,5−ビス(メトキシカルボニル)−6−[2−[2−(4−モルホリニルメチル)フェニル]エチル]−1,4−ジヒドロ−2−ピリジニル]酢酸
この化合物を、実施例1−Eで説明したものと同様の手法により黄色無定形物質として調製した。
1H NMR (CDCl3) δ: 8.89 (s, 1H), 7.56−6.93 (m, 7H), 5.91 (s, 1H), 4.41−4.30 (m, 2H), 4.00−3.80 (m, 6H), 3.70−3.40 (m, 8H), 3.20−2.75 (m, 8H) ppm.
【0227】
C. 4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル]−6−[2−[2−(4−モルホリニルメチル)フェニル]エチル]− 1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
この化合物を、実施例1−Fで説明したものと同様の手法により黄色無定形物質として調製した。
1H NMR (CDCl3) δ: 8.18 (s, 1H), 7.33−6.98 (m, 7H), 6.00 (s, 1H), 4.26 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.70−3.50 (m, 17H), 3.20 (s, 2H), 3.05−2.84 (m, 4H), 2.63−2.43 (m, 9H), 2.27 (s, 3H), 2.09−1.48 (m, 8H) ppm.
【0228】
HCl塩を、実施例1−Hで説明したものと同様の手法により黄色固形物として調製した。
融点85−87℃(分解)
IR (KBr)νmax: 2947, 1697, 1632, 1499, 1288, 1115, 768 cm−1.
MS (m/z) : 794 (M+H) +
【0229】
実施例10
4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−6−(2−{2−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
A. 5−(2−ニトロフェニル)−3−オキソペンタン酸メチル
3−(2−ニトロフェニル)プロパン酸を、文献の手法 [Latv. Kim. Z. 4, 449−450 (1993)] に従って調製した。この化合物を、実施例3−Bで説明したものと同様の手法により調製した。
1H NMR (CDCl3) δ: 8.00−7.90 (m, 1H), 7.60−7.30 (m, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 3.18 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 7.3 Hz, 2H) ppm.
【0230】
B. (2E,2Z)−3−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[3−(2−ニトロフェニル)プロパノイル]−2−プロペン酸メチル
この化合物を、実施例1−Cで説明したものと同様の手法により調製した。
1H NMR (CDCl3) δ: 8.00−7.86(m, 1H), 7.65 および 7.63 (それぞれ s, 合計 1H), 7.60−7.15 (m, 6H), 3.86 および 3.62 (それぞれ s, 合計 3H), 3.35−3.05 (m, 4H) ppm
【0231】
C. 4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−6−[2−(2−ニトロフェニル)エチル]−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
この化合物を、実施例1−Dで説明したものと同様の手法により調製した。
1H NMR (CDCl3) δ: 8.02−7.95 (m, 1H), 7.60−7.52 (m, 2H), 7.45−7.34 (m, 1H), 7.30−7.23 (m, 2H), 7.05−6.95 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 3.99(d, J = 16.9 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.65 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.28−3.05 (m, 3H), 2.88−2.75 (m, 1H) ppm.
【0232】
D. 2−[2−(2−アミノフェニル)エチル]−4−(2,6−ジクロロフェニル)−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
MeOH(50ml)中の4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−6−[2−(2−ニトロフェニル)エチル]−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル(3.0g)および炭担持20重量%水酸化パラジウム(300mg)の混合物を、バルーンによる水素雰囲気下で4時間攪拌した。触媒を濾過により除去し、濾過ケーキをCH2Cl2で洗浄した。合せた有機溶媒を蒸発させて暗緑色固形物(2.61g/92%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.35(s, 1H), 7.26(m, 2H), 7.03(m, 3H), 6.68(m, 2H), 5.99(s, 1H), 4.31(br s, 2H), 3.88(d, J=16.7Hz, 1H), 3.74(s, 3H), 3.65(d,J=16.7Hz, 1H), 3.55(s, 3H), 3.54(s, 3H), 3.05(m, 1H), 2.82(m, 2H), 2.51(m, 1H) ppm
【0233】
E. 4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−6−(2−{2−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル) −1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
無水CH2Cl2(15ml)中の2−[2−(2−アミノフェニル)エチル]−4−(2,6−ジクロロフェニル)−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル(500mg/0.94ミリモル)およびメタンスルホニルクロリド(107mg/0.94ミリモル)の攪拌溶液に、窒素雰囲気下0℃でトリエチルアミン(94.7mg/0.94ミリモル)を加えた。その結果できた溶液を室温で1日間攪拌した。反応を水でクエンチし、分離した有機層を水および食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して粗製混合物を得た。この粗製物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=3:2)により精製して黄色固形物(262mg/46%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 8.26(s, 1H), 7.55(m, 1H), 7.33−6.99(m, 6H), 5.98(s, 1H), 3.99(d, J=17.1Hz, 1H), 3.74(s, 3H), 3.67(d,J=17.1Hz, 1H), 3.62(s, 3H), 3.53(s, 3H), 3.03−2.78(m, 3H), 2.99(s, 3H), 2.52(m, 1H) ppm.
【0234】
F. [4−(2,6−ジクロロフェニル)−3,5−ビス(メトキシカルボニル)−6−(2−{2−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)−1,4−ジヒドロ−2−ピリジニル]酢酸
この化合物を、実施例1−Eで説明したものと同様の手法により黄色固形物として調製した。この生成物を、精製することなく次の反応に用いた。
【0235】
G. 4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−6−(2−{2−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
この化合物を、実施例1−Fで説明したものと同様の手法により黄色無定形物質として調製した。
1H NMR (CDCl3) δ: 8.41(s,1H), 7.58(m,1H), 7.27−7.00(m,6H), 5.95(s,1H), 4.06(d,J=15.4Hz,1H), 3.93(d,J=15.4Hz,1H),3.75−3.50(m,4H), 3.62(s,3H), 3.54(s,3H), 3.20(m.2H), 2.97−2.84(m,4H), 2.95(s,3H), 2.63−2.50(m,6H), 2.28(s,3H), 2.01(m,1H),1.72−1.51(m,6H) ppm.
【0236】
HCl塩を、実施例1−Hで説明したものと同様の手法により黄色固形物として調製した。
融点143℃
IR(KBr)νmax : 3226, 2947, 1697, 1624, 1506, 1434, 1292, 1153, 1114, 767 cm−1
MS (m/z): 788(M+H)+
【0237】
実施例11
4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−6−(2−{2−[2−(2−オキソ−1−ピロリジニル)エトキシ]フェニル}エチル)−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
A. 4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[2−(2−ヒドロキシフェニル)エチル]−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
THF(39ml)中の2−[2−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)エチル]−4−(2,6−ジクロロフェニル)−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル(実施例5、3.90g/6.01ミリモル)の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド(6.0ml/6.0ミリモル)の溶液を0℃で加え、その結果できた溶液を室温で30分間攪拌した。混合液を水に注ぎいれた。全体を、ジクロロメタン(100mlx2)で抽出した。合せた有機層を食塩水(30ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残分を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、200−350メッシュ/ヘキサン:酢酸エチル=4:1−2:1)により精製して黄色油状物質(3.20g/99%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ:7.81(br.s, 1H), 7.33−6.78 (m, 7H), 5.97 (s, 1H), 3.96 (d, J = 17 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.63 (d, J = 17 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.08−2.77 (m, 3H), 2.47−2.36 (m, 1H) ppm.
【0238】
B. 4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−6−(2−{2−[2−(2−オキソ−1−ピロリジニル)エトキシ]フェニル}エチル)−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
ベンゼン(35ml)中の4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[2−(2−ヒドロキシフェニル)エチル]−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル(1.07g/2.0ミリモル)の溶液に、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(1.01g/4.0ミリモル)、トリブチルホスフィン(809mg/4.0ミリモル)、1−(2−ヒドロキシエチル)−2−ピロリジノン(2.58g/20ミリモル)を加え、その結果できた溶液を室温で16時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。残分を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、200−350メッシュ/ヘキサン:酢酸エチル=1:1)により精製して黄色油状物質(450mg/35%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 8.87 (s, 1H), 7.33−6.73 (m, 6H), 6.04 (s, 1H), 4.16−3.75 (m, 7H), 3.71 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 3.49−3.46 (m, 1H), 2.98−2.70 (m, 3H), 2.55−2.36 (m, 3H), 2.12−2.03 (m, 2H) ppm.
【0239】
C. [4−(2,6−ジクロロフェニル)−3,5−ビス(メトキシカルボニル)−6−(2−{2−[2−(2−オキソ−1−ピロリジニル)エトキシ]フェニル}エチル)−1,4−ジヒドロ−2−ピリジニル]酢酸
この化合物を、実施例1−Eで説明したものと同様の手法により黄色油状物質として調製し、更に精製することなく次の反応に用いた。
【0240】
D. 4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−6−(2−{2−[2−(2−オキソ−1−ピロリジニル)エトキシ]フェニル}エチル)−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
この化合物を、実施例1−Fで説明したものと同様の手法により黄色油状物質として調製した。
遊離塩基
1H NMR (CDCl3) δ: 8.43 (s, 1H), 7.28−6.75 (m, 6H), 6.02 (s, 1H), 4.15−3.52 (m, 11H), 3.51 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.20 (s, 2H), 3.00−2.35 (m, 10H), 2.28 (s, 3H), 2.16−1.25 (m, 12H) ppm.
【0241】
HCl塩を、実施例1−Hで説明したものと同様の手法により黄色固形物として調製した。
融点148−150℃(分解)
【0242】
実施例12
2−[2−(2−{[4−(tert−ブトキシカルボニル)−1−ピペラジニル]メチル}フェニル)エチル]−4−(2,6−ジクロロフェニル)−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
A. 2−[2−(2−{[4−(tert−ブトキシカルボニル)−1−ピペラジニル]メチル}フェニル)エチル]−4−(2,6−ジクロロフェニル)−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
この化合物を、実施例7−Fで説明したものと同様の手法により調製した。
1H NMR (CDCl3) δ 7.32−6.97 (m, 8H), 6.00(s, 1H), 3.76−3.48 (m, 13H), 3.43−3.37 (m, 4H), 3.07−2.85 (m, 4H), 2.48−2.34 (m, 4H), 1.45 (s, 9H) ppm.
【0243】
B. [6−[2−(2−{[4−(tert−ブトキシカルボニル)−1−ピペラジニル]メチル}フェニル)エチル]−4−(2,6−ジクロロフェニル)−3,5−ビス(メトキシカルボニル)−1,4−ジヒドロ−2−ピリジニル]酢酸
この化合物を、実施例1−Eで説明したものと同様の手法により調製した。
1H NMR (CDCl3) 8.39 (br. s, 1H), 7.40−6.95 (m, 7H), 5.98 (s, 1H), 4.05−3.45 (m, 14H), 3.10−2.65 (m, 8H), 1.45 (s, 9H) ppm.
【0244】
C. 2−[2−(2−{[4−(tert−ブトキシカルボニル)−1−ピペラジニル]メチル}フェニル)エチル]−4−(2,6−ジクロロフェニル)−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
この化合物を、実施例1−Fで説明したものと同様の手法により調製した。
1H NMR (CDCl3) 8.21 (br. s, 1H), 7.40−6.95 (m, 7H), 6.00 (s, 1H), 4.26 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.75−3.50 (m, 13H), 3.47−3.34 (m, 4H), 3.25−3.15 (m, 2H), 3.07−2.80 (m, 4H), 2.65−2.35 (m, 9H), 2.27 (s, 3H), 2.05−1.95 (m, 2H), 1.75−1.40 (m, 6H), 1.45 (s, 9H) ppm.
【0245】
HCl塩を、実施例1−Hで説明したものと同様の手法により黄色固形物として調製した。
融点95−98℃(分解)
MS (m/z) : 893 (M+H)+.
IR(KBr)νmax: 3290, 3229, 2945, 2810, 1697, 1631, 1499, 1433, 1366, 1350,1290,1242, 1173, 1115, 1047, 1003, 955, 7683cm−1.
【0246】
実施例13
4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{2−[4−(8−メチル−8−アザ ビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−6−(2−{2−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]フェニル}エチル)−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
A. 4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−6−(2−{2−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]フェニル}エチル)−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
トルエン中の4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−6−[2−(2−ニトロフェニル)エチル]−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル(実施例10、1.56g/2.92ミリモル)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.78g/29.2ミリモル)の攪拌溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸2,2,2−トリフルオロエチルエステル(6.78g/29.2ミリモル)を室温で加えた。反応混合物を、130℃で1日間還流した。反応を水でクエンチし、分離した有機層を飽和NaHCO3および食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して粗製混合物を得た。この粗製物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=2:1)により精製して淡黄色油状物質(1.34g/75%)を得た。
1H NMR (CDCl3) :7.27−6.99(m, 5H), 6.71(m, 2H), 5.99(s, 1H), 5.90(m, 1H), 3.99(d,J=17.1Hz, 1H), 3.81(m, 2H), 3.77(s, 3H), 3.70(d,J=17.1Hz, 1H), 3.56(s, 3H), 3.54(s, 3H), 3.01(m, 1H), 2.83(m, 2H), 2.30(m, 1H) ppm.
【0247】
B. [4−(2,6−ジクロロフェニル)−3,5−ビス(メトキシカルボニル)−6−(2−{2−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]フェニル}エチル)−1,4−ジヒドロ−2−ピリジニル]酢酸
この化合物を、実施例1−Eで説明したものと同様の手法により黄色無定形物質として調製した。この生成物を、精製することなく次の反応に用いた。
【0248】
C. 4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2− オキソエチル}−6−(2−{2−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]フェニル}エチル)−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
この化合物を、実施例1−Fで説明したものと同様の手法により黄色無定形物質として調製した。
遊離塩基
1H NMR (CDCl3)δ: 8.35(s, 1H), 7.26−6.98(m, 5H), 6.70(m, 2H), 5.97(s, 1H), 5.88(m, 1H), 4.08(d,J=15.4Hz, 1H), 3.94(d,J=15.4Hz, 1H), 3.83(m, 2H) 3.64(m, 3H), 3.56(s, 3H), 3.54(s, 3H), 3.20(m, 2H), 2.99−2.76(m, 3H), 2.63−2.43(m, 7H), 2.27(s, 3H), 2.00(m, 2H), 1.71−1.51(m, 6H) ppm.
【0249】
HCl塩を、実施例1−Hで説明したものと同様の手法により黄色固形物として調製した。
融点196℃
IR(KBr)νmax : 3390, 2947, 1693, 1631, 1502, 1433, 1294, 1110, 767 cm−1MS (m/z): 792(M+H)+
【0250】
実施例14
4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{2−[2−({[4−(メチルアミノ)−4−オキソブタノイル]アミノ}メチル)フェニル]エチル}−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
A. [4−(2,6−ジクロロフェニル)−6−{2−[2−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}−3,5−ビス(メトキシカルボニル)−1,4−ジヒドロ−2−ピリジニル]酢酸
この化合物を、実施例1−Eのそれと同様の方法により黄色無定形物質として得た。
1HNMR (CDCl3) δ: 8.31 (s, 1H), 7.34−7.18 (m, 6H), 7.03 (t, 1H, J=7.6Hz), 5.95 (s, 1H), 4.84 (d, 1H, J=11.7Hz), 4.78 (d, 1H, J=11.4Hz), 3.62−3.51(m, 7H), 3.10−2.80 (m, 4H) ppm.
【0251】
B. 4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{2−[2−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
この化合物を、実施例1−Fのそれと同様の方法により黄色無定形物質として得た。
1HNMR (CDCl3) δ: 7.88 (s, 1H), 7.34−7.15 (m, 6H), 7.01 (t, 1H, J=8.2Hz), 5.98 (s, 1H), 4.81 (d, 1H, J=12.2Hz), 4.76(d, 1H, J=12.0Hz), 4.30(d, 1H, J=14.8Hz), 3.68−3.50 (m, 10H), , 3.46 (d, 1H, J=14.5Hz), 3.25−3.10 (br, 2H), 3.05−2.92 (m, 4H), 2.62−2.36(m, 5H), 2.27(s, 3H), 2.05−1.95(m, 2H), 1.78−1.46 (m, 6H) ppm
【0252】
C. 4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−(2−{2−[(2,5−ジオキソ−1−ピロリジニル)メチル]フェニルエチル}−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
THF(30ml)中の4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{2−[2−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル(2.8g/3.9ミリモル)および1,1’−アゾビス(N,N−ジメチルホルムアミド)(1.35g/7.8ミリモル)の溶液に、トリ−n−ブチルホスフィン(1.92ml/7.6ミリモル)を加え、室温で10分間攪拌した。混合液にスクシンイミド(765mg/7.7ミリモル)を加え、室温で9時間攪拌した。混合液を蒸発させ、残分を、NH2ゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−(2−{2−[(2,5−ジオキソ−1−ピロリジニル)メチル]フェニルエチル}−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチルを淡黄色固形物(2g/64%)として得た。
1HNMR (CDCl3) δ:8.04 (s, 1H), 7.36−7.10 (m,6H), 7.00 (t,1H,J=7.6Hz) ,6.01(s,1H), 4.81(s,2H), 4.02(d, 1H, J= 15.5 Hz), 3.90(d,1H,J=15.0), 3.66−3.50(m,10H), 3.26−3.15 (br,2H), 3.13−3.01(m,2H), 3.01−2.75 (m, 2H), 2.75 (s,4H), 2.65−2.43(m,5H), 2.28(s,3H), 2.06−1.95(m,2H), 1.76−1.48(m, 6H) ppm.
【0253】
D. 4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{2−[2−({[4−(メチルアミノ)−4−オキソブタノイル]アミノ}メチル)フェニル]エチル}−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
MeOH(125ml)中の4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−(2−{2−[(2,5−ジオキソ−1−ピロリジニル)メチル]フェニルエチル}−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル(2.0g/2.48ミリモル)の溶液に、メチルアミン(MeOH中の40%/125ml)を加え、室温で1時間攪拌した。次いで、混合液を蒸発乾固し、残分を、NH2ゲル上のカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH=20/1)により精製して4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{2−[2−({[4−(メチルアミノ)−4−オキソブタノイル]アミノ}メチル)フェニル]エチル}−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチルを淡黄色固形物(1.26g/61%)として得た。
1HNMR (CDCl3) δ:8.25(s, 1H), 7.46−7.10(m, 8H), 7.00(t, 1H, J=8.2Hz), 6.02(s,1H), 5.06(dd, 1H, J=8.8, 14.1Hz), 4.30(d, 1H, J=15.4Hz), 4.00(dd, 1H, J=2.8, 14.1Hz), 3.68−3.56(m, 4H), 3.56(s, 3H), 3.50(s, 3H), 3.50(d, 1H, J=15.4Hz) 3.25−3.18(br, 2H), 3.18−2.78(m, 3H), 2.66(d,3H, J=4.8Hz), 2.66−2.10(m, 13H), 2.06−1.50(m, 8H) ppm.
【0254】
クエン酸塩を、実施例1−Hで説明したものと同様の手法により黄色固形物として調製した。
融点158−160℃(分解)
IR (KBr)νmax: 3300, 2947, 1693, 1645, 1512, 1435, 1292, 1188, 1103, 768 cm−1.
1H−NMR (DMSO−d6) δ: 8.99(s, 1H), 8.33−8.28(m, 1H), 7.75−7.65(m, 1H), 7.35−7.06(m, 7H), 5.84(s, 1H), 4.50−4.23(m, 2H), 4.15(d, 1H, J=15.5Hz), 3.65−2.20(m, 32H), 2.20−2.00(m, 2H), 1.95−1.65(m, 6H)
MS (m/z) : 835 (M−H) +
【0255】
実施例15
4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[2−(2−{[2−(ジエチルアミノ)エトキシ]メチル}フェニル)エチル]−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル;
4−(2,6−ジクロロ−フェニル)−2−{2−[2−(2−ジエチルアミノ−エトキシメチル)−フェニル]−エチル}−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−ピリジン−3,5−ジカルボン酸ジメチルエステル
A. N−[2−[(2−ブロモベンジル)オキシ]エチル]−N,N−ジエチルアミン
N,N−ジエチルエタノールアミン(51.2ml)を、THF(300mL、2000mLの四つ首フラスコ内)中のカリウムt−ブトキシド(43.3g)の混合物に窒素雰囲気下0℃で(氷冷浴)(発熱反応)100mlの滴下漏斗を介して滴下し、その結果できた混合物を0℃で30分間攪拌した。混合物にTHF(140mL)中の臭化2−ブロモベンジル(87.7g)の溶液を0℃で(発熱反応)200mLの滴下漏斗を介して滴下した。反応混合物を、室温で5時間攪拌した。
【0256】
一部を採取し、濾過し、そして濾液を濃縮した。出発物質の消費を、この試料の1H−NMR分析により確認した。
【0257】
水(350mL、4倍容量)およびAcOEtとヘキサンの1:1の混合液(350mL、4倍容量)を、反応混合物に加え、次いで層を分離した。有機層を水(350mL、4倍容量)で洗浄し、Na2SO4(約100g)上で乾燥した。セライトのパッド(約50g)を介した濾過後、濾液を濃縮し、そして一晩真空ポンプにより乾燥して89.9g(90%収率)のN−[2−[(2−ブロモベンジル)オキシ]エチル]−N,N−ジエチルアミンを黄色油状物質として得た。
1H−NMR (270 MHz, CDCl3) δ: 7.6−7.5 (m, 2H), 7.4−7.3 (m, 1H), 7.2−7.1 (m, 1H), 4.6 (s, 2H), 3.7 (t, J = 2.3 Hz, 2H), 2.7 (t, J = 2.3 Hz, 2H), 2.6 (q, J = 2.6 Hz, 4H), 1.0 (t, J = 2.6 Hz, 6H) ppm.
【0258】
B. (2E)−3−[2−[[2−(ジエチルアミノ)エトキシ]メチル]フェニル]−2−プロペン酸エチル
トルエン(20mL)中のN−[2−[(2−ブロモベンジル)オキシ]エチル]−N,N−ジエチルアミン(6.36g)、アクリル酸エチル(4.82mL)、炭酸カリウム(7.68g)、臭化テトラ−n−ブチルアンモニウム(7.16g)、トリ−o−トリルホスフィン(0.271g)および酢酸パラジウム(0.0998g)の混合物を、室温で攪拌した。その結果できた混合物を、減圧下で脱気し、窒素で置換した(x3)。混合物を、窒素雰囲気下100℃で9時間攪拌した。
【0259】
一部(1滴)を採取し、AcOEtで希釈し、そして濾過した。出発物質の消費を、この濾液のHPLC分析により確認した。
【0260】
反応混合物をセライトのパッドを介して濾過した。濾液を約10℃に冷やし、2Nの水性HCl(25mL)を加え、次いで、その結果できた混合液を攪拌した。層が分離した後、水層を約10℃に冷やし、2Nの水性NaOH(50mL)で塩基性にした。混合液に加えるAcOEtとヘキサンの1:1の混合液(50mL)で混合液を抽出し、層を分離した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、そして濾液を濃縮して6.61g(97%収率)の(2E)−3−[2−[[2−(ジエチルアミノ)エトキシ]メチル]フェニル]−2−プロペン酸エチルを無色油状物質として得た。
1H−NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.0 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.4−7.3 (m, 3H), 6.4 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.6 (s, 2H), 4.3 (q, J = 2.4 Hz, 2H), 3.6 (t, J = 2.1 Hz, 2H), 2.7 (t, J = 2.1 Hz, 2H), 2.6 (q, J = 2.4 Hz, 4H), 1.3 (t, J = 2.4 Hz, 3H), 1.0 (t, J = 2.4 Hz, 6H) ppm.
【0261】
C. 3−[2−[[2−(ジエチルアミノ)エトキシ]メチル]フェニル]−2−プロパン酸
100mLのフラスコ内の15mLのEtOH(100mLのフラスコ)中の5.00gの(2E)−3−[2−[[2−(ジエチルアミノ)エトキシ]メチル]フェニル]−2−プロペン酸エチルおよび250mgの10%Pd/C(湿った;50%水分)の混合物を、H2雰囲気下(〜1気圧)室温で4時間激しく攪拌した。反応混合物を、セライト(2.0g)のパッドを介して濾過し、その結果セライト上になったPd/Cを、10mLのEtOHで洗浄した。その結果できた濾液を、3.6mLの5Nの水性NaOHに加え、反応溶液を室温で3時間攪拌した。反応容器を水浴内につけ、EtOH中の1NのHClを反応溶液に滴下した(注意;発熱)。この手法中に白色沈殿物(NaCl)の形成が認められた。1.5時間の間、〜1気圧での単純な蒸留手法(油浴温度;105℃、蒸気温度;77℃)により、溶媒を留去した。残分を、次いで、26mLのアセトニトリルで希釈し、次いで、H2Oおよびエタノールを共沸により除去するために、40分の間、蒸留(油浴温度;105℃、蒸気温度;74.5〜77.5℃)により、溶媒を留去した。残分に、26mLのアセトニトリルを再度加え、この手法を繰り返した(二回目の蒸留における蒸気温度;79.5℃〜80.5℃)。残分を、次いで、15mLのアセトニトリルで希釈し、2.5gのNa2SO4を加えた。その結果できた混合物を一晩室温で穏やかに攪拌し、次いで、セライトのパッド(2.0g)を介して濾過した。セライトパッドを10mLのアセトニトリルで洗浄した。濾液(淡黄色溶液)を濃縮して4.96gの3−[2−[[2−(ジエチルアミノ)エトキシ]メチル]フェニル]−2−プロパン酸を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.3−7.1 (m, 4H), 6.8 (br s), 4.5 (s, 2H), 3.7 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.0−2.9 (m, 4H), 2.5 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 1.1 (t, J = 7.1 Hz, 6H) ppm.
(3−[2−[[2−(ジエチルアミノ)エトキシ]メチル]フェニル]−2−プロパン酸エチル)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.3−7.1 (m, 4H), 4.5 (s, 2H), 4.1 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.5 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.0 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.7−2.5 (m, 4H), 1.3−1.2 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.0 (t, J = 7.3 Hz, 6H) ppm.
無色油状物質
【0262】
D. メチル−5−[2−[[2−(ジエチルアミノ)エトキシ]メチル]フェニル]−3−オキソペンタン酸エステル
25mLの無水DMF中の61モル%(8.9重量%)のアセトニトリルを含有する4.87gの3−[2−[[2−(ジエチルアミノ)エトキシ]メチル]フェニル]−2−プロパン酸の溶液(200mLのフラスコ)に、2.65gの1,1´−カルボニルジイミダゾールを室温で少しずつ加えた(注意;ガス(CO2)発生)。反応溶液を、窒素下、室温で30分間および55℃で1時間維持し、次いで、室温に冷ました。溶液に、少しずつ慎重に1.71gのMgCl2(注意;発熱!!)、および2.81gのマロン酸メチルカリウムを室温で加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下55℃で14時間攪拌し、室温に冷ました。混合物に、クエン酸三ナトリウムの水溶液(この溶液は、52.8mLのH2Oに13.2gのクエン酸三ナトリウムを溶解することにより調製した)および30mLのEtOAc−ヘキサン1:1の混合液を加えた。その結果できた混合液を、室温で2時間激しく攪拌し、次いで、層を分離した。水層を、EtOAc−ヘキサンの1:1の混合液(20mLx2)で抽出した。合せた有機層をH2O(15mLx2)で洗浄し、次いで、Na2SO4上で乾燥した。濾紙を介した濾過後、濾液を減圧下で濃縮して5.02gのメチル−5−[2−[[2−(ジエチルアミノ)エトキシ]メチル]フェニル]−3−オキソペンタン酸エステル(91%収率)を褐色油状物質として得た。生成物の純度を、HPLC分析により測定した処、97%であった。
1H−NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.3−7.1 (m, 4H), 4.5 (s, 2H), 3.7 (s, 3H), 3.6 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.5 (s, 2H), 3.0−2.8 (m, 4H), 2.7 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.6 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.0 (t, J = 7.1 Hz, 6H) ppm.
【0263】
E. 3−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[3−[2−[[2−(ジエチルアミノ)エトキシ]メチル]フェニル]プロパノイル]−2−プロペン酸メチル
この化合物を、実施例1−Cのそれと同様の方法により黄色油状物質として得た。
1H−NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.6 (s, 1H), 7.3 − 7.1 (m, 7H), 4.6 (s, 1H), 4.5 (s, 1H), 3.9 (s, 1.5H), 3.6 (s, 1.5H), 3.6 − 3.5 (m, 2H), 3.3 − 3.0 (m, 4H), 3.0 − 2.8 (m, 4H), 2.7 − 2.6 (m, 2H), 2.5 (q, 4H), 1.0 (m, 6H) ppm.
【0264】
F. 4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[2−[2−[[2−(ジエチ ルアミノ)エトキシ]メチル]フェニル]エチル]−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
この化合物を、実施例1−Dのそれと同様の方法により黄色無定形物質として得た。
1H−NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.6 (s, 1H), 7.3 − 7.2 (m, 6H), 7.0 (t, J = 7.5Hz, 1H), 6.0 (s, 1H), 4.6 (s, 2H), 3.7 (s, 3H), 3.6 − 3.5 (m, 10H), 3.2 − 2.9 (m, 4H), 2.7 − 2.6 (m, 4H), 2.5 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 1.0 (t, J = 7.1 Hz, 6H) ppm.
【0265】
G. 4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[2−(2−{[2−(ジエチルアミノ)エトキシ]メチル}フェニル)エチル]−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
この化合物を、実施例1−EおよびFのそれと同様の方法により黄色無定形物質として得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 8.15 (brs, 1 H), 7.37 − 7.14 (m, 6 H), 7.00 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.99 (s, 1 H), 4.64 (s, 2 H), 4.07 (d, J = 15.0 Hz, 1 H), 3.77 (d, J = 15.0 Hz, 1 H), 3.69 − 3.53 (m, 6 H), 3.55 (s, 3 H), 3.54 (s, 3 H), 3.25 − 3.16 (m, 2 H), 3.02 − 2.80 (m, 5 H), 2.69 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.55 (q, J = 7.1 Hz, 4 H), 2.64 − 2.44 (m, 4 H), 2.28 (s, 3 H), 2.08 − 1.48 (m, 8 H), 1.00 (t, J = 7.1 Hz, 6 H).
ES(+): 824.51; ES(−): 822.34
【0266】
H. 4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[2−(2−{[2−(ジエチルアミノ)エトキシ]メチル}フェニル)エチル]−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチルの光学異性体
標記鏡像異性体を、ラセミ体4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[2−(2−{[2−(ジエチルアミノ)エトキシ]メチル}フェニル)エチル]−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチルのキラル移動相(ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン=90/10/0.1)上の分離により得た。ラセミ体を、キラルパック(ダイセルキラルパック(DAICEL CHIRALPAK) AD−H,4.6x250mm)を用いHPLCにより分割した。
[?]D 21.5 = −44.2 (c=0.615,メタノール)
【0267】
実施例16
4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−6−[2−(2−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]アミノ}フェニル)エチル]−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−6−[2−(2−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]アミノ}フェニル)エチル]−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
ジクロロメタン(8ml)中の2−[2−(2−アミノフェニル)エチル]−4−(2,6−ジクロロフェニル)−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル(224.9mg/0.422ミリモル)およびトリエチルアミン(75μl/0.540ミリモル)の冷却溶液に、無水トリフルオロメタンスルホン酸(72μl/0.439ミリモル)を滴下し、N2下で45分間攪拌した。混合物を氷に加え、室温に温めた。全体をジクロロメタンで抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空で濃縮した。残分を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=3:2−1:1)により精製して4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−6−[2−(2−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]アミノ}フェニル)エチル]−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチルを淡黄色固形物(235.9mg/84%)として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.54 (d, 1H, J= 7.8 Hz), 7.42−7.38 (br, 1H), 7.30−7.16 (m, 6H) 7.03(dd, 1H, J=7.6, 8.4Hz), 5.95 (s, 1H), 4.04 (d, 1H, J=17.3Hz), 3.78(s, 3H), 3.68(d, 1H, J=17.0Hz), 3.61(s, 3H), 3.54(s, 3H), 2.98−2.80(m, 3H), 2.62−2.44(m, 1H) ppm.
【0268】
B. {4−(2,6−ジクロロフェニル)−3,5−ビス(メトキシカルボニル)−6−[2−(2−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]アミノ}フェニル)エチル]−1,4−ジヒドロ−2−ピリジニル}酢酸
この化合物を、実施例1−Eのそれと同様の方法により黄色無定形物質として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 9.57−9.43(br, 1H), 7.86(s, 1H), 7.51(dd, 1H, J=7.5,1.3Hz), 7.35(dd, 1H, J=7.1, 1.8Hz), 7.30−7.18(m, 4H), 7.06(t, 1H, J=7.9Hz), 6.00(s, 1H), 3.83(d, 1H, J=13.2Hz), 3.68(s, 3H), 3.61(s, 3H), 3.53(d, 1H, J=13.2Hz), 2.96−2.78(m, 3H), 2.64−2.50(m, 1H) ppm.
【0269】
C. 4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−6−[2−(2−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]アミノ}フェニル)エチル]−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
この化合物を、実施例1−Fのそれと同様の方法により合成し、バッファー溶液(pH7.0、KH2PO4/Na2B4O7)および食塩水でクエンチし、CH2Cl2で抽出し、真空で濃縮した。残分を、結晶化(CH2Cl2−ヘキサン)により精製して黄色無定形物質を得た。
1H−NMR (DMSO−d6) δ 8.61(s, 1H), 7.32(d, 2H, J=7.9 Hz), 7.25(d, 1H, J=7.3Hz), 7.12(t, 1H, J=7.3Hz), 7.00(d,1H, J=7.5Hz), 6.94(t, 1H, 7.7Hz), 6.68(t, 1H, J=7.3Hz), 5.84(s, 1H), 4.17(d, 1H, J=16.0Hz), 3.85−2.30(m, 25H), 2.20−2.00(m, 2H), 2.00−1.68(m, 6H) ppm.
【0270】
HCl塩を、実施例1−Hで説明したものと同様の手法により黄色固形物として調製した。
融点 218−220℃(分解)
IR (KBr)νmax: 2951, 2573, 2341,1684, 1645, 1506, 1431, 1367, 1296, 1190, 1143, 1103, 1053, 966, 768, 606 cm−1.
1H−NMR (DMSO−d6) δ 7.34(d, 2H, J=7.7 Hz), 7.30−7.20(br, 4H), 7.14(t, 1H, J=7.4 Hz,), 5.86(s, 1H), 4.24(d, 1H, J=16.8 Hz,), 4.05−3.90(br, 2H), 3.80−2.40(m, 23H), 2.40−1.80(m, 8H) ppm
MS (m/z) : 842 (M+H) +
【0271】
実施例17
4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−6−{2−[2−(1−ピペラジニルカルボニル)フェニル]エチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
A. 2−[2−(2−{[4−(tert−ブトキシカルボニル)−1−ピペラジニル]カルボニル}フェニル)エチル]−4−(2,6−ジクロロフェニル)−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
CH2Cl2(8ml)中の2−[2−(4−(2,6−ジクロロフェニル)−3,5−ビス(メトキシカルボニル)−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−2−ピリジニル)エチル]安息香酸(695mg/0.76ミリモル)、1−ピペラジンカルボン酸tert−ブチル(455mg/2.44ミリモル)、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(356mg/0.76ミリモル)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(425μl/2.44ミリモル)を加え、室温で3日間攪拌した。混合物をH2Oでクエンチし、CH2Cl2で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空で濃縮した。残分を、NH2ゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して2−[2−(2−{[4−tert−ブトキシカルボニル]−1−ピペラジニル[カルボニル]フェニル)エチル]−4−(2,6−ジクロロフェニル)−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル(458.4mg/42%)を得た。
1HNMR (CDCl3, 70°C) δ: 8.10(s, 1H), 7.40−7.10(m, 6H), 6.96(t, 1H, J=8.4Hz), 5.99(s, 1H), 4.00−3.65(br, 4H), 3.62−3.54(m, 4H), 3.52(s, 3H), 3.51(s, 3H), 3.50−2.83(br, 12H), 2.63−2.42(m, 5H), 2.28(s, 3H), 2.02−1.90(m, 2H), 1.75−1.60(m, 2H), 1.60−1.40(m, 4H), 1.46(s, 9H) ppm.
【0272】
B. 4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−6−{2−[2−(1−ピペラジニルカルボニル)フェニル]エチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
2−[2−(2−{[4−(tert−ブトキシカルボニル)−1−ピペラジニル]カルボニル}フェニル)エチル]−4−(2,6−ジクロロフェニル)−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル(368mg/0.41ミリモル)および2NのHCl水溶液(8ml/16ミリモル)の混合物を、2時間還流した。冷ました後、混合物を、飽和NaHCO3水溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空で濃縮した。残分を、NH2ゲル上のカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH=200:1−20:1)により精製して4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−6−{2−[2−(1−ピペラジニルカルボニル)フェニル]エチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチルを黄色無定形物質として得た。
1HNMR (CDCl3, 70°C) δ; 8.03(s, 1H),7.38−7.10(m, 6H), 6.95(t, 1H, J=8.3Hz), 5.99(s, 1H), 4.00−3.68(br, 4H), 3.62−3.54(br, 4H), 3.53(s, 3H), 3.50(s, 3H), 3.30−3.12(br, 4H) 3.03−2.69(br, 8H), 2.63−2.40(m, 5H), 2.27(s, 3H), 2.05−1.93(m, 2H),1.74−1.60(m, 2H), 1.59−1.46(m, 4H) ppm.
【0273】
HCl塩を、実施例1−Hで説明したものと同様の手法により黄色固形物として調製した。
融点 198−200℃(分解)
IR (KBr)νmax: 3300, 2966, 2363, 2343, 1695, 1624, 1508, 1435, 1288, 1190, 1110, 1042, 1005, 953, 768 cm−1.
MS (m/z) : 807 (M+H) +
【0274】
実施例18
4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[2−(2−{[2−(エチルアミノ)エトキシ]メチル}フェニル)エチル]−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
A. 4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[2−(2−{[2−(エチリデンアミノ)エトキシ]メチル}フェニル)エチル]−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
クロロホルム(40ml)中の2−(2−{2−[(2−アミノエトキシ)メチル]フェニル}エチル)−4−(2,6−ジクロロフェニル)−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル(2.0g/3.38ミリモル)および分子ふるい3A粉末(2.0g)の攪拌溶液に、窒素雰囲気下室温でアセトアルデヒド(328mg/7.44ミリモル)を加えた。反応混合液を3時間攪拌した。反応混合液を濾過し、濃縮して黄色無定形物質を得た。この生成物を、精製することなく次の反応に用いた。
1H NMR (CDCl3) δ: 9.09(s, 1H), 7.69(q, J=4.9Hz, 1H), 7.46−6.95(m, 7H), 6.05(s, 1H), 4.60(d, J=10.4Hz,1H), 4.51(d, J=10.4Hz,1H), 3.85−3.48(m, 6H), 3.70(s, 3H), 3.60(s, 3H), 3.52(s, 3H), 2.95−2.70(m, 4H), 1.89(d, J=4.9Hz, 3H) ppm.
【0275】
B. 4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[2−(2−{[2−(エチルアミノ)エトキシ]メチル}フェニル)エチル]−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
MeOH(40ml)中のNaBH4(192mg/5.07ミリモル)の氷冷攪拌溶液に、4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[2−(2−{[2−(エチリデンアミノ)エトキシ]メチル}フェニル)エチル]−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル(約2.09g)を加えた。その結果できた溶液を室温に温め、1.5時間攪拌した。反応混合液をNaHCO3水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して粗製混合物を得た。この粗製物を、NH2ゲル上のカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=1:1)により精製して黄色無定形物質(1.56g/2工程で74%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 8.86(s, 1H), 7.46−6.96(m, 7H), 6.02(s, 1H), 4.56(s, 2H), 3.77−3.50(m, 4H), 3.71(s, 3H), 3.60(s, 3H), 3.52(s, 3H), 2.95−2.77(m, 6H), 2.59(q, J=7.1Hz, 2H), 1.06(t, J=7.1Hz, 3H) ppm.
【0276】
C. 2−{2−[2−({2−[(tert−ブトキシカルボニル)(エチル)アミノ]エトキシ}メチル)フェニル]エチル}−4−(2,6−ジクロロフェニル)−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
ジクロロメタン(50ml)中の4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[2−(2−{[2−(エチルアミノ)エトキシ]メチル}フェニル)エチル]−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル(700mg/1.13ミリモル)の氷冷攪拌溶液に、炭酸ジ−t−ブチル(297mg/1.36ミリモル)およびトリエチルアミン(172mg/1.70ミリモル)を加えた。反応混合物を室温に温め、1.5時間攪拌した。反応混合物を水でクエンチした。分離した有機層を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して粗製混合物を得た。この粗製物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH=40:1)により精製して黄色無定形物質(813mg/定量的)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 7.70−6.96(m, 7H), 5.99(s, 1H), 4.68(d, J=11.5Hz, 1H), 4.57(d, J=11.5Hz, 1H), 3.73−3.35(m, 8H), 3.70(s, 3H), 3.57(s, 3H), 3.52(s, 3H), 3.10−2.62(m, 4H), 1.27(s, 9H), 1.08(t, J=6.9Hz, 3H) ppm.
【0277】
D. [6−{2−[2−({2−[(tert−ブトキシカルボニル)(エチル)アミノ]エトキシ}メチル)フェニル]エチル}−4−(2,6−ジクロロフェニル)−3,5−ビス(メトキシカルボニル)−1,4−ジヒドロ−2−ピリジニル]酢酸
この化合物を、実施例1で説明したものと同様の手法により黄色無定形物質として調製した。この生成物を、精製することなく次の反応に用いた。
【0278】
E. 2−{2−[2−({2−[(tert−ブトキシカルボニル)(エチル)アミノ]エトキシ}メチル)フェニル]エチル}−4−(2,6−ジクロロフェニル)−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
この化合物を、実施例1で説明したものと同様の手法により黄色無定形物質として調製した。
1H NMR (CDCl3) δ: 8.18(s, 1H), 7.34−6.97(m, 7H), 5.99(s, 1H), 4.63(s, 2H), 4.12(d, J=15.0Hz, 1H), 3.75(d, J=15.0Hz, 1H), 3.62−3.20(m, 19H), 2.97−2.79(m, 4H), 2.64−2.43(m, 5H), 2.28(s, 3H), 2.08−1.98(m, 2H), 1.76−1.51(m, 8H), 1.43(s, 9H), 1.06(t, J=6.9Hz, 3H) ppm.
