JP2004307469A - Ｎｏ供与体としてのｎ−アリールメチレンエチレンジアミントリアセテート、ｎ−アリールメチレンイミノジアセテートあるいはｎ，ｎ’−ジアリールメチレンエチレンジアミンアセテートの使用 - Google Patents

Ｎｏ供与体としてのｎ−アリールメチレンエチレンジアミントリアセテート、ｎ−アリールメチレンイミノジアセテートあるいはｎ，ｎ’−ジアリールメチレンエチレンジアミンアセテートの使用 Download PDF

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Abstract

【課題】皮膚、頭皮または粘膜中もしくはその表面で一酸化窒素の発生を増大させる物質、並びに皮膚、頭皮または粘膜中もしくはその表面への一酸化窒素の適用方法の提供。
【解決手段】Ｎ-アリールメチレン エチレンジアミントリアセテート、Ｎ-アリールメチレンイミノジアセテート、あるいはＮ,Ｎ’-ジアリールメチレン エチレンジアミンアセテート、その塩または金属錯体の使用。また、ＮＯの供与体としてこれらの化合物を化粧品的な処置方法により使用する。
【選択図】なし

Description

本発明は、皮膚、頭皮または粘膜中もしくはその表面で一酸化窒素の発生を増加させるためのＮ-アリールメチレン エチレンジアミントリアセテート、Ｎ-アリールメチレンイミノジアセテート、あるいはＮ,Ｎ'-ジアリールメチレン エチレンジアミンアセテートの使用、並びに皮膚、頭皮または粘膜中もしくはその表面への一酸化窒素の適用方法に関する。
健康および化粧品の分野における一酸化窒素ＮＯの重要性は、特に、構造的であるＮＯＳ１及びＮＯＳ３並びに誘導型のＮＯＳ２の３種類のアイソフォームがある一酸化窒素シンターゼＮＯＳ（「一酸化窒素合成酵素」）によって発生したＮＯの保護的な役割として知られている。ＮＯは、実際に、様々な生物学的過程、とりわけ免疫システムに関わっており、核酸、蛋白質や低分子量のチオールなどとの数多くの相互作用がある。
一酸化窒素の局所適用、並びにこれを発生可能とする複合組成物がすでに開示されている。米国特許第６１０３２７５号は、２つのゲルを有する組成物を記述しており、２つのゲルの一方は亜硝酸ナトリウムのような塩を含み、他方はアスコルビン酸およびマレイン酸を含んでおり、２つのゲルを適用前に接触させ、生じた組成物によって一酸化窒素が直接皮膚上に生成される。
しかしながら、これらの組成物には、特に、実施時の複合処方や適用手法に関する欠点が存在する。
従って、経口または局所的な経路による使用が可能であり、さらに予防あるいは治癒的な使用において、処方、適用、摂取が容易で副作用がなく、皮膚、頭皮、粘膜中もしくはその表面でＮＯ発生に有効である活性物質の必要性があることが結論付けられる。
下記の式Ｉの化合物は、国際公開第９４／１１３３８号において、医薬組成物として、遊離基からの保護物質として記載されている。
驚くべきことに、出願人は今回、これらＮ-アリールメチレン エチレンジアミントリアセテート、Ｎ-アリールメチレンイミノジアセテート、あるいはＮ,Ｎ'-ジアリールメチレン エチレンジアミンジアセテートの誘導体が、特に皮膚、粘膜あるいは頭皮での一酸化窒素の生成に有効であることを明らかにした。
実際に、出願人は、ＮＯの生成を刺激するこれらの化合物の有効性を、正常な人間のケラチノサイトによってＮＯＳ２誘導を調節するスクリーニングテストで明らかにしている。
ＮＯ供与体として既知である従来技術の製品は、化学反応あるいは酵素切断の後、in situでＮＯを放出することによって作用する。これらの化合物の活性は、内因性の生成経路を増大させることによる、異なったメカニズムに関与する。
本発明の目的は、皮膚、粘膜または頭皮中もしくはその表面での一酸化窒素の発生を増大させるため、Ｎ-アリールメチレンエチレンジアミントリアセテート、Ｎ-アリールメチレンイミノジアセテートあるいはＮ,Ｎ'-ジアリールメチレン エチレンジアミンジアセテートの誘導体を用いることにある。
