JP2004002437A - 神経障害および神経病の治療に有用な受容体作動性カルシウムチャネル上の新規部位で活性な化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
発明の分野
本発明は,神経保護薬,抗痙攣薬,抗不安薬,鎮痛薬,筋肉弛緩薬,または一般的な麻酔薬への補助薬として有用な化合物に関する。本発明は,限定されないが,総体および巣状虚血症ならびに出血性発作を含む神経障害および神経病,頭部外傷,脊髄損傷,心拍停止または新生児窮迫(neonatal distress)における低酸素誘発性神経細胞損傷,癲癇,不安,ならびに,アルツハイマー病,ハンチントン病およびパーキンソン病などの神経変性病の治療に有用な方法にも関する。本発明は,受容体作動性(receptor−operated)カルシウムチャネル上の新規部位で活性であり,これにより,神経保護薬,抗痙攣薬,抗不安薬,鎮痛薬,筋肉弛緩薬または一般的な麻酔薬への補助薬としての治療的利用能を有し,および/または前記神経障害および神経病の治療のための有効な治療的利用能を有する化合物についてのスクリーニング方法にも関する。
【0002】
発明の背景
以下は,関連技術の説明であり,請求の範囲についての従来技術であると認められるものはない。
【0003】
グルタミン酸(glutamate)は,哺乳動物脳において主要な興奮性神経伝達物質である。グルタミン酸は,薬理学的にいくつかのサブタイプに区別され得る1つ以上のグルタミン酸受容体と結合または相互作用する。哺乳動物の中枢神経系(CNS)には,選択的作動薬であるN−メチル−D−アスパラギン酸(NMDA),カイニン酸(KA)およびα−アミノ−3−ヒドロキシ−5−メチルイソオキサゾール−4−プロピオン酸(AMPA)によって薬理学的に定義されたイオノトロピック(ionotropic)グルタミン酸受容体の3つの主要なサブタイプがある。NMDA受容体は,発作,頭部外傷,脊髄損傷,癲癇,不安,およびアルツハイマー病などの神経変性病を含む種々の神経科病理学に関連している[ワトキンズ(Watkins)およびコリングリッジ(Collingridge),ザ・NMDA・レセプター(The NMDA Receptor),オックスフォード(Oxford):IRLプレス,1989]。侵害受容および無痛におけるNMDA受容体についての役割も要求された[ディッケンソン(Dickenson),終結のための治療:有効な鎮痛薬としてのNMDA受容体拮抗薬(A cure for wind−up: NMDA receptor antagonists as potential analgesics),トレンズ・イン・ファーマコロジカル・サイエンシズ(Trends Pharmacol.Sci.)11:307,1990]。さらに近年,AMPA受容体は,それらのかかる神経科病理学への可能な貢献について広範囲に研究された[フィッシャー(Fisher)およびボゴウススラヴスキー(Bogousslavsky),急性虚血性発作についての有効な治療への開発(Evolving toward effective therapy for acute ischemic stroke),ジャーナル・オブ・アメリカン・メディカル・アソシエイション(J.Amer.Med.Assoc.)270:360,1993;ヤマグチ(Yamaguchi)ら,AMPA/カイニン酸拮抗薬の抗痙攣活性:最大電気ショックおよび化学的痙攣発作モデルにおけるGYKI52466およびNBQXの比較(Anticonvulsant activity of AMPA/kainate antagonists: comparison of GYKI 52466 and NBQX in maximal electroshock and chemocinvulsant seizure models),Epilepsy Res.15:179,1993]。
【0004】
内因性神経伝達物質であるグルタミン酸によって活性化されると,NMDA受容体は,関連イオンチャネルを介して細胞外カルシウム(Ca2+)およびナトリウム(Na+)を流入させる。NMDA受容体は,カイニン酸またはAMPA受容体(以下を参照)よりもかなり多くのCa2+を流入させ,受容体作動性Ca2+チャネルの例である。一般に,該チャネルは,簡単に開口され,これにより,細胞内Ca2+の濃度([Ca2+]i)の局在化された一過性の増加が行われ,次いで,細胞の機能的活性が変えられる。しかしながら,NMDA受容体の慢性的な刺激により得られる[Ca2+]iの長期増加は,細胞に対して毒性であり,細胞死を導く。NMDA受容体の刺激により生じる[Ca2+]iの慢性的な上昇は,発作の後の神経変性の主な原因であると言われている[チョイ(Choi),グルタミン酸神経毒性および神経系の疾患(Glutamate neurotoxicity and diseases of the nervous system),ニューロン(Neuron)1:623,1988]。