【0279】
F. 4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[2−(2−{[2−(エチルアミノ)エトキシ]メチル}フェニル)エチル]−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
アセトン(10ml)中の2−{2−[2−({2−[(tert−ブトキシカルボニル)(エチル)アミノ]エトキシ}メチル)フェニル]エチル}−4−(2,6−ジクロロフェニル)−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル(544mg/0.61ミリモル)および2N−HCl(3ml/6.0ミリモル)の溶液を、還流温度で2時間攪拌した。反応を、K2CO3水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。分離した有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して粗製混合物を得た。この粗製物を、NH2ゲル上のカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH=200:1−100:1)により精製して黄色無定形物質(392mg/81%)を得た。
遊離塩基
1H NMR (CDCl3) δ: 8.38(s, 1H), 7.36−6.97(m, 7H), 6.00(s, 1H), 4.62(s, 2H), 4.01(d, J=15.3Hz, 1H), 3.80(d, J=15.3Hz, 1H), 3.69−3.51(m, 12H), 3.19(s, 2H), 2.94−2.78(m, 4H), 2.65−2.44(m, 5H), 2.61(q, J=7.1Hz, 2H), 2.28(s, 3H), 2.01(m, 2H), 1.78−1.50(m, 8H), 1.08(t, J=7.1Hz, 3H) ppm.
クエン酸塩
融点151℃
IR(KBr) νmax : 3402, 2949, 1695, 1624, 1508, 1433, 1292, 1190, 1103, 767 cm−1
MS (m/z): 796(M+H)+
【0280】
4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[2−(2−{[2−(エチルアミノ)エトキシ]メチル}フェニル)エチル]−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチルの光学異性体
標記鏡像異性体を、ラセミ体4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[2−(2−{[2−(エチルアミノ)エトキシ]メチル}フェニル)エチル]−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチルのキラルカラム分離により得た。ラセミ体を、キラルパック(ダイセルキラルパック AD−H,4.6x250mm)を用いHPLCにより分割した。HPLC条件は、次の通りである:
装置: PDA検出器付きアライアンス(Aliance)、ウォーターズ
カラム温度: 40℃
移動相: ヘキサン/EtOH/Et2NH=85/15/0.1
検出: 220nm
流速: 1.0mL/分
注入容量: 5μL
試料濃度: 1.8mg/mL
溶解溶媒: EtOH/H2O=10/1
標記鏡像異性体の保持時間は、10分であった。
【0281】
実施例19
4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−6−[2−(2−{[2−(1−ピロリジニル)エトキシ]メチル}フェニル)エチル]−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチ ル モノコハク酸エステル
A. 1−{2−[(2−ブロモベンジル)オキシ]エチル}ピロリジン
無水THF(60ml)中のカリウムtert−ブトキシド(4.94g、44.0ミリモル)の攪拌懸濁液に、0℃で無水THF(20ml)中の1−ピロリジンエタノール(5.07g、44.0ミリモル)の溶液を滴下した。同じ温度で30分後、これに、0℃で無水THF(20ml)中の臭化2−ブロモベンジル(10.0g、44.0ミリモル)の溶液を滴下した。反応混合液を、室温で3時間攪拌した。水および酢酸エチルとヘキサンの1:1の混合液を反応混合液に加え、有機層を分離した。有機層を、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過後、濾液を真空で濃縮して標記化合物(11.3g、99.3%)を淡黄色油状物質として得た。
C13H18BrNO
正確な質量: 283.06
分子量: 284.19
1H NMR (CDCl3) δ: 7.56−7.45 (m, 2H), 7.35−7.24 (m, 1H), 7.18−7.08 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.69 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.63−2.52 (m, 4H), 1.85−1.75 (m, 4H) ppm.
【0282】
B. (2E)−3−(2−{[2−(1−ピロリジニル)エトキシ]メチル}フェニル)−2−プロペン酸エチル
トルエン(40ml)中の1−{2−[(2−ブロモベンジル)オキシ]エチル}ピロリジン(11.3g、39.7ミリモル)、アクリル酸エチル(8.6ml、79.4ミリモル)、炭酸カリウム(13.7g、99.3ミリモル)、臭化テトラ−n−ブチルアンモニウム(12.8g、39.7ミリモル)、トリ−o−トリルホスフィン(483mg、1.59ミリモル)および酢酸パラジウム(178mg、0.79ミリモル)の混合物を、室温で攪拌した。その結果できた混合物を、減圧下で脱気し、窒素で置換した。混合物を、窒素雰囲気下100℃で15時間攪拌した。室温に冷ました後、セライトのパッドを介して触媒を濾過し、濾過ケーキを、トルエン,次いで酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空で蒸発させ、残分を、酢酸エチル−ヘキサン(1:1)(200ml)−2NのHCl水溶液(50ml)を用いて溶解した。水層を分離し、有機層を2NのHCl水溶液(40ml)で抽出した。合せた水層を、0℃で2NのNaOH水溶液でpH9−10に塩基性にし、酢酸エチル−ヘキサン(1:1)(x3)で抽出した。合せた溶液を、水、食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。濾過後、濾液を真空で濃縮して粗製生成物(ダークオレンジの油状物質)を得、NH2シリカゲル(500g)上のカラムクロマトグラフィー(溶出液としてヘキサン/酢酸エチル5/1−3/1)により精製して標記化合物(8.27g、69.0%)を黄色油状物質として得た。
C18H25NO3
正確な質量: 303.18
分子量: 303.40
1H NMR (CDCl3) δ: 8.01 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.62−7.55 (m, 1H), 7.44−7.30 (m, 3H), 6.38 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.60−2.50 (m, 4H), 1.85−1.68 (m, 4H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ppm.
【0283】
C. 3−(2−{[2−(1−ピロリジニル)エトキシ]メチル}フェニル)プロパン酸エチル
エタノール(50ml)中の(2E)−3−(2−{[2−(1−ピロリジニル)エトキシ]メチル}フェニル)−2−プロペン酸エチル(8.27g、27.3ミリモル)および5%Pd/C(800mg)の混合物を、水素バルーン下で3時間水素化した。反応混合物を、セライトのパッドを介して濾過し、その結果セライトパッド上になったPd/Cを、エタノールで洗浄した。濾液を真空で蒸発させて、標記化合物(8.10g、97.2%)を黄色油状物質として得た。
C18H27NO3
正確な質量: 305.20
分子量: 305.41
1H NMR (CDCl3) δ: 7.38−7.14 (m, 4H), 4.57 (s, 2H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.04−2.95 (m, 2H), 2.71 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.67−2.58 (m, 2H), 2.59−2.48 (m, 4H), 1.85−1.70 (m, 4H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm.
【0284】
D. 3−(2−{[2−(1−ピロリジニル)エトキシ]メチル}フェニル)プロパン酸
エタノール(40ml)中の3−(2−{[2−(1−ピロリジニル)エトキシ]メチル}フェニル)プロパン酸エチル(8.10g、26.5ミリモル)の溶液および5NのNaOH水溶液(32.0ミリモル、6.4ml)を、室温で15時間攪拌した。混合液を、0℃で1NのHCl−エタノール(32ml)で中和した。〜1気圧での単純な蒸留手法(油浴温度;105〜110℃)により、溶媒を留去した。残分を、次いで、アセトニトリル(50ml)で希釈し、次いで、中の温度が79.5℃〜80.5℃になるまで、水およびエタノールの共沸留去のための蒸留(油浴温度;105〜110℃)により、溶媒を留去した。残分を、次いで、アセトニトリル(60ml)で希釈し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過後、濾液を真空で蒸発させて標記化合物(定量的)を暗黄色の油状物質として得た。
C16H23NO3
正確な質量: 277.17
分子量: 277.36
1H NMR (CDCl3) δ: 8.27 (br s, 1H), 7.35−7.10 (m, 4H), 4.56 (s, 2H), 3.77 (t, J = 4.3 Hz, 2H), 3.10−2.95 (m, 8H), 2.51 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.98−1.86 (m, 4H) ppm.
【0285】
E. 3−オキソ−5−(2−{[2−(1−ピロリジニル)エトキシ]メチル}フェニル)ペンタン酸メチル
無水ジメチルホルムアミド(50ml)中の3−(2−{[2−(1−ピロリジニル)エトキシ]メチル}フェニル)プロパン酸(〜26.5ミリモル)の攪拌溶液に、室温でカルボニルジイミダゾール(CDI)(4.30g、26.5ミリモル)を少しずつ加えた。反応混合物を、50℃で40分間加熱した。室温に冷ました後、0℃で混合物に塩化マグネシウム(2.78g、29.2ミリモル)、次いでマロン酸メチルカリウム(4.55g、29.2ミリモル)を加えた。反応混合物を、50℃で15時間加熱した。混合物を、酢酸エチル−ヘキサン(1:1)(50ml)および水(90ml)中のクエン酸三−ナトリウム(21.5g、72.9ミリモル)の水溶液でクエンチし、室温で2時間攪拌した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル−ヘキサン(1:1)(x4)で抽出した。合せた溶液を、水(x3)、食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空で濃縮して標記粗製化合物(7.65g)を暗黄色油状物質として得た。
C19H27NO4
正確な質量: 333.19
分子量: 333.42
1H NMR (CDCl3) δ: 7.35−7.14 (m, 4H), 4.55 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.61 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.01−2.84 (m, 4H), 2.70 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.58−2.49 (m, 4H), 1.83−1.73 (m, 4H) ppm.
【0286】
F. 3−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[3−(2−{[2−(1−ピロリジニル)エトキシ]メチル}フェニル)プロパノイル]−2−プロペン酸メチル
この化合物を、実施例1−Cで説明したものと同様の手法により暗黄色油状物質として調製した。
C26H29Cl2NO4
正確な質量: 489.15
分子量: 490.42
1H NMR (CDCl3) δ: 7.62 (s, 1H), 7.40−7.00 (m, 7H), 4.58 および 4.49 (それぞれ s, 合計 2H), 3.85 および 3.62 (それぞれ s, 合計 3H), 3.67−3.55 (m, 2H), 3.20−2.84 (m, 4H), 2.75−2.66 (m, 2H), 2.60−2.50 (m, 4H), 1.83−1.70 (m, 4H) ppm.
【0287】
G. 4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−6−[2−(2−{[2−(1−ピロリジニル)エトキシ]メチル}フェニル)エチル]−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
この化合物を、実施例1−Dで説明したものと同様の手法により淡黄色無定形物質として調製した。
C33H38Cl2N2O7
正確な質量: 644.21
分子量: 645.57
1H NMR (CDCl3) δ: 7.83 (br s, 1H), 7.35−7.14 (m, 6H), 6.99 (dd, J = 8.3, 7.5 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.69 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.60−3.50 (m, 4H), 3.51 (s, 3H), 3.20−2.90 (m, 3H), 2.70−2.57 (m, 3H), 2.48−2.38 (m, 4H), 1.80−1.67 (m, 4H) ppm.
【0288】
H. {4−(2,6−ジクロロフェニル)−3,5−ビス(メトキシカルボニル)−6−[2−(2−{[2−(1−ピロリジニル)エトキシ]メチル}フェニル)エチル]−1,4−ジヒドロ−2−ピリジニル}酢酸
この化合物を、実施例1−Eで説明したものと同様の手法により淡黄色無定形物質として調製した。この生成物を、精製することなく次の反応に用いた。
【0289】
I. 4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−6−[2−(2−{[2−(1−ピロリジニル)エトキシ]メチル}フェニル)エチル]−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
この化合物を、実施例1−Fで説明したものと同様の手法により黄色無定形物質として調製した。
C44H57Cl2N5O6
正確な質量: 821.37
分子量: 822.86
1H NMR (CDCl3) δ: 8.17 (br s, 1H), 7.36−7.14 (m, 6H), 7.05−6.95 (m, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.73−4.58 (m, 2H), 4.03 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.67−3.57 (m, 6H), 3.56 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.25−3.15 (m, 2H), 3.00−2.45 (m, 15H), 2.28 (s, 3H), 2.07−1.95 (m, 2H), 1.80−1.45 (m, 10H) ppm.
【0290】
J. 4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−6−[2−(2−{[2−(1−ピロリジニル)エトキシ]メチル}フェニル)エチル]−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル モノコハク酸塩
この化合物を、実施例1−Hで説明したものと同様の手法により淡黄色固形物として調製した。
モノコハク酸塩
融点168℃(分解)
IR (KBr) νmax: 3383, 3080, 2949, 1693, 1647, 1576, 1508, 1435, 1290, 1227, 1194, 1161, 1115, 1101, 1053, 1034, 1001, 766 cm−1.
MS (m/z) : 822 (M+H) + 820 (M−H) +
【0291】
実施例20
4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−6−[2−(2−{[2−(4−モルホリニル)エトキシ]メチル}フェニル)エチル]−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
A. 4−{2−[(2−ブロモベンジル)オキシ]エチル}モルホリン
この化合物を、実施例15−Aで説明したものと同様の手法により黄色油状物質として調製した。
C13H18BrNO2
正確な質量: 299.05
分子量: 300.19
C, 52.01; H, 6.04; Br, 26.62; N, 4.67; O, 10.66
1H NMR (CDCl3) δ:7.50 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.14(m, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.73 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.70 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 4.4 Hz, 4H) ppm.
【0292】
B. (2E)−3−(2−{[2−(4−モルホリニル)エトキシ]メチル}フェニル)−2−プロペン酸エチル
この化合物を、実施例15−Bで説明したものと同様の手法により褐色油状物質として調製した。
C18H25NO4
正確な質量: 319.18
分子量: 319.40
C, 67.69; H, 7.89; N, 4.39; O, 20.04
1H NMR (CDCl3) δ:8.00 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.61−7.26 (m, 4H), 6.38(d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.71 (m, 4H), 3.65 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.50 (m, 4H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm.
【0293】
C. 3−(2−{[2−(4−モルホリニル)エトキシ]メチル}フェニル)プロパン酸エチル
この化合物を、実施例15−Cで説明したものと同様の手法により褐色油状物質として調製した。
C18H27NO4
正確な質量: 321.19
分子量: 321.41
C, 67.26; H, 8.47; N, 4.36; O, 19.91
1H NMR (CDCl3) δ: 7.36−7.19 (m, 4H), 4.57(s, 2H), 4.14(q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.79 (m, 4H), 3.70 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.71(t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.62 (m, 6H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm.
【0294】
D. 3−(2−{[2−(4−モルホリニル)エトキシ]メチル}フェニル)プロパン酸
この化合物を、実施例15−Cで説明したものと同様の手法により褐色油状物質として調製した。
C16H23NO4
正確な質量: 293.16
分子量: 293.36
C, 65.51; H, 7.90; N, 4.77; O, 21.82
1H NMR (CDCl3) δ: 9.07 (br, 1H), 7.34−7.21 (m, 4H), 4.51 (s, 2H), 3.81 (m, 4H), 3.73 (t, J = 5. 3 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.82 (m, 6H), 2.57 (t, J = 7.3 Hz, 2H) ppm.
【0295】
E. 5−(2−{[2−(4−モルホリニル)エトキシ]メチル}フェニル)−3−オキソペンタン酸メチル
この化合物を、実施例3−Bで説明したものと同様の手法により褐色油状物質として調製した。
C19H27NO5
正確な質量: 349.19
分子量: 349.42
C, 65.31; H, 7.79; N, 4.01; O, 22.89
1H NMR (CDCl3) δ:7.35−7.15 (m, 4H), 4.54 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.71 (m, 4H), 3.61 (m, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.00−2.95 (m, 2H), 2.90−2.85 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.49 (m, 4H) ppm.
【0296】
F. (2Z)−3−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[3−(2−{[2 −(4−モルホリニル)エトキシ]メチル}フェニル)プロパノイル]−2−プロペン酸メチル
この化合物を、実施例1−Cで説明したものと同様の手法により褐色油状物質として調製した。この生成物を、精製することなく次の反応に用いた。
C26H29Cl2NO5
正確な質量: 505.14
分子量: 506.42
C, 61.66; H, 5.77; Cl, 14.00; N, 2.77; O, 15.80
1H NMR (CDCl3) δ: 7.63 (s, 1H), 7.36−7.05 (m, 7H), 4.58 and 4.48 (s, 2H), 3.86 and 3.62 (s, 3H), 3.74−3.56 (m, 6H), 3.18−2.85 (m, 4H), 2.63−2.57 (m, 2H), 2.50−2.47 (m, 4H) ppm.
【0297】
G. 4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−6−[2−(2−{[2−(4−モルホリニル)エトキシ]メチル}フェニル)エチル]−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
この化合物を、実施例1−Dで説明したものと同様の手法により黄色無定形物質として調製した。
C33H38Cl2N2O8
正確な質量: 660.20
分子量: 661.57
C, 59.91; H, 5.79; Cl, 10.72; N, 4.23; O, 19.35
1H NMR (CDCl3) δ: 7.62 (s, 1H), 7.30−6.97 (m, 7H), 5.99 (s, 1H), 4.67 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.74−3.54 (m, 8H), 3.51 (s, 3H), 3.15−2.93 (m, 3H), 2.77−2.67 (m, 1H), 2.57−2.53 (m, 2H), 2.42−2.35 (m, 4H) ppm.
【0298】
H. {4−(2,6−ジクロロフェニル)−3,5−ビス(メトキシカルボニル)−6−[2−(2−{[2−(4−モルホリニル)エトキシ]メチル}フェニル)エチル]−1,4−ジヒドロ−2−ピリジニル}酢酸
この化合物を、実施例1−Eで説明したものと同様の手法により黄色無定形物質として調製した。この生成物を、精製することなく次の反応に用いた。
C32H36Cl2N2O8
正確な質量: 646.18
分子量: 647.54
C, 59.35; H, 5.60; Cl, 10.95; N, 4.33; O, 19.77
【0299】
I. 4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−6−[2−(2−{[2−(4−モルホリニル)エトキシ]メチル}フェニル)エチル]−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
この化合物を、実施例1−Fで説明したものと同様の手法により黄色無定形物質として調製した。
遊離塩基
C44H57Cl2N5O7
正確な質量: 837.36
分子量: 838.86
C, 63.00; H, 6.85; Cl, 8.45; N, 8.35; O, 13.35
1H NMR (CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 7.33−6.98 (m, 7H), 5.99 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.10 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.70−3.50 (m, 10H), 3.55 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.28−3.15 (m, 2H), 3.02−2.83(m, 3H), 2.62−2.45 (m, 12H), 2.28 (s, 3H), 2.08−1.50 (m, 8H) ppm.
モノ−コハク酸塩
融点122.
IR(KBr)νμαξ : 3201, 2947, 2860, 1697, 1631, 1575, 1515, 1433, 1290, 1193, 1114, 765 cm−1
MS (m/z): 838.28(M+H)+
【0300】
実施例1から18で調製した化合物の化学構造を、以下の表にまとめる。
【化19】
(ここで、(A)nは、2,6−ジクロロであり;R1およびR2は、メチルであり;R5は、水素であり;Yは、−(CH2)−であり;R3は、8−メチルビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イルであり;そしてR4は、2−置換−フェニルである。)
表
実施例# R 4 のフェニル部分の2の位置の置換基
1 2−アミノエトキシメチル
2 2−アミノエトキシ
3 3−アミノプロポキシ
4 3−アミノプロポキシメチル
5 フェニルチオメチル
6 3−ジメチルアミノプロピル
7 ジエチルアミノメチル
8 ヒドロキシ
9 モルホリノメチル
10 メチルスルホニルアミノ
11 2−(2−オキソ−ピロリジニル)エトキシ
12 tert−ブトキシカルボニルピペラジニルメチル
13 2,2,2−トリフルオロエチルアミノ
14 4−(メチルアミノ)−4−オキソブタノイル−アミノメチル
15 2−ジエチルアミノエトキシメチル
16 トリフルオロメチルスルホニルアミノ
17 1−ピペリジニルカルボニル
18 2−(エチルアミノ)エトキシメチル
19 2−ピロリジノエトキシメチル
20 2−モルホリノエトキシメチル
【発明の属する技術分野】
本発明は、1,4−ジヒドロピリジン化合物に関する。これらの化合物は、ブラジキニンのアンタゴニストとして有用であり、従って、ヒトを含む哺乳類における炎症、喘息、アレルギー性鼻炎、疼痛等の治療に有用である。本発明は、また、このような化合物を含有する医薬組成物ならびに炎症、喘息、アレルギー性鼻炎、疼痛および他の疾患の治療および予防におけるこのような化合物の使用法に関する。
【0002】
【従来の技術】
ブラジキニン(゛BK゛)は、高分子量キニノゲンに対するカリクレインのような種々の血漿酵素の作用により、哺乳類の通常の条件下で産生される。それは哺乳類に広く分布しており、同様にその2種の受容体サブタイプB1およびB2が存在する。同様に末梢抵抗血管の弛緩を生じさせることができるが、B2受容体でのBKの作用としては、主として動脈および静脈調製物の収縮が挙げられる。
【0003】
血管透過性の増加、疼痛および血管拡張のようなBKのより重要な機能の多くは、しかしながら、B2受容体により仲介される。B2受容体でのこれらの作用は、炎症、心血管疾患、疼痛および感冒のような多数の疾患におけるBKの役割が関与していると考えられている。従って、B2受容体のアンタゴニストは、かなりの治療的適用が見出されるはずである。この領域における大部分の努力は、従って、BK構造のペプチド類似体に長らく向けられてきており、そのいくつかは、鎮痛薬および抗炎症薬として研究されてきた。
【0004】
B2アンタゴニストである多数の1,4−ジヒドロピリジン化合物が、合成されており、US 5861402、EP 899261A1およびWO 97/30048のような多数の特許公開物に開示されている。
【0005】
国際特許公開番号WO 96/06082は、それらの化合物がブラジキニンのアンタゴニストである、2の位置にピペラジニルカルボニルメチル基を有する種々の1,4−ジヒドロピリジン化合物を開示する。
【0006】
【特許文献1】
米国特許第5861402号、欧州特許第899261A1号および国際公開第97/30048号パンフレット
【0007】
【特許文献2】
国際公開第96/06082号パンフレット
【0008】
【発明が解決しようとする課題】
代謝性不利益または薬物−薬物相互作用、特にCYP3A4のようなP−450アイソザイムの阻害無しに効力あるB2アンタゴニスト活性を有する、B2受容体に対する非ペプチド系アンタゴニストが提供されるとしたら、好ましいことである。
【0009】
発明の概要
本発明は、下記一般式の化合物ならびに薬学的に許容することのできるその塩およびプロドラッグに関する
【化10】
[ここで、Aは、独立にハロであり;
Yは、−(CH2)m−、−C(O)−または−S(O)−であり;
R1およびR2は、独立にC1−4アルキルであり;
R3は、以下から選ばれ
(a)窒素原子が、C1−4アルキル、ハロおよびハロ置換−C1−4アルキルから独立に選ばれる1個または2個の置換基で任意に置換されてもよいベンジル、1個または2個のハロゲン原子で任意に置換されてもよいC1−4アルコキシカルボニルならびにC1−6アシルから選ばれる置換基を任意に有してもよい、C7−14アザシクロ−、アザビシクロ−またはアザトリシクロ−アルキル;
(b)水素、ヒドロキシ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ−C1−4アルキルアミノ、ピリジル、カルバモイル、ピロリジニルカルボニル、C1−4アルキルアミノカルボニル、ピペリジニルカルボニル、モルホリノカルボニル、2−オキソピロリジニル、C1−4アルキルスルホニルアミノ、シアノ、C1−6アシルアミノ、1,1−ジオキソイソチアゾリニル、2−オキソ−1,3−オキサゾリジニル、モルホリノ、C1−4アルキル−2−オキソピロリジニル、ピペリジニル、およびオキソ−ピペリジニルから独立に選ばれる1個または2個の置換基で任意に置換されてもよいC1−7アルキル;
(c)C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシカルボニルで窒素原子上で任意に置換されてもよいピペリジニル;
(d)C5−14シクロアルキル、ビシクロアルキルまたはトリシクロアルキルが、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ−C1−4アルキルアミノ、C1−4アルコキシベンズアミド、モルホリノおよびオキソピロリジニルから独立に選ばれる1個または2個の置換基で任意に置換されてもよい、C5−14シクロアルキル、ビシクロアルキルまたはトリシクロアルキル;
(e)C1−4アルキルおよびハロから独立に選ばれる1個または2個の置換基で任意に置換されてもよいC7−10ビシクロアルケニル、ベンゾ−C5−7シクロアルキルまたは複素環;ならびに
(f)シクロアルキル部分が、シアノ、アミノ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルアミノ−C1−4アルキル−、C1−6アシルアミノ−C1−4アルキル−、C1−4アルキル−スルホニルアミノ−C1−4アルキル、アミノ、オキソピロリジニル、C4−7シクロアルキルアミノ−C1−4アルキル、ジ−C1−4アルキルアミノ−C1−4アルキル−、ヒドロキシル、カルバモイル、C1−6アシル(C1−4アルキル)アミノ、C1−6アシル(C1−4アルキル)アミノ−C1−4アルキル、ジ−C1−4アルキルアミノ、ピロリジニル−C1−4アルキル、オキソピロリジニル−C1−4アルキルおよびジ−C1−4アルキルアミノ−C1−4アルキルから独立に選ばれる1個、2個または3個の置換基で任意に置換されてもよいC1−6アルキル−C3−7シクロアルキル;
R4は、以下から選ばれる置換基で2の位置で置換されるフェニルであり
(a)アミノ、アミノ−C2−4アルコキシ、フェニルチオ、C1−4アルキル−フェニルチオ、ジ−C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ、ジ−C1−4アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、C2−4アルキレンジオキシ、C1−6アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、C1−4アルキルアミノカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニルピペラジニル、C1−6アシルピペラジニル、C1−4アルキルチオ、複素環式−C1−4アルコキシ、(ジ−C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシ、(C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシおよび(アミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシから独立に選ばれる1個、2個または3個の置換基で置換されるC1−4アルキル;
(b)アミノ、アミノ−C2−4アルコキシ、フェニルチオ、C1−4アルキル−フェニルチオ、ジ−C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ、ジ−C1−4アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、C2−4アルキレンジオキシ、C1−6アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、C1−4アルキルアミノカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニルピペラジニル、C1−6アシルピペラジニル、C1−4アルキルチオ、複素環式−C1−4アルコキシ、(ジ−C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシ、(C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシおよび(アミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシから独立に選ばれる1個、2個または3個の置換基で任意に置換されてもよいC5−7アルキル;
(c)C1−4アルコキシまたはC1−4アルキルチオが、アミノ、アミノ−C2−4アルコキシ、フェニルチオ、C1−4アルキル−フェニルチオ、ジ−C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ、ジ−C1−4アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、C2−4アルキレンジオキシ、C1−6アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、C1−4アルキルアミノカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニルピペラジニル、C1−6アシルピペラジニル、C1−4アルキルチオ、複素環式−C1−4アルコキシ、(ジ−C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシ、(C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシおよび(アミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシから独立に選ばれる1個、2個または3個の置換基で置換される、C1−4アルコキシまたはC1−4アルキルチオ;
(d)C5−7アルコキシまたはC5−7アルキルチオが、アミノ、アミノ−C2−4アルコキシ、フェニルチオ、C1−4アルキル−フェニルチオ、ジ−C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ、ジ−C1−4アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、C2−4アルキレンジオキシ、C1−6アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、C1−4アルキルアミノカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニルピペラジニル、C1−6アシルピペラジニル、C1−4アルキルチオ、複素環式−C1−4アルコキシ、(ジ−C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシ、(C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシおよび(アミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシから独立に選ばれる1個、2個または3個の置換基で任意に置換されてもよい、C5−7アルコキシまたはC5−7アルキルチオ;
(e)アミノ、C1−4アルキルアミノ、C1−6アシルアミノ、アミノアセチルアミノ、C1−4アルキルスルホニルアミノ、ハロ置換−C1−4アルキルスルホニルアミノ、ハロ置換−C1−4アルキルアミノまたはC1−4アルコキシカルボニルアミノアセチルアミノ;
(f)ピペラジニルカルボニル、モルホリノカルボニル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルスルフィニルまたはジ−C1−4アルキルアミノスルフェニル;
(g)C1−4アルキルチオ、C1−6アシルチオ、アミノ−C1−6アシルチオ、C1−4アルキルスルホニルチオ、ハロ置換−C1−4アルキルチオまたはC1−4アルコキシアミノアセチルチオ;
(h)C2−7アルケニルまたはC2−7アルキニルが、アミノ、C1−3アルキルアミノ、ジ−C1−4アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、C2−4アルキレンジオキシ、ハロ、C1−6アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、C1−4アルキルアミノカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニルピペラジニル、C1−6アシルピペラジニルおよびC1−4アルキルチオから独立に選ばれる1個、2個または3個の置換基で任意に置換されてもよい、C2−7アルケニルまたはC2−7アルキニル;ならびに
(i)オキソおよびC1−4アルキルから独立に選ばれる1個または2個の置換基で任意に置換されてもよいC7−14アザシクロアルキル;
R5は、水素またはC1−4アルキルであり;
mは、0,1または2であり;そして
nは、0,1,2,3,4または5である]。
【0010】
本発明は、また、一般式(I)の化合物の薬学的に許容することのできる酸付加塩に関する。本発明の前述の塩基化合物の薬学的に許容することのできる酸付加塩を調製するのに用いる酸は、無毒の酸付加塩、即ち、塩化物、臭化物、沃化物、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、燐酸塩、酸性燐酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩[即ち、1,1´−メチレン−ビス−(2−ヒドロキシ−3−ナフトエ酸塩)]のような薬理学的に許容することのできるアニオンを有する塩を形成するものである。酸付加塩は、従来法により調製することができる。
【0011】
本発明は、また、一般式(I)の化合物の薬学的に許容することのできる塩基付加塩に関する。事実上酸性である一般式(I)の化合物の薬学的に許容することのできる塩基塩を調製する試薬として用いることのできる化学塩基は、このような化合物と無毒の塩基塩を形成するものである。このような無毒の塩基塩としては、アルカリ金属カチオン(例えば、カリウムおよびナトリウム)およびアルカリ土類金属カチオン(例えば、カルシウムおよびマグネシウム)のような薬理学的に許容することのできるカチオンから誘導されるもの、N−メチルグルカミン−(メグルミン)、および低級アルカノールアンモニウムのようなアンモニウムまたは水溶性アミン付加塩ならびに薬学的に許容することのできる有機アミンの他の塩基塩が挙げられるがこれらに限定されるわけではない。塩基付加塩は、従来法により調製することができる。
【0012】
一般式(I)の化合物は、キラル中心を有することができ、従って、異なる鏡像異性およびジアステレオマー形態で存在することができる。本発明は、一般式(I)の化合物の全ての光学異性体および全ての立体異性体、このような化合物のラセミ混合物として及び個々の鏡像異性体としての両方およびジアステレオ異性体、及びその混合物、並びにそれぞれそれらを含有する又は用いる全ての医薬組成物および下記で明確にされる治療法に関する。
【0013】
本発明の一般式(I)の化合物は、少なくとも二つの不斉中心を有することから、種々の立体異性形態または立体配置で存在することができる。従って、本化合物は、分離した(+)−および(−)−の光学的に活性な形態で、並びにその混合物として存在することができる。本発明は、このような形態全てをその範囲内に含む。個々の異性体は、最終生成物又はその中間体の調製において光学分割、光学的選択反応またはクロマトグラフ法分離のような公知の方法により得ることができる。
【0014】
本発明の一つの態様は、以下の立体化学
【化11】
を有する化合物に関する。
【0015】
本発明の別の態様は、以下の立体化学
【化12】
を有する化合物に関する。
【0016】
R3およびR4は、それぞれ、アザビシクロ−、アザトリシクロ−アルキル、ビシクロアルキル、トリシクロアルキル、およびC7−10ビシクロアルケニル基を指す。当業者等は、このような基が、エンドおよびエキソ配向を含む複数の立体異性体として存在することができることを理解するはずである。本発明は、このような立体異性体全てを含む。特定の態様には、アザビシクロ−、アザトリシクロ−アルキル、ビシクロアルキル、トリシクロアルキル、およびC7−10ビシクロアルケニル基のエキソ異性体(例えば、エキソ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)が含まれる。別の特定の態様には、アザビシクロ−、アザトリシクロ−アルキル、ビシクロアルキル、トリシクロアルキル、およびC7−10ビシクロアルケニル基のエンド異性体(例えば、エンド−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)が含まれる。
【0017】
本発明の化合物、塩およびプロドラッグは、エノールおよびイミン形態、およびケトおよびエナミン形態を含むいくつかの互変異性形態ならびに幾何異性体並びにその混合物として存在することができる。全てのこのような互変異性形態が、本発明の範囲内に含まれる。互変異性体は、溶液中で互変異性セットの混合物として存在する。固形形態では、通常、一方の互変異性体が顕著である。たとえ一方の互変異性体が説明されているとしても、本発明は、本化合物の全ての互変異性体を含む。
【0018】
本発明は、また、本発明のアトロプ異性体を含む。アトロプ異性体は、回転が束縛された異性体に分離することのできる一般式(I)の化合物を指す。
【0019】
本発明の化合物は、オレフィン様二重結合を有することができる。このような結合が存在する場合、本発明の化合物は、シスおよびトランス立体配置物質として並びにその混合物として存在する。
【0020】
本明細書で用いる場合、用語゛ハロ゛は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード(好ましくは、フルオロまたはクロロ)である。
【0021】
本明細書で用いる場合、用語゛アルキル゛は、それらに限定されるわけではないが、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、二級−ブチル、三級−ブチルを含む、直鎖もしくは分枝鎖部分、またはその組み合わせを有する飽和した一価の炭化水素基を意味する。
【0022】
本明細書で用いる場合、用語゛アルコキシ゛は、それらに限定されるわけではないが、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソ−ブトキシ、二級−ブトキシ、三級−ブトキシを含む、アルキル−O−を意味する。
【0023】
本明細書で用いる場合、用語゛ハロ置換アルキル゛は、それらに限定されるわけではないが、クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2−トリクロロエチル等を含む、1個以上のハロゲンで置換された上述のようなアルキル基を指す。
【0024】
本明細書で用いる場合、用語゛アシル゛は、それらに限定されるわけではないが、ホルミル、アセチル、エチル−C(O)−、n−プロピル−C(O)−、イソプロピル−C(O)−、n−ブチル−C(O)−、イソ−ブチル−C(O)−、二級−ブチル−C(O)−、三級−ブチル−C(O)−、シクロプロピル−C(O)−、シクロブチル−C(O)−、シクロペンチル−C(O)−、シクロヘキシル−C(O)−、シクロヘプチル−C(O)−等を含む、R’が、水素、C1−5アルキル、フェニルまたはC3−7シクロアルキルであるR’−C(O)−のようなカルボニルを有する基を意味する。
【0025】
本明細書で用いる場合、用語゛C5−14シクロアルキル、ビシクロアルキルまたはトリシクロアルキル゛は、シクロペンチル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、ビシクロ[3.3.0]オクチル、トリシクロ[4.3.3.0]ドデシル、オクタヒドロペンタレニルおよびビシクロ[2.2.1]ヘプチルのような、5個から14個の炭素原子を有する単環式、二環式または三環式アルキルを意味する。
【0026】
本明細書で用いる場合、用語゛C7−14アザシクロ−、アザビシクロ−またはアザトリシクロ−アルキル゛は、キヌクリジニル、アザビシクロ[3.2.1]オクチル、アザビシクロ[3.3.1]ノニル、およびアザトリシクロ[3.3.3.0]ウンデシルのような、環内に7個から14個の炭素原子および1個の窒素原子を有する単環式、二環式または三環式アルキルを意味する。
【0027】
本明細書で用いる場合、用語゛複素環式゛は、ピペリジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピペラジニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピロリル、ピロリジニル、キノリルおよびキヌクリジニルのような基を含む、環内に1個以上のヘテロ原子、好ましくは4個から10個の炭素原子および1個から3個のヘテロ原子を有する単環式または二環式炭化水素基を意味する。
【0028】
一般式(I)において、Aは、好ましくはフルオロまたはクロロであり、そして更に好ましくはクロロである。
【0029】
一般式(I)において、Yは、好ましくは−(CH2)m−{ここで、mは、1または2であり、そして更に好ましくは、mは1である}である。
【0030】
一般式(I)において、R1およびR2は、好ましくは、独立にメチルまたはエチルであり、そして更に好ましくはメチルである。
【0031】
一般式(I)において、R3は、好ましくは
(a)窒素原子が、C1−4アルキル、ハロおよびハロ置換−C1−4アルキルから独立に選ばれる1個または2個の置換基で任意に置換されてもよいベンジル、1個または2個のハロゲン原子で任意に置換されてもよいC1−4アルコキシカルボニルならびにC1−6アシルから選ばれる置換基を任意に有してもよい、C7−14アザシクロ−、アザビシクロ−またはアザトリシクロ−アルキルである。
【0032】
更に好ましくは、R3は、C1−4アルキル、ベンジルまたはC1−4アシルで任意に置換されてもよいC6−9アザビシクロアルキルである。
【0033】
最も好ましくは、R3は、メチルアザビシクロ[3.2.1]オクチル、エチルアザビシクロ[3.2.1]オクチルまたはホルミルアザビシクロ[3.2.1]オクチルである。
【0034】
一般式(I)において、R4は、好ましくは、以下から選ばれる置換基で2の位置で置換されるフェニルである
(a)アミノ、アミノ−C2−4アルコキシ、フェニルチオ、C1−4アルキル−フェニルチオ、ジ−C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ、ジ−C1−4アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、C2−4アルキレンジオキシ、C1−6アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、C1−4アルキルアミノカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニルピペラジニル、C1−6アシルピペラジニル、C1−4アルキルチオ、複素環式−C1−4アルコキシ、(ジ−C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシ、(C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシおよび(アミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシから独立に選ばれる1個、2個または3個の置換基で置換されるC1−4アルキル;
(b)アミノ、アミノ−C2−4アルコキシ、フェニルチオ、C1−4アルキル−フェニルチオ、ジ−C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ、ジ−C1−4アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、C2−4アルキレンジオキシ、C1−6アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、C1−4アルキルアミノカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニルピペラジニル、C1−6アシルピペラジニル、C1−4アルキルチオ、複素環式−C1−4アルコキシ、(ジ−C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシ、(C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシおよび(アミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシから独立に選ばれる1個、2個または3個の置換基で任意に置換されてもよいC5−7アルキル;
(c)C1−4アルコキシまたはC1−4アルキルチオが、アミノ、アミノ−C2−4アルコキシ、フェニルチオ、C1−4アルキル−フェニルチオ、ジ−C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ、ジ−C1−4アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、C2−4アルキレンジオキシ、C1−6アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、C1−4アルキルアミノカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニルピペラジニル、C1−6アシルピペラジニル、C1−4アルキルチオ、複素環式−C1−4アルコキシ、(ジ−C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシ、(C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシおよび(アミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシから独立に選ばれる1個、2個または3個の置換基で置換される、C1−4アルコキシまたはC1−4アルキルチオ;
(d)C5−7アルコキシまたはC5−7アルキルチオが、アミノ、アミノ−C2−4アルコキシ、フェニルチオ、C1−4アルキル−フェニルチオ、ジ−C1 −4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ、ジ−C1−4アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、C2−4アルキレンジオキシ、C1−6アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、C1−4アルキルアミノカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニルピペラジニル、C1−6アシルピペラジニル、C1−4アルキルチオ、複素環式−C1−4アルコキシ、(ジ−C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシ、(C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシおよび(アミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシから独立に選ばれる1個、2個または3個の置換基で任意に置換されてもよい、C5−7アルコキシまたはC5−7アルキルチオ;
(e)アミノ、C1−4アルキルアミノ、C1−6アシルアミノ、アミノアセチルアミノ、C1−4アルキルスルホニルアミノ、ハロ置換−C1−4アルキルスルホニルアミノ、ハロ置換−C1−4アルキルアミノまたはC1−4アルコキシカルボニルアミノアセチルアミノ;
(f)ピペラジニルカルボニル、モルホリノカルボニル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルスルフィニルまたはジ−C1−4アルキルアミノスルフェニル;ならびに
(i)オキソおよびC1−4アルキルから独立に選ばれる1個または2個の置換基で任意に置換されてもよいC7−14アザシクロアルキル。
【0035】
更に好ましくは、R4は、以下から選ばれる置換基で2の位置で置換されるフェニルである
(a)アミノ、アミノ−C2−4アルコキシ、フェニルチオ、C1−4アルキル−フェニルチオ、ジ−C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ、ジ−C1−4アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、C2−4アルキレンジオキシ、C1−6アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、C1−4アルキルアミノカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニルピペラジニル、C1−6アシルピペラジニル、C1−4アルキルチオ、複素環式−C1−4アルコキシ、(ジ−C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシ、(C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシおよび(アミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシから独立に選ばれる1個、2個または3個の置換基で置換されるC1−4アルキル;
(c)C1−4アルコキシまたはC1−4アルキルチオが、アミノ、アミノ−C2−4アルコキシ、フェニルチオ、C1−4アルキル−フェニルチオ、ジ−C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ、ジ−C1−4アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、C2−4アルキレンジオキシ、C1−6アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、C1−4アルキルアミノカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニルピペラジニル、C1−6アシルピペラジニル、C1−4アルキルチオ、複素環式−C1−4アルコキシ、(ジ−C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシ、(C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシおよび(アミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシから独立に選ばれる1個、2個または3個の置換基で置換される、C1−4アルコキシまたはC1−4アルキルチオ;
(e)アミノ、C1−4アルキルアミノ、C1−6アシルアミノ、アミノアセチルアミノ、C1−4アルキルスルホニルアミノ、ハロ置換−C1−4アルキルスルホニルアミノ、ハロ置換−C1−4アルキルアミノまたはC1−4アルコキシカルボニルアミノアセチルアミノ;ならびに
(f)ピペラジニルカルボニル、モルホリノカルボニル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルスルフィニルまたはジ−C1−4アルキルアミノスルフェニル。
【0036】
更に好ましくは、R4は、以下から選ばれる置換基で2の位置で置換されるフェニルである
(a)アミノ、アミノ−C2−4アルコキシ、フェニルチオ、C1−4アルキル−フェニルチオ、ジ−C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ、ジ−C1−4アルキルアミノ、ヒドロキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、モルホリノ、C1−4アルキルアミノカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニルピペラジニル、C3−7複素環式−C1−4アルコキシおよびC1−6アシルピペラジニルから独立に選ばれる1個または2個の置換基で置換されるC1−4アルキル;