皮膚で一酸化窒素の生成を増加させる、またはこれに対し有効な製品を得るために本発明に従って使用される化合物は、次の式Ｉ
Figure 2004307469
 （上式中、
Z1、Z2、Z3は互いに独立してNO2、COOH、CF3、ハロゲン原子あるいはR1、OR1、SR1またはNR1R2基を表し、
Z4はHあるいはR1基を表し；
ここで、R、R1およびR2は互いに独立して、Hあるいは直鎖状または分枝状のC1からC8のアルキル基を表し、
X1、X2、X3は：−C＝あるいは−N＝を表しており、ただし
X1＝Nであれば、X2=X3=CでX1上に置換基Z1はなく、
X2＝Nであれば、X1=X3=CでX2上に置換基Z2はなく、
X3＝Nであれば、X2=X1=CでX3上に置換基Z3はなく、
つまり、ベンゼンまたはピリジンの核であり；
Z5は：
次の基：−COOR（a）
または、次の基：
Figure 2004307469
 または、次の基：
Figure 2004307469
 ［上式中、Z1、Z2、Z3、X1、X2、X3 、R、R1およびR2は、上記と同義である］
を示す）
の化合物、並びにこれらの塩および金属錯体である。
直鎖状または分枝状のC1からC8のアルキル基のうち、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチルのようなC1からC4の基が好ましい。
塩としては、例えば、Ｈ２ＳＯ４、ＨＣｌ、ＨＮＯ３あるいはＨ３ＰＯ４酸のような無機酸や、ＮａＯＨやＫＯＨのような無機塩基の付加塩が挙げられる。
金属錯体としては、例えばＺｎＣｌ２やＣａＣｌ２を添加して形成される錯体が挙げられる。
好ましくは、Ｎ,Ｎ'-ビス-(３,４,５-トリメトキシベンジル)エチレンジアミン二酢酸、その類似物質および前駆物質、およびこれらの塩基および金属錯体が使用される。
本発明によると、これらの化合物は、皮膚、粘膜または頭皮中もしくはその表面で一酸化窒素の発生を増やすため、活性成分、化粧品および／または医薬品用の化合物として用いられ、特に局所的にあるいは経口で適用する。本発明は、ＮＯの発生あるいはＮＯ発生の増加に伴うケラチン系の物質および粘膜の処置を目的とした、少なくとも１つの化合物、許容される塩あるいは金属錯体、および許容される賦形剤を含む組成物を調合するための上記の化合物の使用に関する。
このようにこれらの化合物は、特に、皮膚あるいは粘膜の血管新生および／または乾癬病変および／または慢性潰瘍を示す部位の血管再生を促進すること、および／または掻痒および／または湿疹を制限することを目的とした組成物の調製に利用することができる。これに加え、皮膚の細菌の増殖を制御するため、特に発汗に伴う臭いの発生を防ぐために利用することができる。
さらにそれらは、紅斑のような紫外線によって与えられるダメージから守るため、および／またはメラニン形成および皮膚および／または毛髪の色素沈着を促進するために有効な組成物で利用することができる。さらにそれらは、例えば脱毛防止用の組成物で、毛や髪の成長を調節するために利用することができる。
また、高度に架橋したコラーゲンの蓄積を抑えることを目的としたおよび／またはコラーゲンの合成を促進することを目的とした、老化防止の手入れ用の化粧品の調製に利用することができる。これに加えて、それらは脂肪分解を促進して痩身を助けるための組成物に用いることができる。さらに、毛髪の色素沈着を調節するための化粧品組成物に利用することができる。また、発汗とそれに伴う臭いの制限に有効な化粧品組成物にも利用することができる。脂性肌の調節に有効な化粧品組成物にも利用することもできる。最後に、それらは、筋弛緩剤として化粧品組成物に使用することができる。