NMDA受容体の過剰刺激は,また,いくつかの形態の癲癇[ディングレディン(Dingledine)ら,癲癇における興奮性アミノ酸受容体(Excitatory amino acid receptors in epilepsy),トレンズ・イン・ファーマコロジカル・サイエンシズ(Trends Pharmacol.Sci.)11:334,1990)],不安[ウィリー(Wiley)およびバルスター(Balster),抗不安効果のためのN−メチル−D−アスパラギン酸拮抗薬の症状発現前の評価:リビュー(Preclinical evaluation of N−methyl−D−aspartate antagonists for antianxiety effects: A review),マルチプル・シグマ・アンド・PCP・レセプター・リガンズ:メカニズムス・フォー・ニューロモジュレーション・アンド・ニューロプロテクション?(Multiple Sigma and PCP Receptor Ligands: Mechanisms for Neuromodulation and Neuroprotection?),NPPブックス,ミシガン州アナーバー,第801〜815頁,1992],および痛覚過敏状態[ディッケンソン(Dickenson),終結のための治療:有効な鎮痛薬としてのNMDA受容体拮抗薬(A cure for wind−up: NMDA receptor antagonists as potential analgesics),トレンズ・イン・ファーマコロジカル・サイエンシズ(Trends Pharmacol.Sci.)11:307,1990]の病因に関係すると言われている。
【0005】
NMDA受容体−イオノフォア複合体の活性は,選択的拮抗薬によって標的とされ得る種々のモジュレートリー部位によって調節される。ホスホン酸AP5などの競合的拮抗薬は,グルタミン酸結合部位で作用するが,一方,フェンシクリジン(PCP),MK−801またはマグネシウム(Mg2+)などの非競合的拮抗薬は,関連イオンチャネル内で作用する(イオノフォア)。7−クロロキヌレン酸などの化合物で選択的に遮断され得るグリシン結合部位もある。グリシンが共作動薬(co−agonist)として作用し,その結果,グルタミン酸およびグリシンがNMDA受容体媒介応答を充分に誘発するために必要であるということを示す証拠がある。NMDA受容体機能のモジュレーションのための他の有効な部位として,亜鉛(Zn2+)結合部位およびシグマリガンド結合部位が挙げられる。さらに,スペルミンなどの内因性ポリアミン類は,特異的な部位に結合すると思われ,そこで,NMDA受容体機能の効力を増す[ランソム(Ransom)およびステック(Stec),グルタミン酸,グリシンおよびポリアミン類によってNMDA受容体−イオンチャネル複合体に結合する[3H]MK−801の協同モジュレーション(Cooperative modulation of[3H]MK−801 binding to the NMDA receptor−ion channel complex by glutamate,glycine and polyamines),ジャーナル・オブ・ニューロケミストリー(J.Neurochem.)51:830,1988]。NMDA受容体機能に対するポリアミン類の増強する効果は,ポリアミン類についての特異的な受容体部位を介して媒介される;作動活性,拮抗活性および逆作動活性を示すポリアミン類が開示されている[レノルズ(Reynolds),アルカインは,NMDA受容体上のポリアミン部位の競合拮抗薬である(Arcaine is acompetitive antagonist of the polyamine site on the NMDA receptor),ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー(Europ.J.Pharmacol.)177:215,1990;ウィリアムズ(Williams)ら,NMDA受容体のポリアミン認識部位での作動効果,拮抗効果,および逆作動効果を有するポリアミン類の特徴付け(Characterization of polyamines having agonist,antagonist,and inverse agonist efects at the polyamine recognition site of the NMDA receptor),ニューロン(Neuron)5:199,1990]。