(c)アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ−C1−4アルキルアミノ、ヒドロキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、モルホリノ、C1−4アルキルアミノカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニルピペラジニルおよびC1−6アシルピペラジニルから独立に選ばれる1個または2個の置換基で置換されるC1−4アルコキシ;
(e)アミノ、C1−4アルキルアミノ、C1−6アシルアミノ、アミノアセチルアミノ、C1−4アルキルスルホニルアミノ、ハロ置換−C1−4アルキルスルホニルアミノ、ハロ置換−C1−4アルキルアミノまたはC1−4アルコキシカルボニルアミノアセチルアミノ;ならびに
(f)ピペラジニルカルボニル、ヒドロキシまたはジ−C1−4アルキルアミノスルフェニル。
【0037】
最も好ましくは、R4は、エチレンジオキシエチル、アミノエトキシメチル、アミノエトキシ、アミノプロポキシ、アミノプロポキシメチル、フェニルチオメチル、(ジメチルアミノ)プロピル、ジエチルアミノメチル、ヒドロキシ、モルホリノメチル、メタンスルホニルアミノ、オキソピロリジノエトキシ、t−ブトキシカルボニルピペラジノメチル、トリフルオロエチルアミノ、メチルカルバモイルプロパノイルアミノメチル、ジエチルアミノエトキシメチル、トリフルオロメタンスルホニルアミノ、ピペラジノカルボニル、エチルアミノエトキシメチル、ピロリジノエトキシ、モルホリノエトキシ、ピペリジノエトキシおよびジメチルアミノエトキシから選ばれる置換基で2の位置で置換されるフェニルである。
【0038】
一般式(I)において、R5は、好ましくは、水素、メチルまたはエチルであり、そして更に好ましくは水素である。
【0039】
一般式(I)において、nは、好ましくは、1、2または3であり、そして最も好ましくは2である。
【0040】
本発明の好ましい化合物は、一般式(I)のそれらである{ここで、
Aは、独立に、フルオロまたはクロロであり;
Yは、−(CH2)mであり;
R1およびR2は、独立にメチルまたはエチルであり;
R3は、窒素原子が、C1−4アルキル、ハロおよびハロ置換−C1−4アルキルから独立に選ばれる1個または2個の置換基で任意に置換されてもよいベンジル、1個または2個のハロゲン原子で任意に置換されてもよいC1−4アルコキシカルボニルならびにC1−6アシルから選ばれる置換基を任意に有してもよい、C7−14アザシクロ−、アザビシクロ−またはアザトリシクロ−アルキルであり;
R4は、以下から選ばれる置換基で2の位置で置換されるフェニルであり
(a)アミノ、アミノ−C2−4アルコキシ、フェニルチオ、C1−4アルキル−フェニルチオ、ジ−C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ、ジ−C1−4アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、C2−4アルキレンジオキシ、C1−6アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、C1−4アルキルアミノカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニルピペラジニル、C1−6アシルピペラジニル、C1−4アルキルチオ、複素環式−C1−4アルコキシ、(ジ−C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシ、(C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシおよび(アミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシから独立に選ばれる1個、2個または3個の置換基で置換されるC1−4アルキル;
(b)アミノ、アミノ−C2−4アルコキシ、フェニルチオ、C1−4アルキル−フェニルチオ、ジ−C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ、ジ−C1−4アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、C2−4アルキレンジオキシ、C1−6アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、C1−4アルキルアミノカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニルピペラジニル、C1−6アシルピペラジニル、C1−4アルキルチオ、複素環式−C1−4アルコキシ、(ジ−C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシ、(C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシおよび(アミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシから独立に選ばれる1個、2個または3個の置換基で任意に置換されてもよいC5−7アルキル;
(c)C1−4アルコキシまたはC1−4アルキルチオが、アミノ、アミノ−C2−4アルコキシ、フェニルチオ、C1−4アルキル−フェニルチオ、ジ−C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ、ジ−C1−4アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、C2−4アルキレンジオキシ、C1−6アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、C1−4アルキルアミノカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニルピペラジニル、C1−6アシルピペラジニル、C1−4アルキルチオ、複素環式−C1−4アルコキシ、(ジ−C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシ、(C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシおよび(アミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシから独立に選ばれる1個、2個または3個の置換基で置換される、C1−4アルコキシまたはC1−4アルキルチオ;
(d)C5−7アルコキシまたはC5−7アルキルチオが、アミノ、アミノ−C2−4アルコキシ、フェニルチオ、C1−4アルキル−フェニルチオ、ジ−C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ、ジ−C1−4アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、C2−4アルキレンジオキシ、C1−6アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、C1−4アルキルアミノカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニルピペラジニル、C1−6アシルピペラジニル、C1−4アルキルチオ、複素環式−C1−4アルコキシ、(ジ−C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシ、(C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシおよび(アミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシから独立に選ばれる1個、2個または3個の置換基で任意に置換されてもよい、C5−7アルコキシまたはC5−7アルキルチオ;
(e)アミノ、C1−4アルキルアミノ、C1−6アシルアミノ、アミノアセチルアミノ、C1−4アルキルスルホニルアミノ、ハロ置換−C1−4アルキルスルホニルアミノ、ハロ置換−C1−4アルキルアミノまたはC1−4アルコキシカルボニルアミノアセチルアミノ;
(f)ピペラジニルカルボニル、モルホリノカルボニル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルスルフィニルまたはジ−C1−4アルキルアミノスルフェニル;ならびに
(i)オキソおよびC1−4アルキルから独立に選ばれる1個または2個の置換基で任意に置換されてもよいC7−14アザシクロアルキル;
R5は、水素であり;
mは、1または2であり;そして
nは、1、2または3である}。
【0041】
本発明の一つの態様は、R3のアザビシクロ−またはアザトリシクロ−アルキル基が、エキソ配向にある、一般式(I)の上記の好ましい化合物に向けられる。
【0042】
本発明の一つの態様は、R3のアザビシクロ−またはアザトリシクロ−アルキル基が、エンド配向にある、一般式(I)の上記の好ましい化合物に向けられる。
【0043】
本発明の更に好ましい化合物は、一般式(I)のそれらである{ここで、
(A)nは、2,6−ジクロロであり;Yは、−(CH2)−であり;R1およびR2は、メチルであり;
R3は、窒素原子が、C1−4アルキル、ハロおよびハロ置換−C1−4アルキルから独立に選ばれる1個または2個の置換基で任意に置換されてもよいベンジル、1個または2個のハロゲン原子で任意に置換されてもよいC1−4アルコキシカルボニルならびにC1−6アシルから選ばれる置換基を任意に有してもよい、C7−14アザシクロ−またはアザビシクロ−アルキルであり;
R4は、以下から選ばれる置換基で2の位置で置換されるフェニルであり
(a)アミノ、アミノ−C2−4アルコキシ、フェニルチオ、C1−4アルキル−フェニルチオ、ジ−C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ、ジ−C1−4アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、C2−4アルキレンジオキシ、C1−6アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、C1−4アルキルアミノカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニルピペラジニル、C1−6アシルピペラジニル、C1−4アルキルチオ、複素環式−C1−4アルコキシ、(ジ−C1−4アルキルアミノ)(C3 −7シクロアルキル)C2−4アルコキシ、(C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシおよび(アミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシから独立に選ばれる1個、2個または3個の置換基で置換されるC1−4アルキル;
(c)C1−4アルコキシまたはC1−4アルキルチオが、アミノ、アミノ−C2−4アルコキシ、フェニルチオ、C1−4アルキル−フェニルチオ、ジ−C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ、ジ−C1−4アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、C2−4アルキレンジオキシ、C1−6アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、C1−4アルキルアミノカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニルピペラジニル、C1−6アシルピペラジニル、C1−4アルキルチオ、複素環式−C1−4アルコキシ、(ジ−C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシ、(C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシおよび(アミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシから独立に選ばれる1個、2個または3個の置換基で置換される、C1−4アルコキシまたはC1−4アルキルチオ;
(e)アミノ、C1−4アルキルアミノ、C1−6アシルアミノ、アミノアセチルアミノ、C1−4アルキルスルホニルアミノ、ハロ置換−C1−4アルキルスルホニルアミノ、ハロ置換−C1−4アルキルアミノまたはC1−4アルコキシカルボニルアミノアセチルアミノ;ならびに
(f)ピペラジニルカルボニル、モルホリノカルボニル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルスルフィニルまたはジ−C1−4アルキルアミノスルフェニル;
そして、R5は、水素である}。
【0044】
本発明の別の好ましい化合物は、一般式(I)のそれらである{ここで、
R3はC1−4アルキル、ベンジルまたはC1−4アシルで任意に置換されてもよいC6−9アザビシクロアルキルであり;
R4は、以下から選ばれる置換基で2の位置で置換されるフェニルである
(a)アミノ、アミノ−C2−4アルコキシ、フェニルチオ、C1−4アルキル−フェニルチオ、ジ−C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ、ジ−C1−4アルキルアミノ、ヒドロキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、モルホリノ、C1−4アルキルアミノカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニルピペラジニル、C3−7複素環式−C1−4アルコキシおよびC1−6アシルピペラジニルから独立に選ばれる1個または2個の置換基で置換されるC1−4アルキル;
(c)アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ−C1−4アルキルアミノ、ヒドロキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、モルホリノ、C1−4アルキルアミノカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニルピペラジニルおよびC1−6アシルピペラジニルから独立に選ばれる1個または2個の置換基で置換されるC1−4アルコキシ;
(e)アミノ、C1−4アルキルアミノ、C1−6アシルアミノ、アミノアセチルアミノ、C1−4アルキルスルホニルアミノ、ハロ置換−C1−4アルキルスルホニルアミノ、ハロ置換−C1−4アルキルアミノまたはC1−4アルコキシカルボニルアミノアセチルアミノ;ならびに
(f)ピペラジニルカルボニル、ヒドロキシまたはジ−C1−4アルキルアミノスルフェニル}。
【0045】
本発明の別の好ましい化合物は、
R3が、メチルアザビシクロ[3.2.1]オクチル、エチルアザビシクロ[3.2.1]オクチルまたはホルミルアザビシクロ[3.2.1]オクチルであり;そして
R4が、エチレンジオキシエチル、アミノエトキシメチル、アミノエトキシ、アミノプロポキシ、アミノプロポキシメチル、フェニルチオメチル、(ジメチルアミノ)プロピル、ジエチルアミノメチル、ヒドロキシ、モルホリノメチル、メタンスルホニルアミノ、オキソピロリジノエトキシ、t−ブトキシカルボニルピペラジノメチル、トリフルオロエチルアミノ、メチルカルバモイルプロパノイルアミノメチル、ジエチルアミノエトキシメチル、トリフルオロメタンスルホニルアミノ、ピペラジノカルボニル、エチルアミノエトキシメチル、ピロリジノエトキシメチル、モルホリノエトキシメチル、ピペリジノエトキシおよびジメチルアミノエトキシから選ばれる置換基で2の位置で置換されるフェニルである、一般式(I)のそれらである。
【0046】
本発明の別の好ましい化合物は、
R3が、8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル、8−エチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イルまたは8−ホルミル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イルであり;そして
R4が、エチレンジオキシエチル、アミノエトキシメチル、アミノエトキシ、アミノプロポキシ、アミノプロポキシメチル、フェニルチオメチル、(ジメチルアミノ)プロピル、ジエチルアミノメチル、ヒドロキシ、モルホリノメチル、メタンスルホニルアミノ、オキソピロリジノエトキシ、t−ブトキシカルボニルピペラジノメチル、トリフルオロエチルアミノ、メチルカルバモイルプロパノイルアミノメチル、ジエチルアミノエトキシメチル、トリフルオロメタンスルホニルアミノ、ピペラジノカルボニル、エチルアミノエトキシメチル、ピロリジノエトキシメチル、モルホリノエトキシメチル、ピペリジノエトキシおよびジメチルアミノエトキシから選ばれる置換基で2の位置で置換されるフェニルである、一般式(I)のそれらである。
【0047】
本発明の一つの態様は、R3の8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル、8−エチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イルまたは8−ホルミル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル基がエキソ配向にある、一般式(I)の上記の好ましい化合物に向けられる。
【0048】
本発明の一つの態様は、R3の8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル、8−エチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イルまたは8−ホルミル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル基がエンド配向にある、一般式(I)の上記の好ましい化合物に向けられる。
【0049】
本発明の一般式(I)の好ましい化合物の例は:
ジメチル−2−(2−{2−[(2−アミノエトキシ)メチル]フェニル}エチル)−4−(2,6−ジクロロフェニル)−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸エステル;
ジメチル−2−{2−[2−(2−アミノエトキシ)フェニル]エチル}−4−(2,6−ジクロロフェニル)−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸エステル;
ジメチル−2−{2−[2−(3−アミノプロポキシ)フェニル]エチル}−4−(2,6−ジクロロフェニル)−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸エステル;
ジメチル−2−(2−{2−[(3−アミノプロポキシ)メチル]フェニル}エチル)−4−(2,6−ジクロロフェニル)−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸エステル;
ジメチル−4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−6−{2−[(フェニルスルファニル)メチル]フェネチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸エステル;
ジメチル−4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−(2−{2−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]フェニル}エチル)−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンカルボン酸エステル;
ジメチル−4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−(2−{2−[(ジエチルアミノ)メチル]フェニル}エチル)−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸エステル;
ジメチル−4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[2−(2−ヒドロキシフェニル)エチル]−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸エステル;
ジメチル−4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル]−6−[2−[2−(4−モルホリニルメチル)フェニル]エチル]−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸エステル;
ジメチル−4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−6−(2−{2−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸エステル;
ジメチル−4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−6−(2−{2−[2−(2−オキソ−1−ピロリジニル)エトキシ]フェニル}エチル)−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸エステル;
ジメチル−2−[2−(2−{[4−(tert−ブトキシカルボニル)−1−ピペラジニル]メチル}フェニル)エチル]−4−(2,6−ジクロロフェニル)−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸エステル;
ジメチル−4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−6−(2−{2−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]フェニル}エチル)−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸エステル;
ジメチル−4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{2−[2−({[4−(メチルアミノ)−4−オキソブタノイル]アミノ}メチル)フェニル]エチル}−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸エステル;
ジメチル−4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[2−(2−{[2−(ジエチルアミノ)エトキシ]メチル}フェニル)エチル]−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸エステル;
4−(2,6−ジクロロ−フェニル)−2−{2−[2−(2−ジエチルアミノ−エトキシメチル)−フェニル]エチル}−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−ピリジン−3,5−ジカルボン酸ジメチルエステル;
ジメチル−4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−6−[2−(2−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]アミノ}フェニル)エチル]−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸エステル;
ジメチル−4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−6−{2−[2−(1−ピペラジニルカルボニル)フェニル]エチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸エステル;
ジメチル−4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[2−(2−{[2−(エチルアミノ)エトキシ]メチル}フェニル)エチル]−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸エステル;
ジメチル−4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[2−(2−{[2−ピロリジノエトキシ]メチル}フェニル)エチル]−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸エステル;
ジメチル−4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[2−(2−{[2−モルホリノエトキシ]メチル}フェニル)エチル]−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸エステル;
ジメチル−4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−6−[2−(2−{[2−(1−ピロリジニル)エトキシ]メチル}フェニル)エチル]−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸エステル;
ジメチル−4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−6−[2−(2−{[2−(4−モルホリニル)エトキシ]メチル}フェニル)エチル]−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸エステル;
および薬学的に許容することのできるその塩である。
【0050】
本発明の一般式(I)の更に好ましい化合物の例は:
ジメチル−2−(2−{2−[(2−アミノエトキシ)メチル]フェニル}エチル)−4−(2,6−ジクロロフェニル)−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸エステル;
ジメチル−4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−(2−{2−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]フェニル}エチル)−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンカルボン酸エステル;
ジメチル−4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−(2−{2−[(ジエチルアミノ)メチル]フェニル}エチル)−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸エステル;
ジメチル−4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−6−(2−{2−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸エステル;
ジメチル−4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−6−(2−{2−[2−(2−オキソ−1−ピロリジニル)エトキシ]フェニル}エチル)−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸エステル;
ジメチル−4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{2−[2−({[4−(メチルアミノ)−4−オキソブタノイル]アミノ}メチル)フェニル]エチル}−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸エステル;
ジメチル−4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[2−(2−{[2−(ジエチルアミノ)エトキシ]メチル}フェニル)エチル]−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸エステル;
4−(2,6−ジクロロ−フェニル)−2−{2−[2−(2−ジエチルアミノ−エトキシメチル)−フェニル]エチル}−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−1,4−ジヒドロ−ピリジン−3,5−ジカルボン酸ジメチルエステル;
ジメチル−4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−6−{2−[2−(1−ピペラジニルカルボニル)フェニル]エチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸エステル;
および薬学的に許容することのできるその塩である。
【0051】
本発明の一般式(I)の好ましい化合物の例は、(4R)−(−)−4−(2,6−ジクロロ−フェニル)−2−{2−[2−(2−ジエチルアミノ−エトキシメチル)−フェニル]エチル}−6−{2−[4−(エキソ)−(8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−1,4−ジヒドロ−ピリジン−3,5−ジカルボン酸ジメチルエステルおよび薬学的に許容することのできるその塩である。
【0052】
本発明の一般式(I)の好ましい化合物の別の例は、(4R)−(−)−4−(2,6−ジクロロ−フェニル)−2−{2−[2−(2−ジエチルアミノ−エトキシメチル)−フェニル]エチル}−6−{2−[4−(エキソ)−(8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−1,4−ジヒドロ−ピリジン−3,5−ジカルボン酸ジメチルエステル,モノコハク酸である。
【0053】
本発明の好ましい化合物は、代謝性不利益または薬物−薬物相互作用、特にCYP3A4のようなP−450アイソザイムの阻害無しに効力あるB2アンタゴニスト活性を有する。
【0054】
本発明の一般式(I)の化合物は、顕著なブラジキニン受容体結合活性を示し、従って、本発明の一般式(I)の化合物は、ヒトを含む哺乳類における種々の臨床症状の制御および/または治療用ブラジキニンアンタゴニストとしての治療用途に容易に適合する。このような症状としては、炎症、心血管疾患、疼痛、感冒、アレルギー、喘息、膵炎、熱傷、ウィルス感染症、頭部外傷、多発外傷等が挙げられる。
【0055】
上記で考察したように、本発明の一般式(I)の化合物は、ブラジキニンに対する拮抗作用を有し、従って、哺乳類、特にヒトにおける治療、特に、炎症および炎症性疾患、慢性関節リウマチ、膀胱炎、外傷後および虚血後脳浮腫、肝硬変および他の肝/腎疾患、アルツハイマー病、心血管疾患、疼痛、感冒、アレルギーおよび免疫学的/アレルギー疾患、喘息、膵炎、熱傷および他の皮膚疾患、ウィルス感染症および他の感染性疾患、頭部外傷、多発外傷、鼻炎、肝腎不全、糖尿病および他の代謝性疾患、転移、膵炎、新生血管形成、角膜混濁、緑内障、眼疼痛、高眼圧症および他の眼疾患、血管性水腫等の治療に有用である。
【0056】
上記で考察したように、本発明の一般式(I)の化合物は、ブラジキニンに対する拮抗作用を有し、従って、哺乳類、特にヒトにおける治療、特に、ハンチントン病、パーキンソン病および他の中枢神経系疾患、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、卒中、頭部損傷、術後脳浮腫、脳浮腫(一般的)、細胞傷害脳浮腫(脳腫瘍、卒中、頭部損傷等と関係したもののような)、代謝性疾患(腎不全、小児代謝性疾患等)と関連した脳浮腫、慢性関節リウマチ、変形性関節症、偏頭痛、神経障害疼痛、掻痒症、脳腫瘍および他の癌、偽性脳腫瘍、緑内障、水頭症、脊髄損傷、脊髄水腫、神経変性疾患、呼吸疾患、利尿、ナトリウム排泄増加カルシウム排泄増加、COPD(慢性閉塞性肺疾患)、外傷後脳損傷、掻痒または敗血症の治療に有用である。
【0057】
本発明は、治療上効果的な量の一般式(I)の化合物または薬学的に許容することのできるその塩および薬学的に許容することのできる担体を含む、哺乳類対象者におけるブラジキニンにより仲介される疾患状態の治療のための医薬組成物に関する。
【0058】
本発明は、また、治療上効果的な量の一般式(I)の化合物または薬学的に許容することのできるその塩および薬学的に許容することのできる担体を含む、炎症、慢性関節リウマチ、膀胱炎、外傷後および虚血後脳浮腫、肝硬変、アルツハイマー病、心血管疾患、疼痛、感冒、アレルギー、喘息、膵炎、熱傷、ウィルス感染症、頭部外傷、多発外傷、鼻炎、肝腎不全、糖尿病、転移、膵炎、新生血管形成、角膜混濁、緑内障、眼疼痛、高眼圧症または血管性水腫等の治療のための医薬組成物に関する。
【0059】
本発明は、また、治療上効果的な量の一般式(I)の化合物または薬学的に許容することのできるその塩および薬学的に許容することのできる担体を含む、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、パーキンソン病、多発性硬化症、卒中、頭部損傷、術後脳浮腫、脳浮腫(一般的)、細胞傷害脳浮腫(脳腫瘍、卒中、頭部損傷等と関係したもののような)、代謝性疾患(腎不全、小児代謝性疾患等)と関連した脳浮腫、慢性関節リウマチ、変形性関節症、偏頭痛、神経障害疼痛、掻痒症、脳腫瘍、偽性脳腫瘍、緑内障、水頭症、脊髄損傷、脊髄水腫、神経変性疾患、呼吸疾患、利尿、ナトリウム排泄増加カルシウム排泄増加、COPD(慢性閉塞性肺疾患)、外傷後脳損傷、掻痒または敗血症の治療のための医薬組成物に関する。
【0060】
好ましくは、本発明の化合物は、炎症、喘息、アレルギー性鼻炎および疼痛を治療するのに用いることができる。更に好ましくは、本発明の化合物は、炎症、喘息およびアレルギー性鼻炎を治療するのに用いることができる。最も好ましくは、本発明の化合物は、炎症およびアレルギー性鼻炎を治療するのに用いることができる。
【0061】
本発明は、哺乳類対象者に治療上効果的な量の一般式(I)の化合物または薬学的に許容することのできるその塩を投与することを含む、この対象者におけるブラジキニンにより仲介される疾患状態の治療法に関する。
【0062】
本発明は、また、哺乳類対象者に治療上効果的な量の一般式(I)の化合物または薬学的に許容することのできるその塩を投与することを含む、この対象者における炎症、慢性関節リウマチ、膀胱炎、外傷後および虚血後脳浮腫、肝硬変、アルツハイマー病、心血管疾患、疼痛、感冒、アレルギー、喘息、膵炎、熱傷、ウィルス感染症、頭部外傷、多発外傷、鼻炎、肝腎不全、糖尿病、転移、膵炎、新生血管形成、角膜混濁、緑内障、眼疼痛、高眼圧症、血管性水腫等の治療法に関する。
【0063】
本発明は、また、哺乳類対象者に治療上効果的な量の一般式(I)の化合物または薬学的に許容することのできるその塩を投与することを含む、この対象者における筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、パーキンソン病、多発性硬化症、卒中、頭部損傷、術後脳浮腫、脳浮腫(一般的)、細胞傷害脳浮腫(脳腫瘍、卒中、頭部損傷等と関係したもののような)、代謝性疾患(腎不全、小児代謝性疾患等)と関連した脳浮腫、慢性関節リウマチ、変形性関節症、偏頭痛、神経障害疼痛、掻痒症、脳腫瘍、偽性脳腫瘍、緑内障、水頭症、脊髄損傷、脊髄水腫、神経変性疾患、呼吸疾患、利尿、ナトリウム排泄増加カルシウム排泄増加、COPD(慢性閉塞性肺疾患)、外傷後脳損傷、掻痒または敗血症の治療法に関する。
【0064】
本発明は、また、一般式(I)の化合物、薬学的に許容することのできる担体および、任意に1種以上の他の薬理学的に活性な物質を含む医薬処方物に関する。
【0065】
本発明には、また、1個以上の原子が、天然に普通に見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子により置換されているという事実を除いては、一般式(I)で示したものと同一である同位体標識した化合物も含まれる。本発明の化合物に組み込まれることのできる同位体の例としては、それぞれ、2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、および36Clのような水素、炭素、窒素、酸素、燐、硫黄、フッ素および塩素の同位体が挙げられる。前述の同位体および/または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物、そのプロドラッグ、及びこれらの化合物又はこれらのプロドラッグの薬学的に許容することのできる塩は、本発明の範囲内にある。本発明の特定の同位体標識化合物、例えば、3Hおよび14Cのような放射性同位体を組み込んでいるものは、薬物および/または基質組織分布測定に有用である。トリチウム化、即ち3H、および炭素−14、即ち、14C同位体は、調製の容易さ及び検出能ゆえに特に好ましい。更に、ジウテリウム、即ち、2Hのようなより重い同位体での置換は、より大きい代謝安定性に起因する特定の治療上の有利性、例えば、増大したインビボ半減期または減少した必要量を得ることができ、従って、ある状況では好ましいかもしれない。本発明の一般式(I)の同位体標識化合物及びそのプロドラッグは、通常、同位体標識していない試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬に取り替えることにより、下記の模式図および/または実施例および調製例で開示した手法を実行することにより調製することができる。
【0066】
本発明は、また、一般式(I)の化合物のプロドラッグを含有する医薬組成物も包含する。遊離のアミノ、アミド、ヒドロキシまたはカルボン酸基を有する一般式(I)の化合物は、プロドラッグに変換することができる。プロドラッグとしては、1個のアミノ酸残基、または2個以上(例えば、2、3または4個)のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、一般式(I)の化合物の遊離のアミノ、ヒドロキシまたはカルボン酸基にペプチド結合を介して共有結合で結合している化合物が挙げられる。アミノ酸残基としては、三文字記号により普通に明示される20個の天然に存在するアミノ酸が挙げられ、また、4−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、3−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンも含まれる。プロドラッグには、また、カーボネート、カルバマート、アミドおよびアルキルエステルが、カルボニル炭素プロドラッグ側鎖を介して一般式(I)の上記置換基に共有結合で結合している化合物も含まれる。
【0067】
本発明は、また、徐放性組成物も包含する。
【0068】
本明細書で用いる用語゛治療する゛は、このような用語が当てはまる疾患もしくは症状又はこのような疾患もしくは症状の一つ以上の症候の予防または進行の逆転,緩和もしくは阻害を指す。本明細書で用いる用語゛治療゛は、゛治療する゛が直ぐ上記で定義されている治療する行為を指す。
【0069】
本明細書で用いる゛炎症性疾患゛は、慢性関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、乾癬、軟骨石灰沈着症、痛風、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病および悪液質のような疾患を指す。
【0070】
本明細書で用いる゛免疫/アレルギー疾患゛は、臓器移植毒性、アレルギー反応、アレルギー接触過敏、肉芽腫性炎/組織リモデリング(例えば、喘息)と関係した疾患のような自己免疫疾患、免疫抑制およびサルコイドのような疾患を指す。
【0071】
本明細書で用いる場合、ウィルス、細菌,真菌またはマイコバクテリア感染により仲介されるものを含む゛感染性疾患゛は、敗血症性関節炎、エイズ、発熱、プリオン病、重症筋無力症、マラリア、敗血症、血行動態ショック、および敗血症性ショックのような疾患を指す。
【0072】
本明細書で用いる゛呼吸性疾患゛は、慢性閉塞性肺疾患(気腫を含む)、急性呼吸窮迫症候群、喘息、高酸素性肺胞損傷および特発性肺線維症ならびに他の線維症型肺疾患のような疾患を指す。また、いずれの型、病因、もしくは発生機序であれ閉塞性または炎症性気道疾患;または喘息;塵肺;慢性好酸球性肺炎;慢性閉塞性肺疾患(COPD);慢性気管支炎、肺気腫もしくはそれと関係がある呼吸困難を含むCOPD;不可逆性進行性気道閉塞により特徴付けられるCOPD;急性呼吸窮迫症候群(ARDS);および他の薬物療法の結果として起こる気道の過剰反応の悪化からなる群から選ばれる構成員である閉塞性または炎症性気道疾患も含まれる。
【0073】
喘息には、いずれの型、病因、もしくは発生機序であれ喘息;またはアトピー型喘息;非アトピー型喘息;アレルギー性喘息;アトピー、気管支、IgEが仲介する喘息;気管支喘息;本態性喘息;真性喘息;病態生理学的障害により引き起こされる内因性喘息;環境要因により引き起こされる外因性喘息;未知または明白でない原因の本態性喘息;非アトピー型喘息;気管支喘息;気腫性喘息;運動が誘導する喘息;職業性喘息;細菌、真菌、原虫類、またはウィルス感染により引き起こされる感染性喘息;非アレルギー性喘息;初期喘息;及びぜん鳴乳児症候群から成る群から選ばれる構成員である喘息が含まれる。
【0074】
本明細書で用いる゛心血管疾患゛は、粥状硬化性プラーク破裂を含むアテローム動脈硬化症;腹部大動脈瘤および脳大動脈瘤を含む大動脈瘤;うっ血性心不全;心筋および脳梗塞;卒中;脳虚血;血液凝固および急性期応答;左心室拡大;虚血後再灌流障害;線維性血管腫;血管腫;ならびに再狭窄のような疾患を指す。
【0075】
本明細書で用いる゛眼疾患゛は、迷入血管形成、眼の血管形成、眼の炎症、角膜円錐、シェーグレン症候群、近視、眼の腫瘍、角膜移植後拒絶反応、角膜損傷、血管新生緑内障、角膜潰瘍、角膜瘢痕、黄斑変性症(湿性および乾燥型の両方を含む年齢が関係する黄斑変性症(ARDM)を含む)、増殖性硝子体網膜症および未熟児網膜症のような疾患を指す。
【0076】
本明細書で用いる゛代謝性疾患゛は、糖尿病(インスリン非依存型糖尿病、糖尿病性網膜症、インスリン抵抗および糖尿病性潰瘍を含む)のような疾患を指す。
【0077】
本明細書で用いる゛中枢神経系゛(CNS)疾患は、頭部外傷、骨髄損傷、中枢神経系の炎症性疾患、神経変性疾患(急性および慢性)、アルツハイマー病、神経系の脱髄疾患、ハンチントン病、パーキンソン病、抹消ニューロパシー、疼痛、脳アミロイド脈管障害、抗痴呆または認識強化、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、偏頭痛、うつ病および食欲不振のような疾患を指す。
【0078】
本明細書で用いる゛肝/腎疾患゛は、糸球体腎炎および腎臓の糸球体疾患を含むネフローゼ症候群、蛋白尿、肝硬変および間質性腎炎のような疾患を指す。
【0079】
本明細書で用いる゛皮膚疾患゛は、皮膚の老化、床ずれ、乾癬、湿疹、皮膚炎、放射線障害、組織潰瘍、褥瘡、先天性表皮水疱症、異常創傷治癒(局所および経口処方物)、熱傷および強膜炎のような疾患を指す。
【0080】
本明細書で用いる゛癌゛は、結腸癌、乳癌、肺癌および前立腺癌を含む固形腫瘍癌、腫瘍侵食、腫瘍増殖、腫瘍転移、口腔前庭および咽頭(口唇、舌、口腔、咽頭)、食道、胃、小腸、大腸、直腸、肝臓および胆道、膵臓、喉頭、肺、骨、結合組織、皮膚、子宮頚部、体子宮内膜、卵巣、精巣、膀胱、腎臓、他の尿組織、眼、脳および中枢神経系、甲状腺および他の内分泌腺の癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、ならびにリンパ球性、顆粒球性および単球性を含む白血病およびリンパ腫を含む造血悪性のような疾患を指す。
【0081】
鼻炎としては、季節的アレルギー性鼻炎;または通年性アレルギー性鼻炎;またはいずれの型、病因、もしくは発生機序であれ副鼻腔炎;または化膿性もしくは非化膿性副鼻腔炎;急性もしくは慢性副鼻腔炎;および篩骨洞炎、前頭洞炎、上顎洞炎、もしくは蝶型骨洞炎から成る群から選ばれる構成員である副鼻腔炎が挙げられる。
【0082】
慢性関節リウマチとしては、いずれの型、病因、もしくは発生機序であれ慢性関節リウマチ;または急性関節炎;急性痛風性関節炎;慢性炎症性関節炎;変性関節炎;感染性関節炎;ライム関節炎;増殖性関節炎;乾癬性関節炎;および脊椎関節炎から成る群から選ばれる構成員である慢性関節リウマチが挙げられる。
【0083】
当業者は、本発明の化合物がさまざまな陣立ての疾患の治療に有用であることを高く評価するはずである。当業者は、また、特定の疾患の治療に本発明の化合物を用いる場合、その疾患のために用いる種々の既存の治療薬と本発明の化合物を組み合わせることができることも高く評価するはずである。
【0084】
本発明の一般式(I)の化合物は、H1−アンタゴニストと組み合わせて用いる場合、より効果的な治療結果を示すことを期待することができる。
【0085】
従って、本発明は、また、治療上効果的な量の一般式(I)の化合物または薬学的に許容することのできるその塩およびH1−アンタゴニストまたは薬学的に許容することのできるその塩、ならびに薬学的に許容することのできる担体を含む、ヒトを含む哺乳類における炎症、慢性関節リウマチ、膀胱炎、外傷後および虚血後脳浮腫、肝硬変、アルツハイマー病、心血管疾患、疼痛、感冒、アレルギー、喘息、膵炎、熱傷、ウィルス感染症、頭部外傷、多発外傷、鼻炎、肝腎不全、糖尿病、転移、膀胱炎、膵炎、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、パーキンソン病、多発性硬化症、卒中、頭部損傷、術後脳浮腫、脳浮腫(一般的)、細胞傷害脳浮腫(脳腫瘍、卒中、頭部損傷等と関係したもののような)、代謝性疾患(腎不全、小児代謝性疾患等)と関連した脳浮腫、慢性関節リウマチ、変形性関節症、偏頭痛、神経障害疼痛、掻痒症、脳腫瘍、偽性脳腫瘍、緑内障、水頭症、脊髄損傷、脊髄水腫、神経変性疾患、呼吸疾患、利尿、ナトリウム排泄増加カルシウム排泄増加、COPD(慢性閉塞性肺疾患)、外傷後脳損傷、掻痒または敗血症等の治療用医薬組成物に関する。
【0086】
本発明の一般式(I)の化合物と抗ヒスタミン薬(H1アンタゴニスト)との組み合わせは、喘息および鼻炎の予防および治療用途に特に有利である。抗ヒスタミン薬の例は、クロルフェニラミン、ブロムフェニラミン、クレマスチン、ケトチフェン、アザタジン、ロラタジン、テルフェナジン、セチリジン、アステミゾール(astemizole)、タジフィリン、レボカバスチン、ジフェンヒドラミン、テメラスチン、エトロチフェン、アクリバスチン、アゼラスチン、エバスチン、メキタジン、KA−398、FK−613、ミゾラスチン(mizolastine)、MDL−103896、レボセチリジン(levocetirizine)、モメタゾン フロアート、DF−1111301、KC−11404、カレバスチン(carebastine)、ラマトロバン(ramatroban)、デスロラタジン(desloratadine)、ノベラスチン、セレノチフェン(selenotifen)、アリナスチン(alinastine)、E−4716、エフレチリジン(efletirizine)、トリトカリン、ノルアステミゾール(norastemizole)、ZCR−2060、WY−49051、KAA−276、VUF−K−9015、タゴリジン(tagorizine)、KC−11425、エピナスチン、MDL−28163、テルフェナジン、HSR−609、アクリバスチンおよびBMY−25368である。
【0087】
本発明の化合物は、抗生物質、抗真菌薬、もしくは抗ウィルス薬、抗ヒスタミン薬、非ステロイド系抗炎症薬または疾患を改変する抗リウマチ薬を含む1種以上の他の治療薬と組み合わせて有利に用いることができる。
【0088】
慢性関節リウマチの治療には、本発明の化合物を、抗−TNFモノクローナル抗体(例えば、レミカド(Remicade)、CDP−870およびD2E7)およびTNF受容体免疫グロブリン分子(例えば、エンブレル(Enbrel)(登録商標))のようなTNF−α阻害剤、COX−2阻害剤(例えば、メロキシカム、セレコキシブ(celecoxib)、ロフェコキシブ(rofecoxib)、バルデコキシブ(valdecoxib)およびエトリコキシブ(etoricoxib))、低用量メトトレキサート、レフルノミド、ヒドロキシクロロキン、d−ペニシラミン、オーラノフィンまたは非経口もしくは経口金のような薬物と組み合わせることができる。
【0089】
本発明の化合物は、また、変形性関節症の治療のための既存の治療薬と組み合わせて用いることもできる。組み合わせて用いるのに適した薬物としては、標準非ステロイド系抗炎症薬(以後、NSAID‘s)例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸例えばナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナマート類例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾン、ピラゾロン類例えばフェニルブタゾン、サリチラート類例えばアスピリン、COX−2阻害剤例えばセレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブおよびエトリコキシブ、鎮痛薬ならびに関節内治療薬例えばコルチコステロイド類およびヒアルロン酸例えばヒアルガン(hyalgan)およびシンビスク(synvisc)が挙げられる。
【0090】
本発明の化合物は、また、抗癌剤例えばエンドスタチン(endostatin)およびアンギオスタチンまたは細胞傷害薬例えばアドリアマイシン、ダウノマイシン、シス−白金、エトポシド、タキソール、タキソテレ(taxotere)およびアルカロイド類例えばビンクリスチン、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、VegF阻害剤、ならびに抗代謝物薬例えばメトトレキサートと組み合わせて用いることもできる。
【0091】
本発明の化合物は、また、抗ウィルス薬例えばビラセプト(Viracept)、AZT、アシクロビルおよびファムシクロビル、ならびに抗敗血症化合物例えばゾバント(Zovant)、チファコギン(tifacogin)、NOX−100およびGR270773と組み合わせて用いることもできる。
【0092】
本発明の化合物は、また、心血管薬例えばカルシウムチャンネル遮断薬、脂質低下薬例えばスタチン類、フィブラート類、ベータ−遮断薬、Ace阻害剤、アンギオテンシン−2受容体アンタゴニストおよび血小板凝集阻害剤と組み合わせて用いることもできる。
【0093】
本発明の化合物は、また、CNS薬例えば抗うつ薬(例えば、セルトラリン)、抗−パーキンソン病薬(例えば、デプレニル、L−ドパ、レクイップ(Requip)、ミラペックス(Mirapex)、MAOB阻害剤例えばセレギン(selegine)およびラサギリン(rasagiline)、comP阻害剤例えばタスマル(Tasmar)、A−2阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、NMDAアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニストならびに神経の一酸化窒素合成酵素の阻害剤)および抗−アルツハイマー薬例えばドネペジル(donepezil)、タクリン、COX−2阻害剤、プロペントフィリンまたはメトリホナート(metryfonate)と組み合わせて用いることもできる。
【0094】
本発明の化合物は、また、骨粗鬆症薬例えばロロキシフェン(roloxifene)、ドロキシフェン、ラソホキシフェン(lasofoxifene)またはホソマックス(fosomax)ならびに免疫抑制剤例えばFK−506およびラパマイシンと組み合わせて用いることもできる。
【0095】
本発明は、尚も更に一般式(I)の化合物と以下から成る群から選ばれる1種以上の構成員とを合せた多剤併用薬に関する:(a)ロイコトリエン生合成阻害剤:ジロイトン;ABT−761;フェンロイトン(fenleuton);テポキサリン;アボット(Abbott)−79175;アボット−85761;一般式(5.2.8)のN−(5−置換)−チオフェン−2−アルキルスルホンアミド類;一般式(5.2.10)の2,6−ジ−tert−ブチルフェノールヒドラゾン類;一般式(5.2.11)のゼネカZD−2138を含むメトキシテトラヒドロピラン類の系;一般式(5.2.12)の化合物SB−210661及びそれに属する系;L−739,010が属するピリジニル−置換2−シアノナフタレン化合物の系;L−746,530が属する2−シアノキノリン化合物の系;MK−591、MK−886、およびBAY x 1005が属するインドールおよびキノリン化合物の系から成る群から選ばれる5−リポキシゲナーゼ(5−LO)阻害剤および5−リポキシゲナーゼ活性化蛋白質(FLAP)アンタゴニスト;(b)L−651,392が属するフェノチアジン−3−オン系の化合物;CGS−25019cが属するアミジノ化合物の系;オンタゾラスト(ontazolast)が属するベンゾオキサオールアミン類の系;BIIL284/260が属するベンゼンカルボキシイミドアミド類の系;ならびにザフィルカスト(zafirlukast)、アブルカスト、モンテルカスト(montelukast)、プランルカスト(pranlukast)、ベルルカスト(verlukast)(MK−679)、RG−12525、Ro−245913、イラルカスト(iralukast)(CGP45715A)およびBAYx7195が属する化合物の系から成る群から選ばれるロイコトリエンLTB4、LTC4、LTD4、およびLTE4の受容体アンタゴニスト;(c)アイソフォームPDE4Dの阻害剤を含むPDE4阻害剤;(d)5−リポキシゲナーゼ(5−LO)阻害剤;または5−リポキシゲナーゼ活性化蛋白質(FLAP)アンタゴニスト;(e)5−リポキシゲナーゼ(5−LO)の二重阻害剤および血小板活性化因子(PAF)のアンタゴニスト;(f)LTB4、LTC4、LTD4、およびLTE4のアンタゴニストを含むロイコトリエンアンタゴニスト(LTRAs);(g)セチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン(fexofenadine)、アステミゾール、アゼラスチン、およびクロルフェニラミンを含む抗ヒスタミンH1受容体アンタゴニスト;(h)胃保護H2受容体アンタゴニスト;(i)プロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、ナファゾリン塩酸塩、オキシメタゾリン塩酸塩、テトラヒドロゾリン塩酸塩、キシロメタゾリン塩酸塩、およびエチルノルエピネフリン塩酸塩を含む充血除去用途のため経口的または局所的に投与されるα1−およびα2−アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮交感神経様作用薬;(j)5−リポキシゲナーゼ(5−LO)の阻害剤と組み合わせたα1−およびα2−アドレナリン受容体アゴニスト;(k)臭化イプラトロピウム;臭化チオトロピウム(tiotropium bromide);臭化オキシトロピウム;ピレンゼピン;およびテレンゼピン(telenzepine)を含む抗コリン作動薬;(l)メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシラート、およびピルブテロールを含むβ1−からβ4−アドレナリン受容体アゴニスト;(m)テオフィリンおよびアミノフィリンを含むメチルキサンタニン類;(n)クロモグリク酸ナトリウム;(o)ムスカリン受容体(M1、M2、およびM3)アンタゴニスト;(p)COX−1阻害剤(NSAIDs);ロフェコキシブを含むCOX−2選択性阻害剤;および一酸化窒素NSAIDs;(q)インスリン様増殖因子I型(IGF−1)模倣薬;(r)シクレソニド;(s)プレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド(flunisolide)、トリアムシノロン、アセトニド(acetonide)、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、およびフロ酸モメタゾンを含む全身の副作用が減少した吸入グルココルチコイド類;(t)トリプターゼ阻害剤;(u)血小板活性化因子(PAF)アンタゴニスト;(v)内因性炎症性物質に対して有効なモノクローナル抗体;(w)IPL576;(x)エタネルセプト(Etanercept)、インフリキシマブ(Infliximab)およびD2E7を含む抗腫瘍壊死因子(TNFα);(y)レフルノミドを含むDMARDs;(z)TCRペプチド類;(aa)インターロイキン変換酵素(ICE)阻害剤;(bb)IMPDH阻害剤;(cc)VLA−4アンタゴニストを含む接着分子阻害剤;(dd)カテプシン類;(ee)MAPキナーゼ阻害剤;(ff)グルコース−6−燐酸デヒドロゲナーゼ阻害剤;(hh)種々の親水基と結合した金チオ基の形態の金;(ii)免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン、アザチオプリン、およびメトトレキセート;(jj)抗痛風薬、例えば、コルヒチン;(kk)キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えば、アロプリノール;(ll)尿酸排泄薬、例えば、プロベネシド、スルフィンピラゾン、およびベンズブロマロン;(mm)抗新生物薬、特にビンブラスチンおよびビンクリスチンのようなビンカアルカロイド類を含む抗有糸分裂薬;(nn)成長ホルモン分泌促進薬;(oo)マトリックスメタロプロテアーゼ(MMPs)の阻害剤、即ち、ストロメライシン類、コラゲナーゼ類、およびゼラチナーゼ類、ならびにアグリカナーゼ、特にコラゲナーゼ−1(MMP−1)、コラゲナーゼ−2(MMP−8)、コラゲナーゼ−3(MMP−13)、ストロメライシン−1(MMP−3)、ストロメライシン−2(MMP−10)、およびストロメライシン−3(MMP−11);(pp)トランスフォーミング増殖因子(TGFβ);(qq)血小板由来増殖因子(PDGF);(rr)繊維芽細胞増殖因子、例えば、塩基性繊維芽細胞増殖因子(bFGF);(ss)顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF);(tt)カプサイシンクリーム;(uu)NKP−608C;SB−233412(タルネタント(talnetant));およびD−4418から成る群から選ばれるタキキニンNK1およびNK3受容体アンタゴニスト;ならびに(vv)UT−77およびZD−0892から成る群から選ばれるエラスターゼ阻害剤。
【0096】
本発明は、また、一般式(I)の化合物を調製する方法及びこのような方法に用いる中間体に関する。
【0097】
従って、本発明は、また、下記一般式の化合物ならびに薬学的に許容することのできるその塩およびプロドラッグに関する
【化13】
[ここで、Aは、独立にハロであり;
Yは、−(CH2)m−、−C(O)−または−S(O)−であり;
Zは、水素またはC1−4アルキルであり;
R1およびR2は、独立にC1−4アルキルであり;
R4は、以下から選ばれる置換基で2の位置で置換されるフェニルであり
(a)アミノ、アミノ−C2−4アルコキシ、フェニルチオ、C1−4アルキル−フェニルチオ、ジ−C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ、ジ−C1−4アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、C2−4アルキレンジオキシ、C1−6アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、C1−4アルキルアミノカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニルピペラジニル、C1−6アシルピペラジニル、C1−4アルキルチオ、複素環式−C1−4アルコキシ、(ジ−C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシ、(C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシおよび(アミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシから独立に選ばれる1個、2個または3個の置換基で置換されるC1−4アルキル;