医薬品としての用途において、本発明の化合物は、皮膚の真菌症および／または紅斑性狼瘡に対処することを目的とした組成物の調製に有用である。化合物はまた、微小循環を促進するために、並びに特にレイノー症候群に対処するために、および／または特に瘢痕形成の間に表皮の増殖を抑制または減少させるために、有効な医薬品組成物の調製に用いることができる。最後に、免疫系の調節に有効な医薬品組成物の調製に使用することができる。
化粧品および医薬品用の組成物は、化粧品的にあるいは医薬的に許容される媒体に、少なくとも１つの式Ｉの化合物、あるいはその許容される塩または金属錯体を含む。
本発明によると、化合物は、０．００１から１０重量％の割合でこれらの組成物中に存在する。
化粧品および医薬品用の組成物は、これら医薬品および化粧品の分野でまたは体の健康のために通常使用される様々な形態で、特に医薬組成物の場合には例えば、軟膏、クリーム、ポマード、錠剤、飲用懸濁液、注射あるいはゲルの形態で、化粧品組成物として例えば、ゲル、スプレー、ローション、乳液、小胞分散体の形態で、並びに食品サプリメントの形態で利用でき、ただしこれら特定の形態はそれぞれ医薬品あるいは化粧品的な用途に限定されるものではない。
式(Ｉ)の化合物が医薬品として治療に用いられる場合、投与の形態は経口、局所的、腸内あるいは腸管外経路を採用でき、医薬的に許容される担体は選ばれる投与形態による。用量は一般に１から１００ｍｇ/ｋｇ/日の間の量である。
化粧品的又は医薬的に許容される媒体は、化粧品および医薬品の分野で日常業務で一般的に使用される媒体である。
式Ｉの化合物が化粧品的処置において使用される場合、採用される投与形態は局所的な経路だけでなく、経口の形態もある。
本発明は、詳細な説明および次の実施例を読むことによりさらに理解を深めることができるであろう。
式Ｉの化合物は、国際公開第９４／１１３３８号に記載されている手法に従って調製することができる。
本発明によれば、局所的な経路は、例えば、皮膚、頭皮、爪または粘膜などのケラチン物質への直接的な塗布が好ましい。
しかしながら、本発明に係る組成物は、ＮＯを発生させる役割と適合する全ての生薬および化粧品的形態、特に国際公開第９４／１１３３８号に記載される形態、あるいはその他あらゆる形態、例えば栄養補助食品の形態で利用することができる。
これら組成物は、通常の方法に従って調製される。
化粧品的あるいは皮膚化学的に許容される媒体は、通常、ケラチン物質、皮膚、頭皮、爪又は粘膜と適合性の媒体に相当する。従って、活性なＮＯ供与体を含む組成物は、顔、首、毛髪および爪、あるいは身体の他の皮膚領域（腋窩、乳房下部、肘のしわなど）に塗布することができる。
局所的な経路による場合、本発明に係る組成物は、特に水溶液、アルコール水溶液または油性溶液、ローション又は漿液タイプの分散液、無水又は親油性のゲル、水性相中に脂肪相が分散した（Ｏ／Ｗ）又はその逆（Ｗ／Ｏ）の乳液タイプの液状または半液状稠度をもつエマルジョン、あるいはクリームまたはゲルタイプの軟性、半固体または固体の稠度をもつエマルジョン、またあるいはイオン性および／または非イオン性タイプのマイクロエマルジョン、マイクロカプセル、微小粒子、又は小胞分散体の形態で使用することができる。これらの組成物は、従来からの方法に従って調製される。
経口および／または腸内経路による場合、本発明に係る組成物は、錠剤、ゼラチン質のカプセル、糖衣錠剤、シロップ、懸濁液、溶液、徐放を可能にする脂質または高分子の小胞または微小球または超微小球の形態で用いることができる。
腸管外経路による場合、組成物は、灌流適用あるいは注射のための溶液あるいは懸濁液の形態で用いることができる。
また、これらは、頭皮に、水溶液、アルコール溶液またはアルコール水溶液の形態で、あるいはクリーム、ゲル、エマルジョン、泡の形態で、あるいはまた加圧された噴霧剤を含むエアロゾル用の組成物の形態で使用することもできる。
本発明に係る組成物の様々な成分の量は、考慮される分野で従来から用いられている量である。