放射リガンド結合研究は,さらに,高濃度のポリアミン類がNMDA受容体機能を阻害することを示した[レノルズ(Reynolds)およびミラー(Miller),イフェンプロジルは,NMDA受容体拮抗薬の新規タイプである:ポリアミン類との相互作用(Ifenprodil is a novel type od NMDA receptor antagonist: Interaction with polyamines),モレキュラー・ファーマコロジー(Molec.Pharmacol.)36:758,1989;ウィリアムズ(Williams)ら,[3H]MK−801のNMDA受容体への結合に対するポリアミン類の効果:ポリアミン認識部位の存在についての薬理学的証拠(Effects of polyamines on the binding of[3H]MK−801 to the NMDAreceptor: Pharmacological evidence for the existence of a polyamine recognition site),モレキュラー・ファーマコロジー(Molec.Pharmacol.)36:575,1989;サッカン(Saccan)およびジョンソン(Johnson),NMDA受容体−イオノフォア複合体に結合する[3H]TCPに対するポリアミン類の刺激効果および阻害効果の特徴付け(Characterization of the stimulatory and inhibitory effects of polyamines on [3H]TCP binding to the NMDA receptor−ionophore complex),モレキュラー・ファーマコロジー(Molec.Pharmacol.)37:572,1990]。パッチクランプ電気生理学的研究により,作動薬または拮抗薬のいずれかとしてポリアミン受容体で作用することが予め示された化合物によってこの阻害が生じることが判明したので,NMDA受容体に対するポリアミン類のこの阻害効果は,おそらく,非特異的効果であろう(すなわち,ポリアミン受容体を介して媒介されない)[ドネバン(Donevan)ら,アルカインは,オープン・チャネル・メカニズムによってN−メチル−D−アスパラギン酸受容体応答を遮断する:培養した海馬ニューロンにおける全細胞および単一チャネル・レコーディング研究(Arcaine Blocks N−Methyl−D−Aspartate Receptor Responses by an Open Channel Mechanism: Whole−Cell and Single−Channel Recording Studies in Cultured Hippocampal Neurons),モレキュラー・ファーマコロジー(Molec.Pharmacol.)41:717,1992;ロック(Rock)およびマクドナルド(Macdonald),スペルミンおよび関連ポリアミン類は,NMDA受容体単一チャネルコンダクタンスの電位依存性減少を生じる(Spermine and Related Polyamines Produce a Voltage−Dependent Reduction of NMDA Receptor Single−Channel Conductance),モレキュラー・ファーマコロジー(Molec.Pharmacol.)42:157,1992]。最近の研究により,グルタミン酸受容体の分子多様性(molecular diversity)が判明した[ナカニシ(Nakanishi),グルタミン酸受容体の分子多様性および脳機能についての密接な関係(Molecular Diversity of Glutamate Receptors and Implications for Brain Function),サイエンス(Science)258:597,1992]。
【0006】
各々異なる遺伝子によってコードされている少なくとも5種類のNMDA受容体サブユニット(NMDAR1およびNMDAR2A〜NMDAR2D)が現在までに同定されている。NMDAR1において,代替スプライシングは,少なくとも6つのさらなるイソ形態を生じる。NMDAR1が必要なサブユニットであり,NMDAR1と,NMDAR2の異なるメンバーとの組合せが充分に機能的なNMDA受容体−イオノフォア複合体を形成することは,明らかである。かくして,NMDA受容体−イオノフォア複合体は,少なくともNMDAR1およびNMDAR2サブユニットからなるヘテロ−オリゴマー構造体として定義される;まだ発見されていないが,さらなるサブユニットの存在は,この定義によって除外されない。NMDAR1は,グルタミン酸,グリシン,Mg2+,MK−801,およびZn2+についての結合部位を有することが判明した。シグマリガンドおよびポリアミン類についての結合部位は,NMDA受容体サブユニット上に局在していなかったが,イフェンプロジルは,最近,NMDAR2Bサブユニットでの方がNMDAR2Aサブユニットでよりも有効であることが報告された[ウィリアムズ(Williams),イフェンプロジルは,N−メチル−D−アスパラギン酸受容体のサブタイプを区別する:組換えヘテロメリック受容体での選択性およびメカニズム(Ifenprodil discrimates subtype of the N−Methyl−D−aspartate receptor: selectivity and mechanisms at recombinant heteromeric receptors)]。