(b)アミノ、アミノ−C2−4アルコキシ、フェニルチオ、C1−4アルキル−フェニルチオ、ジ−C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ、ジ−C1−4アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、C2−4アルキレンジオキシ、C1−6アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、C1−4アルキルアミノカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニルピペラジニル、C1−6アシルピペラジニル、C1−4アルキルチオ、複素環式−C1−4アルコキシ、(ジ−C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシ、(C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシおよび(アミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシから独立に選ばれる1個、2個または3個の置換基で任意に置換されてもよいC5−7アルキル;
(c)C1−4アルコキシまたはC1−4アルキルチオが、アミノ、アミノ−C2−4アルコキシ、フェニルチオ、C1−4アルキル−フェニルチオ、ジ−C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ、ジ−C1−4アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、C2−4アルキレンジオキシ、C1−6アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、C1−4アルキルアミノカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニルピペラジニル、C1−6アシルピペラジニル、C1−4アルキルチオ、複素環式−C1−4アルコキシ、(ジ−C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシ、(C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシおよび(アミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシから独立に選ばれる1個、2個または3個の置換基で置換される、C1−4アルコキシまたはC1−4アルキルチオ;
(d)C5−7アルコキシまたはC5−7アルキルチオが、アミノ、アミノ−C2−4アルコキシ、フェニルチオ、C1−4アルキル−フェニルチオ、ジ−C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ、ジ−C1−4アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、C2−4アルキレンジオキシ、C1−6アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、C1−4アルキルアミノカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニルピペラジニル、C1−6アシルピペラジニル、C1−4アルキルチオ、複素環式−C1−4アルコキシ、(ジ−C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシ、(C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシおよび(アミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシから独立に選ばれる1個、2個または3個の置換基で任意に置換されてもよい、C5−7アルコキシまたはC5−7アルキルチオ;
(e)アミノ、C1−4アルキルアミノ、C1−6アシルアミノ、アミノアセチルアミノ、C1−4アルキルスルホニルアミノ、ハロ置換−C1−4アルキルスルホニルアミノ、ハロ置換−C1−4アルキルアミノまたはC1−4アルコキシカルボニルアミノアセチルアミノ;
(f)ピペラジニルカルボニル、モルホリノカルボニル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルスルフィニルまたはジ−C1−4アルキルアミノスルフェニル;
(g)C1−4アルキルチオ、C1−6アシルチオ、アミノ−C1−6アシルチオ、C1−4アルキルスルホニルチオ、ハロ置換−C1−4アルキルチオまたはC1−4アルコキシアミノアセチルチオ;
(h)C2−7アルケニルまたはC2−7アルキニルが、アミノ、C1−3アルキルアミノ、ジ−C1−4アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、C2−4アルキレンジオキシ、ハロ、C1−6アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、C1−4アルキルアミノカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニルピペラジニル、C1−6アシルピペラジニルおよびC1−4アルキルチオから独立に選ばれる1個、2個または3個の置換基で任意に置換されてもよい、C2−7アルケニルまたはC2−7アルキニル;ならびに
(i)オキソおよびC1−4アルキルから独立に選ばれる1個または2個の置換基で任意に置換されてもよいC7−14アザシクロアルキル;
R5は、水素またはC1−4アルキルであり;
mは、0,1または2であり;そして
nは、0,1,2,3,4または5である]。
【0098】
本発明の好ましい化合物は、(A)nが、2,6−ジクロロであり;Yが、−(CH2)−であり;R1およびR2が、メチルであり;
R4が、エチレンジオキシエチル、アミノエトキシメチル、アミノエトキシ、アミノプロポキシ、アミノプロポキシメチル、フェニルチオメチル、(ジメチルアミノ)プロピル、ジエチルアミノメチル、ヒドロキシ、モルホリノメチル、メタンスルホニルアミノ、オキソピロリジノエトキシ、t−ブトキシカルボニルピペラジノメチル、トリフルオロエチルアミノ、メチルカルバモイルプロパノイルアミノメチル、ジエチルアミノエトキシメチル、トリフルオロメタンスルホニルアミノ、ピペラジノカルボニル、エチルアミノエトキシメチル、ピロリジノエトキシメチル、モルホリノエトキシメチル、ピペリジノエトキシおよびジメチルアミノエトキシから選ばれる置換基で2の位置で置換されるフェニルであり;そしてR5が水素である一般式(II)のそれらである。
【0099】
本発明は、また、下記一般式の化合物または薬学的に許容することのできるその塩の調製法であって
【化14】
[ここで、Aは、独立にハロであり;
Yは、−(CH2)m−、−C(O)−または−S(O)−であり;
Zは、水素、C1−4アルキルまたは金属であり;
R1およびR2は、独立にC1−4アルキルであり;
R4は、以下から選ばれる置換基で2の位置で置換されるフェニルであり
(a)アミノ、アミノ−C2−4アルコキシ、フェニルチオ、C1−4アルキル−フェニルチオ、ジ−C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ、ジ−C1−4アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、C2−4アルキレンジオキシ、C1−6アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、C1−4アルキルアミノカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニルピペラジニル、C1−6アシルピペラジニル、C1−4アルキルチオ、複素環式−C1−4アルコキシ、(ジ−C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシ、(C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシおよび(アミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシから独立に選ばれる1個、2個または3個の置換基で置換されるC1−4アルキル;
(b)アミノ、アミノ−C2−4アルコキシ、フェニルチオ、C1−4アルキル−フェニルチオ、ジ−C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ、ジ−C1−4アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、C2−4アルキレンジオキシ、C1−6アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、C1−4アルキルアミノカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニルピペラジニル、C1−6アシルピペラジニル、C1−4アルキルチオ、複素環式−C1−4アルコキシ、(ジ−C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシ、(C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシおよび(アミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシから独立に選ばれる1個、2個または3個の置換基で任意に置換されてもよいC5−7アルキル;
(c)C1−4アルコキシまたはC1−4アルキルチオが、アミノ、アミノ−C2−4アルコキシ、フェニルチオ、C1−4アルキル−フェニルチオ、ジ−C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ、ジ−C1−4アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、C2−4アルキレンジオキシ、C1−6アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、C1−4アルキルアミノカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニルピペラジニル、C1−6アシルピペラジニル、C1−4アルキルチオ、複素環式−C1−4アルコキシ、(ジ−C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシ、(C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシおよび(アミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシから独立に選ばれる1個、2個または3個の置換基で置換される、C1−4アルコキシまたはC1−4アルキルチオ;
(d)C5−7アルコキシまたはC5−7アルキルチオが、アミノ、アミノ−C2−4アルコキシ、フェニルチオ、C1−4アルキル−フェニルチオ、ジ−C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ、ジ−C1−4アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、C2−4アルキレンジオキシ、C1−6アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、C1−4アルキルアミノカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニルピペラジニル、C1−6アシルピペラジニル、C1−4アルキルチオ、複素環式−C1−4アルコキシ、(ジ−C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシ、(C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシおよび(アミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシから独立に選ばれる1個、2個または3個の置換基で任意に置換されてもよい、C5−7アルコキシまたはC5−7アルキルチオ;
(e)アミノ、C1−4アルキルアミノ、C1−6アシルアミノ、アミノアセチルアミノ、C1−4アルキルスルホニルアミノ、ハロ置換−C1−4アルキルスルホニルアミノ、ハロ置換−C1−4アルキルアミノまたはC1−4アルコキシカルボニルアミノアセチルアミノ;
(f)ピペラジニルカルボニル、モルホリノカルボニル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルスルフィニルまたはジ−C1−4アルキルアミノスルフェニル;
(g)C1−4アルキルチオ、C1−6アシルチオ、アミノ−C1−6アシルチオ、C1−4アルキルスルホニルチオ、ハロ置換−C1−4アルキルチオまたはC1−4アルコキシアミノアセチルチオ;
(h)C2−7アルケニルまたはC2−7アルキニルが、アミノ、C1−3アルキルアミノ、ジ−C1−4アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、C2−4アルキレンジオキシ、ハロ、C1−6アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、C1−4アルキルアミノカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニルピペラジニル、C1−6アシルピペラジニルおよびC1−4アルキルチオから独立に選ばれる1個、2個または3個の置換基で任意に置換されてもよい、C2−7アルケニルまたはC2−7アルキニル;ならびに
(i)オキソおよびC1−4アルキルから独立に選ばれる1個または2個の置換基で任意に置換されてもよいC7−14アザシクロアルキル;
R5は、水素またはC1−4アルキルであり;
mは、0,1または2であり;そして
nは、0,1,2,3,4または5である]、
(a)Pd触媒の存在下、一般式R4−X’(V−3’)の化合物{ここで、X’は、ハロまたはトリフルオロメタンスルホン酸エステルであり、そしてR4は、上記で定義したとおりである}と一般式CH2=CH−COOHまたはCH2=CH−COOR1の化合物とを反応させて一般式R4−CH2=CH−COOH(V−2)またはR4−CH2=CH−COOR1の化合物を得;
(b)一般式R4−CH2=CH−COOH(V−2)またはR4−CH2=CH−COOR1の化合物を還元して一般式R4−(CH2)2−COOH(V−1’)またはR4−(CH2)2−COOR1の化合物を得;
(c)一般式R4−(CH2)2−COOR1の化合物を加水分解して一般式R4−(CH2)2−COOH(V−1’)の化合物を得;
(d)一般式CH3O2CCH2COOKの化合物を一般式R4−(CH2)2−COOH(V−1’)の化合物で脱炭酸炭素アシル化して一般式
【化15】
{ここで、R1、R4およびYは、上記で定義した通りである}の化合物を得;
(e)一般式(V)の化合物と一般式
【化16】
{ここで、Aおよびnは、上記で定義した通りである}の化合物を反応させて一般式
【化17】
{ここで、R1、R4、Y、Aおよびnは、上記で定義した通りである}の化合物を得;
(f)一般式(VII)の化合物と一般式
【化18】
{ここで、R2、R5およびZは、上記で定義した通りである}の化合物とを反応させて一般式(II)の化合物を得ることを含む前記方法に関する。
【0100】
好ましい態様において、上記方法は、(A)nが、2,6−ジクロロであり;Yが、−(CH2)−であり;Zが、水素、C1−4アルキル、Li、KまたはNaであり;R1およびR2が、メチルであり;
R4が、エチレンジオキシエチル、アミノエトキシメチル、アミノエトキシ、アミノプロポキシ、アミノプロポキシメチル、フェニルチオメチル、(ジメチルアミノ)プロピル、ジエチルアミノメチル、ヒドロキシ、モルホリノメチル、メタンスルホニルアミノ、オキソピロリジノエトキシ、t−ブトキシカルボニルピペラジノメチル、トリフルオロエチルアミノ、メチルカルバモイルプロパノイルアミノメチル、ジエチルアミノエトキシメチル、トリフルオロメタンスルホニルアミノ、ピペラジノカルボニル、エチルアミノエトキシメチル、ピロリジノエトキシメチル、モルホリノエトキシメチル、ピペリジノエトキシおよびジメチルアミノエトキシから選ばれる置換基で2の位置で置換されるフェニルであり;そしてR5が水素である一般式(II)の化合物の調製に関する。
【0101】
(発明の詳細な説明)
本発明の一般式(I)の1,4−ジヒドロピリジン化合物は、当業者等に公知の種々の合成法により調製することができる。例えば、一般式(I)の1,4−ジヒドロピリジン化合物は、以下の調製法Aに示すように、化合物(II)と化合物(III)の反応に続いて、所望であれば、R3がHである化合物(III)の、R3がH以外である化合物(III)への変換により調製することができる。
調製法A:
【図1】
(ここで、Zは、水素またはメチルおよびエチルのような低級アルキル(例えば、C1−4アルキル)であり;そして他の記号は、すでに定義したとおりである)
【0102】
調製法Aにおいて、Zが低級アルキルである場合、化合物(II)を、初めに、ジヒドロピリジン環の2の位置のエステル残基の選択的けん化に供し、続いて酸性化して遊離酸を得、化合物(III)と結合させて1,4−ジヒドロピリジン(I)を得ることができる。ZがHである場合、化合物(II)を、直接、化合物(III)と結合させて1,4−ジヒドロピリジン(I)を得ることができる。
【0103】
選択的けん化および酸性化は、従来の手法により行うことができる。代表的手法において、選択的けん化は、−20から40℃の範囲の温度、通常10℃から30℃で3分間から4時間、通常15分から1時間、適切な反応不活性溶媒中で水酸化ナトリウムで処理することにより行う。代表的手法において、酸性化は、0から30℃の範囲の温度、通常5℃から25℃で1分間から1時間、通常5分から15分間、水のような適切な反応不活性溶媒中で希塩酸で処理することにより行う。
【0104】
1,4−ジヒドロピリジン(I)は、得られた酸および4−N−置換ピペラジン間のカップリング反応により、R3がHである相当する1,4−ジヒドロピリジン(II)から得ることができる。縮合は、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、水溶性カルボジイミド(WSC)、2−エトキシ−N−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリン、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(BOP)、アゾジカルボン酸ジエチル−トリフェニルホスフィン、ジエチルシアノホシホナート(DEPC)、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)、ブロモトリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(ピブロップ(PyBrop)[商標])、ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィニッククロリド(BOPCl)、ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)、2−(1−H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3,−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(HBTU)およびクロロ蟻酸エチルのようなカップリング試薬を用い、水性または非水性有機溶媒(例えば、テトラヒドロフラン、DMF、ジオキサン、アセトン、ジメトキシエタンおよびアセトニトリル);クロロホルム、ジクロロメタンおよびジクロロエタン(好ましくはジクロロメタン)のようなハロゲン化炭化水素のような反応不活性溶媒中で行うことができる。この反応は、−30から40℃の範囲の温度、通常、0℃から25℃で10分間から96時間、通常30分から24時間行うことができる。
【0105】
加えて、R3が置換したアルキルである場合、ここで用いる4−N−置換ピペラジン(III)は、公知であるか又は公知の方法により調製することができるかのいずれかであってもよい。例えば、4−N−置換ピペラジンは、(1)適切なハロゲン化アルキルR3−ハロを用いた1−N−保護ピペラジンのN−アルキル化、(2)還元剤の存在下適切なアルデヒドもしくはケトンを用いた1−N−保護ピペラジンの還元的アミノ化、続いて1−N−保護基の脱保護、または(3)適切な共役ケトン類、エステル類もしくはアミド類を用いた1−N−保護ピペラジンのマイケル付加、または(4)N−置換アミンからのピペラジン環構築により調製することができる。適切な1−N−保護基としては、例えば、ベンジル、ベンジルオキシカルボニルおよびt−ブトキシカルボニル基が挙げられる。
【0106】
還元的アルキル化は、任意に分子ふるいの存在下でもよいが、−20から120℃の範囲の温度、通常0から80℃で10分間から1週間、通常30分間から96時間、水素化硼素ナトリウム、水素化シアノ硼素ナトリウムまたは水素化トリアセトキシ硼素ナトリウムのような適切な還元剤の存在下、水性または非水性有機溶媒(例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、ジメトキシエタンおよびアセトニトリル);クロロホルム、ジクロロメタンおよびジクロロエタン(好ましくはジクロロメタン)のようなハロゲン化炭化水素のような適切な反応不活性溶媒中で適切なアルデヒドまたはケトンを用いて行うことができる。あるいは、アルキル化は、2段階合成により行うことができる。ケトンは、80から130℃の範囲の温度、通常100から120℃で10時間から2週間、通常1日から1週間、好ましくは3から5日間、トルエンまたはキシレンのような不活性溶媒中でアミンで処理することができる。生成物は、10から60℃の範囲の温度,通常20から30℃で1時間から3日間、通常3時間から10時間、エタノールおよび酢酸エチルのような不活性溶媒、通常酢酸エチル中で、炭担持パラジウムおよび酸化白金(IV)のような適切な触媒、通常酸化白金(IV)の存在下、水素化により還元することができる。
【0107】
代表的マイケル付加反応は、30℃から120℃の範囲の温度、通常60℃から100℃で5時間から1週間、通常10時間から4日間行うことができる。
調製法B−1:
【図2】
(ここで、Zは、メチルおよびエチルのような低級アルキルであり;そして他の記号は、既に定義した通りである)
模式図B−1
【0108】
この方法は、A.サウシンス(A. Sausins)およびG.デュブアズ(G. Duburs), Heterocycles, 1988, 27, 269に述べられているような改変したハンチュ合成を利用する。この方法において、ベータ−ケトエステル(V)を、初めに置換ベンズアルデヒド(VI)と反応させて化合物(VII)を得る。この反応は、適切な反応不活性溶媒中で行うことができる。適切な溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンのような芳香族炭化水素;メタノール、エタノール、プロパノールおよびブタノールのようなアルコール;ジエチルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフランのようなエーテル;二塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素;N,N−ジメチルホルムアミドのようなアミド;ならびにアセトニトリルのようなニトリルが挙げられる。この反応は、0℃から200℃の温度、好ましくは80℃から120℃で、30分から24時間、好ましくは30分から6時間実施することができる。所望であれば、この反応を、ピペリジン、ピリジンもしくはアルコキシドのような塩基、または酢酸、TiCl4もしくはp−トルエンスルホン酸のような酸触媒により触媒することができる。
【0109】
その後、上記で得られたようなベンジリデン(VII)を、ルイス酸のような適切な縮合剤の存在下または非存在下でエナミン(VIII)と反応させて1,4−ジヒドロピリジン(II)を得る。この反応は、上記で挙げたような反応不活性溶媒の存在下または非存在下で行うことができる。しかしながら、この反応は、好ましくは、溶媒の非存在下で行うことができる。この反応は、0℃から200℃の温度、好ましくは60℃から150℃で、30分から48時間、好ましくは10時間から20時間実施することができる。
【0110】
更に、ここで用いることのできるベータ−ケトエステル(V)は、例えば:(1)J. Labelled Compds. Radiopharm., 1989, 27, 599;(2)J. Org. Chem., 1989, 54, 3258;(3)J. Am. Chem. Soc., 1974, 96, 1082;(4)J. C. S. Perkin I, 1979, 529;(5)Synthesis, 1986, 37;(6)J. C. S. Chem. Commun., 1977, 932;(7)Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1979, 18, 72および(8)Tetrahedron Lett., 1983, 24, 5425に示されるような公知の方法により調製することができる。ここで用いることのできるベンズアルデヒド(VI)は、既に公知であるか又は報告された方法により調製することができるかのいずれかであってもよい。
調製法B−II:
【図3】
(ここで、全ての記号は、既に定義した通りである)
模式図B−II
【0111】
この方法は、三成分ハンチュ反応を用いる。代表的手法において、ベータ−ケトエステル(V)、置換ベンズアルデヒド(VI)およびエナミン(VIII)を、上記で挙げたような適切な反応不活性溶媒(好ましくは、メタノールおよびエタノールのような低級アルカノール)中で共に加熱することができる。好ましくは、少量の酢酸のような低級アルカン酸を、触媒として加える。反応混合物は、80℃から200℃、好ましくは100℃から140℃で30分から1週間、通常24時間から96時間加熱することができる。
調製法B−III:
【0112】
一般式(VIII)の化合物は、模式図B−IIIに従い本発明の方法により調製することができる。
【図4】
模式図B−III
【0113】
模式図B−IIIは、工程(a):一般式(VII)のアルキレン化合物への一般式(VIII)のエナミン化合物の付加、続いて工程(b):工程(a)の結果生じた化合物の、酸が触媒する環化反応を含む、一般式(II)の化合物を調製するための本発明の方法を例示する。
【0114】
前者の付加工程(a)は、反応に不活性な溶媒中で適切な塩基を用い求核付加反応に用いる条件下で行うことができる。更に好ましくは、この反応は、マイケル−型付加に普通に用いる条件下で行うことができる。この反応に好ましい塩基は、マイケル−型反応に用いられるものである。好ましい塩基の例としては、グリニャール試薬として知られるハロゲン化アルキルマグネシウムおよびハロマグネシウムアルコキシドが挙げられる。更に好ましい塩基としては、臭化(C1−C6)アルキルマグネシウムおよび臭化tert−ブトキシ−マグネシウムが挙げられる。この反応に用いる好ましい溶媒としては、(C1−C4)アルカノール、テトラヒドロフラン(THF)、ジエチルエーテル、ジオキサン、ヘキサン、トルエン、1,2−ジメトキシエタン(DME)等が挙げられる。この反応は、約−150℃から還流温度、好ましくは約−100°から100℃で行うことができる。便宜的には、この反応は、例えば、ハロマグネシウム(C1−C4)アルコキシド、ハロゲン化(C1−C6)アルキルマグネシウム、水素化金属、金属(C1−C3)アルコキシド、マグネシウム−ジ[(C1−C3)アルコキシド]、金属−n−ブトキシド、金属−sec−ブトキシド、金属−tert−ブトキシドまたはK2CO3のような炭酸金属を用い約室温で行うことができる。塩基がK2CO3である場合、反応は、THF中で効果的に行う。塩基がCsFまたはKFである場合、反応は、約60℃のような高温でTHFまたはメタノール(MeOH)中で効果的に行う。ブチルリチウム(BuLi)を用いる場合、反応は、約−78°から約−30℃でTHF中で効果的に行う。ハロマグネシウム(C1−C4)アルコキシドまたはハロゲン化(C1−C6)アルキルマグネシウムを用いる場合、好ましい溶媒は、THFである。適切な反応時間は、約3分から約2日、好ましくは約30分から約40時間の範囲である。
【0115】
次の環化処理工程(b)は、プロトン酸の存在下で行うことができる。適切なプロトン酸としては、酢酸のような(C1−C6)アルカン酸、塩酸(HCl)およびp−トルエンスルホン酸のようなスルホン酸が挙げられる。工程(a)で用いる塩基がマグネシウム(VIII)塩基以外である場合、プロトン酸と組み合わせて反応混合物に非プロトン性ルイス酸を加えるのが好ましい。この反応は、約−150℃から還流温度、好ましくは約−100°から100℃で行うことができる。反応時間は、約1秒から5日、好ましくは5分から20時間の範囲である。
【0116】
通常、模式図B−IIIで具体的に示したこれらの反応は、ドライアイス/アセトンもしくはドライアイス/メタノールを用いて約−78℃で、氷浴を用いて約0℃で、室温または100℃で、好ましくは約0℃または約室温で行うことができる。
【0117】
反応工程(a)および(b)は、高収率を考慮し、同じ反応容器内で穏やかな条件下で実施する。
【0118】
一般式(VIII)のエナミン化合物は、模式図B−III−aに具体的に示したもののような当業者等に公知の手法により調製することができる。
【図5】
模式図B−III−a
【0119】
代表的には、一般式(VIII−P)のベータ−ケトエステル化合物は、R2、R5およびZが上記の通りに定義される一般式(VIII)の化合物に変換することができる。この反応は、約0°から60℃の範囲の温度でアンモニアガスを溶解する反応不活性溶媒中で行うことができる。適切な反応不活性溶媒としては、メタノールおよびエタノールのような低級アルカノールが挙げられる。あるいは、アンモニアガスを含有する上記で示した溶液を、ベータ−ケトエステル(VIII−P)を含有する溶液に加えることができる。混合物を、約0から60℃の範囲の温度で反応させてエナミン化合物(VIII)を得る。更に便宜的には、一般式(VIII)の化合物は、室温から120℃の範囲で、好ましくは30から80℃で、反応に不活性な溶媒中で又はニートで、一般式(VIII−P)の化合物と炭酸水素アンモニウムまたは酢酸アンモニウムとの反応により合成することができる。適切な反応不活性溶媒としては、メタノールおよびエタノールのような低級アルカノール、DMF、CH3CNまたはDMSOが挙げられるが、更に容易には、反応は、溶媒無しで行うことができる。
【0120】
一般式(VII)のアルキレン化合物は、当業者等に公知の手法により調製することができる。模式図B−III−bは、調製法の一態様を具体的に示す。
【図6】
模式図B−III−b
【0121】
一般式(V)のカルボニル化合物は、公知の手法に従い一般式(VI)のアルデヒド化合物とのカップリング反応に供して一般式(VII)のアルキレン化合物を得ることができる。例えば、一般式(V)の化合物は、L.チェツ(L. Tietze)等, Liebigs Ann. Chem., pp. 321−329, 1988により報告された手法に従い、一般式(VI)の化合物と反応させることができる。この反応は、適切な反応不活性溶媒、例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンのような芳香族炭化水素、メタノール、エタノール、プロパノールおよびブタノールのようなアルコール、ジエチルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン(THF)のようなエーテル、二塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)のようなアミド、ならびにアセトニトリルのようなニトリル中で行うことができる。この反応は、約0℃から反応混合物の還流温度の範囲の温度、好ましくは約80°から120℃で、約30分から24時間、好ましくは30分から6時間実施することができる。この反応は、便宜的には、塩基または酸触媒の存在下で行うことができる。適切な塩基触媒は、例えば、ピペリジン、ピリジンおよびアルコキシドであり、適切な酸触媒は、例えば、酢酸、TiCl4およびp−トルエンスルホン酸である。
【0122】
一般式(V)の中間化合物は、当業者等に公知の手法により公知の化合物から出発して調製することができる。例えば、一般式(V)の化合物は、模式図B−III−cに記載の手法により調製することができる。
【図7】
模式図B−III−c
【0123】
R4が上記の通りに定義されるアルデヒド化合物(V−3)を、塩基性条件下でマロン酸と反応させる。例えば、この反応を、ピリジンのような反応不活性溶媒中でピペリジンのような弱塩基の存在下で実施して一般式(V−2)のカルボン酸化合物を得ることができる。あるいは、一般式(V−2)の化合物は、いわゆる゛ヘック(Heck)反応゛により合成することができる。従って、R4−X´(X´=Cl、Br、I、トリフルオロメタンスルホナート(OTf))は、DMF、H2O、ジメチルアセトアミド、N−エチルピペリジン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロピリミドン、1,3−ジメチル−2−イミダゾリノン、1−メチル−2−ピロリジノン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、t−ブチルメチルエーテル、ジメチルスルホキシド、スルホランのような反応に不活性な溶媒、好ましくはDMF、H2Oおよびトリブチルアミン中で、適切なPd触媒の存在下でアクリル酸と反応させることができる。このようにして得られた化合物(V−2)を、カップリング試薬の存在下、脂肪族求核置換反応に供して一般式(V−1)のペンテノアート化合物を得ることができる。この反応は、便宜的には、初めに、ジメチルホルムアミドのような反応不活性溶媒中でN,N´−カルボニルジイミダゾールのようなカップリング試薬で一般式(V−1)の化合物を処理し、次いで、塩化マグネシウムのようなルイス酸の存在下でCH3O2CCH2COOKのような求核試薬と反応させることにより実施することができる。前者の処理は、0°から60℃の範囲の温度で、好ましくは約室温で約1分から12時間実施することができる。後者の反応は、約0°から100℃の範囲の温度で、好ましくは約室温から60℃で約1分から12時間実施することができる。一般式(V−1)の化合物を、公知の手法により、水素雰囲気下で金属触媒上で還元して一般式(V)の化合物を得ることができる。適切な触媒は、例えば、ラネーニッケル触媒ならびに、炭担持パラジウムおよび水酸化パラジウムを含む貴金属触媒である。この反応は、メタノールのような反応に不活性な溶媒中で、適切な圧力で水素雰囲気下で約室温で約1分から12時間行うことができる。あるいは、一般式(V)の化合物は、上記で示した反応条件の通りに、一般式(V−2)の化合物の還元及び、次いでその結果できた一般式(V−1´)の化合物とCH3O2CCH2COOKとの求核カップリングにより合成することができる。CH2=CH−COOHの代わりに、本研究者等は、CH2=CH−COO−R1等を用いることができる。
【0124】
一般式(V)のケトン化合物および一般式(VI)の置換ベンズアルデヒド化合物は、公知の手法(例えば、(1)D.シャーリング(D. Scherling), J. Labelled Compds. Radiopharm. , Vol. 27, pp. 599−, 1989、(2)C.R.ホルムクイスト(C.R.Holmquist)等, J. Org. Chem., Vol. 54, pp. 3528−, 1989、(3)S.N.フッキン(S. N. Huckin)等, J. Am. Chem. Soc., Vol. 96, pp. 1082−, 1974、(4) J.C.S.Perkin I, pp. 529−, 1979、(5)Synthesis pp. 37, 1986および(6) J. C. S. Chem. Commun., pp. 932−, 1977)によっても調製することができる。
調製法B−IV:
【図8】
(ここで、全ての記号は、既に定義した通りである)
【0125】
この方法も、上述のような三成分ハンチュ反応を用いる。上記と類似した反応条件を、この方法でも用いることができる。
【0126】
エナミン(IX)は、公知の化合物であるか又は公知の方法により調製することができるかのいずれかである。例えば、エナミン(IX)は、ベータ−ケトエステル(V)とアンモニアまたはアンモニウム塩とを反応させることにより調製することができる。更に詳しくは、ベータ−ケトエステル(V)は、低級アルカノール(例えば、メタノールおよびエタノール)のような適切な溶媒に溶解することができる。過剰量のアンモニアガスを、0から60℃の温度で溶液に導入する。あるいは、上記の溶媒に溶解したアンモニアを含有する溶液を、ベータ−ケトエステル(V)を含有する溶液に加え、その結果できた混合物を、0から60℃の温度で反応させてエナミン(IX)を得る。より便宜的には、一般式(VIII)の化合物は、室温から120℃の範囲で、好ましくは30から80℃で、反応に不活性な溶媒中で又はニートで、一般式(VIII−P)の化合物と炭酸水素アンモニウムまたは酢酸アンモニウムとの反応により合成することができる。適切な反応不活性溶媒としては、メタノールおよびエタノールのような低級アルカノール、DMF、CH3CNまたはDMSOが挙げられるが、更に容易には、反応は、溶媒無しで行うことができる。
【0127】
一般式(I)の化合物および上述の調製法の中間体は、単離し、再結晶またはクロマトグラフ法精製のような従来法により精製することができる。
【0128】
光学的に活性な1,4−ジヒドロピリジンの一般合成
本発明の光学的に活性な化合物は、いくつかの方法により調製することができる。例えば、本発明の光学的に活性な化合物は、そのラセミ形態の最終化合物又は中間体からクロマトグラフ法分離または分別結晶により得ることができる。
【0129】
例えば、光学的に活性な1,4−ジヒドロピリジン(I−o)は、以下の調製法A−oに示すように、化合物(II−o)と化合物(III)との反応、続いて、所望であれば、R3がHである化合物(III)の、R3がH以外である化合物(III)への変換により調製することができる。
調製法A−o:
【図9】
(ここで、Zは、水素または、メチルおよびエチルのような低級アルキル(例えば、C1−4アルキル)であり;そして他の記号は、既に定義した通りである)
【0130】
調製法A−Iにおいて、Zが低級アルキルである場合、化合物(II−o)は、まずジヒドロピリジン環の2−の位置のエステル残基の選択的けん化に供し、続いて酸性化して遊離酸を得ることができ、化合物(III)と結合させて1,4−ジヒドロピリジン(I−o)を得る。ZがHである場合、化合物(II−o)は、直接、化合物(III)と結合させて1,4−ジヒドロピリジン(I−o)を得ることができる。
【0131】
選択的けん化および酸性化は、従来法により実施することができる。代表的手法において、選択的けん化は、−20から40℃の範囲の温度、通常10℃から30℃で3分から4時間、通常15分から1時間、メタノール、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン(THF)のような適切な反応不活性溶媒中で水酸化ナトリウムで処理することにより行う。代表的手法において、酸性化は、0から30℃の範囲の温度、通常5℃から25℃で1分間から1時間、通常5分から15分間、水のような適切な反応不活性溶媒中で希塩酸で処理することにより行う。
【0132】
化合物(I−o)は、R3がHである相当する化合物(II−o)から、得られた酸と4−N−置換ピペラジン間のカップリング反応により得ることができる。縮合は、水性または非水性有機溶媒(例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、DMF、ジメトキシエタンおよびアセトニトリル);クロロホルム、ジクロロメタンおよびジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素(好ましくはジクロロメタン)のような反応に不活性な溶媒中で、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、水溶性カルボジイミド(WSC)、2−エトキシ−N−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリン、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(BOP)、アゾジカルボン酸ジエチル−トリフェニルホスフィン、ジエチルシアノホスホナート(DEPC)、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)、ブロモトリピロリジノ ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(ピブロップ[商標])およびクロロ蟻酸エチルのようなカップリング試薬を用いて行うことができる。この反応は、−30から40℃の範囲の温度、通常0℃から25℃で10分間から96時間、通常30分から24時間行うことができる。
【0133】
更に、R3が置換−アルキルである場合、ここで用いるような4−N−置換ピペラジン(III)は、公知であるか又は公知の方法により調製することができるかのいずれかである。例えば、4−N−置換ピペラジンは、(1)適切なハロゲン化アルキルR3−ハロを用いた4−N−保護ピペラジンのN−アルキル化、(2)還元剤の存在下、適切なアルデヒドもしくはケトンを用いた4−N−保護ピペラジンの還元的アミノ化、続いてアミノ−保護基の脱保護、または(3)適切な共役ケトン、エステルもしくはアミドを用いた4−N−保護ピペラジンのマイケル付加、または(4)N−置換アミンからのピペラジン環構築により調製することができる。適切なアミノ−保護基としては、例えば、ベンジル、ベンジルオキシカルボニルおよびt−ブトキシカルボニル基が挙げられる。
【0134】
還元的アルキル化は、−20から120℃の範囲の温度、通常0から80℃で、10分間から1週間、通常30分から96時間、任意に分子ふるいの存在下でもよいが、水素化硼素ナトリウム、水素化シアノ硼素ナトリウムまたは水素化トリアセトキシ硼素ナトリウムのような適切な還元剤の存在下、水性または非水性有機溶媒(例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、ジメトキシエタン、アセトニトリル、メタノールおよびエタノール);クロロホルム、ジクロロメタンおよびジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素(好ましくはジクロロメタン)のような適切な反応不活性溶媒中で、適切なアルデヒドまたはケトンを用いて行うことができる。あるいは、アルキル化は、二段階合成により行うことができる。ケトンは、80から130℃の範囲の温度、通常100から120℃で、10時間から2週間、通常1日から1週間、好ましくは3から5日間、トルエンまたはキシレンのような不活性溶媒中でアミンで処理することができる。生成物は、10から60℃の範囲の温度、通常20から30℃で、1時間から3日間、通常3時間から10時間、エタノールおよび酢酸エチルのような不活性溶媒、通常酢酸エチル中で、炭担持パラジウムおよび酸化白金(IV)のような適切な触媒、通常酸化白金の存在下での水素化により還元することができる。
【0135】
代表的マイケル付加反応は、30℃から120℃の範囲の温度、通常60℃から100℃で、5時間から1週間、通常10時間から4日間行うことができる。
【0136】
一般式(II)の光学的に活性な中間体は、以下の方法により調製することができる。
調製法B−I−o(分別結晶):
【図10】
(ここで、[B1B2B3]NH+は、キラルアミン残基であり;Zは、水素であり;R*COOHおよびR*SO3Hは、キラル酸であり、そして他の記号は、既に定義されている。)
【0137】
この方法では、酸化合物(II−a)を、シンコニジン、シンコニン、キニン、ブルシンおよびフェネチルアミンのようなキラルアミン又はそれらの誘導体、アミノ酸と共に分別結晶に供してアミン塩(II−b)を得ることができる。この反応は、有機溶媒、好ましくは、メタノール、エタノール、2−プロパノールおよびそれらの混合物から選ばれる純粋な又は混合したアルコール溶媒中で行うことができる。その結果生じた塩は、数回の再結晶により更に精製することができる。このようにして得られた純粋な塩は、酢酸エチルまたはジクロロメタンのような有機溶媒および希塩酸のような酸溶液間の分配、続いて濃縮により、相当するカルボン酸(ZがHである化合物(II)の鏡像異性体)に変換することができる。他方、その結果できた母液に含まれる対掌体の塩は、母液の濃縮後、上述した同じ手法により相当するカルボン酸(ZがHである化合物(II)の鏡像異性体)に変換することができる。この酸は、有機または無機溶媒中での結晶化により更に精製して対掌体を得ることができる。酸のこの結晶化は、必要であれば、数回実施してその光学的純度を改善することができる。R*COOHおよびR*SO3Hの代わりに、本研究者等は、(R*O)2P(O)OHおよびR*O(R’O)P(O)OHのようなホスホン酸を用いることができる。
【0138】
更に、最終化合物(I−a)は、キラル酸を用い、上述した同じ手法により両方の鏡像異性体のそれぞれの塩に分割することができる。このようにして得られた分割された塩は、ジクロロメタンのような有機溶媒および水性炭酸水素ナトリウムまたは水酸化ナトリウムのような塩基性溶液間の分配により相当するアミン(I−aの各鏡像異性体)に変換することができる。
【0139】
前記実験部分で特に説明していない一般式(I)の他の化合物及びその中間体の調製は、当業者等に明白である上述の反応の組み合わせを用いて達成することができる。
【0140】
上記反応模式図で示した、前記実験部分で特に説明していない一般式(I)の化合物および中間体の単離および精製は、再結晶またはクロマトグラフ法分離のような従来法を用いて達成することができる。
【0141】
一般式(I)の化合物及びそれらの薬学的に許容することのできる塩は、ヒトを含む哺乳類に経口、非経口または局所経路のいずれかを通じて投与することができる。治療される対象者の種、体重および症状、治療される疾患状態ならびに選択した特定の投与経路に依存して必然的に変動が生じるが、通常、これらの化合物は、1回または分割した量(即ち、1日につき1回から4回量)で1日当たり約0.3mgから約750mgの範囲の用量で、好ましくは1日当たり約10mgから約500mgの範囲の用量で最も望ましく投与される。例えば、1日当たり体重kg当たり約0.06mgから約2mgの範囲にある用量水準が、炎症の治療に最も望ましく用いられる。
【0142】
本発明の化合物は、単独で又は薬学的に許容することのできる担体もしくは希釈剤と組み合わせて、前に示した経路のいずれかにより投与することができ、このような投与は、1回または複数回量で行うことができる。更に詳しくは、本発明の新規な治療薬は、種々の異なる剤形で投与することができる、即ち、錠剤、カプセル剤、トローチ剤(lozenges)、トローチ剤(troches)、ハードキャンディー剤、散剤、スプレー剤、クリーム剤、軟膏剤(salves)、坐剤、ゼリー剤、ゲル剤、パスタ剤、ローション剤、軟膏剤(ointments)、水性懸濁剤、注射用液剤、エリキシル剤、シロップ剤等の形態で種々の薬学的に許容することのできる不活性な担体と組み合わせることができる。このような担体としては、固形希釈剤もしくは賦形剤、滅菌水性媒体および種々の非毒性の有機溶媒等が挙げられる。更に、経口医薬組成物は、適切に甘味付けおよび/または着香することができる。通常、本発明の治療に効果的な化合物は、このような剤形中に約5重量%から約70重量%、好ましくは約10重量%から約50重量%の範囲の濃度水準で存在する。
【0143】
経口投与には、デンプン(好ましくはトウモロコシ、バレイショまたはタピオカデンプン)、アルギン酸および特定の複合珪酸塩類のような種々の崩壊剤、ならびにポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチンおよびアラビアゴムのような顆粒化結合剤と共に微結晶セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、燐酸二カルシウムおよびグリシンのような種々の医薬品添加物を含有する錠剤を用いることができる。更に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクのような滑沢剤は、錠剤化目的にはしばしば非常に有用である。同様の型の固形組成物を、ゼラチンカプセル剤中の賦形剤として用いることもでき、これに関連する好ましい材料としては、やはり、ラクトース即ち乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコール類が挙げられる。経口投与用に水性懸濁剤および/またはエリキシル剤を所望である場合、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及びそれらの種々の組み合わせのような希釈剤と共に、種々の甘味剤または着香剤、着色剤もしくは染料、ならびに、そのように所望であれば、乳化剤および/または懸濁化剤と有効成分を組み合わせることができる。
【0144】
非経口投与には、ゴマもしくは落花生油のいずれか中、または水性プロピレングリコール中の本発明の化合物の液剤を用いることができる。水性液剤は、必要であれば適切に緩衝化すべきであり(好ましくは8より大きいpH)、液体希釈剤は、初めに等張にすべきである。これらの水性液剤は、静脈注射目的に好適である。油性液剤は、関節内、筋肉内および皮下注射目的に好適である。滅菌条件下でのこれら全ての液剤の調製は、当業者等に周知の標準製薬技法により容易に達成される。
【0145】
更には、皮膚の炎症症状を治療する場合、本発明の化合物を局所的に投与することも可能であり、これは、好ましくは、標準製薬慣習により、クリーム剤、ゼリー剤、ゲル剤、パスタ剤、パッチ剤、軟膏剤等によって行うことができる。
【0146】
生物学的活性を評価する方法:
ブラジキニンアンタゴニストとしての本発明の一般式(I)の化合物の活性は、放射性リガンドを用いた組み換えヒトブラジキニンB2受容体発現CHO−K1細胞(レセプター バイオロジー社(Receptor Biology , Inc.)から得た)のその受容体部位でブラジキンの結合を阻害する能力により測定する。
【0147】
1,4−ジヒドロピリジン化合物のブラジキニンアンタゴニスト活性は、例えば、ベンジガーN.L.(Baenziger N. L.)、ヨングY−J.I.(Jong Y−J. I.)、ヨクムS.A.(Yocum S.A.)、ダレマーL.R.(Dalemar L. R.)ウィルヘルムB.(Wilhelm B.)、バウレクR.(Vaurek R.)、スチュワートJ.M.(Stewart J.M), Eur. J. Cell Biol., 1992, 58, 71−80に記載の標準測定法を用いることにより評価する。この方法は、実質的に、CHO−K1細胞の受容体部位における放射性標識ブラジキニンリガンドの量を50%減少させるのに必要とする個々の化合物の濃度を測定し、それにより、試験した各化合物の特徴的IC50値を得ることを含んでいる。
【0148】
更に詳しくは、測定は、以下の通りに行う。初めに、ラット、モルモットまたはサルの回腸組織を細かく切り刻み、0.1mg/mlの大豆トリプシン阻害物質を含有する25mMのピペラジン−N,N´−ビス(2−エタンスルホン酸(PIPES)バッファー(pH6.8)に懸濁する。次いで、組織を、7にセットしたポリトロン(Polytron)ホモゲナイザーを用い30秒間3回ホモゲナイズし、次いで、テフロン被覆したホモゲナイザーで再度ホモゲナイズする。ホモゲナイズした懸濁液を、1,200Xgで15分間遠心分離する。ペレットを再度ホモゲナイズし、次いで、1,200Xgで15分間遠心分離する。上澄を、10,000Xgで60分間遠心分離する。組織/細胞懸濁液を調製するために、組織ペレット、CHO−K1細胞膜を、1.25mMジチオトレイトール、1.75μg/mlバシトラシン、1mMのo−フェナントロリン、18.75μMカプトプリル、1.25mg/mlウシ血清アルブミン(BSA)を含有する25mMのPIPESバッファー(pH6.8)に懸濁する。次いで、2%DMSO(最終)および0.1%BSA(w/v)を含有する燐酸緩衝生理食塩水(PBS、pH7.5)に溶解した試験化合物溶液10μlまたは0.1%BSA(w/v)を含有するPBS(pH7.5)中の12.5mMブラジキニン10mlを、96ウェルの反応プレートに入れる。15μlの8.3nM[3H]ブラジキニンを、96ウェルプレート内の化合物溶液またはブラジキニン溶液に加える。最後に、100μlの組織または細胞懸濁液をプレート内の混合物に加え、室温で1時間光の非存在下でインキュベートする。インキュベーション後、その結果できた反応プレート内の生成物を、0.1%ポリエチレンイミンに予め浸したLKBフィルターマットを介して濾過する。濾液を、スカトロン(Skatron)自動細胞ハーベスターを用いて洗浄する。組織に結合した放射能を、LKBベータプレートカウンターを用いて測定する。IC50値を、等式:
結合=B最大/(1+[I]/IC50)
(ここで、[I]は、試験化合物の濃度を意味する)を用いて決定する。
【0149】
下記で述べる実施例で調製した全ての化合物を、この方法により調べた処、CHO−K1細胞におけるその受容体での結合阻害に関して0.1nMから21nMのIC50値を示した。
【0150】
下記で述べるような作業例で調製した最も好ましい化合物を、この方法により調べた処、CHO−K1細胞におけるその受容体での結合阻害に関して0.1nMから2.4nMのIC50値を示した。
【0151】
ブラジキニンアンタゴニストとしての本発明の1,4−ジヒドロピリジン化合物の薬物−薬物相互作用の可能性は、ヒトのシトクロムP−450の最も多いサブタイプであるCYP3A4により上昇したテストステロン6β−ヒドロキシラーゼ活性を阻害する能力により測定する。
【0152】
CYP3A4相互作用測定
この方法は、実質的に、6β−ヒドロキシテストステロンの量を50%還元するのに必要とする個々の化合物の濃度を測定することを含む。
【0153】
更に詳しくは、測定は、次の通りに行う。ヒト肝ミクロソーム(0.2mg/ml)を、適切な濃度のキニンB2アンタゴニストと混合する。混合物を、次いで、50μMのテストステロン、1.3mMのNADP+、0.9mMのNADH、3.3mMのグルコース−6−燐酸、3.3mMのMgCl2およびグルコース−6−燐酸デヒドロゲナーゼ(8単位/ml)の存在下、合計容量0.2mlの100mM燐酸カリウムバッファーpH7.4中で37℃でインキュベートする。インキュベーション(20分)後、内部標準を含む10μlのメチルアルコールを採取する。媒体を、1,800xgで10分間遠心分離しながらメンブランフィルターにより濾過し、その結果できた濾液を取り出す。
【0154】
試料中のテストステロンの6β−ヒドロキシル化代謝物を、HPLCにより分析する。20μlの試料を、ポリマーC18カラム(2.0x75mm)を備えたHPLCシステムに注入する。移動相は、10mMの燐酸アンモニウムを含有する24%から66%のアセトニトリル直線勾配から成り、0.35ml/分の流速を用いる。IC50値を、等式:
活性=活性対照/(1+[I]/IC50)
(ここで、[I]は、試験化合物の濃度を意味する)を用いて決定する。
【0155】
下記で説明する実施例の標記化合物の中で最も好ましい化合物は、5μM未満、好ましくは1μM未満、そして更に好ましくは500nM未満のIC50値を示した。
【0156】
【実施例】
本発明を以下の非制限的実施例により具体的に説明するが、特に断らない限り、全ての操作は、室温または大気温、即ち18−25℃の範囲で行っており;溶媒の蒸発は、60℃までの浴温で減圧下でロータリーエバポレーターを用いて行い;反応は、薄層クロマトグラフィー(tlc)により監視し、反応時間は、具体的説明のみのために示しており;示された融点(m.p.)は、未補正であり(多形性は、異なる融点に帰するかもしれない);全ての単離した化合物の構造および純度は、以下の技法:tlc(メルク(Merck)シルカゲル60F254プレコーティドTLCプレートまたはメルクNH2F254SプレコーティドHPTLCプレート)、質量分析法、核磁気共鳴(NMR)、赤外線吸収スペクトル(IR)または微量分析の少なくとも1つにより保証した。収率は、具体的説明目的だけのために提供している。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、メルクシリカゲル60(230−400メッシュASTM)またはフジシリシアクロマトレックス(Fuji Silysia Chromatorex)(登録商標)DU3050(アミノ型、30−50μm)を用いて行った。低分解能質量スペクトルデータ(EI)は、オートマス(Automass)120(JEOL)質量分析計により得た。低分解能質量スペクトルデータ(ESI)は、クアトロ(Quattro)II(マイクロマス(Micromass))質量分析計により得た。NMRデータは、特に断らない限り、百万分率(ppm)で、内部標準としてのテトラメチルシラン(TMS)に相対して溶媒として重水素化クロロホルム(99.8%D)またはジメチルスルホキシド(99.9%D)を用い270MHz(JEOL JNM−LA270分光計)または300MHz(JEOL JNM−LA300)で測定した。用いた普通の略号は:s=一重線、d=二重線、t=三重線、q=四重線、m=多重線、br=幅広線等である。IRスペクトルは、島津赤外分光計(IR−470)により測定した。旋光は、JASCO DIP−370デジタル旋光計(日本スペクトロスコピックCO. Ltd.)を用いて測定した。
【0157】
化学記号は、通常の意味を有する;b.p.(沸点)、m.p.(融点)、l(リットル)、ml(ミリリットル)、g(グラム)、mg(ミリグラム)、mol(モル)、mmol(ミリモル)、eq(当量)。
【0158】
実施例1
2−(2−{2−[(2−アミノエトキシ)メチル]フェニル}エチル)−4−(2,6−ジクロロフェニル)−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
A. 2−[[2−(クロロメチル)ベンジル]オキシ]−N−トリチルエタン アミン
THF(20ml)中の2−(トリフェニルメチルアミノ)エタノール(5.00g、16.5ミリモル)の溶液を、室温でTHF(30ml)中のNaH(油中の60%、0.79g、19.8ミリモル)の懸濁液に滴下し、混合液を0.5時間攪拌した。α,α−ジクロロ−o−キシレン(1.56g、66.0ミリモル)を加え、混合物を還流温度で24時間攪拌した。混合物を水(50ml)に注ぎいれ、全体をエーテルで抽出した(50mlx2)。合せた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空で濃縮した。残分を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(溶出液としてヘキサン/酢酸エチル=15/1)により精製して標記化合物を無色油状物質として得た。(1.00g、14%)
1H NMR (CDCl3) δ: 7.49−7.10 (m,9H), 4.66 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.61 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.36 (t, J = 5.1 Hz, 2H) ppm.