これらの組成物は、特にシェービングフォーム、顔、手、足、解剖学上の大きいしわ(ひだ)又は体の洗浄、保護、トリートメントまたは手入れ用のクリーム（例えば、デイクリーム、ナイトクリーム、化粧落とし用のクリーム、ファンデーションクリーム、日焼け防止クリーム）、液体ファンデーション、化粧落とし用の乳液、体の保護あるいは手入れ用の乳液、日焼け防止あるいは日焼け後の乳液、スキンケア用のローション、ゲルあるいは泡、例えば洗浄あるいは消毒用のローション、日焼け防止用ローション、人工日焼け用ローション、入浴用の組成物、殺菌剤を含有する防臭用組成物、アフターシェーブゲル又はローション、脱毛クリーム、虫刺されのあと用の組成物、痛み止めの組成物、あるいは上述したような特に皮膚の特定の疾患を治療するための組成物を構成する。
また、本発明に係る組成物は、消毒用石鹸あるいは固形石鹸を含む固形の調製品を構成しうる。
また、組成物は、圧せられた噴霧剤を含むエアロゾル用の組成物の形態で包装されていてもよい。
また、本発明に従って使用される化合物は、毛髪の手入れやトリートメント用の様々な組成物、特に、場合によっては駆虫用シャンプー、毛髪のセットローション、トリートメントローション、整髪用のクリームあるいはゲル、染毛組成物（特に酸化染毛料）、場合によっては洗い流す形態のもの、毛髪再生用のローション、パーマネントウェーブの初期段階用の組成物、脱毛防止用のローション又はゲルに入れることができる。
また、本発明の組成物は、例えば歯磨き粉や含嗽剤のように口内または歯に用いることもできる。この場合、組成物は、口内用途用の組成物のための一般的な補助剤や添加剤、特に、界面活性剤、増粘剤、湿潤剤、シリカ等の研磨剤、フルオライド等の様々な活性成分、特にフッ化ナトリウム、場合によってはサッカリン酸ナトリウムのような甘味料を含有しうる。
本発明の組成物がエマルジョンである場合、脂肪相の割合は、組成物の全重量に対して５重量％〜８０重量％、好ましくは５重量％〜５０重量％の範囲でありうる。エマルジョンの形態の組成物で使用される油、乳化剤又は補助乳化剤(co-emulsifying agent)は、化粧品及び医薬品の分野で通常使用されるものから選択される。乳化剤及び補助乳化剤は、組成物中に組成物の全重量に対して０．３重量％〜３０重量％、好ましくは０．５重量％〜３０重量％、より好ましくは０．５〜２０重量％の範囲の割合で存在する。さらに、エマルジョンは脂質小胞を含んでいてもよい。
本発明の組成物が油性のゲルまたは溶液である場合、脂肪相は、組成物の全重量の９０％を超えてもよい。
また、本発明の組成物は、周知のように、化粧品および医薬品の分野で通常使用される補助剤、例えば、親水性または親油性のゲル化剤、親水性または親油性の活性化合物、防腐剤、酸化防止剤、溶剤、香料、フィラー、遮蔽剤(filters)、殺菌剤、消臭剤および着色物質を含んでいてもよい。これら種々の補助剤の量は、化粧品および医薬品の分野で通常用いられる量であり、例えば組成物の全重量の０．０１％〜１０％の範囲である。これらの補助剤は、その性質によって、脂肪相に、水性相に及び／又は脂質小球に取り込まれうる。
本発明で用いることのできる油としては、鉱物油（ワセリン油）、植物油（シアバターの液体部分、ヒマワリ油）、動物油（ペルヒドロスクアレン）、合成油（パーセリン油）、シリコーン油（シクロメチコン）およびフッ素油（パーフルオロポリエーテル）を挙げることができる。脂肪物質としては、脂肪アルコール、脂肪酸（ステアリン酸）、ロウ類（パラフィン、カルナウバロウ、ミツロウ）を用いることもできる。
本発明で使用可能な乳化剤としては、例えばステアリン酸グリセリン、ポリソルベート６０、およびガットフォセ(Gattefosse)社よりテフォース(Tefose(登録商標))６３の商品名で販売されているＰＥＧ-６/ＰＥＧ-３２/ステアリン酸グリコールの混合物を挙げることができる。