【0007】
AMPAおよびカイニン酸受容体のいくつかの異なるサブタイプもクローンされる[ナカニシ(Nakanishi)ら,グルタミン酸受容体の分子多様性および脳機能についての密接な関係(Molecular Diversity of Glutamate Receptors and Implications for Brain Function),サイエンス(Science)258:597,1992]。GluR1,GluR2,GluR3,およびGluR4(GluRA〜GluRDとも称される)と称されるAMPA受容体が特に関連しており,各々,フリップおよびフロップと称される2つの形態のうち一方で存在し,RNA代替スプライシングによって生じる。GluR1,GluR3およびGluR4は,ホモメリック(homomeric)またはヘテロメリック(heteromeric)受容体として発現されると,Ca2+に対して透過性があり,したがって,受容体作動性Ca2+チャネルの例である。単独または他のサブユニットと組み合わせたGluR2の発現は,Ca2+に対して非常に非透過性である受容体を生じる。in situで研究したほとんどのAMPA受容体は,Ca2+透過性ではないので(前記した),in situでのかかる受容体は,少なくとも1つのGluR2サブユニットを有すると思われる。さらにまた,GluR2サブユニットは,推定のポア形成膜内外領域II内にアルギニン残基を含有するという事実によって機能的に異なるという仮説が設けられる;GluR1,GluR3およびGluR4は,全て,この棄却域(Q/R部位と称される,ここで,QおよびRは,各々,グルタミンおよびアルギニンについての一文字呼称である)にグルタミン残基を含有する。AMPA受容体の活性は,選択的拮抗薬によって標的とされ得る多くのモジュレートリー部位によって調節される[アナレイ(Honore)ら,キノキサリンジオン類:84b4な競合的非NMDAグルタミン酸受容体拮抗薬(Quinoxalinediones: potent competitive non−NMDA glutamate receptor antagonists),サイエンス(Science)241:701,1988;ドネバン(Donevan)およびロガヴスキー(Rogawski),GYKI 52466,2,3−ベンゾジアゼピンは,AMPA/カイニン酸受容体応答の非常に選択的な非競合拮抗薬である(GYKI 52466,a2,3−benzodiazepine,is a highly selective,noncompetitive antagonist of AMPA/kainate receptor responses),ニューロン(Neuron)10:51,1993]。NBQXなどの競合的拮抗薬は,グルタミン酸結合部位で作用し,一方,GYKI 52466などの化合物は,関連したアロステリックな部位で非競合的に作用すると思われる。
【0008】
NMDA受容体で競合的または非競合的拮抗薬として作用する化合物は,種々のイン・ビトロ神経毒性アッセイ[メルドラム(Meldrum)およびガースウェイト(Garthwaite),興奮性アミノ酸神経毒性および神経変性病(Excitatory amino acid neurotoxicity and neurodegenerative disease),トレンズ・イン・ファーマコロジカル・サイエンイズ(Trends Pharmacol.Sci.)11:379,1990]および発作のイン・ビボモデル[スキャットン(Scatton),虚血性脳血管疾患におけるNMDA受容体拮抗薬の治療的潜在能力(Therapeutic potential of NMDA receptor antagonists in ischemic cerebrovascular disease),ドラッグ・ストラテジズ・イン・ザ・プリベンション・アンド・トリートメント・オブ・ストローク(Drug Strategies in the Prevention and Treatment of Stroke),IBC・テクニカル・サーバシズ・リミテッド(IBC Technical Services Ltd.),1990]において,ニューロン細胞死を予防するのに有効であると言われている。