【0159】
B. 3−オキソ−5−[2−[[2−(トリチルアミノ)エトキシ]メチル]フェニル]ペンタン酸メチル
NaH(油中の60%、204mg、5.09ミリモル)を、0℃でTHF(20ml)中のアセト酢酸メチル(0.55ml、5.09ミリモル)の溶液に少しずつ加え、30分間攪拌した。n−BuLi(ヘキサン中の1.53M、3.3ml、5.09ミリモル)を滴下し、混合液を30分間攪拌した。THF(10ml)中の2−[[2−(クロロメチル)ベンジル]オキシ]−N−トリチルエチルアミン(1.50g、3.39ミリモル)を0℃で滴下し、混合液を室温で攪拌した。混合液を飽和NaH2PO4水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した(40mlX2)。合せた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空で蒸発させた。残分を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(溶出液としてヘキサン/酢酸エチル=15/1)により精製して標記化合物を無色油状物質として得た。(511mg、29%)
1H NMR (CDCl3) δ: 7.50−7.12 (m, 19H), 4.45 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.61 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.32 (s, 2H), 2.96−2.76 (m, 4H), 2.37 (t, J = 5.2 Hz, 2H) ppm.
【0160】
C. 3−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[3−[2−[[2−(トリチルアミノ)エトキシ]メチル]フェニル]プロパノイル]−2−プロペン酸メチル
3−オキソ−5−[2−[[2−(トリチルアミノ)エトキシ]メチル]フェニル]ペンタン酸メチル(3.33g、6.38ミリモル)、2,6−ジクロロベンズアルデヒド(1.12g、6.38ミリモル)、酢酸(0.5ml)、ピペリジン(0.5ml)およびベンゼン(50ml)の混合物を、共沸により還流温度で4時間攪拌した。反応混合物を、水(40ml)でクエンチし、全体をEt2Oで抽出した(20mlx2)。合せた抽出液を食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空で濃縮して標記化合物を黄色油状物質として得た。(定量的)
1H NMR (CDCl3) δ: 7.63 (s, 0.5H), 7.59 (s, 0.5H), 7.50−7.10 (m, 22H), 4.49 (s, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.84−3.55 (m, 5H), 3.12−2.31 (m, 6H) ppm.
【0161】
D. 4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−6−[2−[2−[[2−(トリチルアミノ)エトキシ]メチル]フェニル]エチル]−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
無水THF(50ml)中の2−メチル−2−プロパノール(1.25g、16.9ミリモル)の攪拌溶液に、窒素雰囲気下室温でTHF中のMeMgBrの0.95M溶液(17.8ml、16.0ミリモル)を滴下した。その結果できた溶液を、室温で0.5時間攪拌した。次いで、混合液に、無水THF(20ml)中の3−アミノ−2−ペンテンジオン酸ジメチル(1.33g、7.66ミリモル)の溶液を室温で滴下した。その結果できた淡黄色溶液を同じ温度で0.5時間攪拌し、次いで、無水THF(20ml)中の3−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[3−[2−[[2−(トリチルアミノ)エトキシ]メチル]フェニル]プロパノイル]−2−プロペン酸メチル(6.38ミルモル)の溶液を室温で加えた。窒素雰囲気下、反応混合液を室温で8時間攪拌し、次いで、酢酸(3ml)を加えた。その結果できた混合液を、室温で16時間攪拌した。混合液を水に注ぎいれ、全体を酢酸エチルで抽出した(20mlx2)。合せた有機層を、2N−HCl水溶液(50ml)および飽和NaHCO3水溶液(50ml)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮して粗製混合物を得た。ヘキサン/EtOAc(3/1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、標記化合物を黄色無定形物質として得た。(3.80g、85%)。1H NMR (CDCl3) δ: 7.48−7.14 (m, 22H), 6.99 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.63−4.45 (m, 2H), 3.74−3.50 (m,13H), 3.04−2.78 (m, 4H), 2.45−2.35 (m, 2H) ppm.
【0162】
E. [4−(2,6−ジクロロフェニル)−3,5−ビス(メトキシカルボニル)−6−[2−[2−[[2−(トリチルアミノ)エトキシ]メチル]フェニル]エチル]−1,4−ジヒドロ−2−ピリジニル]酢酸
MeOH(20ml)およびTHF(20ml)中の4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−6−[2−[2−[[2−(トリチルアミノ)エトキシ]メチル]フェニル]エチル]−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル(3.80g、4.56ミリモル)の攪拌溶液に、2NのNaOH水溶液(5ml、10ミリモル)を加えた。反応混合液を、室温で3時間攪拌した。混合液を、2NのHCl(5ml)および飽和NaH2PO4水溶液(20ml)で酸性にした。全混合液を酢酸エチルで抽出し(50mlx2)、有機層を食塩水(50ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、次いで、蒸発させて標記化合物を黄色無定形物質として得た。(3.60g、96%)
1H NMR (CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 7.50−7.13 (m, 21H), 7.00 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.68 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.80−3.30 (m, 10H), 3.05−2.68 (m, 6H) ppm.
【0163】
F. [4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[4−(8−メチル−8−ア ザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル]−6−[2−[2−[[2−(トリチルアミノ)エトキシ]メチル]フェネチル]−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
ジクロロメタン(40ml)中の[4−(2,6−ジクロロフェニル)−3,5−ビス(メトキシカルボニル)−6−[2−[2−[[2−(トリチルアミノ)エトキシ]メチル]フェニル]エチル]−1,4−ジヒドロ−2−ピリジニル]酢酸(2.90g、3.54ミリモル)の溶液に、水溶性カルボジイミド(0.81g、4.25ミリモル)、続いて4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)ピペラジン(0.89g、4.25ミリモル)を室温で加え、次いで、その結果できた溶液を一晩攪拌した。溶液を水(20ml)でクエンチし、その全体をジクロロメタンで抽出した(50mlx2)。合せた抽出液を水(50ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残分を、カラムクロマトグラフィー(NH2ゲル、ジクロロメタン/メタノール=100:1)により精製して標記化合物を黄色無定形物質として得た。(2.60g、68%)
1H−NMR (CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 7.48−6.95 (m, 22H), 5.99 (s, 1H), 4.58 (dd, J = 1.8 Hz, 10.9 Hz, 2H), 4.13 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.72−3.50 (m, 11H), 3.28−3.17 (m, 4H), 2.99−2.81 (m, 4H), 2.60−2.31 (m, 7H), 2.27 (s, 3H), 2.04−1.96 (m, 2H), 1.80−1.47 (m, 6H) ppm.
【0164】
G. 2−[2−[(2−アミノエトキシ)メチル]フェネチル]−4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル]−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸ジメチル
4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル]−6−[2−[[2−(トリチルアミノ)エトキシ]メチル]フェネチル]−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル(1.60g、1.48ミリモル)、p−TsOH−H2O(0.90g、5.53ミリモル)、メタノール(40ml)および水(15ml)の混合物を、還流温度で6時間攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液に注ぎいれ、全体をジクロロメタンで抽出した(50mlx3)。合せた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして真空で蒸発させた。残分を、ジクロロメタン−メタノール(30:1)で溶出するNH−ゲルにより精製して標記生成物を黄色無定形物質として得た。(0.95g、83%)
1H−NMR (CDCl3) δ 8.40 (s, 1H), 7.39−7.15 (m, 6H), 7.00 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.63 (dd, J = 11.3 Hz, 18.9 Hz, 2H), 4.04 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.66−3.52 (m, 12H), 3.20 (s, 2H), 3.30−2.82 (m, 6H), 2.66−2.44 (m, 5H), 2.27 (s, 3H), 2.06−1.96 (m, 8H) ppm.
【0165】
H. クエン酸塩の形成
2−(2−{2−[(2−アミノエトキシ)メチル]フェニル}エチル)−4−(2,6−ジクロロフェニル)−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル]−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル(495mg、0.643ミリモル)およびクエン酸(122mg、0.643ミリモル)の混合物を、熱メタノール(約3ml)に溶解し、次いで、約9mlのエタノールを加えた。適切な量のジエチルエーテルを加えた後、オフホワイトの析出物が生じた。析出物を濾過し、真空で乾燥して標記化合物としてオフホワイトの無定形物質(473mg)を得た。
1H−NMR (DMSO−d6, 270 MHz) δ 7.43 − 7.10 (m, 7H), 5.85 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.14 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 4.00−2.20 (m, 27H), 2.10 − 1.50 (m, 8H) ppm.
IR (KBr)νmax: 3389, 2949, 1693, 1628 − 1570 (幅広) cm−1.
ES+: 768.33 (M+1)
ES−: 766.49 (M−1)
【0166】
実施例2
2−{2−[2−(2−アミノエトキシ)フェニル]エチル}−4−(2,6−ジクロロフェニル)−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
A. 3−[2−[2−(トリチルアミノ)エトキシ]フェニル]プロピオン酸メチル
アゾジカルボン酸ジエチル(4.2ml、26.4ミリモル)を、2−(トリチルアミノ)エタノール(6.08g、20.0ミリモル)、3−(2−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチル(5.00g、26.4ミリモル)、トリフェニルホスフィン(6.91g、30.5ミリモル)およびTHF(90ml)の混合物に窒素下室温で加え、混合物を室温で20時間静置した。溶媒を真空で除去した。残分を、酢酸エチル−ヘキサン(1:15)で溶出するSiO2により精製して標記生成物を無色油状物質として得た。(5.88g、49%)
1H−NMR (CDCl3) δ 7.79 (dd, J = 1.8Hz, 7.5 Hz, 1H), 7.56−7.39 (m, 7H), 7.32−7.15 (m, 9H), 7.03−6.90 (m, 2H), 4.15 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.60 (t, J = 5.1 Hz, 2H) ppm.
【0167】
B. 3−オキソ−5−[2−[2−(トリチルアミノ)エトキシ]フェニル]ペンタン酸メチル
3−[2−[3−(トリチルアミノ)プロポキシ]フェニル]プロピオン酸メチル(5.88g、12.6ミリモル)、2N−NaOH水溶液(13ml、26.0ミリモル)およびメタノール(50ml)の混合物を、還流温度で5時間攪拌した。反応混合物を飽和NaH2PO4水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した(30mlx3)。合せた抽出液を食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空で濃縮した。残分をTHF(50ml)に溶解し、溶液にカルボニルジイミダゾール(2.45g、15.1ミリモル)を加えた。次いで、塩化マグネシウム(1.20g、12.6ミリモル)およびマロン酸メチルカリウム(1.97g、12.6ミリモル)を加えた。混合物を、還流温度で24時間攪拌した。反応混合物を、2N−HClでクエンチし、酢酸エチルで抽出した(100mlx2)。合せた抽出液を、飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空で濃縮した。残分を、酢酸エチル−ヘキサン(1:4)で溶出するSiO2により精製して標記生成物を無色油状物質として得た。(4.60g、72%)
1H NMR (CDCl3) δ 7.53−7.10 m, 17H), 6.89−6.78 (m, 2H), 4.08−4.03 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.24 (s, 2H), 2.90−2.75 (m, 4H), 2.61−2.54 (m, 2H) ppm.
【0168】
C. 3−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[3−[2−[2−(トリチルアミノ)エトキシ]フェニル]プロペン酸メチル
この化合物を、実施例1−Cで説明したものと同様の手法により黄色無定形物質として調製した。
1H NMR (CDCl3) δ 7.60−6.73 (m, 23H), 4.12−4.00 (m, 2H), 3.69 (s, 1.5H), 3.52 (s, 1.5H), 3.12−2.53 (m, 6H) ppm.
【0169】
D. 4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−6−[2−[2−[2−(トリチルアミノ)エトキシ]フェニル]エチル]−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
この化合物を、実施例1−Dで説明したものと同様の手法により黄色無定形物質として調製した。
1H NMR (CDCl3) δ 7.57−7.11 (m, 19H), 7.01−6.80 (m, 3H), 6.52 (s, 1h), 5.96 (s, 1H), 3.80−3.30 (m, 13H), 3.10−2.80 (m, 4H), 2.70−2.55 (m, 2H) ppm.
【0170】
E. [4−(2,6−ジクロロフェニル)−3,5−ビス(メトキシカルボニル)−)−6−[2−[2−[3−(トリチルアミノ)プロポキシ]フェニル]エチル]−1,4−ジヒドロ−2−ピリジニル]酢酸
この化合物を、実施例1−Eで説明したものと同様の手法により黄色無定形物質として調製した。この化合物を、精製することなく次の工程に用いた。
【0171】
F. 4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル]−6−[2−[2−(トリチルアミノ)エトキシ]フェネチル]−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
この化合物を、実施例1−Fで説明したものと同様の手法により黄色無定形物質として調製した。
1H NMR (CDCl3) δ 7.76 (s, 1H), 7.55−6.80 (m, 22H),5.96 (s, 1H), 4.24 − 4.10 (m, 4H), 3.60−3.40 (m, 12H), 3.24−2.32 (m, 11H), 2.27 (s, 3H), 2.07−1.45 (m, 8H) ppm.
【0172】
G. 2−[2−(2−アミノエトキシ)フェネチル]−4−(2,6−ジクロロフェニル)−6−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
この化合物を、実施例1−Gで説明したものと同様の手法により黄色無定形物質として調製した。
1H NMR (CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 7.29−7.13 (m, 4H), 7.03−6.81 (m, 3H), 5.98 (s, 1H), 4.20 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.08−4.01 (m, 2H), 3.69−3.51 (m, 11H), 3.23−3.13 (m, 4H), 2.98−2.88 (m, 4H), 2.63−2.43 (m, 5H), 2.27 (m, 3H), 2.04−1.47 (m, 8H) ppm.
【0173】
実施例3
2−{2−[2−(3−アミノプロポキシ)フェニル]エチル}−4−(2,6−ジクロロフェニル)−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
A. 3−[2−[3−(トリチルアミノ)プロポキシ]フェニル]プロピオン 酸メチル
この化合物を、実施例2−Aで説明したものと同様の手法により無色油状物質として調製した。
1H−NMR (CDCl3) δ 7.50−7.10 (m, 17H), 6.90−6.80 (m, 2H), 4.09 (t, J = 6.1 Hz, sH), 3.62 (s, 3H), 2.81 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.33 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.04−1.93 (m, 2H) ppm.
【0174】
B. 3−オキソ−5−[2−[3−(トリチルアミノ)プロポキシ]フェニル]ペンタン酸メチル
この化合物を、実施例2−Bで説明したものと同様の手法により無色油状物質として調製した。
1H NMR (CDCl3) δ 7.50−7.08 (m, 17H), 6.89−6.80 (m, 2H), 4.14−4.05 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.28 (s, 2H), 2.83−2.63 (m, 4H), 2.37−2.28 (m, 2H), 2.02−1.93 (m, 2H) ppm.
【0175】
C. 3−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[3−[2−[3−(トリチルアミノ)プロポキシ]フェニル]プロペン酸メチル
この化合物を、実施例1−Cで説明したものと同様の手法により黄色無定形物質として調製した。
1H NMR (CDCl3) δ 7.64−6.75 (m, 23H), 4.15−4.00 (m, 2H), 3.81 (s, 1.5H), 3.58 (s, 1.5H), 3.10−2.70 (m, 4H), 2.40−2.25 (m, 2H), 2.05−1.90 (m, 2H) ppm.
【0176】
D. 4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−6−[2−[2−[3−(トリチルアミノ)プロポキシ]フェニル]エチル]−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
この化合物を、実施例1−Dで説明したものと同様の手法により黄色無定形物質として調製した。
1H NMR (CDCl3) δ 7.48−7.13 (m, 18 H), 7.03−6.83 (m, 3H), 6.64 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.21−4.13 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.60−3.51 (m, 8H), 2.89−2.69 (m, 4H), 2.40−2.32 (m, 2H), 2.11−2.00 (m, 2H) ppm.
【0177】
E. [4−(2,6−ジクロロフェニル)−3,5−ビス(メトキシカルボニル)−)−6−[2−[2−[3−(トリチルアミノ)プロポキシ]フェニル]エチル]−1,4−ジヒドロ−2−ピリジニル]酢酸
この化合物を、実施例1−Eで説明したものと同様の手法により黄色無定形物質として調製した。
1H NMR (CDCl3) δ 8.41 (s, 1H), 7.48−6.68 (m, 22H), 3.93−3.87 (m, 2H), 3.70−3.40 (m, 8H), 2.97−2.50 (m, 6H), 2.38−2.25 (m, 2H) ppm.
【0178】
F. 4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル]−6−[2−[3−(トリチルアミノ)プロポキシ]フェネチル]−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
この化合物を、実施例1−Fで説明したものと同様の手法により黄色無定形物質として調製した。
1H NMR (CDCl3) δ 7.76 (s, 1H), 7.50−7.10 (m, 19H), 7.12−6.80 (m, 3H), 5.97 (s, 1H), 4.28−4.10 (m, 3H), 3.68−3.35 (m, 10H), 3.32−3.15 (m, 3H), 2.90−2.30 (m, 11H), 2.27 (s, 3H), 2.19−1.95 (m, 4H), 1.80−1.43 (m, 6H) ppm.
【0179】
G. 2−[2−(3−アミノプロポキシ)フェネチル]−4−(2,6−ジクロロフェニル)−6−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
この化合物を、実施例1−Gで説明したものと同様の手法により黄色無定形物質として調製した。
1H NMR (CDCl3) δ 8.06 (s, 1H), 7.28−6.82 (m, 7H), 5.98 (s, 1H), 4.26−4.07 (m, 3H), 3.66−3.51 (m, 11H), 3.19 (s, 2H), 3.00−2.78 (m, 6H), 2.64−2.43 (m, 5H), 2.27 (s, 3H), 2.09−1.47 (m, 10H) ppm.
【0180】
実施例4
2−(2−{2−[(3−アミノプロポキシ)メチル]フェニル}エチル)−4−(2,6−ジクロロフェニル)−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
A. 3−(トリチルアミノ)−1−プロパノール
3−(トリチルアミノ)−1−プロパノールを、文献の手法(J.Heterocycl.Chem.; 1993, 30, 1197)に従って調製した。THF(100ml)中の3−アミノ−1−プロパノール(15.0g/200ミリモル)の溶液に、0℃でTHF(100ml)中の塩化トリチル(23.2g/83.3ミリモル)の溶液を滴下し、次いで、その結果できた溶液を室温で4日間攪拌した。溶液を蒸発させた。その結果できた残分を、水(100ml)およびジクロロメタン(100ml)に溶解した。有機層を分離した。水層を、ジクロロメタンで抽出した(100mlx2)。合せた有機層を食塩水(30ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残分を、トルエン/ヘキサンからの再結晶により精製して 白色結晶を得た。(21.0g/80%)
1H NMR (CDCl3) δ: 7.45−7.16 (m, 15 H), 3.85 (t, J = 5.5 Hz, 2 H), 2.37 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 1.72−1.65 (m, 2 H) ppm.
【0181】
B. 3−{[2−(ブロモメチル)ベンジル]オキシ}−N−トリチル−1−プロパンアミン
THF(50ml)中のNaH(909mg/22.7ミリモル)の懸濁液に、3−(トリチルアミノ)−1−プロパノールを加え、溶液を還流温度で2時間攪拌した。溶液にα,α’−ジブロモ−o−キシレンを加え、溶液を還流温度で16時間攪拌した。冷ました後、混合液を水に注ぎいれた。全体を、酢酸エチルで抽出した(100mlx2)。合せた有機層を食塩水(30ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残分を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、200−350メッシュ/ヘキサン:酢酸エチル=100:0−20:1)により精製して黄色油状物質(4.84g/51%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.47−7.15 (m, 19H), 4.61 (s, 2H), 4.50 (s, 2 H), 3.61 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.24 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.87−1.78 (m, 2H) ppm.
【0182】
C. 3−オキソ−5−(2−{[3−(トリチルアミノ)プロポキシ]メチル}フェニル)ペンタン酸メチル
THF(22ml)中のNaH(448mg/11.2ミリモル)の懸濁液に、THF(4.5ml)中のアセト酢酸メチル(1.30g/11.2ミリモル)の溶液を0℃で15分にわたって滴下した。0℃で20分後、n−ブチルリチウム(7.3ml/11.2ミリモル)を0℃で15分にわたって滴下した。0℃で20分後、THF(6.6ml)中の3−{[2−(ブロモメチル)ベンジル]オキシ}−N−トリチル−1−プロパンアミンの溶液を0℃で滴下し、溶液を0℃で3時間攪拌した。混合液を水でクエンチし、全体を酢酸エチルで抽出した(100mlx2)。合せた有機層を食塩水(30ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残分を、ジエチルエーテル(100ml)およびヘキサン(100ml)に溶解した。溶液を、水(50mlx5)、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残分を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、200−350メッシュ/ヘキサン:酢酸エチル=10:0−3:1)により精製して無色油状物質(3.70g/74%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.46−7.43 (m, 6H), 7.27−7.13 (m, 13H), 4.48 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.59 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.39 (s, 2H), 2.29−2.78 (m, 4H), 2.23 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.81−1.77 (m, 2H) ppm.
【0183】
D. 3−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[3−(2−{[3−(トリチルアミノ)プロポキシ]メチル}フェニル)プロパノイル]−2−プロペン酸メ チル
この化合物を、実施例1−Cで説明したものと同様の手法によりオレンジ色油状物質として調製した。
1H NMR (CDCl3)δ: 7.62−7.04 (m, 22H), 4.52 (s, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.81 (s, 1H), 3.63−3.54 (m, 5H), 3.14−2.80 (m, 4H), 2.21 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.84−1.75 (m, 2H) ppm.
【0184】
E. 4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[2−(2−エチル−3−{[3−(トリチルアミノ)プロポキシ]メチル}フェニル)エチル]−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
この化合物を、実施例1−Dで説明したものと同様の手法により黄色油状物質として調製した。
1H NMR (CDCl3)δ: 7.46−6.95 (m, 22H), 5.97 (s, 1H), 4.60 (dd, J = 3.3, 11.5 Hz, 2H), 3.75−3.40 (m,13H), 3.00−2.70 (m, 4H), 2.18 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.79 (t, J = 6.8 Hz, 2H) ppm.
【0185】
F. 2−[4−(2,6−ジクロロフェニル)−3,5−ビス(メトキシカルボニル)−6−[2−(1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−1,4−ジヒドロ−2−ピリジニル]酢酸
この化合物を、実施例1−Eで説明したものと同様の手法により黄色油状物質として調製し、更に精製することなく次の反応に用いた。
【0186】
G. 4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル]−6−[2−(2−{[3−(トリチルアミノ)プロポキシ]メチル}フェニル)エチル]−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
この化合物を、実施例1−Fで説明したものと同様の手法により黄色油状物質として調製した。
1H NMR (CDCl3)δ: 7.46−6.95 (m, 22H), 5.99 (s,1H), 4.60 (s, 2H), 4.08 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.72−3.53 (m, 9H), 3.19 (s, 2H), 2.96−2.82 (m, 4H), 2.60−2.45 (m, 5H), 2.27 (s, 3H), 2.26−1.50 (m, 16H) ppm.
【0187】
H. 2−(2−{2−[(3−アミノプロポキシ)メチル]フェニル}エチル)−4−(2,6−ジクロロフェニル)−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
メタノール(9.4ml)および水(3.5ml)中の4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−6−[2−(2−{[3−(トリチルアミノ)プロポキシ]メチル}フェニル)エチル]−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル(355mg/0.346ミリモル)およびp−トルエンスルホン酸一水和物(246mg/1.29ミリモル)の混合物を、還流温度で4時間攪拌した。冷ました後、混合物を飽和NaHCO3水溶液に注ぎいれた。その全体をジクロロメタンで抽出した(100mlx2)。合せた有機層を、食塩水(30ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残分を、カラムクロマトグラフィー(NH2ゲル/200−350メッシュ/ジクロロメタン:メタノール=100:1−100:2−100:5)により精製して黄色無定形物質(190mg/70%)を得た。
遊離塩基
1H−NMR (CDCl3) δ 7.32−6.97 (m, 7H), 5.99 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.13−4.05 (m, 1H), 3.79−3.53 (m, 9H), 3.35−3.21 (m, 4H), 2.95−2.77 (m, 6H), 2.61−2.49 (m, 5H), 2.28 (s, 3H), 2.05−1.51 (m, 12H) ppm.
【0188】
HCl塩を、実施例1−Hで説明したものと同様の手法により黄色固形物として得た。
融点195−197℃(分解)
【0189】
実施例5
4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−6−{2−[(フェニルスルファニル)メチル]フェネチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
A. 5−[2−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)フェニル]−3−オキソペンタン酸メチル
この化合物を、実施例1−Bで説明したものと同様の手法により褐色油状物質として調製した。
1H NMR (CDCl3)δ: 7.34−7.00 (m, 4H), 4.62 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.34 (s, 2H), 2.88−2.72 (m, 4H), 0.83 (s, 9H), 0.00 (s, 6H) ppm.
【0190】
B. 2−{3−[2−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)フェニル]プロパノイル}−3−(2,6−ジクロロフェニル)−2−プロペン酸メチル
この化合物を、実施例1−Cで説明したものと同様の手法により淡黄色油状物質として調製した。
1H NMR (CDCl3)δ: 7.53 (s, 0.5H), 7.51 (s, 0.5H), 7.34−6.50 (m, 7H), 4.66 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 3.75 (s, 1.5H), 3.51 (s, 1.5H), 3.10−2.68 (m, 4H), 0.82 (s, 9H), 0.00 (s, 6H) ppm.
【0191】
C. 4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{2−[2−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチルおよび2−[2−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)エチル]−4−(2,6−ジクロロフェニル)−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
これらの化合物を、実施例1−Dで説明したものと同様の手法により調製した。
【0192】
2−[2−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)エチル]−4−(2,6−ジクロロフェニル)−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
1H NMR (CDCl3)δ:7.27−7.05 (m, 7H), 6.85 (t, J=6.8 Hz, 1H), 6.76 (brs, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.73 (d, J=10.9 Hz, 1H), 4.64 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.37 (d, J=15.7 Hz, 1H), 3.19 (d, J=15.3 Hz, 1H), 3.10−2.98 (m, 1H), 2.96−2.76 (m, 2H), 2.70−2.56 (m, 1H), 0.80 (s, 9H), 0.00 (s, 6H) ppm.
【0193】
4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{2−[2−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
1H NMR (CDCl3)δ:7.57 (brs, 1H), 7.32−7.16 (m, 7H), 7.00 (t, J=6.9 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.78 (d, J=14.7 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.61 (d, J=14.8Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 3.08−2.83 (m, 4H) ppm.
【0194】
D. 4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−6−(2−{2−[(フェニルスルファニル)メチル]フェニル}エチル)−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
ピリジン(8ml)中の4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{2−[2−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル(547mg/1.0ミリモル)およびジフェニルジスルフィド(437mg/2.0ミリモル)の混合物に、0℃でトリ−n−ブチルホスフィン(300μl/1.2ミリモル)を加え、室温で18時間攪拌した。混合物を、水(10ml)の添加によりクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合せた有機層を、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空で濃縮した。残分を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=3/1)により精製して4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−6−(2−{2−[(フェニルスルファニル)メチル]フェニル}エチル)−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチルを淡黄色無定形物質(517.8mg/81%)として得た。
1HNMR (CDCl3) δ: 7.40−6.98 (m,12H), 5.98 (s,1H), 4.31(d, 1H, J=11.9Hz), 4.24(d, 1H, J=11.9Hz), 3.68(d,1H, J=16.8Hz), 3.67(s,3H), 3.54(s,3H), 3.52(s,3H), 3.44(d, 1H, J=16.8Hz), 3.10−2.98(m, 4H) ppm
【0195】
E. [4−(2,6−ジクロロフェニル)−3,5−ビス(メトキシカルボニル)−6−(2−{2−[(フェニルスルファニル)メチル]フェニル}エチル)−1,4−ジヒドロ−2−ピリジニル]酢酸
この化合物を、実施例1−Eのそれと同様の方法により黄色無定形物質として得た。
1HNMR (CDCl3) δ: 7.41−7.10(m,11H), 7.03(t, 1H, J=7.5Hz), 5.97(s, 1H), 4.31(d, 1H, J=11.9Hz), 4.24(d, 1H, J=11.9Hz), 3.61(s,3H), 3.53(s,3H), 3.53(d, 1H, J=13.6Hz), 3.25(d, 1H, J=13.6Hz), 3.06−2.85(m, 4H) ppm
【0196】
F. 4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−6−{2−[(フェニルスルファニル)メチル]フェネチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
この化合物を、実施例1−Fのそれと同様の方法により黄色無定形物質として得た。
1HNMR (CDCl3) δ: 8.19 (s,1H), 7.41−7.10 (m,11H), 7.00 (t, 1H,J=7.9Hz), 5.98(s,1H), 4.31(d, 1H, J=12.0Hz), 4.25(d, 1H, J=12.0Hz), 4.07(d, 1H, J=15.3Hz), 3.76(d, 1H, J=15.3Hz), 3.64−3.50(m, 10H), 3.28−3.10(m, 2H), 3.06−2.86(m, 4H), 2.62−2.42(m, 5H), 2.27(s, 3H), 2.07−1.94(m, 2H), 1.72−1.48(m, 6H) ppm
【0197】
HCl塩を、実施例1−Hで説明したものと同様の手法により黄色固形物として調製した。
融点218−220℃(分解)
IR (KBr)νmax: 3170, 3080, 3000, 2436, 2364, 1707, 1684, 1647, 1616, 1506, 1458, 1429, 1290, 1215, 1180, 1109, 1049, 968, 765, 745 cm−1.
1H−NMR (DMSO−d6) δ 7.43−7.08(m, 12H), 5.86(s, 1H), 4.41(d, 1H, J=12.5Hz), 4.35(d, 1H, J=12.5Hz), 4.10−3.90(br, 2H), 3.90−2.40(m, 24H), 2.40−1.87(m, 8H) ppm.