本発明で用いることのできる溶剤としては、低級アルコール、特に、エタノール、イソプロパノール及びプロピレングリコールを挙げることができる。
親水性のゲル化剤としては、カルボキシビニルポリマー（カルボマー）、アクリル共重合体、例えばアクリル酸／アクリル酸アルキルの共重合体、ポリアクリルアミド、多糖類、例えばヒドロキシプロピルセルロース、天然ガムおよび粘土が挙げられ、親油性のゲル化剤としては、ベントンのような変性した粘土、ステアリン酸アルミニウムのような脂肪酸の金属塩および疎水性のシリカ、あるいはまたエチルセルロース、ポリエチレンを挙げることができる。
本発明に従って使用される化合物は、他の活性化合物と組み合わせて使用することもできる。
親水性の活性化合物としては、タンパク質あるいはタンパク質加水分解物、アミノ酸、ポリオール、尿素、アラントイン、糖あるいは糖誘導体、水溶性ビタミン類、デンプン及び植物抽出物、特に例えばアロエべラの抽出物等を用いることができる。
親油性の活性化合物としては、例えば、レチノール（ビタミンＡ）およびその誘導体、トコフェロール（ビタミンＥ）およびその誘導体、必須脂肪酸、セラミド、精油、あるいはポリフェノールを用いることができる。
さらに、本発明に係るＮＯ供与化合物を、他の活性ＮＯ供与剤、あるいは特に皮膚、粘膜および／または毛髪の問題を予防および／または治療するための活性剤と組み合わせることも可能である。これら活性剤には、例えば、アスコルビル酸塩２-Ｏ-シンナメート、並びに欧州特許公報第６６４２９０号に記載されているようなケイ皮酸またはその誘導体とビタミンＣとのモノ-及びジ-エステル等の関連化合物が挙げられる。
さらに、他のＮＯ供与体と組み合わせて作成することもできる。これらには、例えば非ステロイド性抗炎症剤（ＮＯ-ＮＳＡＩＤｓ）およびステロイド（ＮＯステロイド）のニトロ及びＳ-ニトロソ誘導体があり、通常、親抗炎症性分子へのエステル結合を介するＯＮＯ２基の付加によって得られる。これらの化合物は例えばＮＯアスピリン、ＮＯパラセタモール、ＮＯフルビプロフェンの名称で知られている。
またより一般的には、その作用機構が内因性または外因性の供与活性に関与するかにかかわらず、ＮＯ発生に代謝を必要とするＮＯ供与体あるいは直接のＮＯ供与体を、本発明に従って使用される化合物と組み合せてもよい。
さらに、本発明の目的は、特に上記の用途のための、上記化合物を使用するための化粧品的な処置方法あるいは化粧品組成物にある。皮膚、粘膜および／または頭皮に化粧品組成物を塗布し、あるいは経口目的に作られた組成物を摂取することも可能である。
好ましくは、化粧品的な処置方法は、皮膚、頭皮および／または粘膜に、上述されるような組成物を塗布することからなる。従って、本発明の化粧品的な処置方法は、特に上記のような衛生用または化粧品用の組成物を塗布することによって、これらの組成物の通常の使用方法に従って実施され、例えば：クリーム、ゲル、漿液、ローション、化粧落とし用の乳液あるいは日焼け後用の組成物を皮膚あるいは湿った毛髪に塗布し、シャンプーし、あるいは歯磨き粉を歯ぐきに適用する。
実施例１：Ｎ,Ｎ'-ビス-(３,４,５-トリメトキシベンジル)エチレンジアミン二酢酸の生物学的活性
誘導性ＮＯシンターゼに対するＮ,Ｎ'-ビス-(３,４,５-トリメトキシベンジル)エチレンジアミン二酢酸の活性を、Heck 等(J.B.C., Vol.267, No.30, 21277-21280、1992年10月25日)に記載されるアッセイ、正常ヒトケラチノサイトによるＮＯＳ２誘導調節のスクリーニング試験で評価した。この試験は、簡単に言うと、ＮＯシンターゼ２刺激後の、硝酸塩および亜硝酸塩の濃度を評価することを目的としている。
試験は、取得した試料から誘導される正常ヒトケラチノサイトの培養物で実施される。培地に幾つかのサイトカインの組合せを添加することによって、誘導性ＮＯシンターゼ（ＮＯＳ２）の誘発を生じさせた。試験される物質は１０から１０００μＭまでの範囲の３つの濃度で用いられた。
試験される物質は、コントロールシグナル（サイトカインなし）と比較した、硝酸塩および亜硝酸塩の量それぞれを減少または増加させる能力に基づいて、次の２つのカテゴリー：ＮＯ（一酸化窒素）の阻害剤（Ｉ）あるいは供与体（Ｄ）の一方に分類された。
試験には次のコントロールを用いた：
Ａ：ポジティブコントロール（酵素の誘発）：インターフェロンγ（１０００ｕ／ｍｌ）とインターロイキン１-β（１００ｕ／ｍｌ）の混合物、
Ｂ：ネガティブコントロール（最大の抑制）；２００μｍのＮＧ-モノメチル-Ｌ-アルギニン（Ｌ型）；
Ｃ：抑制の特異性のコントロール：２００μｍのＮＧ-モノメチル-Ｌ-アルギニン（Ｄ型）；
試験品の活性を判定するため、安定したＮＯ反応物（硝酸塩および亜硝酸塩）の量を、べーリンガー(Boehringer)社のカタログ番号1756.28で販売される「硝酸比色分析（nitric colorimetric assay）」キットを用いて測定した。
Ｎ,Ｎ'-ビス-(３,４,５-トリメトキシベンジル)エチレンジアミン二酢酸は、エタノール中１００μＭ、５００μＭ、１０００μＭの濃度で試験された。
試験される物質 ％抑制
Ａ 0
Ｂ 100
Ｃ 0
Ｎ,Ｎ'-ビス-(３,４,５-トリメトキシベンジル)
-エチレンジアミン二酢酸：１００μＭ 29％
Ｎ,Ｎ'-ビス-(３,４,５-トリメトキシベンジル)
-エチレンジアミン二酢酸：５００μＭ 70％
Ｎ,Ｎ'-ビス-(３,４,５-トリメトキシベンジル)
-エチレンジアミン二酢酸：１０００μＭ 84％
Ｎ,Ｎ'-ビス-(３,４,５-トリメトキシベンジル)エチレンジアミン二酢酸がＮＯ供与体としての効果を示す、と結論付けられる。
さらに、細胞障害性は、コントロールと比較したシグナルの減少％として表された。物質を、０−２０％でほとんど細胞障害性がない、４０％までで許容範囲である(acceptable)、＞４０％で保持されないと判断した。
物質は、また、５００μＭ以下の濃度で毒性がないと結論づけられた。

Claims (26)

  1. 少なくとも一の次の式Ｉ：
    Figure 2004307469
     （上式中、
    Z1、Z2、Z3は互いに独立してNO2、COOH、CF3、ハロゲン原子あるいはR1、OR1、SR1またはNR1R2基を表し、
    Z4はHあるいはR1基を表し；
    ここで、R、R1およびR2は互いに独立して、Hあるいは直鎖状または分枝状のC1からC8のアルキル基を表し、
    X1、X2、X3は：−C＝あるいは−N＝を表しており、ただし
    X1＝Nであれば、X2=X3=CでX1上に置換基Z1はなく、
    X2＝Nであれば、X1=X3=CでX2上に置換基Z2はなく、
    X3＝Nであれば、X2=X1=CでX3上に置換基Z3はなく、
    つまり、ベンゼン核またはピリジン核が存在し；
    Z5は：
    次の基：−COOR（a）
    または、次の基：
    Figure 2004307469
     または、次の基：
    Figure 2004307469
     を示し、
    上式中、Z1、Z2、Z3、X1、X2、X3、R、R1およびR2は、上記と同義である）
    の化合物、並びにそれらの塩およびそれらの金属錯体の少なくとも一の使用であって、一酸化窒素を生成させることによる、あるいは皮膚、粘膜または頭皮中もしくはその表面における一酸化窒素の生成を増大させることによるケラチン物質と粘膜の処理ための、式Ｉの少なくとも一の化合物と許容される賦形剤を含有する組成物の調製における使用。
  2. 組成物が、皮膚または粘膜の血管新生の促進に有効であることを特徴とする請求項１に記載の使用。
  3. 組成物が、乾癬患部および／または慢性潰瘍部の血管再生に有効であることを特徴とする請求項１ないし２の何れか１項に記載の使用。