MS (m/z): 817 (M+H) +
【0198】
実施例6
4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−(2−{2−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]フェニル}エチル)−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンカルボン酸ジメチル
A. 5−(2−ヨードフェニル)−3−オキソペンタン酸メチル
この化合物を、実施例1−Bで説明したものと同様の手法により褐色油状物質として調製した。この生成物を、精製することなく次の工程に用いた。
【0199】
B. 3−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[3−(2−ヨードフェニル)プロパノイル]−2−プロペン酸メチル
この化合物を、実施例1−Cで説明したものと同様の手法により褐色油状物質として調製した。
1HNMR (CDCl3) 7.82 (d, J=8.0 Hz, 0.5H), 7.75 (d, J=7.9 Hz. 0.5H), 7.63 (s, 1H), 7.36−7.14 (m, 5H), 3.65 (s, 1.5H), 3.63 (s, 1.5H), 3.14 (s, 1.5H), 2.97 (s, 1.5H) ppm
【0200】
C. 4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[2−(2−ヨードフェニル)エチル]−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
この化合物を、実施例1−Dで説明したものと同様の手法により褐色油状物質として調製した。
1HNMR (CDCl3) 7.79 (d, J=7.1Hz, 1H), 7.38−7.20 (m, 2H), 7.23 (d, J=6.8Hz, 2H), 7.04−6.50 (m, 2H), 6.88 (t, J=7.3Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 3.82 (d, J=16.9Hz, 1H), 3.69 (d, J=15.9Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 3.06−2.70 (m, 4H) ppm
【0201】
D. 4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−(2−{2−[3−(ジメチルアミノ)−1−プロピニル]フェニル}エチル)−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
トリエチルアミン(90ml)中の4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[2−(2−ヨードフェニル)エチル]−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル(11.721g、18.23ミリモル)、N,N−ジメチル−N−(2−プロピニル)アミン(10ml)、PdCl2(PPh3)2(686mg)およびCuI(449mg)の混合物を、75℃で19時間加熱した。混合物を、次いで、室温に冷まし、セライトのパッドを介して濾過した。濾液をCH2Cl2(400ml)で希釈し、食塩水で洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥し、そして真空で濃縮した。残分のフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル300g、溶出液としてCH2Cl2/MeOH(100/1から20/1)]により、所望の生成物8.195g(75%収率)を黄色無定形物質として得た。
1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ: 7.44 − 7.12 (m, 6 H), 7.00 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 6.01 (s, 1 H), 3.82 (d, J = 16.6 Hz, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 3.63 (d, J = 16.6 Hz, 1 H), 3.57 (s, 3 H), 3.53 (s, 3 H), 3.45 (s, 2 H), 3.72 − 2.75 (m, 4 H), 2,37 (s, 6 H) ppm.
【0202】
E. 4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−(2−{2−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]フェニル}エチル)−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
AcOEt(140ml)中の4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−(2−{2−[3−(ジメチルアミノ)−1−プロピニル]フェニル}エチル)−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル(8.195g、13.67ミリモル)および炭担持10%パラジウム(4.1g)の混合物を、バルーンによる水素雰囲気下15時間攪拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を蒸発により濃縮した。残分のフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル150g、溶出液としてCH2Cl2/MeOH(100/1から10/1)]により、所望の生成物4.31g(52%収率)を黄色無定形物質として得た。
1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ: 7.52 (bv, 1 H), 7.35 − 7.10 (m, 6 H), 7.00 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.01 (s, 1 H), 3.83 (d, J = 16.9 Hz, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 3.68 (d, J = 16.9 Hz, 1 H), 3.57 (s, 3 H), 3.53 (s, 3 H), 3.02 − 2.66 (m, 6 H), 2.44 − 2.34 (m, 2 H), 2.23 (s, 6 H), 1.83 − 1.72 (m, 2 H) ppm.
【0203】
F. [4−(2,6−ジクロロフェニル)−6−(2−{2−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]フェニル}エチル)−3,5−ビス(メトキシカルボニル)−1,4−ジヒドロ−2−ピリジニル]酢酸
1,4−ジオキサン(61ml)中の4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−(2−{2−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]フェニル}エチル)−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル(4.31g、7.14ミリモル)の溶液に、2NのNaOHを加えた。反応混合液を室温で2.5時間攪拌した。残った1,4−ジオキサンを、真空での蒸発により除去した。残分を、水(19ml)で希釈し、ジエチルエーテル(50mlx2)およびAcOEt(20ml)で洗浄した。次いで、水相を水性NaH2PO4で約pH5に酸性にした。全体をCH2Cl2(300mlx3)で抽出した。合せた抽出液を食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮して所望の酸(4.30g、90%収率)を黄色無定形物質として得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 9.82 (bv, 1 H), 7.43 − 7.06 (m, 6 H), 6.98 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.01 (s, 1 H), 4.04 (d, J = 16.7 Hz, 1 H), 3.66 (d, J = 16.7 Hz, 1 H), 3.58 (s, 3 H), 3.54 (s, 3 H), 3.16 − 2.74 (m, 8 H), 2.83 (s, 6 H), 2.14 − 2.00 (m, 2 H) ppm.
【0204】
G. 4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−(2−{2−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]フェニル}エチル)−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンカルボン酸ジメチル
この化合物を、実施例1−Fのそれと同様の方法により黄色無定形物質として得た。1H NMR (CDCl3, 300 Hz) δ: 8.25 (brs, 1 H), 7.40 − 7.10 (m, 6 H), 7.00 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 5.99 (s, 1 H), 4.18 (d, J = 15.0 Hz, 1 H), 3.72 (d, J = 15.0 Hz, 1 H), 3.70 − 3.56 (m, 4 H), 3.55 (s, 3 H), 3.54 (s, 3 H), 3.26 − 3.16 (m, 2 H), 3.00 − 2.30 (m, 13 H), 2.27 (s, 3 H), 2.22 (s, 6 H), 2.15 − 1.45 (m, 10 H) ppm.
IR (KBr)νmax: 3219, 3096, 2945, 2862, 2810, 1697, 1632, 1562 cm−1.
MS(m/z) : 780 (M+H) +
【0205】
実施例7
4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−(2−{2−[(ジエチルアミノ)メチル]フェニル}エチル)−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
A. [2−(1,3−ジオキサン−2−イル)フェニル]メタノール
メタノール(300ml)中の2−(1,3−ジオキサン−2−イル)ベンズアルデヒド(20.0g、104ミリモル、Tetrahedron, 47, 8687 (1991))の溶液に、0℃でNaBH4(7.87g、208ミリモル)を少しずつ加え、混合液を1時間攪拌した。反応混合液を水(100ml)でクエンチし、酢酸エチル(200mlx2)で抽出した。合せた抽出液を食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして真空で濃縮した。残分を、酢酸エチル−ヘキサン(4:5)で溶出するSiO2上で精製して標記化合物を無色油状物質として得た。(15.7g、78%)
1H NMR (CDCl3) δ 7.56−7.29 (m, 4H), 5.69 (s, 1H), 4.75 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.35−3.98 (m, 4H), 3.17−3.08 (m, 1H), 2.38−2.20 (m, 1H), 1.54−1.47 (m, 1H) ppm.
【0206】
B. 2−(1,3−ジオキサン−2−イル)ベンジルメタンスルホナート
ジクロロメタン(300ml)中の[2−(1,3−ジオキサン−2−イル)フェニル]メタノール(15.7g、80.8ミリモル)およびトリエチルアミン(11.3ml、80.8ミリモル)の溶液に、0℃でメタンスルホニルクロリド(6.3ml、80.8ミリモル)を滴下し、混合液を30分間攪拌した。反応混合液を水(150ml)でクエンチし、ジクロロメタン(50mlx2)で抽出した。合せた抽出液を食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空で濃縮して標記化合物を白色固形物として得た。(定量的)
1H NMR (CDCl3)δ:7.63−7.38 (m, 4H), 5.69 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.31−3.98 (m, 4H), 2.91 (s, 3H), 2.35−2.19 (m, 1H), 1.53−1.43 (m, 1H) ppm.
【0207】
C. 5−[2−(1,3−ジオキサン−2−イル)フェニル]−3−オキソペンタン酸メチル
この化合物を、実施例1−Bで説明したものと同様の手法により黄色無定形物質として調製した。
1H NMR (CDCl3) δ 7.60−7.13 (m, 4H), 5.62 (s, 1H), 4.29−3.91 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 309−2.83 (m, 4H), 2.33−2.15 (m, 1H), 1.50−1.40 (m, 1H) ppm.
【0208】
D. 3−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[2−(2,3−ジオキサン−2−イル)フェニル]プロパン酸メチル
この化合物を、実施例1−Cで説明したものと同様の手法により黄色無定形物質として調製した。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.52−7.05 (m, 8H), 5.67 (s, 0.5 H), 5.59 (s, 0.5H), 4.34−3.90 (m, 4H), 3.85 (s, 1.5H), 3.62 (s, 1.5H), 3.15 (s, 2H), 2.96 (s, 2H), 2.34−2.15 (m, 1H), 1.47−1.36 (m, 1H) ppm.
【0209】
E. 4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−6−[2−(2−ホルミルフェニル)エチル]−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル (4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−6−[2−(1,3−ジオキサン−2−イル)フェニル]エチル]−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−6−[2−(2−ホルミルフェニル)エチル]−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチルおよび4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−6−[2−(1,3−ジオキサン−2−イル)フェニル]エチル]−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチルの混合物(1:1)を、実施例1−Dで説明したものと同様の手法により黄色無定形物質として調製した。
1H NMR (CDCl3)
【0210】
4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−6−[2−(2−ホルミルフェニル)エチル]−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
δ 10.10 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.60−6.90 (m, 7H), 6.02 (s, 1H), 4.30−3.45 (m, 11H), 3.35−2.60 (m, 4H) ppm.
【0211】
4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−6−[2−(1,3−ジオキサン−2−イル)フェニル]エチル]−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
δ 7.61−7.56 (m, 1H), 7.30−7.19 (m, 5H), 7.02−6.95 (m, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 4.35−4.00 (m, 4H), 3.67 (s, 3H), 3.61 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.21 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 3.16−3.05 (m, 3H), 2.83−2.70 (m, 1H), 2.38−2.20 (m, 1H), 1.55−1.45 (m, 1H) ppm.
【0212】
F. 2−[2−[4−[[1−(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル]−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル]−4−(2,6−ジクロロフェニル)−6−[2−(ジエチルアミノメチル)フェネチル]−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
NaBH(OAc)3(0.71g、3.34ミリモル)を、1,2−ジクロロエタン(10ml)中の4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−6−[2−(2−ホルミルフェニル)エチル]−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチルと4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−6−[2−(1,3−ジオキサン−2−イル)フェニル]エチル]−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチルの混合物(1:1)ならびにジエチルアミン(0.17ml、1.67ミリモル)に一度に加え、混合物を2時間攪拌した。反応混合液を水でクエンチし、全体をジクロロメタン(10mlx2)で抽出した。合せた抽出液を食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして真空で濃縮した。残分を、ジクロロメタン−メタノール(15:1)で溶出するSiO2上で精製して標記化合物を黄色無定形物質として得た。(280mg、33%)
1H NMR (CDCl3) δ: 8.83 (s, 1H), 7.52−6.96 (m, 7H), 6.02 (s, 1H), 4.22−3.88 (m, 3H), 3.75−3.65 (m, 4H), 3.55 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 3.30−2.86 (m, 8H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 6H) ppm.
【0213】
G. [4−(2,6−ジクロロフェニル)−3,5−ビス(メトキシカルボニル)−6−[2−(ジエチルアミノメチル)フェネチル]−1,4−ジヒドロ−2−ピリジニル]酢酸
この化合物を、実施例1−Eで説明したものと同様の手法により黄色無定形物質として調製した。
1H NMR (CDCl3) δ: 9.31 (s, 1H), 7.55−6.93 (m, 7H), 5.91 (s, 1H), 4.44−4.20 (m, 2H), 4.04−3.58 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.30−2.95 (m, 8H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 6H) ppm.
【0214】
H. 4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル]−6−[2−(ジエチルアミノメチル)フェネチル]−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
この化合物を、実施例1−Fで説明したものと同様の手法により黄色無定形物質として調製した。
1H NMR (CDCl3) δ: 8.02 (s, 1H), 7.34−6.97 (m, 7H), 6.00 (s, 1H), 4.13 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.78−3.49 (m, 13H), 3.20 (s, 2H), 3.04−2.80 (m, 4H), 2.68−2.44 (m, 9H), 2.07−1.96 (m, 2H), 1.73−1.48 (m, 6H) ppm.
【0215】
HCl塩を、実施例1−Hで説明したものと同様の手法により黄色固形物として調製した。
融点:77−79℃(分解)
IR (KBr)νmax: 2945, 1697, 1635, 1508, 1288, 1101, 768 cm−1.
MS (m/z) : 780 (M+H) +
【0216】
実施例8
4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[2−(2−ヒドロキシフェニル)エチル]−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ −3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
A. tert−ブチル[2−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)フェノキシ]ジメチルシラン
DMF(44ml)中の2−ヒドロキシベンジルアルコール(5.0g/40.3ミリモル)の溶液に、塩化tert−ブチルジメチルシリル(14.6g/96.7ミリモル)、イミダゾール(6.58g/96.7ミリモル)を加え、次いで、その結果できた溶液を、室温で2時間攪拌した。混合液を水に注ぎいれた。全体を酢酸エチル(100mlx4)で抽出した。合せた有機層を、水(100mlx4)、食塩水(30ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この化合物を、更に精製することなく次の反応に用いた。(15.6g/99%)。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.14−6.94 (m, 2H), 6.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 1.01 (s, 9 H), 0.95 (s, 9H), 0.21 (s, 6H), 0.10 (s, 6H) ppm.
【0217】
B. (2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)メタノール
(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)メタノールを、文献の手法(Tetrahedron Lett.; 1998, 39, 5249)に従って調製した。メタノール(403ml)中のtert−ブチル[2−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)フェノキシ]ジメチルシラン(14.2g/40.3ミリモル)の溶液に、四臭化炭素(1.34g/4.03ミリモル)を加え、次いで、その結果できた溶液を還流温度で3時間攪拌した。冷ました後、溶媒を蒸発させた。残分を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、200−350メッシュ/ヘキサン:酢酸エチル=20:1)により精製して無色油状物質(9.90g/99%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.30 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.21−7.16 (m, 1H), 6.98−6.93 (m, 1H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 1.03 (s, 9 H), 0.27 (s, 6H) ppm.
【0218】
C. [2−(ブロモメチル)フェノキシ](tert−ブチル)ジメチルシラン
[2−(ブロモメチル)フェノキシ](tert−ブチル)ジメチルシランを、文献の手法 (J.Chem.Soc.Perkin Trans.1; 1988; 1417)に従って調製した。アセトニトリル(200ml)中の (2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)メタノール(9.9g/41.5ミリモル)の溶液に、四臭化炭素(14.5g/43.6ミリモル)、トリフェニルホスフィン(11.4g/43.6ミリモル)を0℃で連続して加え、次いで、その結果できた溶液を室温で16時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。残分を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、200−350メッシュ/ヘキサン:酢酸エチル=100:1−20:1−10:1)により精製して無色油状物質(12.0g/96%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.57 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.46−7.14 (m, 2H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 1.30 (s, 9 H), 0.53 (s, 6H) ppm.
【0219】
D. 5−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−3−オキソペンタン酸メチル
この化合物を、実施例1−Bで説明したものと同様の手法により黄色油状物質として調製した。
1H NMR (CDCl3)δ: 7.14−7.07 (m, 2H), 6.90−6.77 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 2.90−2.82 (m, 4H), 1.00 (s, 9 H), 0.24 (s, 6H) ppm.
【0220】
E. 2−[3−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)プロパノイル]−3−(2,6−ジクロロフェニル)−2−プロペン酸エステル
この化合物を、実施例1−Cで説明したものと同様の手法により黄色油状物質として調製し、更に精製することなく次の工程に用いた。
【0221】
F. 2−[2−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)エチル]−4−(2,6−ジクロロフェニル)−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
この化合物を、実施例1−Dで説明したものと同様の手法により黄色油状物質として調製した。
1H NMR (CDCl3)δ: 7.27−6.78 (m, 6H), 6.52 (s, 1H), 5.98 (s,1H), 3.70 (s, 3H), 3.59 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 3.00−2.86 (m, 4H), 1.03 (s, 9 H), 0.27 (s, 3H), 0.24 (s, 3H) ppm.
【0222】
G. [6−[2−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)エチル]−4−(2,6−ジクロロフェニル)−3,5−ビス(メトキシカルボニル)−1,4−ジヒドロ−2−ピリジニル]酢酸
この化合物を、実施例1−Eで説明したものと同様の手法により黄色油状物質として調製した。化合物を更に精製することなく次の反応に用いた。
【0223】
H. 4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[2−(2−ヒドロキシフェニル)エチル]−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
この化合物を、実施例1−Gで説明したものと同様の手法により黄色油状物質として調製した。
遊離塩基
1H−NMR (CDCl3) δ: 8.33 (s, 1H), 7.27−6.78 (m, 6H), 5.98 (s, 1H), 4.11 (d, J = 14 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 14 Hz, 1H), 3.65−3.62 (m, 5H), 3.58 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.21 (s, 2H), 3.01−2.83 (m, 3H), 2.63−2.49 (m, 6H), 2.28 (s, 3H), 2.04−1.99 (m, 2H), 1.73−1.51 (m, 5H) ppm.
【0224】
HCl塩を、実施例1−Hで説明したものと同様の手法により黄色固形物として調製した。
融点270−272℃(分解)
【0225】
実施例9
4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル]−6−[2−[2−(4−モルホリニルメチル)フェニル]エチル]−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
A. 2−[2−[4−[[1−(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル]−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル]−4−(2,6−ジクロロフェニル)−6−[2−[2−(4−モルホリニルメチル)フェニル]エチル]−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
この化合物を、実施例7−Eで説明したものと同様の手法により黄色無定形物質として調製した。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.32−6.98 (m, 8H), 6.00 (s, 1H), 3.74−3.47 (m, 14H), 3.09−2.88 (m, 4H), 2.53−2.43 (m, 4H) ppm.
【0226】
B. [4−(2,6−ジクロロフェニル)−3,5−ビス(メトキシカルボニル)−6−[2−[2−(4−モルホリニルメチル)フェニル]エチル]−1,4−ジヒドロ−2−ピリジニル]酢酸
この化合物を、実施例1−Eで説明したものと同様の手法により黄色無定形物質として調製した。
1H NMR (CDCl3) δ: 8.89 (s, 1H), 7.56−6.93 (m, 7H), 5.91 (s, 1H), 4.41−4.30 (m, 2H), 4.00−3.80 (m, 6H), 3.70−3.40 (m, 8H), 3.20−2.75 (m, 8H) ppm.
【0227】
C. 4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル]−6−[2−[2−(4−モルホリニルメチル)フェニル]エチル]− 1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
この化合物を、実施例1−Fで説明したものと同様の手法により黄色無定形物質として調製した。
1H NMR (CDCl3) δ: 8.18 (s, 1H), 7.33−6.98 (m, 7H), 6.00 (s, 1H), 4.26 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.70−3.50 (m, 17H), 3.20 (s, 2H), 3.05−2.84 (m, 4H), 2.63−2.43 (m, 9H), 2.27 (s, 3H), 2.09−1.48 (m, 8H) ppm.
【0228】
HCl塩を、実施例1−Hで説明したものと同様の手法により黄色固形物として調製した。
融点85−87℃(分解)
IR (KBr)νmax: 2947, 1697, 1632, 1499, 1288, 1115, 768 cm−1.
MS (m/z) : 794 (M+H) +
【0229】
実施例10
4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−6−(2−{2−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
A. 5−(2−ニトロフェニル)−3−オキソペンタン酸メチル
3−(2−ニトロフェニル)プロパン酸を、文献の手法 [Latv. Kim. Z. 4, 449−450 (1993)] に従って調製した。この化合物を、実施例3−Bで説明したものと同様の手法により調製した。
1H NMR (CDCl3) δ: 8.00−7.90 (m, 1H), 7.60−7.30 (m, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 3.18 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 7.3 Hz, 2H) ppm.
【0230】
B. (2E,2Z)−3−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[3−(2−ニトロフェニル)プロパノイル]−2−プロペン酸メチル
この化合物を、実施例1−Cで説明したものと同様の手法により調製した。
1H NMR (CDCl3) δ: 8.00−7.86(m, 1H), 7.65 および 7.63 (それぞれ s, 合計 1H), 7.60−7.15 (m, 6H), 3.86 および 3.62 (それぞれ s, 合計 3H), 3.35−3.05 (m, 4H) ppm
【0231】
C. 4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−6−[2−(2−ニトロフェニル)エチル]−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
この化合物を、実施例1−Dで説明したものと同様の手法により調製した。
1H NMR (CDCl3) δ: 8.02−7.95 (m, 1H), 7.60−7.52 (m, 2H), 7.45−7.34 (m, 1H), 7.30−7.23 (m, 2H), 7.05−6.95 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 3.99(d, J = 16.9 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.65 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.28−3.05 (m, 3H), 2.88−2.75 (m, 1H) ppm.
【0232】
D. 2−[2−(2−アミノフェニル)エチル]−4−(2,6−ジクロロフェニル)−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
MeOH(50ml)中の4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−6−[2−(2−ニトロフェニル)エチル]−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル(3.0g)および炭担持20重量%水酸化パラジウム(300mg)の混合物を、バルーンによる水素雰囲気下で4時間攪拌した。触媒を濾過により除去し、濾過ケーキをCH2Cl2で洗浄した。合せた有機溶媒を蒸発させて暗緑色固形物(2.61g/92%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.35(s, 1H), 7.26(m, 2H), 7.03(m, 3H), 6.68(m, 2H), 5.99(s, 1H), 4.31(br s, 2H), 3.88(d, J=16.7Hz, 1H), 3.74(s, 3H), 3.65(d,J=16.7Hz, 1H), 3.55(s, 3H), 3.54(s, 3H), 3.05(m, 1H), 2.82(m, 2H), 2.51(m, 1H) ppm
【0233】
E. 4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−6−(2−{2−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル) −1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
無水CH2Cl2(15ml)中の2−[2−(2−アミノフェニル)エチル]−4−(2,6−ジクロロフェニル)−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル(500mg/0.94ミリモル)およびメタンスルホニルクロリド(107mg/0.94ミリモル)の攪拌溶液に、窒素雰囲気下0℃でトリエチルアミン(94.7mg/0.94ミリモル)を加えた。その結果できた溶液を室温で1日間攪拌した。反応を水でクエンチし、分離した有機層を水および食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して粗製混合物を得た。この粗製物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=3:2)により精製して黄色固形物(262mg/46%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 8.26(s, 1H), 7.55(m, 1H), 7.33−6.99(m, 6H), 5.98(s, 1H), 3.99(d, J=17.1Hz, 1H), 3.74(s, 3H), 3.67(d,J=17.1Hz, 1H), 3.62(s, 3H), 3.53(s, 3H), 3.03−2.78(m, 3H), 2.99(s, 3H), 2.52(m, 1H) ppm.
【0234】
F. [4−(2,6−ジクロロフェニル)−3,5−ビス(メトキシカルボニル)−6−(2−{2−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)−1,4−ジヒドロ−2−ピリジニル]酢酸
この化合物を、実施例1−Eで説明したものと同様の手法により黄色固形物として調製した。この生成物を、精製することなく次の反応に用いた。
【0235】
G. 4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−6−(2−{2−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
この化合物を、実施例1−Fで説明したものと同様の手法により黄色無定形物質として調製した。
1H NMR (CDCl3) δ: 8.41(s,1H), 7.58(m,1H), 7.27−7.00(m,6H), 5.95(s,1H), 4.06(d,J=15.4Hz,1H), 3.93(d,J=15.4Hz,1H),3.75−3.50(m,4H), 3.62(s,3H), 3.54(s,3H), 3.20(m.2H), 2.97−2.84(m,4H), 2.95(s,3H), 2.63−2.50(m,6H), 2.28(s,3H), 2.01(m,1H),1.72−1.51(m,6H) ppm.
【0236】
HCl塩を、実施例1−Hで説明したものと同様の手法により黄色固形物として調製した。
融点143℃
IR(KBr)νmax : 3226, 2947, 1697, 1624, 1506, 1434, 1292, 1153, 1114, 767 cm−1
MS (m/z): 788(M+H)+
【0237】
実施例11
4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−6−(2−{2−[2−(2−オキソ−1−ピロリジニル)エトキシ]フェニル}エチル)−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
A. 4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[2−(2−ヒドロキシフェニル)エチル]−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
THF(39ml)中の2−[2−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)エチル]−4−(2,6−ジクロロフェニル)−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル(実施例5、3.90g/6.01ミリモル)の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド(6.0ml/6.0ミリモル)の溶液を0℃で加え、その結果できた溶液を室温で30分間攪拌した。混合液を水に注ぎいれた。全体を、ジクロロメタン(100mlx2)で抽出した。合せた有機層を食塩水(30ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残分を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、200−350メッシュ/ヘキサン:酢酸エチル=4:1−2:1)により精製して黄色油状物質(3.20g/99%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ:7.81(br.s, 1H), 7.33−6.78 (m, 7H), 5.97 (s, 1H), 3.96 (d, J = 17 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.63 (d, J = 17 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.08−2.77 (m, 3H), 2.47−2.36 (m, 1H) ppm.
【0238】
B. 4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−6−(2−{2−[2−(2−オキソ−1−ピロリジニル)エトキシ]フェニル}エチル)−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
ベンゼン(35ml)中の4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[2−(2−ヒドロキシフェニル)エチル]−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル(1.07g/2.0ミリモル)の溶液に、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(1.01g/4.0ミリモル)、トリブチルホスフィン(809mg/4.0ミリモル)、1−(2−ヒドロキシエチル)−2−ピロリジノン(2.58g/20ミリモル)を加え、その結果できた溶液を室温で16時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。残分を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、200−350メッシュ/ヘキサン:酢酸エチル=1:1)により精製して黄色油状物質(450mg/35%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 8.87 (s, 1H), 7.33−6.73 (m, 6H), 6.04 (s, 1H), 4.16−3.75 (m, 7H), 3.71 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 3.49−3.46 (m, 1H), 2.98−2.70 (m, 3H), 2.55−2.36 (m, 3H), 2.12−2.03 (m, 2H) ppm.
【0239】
C. [4−(2,6−ジクロロフェニル)−3,5−ビス(メトキシカルボニル)−6−(2−{2−[2−(2−オキソ−1−ピロリジニル)エトキシ]フェニル}エチル)−1,4−ジヒドロ−2−ピリジニル]酢酸
この化合物を、実施例1−Eで説明したものと同様の手法により黄色油状物質として調製し、更に精製することなく次の反応に用いた。
【0240】
D. 4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−6−(2−{2−[2−(2−オキソ−1−ピロリジニル)エトキシ]フェニル}エチル)−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
この化合物を、実施例1−Fで説明したものと同様の手法により黄色油状物質として調製した。
遊離塩基
1H NMR (CDCl3) δ: 8.43 (s, 1H), 7.28−6.75 (m, 6H), 6.02 (s, 1H), 4.15−3.52 (m, 11H), 3.51 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.20 (s, 2H), 3.00−2.35 (m, 10H), 2.28 (s, 3H), 2.16−1.25 (m, 12H) ppm.
【0241】
HCl塩を、実施例1−Hで説明したものと同様の手法により黄色固形物として調製した。
融点148−150℃(分解)
【0242】
実施例12
2−[2−(2−{[4−(tert−ブトキシカルボニル)−1−ピペラジニル]メチル}フェニル)エチル]−4−(2,6−ジクロロフェニル)−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
A. 2−[2−(2−{[4−(tert−ブトキシカルボニル)−1−ピペラジニル]メチル}フェニル)エチル]−4−(2,6−ジクロロフェニル)−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
この化合物を、実施例7−Fで説明したものと同様の手法により調製した。
1H NMR (CDCl3) δ 7.32−6.97 (m, 8H), 6.00(s, 1H), 3.76−3.48 (m, 13H), 3.43−3.37 (m, 4H), 3.07−2.85 (m, 4H), 2.48−2.34 (m, 4H), 1.45 (s, 9H) ppm.
【0243】
B. [6−[2−(2−{[4−(tert−ブトキシカルボニル)−1−ピペラジニル]メチル}フェニル)エチル]−4−(2,6−ジクロロフェニル)−3,5−ビス(メトキシカルボニル)−1,4−ジヒドロ−2−ピリジニル]酢酸
この化合物を、実施例1−Eで説明したものと同様の手法により調製した。
1H NMR (CDCl3) 8.39 (br. s, 1H), 7.40−6.95 (m, 7H), 5.98 (s, 1H), 4.05−3.45 (m, 14H), 3.10−2.65 (m, 8H), 1.45 (s, 9H) ppm.
【0244】
C. 2−[2−(2−{[4−(tert−ブトキシカルボニル)−1−ピペラジニル]メチル}フェニル)エチル]−4−(2,6−ジクロロフェニル)−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
この化合物を、実施例1−Fで説明したものと同様の手法により調製した。
1H NMR (CDCl3) 8.21 (br. s, 1H), 7.40−6.95 (m, 7H), 6.00 (s, 1H), 4.26 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.75−3.50 (m, 13H), 3.47−3.34 (m, 4H), 3.25−3.15 (m, 2H), 3.07−2.80 (m, 4H), 2.65−2.35 (m, 9H), 2.27 (s, 3H), 2.05−1.95 (m, 2H), 1.75−1.40 (m, 6H), 1.45 (s, 9H) ppm.
【0245】
HCl塩を、実施例1−Hで説明したものと同様の手法により黄色固形物として調製した。
融点95−98℃(分解)
MS (m/z) : 893 (M+H)+.
IR(KBr)νmax: 3290, 3229, 2945, 2810, 1697, 1631, 1499, 1433, 1366, 1350,1290,1242, 1173, 1115, 1047, 1003, 955, 7683cm−1.
【0246】
実施例13
4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{2−[4−(8−メチル−8−アザ ビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−6−(2−{2−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]フェニル}エチル)−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
A. 4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−6−(2−{2−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]フェニル}エチル)−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
トルエン中の4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−6−[2−(2−ニトロフェニル)エチル]−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル(実施例10、1.56g/2.92ミリモル)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.78g/29.2ミリモル)の攪拌溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸2,2,2−トリフルオロエチルエステル(6.78g/29.2ミリモル)を室温で加えた。反応混合物を、130℃で1日間還流した。反応を水でクエンチし、分離した有機層を飽和NaHCO3および食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して粗製混合物を得た。この粗製物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=2:1)により精製して淡黄色油状物質(1.34g/75%)を得た。
1H NMR (CDCl3) :7.27−6.99(m, 5H), 6.71(m, 2H), 5.99(s, 1H), 5.90(m, 1H), 3.99(d,J=17.1Hz, 1H), 3.81(m, 2H), 3.77(s, 3H), 3.70(d,J=17.1Hz, 1H), 3.56(s, 3H), 3.54(s, 3H), 3.01(m, 1H), 2.83(m, 2H), 2.30(m, 1H) ppm.
【0247】
B. [4−(2,6−ジクロロフェニル)−3,5−ビス(メトキシカルボニル)−6−(2−{2−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]フェニル}エチル)−1,4−ジヒドロ−2−ピリジニル]酢酸
この化合物を、実施例1−Eで説明したものと同様の手法により黄色無定形物質として調製した。この生成物を、精製することなく次の反応に用いた。
【0248】
C. 4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2− オキソエチル}−6−(2−{2−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]フェニル}エチル)−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
この化合物を、実施例1−Fで説明したものと同様の手法により黄色無定形物質として調製した。
遊離塩基
1H NMR (CDCl3)δ: 8.35(s, 1H), 7.26−6.98(m, 5H), 6.70(m, 2H), 5.97(s, 1H), 5.88(m, 1H), 4.08(d,J=15.4Hz, 1H), 3.94(d,J=15.4Hz, 1H), 3.83(m, 2H) 3.64(m, 3H), 3.56(s, 3H), 3.54(s, 3H), 3.20(m, 2H), 2.99−2.76(m, 3H), 2.63−2.43(m, 7H), 2.27(s, 3H), 2.00(m, 2H), 1.71−1.51(m, 6H) ppm.
【0249】
HCl塩を、実施例1−Hで説明したものと同様の手法により黄色固形物として調製した。
融点196℃
IR(KBr)νmax : 3390, 2947, 1693, 1631, 1502, 1433, 1294, 1110, 767 cm−1MS (m/z): 792(M+H)+
【0250】
実施例14
4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{2−[2−({[4−(メチルアミノ)−4−オキソブタノイル]アミノ}メチル)フェニル]エチル}−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
A. [4−(2,6−ジクロロフェニル)−6−{2−[2−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}−3,5−ビス(メトキシカルボニル)−1,4−ジヒドロ−2−ピリジニル]酢酸
この化合物を、実施例1−Eのそれと同様の方法により黄色無定形物質として得た。
1HNMR (CDCl3) δ: 8.31 (s, 1H), 7.34−7.18 (m, 6H), 7.03 (t, 1H, J=7.6Hz), 5.95 (s, 1H), 4.84 (d, 1H, J=11.7Hz), 4.78 (d, 1H, J=11.4Hz), 3.62−3.51(m, 7H), 3.10−2.80 (m, 4H) ppm.
【0251】
B. 4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{2−[2−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
この化合物を、実施例1−Fのそれと同様の方法により黄色無定形物質として得た。
1HNMR (CDCl3) δ: 7.88 (s, 1H), 7.34−7.15 (m, 6H), 7.01 (t, 1H, J=8.2Hz), 5.98 (s, 1H), 4.81 (d, 1H, J=12.2Hz), 4.76(d, 1H, J=12.0Hz), 4.30(d, 1H, J=14.8Hz), 3.68−3.50 (m, 10H), , 3.46 (d, 1H, J=14.5Hz), 3.25−3.10 (br, 2H), 3.05−2.92 (m, 4H), 2.62−2.36(m, 5H), 2.27(s, 3H), 2.05−1.95(m, 2H), 1.78−1.46 (m, 6H) ppm
【0252】
C. 4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−(2−{2−[(2,5−ジオキソ−1−ピロリジニル)メチル]フェニルエチル}−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
THF(30ml)中の4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{2−[2−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル(2.8g/3.9ミリモル)および1,1’−アゾビス(N,N−ジメチルホルムアミド)(1.35g/7.8ミリモル)の溶液に、トリ−n−ブチルホスフィン(1.92ml/7.6ミリモル)を加え、室温で10分間攪拌した。混合液にスクシンイミド(765mg/7.7ミリモル)を加え、室温で9時間攪拌した。混合液を蒸発させ、残分を、NH2ゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−(2−{2−[(2,5−ジオキソ−1−ピロリジニル)メチル]フェニルエチル}−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチルを淡黄色固形物(2g/64%)として得た。
1HNMR (CDCl3) δ:8.04 (s, 1H), 7.36−7.10 (m,6H), 7.00 (t,1H,J=7.6Hz) ,6.01(s,1H), 4.81(s,2H), 4.02(d, 1H, J= 15.5 Hz), 3.90(d,1H,J=15.0), 3.66−3.50(m,10H), 3.26−3.15 (br,2H), 3.13−3.01(m,2H), 3.01−2.75 (m, 2H), 2.75 (s,4H), 2.65−2.43(m,5H), 2.28(s,3H), 2.06−1.95(m,2H), 1.76−1.48(m, 6H) ppm.
【0253】
D. 4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{2−[2−({[4−(メチルアミノ)−4−オキソブタノイル]アミノ}メチル)フェニル]エチル}−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
MeOH(125ml)中の4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−(2−{2−[(2,5−ジオキソ−1−ピロリジニル)メチル]フェニルエチル}−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル(2.0g/2.48ミリモル)の溶液に、メチルアミン(MeOH中の40%/125ml)を加え、室温で1時間攪拌した。次いで、混合液を蒸発乾固し、残分を、NH2ゲル上のカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH=20/1)により精製して4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{2−[2−({[4−(メチルアミノ)−4−オキソブタノイル]アミノ}メチル)フェニル]エチル}−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチルを淡黄色固形物(1.26g/61%)として得た。
1HNMR (CDCl3) δ:8.25(s, 1H), 7.46−7.10(m, 8H), 7.00(t, 1H, J=8.2Hz), 6.02(s,1H), 5.06(dd, 1H, J=8.8, 14.1Hz), 4.30(d, 1H, J=15.4Hz), 4.00(dd, 1H, J=2.8, 14.1Hz), 3.68−3.56(m, 4H), 3.56(s, 3H), 3.50(s, 3H), 3.50(d, 1H, J=15.4Hz) 3.25−3.18(br, 2H), 3.18−2.78(m, 3H), 2.66(d,3H, J=4.8Hz), 2.66−2.10(m, 13H), 2.06−1.50(m, 8H) ppm.
【0254】
クエン酸塩を、実施例1−Hで説明したものと同様の手法により黄色固形物として調製した。
融点158−160℃(分解)
IR (KBr)νmax: 3300, 2947, 1693, 1645, 1512, 1435, 1292, 1188, 1103, 768 cm−1.
1H−NMR (DMSO−d6) δ: 8.99(s, 1H), 8.33−8.28(m, 1H), 7.75−7.65(m, 1H), 7.35−7.06(m, 7H), 5.84(s, 1H), 4.50−4.23(m, 2H), 4.15(d, 1H, J=15.5Hz), 3.65−2.20(m, 32H), 2.20−2.00(m, 2H), 1.95−1.65(m, 6H)
MS (m/z) : 835 (M−H) +
【0255】
実施例15
4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[2−(2−{[2−(ジエチルアミノ)エトキシ]メチル}フェニル)エチル]−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル;
4−(2,6−ジクロロ−フェニル)−2−{2−[2−(2−ジエチルアミノ−エトキシメチル)−フェニル]−エチル}−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−ピリジン−3,5−ジカルボン酸ジメチルエステル
A. N−[2−[(2−ブロモベンジル)オキシ]エチル]−N,N−ジエチルアミン
N,N−ジエチルエタノールアミン(51.2ml)を、THF(300mL、2000mLの四つ首フラスコ内)中のカリウムt−ブトキシド(43.3g)の混合物に窒素雰囲気下0℃で(氷冷浴)(発熱反応)100mlの滴下漏斗を介して滴下し、その結果できた混合物を0℃で30分間攪拌した。混合物にTHF(140mL)中の臭化2−ブロモベンジル(87.7g)の溶液を0℃で(発熱反応)200mLの滴下漏斗を介して滴下した。反応混合物を、室温で5時間攪拌した。
【0256】
一部を採取し、濾過し、そして濾液を濃縮した。出発物質の消費を、この試料の1H−NMR分析により確認した。
【0257】
水(350mL、4倍容量)およびAcOEtとヘキサンの1:1の混合液(350mL、4倍容量)を、反応混合物に加え、次いで層を分離した。有機層を水(350mL、4倍容量)で洗浄し、Na2SO4(約100g)上で乾燥した。セライトのパッド(約50g)を介した濾過後、濾液を濃縮し、そして一晩真空ポンプにより乾燥して89.9g(90%収率)のN−[2−[(2−ブロモベンジル)オキシ]エチル]−N,N−ジエチルアミンを黄色油状物質として得た。
1H−NMR (270 MHz, CDCl3) δ: 7.6−7.5 (m, 2H), 7.4−7.3 (m, 1H), 7.2−7.1 (m, 1H), 4.6 (s, 2H), 3.7 (t, J = 2.3 Hz, 2H), 2.7 (t, J = 2.3 Hz, 2H), 2.6 (q, J = 2.6 Hz, 4H), 1.0 (t, J = 2.6 Hz, 6H) ppm.
【0258】
B. (2E)−3−[2−[[2−(ジエチルアミノ)エトキシ]メチル]フェニル]−2−プロペン酸エチル
トルエン(20mL)中のN−[2−[(2−ブロモベンジル)オキシ]エチル]−N,N−ジエチルアミン(6.36g)、アクリル酸エチル(4.82mL)、炭酸カリウム(7.68g)、臭化テトラ−n−ブチルアンモニウム(7.16g)、トリ−o−トリルホスフィン(0.271g)および酢酸パラジウム(0.0998g)の混合物を、室温で攪拌した。その結果できた混合物を、減圧下で脱気し、窒素で置換した(x3)。混合物を、窒素雰囲気下100℃で9時間攪拌した。
【0259】
一部(1滴)を採取し、AcOEtで希釈し、そして濾過した。出発物質の消費を、この濾液のHPLC分析により確認した。
【0260】
反応混合物をセライトのパッドを介して濾過した。濾液を約10℃に冷やし、2Nの水性HCl(25mL)を加え、次いで、その結果できた混合液を攪拌した。層が分離した後、水層を約10℃に冷やし、2Nの水性NaOH(50mL)で塩基性にした。混合液に加えるAcOEtとヘキサンの1:1の混合液(50mL)で混合液を抽出し、層を分離した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、そして濾液を濃縮して6.61g(97%収率)の(2E)−3−[2−[[2−(ジエチルアミノ)エトキシ]メチル]フェニル]−2−プロペン酸エチルを無色油状物質として得た。
1H−NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.0 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.4−7.3 (m, 3H), 6.4 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.6 (s, 2H), 4.3 (q, J = 2.4 Hz, 2H), 3.6 (t, J = 2.1 Hz, 2H), 2.7 (t, J = 2.1 Hz, 2H), 2.6 (q, J = 2.4 Hz, 4H), 1.3 (t, J = 2.4 Hz, 3H), 1.0 (t, J = 2.4 Hz, 6H) ppm.
【0261】
C. 3−[2−[[2−(ジエチルアミノ)エトキシ]メチル]フェニル]−2−プロパン酸
100mLのフラスコ内の15mLのEtOH(100mLのフラスコ)中の5.00gの(2E)−3−[2−[[2−(ジエチルアミノ)エトキシ]メチル]フェニル]−2−プロペン酸エチルおよび250mgの10%Pd/C(湿った;50%水分)の混合物を、H2雰囲気下(〜1気圧)室温で4時間激しく攪拌した。反応混合物を、セライト(2.0g)のパッドを介して濾過し、その結果セライト上になったPd/Cを、10mLのEtOHで洗浄した。その結果できた濾液を、3.6mLの5Nの水性NaOHに加え、反応溶液を室温で3時間攪拌した。反応容器を水浴内につけ、EtOH中の1NのHClを反応溶液に滴下した(注意;発熱)。この手法中に白色沈殿物(NaCl)の形成が認められた。1.5時間の間、〜1気圧での単純な蒸留手法(油浴温度;105℃、蒸気温度;77℃)により、溶媒を留去した。残分を、次いで、26mLのアセトニトリルで希釈し、次いで、H2Oおよびエタノールを共沸により除去するために、40分の間、蒸留(油浴温度;105℃、蒸気温度;74.5〜77.5℃)により、溶媒を留去した。残分に、26mLのアセトニトリルを再度加え、この手法を繰り返した(二回目の蒸留における蒸気温度;79.5℃〜80.5℃)。残分を、次いで、15mLのアセトニトリルで希釈し、2.5gのNa2SO4を加えた。その結果できた混合物を一晩室温で穏やかに攪拌し、次いで、セライトのパッド(2.0g)を介して濾過した。セライトパッドを10mLのアセトニトリルで洗浄した。濾液(淡黄色溶液)を濃縮して4.96gの3−[2−[[2−(ジエチルアミノ)エトキシ]メチル]フェニル]−2−プロパン酸を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.3−7.1 (m, 4H), 6.8 (br s), 4.5 (s, 2H), 3.7 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.0−2.9 (m, 4H), 2.5 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 1.1 (t, J = 7.1 Hz, 6H) ppm.