  4. 組成物が、掻痒および／または湿疹に有効であることを特徴とする請求項１ないし３の何れか１項に記載の使用。
  5. 組成物が、紅斑のような紫外線によって生じたダメージからの保護に有効であることを特徴とする請求項１ないし４の何れか１項に記載の使用。
  6. 組成物が、毛髪の成長の調節に有効であることを特徴とする請求項１ないし５の何れか１項に記載の使用。
  7. 組成物が、メラニン形成および皮膚および／または毛髪の色素沈着の促進に有効であることを特徴とする請求項１ないし６の何れか１項に記載の使用。
  8. 組成物が、皮膚細菌の増殖の調節に使用されることを特徴とする請求項１ないし７の何れか１項に記載の使用。
  9. 組成物が、化粧品であり、脱毛を防ぐことを目的とすることを特徴とする請求項１ないし８の何れか１項に記載の使用。
  10. 化粧品組成物が、毛髪の色素沈着の調節に有効であることを特徴とする請求項１ないし９の何れか１項に記載の使用。
  11. 化粧品組成物が、コラーゲン合成の促進を目的としおよび／または高度に架橋したコラーゲンの蓄積を抑えることを目的とした老化防止ケア組成物であることを特徴とする請求項１ないし１０の何れか１項に記載の使用。
  12. 化粧品組成物が、脂肪分解の促進の調製品に有用であることを特徴とする請求項１ないし１１の何れか１項に記載の使用。
  13. 化粧品組成物が、脂性肌の調節の促進に有効であることを特徴とする請求項１ないし１２の何れか１項に記載の使用。
  14. 化粧品組成物が、発汗とそれに伴う臭いの調節の促進に有効であることを特徴とする請求項１ないし１３の何れか１項に記載の使用。
  15. 組成物が、筋弛緩剤として化粧品的用途に使用されることを特徴とする請求項１ないし１４の何れか１項に記載の使用。
  16. 医薬組成物が、皮膚真菌症に対処する治療に有効であることを特徴とする請求項１ないし８の何れか１項に記載の使用。
  17. 医薬組成物が、紅斑性狼瘡に対処する治療に有効であることを特徴とする請求項１ないし８および１６の何れか１項に記載の使用。
  18. 医薬組成物が、微小循環の促進および／またはレイノー症候群に対処する治療に有効であることを特徴とする請求項１ないし８および１６または１７の何れか１項に記載の使用。
  19. 医薬組成物が、表皮増殖の抑制又は減少の治療に有効であることを特徴とする請求項１ないし８および１６ないし１８の何れか１項に記載の使用。
  20. 医薬組成物が、免疫系を調節する治療に有効であることを特徴とする請求項１ないし８および１６ないし１９の何れか１項に記載の使用。
  21. 医薬組成物が脱毛の制限およびその再生の促進に有効であることを特徴とする請求項１ないし８および１６ないし２０の何れか１項に記載の使用。
  22. 式Ｉの物質が、Ｎ,Ｎ'-ビス-(３,４,５-トリメトキシベンジル)エチレンジアミン二酢酸あるいはその塩または金属錯体であることを特徴とする請求項１ないし２１の何れか１項に記載の使用。
  23. 皮膚、毛髪または粘膜中もしくはその表面で一酸化窒素の発生を促進又は増加させることを目的とした生体の化粧品的な処置における、請求項１または２２に記載の式Ｉの化合物あるいはその塩または金属錯体の使用。
  24. 請求項１または２２に記載の式Ｉの化合物あるいはその塩または金属錯体の、ＮＯ供与体としての使用。
  25. 請求項１に記載の式Ｉの化合物あるいはその塩または金属錯体の少なくとも一の化合物を含有する組成物を摂取、あるいは皮膚、粘膜および／または頭皮に塗布することからなる化粧品的処置方法。
  26. 組成物が、Ｎ,Ｎ'-ビス-(３,４,５-トリメトキシベンジル)エチレンジアミン二酢酸あるいはその塩または金属錯体の形態で含有している、請求項２５に記載の方法。
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