(3−[2−[[2−(ジエチルアミノ)エトキシ]メチル]フェニル]−2−プロパン酸エチル)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.3−7.1 (m, 4H), 4.5 (s, 2H), 4.1 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.5 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.0 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.7−2.5 (m, 4H), 1.3−1.2 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.0 (t, J = 7.3 Hz, 6H) ppm.
無色油状物質
【0262】
D. メチル−5−[2−[[2−(ジエチルアミノ)エトキシ]メチル]フェニル]−3−オキソペンタン酸エステル
25mLの無水DMF中の61モル%(8.9重量%)のアセトニトリルを含有する4.87gの3−[2−[[2−(ジエチルアミノ)エトキシ]メチル]フェニル]−2−プロパン酸の溶液(200mLのフラスコ)に、2.65gの1,1´−カルボニルジイミダゾールを室温で少しずつ加えた(注意;ガス(CO2)発生)。反応溶液を、窒素下、室温で30分間および55℃で1時間維持し、次いで、室温に冷ました。溶液に、少しずつ慎重に1.71gのMgCl2(注意;発熱!!)、および2.81gのマロン酸メチルカリウムを室温で加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下55℃で14時間攪拌し、室温に冷ました。混合物に、クエン酸三ナトリウムの水溶液(この溶液は、52.8mLのH2Oに13.2gのクエン酸三ナトリウムを溶解することにより調製した)および30mLのEtOAc−ヘキサン1:1の混合液を加えた。その結果できた混合液を、室温で2時間激しく攪拌し、次いで、層を分離した。水層を、EtOAc−ヘキサンの1:1の混合液(20mLx2)で抽出した。合せた有機層をH2O(15mLx2)で洗浄し、次いで、Na2SO4上で乾燥した。濾紙を介した濾過後、濾液を減圧下で濃縮して5.02gのメチル−5−[2−[[2−(ジエチルアミノ)エトキシ]メチル]フェニル]−3−オキソペンタン酸エステル(91%収率)を褐色油状物質として得た。生成物の純度を、HPLC分析により測定した処、97%であった。
1H−NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.3−7.1 (m, 4H), 4.5 (s, 2H), 3.7 (s, 3H), 3.6 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.5 (s, 2H), 3.0−2.8 (m, 4H), 2.7 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.6 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.0 (t, J = 7.1 Hz, 6H) ppm.
【0263】
E. 3−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[3−[2−[[2−(ジエチルアミノ)エトキシ]メチル]フェニル]プロパノイル]−2−プロペン酸メチル
この化合物を、実施例1−Cのそれと同様の方法により黄色油状物質として得た。
1H−NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.6 (s, 1H), 7.3 − 7.1 (m, 7H), 4.6 (s, 1H), 4.5 (s, 1H), 3.9 (s, 1.5H), 3.6 (s, 1.5H), 3.6 − 3.5 (m, 2H), 3.3 − 3.0 (m, 4H), 3.0 − 2.8 (m, 4H), 2.7 − 2.6 (m, 2H), 2.5 (q, 4H), 1.0 (m, 6H) ppm.
【0264】
F. 4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[2−[2−[[2−(ジエチ ルアミノ)エトキシ]メチル]フェニル]エチル]−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
この化合物を、実施例1−Dのそれと同様の方法により黄色無定形物質として得た。
1H−NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.6 (s, 1H), 7.3 − 7.2 (m, 6H), 7.0 (t, J = 7.5Hz, 1H), 6.0 (s, 1H), 4.6 (s, 2H), 3.7 (s, 3H), 3.6 − 3.5 (m, 10H), 3.2 − 2.9 (m, 4H), 2.7 − 2.6 (m, 4H), 2.5 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 1.0 (t, J = 7.1 Hz, 6H) ppm.
【0265】
G. 4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[2−(2−{[2−(ジエチルアミノ)エトキシ]メチル}フェニル)エチル]−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
この化合物を、実施例1−EおよびFのそれと同様の方法により黄色無定形物質として得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 8.15 (brs, 1 H), 7.37 − 7.14 (m, 6 H), 7.00 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.99 (s, 1 H), 4.64 (s, 2 H), 4.07 (d, J = 15.0 Hz, 1 H), 3.77 (d, J = 15.0 Hz, 1 H), 3.69 − 3.53 (m, 6 H), 3.55 (s, 3 H), 3.54 (s, 3 H), 3.25 − 3.16 (m, 2 H), 3.02 − 2.80 (m, 5 H), 2.69 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.55 (q, J = 7.1 Hz, 4 H), 2.64 − 2.44 (m, 4 H), 2.28 (s, 3 H), 2.08 − 1.48 (m, 8 H), 1.00 (t, J = 7.1 Hz, 6 H).
ES(+): 824.51; ES(−): 822.34
【0266】
H. 4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[2−(2−{[2−(ジエチルアミノ)エトキシ]メチル}フェニル)エチル]−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチルの光学異性体
標記鏡像異性体を、ラセミ体4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[2−(2−{[2−(ジエチルアミノ)エトキシ]メチル}フェニル)エチル]−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチルのキラル移動相(ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン=90/10/0.1)上の分離により得た。ラセミ体を、キラルパック(ダイセルキラルパック(DAICEL CHIRALPAK) AD−H,4.6x250mm)を用いHPLCにより分割した。
[?]D 21.5 = −44.2 (c=0.615,メタノール)
【0267】
実施例16
4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−6−[2−(2−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]アミノ}フェニル)エチル]−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−6−[2−(2−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]アミノ}フェニル)エチル]−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
ジクロロメタン(8ml)中の2−[2−(2−アミノフェニル)エチル]−4−(2,6−ジクロロフェニル)−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル(224.9mg/0.422ミリモル)およびトリエチルアミン(75μl/0.540ミリモル)の冷却溶液に、無水トリフルオロメタンスルホン酸(72μl/0.439ミリモル)を滴下し、N2下で45分間攪拌した。混合物を氷に加え、室温に温めた。全体をジクロロメタンで抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空で濃縮した。残分を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=3:2−1:1)により精製して4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−6−[2−(2−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]アミノ}フェニル)エチル]−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチルを淡黄色固形物(235.9mg/84%)として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.54 (d, 1H, J= 7.8 Hz), 7.42−7.38 (br, 1H), 7.30−7.16 (m, 6H) 7.03(dd, 1H, J=7.6, 8.4Hz), 5.95 (s, 1H), 4.04 (d, 1H, J=17.3Hz), 3.78(s, 3H), 3.68(d, 1H, J=17.0Hz), 3.61(s, 3H), 3.54(s, 3H), 2.98−2.80(m, 3H), 2.62−2.44(m, 1H) ppm.
【0268】
B. {4−(2,6−ジクロロフェニル)−3,5−ビス(メトキシカルボニル)−6−[2−(2−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]アミノ}フェニル)エチル]−1,4−ジヒドロ−2−ピリジニル}酢酸
この化合物を、実施例1−Eのそれと同様の方法により黄色無定形物質として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 9.57−9.43(br, 1H), 7.86(s, 1H), 7.51(dd, 1H, J=7.5,1.3Hz), 7.35(dd, 1H, J=7.1, 1.8Hz), 7.30−7.18(m, 4H), 7.06(t, 1H, J=7.9Hz), 6.00(s, 1H), 3.83(d, 1H, J=13.2Hz), 3.68(s, 3H), 3.61(s, 3H), 3.53(d, 1H, J=13.2Hz), 2.96−2.78(m, 3H), 2.64−2.50(m, 1H) ppm.
【0269】
C. 4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−6−[2−(2−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]アミノ}フェニル)エチル]−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
この化合物を、実施例1−Fのそれと同様の方法により合成し、バッファー溶液(pH7.0、KH2PO4/Na2B4O7)および食塩水でクエンチし、CH2Cl2で抽出し、真空で濃縮した。残分を、結晶化(CH2Cl2−ヘキサン)により精製して黄色無定形物質を得た。
1H−NMR (DMSO−d6) δ 8.61(s, 1H), 7.32(d, 2H, J=7.9 Hz), 7.25(d, 1H, J=7.3Hz), 7.12(t, 1H, J=7.3Hz), 7.00(d,1H, J=7.5Hz), 6.94(t, 1H, 7.7Hz), 6.68(t, 1H, J=7.3Hz), 5.84(s, 1H), 4.17(d, 1H, J=16.0Hz), 3.85−2.30(m, 25H), 2.20−2.00(m, 2H), 2.00−1.68(m, 6H) ppm.
【0270】
HCl塩を、実施例1−Hで説明したものと同様の手法により黄色固形物として調製した。
融点 218−220℃(分解)
IR (KBr)νmax: 2951, 2573, 2341,1684, 1645, 1506, 1431, 1367, 1296, 1190, 1143, 1103, 1053, 966, 768, 606 cm−1.
1H−NMR (DMSO−d6) δ 7.34(d, 2H, J=7.7 Hz), 7.30−7.20(br, 4H), 7.14(t, 1H, J=7.4 Hz,), 5.86(s, 1H), 4.24(d, 1H, J=16.8 Hz,), 4.05−3.90(br, 2H), 3.80−2.40(m, 23H), 2.40−1.80(m, 8H) ppm
MS (m/z) : 842 (M+H) +
【0271】
実施例17
4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−6−{2−[2−(1−ピペラジニルカルボニル)フェニル]エチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
A. 2−[2−(2−{[4−(tert−ブトキシカルボニル)−1−ピペラジニル]カルボニル}フェニル)エチル]−4−(2,6−ジクロロフェニル)−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
CH2Cl2(8ml)中の2−[2−(4−(2,6−ジクロロフェニル)−3,5−ビス(メトキシカルボニル)−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−2−ピリジニル)エチル]安息香酸(695mg/0.76ミリモル)、1−ピペラジンカルボン酸tert−ブチル(455mg/2.44ミリモル)、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(356mg/0.76ミリモル)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(425μl/2.44ミリモル)を加え、室温で3日間攪拌した。混合物をH2Oでクエンチし、CH2Cl2で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空で濃縮した。残分を、NH2ゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して2−[2−(2−{[4−tert−ブトキシカルボニル]−1−ピペラジニル[カルボニル]フェニル)エチル]−4−(2,6−ジクロロフェニル)−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル(458.4mg/42%)を得た。
1HNMR (CDCl3, 70°C) δ: 8.10(s, 1H), 7.40−7.10(m, 6H), 6.96(t, 1H, J=8.4Hz), 5.99(s, 1H), 4.00−3.65(br, 4H), 3.62−3.54(m, 4H), 3.52(s, 3H), 3.51(s, 3H), 3.50−2.83(br, 12H), 2.63−2.42(m, 5H), 2.28(s, 3H), 2.02−1.90(m, 2H), 1.75−1.60(m, 2H), 1.60−1.40(m, 4H), 1.46(s, 9H) ppm.
【0272】
B. 4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−6−{2−[2−(1−ピペラジニルカルボニル)フェニル]エチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
2−[2−(2−{[4−(tert−ブトキシカルボニル)−1−ピペラジニル]カルボニル}フェニル)エチル]−4−(2,6−ジクロロフェニル)−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル(368mg/0.41ミリモル)および2NのHCl水溶液(8ml/16ミリモル)の混合物を、2時間還流した。冷ました後、混合物を、飽和NaHCO3水溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空で濃縮した。残分を、NH2ゲル上のカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH=200:1−20:1)により精製して4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−6−{2−[2−(1−ピペラジニルカルボニル)フェニル]エチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチルを黄色無定形物質として得た。
1HNMR (CDCl3, 70°C) δ; 8.03(s, 1H),7.38−7.10(m, 6H), 6.95(t, 1H, J=8.3Hz), 5.99(s, 1H), 4.00−3.68(br, 4H), 3.62−3.54(br, 4H), 3.53(s, 3H), 3.50(s, 3H), 3.30−3.12(br, 4H) 3.03−2.69(br, 8H), 2.63−2.40(m, 5H), 2.27(s, 3H), 2.05−1.93(m, 2H),1.74−1.60(m, 2H), 1.59−1.46(m, 4H) ppm.
【0273】
HCl塩を、実施例1−Hで説明したものと同様の手法により黄色固形物として調製した。
融点 198−200℃(分解)
IR (KBr)νmax: 3300, 2966, 2363, 2343, 1695, 1624, 1508, 1435, 1288, 1190, 1110, 1042, 1005, 953, 768 cm−1.
MS (m/z) : 807 (M+H) +
【0274】
実施例18
4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[2−(2−{[2−(エチルアミノ)エトキシ]メチル}フェニル)エチル]−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
A. 4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[2−(2−{[2−(エチリデンアミノ)エトキシ]メチル}フェニル)エチル]−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
クロロホルム(40ml)中の2−(2−{2−[(2−アミノエトキシ)メチル]フェニル}エチル)−4−(2,6−ジクロロフェニル)−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル(2.0g/3.38ミリモル)および分子ふるい3A粉末(2.0g)の攪拌溶液に、窒素雰囲気下室温でアセトアルデヒド(328mg/7.44ミリモル)を加えた。反応混合液を3時間攪拌した。反応混合液を濾過し、濃縮して黄色無定形物質を得た。この生成物を、精製することなく次の反応に用いた。
1H NMR (CDCl3) δ: 9.09(s, 1H), 7.69(q, J=4.9Hz, 1H), 7.46−6.95(m, 7H), 6.05(s, 1H), 4.60(d, J=10.4Hz,1H), 4.51(d, J=10.4Hz,1H), 3.85−3.48(m, 6H), 3.70(s, 3H), 3.60(s, 3H), 3.52(s, 3H), 2.95−2.70(m, 4H), 1.89(d, J=4.9Hz, 3H) ppm.
【0275】
B. 4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[2−(2−{[2−(エチルアミノ)エトキシ]メチル}フェニル)エチル]−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
MeOH(40ml)中のNaBH4(192mg/5.07ミリモル)の氷冷攪拌溶液に、4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[2−(2−{[2−(エチリデンアミノ)エトキシ]メチル}フェニル)エチル]−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル(約2.09g)を加えた。その結果できた溶液を室温に温め、1.5時間攪拌した。反応混合液をNaHCO3水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して粗製混合物を得た。この粗製物を、NH2ゲル上のカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=1:1)により精製して黄色無定形物質(1.56g/2工程で74%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 8.86(s, 1H), 7.46−6.96(m, 7H), 6.02(s, 1H), 4.56(s, 2H), 3.77−3.50(m, 4H), 3.71(s, 3H), 3.60(s, 3H), 3.52(s, 3H), 2.95−2.77(m, 6H), 2.59(q, J=7.1Hz, 2H), 1.06(t, J=7.1Hz, 3H) ppm.
【0276】
C. 2−{2−[2−({2−[(tert−ブトキシカルボニル)(エチル)アミノ]エトキシ}メチル)フェニル]エチル}−4−(2,6−ジクロロフェニル)−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
ジクロロメタン(50ml)中の4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[2−(2−{[2−(エチルアミノ)エトキシ]メチル}フェニル)エチル]−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル(700mg/1.13ミリモル)の氷冷攪拌溶液に、炭酸ジ−t−ブチル(297mg/1.36ミリモル)およびトリエチルアミン(172mg/1.70ミリモル)を加えた。反応混合物を室温に温め、1.5時間攪拌した。反応混合物を水でクエンチした。分離した有機層を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して粗製混合物を得た。この粗製物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH=40:1)により精製して黄色無定形物質(813mg/定量的)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 7.70−6.96(m, 7H), 5.99(s, 1H), 4.68(d, J=11.5Hz, 1H), 4.57(d, J=11.5Hz, 1H), 3.73−3.35(m, 8H), 3.70(s, 3H), 3.57(s, 3H), 3.52(s, 3H), 3.10−2.62(m, 4H), 1.27(s, 9H), 1.08(t, J=6.9Hz, 3H) ppm.
【0277】
D. [6−{2−[2−({2−[(tert−ブトキシカルボニル)(エチル)アミノ]エトキシ}メチル)フェニル]エチル}−4−(2,6−ジクロロフェニル)−3,5−ビス(メトキシカルボニル)−1,4−ジヒドロ−2−ピリジニル]酢酸
この化合物を、実施例1で説明したものと同様の手法により黄色無定形物質として調製した。この生成物を、精製することなく次の反応に用いた。
【0278】
E. 2−{2−[2−({2−[(tert−ブトキシカルボニル)(エチル)アミノ]エトキシ}メチル)フェニル]エチル}−4−(2,6−ジクロロフェニル)−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
この化合物を、実施例1で説明したものと同様の手法により黄色無定形物質として調製した。
1H NMR (CDCl3) δ: 8.18(s, 1H), 7.34−6.97(m, 7H), 5.99(s, 1H), 4.63(s, 2H), 4.12(d, J=15.0Hz, 1H), 3.75(d, J=15.0Hz, 1H), 3.62−3.20(m, 19H), 2.97−2.79(m, 4H), 2.64−2.43(m, 5H), 2.28(s, 3H), 2.08−1.98(m, 2H), 1.76−1.51(m, 8H), 1.43(s, 9H), 1.06(t, J=6.9Hz, 3H) ppm.
【0279】
F. 4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[2−(2−{[2−(エチルアミノ)エトキシ]メチル}フェニル)エチル]−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
アセトン(10ml)中の2−{2−[2−({2−[(tert−ブトキシカルボニル)(エチル)アミノ]エトキシ}メチル)フェニル]エチル}−4−(2,6−ジクロロフェニル)−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル(544mg/0.61ミリモル)および2N−HCl(3ml/6.0ミリモル)の溶液を、還流温度で2時間攪拌した。反応を、K2CO3水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。分離した有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して粗製混合物を得た。この粗製物を、NH2ゲル上のカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH=200:1−100:1)により精製して黄色無定形物質(392mg/81%)を得た。
遊離塩基
1H NMR (CDCl3) δ: 8.38(s, 1H), 7.36−6.97(m, 7H), 6.00(s, 1H), 4.62(s, 2H), 4.01(d, J=15.3Hz, 1H), 3.80(d, J=15.3Hz, 1H), 3.69−3.51(m, 12H), 3.19(s, 2H), 2.94−2.78(m, 4H), 2.65−2.44(m, 5H), 2.61(q, J=7.1Hz, 2H), 2.28(s, 3H), 2.01(m, 2H), 1.78−1.50(m, 8H), 1.08(t, J=7.1Hz, 3H) ppm.
クエン酸塩
融点151℃
IR(KBr) νmax : 3402, 2949, 1695, 1624, 1508, 1433, 1292, 1190, 1103, 767 cm−1
MS (m/z): 796(M+H)+
【0280】
4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[2−(2−{[2−(エチルアミノ)エトキシ]メチル}フェニル)エチル]−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチルの光学異性体
標記鏡像異性体を、ラセミ体4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[2−(2−{[2−(エチルアミノ)エトキシ]メチル}フェニル)エチル]−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチルのキラルカラム分離により得た。ラセミ体を、キラルパック(ダイセルキラルパック AD−H,4.6x250mm)を用いHPLCにより分割した。HPLC条件は、次の通りである:
装置: PDA検出器付きアライアンス(Aliance)、ウォーターズ
カラム温度: 40℃
移動相: ヘキサン/EtOH/Et2NH=85/15/0.1
検出: 220nm
流速: 1.0mL/分
注入容量: 5μL
試料濃度: 1.8mg/mL
溶解溶媒: EtOH/H2O=10/1
標記鏡像異性体の保持時間は、10分であった。
【0281】
実施例19
4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−6−[2−(2−{[2−(1−ピロリジニル)エトキシ]メチル}フェニル)エチル]−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチ ル モノコハク酸エステル
A. 1−{2−[(2−ブロモベンジル)オキシ]エチル}ピロリジン
無水THF(60ml)中のカリウムtert−ブトキシド(4.94g、44.0ミリモル)の攪拌懸濁液に、0℃で無水THF(20ml)中の1−ピロリジンエタノール(5.07g、44.0ミリモル)の溶液を滴下した。同じ温度で30分後、これに、0℃で無水THF(20ml)中の臭化2−ブロモベンジル(10.0g、44.0ミリモル)の溶液を滴下した。反応混合液を、室温で3時間攪拌した。水および酢酸エチルとヘキサンの1:1の混合液を反応混合液に加え、有機層を分離した。有機層を、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過後、濾液を真空で濃縮して標記化合物(11.3g、99.3%)を淡黄色油状物質として得た。
C13H18BrNO
正確な質量: 283.06
分子量: 284.19
1H NMR (CDCl3) δ: 7.56−7.45 (m, 2H), 7.35−7.24 (m, 1H), 7.18−7.08 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.69 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.63−2.52 (m, 4H), 1.85−1.75 (m, 4H) ppm.
【0282】
B. (2E)−3−(2−{[2−(1−ピロリジニル)エトキシ]メチル}フェニル)−2−プロペン酸エチル
トルエン(40ml)中の1−{2−[(2−ブロモベンジル)オキシ]エチル}ピロリジン(11.3g、39.7ミリモル)、アクリル酸エチル(8.6ml、79.4ミリモル)、炭酸カリウム(13.7g、99.3ミリモル)、臭化テトラ−n−ブチルアンモニウム(12.8g、39.7ミリモル)、トリ−o−トリルホスフィン(483mg、1.59ミリモル)および酢酸パラジウム(178mg、0.79ミリモル)の混合物を、室温で攪拌した。その結果できた混合物を、減圧下で脱気し、窒素で置換した。混合物を、窒素雰囲気下100℃で15時間攪拌した。室温に冷ました後、セライトのパッドを介して触媒を濾過し、濾過ケーキを、トルエン,次いで酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空で蒸発させ、残分を、酢酸エチル−ヘキサン(1:1)(200ml)−2NのHCl水溶液(50ml)を用いて溶解した。水層を分離し、有機層を2NのHCl水溶液(40ml)で抽出した。合せた水層を、0℃で2NのNaOH水溶液でpH9−10に塩基性にし、酢酸エチル−ヘキサン(1:1)(x3)で抽出した。合せた溶液を、水、食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。濾過後、濾液を真空で濃縮して粗製生成物(ダークオレンジの油状物質)を得、NH2シリカゲル(500g)上のカラムクロマトグラフィー(溶出液としてヘキサン/酢酸エチル5/1−3/1)により精製して標記化合物(8.27g、69.0%)を黄色油状物質として得た。
C18H25NO3
正確な質量: 303.18
分子量: 303.40
1H NMR (CDCl3) δ: 8.01 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.62−7.55 (m, 1H), 7.44−7.30 (m, 3H), 6.38 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.60−2.50 (m, 4H), 1.85−1.68 (m, 4H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ppm.
【0283】
C. 3−(2−{[2−(1−ピロリジニル)エトキシ]メチル}フェニル)プロパン酸エチル
エタノール(50ml)中の(2E)−3−(2−{[2−(1−ピロリジニル)エトキシ]メチル}フェニル)−2−プロペン酸エチル(8.27g、27.3ミリモル)および5%Pd/C(800mg)の混合物を、水素バルーン下で3時間水素化した。反応混合物を、セライトのパッドを介して濾過し、その結果セライトパッド上になったPd/Cを、エタノールで洗浄した。濾液を真空で蒸発させて、標記化合物(8.10g、97.2%)を黄色油状物質として得た。
C18H27NO3
正確な質量: 305.20
分子量: 305.41
1H NMR (CDCl3) δ: 7.38−7.14 (m, 4H), 4.57 (s, 2H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.04−2.95 (m, 2H), 2.71 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.67−2.58 (m, 2H), 2.59−2.48 (m, 4H), 1.85−1.70 (m, 4H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm.
【0284】
D. 3−(2−{[2−(1−ピロリジニル)エトキシ]メチル}フェニル)プロパン酸
エタノール(40ml)中の3−(2−{[2−(1−ピロリジニル)エトキシ]メチル}フェニル)プロパン酸エチル(8.10g、26.5ミリモル)の溶液および5NのNaOH水溶液(32.0ミリモル、6.4ml)を、室温で15時間攪拌した。混合液を、0℃で1NのHCl−エタノール(32ml)で中和した。〜1気圧での単純な蒸留手法(油浴温度;105〜110℃)により、溶媒を留去した。残分を、次いで、アセトニトリル(50ml)で希釈し、次いで、中の温度が79.5℃〜80.5℃になるまで、水およびエタノールの共沸留去のための蒸留(油浴温度;105〜110℃)により、溶媒を留去した。残分を、次いで、アセトニトリル(60ml)で希釈し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過後、濾液を真空で蒸発させて標記化合物(定量的)を暗黄色の油状物質として得た。
C16H23NO3
正確な質量: 277.17
分子量: 277.36
1H NMR (CDCl3) δ: 8.27 (br s, 1H), 7.35−7.10 (m, 4H), 4.56 (s, 2H), 3.77 (t, J = 4.3 Hz, 2H), 3.10−2.95 (m, 8H), 2.51 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.98−1.86 (m, 4H) ppm.
【0285】
E. 3−オキソ−5−(2−{[2−(1−ピロリジニル)エトキシ]メチル}フェニル)ペンタン酸メチル
無水ジメチルホルムアミド(50ml)中の3−(2−{[2−(1−ピロリジニル)エトキシ]メチル}フェニル)プロパン酸(〜26.5ミリモル)の攪拌溶液に、室温でカルボニルジイミダゾール(CDI)(4.30g、26.5ミリモル)を少しずつ加えた。反応混合物を、50℃で40分間加熱した。室温に冷ました後、0℃で混合物に塩化マグネシウム(2.78g、29.2ミリモル)、次いでマロン酸メチルカリウム(4.55g、29.2ミリモル)を加えた。反応混合物を、50℃で15時間加熱した。混合物を、酢酸エチル−ヘキサン(1:1)(50ml)および水(90ml)中のクエン酸三−ナトリウム(21.5g、72.9ミリモル)の水溶液でクエンチし、室温で2時間攪拌した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル−ヘキサン(1:1)(x4)で抽出した。合せた溶液を、水(x3)、食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空で濃縮して標記粗製化合物(7.65g)を暗黄色油状物質として得た。
C19H27NO4
正確な質量: 333.19
分子量: 333.42
1H NMR (CDCl3) δ: 7.35−7.14 (m, 4H), 4.55 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.61 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.01−2.84 (m, 4H), 2.70 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.58−2.49 (m, 4H), 1.83−1.73 (m, 4H) ppm.
【0286】
F. 3−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[3−(2−{[2−(1−ピロリジニル)エトキシ]メチル}フェニル)プロパノイル]−2−プロペン酸メチル
この化合物を、実施例1−Cで説明したものと同様の手法により暗黄色油状物質として調製した。
C26H29Cl2NO4
正確な質量: 489.15
分子量: 490.42
1H NMR (CDCl3) δ: 7.62 (s, 1H), 7.40−7.00 (m, 7H), 4.58 および 4.49 (それぞれ s, 合計 2H), 3.85 および 3.62 (それぞれ s, 合計 3H), 3.67−3.55 (m, 2H), 3.20−2.84 (m, 4H), 2.75−2.66 (m, 2H), 2.60−2.50 (m, 4H), 1.83−1.70 (m, 4H) ppm.
【0287】
G. 4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−6−[2−(2−{[2−(1−ピロリジニル)エトキシ]メチル}フェニル)エチル]−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
この化合物を、実施例1−Dで説明したものと同様の手法により淡黄色無定形物質として調製した。
C33H38Cl2N2O7
正確な質量: 644.21
分子量: 645.57
1H NMR (CDCl3) δ: 7.83 (br s, 1H), 7.35−7.14 (m, 6H), 6.99 (dd, J = 8.3, 7.5 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.69 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.60−3.50 (m, 4H), 3.51 (s, 3H), 3.20−2.90 (m, 3H), 2.70−2.57 (m, 3H), 2.48−2.38 (m, 4H), 1.80−1.67 (m, 4H) ppm.
【0288】
H. {4−(2,6−ジクロロフェニル)−3,5−ビス(メトキシカルボニル)−6−[2−(2−{[2−(1−ピロリジニル)エトキシ]メチル}フェニル)エチル]−1,4−ジヒドロ−2−ピリジニル}酢酸
この化合物を、実施例1−Eで説明したものと同様の手法により淡黄色無定形物質として調製した。この生成物を、精製することなく次の反応に用いた。
【0289】
I. 4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−6−[2−(2−{[2−(1−ピロリジニル)エトキシ]メチル}フェニル)エチル]−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
この化合物を、実施例1−Fで説明したものと同様の手法により黄色無定形物質として調製した。
C44H57Cl2N5O6
正確な質量: 821.37
分子量: 822.86
1H NMR (CDCl3) δ: 8.17 (br s, 1H), 7.36−7.14 (m, 6H), 7.05−6.95 (m, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.73−4.58 (m, 2H), 4.03 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.67−3.57 (m, 6H), 3.56 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.25−3.15 (m, 2H), 3.00−2.45 (m, 15H), 2.28 (s, 3H), 2.07−1.95 (m, 2H), 1.80−1.45 (m, 10H) ppm.
【0290】
J. 4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−6−[2−(2−{[2−(1−ピロリジニル)エトキシ]メチル}フェニル)エチル]−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル モノコハク酸塩
この化合物を、実施例1−Hで説明したものと同様の手法により淡黄色固形物として調製した。
モノコハク酸塩
融点168℃(分解)
IR (KBr) νmax: 3383, 3080, 2949, 1693, 1647, 1576, 1508, 1435, 1290, 1227, 1194, 1161, 1115, 1101, 1053, 1034, 1001, 766 cm−1.
MS (m/z) : 822 (M+H) + 820 (M−H) +
【0291】
実施例20
4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−6−[2−(2−{[2−(4−モルホリニル)エトキシ]メチル}フェニル)エチル]−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
A. 4−{2−[(2−ブロモベンジル)オキシ]エチル}モルホリン
この化合物を、実施例15−Aで説明したものと同様の手法により黄色油状物質として調製した。
C13H18BrNO2
正確な質量: 299.05
分子量: 300.19
C, 52.01; H, 6.04; Br, 26.62; N, 4.67; O, 10.66
1H NMR (CDCl3) δ:7.50 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.14(m, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.73 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.70 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 4.4 Hz, 4H) ppm.
【0292】
B. (2E)−3−(2−{[2−(4−モルホリニル)エトキシ]メチル}フェニル)−2−プロペン酸エチル
この化合物を、実施例15−Bで説明したものと同様の手法により褐色油状物質として調製した。
C18H25NO4
正確な質量: 319.18
分子量: 319.40
C, 67.69; H, 7.89; N, 4.39; O, 20.04
1H NMR (CDCl3) δ:8.00 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.61−7.26 (m, 4H), 6.38(d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.71 (m, 4H), 3.65 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.50 (m, 4H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm.
【0293】
C. 3−(2−{[2−(4−モルホリニル)エトキシ]メチル}フェニル)プロパン酸エチル
この化合物を、実施例15−Cで説明したものと同様の手法により褐色油状物質として調製した。
C18H27NO4
正確な質量: 321.19
分子量: 321.41
C, 67.26; H, 8.47; N, 4.36; O, 19.91
1H NMR (CDCl3) δ: 7.36−7.19 (m, 4H), 4.57(s, 2H), 4.14(q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.79 (m, 4H), 3.70 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.71(t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.62 (m, 6H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm.
【0294】
D. 3−(2−{[2−(4−モルホリニル)エトキシ]メチル}フェニル)プロパン酸
この化合物を、実施例15−Cで説明したものと同様の手法により褐色油状物質として調製した。
C16H23NO4
正確な質量: 293.16
分子量: 293.36
C, 65.51; H, 7.90; N, 4.77; O, 21.82
1H NMR (CDCl3) δ: 9.07 (br, 1H), 7.34−7.21 (m, 4H), 4.51 (s, 2H), 3.81 (m, 4H), 3.73 (t, J = 5. 3 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.82 (m, 6H), 2.57 (t, J = 7.3 Hz, 2H) ppm.
【0295】
E. 5−(2−{[2−(4−モルホリニル)エトキシ]メチル}フェニル)−3−オキソペンタン酸メチル
この化合物を、実施例3−Bで説明したものと同様の手法により褐色油状物質として調製した。
C19H27NO5
正確な質量: 349.19
分子量: 349.42
C, 65.31; H, 7.79; N, 4.01; O, 22.89
1H NMR (CDCl3) δ:7.35−7.15 (m, 4H), 4.54 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.71 (m, 4H), 3.61 (m, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.00−2.95 (m, 2H), 2.90−2.85 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.49 (m, 4H) ppm.
【0296】
F. (2Z)−3−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[3−(2−{[2 −(4−モルホリニル)エトキシ]メチル}フェニル)プロパノイル]−2−プロペン酸メチル
この化合物を、実施例1−Cで説明したものと同様の手法により褐色油状物質として調製した。この生成物を、精製することなく次の反応に用いた。
C26H29Cl2NO5
正確な質量: 505.14
分子量: 506.42
C, 61.66; H, 5.77; Cl, 14.00; N, 2.77; O, 15.80
1H NMR (CDCl3) δ: 7.63 (s, 1H), 7.36−7.05 (m, 7H), 4.58 and 4.48 (s, 2H), 3.86 and 3.62 (s, 3H), 3.74−3.56 (m, 6H), 3.18−2.85 (m, 4H), 2.63−2.57 (m, 2H), 2.50−2.47 (m, 4H) ppm.
【0297】
G. 4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−6−[2−(2−{[2−(4−モルホリニル)エトキシ]メチル}フェニル)エチル]−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
この化合物を、実施例1−Dで説明したものと同様の手法により黄色無定形物質として調製した。
C33H38Cl2N2O8
正確な質量: 660.20
分子量: 661.57
C, 59.91; H, 5.79; Cl, 10.72; N, 4.23; O, 19.35
1H NMR (CDCl3) δ: 7.62 (s, 1H), 7.30−6.97 (m, 7H), 5.99 (s, 1H), 4.67 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.74−3.54 (m, 8H), 3.51 (s, 3H), 3.15−2.93 (m, 3H), 2.77−2.67 (m, 1H), 2.57−2.53 (m, 2H), 2.42−2.35 (m, 4H) ppm.
【0298】
H. {4−(2,6−ジクロロフェニル)−3,5−ビス(メトキシカルボニル)−6−[2−(2−{[2−(4−モルホリニル)エトキシ]メチル}フェニル)エチル]−1,4−ジヒドロ−2−ピリジニル}酢酸
この化合物を、実施例1−Eで説明したものと同様の手法により黄色無定形物質として調製した。この生成物を、精製することなく次の反応に用いた。
C32H36Cl2N2O8
正確な質量: 646.18
分子量: 647.54
C, 59.35; H, 5.60; Cl, 10.95; N, 4.33; O, 19.77
【0299】
I. 4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−6−[2−(2−{[2−(4−モルホリニル)エトキシ]メチル}フェニル)エチル]−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチル
この化合物を、実施例1−Fで説明したものと同様の手法により黄色無定形物質として調製した。
遊離塩基
C44H57Cl2N5O7
正確な質量: 837.36
分子量: 838.86
C, 63.00; H, 6.85; Cl, 8.45; N, 8.35; O, 13.35
1H NMR (CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 7.33−6.98 (m, 7H), 5.99 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.10 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.70−3.50 (m, 10H), 3.55 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.28−3.15 (m, 2H), 3.02−2.83(m, 3H), 2.62−2.45 (m, 12H), 2.28 (s, 3H), 2.08−1.50 (m, 8H) ppm.
モノ−コハク酸塩
融点122.
IR(KBr)νμαξ : 3201, 2947, 2860, 1697, 1631, 1575, 1515, 1433, 1290, 1193, 1114, 765 cm−1
MS (m/z): 838.28(M+H)+
【0300】
実施例1から18で調製した化合物の化学構造を、以下の表にまとめる。
【化19】
(ここで、(A)nは、2,6−ジクロロであり;R1およびR2は、メチルであり;R5は、水素であり;Yは、−(CH2)−であり;R3は、8−メチルビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イルであり;そしてR4は、2−置換−フェニルである。)
表
実施例# R 4 のフェニル部分の2の位置の置換基
1 2−アミノエトキシメチル
2 2−アミノエトキシ
3 3−アミノプロポキシ
4 3−アミノプロポキシメチル
5 フェニルチオメチル
6 3−ジメチルアミノプロピル
7 ジエチルアミノメチル
8 ヒドロキシ
9 モルホリノメチル
10 メチルスルホニルアミノ
11 2−(2−オキソ−ピロリジニル)エトキシ
12 tert−ブトキシカルボニルピペラジニルメチル
13 2,2,2−トリフルオロエチルアミノ
14 4−(メチルアミノ)−4−オキソブタノイル−アミノメチル
15 2−ジエチルアミノエトキシメチル
16 トリフルオロメチルスルホニルアミノ
17 1−ピペリジニルカルボニル
18 2−(エチルアミノ)エトキシメチル
19 2−ピロリジノエトキシメチル
20 2−モルホリノエトキシメチル
Claims (27)
- 下記一般式の化合物または薬学的に許容することのできるその塩
Yは、−(CH2)m−、−C(O)−または−S(O)−であり;
R1およびR2は、独立にC1−4アルキルであり;
R3は、以下から選ばれ
(a)窒素原子が、C1−4アルキル、ハロおよびハロ置換−C1−4アルキルから独立に選ばれる1個または2個の置換基で任意に置換されてもよいベンジル、1個または2個のハロゲン原子で任意に置換されてもよいC1−4アルコキシカルボニルならびにC1−6アシルから選ばれる置換基を任意に有してもよい、C7−14アザシクロ−、アザビシクロ−またはアザトリシクロ−アルキル;
(b)水素、ヒドロキシ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ−C1−4アルキルアミノ、ピリジル、カルバモイル、ピロリジニルカルボニル、C1−4アルキルアミノカルボニル、ピペリジニルカルボニル、モルホリノカルボニル、2−オキソピロリジニル、C1−4アルキルスルホニルアミノ、シアノ、C1−6アシルアミノ、1,1−ジオキソイソチアゾリニル、2−オキソ−1,3−オキサゾリジニル、モルホリノ、C1−4アルキル−2−オキソピロリジニル、ピペリジニル、およびオキソ−ピペリジニルから独立に選ばれる1個または2個の置換基で任意に置換されてもよいC1−7アルキル;
(c)C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシカルボニルで窒素原子上で任意に置換されてもよいピペリジニル;
(d)C5−14シクロアルキル、ビシクロアルキルまたはトリシクロアルキルが、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ−C1−4アルキルアミノ、C1−4アルコキシベンズアミド、モルホリノおよびオキソピロリジニルから独立に選ばれる1個または2個の置換基で任意に置換されてもよい、C5−14シクロアルキル、ビシクロアルキルまたはトリシクロアルキル;
(e)C1−4アルキルおよびハロから独立に選ばれる1個または2個の置換基で任意に置換されてもよいC7−10ビシクロアルケニル、ベンゾ−C5−7シクロアルキルまたは複素環;ならびに
(f)シクロアルキル部分が、シアノ、アミノ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルアミノ−C1−4アルキル−、C1−6アシルアミノ−C1−4アルキル−、C1−4アルキル−スルホニルアミノ−C1−4アルキル、アミノ、オキソピロリジニル、C4−7シクロアルキルアミノ−C1−4アルキル、ジ−C1−4アルキルアミノ−C1−4アルキル−、ヒドロキシル、カルバモイル、C1−6アシル(C1−4アルキル)アミノ、C1−6アシル(C1−4アルキル)アミノ−C1−4アルキル、ジ−C1−4アルキルアミノ、ピロリジニル−C1−4アルキル、オキソピロリジニル−C1−4アルキルおよびジ−C1−4アルキルアミノ−C1−4アルキルから独立に選ばれる1個、2個または3個の置換基で任意に置換されてもよいC1−6アルキル−C3−7シクロアルキル;
R4は、以下から選ばれる置換基で2の位置で置換されるフェニルであり
(a)アミノ、アミノ−C2−4アルコキシ、フェニルチオ、C1−4アルキル−フェニルチオ、ジ−C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ、ジ−C1−4アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、C2−4アルキレンジオキシ、C1−6アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、C1−4アルキルアミノカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニルピペラジニル、C1−6アシルピペラジニル、C1−4アルキルチオ、複素環式−C1−4アルコキシ、(ジ−C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシ、(C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシおよび(アミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシから独立に選ばれる1個、2個または3個の置換基で置換されるC1−4アルキル;
(b)アミノ、アミノ−C2−4アルコキシ、フェニルチオ、C1−4アルキル−フェニルチオ、ジ−C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ、ジ−C1−4アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、C2−4アルキレンジオキシ、C1−6アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、C1−4アルキルアミノカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニルピペラジニル、C1−6アシルピペラジニル、C1−4アルキルチオ、複素環式−C1−4アルコキシ、(ジ−C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシ、(C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシおよび(アミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシから独立に選ばれる1個、2個または3個の置換基で任意に置換されてもよいC5−7アルキル;
(c)C1−4アルコキシまたはC1−4アルキルチオが、アミノ、アミノ−C2−4アルコキシ、フェニルチオ、C1−4アルキル−フェニルチオ、ジ−C1 −4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ、ジ−C1−4アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、C2−4アルキレンジオキシ、C1−6アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、C1−4アルキルアミノカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニルピペラジニル、C1−6アシルピペラジニル、C1−4アルキルチオ、複素環式−C1−4アルコキシ、(ジ−C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシ、(C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシおよび(アミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシから独立に選ばれる1個、2個または3個の置換基で置換される、C1−4アルコキシまたはC1−4アルキルチオ;
(d)C5−7アルコキシまたはC5−7アルキルチオが、アミノ、アミノ−C2−4アルコキシ、フェニルチオ、C1−4アルキル−フェニルチオ、ジ−C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ、ジ−C1−4アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、C2−4アルキレンジオキシ、C1−6アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、C1−4アルキルアミノカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニルピペラジニル、C1−6アシルピペラジニル、C1−4アルキルチオ、複素環式−C1−4アルコキシ、(ジ−C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシ、(C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシおよび(アミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシから独立に選ばれる1個、2個または3個の置換基で任意に置換されてもよい、C5−7アルコキシまたはC5−7アルキルチオ;
(e)アミノ、C1−4アルキルアミノ、C1−6アシルアミノ、アミノアセチルアミノ、C1−4アルキルスルホニルアミノ、ハロ置換−C1−4アルキルスルホニルアミノ、ハロ置換−C1−4アルキルアミノまたはC1−4アルコキシカルボニルアミノアセチルアミノ;
(f)ピペラジニルカルボニル、モルホリノカルボニル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルスルフィニルまたはジ−C1−4アルキルアミノスルフェニル;
(g)C1−4アルキルチオ、C1−6アシルチオ、アミノ−C1−6アシルチオ、C1−4アルキルスルホニルチオ、ハロ置換−C1−4アルキルチオまたはC1−4アルコキシアミノアセチルチオ;
(h)C2−7アルケニルまたはC2−7アルキニルが、アミノ、C1−3アルキルアミノ、ジ−C1−4アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、C2−4アルキレンジオキシ、ハロ、C1−6アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、C1−4アルキルアミノカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニルピペラジニル、C1−6アシルピペラジニルおよびC1−4アルキルチオから独立に選ばれる1個、2個または3個の置換基で任意に置換されてもよい、C2−7アルケニルまたはC2−7アルキニル;ならびに
(i)オキソおよびC1−4アルキルから独立に選ばれる1個または2個の置換基で任意に置換されてもよいC7−14アザシクロアルキル;
R5は、水素またはC1−4アルキルであり;
mは、0,1または2であり;そして
nは、0,1,2,3,4または5である。 - 請求項1、2または3に記載の化合物{ここで、
Aは、独立にフルオロまたはクロロであり;
Yは、−(CH2)mであり;
R1およびR2は、独立にメチルまたはエチルであり;
R3は、窒素原子が、C1−4アルキル、ハロおよびハロ置換−C1−4アルキルから独立に選ばれる1個または2個の置換基で任意に置換されてもよいベンジル、1個または2個のハロゲン原子で任意に置換されてもよいC1−4アルコキシカルボニルならびにC1−6アシルから選ばれる置換基を任意に有してもよい、C7−14アザシクロ−、アザビシクロ−またはアザトリシクロ−アルキルであり;
R4は、以下から選ばれる置換基で2の位置で置換されるフェニルであり
(a)アミノ、アミノ−C2−4アルコキシ、フェニルチオ、C1−4アルキル−フェニルチオ、ジ−C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ、ジ−C1−4アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、C2−4アルキレンジオキシ、C1−6アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、C1−4アルキルアミノカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニルピペラジニル、C1−6アシルピペラジニル、C1−4アルキルチオ、複素環式−C1−4アルコキシ、(ジ−C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシ、(C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシおよび(アミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシから独立に選ばれる1個、2個または3個の置換基で置換されるC1−4アルキル;
(b)アミノ、アミノ−C2−4アルコキシ、フェニルチオ、C1−4アルキル−フェニルチオ、ジ−C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ、ジ−C1−4アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、C2−4アルキレンジオキシ、C1−6アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、C1−4アルキルアミノカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニルピペラジニル、C1−6アシルピペラジニル、C1−4アルキルチオ、複素環式−C1−4アルコキシ、(ジ−C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシ、(C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシおよび(アミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシから独立に選ばれる1個、2個または3個の置換基で任意に置換されてもよいC5−7アルキル;
(c)C1−4アルコキシまたはC1−4アルキルチオが、アミノ、アミノ−C2−4アルコキシ、フェニルチオ、C1−4アルキル−フェニルチオ、ジ−C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ、ジ−C1−4アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、C2−4アルキレンジオキシ、C1−6アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、C1−4アルキルアミノカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニルピペラジニル、C1−6アシルピペラジニル、C1−4アルキルチオ、複素環式−C1−4アルコキシ、(ジ−C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシ、(C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシおよび(アミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシから独立に選ばれる1個、2個または3個の置換基で置換される、C1−4アルコキシまたはC1−4アルキルチオ;
(d)C5−7アルコキシまたはC5−7アルキルチオが、アミノ、アミノ−C2−4アルコキシ、フェニルチオ、C1−4アルキル−フェニルチオ、ジ−C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ、ジ−C1−4アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、C2−4アルキレンジオキシ、C1−6アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、C1−4アルキルアミノカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニルピペラジニル、C1−6アシルピペラジニル、C1−4アルキルチオ、複素環式−C1−4アルコキシ、(ジ−C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシ、(C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシおよび(アミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシから独立に選ばれる1個、2個または3個の置換基で任意に置換されてもよい、C5−7アルコキシまたはC5−7アルキルチオ;
(e)アミノ、C1−4アルキルアミノ、C1−6アシルアミノ、アミノアセチルアミノ、C1−4アルキルスルホニルアミノ、ハロ置換−C1−4アルキルスルホニルアミノ、ハロ置換−C1−4アルキルアミノまたはC1−4アルコキシカルボニルアミノアセチルアミノ;
(f)ピペラジニルカルボニル、モルホリノカルボニル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルスルフィニルまたはジ−C1−4アルキルアミノスルフェニル;ならびに
(i)オキソおよびC1−4アルキルから独立に選ばれる1個または2個の置換基で任意に置換されてもよいC7−14アザシクロアルキル;
R5は、水素であり;
mは、1または2であり;そして
nは、1,2または3である}。 - R3のアザビシクロ−またはアザトリシクロ−アルキル基が、エキソ配向にある、請求項4に記載の化合物。
- R3のアザビシクロ−またはアザトリシクロ−アルキル基が、エンド配向にある、請求項4に記載の化合物。
- 請求項4に記載の化合物{ここで、
(A)nは、2,6−ジクロロであり;Yは、−(CH2)−であり;R1およびR2は、メチルであり;
R3は、窒素原子が、C1−4アルキル、ハロおよびハロ置換−C1−4アルキルから独立に選ばれる1個または2個の置換基で任意に置換されてもよいベンジル、1個または2個のハロゲン原子で任意に置換されてもよいC1−4アルコキシカルボニルならびにC1−6アシルから選ばれる置換基を任意に有してもよい、C7−14アザシクロ−またはアザビシクロ−アルキルであり;
R4は、以下から選ばれる置換基で2の位置で置換されるフェニルであり
(a)アミノ、アミノ−C2−4アルコキシ、フェニルチオ、C1−4アルキル−フェニルチオ、ジ−C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ、ジ−C1−4アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、C2−4アルキレンジオキシ、C1−6アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、C1−4アルキルアミノカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニルピペラジニル、C1−6アシルピペラジニル、C1−4アルキルチオ、複素環式−C1−4アルコキシ、(ジ−C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシ、(C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシおよび(アミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシから独立に選ばれる1個、2個または3個の置換基で置換されるC1−4アルキル;
(c)C1−4アルコキシまたはC1−4アルキルチオが、アミノ、アミノ−C2−4アルコキシ、フェニルチオ、C1−4アルキル−フェニルチオ、ジ−C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ、ジ−C1−4アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、C2−4アルキレンジオキシ、C1−6アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、C1−4アルキルアミノカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニルピペラジニル、C1−6アシルピペラジニル、C1−4アルキルチオ、複素環式−C1−4アルコキシ、(ジ−C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシ、(C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシおよび(アミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシから独立に選ばれる1個、2個または3個の置換基で置換される、C1−4アルコキシまたはC1−4アルキルチオ;
(e)アミノ、C1−4アルキルアミノ、C1−6アシルアミノ、アミノアセチルアミノ、C1−4アルキルスルホニルアミノ、ハロ置換−C1−4アルキルスルホニルアミノ、ハロ置換−C1−4アルキルアミノまたはC1−4アルコキシカルボニルアミノアセチルアミノ;ならびに
(f)ピペラジニルカルボニル、モルホリノカルボニル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルスルフィニルまたはジ−C1−4アルキルアミノスルフェニル;
そして、R5は、水素である}。 - 請求項7に記載の化合物{ここで、
R3はC1−4アルキル、ベンジルまたはC1−4アシルで任意に置換されてもよいC6−9アザビシクロアルキルであり;そして
R4は、以下から選ばれる置換基で2の位置で置換されるフェニルである
(a)アミノ、アミノ−C2−4アルコキシ、フェニルチオ、C1−4アルキル−フェニルチオ、ジ−C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ、ジ−C1−4アルキルアミノ、ヒドロキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、モルホリノ、C1−4アルキルアミノカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニルピペラジニル、C3−7複素環式−C1−4アルコキシおよびC1−6アシルピペラジニルから独立に選ばれる1個または2個の置換基で置換されるC1−4アルキル;
(c)アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ−C1−4アルキルアミノ、ヒドロキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、モルホリノ、C1−4アルキルアミノカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニルピペラジニルおよびC1−6アシルピペラジニルから独立に選ばれる1個または2個の置換基で置換されるC1−4アルコキシ;
(e)アミノ、C1−4アルキルアミノ、C1−6アシルアミノ、アミノアセチルアミノ、C1−4アルキルスルホニルアミノ、ハロ置換−C1−4アルキルスルホニルアミノ、ハロ置換−C1−4アルキルアミノまたはC1−4アルコキシカルボニルアミノアセチルアミノ;ならびに
(f)ピペラジニルカルボニル、ヒドロキシまたはジ−C1−4アルキルアミノスルフェニル}。 - R3が、メチルアザビシクロ[3.2.1]オクチル、エチルアザビシクロ[3.2.1]オクチルおよびホルミルアザビシクロ[3.2.1]オクチルから選ばれ;そして
R4が、エチレンジオキシエチル、アミノエトキシメチル、アミノエトキシ、アミノプロポキシ、アミノプロポキシメチル、フェニルチオメチル、(ジメチルアミノ)プロピル、ジエチルアミノメチル、ヒドロキシ、モルホリノメチル、メタンスルホニルアミノ、オキソピロリジノエトキシ、t−ブトキシカルボニルピペラジノメチル、トリフルオロエチルアミノ、メチルカルバモイルプロパノイルアミノメチル、ジエチルアミノエトキシメチル、トリフルオロメタンスルホニルアミノ、ピペラジノカルボニル、エチルアミノエトキシメチル、ピロリジノエトキシメチル、モルホリノエトキシメチル、ピペリジノエトキシおよびジメチルアミノエトキシから選ばれる置換基で2の位置で置換されるフェニルである、請求項8に記載の化合物。 - R3が、8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル、8−エチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イルおよび8−ホルミル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イルから選ばれる、請求項9に記載の化合物。
- R3の8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル、8−エチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イルまたは8−ホルミル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル基がエキソ配向にある、請求項10に記載の化合物。
- R3の8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル、8−エチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イルまたは8−ホルミル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル基がエンド配向にある、請求項10に記載の化合物。
- 以下から成る群から選ばれる、請求項1に記載の化合物:
ジメチル−2−(2−{2−[(2−アミノエトキシ)メチル]フェニル}エチル)−4−(2,6−ジクロロフェニル)−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸エステル;
ジメチル−2−{2−[2−(2−アミノエトキシ)フェニル]エチル}−4−(2,6−ジクロロフェニル)−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸エステル;
ジメチル−2−{2−[2−(3−アミノプロポキシ)フェニル]エチル}−4−(2,6−ジクロロフェニル)−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸エステル;
ジメチル−2−(2−{2−[(3−アミノプロポキシ)メチル]フェニル}エチル)−4−(2,6−ジクロロフェニル)−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸エステル;
ジメチル−4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−6−{2−[(フェニルスルファニル)メチル]フェネチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸エステル;
ジメチル−4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−(2−{2−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]フェニル}エチル)−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンカルボン酸エステル;
ジメチル−4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−(2−{2−[(ジエチルアミノ)メチル]フェニル}エチル)−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸エステル;
ジメチル−4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[2−(2−ヒドロキシフェニル)エチル]−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸エステル;
ジメチル−4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル]−6−[2−[2−(4−モルホリニルメチル)フェニル]エチル]−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸エステル;
ジメチル−4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−6−(2−{2−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸エステル;
ジメチル−4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−6−(2−{2−[2−(2−オキソ−1−ピロリジニル)エトキシ]フェニル}エチル)−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸エステル;
ジメチル−2−[2−(2−{[4−(tert−ブトキシカルボニル)−1−ピペラジニル]メチル}フェニル)エチル]−4−(2,6−ジクロロフェニル)−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸エステル;
ジメチル−4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−6−(2−{2−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]フェニル}エチル)−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸エステル;
ジメチル−4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{2−[2−({[4−(メチルアミノ)−4−オキソブタノイル]アミノ}メチル)フェニル]エチル}−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸エステル;
ジメチル−4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[2−(2−{[2−(ジエチルアミノ)エトキシ]メチル}フェニル)エチル]−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸エステル;
4−(2,6−ジクロロ−フェニル)−2−{2−[2−(2−ジエチルアミノ−エトキシメチル)−フェニル]エチル}−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−1,4−ジヒドロ−ピリジン−3,5−ジカルボン酸ジメチルエステル;
ジメチル−4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−6−[2−(2−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]アミノ}フェニル)エチル]−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸エステル;
ジメチル−4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−6−{2−[2−(1−ピペラジニルカルボニル)フェニル]エチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸エステル;
ジメチル−4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[2−(2−{[2−(エチルアミノ)エトキシ]メチル}フェニル)エチル]−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸エステル;
ジメチル−4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[2−(2−{[2−ピロリジノエトキシ]メチル}フェニル)エチル]−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸エステル;
ジメチル−4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[2−(2−{[2−モルホリノエトキシ]メチル}フェニル)エチル]−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸エステル;
および薬学的に許容することのできるその塩。 - 以下から成る群から選ばれる、請求項13に記載の化合物:
ジメチル−2−(2−{2−[(2−アミノエトキシ)メチル]フェニル}エチル)−4−(2,6−ジクロロフェニル)−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸エステル;
ジメチル−4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−(2−{2−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]フェニル}エチル)−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンカルボン酸エステル;
ジメチル−4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−(2−{2−[(ジエチルアミノ)メチル]フェニル}エチル)−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸エステル;
ジメチル−4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−6−(2−{2−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸エステル;
ジメチル−4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−6−(2−{2−[2−(2−オキソ−1−ピロリジニル)エトキシ]フェニル}エチル)−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸エステル;
ジメチル−4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{2−[2−({[4−(メチルアミノ)−4−オキソブタノイル]アミノ}メチル)フェニル]エチル}−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸エステル;
ジメチル−4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[2−(2−{[2−(ジエチルアミノ)エトキシ]メチル}フェニル)エチル]−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸エステル;
4−(2,6−ジクロロ−フェニル)−2−{2−[2−(2−ジエチルアミノ−エトキシメチル)−フェニル]エチル}−6−{2−[4−(8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−1,4−ジヒドロ−ピリジン−3,5−ジカルボン酸ジメチルエステル;
ジメチル−4−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{2−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−オキソエチル}−6−{2−[2−(1−ピペラジニルカルボニル)フェニル]エチル}−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸エステル;
および薬学的に許容することのできるその塩。 - 当該化合物が、(4R)−(−)−4−(2,6−ジクロロ−フェニル)−2−{2−[2−(2−ジエチルアミノ−エトキシメチル)−フェニル]エチル}−6−{2−[4−(エキソ)−(8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−1,4−ジヒドロ−ピリジン−3,5−ジカルボン酸ジメチルエステルまたは薬学的に許容することのできるその塩である、請求項14に記載の化合物。
- 当該化合物が、(4R)−(−)−4−(2,6−ジクロロ−フェニル)−2−{2−[2−(2−ジエチルアミノ−エトキシメチル)−フェニル]エチル}−6−{2−[4−(エキソ)−(8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクチ−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−1,4−ジヒドロ−ピリジン−3,5−ジカルボン酸ジメチルエステル,モノコハク酸である、請求項15に記載の化合物。
- 哺乳類対象者におけるブラジキニンにより仲介される疾患状態の治療のための医薬組成物であって、治療上効果的な量の請求項1に記載の化合物および薬学的に許容することのできる担体を含む、前記医薬組成物。
- 炎症、慢性関節リウマチ、膀胱炎、外傷後および虚血後脳浮腫、肝硬変、アルツハイマー病、心血管疾患、疼痛、感冒、アレルギー、喘息、膵炎、熱傷、ウィルス感染症、頭部外傷、多発外傷、鼻炎、肝腎不全、糖尿病、転移、膵炎、新生血管形成、角膜混濁、緑内障、眼疼痛、高眼圧症または血管性水腫の治療のための医薬組成物であって、治療上効果的な量の請求項1に記載の化合物および薬学的に許容することのできる担体を含む、前記医薬組成物。
- 筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、パーキンソン病、多発性硬化症、卒中、頭部損傷、術後脳浮腫、脳浮腫(一般的)、細胞傷害脳浮腫、代謝性疾患と関連した脳浮腫、慢性関節リウマチ、変形性関節症、偏頭痛、神経障害疼痛、掻痒症、脳腫瘍、偽性脳腫瘍、緑内障、水頭症、脊髄損傷、脊髄水腫、神経変性疾患、呼吸疾患、利尿、ナトリウム排泄増加カルシウム排泄増加、慢性閉塞性肺疾患、外傷後脳損傷、掻痒または敗血症の治療のための医薬組成物であって、治療上効果的な量の請求項1に記載の化合物および薬学的に許容することのできる担体を含む、前記医薬組成物。
- 哺乳類対象者におけるブラジキニンにより仲介される疾患状態の治療法であって、治療上効果的な量の請求項1に記載の化合物を当該対象者に投与することを含む、前記方法。
- 哺乳類対象者における炎症、慢性関節リウマチ、膀胱炎、外傷後および虚血後脳浮腫、肝硬変、アルツハイマー病、心血管疾患、疼痛、感冒、アレルギー、喘息、膵炎、熱傷、ウィルス感染症、頭部外傷、多発外傷、鼻炎、肝腎不全、糖尿病、転移、膵炎、新生血管形成、角膜混濁、緑内障、眼疼痛、高眼圧症または血管性水腫の治療法であって、治療上効果的な量の請求項1に記載の化合物を当該対象者に投与することを含む、前記方法。
- 哺乳類対象者における筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、パーキンソン病、多発性硬化症、卒中、頭部損傷、術後脳浮腫、脳浮腫(一般的)、細胞傷害脳浮腫、代謝性疾患と関連した脳浮腫、慢性関節リウマチ、変形性関節症、偏頭痛、神経障害疼痛、掻痒症、脳腫瘍、偽性脳腫瘍、緑内障、水頭症、脊髄損傷、脊髄水腫、神経変性疾患、呼吸疾患、利尿、ナトリウム排泄増加カルシウム排泄増加、慢性閉塞性肺疾患、外傷後脳損傷、掻痒または敗血症の治療法であって、治療上効果的な量の請求項1に記載の化合物を当該対象者に投与することを含む、前記方法。
- 請求項1に記載の化合物、薬学的に許容することのできる担体および任意に1種以上の他の薬理学的に有効な成分を含む医薬処方物。
- 下記一般式の化合物または薬学的に許容することのできるその塩
Yは、−(CH2)m−、−C(O)−または−S(O)−であり;
Zは、水素、C1−4アルキルまたは金属であり;
R1およびR2は、独立にC1−4アルキルであり;
R4は、以下から選ばれる置換基で2の位置で置換されるフェニルであり
(a)アミノ、アミノ−C2−4アルコキシ、フェニルチオ、C1−4アルキル−フェニルチオ、ジ−C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ、ジ−C1−4アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、C2−4アルキレンジオキシ、C1−6アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、C1−4アルキルアミノカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニルピペラジニル、C1−6アシルピペラジニル、C1−4アルキルチオ、複素環式−C1−4アルコキシ、(ジ−C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシ、(C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシおよび(アミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシから独立に選ばれる1個、2個または3個の置換基で置換されるC1−4アルキル;
(b)アミノ、アミノ−C2−4アルコキシ、フェニルチオ、C1−4アルキル−フェニルチオ、ジ−C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ、ジ−C1−4アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、C2−4アルキレンジオキシ、C1−6アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、C1−4アルキルアミノカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニルピペラジニル、C1−6アシルピペラジニル、C1−4アルキルチオ、複素環式−C1−4アルコキシ、(ジ−C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシ、(C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシおよび(アミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシから独立に選ばれる1個、2個または3個の置換基で任意に置換されてもよいC5−7アルキル;
(c)C1−4アルコキシまたはC1−4アルキルチオが、アミノ、アミノ−C2−4アルコキシ、フェニルチオ、C1−4アルキル−フェニルチオ、ジ−C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ、ジ−C1−4アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、C2−4アルキレンジオキシ、C1−6アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、C1−4アルキルアミノカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニルピペラジニル、C1−6アシルピペラジニル、C1−4アルキルチオ、複素環式−C1−4アルコキシ、(ジ−C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシ、(C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシおよび(アミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシから独立に選ばれる1個、2個または3個の置換基で置換される、C1−4アルコキシまたはC1−4アルキルチオ;
(d)C5−7アルコキシまたはC5−7アルキルチオが、アミノ、アミノ−C2−4アルコキシ、フェニルチオ、C1−4アルキル−フェニルチオ、ジ−C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ、ジ−C1−4アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、C2−4アルキレンジオキシ、C1−6アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、C1−4アルキルアミノカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニルピペラジニル、C1−6アシルピペラジニル、C1−4アルキルチオ、複素環式−C1−4アルコキシ、(ジ−C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシ、(C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシおよび(アミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシから独立に選ばれる1個、2個または3個の置換基で任意に置換されてもよい、C5−7アルコキシまたはC5−7アルキルチオ;
(e)アミノ、C1−4アルキルアミノ、C1−6アシルアミノ、アミノアセチルアミノ、C1−4アルキルスルホニルアミノ、ハロ置換−C1−4アルキルスルホニルアミノ、ハロ置換−C1−4アルキルアミノまたはC1−4アルコキシカルボニルアミノアセチルアミノ;
(f)ピペラジニルカルボニル、モルホリノカルボニル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルスルフィニルまたはジ−C1−4アルキルアミノスルフェニル;
(g)C1−4アルキルチオ、C1−6アシルチオ、アミノ−C1−6アシルチオ、C1−4アルキルスルホニルチオ、ハロ置換−C1−4アルキルチオまたはC1−4アルコキシアミノアセチルチオ;
(h)C2−7アルケニルまたはC2−7アルキニルが、アミノ、C1−3アルキルアミノ、ジ−C1−4アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、C2−4アルキレンジオキシ、ハロ、C1−6アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、C1−4アルキルアミノカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニルピペラジニル、C1−6アシルピペラジニルおよびC1−4アルキルチオから独立に選ばれる1個、2個または3個の置換基で任意に置換されてもよい、C2−7アルケニルまたはC2−7アルキニル;ならびに
(i)オキソおよびC1−4アルキルから独立に選ばれる1個または2個の置換基で任意に置換されてもよいC7−14アザシクロアルキル;
R5は、水素またはC1−4アルキルであり;
mは、0,1または2であり;そして
nは、0,1,2,3,4または5である。 - (A)nが、2,6−ジクロロであり;Yが、−(CH2)−であり;Zが水素、C1−4アルキル、Li、KまたはNaであり;R1およびR2が、メチルであり;
R4が、エチレンジオキシエチル、アミノエトキシメチル、アミノエトキシ、アミノプロポキシ、アミノプロポキシメチル、フェニルチオメチル、(ジメチルアミノ)プロピル、ジエチルアミノメチル、ヒドロキシ、モルホリノメチル、メタンスルホニルアミノ、オキソピロリジノエトキシ、t−ブトキシカルボニルピペラジノメチル、トリフルオロエチルアミノ、メチルカルバモイルプロパノイルアミノメチル、ジエチルアミノエトキシメチル、トリフルオロメタンスルホニルアミノ、ピペラジノカルボニル、エチルアミノエトキシメチル、ピロリジノエトキシメチル、モルホリノエトキシメチル、ピペリジノエトキシおよびジメチルアミノエトキシから選ばれる置換基で2の位置で置換されるフェニルであり;そしてR5が水素である、請求項24に記載の化合物。 - 下記一般式の化合物または薬学的に許容することのできるその塩の調製法であって
Yは、−(CH2)m−、−C(O)−または−S(O)−であり;
Zは、水素、C1−4アルキルまたは金属であり;
R1およびR2は、独立にC1−4アルキルであり;
R4は、以下から選ばれる置換基で2の位置で置換されるフェニルであり
(a)アミノ、アミノ−C2−4アルコキシ、フェニルチオ、C1−4アルキル−フェニルチオ、ジ−C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ、ジ−C1−4アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、C2−4アルキレンジオキシ、C1−6アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、C1−4アルキルアミノカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニルピペラジニル、C1−6アシルピペラジニル、C1−4アルキルチオ、複素環式−C1−4アルコキシ、(ジ−C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシ、(C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシおよび(アミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシから独立に選ばれる1個、2個または3個の置換基で置換されるC1−4アルキル;
(b)アミノ、アミノ−C2−4アルコキシ、フェニルチオ、C1−4アルキル−フェニルチオ、ジ−C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ、ジ−C1−4アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、C2−4アルキレンジオキシ、C1−6アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、C1−4アルキルアミノカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニルピペラジニル、C1−6アシルピペラジニル、C1−4アルキルチオ、複素環式−C1−4アルコキシ、(ジ−C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシ、(C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシおよび(アミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシから独立に選ばれる1個、2個または3個の置換基で任意に置換されてもよいC5−7アルキル;
(c)C1−4アルコキシまたはC1−4アルキルチオが、アミノ、アミノ−C2−4アルコキシ、フェニルチオ、C1−4アルキル−フェニルチオ、ジ−C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ、ジ−C1−4アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、C2−4アルキレンジオキシ、C1−6アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、C1−4アルキルアミノカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニルピペラジニル、C1−6アシルピペラジニル、C1−4アルキルチオ、複素環式−C1−4アルコキシ、(ジ−C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシ、(C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシおよび(アミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシから独立に選ばれる1個、2個または3個の置換基で置換される、C1−4アルコキシまたはC1−4アルキルチオ;
(d)C5−7アルコキシまたはC5−7アルキルチオが、アミノ、アミノ−C2−4アルコキシ、フェニルチオ、C1−4アルキル−フェニルチオ、ジ−C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ−C2−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ、ジ−C1−4アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、C2−4アルキレンジオキシ、C1−6アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、C1−4アルキルアミノカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニルピペラジニル、C1−6アシルピペラジニル、C1−4アルキルチオ、複素環式−C1−4アルコキシ、(ジ−C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシ、(C1−4アルキルアミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシおよび(アミノ)(C3−7シクロアルキル)C2−4アルコキシから独立に選ばれる1個、2個または3個の置換基で任意に置換されてもよい、C5−7アルコキシまたはC5−7アルキルチオ;
(e)アミノ、C1−4アルキルアミノ、C1−6アシルアミノ、アミノアセチルアミノ、C1−4アルキルスルホニルアミノ、ハロ置換−C1−4アルキルスルホニルアミノ、ハロ置換−C1−4アルキルアミノまたはC1−4アルコキシカルボニルアミノアセチルアミノ;
(f)ピペラジニルカルボニル、モルホリノカルボニル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルスルフィニルまたはジ−C1−4アルキルアミノスルフェニル;
(g)C1−4アルキルチオ、C1−6アシルチオ、アミノ−C1−6アシルチオ、C1−4アルキルスルホニルチオ、ハロ置換−C1−4アルキルチオまたはC1−4アルコキシアミノアセチルチオ;
(h)C2−7アルケニルまたはC2−7アルキニルが、アミノ、C1−3アルキルアミノ、ジ−C1−4アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、ピペラジニル、オキソピロリジニル、ピロリジニル、C2−4アルキレンジオキシ、ハロ、C1−6アシルオキシ、オキソ、モルホリノ、C1−4アルキルアミノカルボニル−C1−6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニル−C1− 6アシルアミノ、C1−4アルコキシカルボニルピペラジニル、C1−6アシルピペラジニルおよびC1−4アルキルチオから独立に選ばれる1個、2個または3個の置換基で任意に置換されてもよい、C2−7アルケニルまたはC2−7アルキニル;ならびに
(i)オキソおよびC1−4アルキルから独立に選ばれる1個または2個の置換基で任意に置換されてもよいC7−14アザシクロアルキル;
R5は、水素またはC1−4アルキルであり;
mは、0,1または2であり;そして
nは、0,1,2,3,4または5である]、
(a)Pd触媒の存在下、一般式R4−X’(V−3’)の化合物{ここで、X’は、ハロまたはトリフルオロメタンスルホン酸エステルであり、そしてR4は、上記で定義したとおりである}と一般式CH2=CH−COOHまたはCH2=CH−COOR1の化合物とを反応させて一般式R4−CH2=CH−COOH(V−2)またはR4−CH2=CH−COOR1の化合物を得;
(b)一般式R4−CH2=CH−COOH(V−2)またはR4−CH2=CH−COOR1の化合物を還元して一般式R4−(CH2)2−COOH(V−1’)またはR4−(CH2)2−COOR1の化合物を得;
(c)一般式R4−(CH2)2−COOR1の化合物を加水分解して一般式R4−(CH2)2−COOH(V−1’)の化合物を得;
(d)一般式CH3O2CCH2COOKの化合物を一般式R4−(CH2)2−COOH(V−1’)の化合物で脱炭酸炭素アシル化して一般式
(e)一般式(V)の化合物と一般式
(f)一般式(VII)の化合物と一般式
- (A)nが、2,6−ジクロロであり;Yが、−(CH2)−であり;Zが水素、C1−4アルキル、Li、KまたはNaであり;R1およびR2が、メチルであり;
R4が、エチレンジオキシエチル、アミノエトキシメチル、アミノエトキシ、アミノプロポキシ、アミノプロポキシメチル、フェニルチオメチル、(ジメチルアミノ)プロピル、ジエチルアミノメチル、ヒドロキシ、モルホリノメチル、メタンスルホニルアミノ、オキソピロリジノエトキシ、t−ブトキシカルボニルピペラジノメチル、トリフルオロエチルアミノ、メチルカルバモイルプロパノイルアミノメチル、ジエチルアミノエトキシメチル、トリフルオロメタンスルホニルアミノ、ピペラジノカルボニル、エチルアミノエトキシメチル、ピロリジノエトキシメチル、モルホリノエトキシメチル、ピペリジノエトキシおよびジメチルアミノエトキシから選ばれる置換基で2の位置で置換されるフェニルであり;そしてR5が水素である、請求項26に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US22455800P | 2000-08-10 | 2000-08-10 | |
PCT/IB2001/001346 WO2002012235A1 (en) | 2000-08-10 | 2001-07-26 | 1,4-dihydropyridines as bradykinin antagonists |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2004505973A true JP2004505973A (ja) | 2004-02-26 |
Family
ID=22841188
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2002518210A Pending JP2004505973A (ja) | 2000-08-10 | 2001-07-26 | ブラジキニンアンタゴニストとしての1,4−ジヒドロピリジン類 |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6653313B2 (ja) |
EP (1) | EP1307449B1 (ja) |
JP (1) | JP2004505973A (ja) |
AP (1) | AP2001002238A0 (ja) |
AR (1) | AR034555A1 (ja) |
AT (1) | ATE312099T1 (ja) |
AU (1) | AU2001270947A1 (ja) |
BR (1) | BR0113071A (ja) |
CA (1) | CA2418908C (ja) |
CR (1) | CR6859A (ja) |
DE (1) | DE60115661T2 (ja) |
ES (1) | ES2257422T3 (ja) |
GT (1) | GT200100153A (ja) |
IL (1) | IL153224A0 (ja) |
IS (1) | IS6639A (ja) |
MX (1) | MXPA03001204A (ja) |
PA (1) | PA8525001A1 (ja) |
PE (1) | PE20020467A1 (ja) |
SV (1) | SV2003000588A (ja) |
TN (1) | TNSN01124A1 (ja) |
WO (1) | WO2002012235A1 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011524348A (ja) * | 2008-06-09 | 2011-09-01 | バイエル・シェーリング・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト | アネレート化4−(インダゾリル)−1,4−ジヒドロピリジン誘導体およびそれらの使用方法 |
JP2011201790A (ja) * | 2010-03-24 | 2011-10-13 | Tokuyama Corp | {2−アミノ−1,4−ジヒドロ−6−メチル−4−(3−ニトロフェニル)−3,5−ピリジンジカルボン酸3−(1−ジフェニルメチルアゼチジン−3−イル)エステル5−イソプロピルエステル}の製造方法 |
Families Citing this family (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10111843A1 (de) * | 2001-03-13 | 2002-09-19 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verbindungen zur Behandlung von inflammatorischen Erkrankungen |
CN1674916A (zh) * | 2002-08-30 | 2005-09-28 | 奥坦纳医药公司 | 环缩松与抗组胺药的组合用于治疗变应性鼻炎的用途 |
CA2514125A1 (en) * | 2003-01-24 | 2004-08-12 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Composition for and treatment of demyelinating diseases and paralysis by administration of remyelinating agents |
US20060217362A1 (en) * | 2004-12-29 | 2006-09-28 | Tung Jay S | Novel compounds useful for bradykinin B1 receptor antagonism |
WO2010127381A1 (en) * | 2009-05-08 | 2010-11-11 | James Cook University | Diagnosis, monitoring, prognosis, prevention and treatment of aneurysms |
ES2963218T3 (es) | 2011-12-28 | 2024-03-25 | Global Blood Therapeutics Inc | Productos intermedios para obtener compuestos de benzaldehído sustituidos y métodos para su uso en el aumento de la oxigenación tisular |
WO2013102145A1 (en) | 2011-12-28 | 2013-07-04 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Substituted heteroaryl aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation |
US20140274961A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
US20160083343A1 (en) | 2013-03-15 | 2016-03-24 | Global Blood Therapeutics, Inc | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
US9458139B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-10-04 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
WO2014145040A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation |
US8952171B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-02-10 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
US10266551B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-04-23 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
CN111454200A (zh) | 2013-03-15 | 2020-07-28 | 全球血液疗法股份有限公司 | 化合物及其用于调节血红蛋白的用途 |
US9422279B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-08-23 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
US9802900B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-10-31 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
CA2902711C (en) | 2013-03-15 | 2021-07-06 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Substituted pyridinyl-6-methoxy-2-hydroxybenzaldehyde derivatives and pharmaceutical compositions thereof useful for the modulation of hemoglobin |
US9604999B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-03-28 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
WO2015061572A1 (en) | 2013-10-25 | 2015-04-30 | Blueprint Medicines Corporation | Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor |
EA201992707A1 (ru) | 2013-11-18 | 2020-06-30 | Глобал Блад Терапьютикс, Инк. | Соединения и их применения для модуляции гемоглобина |
CA2916564C (en) | 2014-02-07 | 2023-02-28 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Crystalline polymorphs of the free base of 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde |
MA41841A (fr) | 2015-03-30 | 2018-02-06 | Global Blood Therapeutics Inc | Composés aldéhyde pour le traitement de la fibrose pulmonaire, de l'hypoxie, et de maladies auto-immunes et des tissus conjonctifs |
SG10201912511WA (en) | 2015-12-04 | 2020-02-27 | Global Blood Therapeutics Inc | Dosing regimens for 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde |
TWI663160B (zh) | 2016-05-12 | 2019-06-21 | 全球血液治療公司 | 用於合成2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)-吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛之方法 |
TWI778983B (zh) | 2016-10-12 | 2022-10-01 | 美商全球血液治療公司 | 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑 |
US11014884B2 (en) | 2018-10-01 | 2021-05-25 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Modulators of hemoglobin |
EP4073021A4 (en) * | 2019-12-13 | 2024-02-28 | Specialty Operations France | PRODUCTION OF BENZENE DERIVATIVES |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1996006083A1 (en) | 1994-08-24 | 1996-02-29 | Pfizer Pharmaceuticals Inc. | 2-(piperazinyl-1-carbonylmethyl)-1,4-dihydropyridines as bradykinin antagonists |
AU1671297A (en) | 1996-02-13 | 1997-09-02 | Global Art Co. Ltd. | Polyester cyclic compounds, their complexes and bonded bodies |
MX9701245A (es) * | 1996-02-19 | 1998-04-30 | Pfizer | Compuestos de 1,4 dihidropiridina. |
TNSN97037A1 (fr) * | 1996-02-19 | 2005-03-15 | Pfizer | Derives de 1,4 -dihydropyridine, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
JPH11106375A (ja) | 1997-08-18 | 1999-04-20 | Pfizer Pharmaceut Inc | ブラジキニンアンタゴニストとしての光学的に活性な1,4−ジヒドロピリジン化合物 |
DK1106615T3 (da) | 1999-12-10 | 2003-05-26 | Pfizer | Substituerede 1,4-dihydropyridinforbindelser som bradykininantagonister |
ES2211460T3 (es) | 1999-12-10 | 2004-07-16 | Pfizer Inc. | Compuestos de 1,4-dihidropiridina sustituidos con un heteroalrilo de 5 miembros como antagonistas de la bradiquinina. |
-
2001
- 2001-07-11 US US09/903,157 patent/US6653313B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-26 BR BR0113071-4A patent/BR0113071A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-07-26 IL IL15322401A patent/IL153224A0/xx unknown
- 2001-07-26 JP JP2002518210A patent/JP2004505973A/ja active Pending
- 2001-07-26 EP EP01949836A patent/EP1307449B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-26 CA CA002418908A patent/CA2418908C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-26 AT AT01949836T patent/ATE312099T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-07-26 DE DE60115661T patent/DE60115661T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-26 MX MXPA03001204A patent/MXPA03001204A/es unknown
- 2001-07-26 ES ES01949836T patent/ES2257422T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-26 AP APAP/P/2001/002238A patent/AP2001002238A0/en unknown
- 2001-07-26 AU AU2001270947A patent/AU2001270947A1/en not_active Abandoned
- 2001-07-26 WO PCT/IB2001/001346 patent/WO2002012235A1/en active IP Right Grant
- 2001-07-27 GT GT200100153A patent/GT200100153A/es unknown
- 2001-08-08 PE PE2001000796A patent/PE20020467A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-08-09 AR ARP010103819A patent/AR034555A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-08-09 TN TNTNSN01124A patent/TNSN01124A1/fr unknown
- 2001-08-09 SV SV2001000588A patent/SV2003000588A/es not_active Application Discontinuation
- 2001-08-10 PA PA20018525001A patent/PA8525001A1/es unknown
-
2002
- 2002-11-28 IS IS6639A patent/IS6639A/is unknown
- 2002-12-13 CR CR6859A patent/CR6859A/es not_active Application Discontinuation
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011524348A (ja) * | 2008-06-09 | 2011-09-01 | バイエル・シェーリング・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト | アネレート化4−(インダゾリル)−1,4−ジヒドロピリジン誘導体およびそれらの使用方法 |
JP2011201790A (ja) * | 2010-03-24 | 2011-10-13 | Tokuyama Corp | {2−アミノ−1,4−ジヒドロ−6−メチル−4−(3−ニトロフェニル)−3,5−ピリジンジカルボン酸3−(1−ジフェニルメチルアゼチジン−3−イル)エステル5−イソプロピルエステル}の製造方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE60115661D1 (de) | 2006-01-12 |
ATE312099T1 (de) | 2005-12-15 |
PA8525001A1 (es) | 2002-08-26 |
CA2418908C (en) | 2006-05-09 |
AR034555A1 (es) | 2004-03-03 |
BR0113071A (pt) | 2003-07-01 |
EP1307449B1 (en) | 2005-12-07 |
DE60115661T2 (de) | 2006-08-24 |
ES2257422T3 (es) | 2006-08-01 |
IL153224A0 (en) | 2003-07-06 |
PE20020467A1 (es) | 2002-06-14 |
IS6639A (is) | 2002-11-28 |
EP1307449A1 (en) | 2003-05-07 |
WO2002012235A1 (en) | 2002-02-14 |
SV2003000588A (es) | 2003-01-13 |
GT200100153A (es) | 2002-07-03 |
US6653313B2 (en) | 2003-11-25 |
CA2418908A1 (en) | 2002-02-14 |
AU2001270947A1 (en) | 2002-02-18 |
US20020161006A1 (en) | 2002-10-31 |
CR6859A (es) | 2003-11-25 |
AP2001002238A0 (en) | 2001-09-30 |
MXPA03001204A (es) | 2003-06-30 |
TNSN01124A1 (fr) | 2005-11-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6653313B2 (en) | 1,4-dihydropyridine compounds as bradykinin antagonists | |
KR100969402B1 (ko) | I형 글리신 수송 억제제로서의 비시클릭 [3.1.0]헤테로아릴 아미드 | |
JP4604129B2 (ja) | ムスカリン受容体アンタゴニストとしてのキヌクリジノール誘導体 | |
KR101415536B1 (ko) | 피페리딘 또는 피페라진 치환 테트라하이드로-나프탈렌-1-카복실산 mtp 저해 화합물 | |
JP2007512299A (ja) | 呼吸器系疾患の処置に有用な1−酢酸−インドール、−インダゾールおよび−ベンズイミダゾール誘導体 | |
AU2016244246B2 (en) | N- (6- ( (2r,3s) -3,4-dihydroxybutan-2-yloxy) -2- (4 - fluorobenzylthio) pyrimidin- 4 -yl) -3- methylazetidine- 1 - sulfonamide as chemokine receptor modulator | |
US9226927B2 (en) | Gamma secretase inhibitors | |
KR20180005252A (ko) | 화합물 (s)-3-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올의 결정형 | |
JP2009514853A (ja) | Copdおよび喘息の処置に有用な新規1−ベンジル−4−ピペリジンアミン | |
HUE025731T2 (en) | Chromone derivatives useful in the treatment of diseases mediated by TCR-NCK interaction | |
JPH09510992A (ja) | ブラジキニンアンタゴニストとしてのジヒドロピリジン誘導体 | |
JP7142406B2 (ja) | インドリジン誘導体及びその医学的応用 | |
KR101387459B1 (ko) | Mtp를 저해하는 테트라하이드로-나프탈렌-1-카복실산 유도체 | |
JP2008534678A (ja) | 新規ジアザスピロアルカン類およびccr8介在疾患の処置のためのそれらの使用 | |
JPH11106375A (ja) | ブラジキニンアンタゴニストとしての光学的に活性な1,4−ジヒドロピリジン化合物 | |
EP1106615B1 (en) | Substituted 1,4-dihydropyridine compounds as bradykinin antagonists | |
TWI711612B (zh) | 氮雜雙環基取代的三唑類衍生物的可藥用鹽、晶型及製備方法 | |
JP2012504601A (ja) | イソキノリノン誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20070226 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20070717 |