かかる化合物は,有効な抗痙攣薬[メルドラム(Meldrum),癲癇における興奮性アミノ酸神経伝達物質および抗痙攣薬治療(Excitatory amino acid neurotransmission in epilepsy and anticonvulsant therapy),エキサイテイトリー・アミノ・アシッズ(Excitatory Amino Acids),メルドラム(Meldrum),モロニ(Moroni),サイモン(Simon),およびウッズ(Woods)編,ニューヨーク:レイベン・プレス(Raven Press),第655頁,1991],抗不安薬[ウィリー(Wiley)およびバルスター(Balster),抗不安効果のためのN−メチル−D−アスパラギン酸拮抗薬の症状発現前の評価:リビュー(Preclinical evaluation of N−methyl−D−aspartate antagonists for antianxiety effects: A review),マルチプル・シグマ・アンド・PCP・レセプター・リガンズ:メカニズムス・フォー・ニューロモジュレーション・アンド・ニューロプロテクション?(Multiple Sigma and PCP Receptor Ligands: Mechanisms for Neuromodulation and Neuroprotection?),NPPブックス,ミシガン州アナーバー,第801〜815頁,1992],および鎮痛薬[ディッケンソン(Dickenson),終結のための治療:有効な鎮痛薬としてのNMDA受容体拮抗薬(A cure for wind−up: NMDA receptor antagonists as potential analgesics),トレンズ・イン・ファーマコロジカル・サイエンシズ(Trends Pharmacol.Sci.)11:307,1990]でもあり,あるNMDA受容体拮抗薬は,アルツハイマー病に関連する痴呆を減少させる[ヒューズ(Hughes),痴呆の治療へのメルツ新規アプローチ(Merz’ novel approach tothe treatemnt of dementia),スクリプト(Script)第1666号:24,1991]。
【0009】
同様に,MAPA受容体拮抗薬は,かかる神経障害および神経病の治療のために有効な治療薬として強い監視下に入った。AMPA受容体拮抗薬は,虚血性発作および癲癇の動物モデルにおいて,各々,神経保護活性[フィッシャー(Fisher)およびボゴウススラヴスキー(Bogousslavsky),急性虚血性発作についての有効な治療への開発(Evolving toward effective therapy for acute ischemic stroke),ジャーナル・オブ・アメリカン・メディカル・アソシエイション(J.Amer.Med.Assoc.)270:360,1993]および抗痙攣活性[ヤマグチ(Yamaguchi)ら,AMPA/カイニン酸拮抗薬の抗痙攣活性:最大電気ショックおよび化学的痙攣発作モデルにおけるGYKI 52466およびNBQXの比較(Anticonvulsant activity of AMPA/kainate antagonists: comparison of GYKI 52466 and NBQX in maximal electroshock and chemocinvulsant seizure models),Epilepsy Res.15:179,1993]を有することが判明した。
【0010】
哺乳動物CNA中に存在するニコチン性コリン作動性受容体は,受容体作動性Ca2+チャネルの別の例である[デネリス(Deneris)ら,ニューロンのニコチン性アセチルコリン受容体の薬理学的および機能的多様性(Pharmacological and functional diversity of neuronal nicotinic acetylcholine receptors),トレンズ・イン・ファーマコロジカル・サイエンシズ(Trends Pharmacol.Sci.)12:34,1991]。いくつかの異なる受容体サブユニットがクローン化され,これらのサブユニットは,例えばゼノプス(Xenopus)卵母細胞中で,発現して,それらの関連したカチオンチャネルについての機能的受容体を形成することができる。かかる受容体−イオノフォア複合体は,ヘテロペンタメリック構造であるという仮説が設けられる。虚血性発作,癲癇および神経変性病などの神経障害および神経病の病理学におけるニコチン性受容体作動性Ca2+チャネルの可能な役割は,探求されていない。
【0011】
ある種のクモおよびスズメバチ(wasp)の毒が,哺乳動物CNSにおけるグルタミン酸受容体に対して活性を有するアリールアルキルアミン毒(ポリアミン毒,アリールアミン毒,アシルポリアミン毒またはポリアミンアミド毒とも称される)を含有することは,従前に開示されている[ジャクソン(Jackson)およびアシャーウッド(Usherwood),興奮性アミノ酸伝達の要素を解剖するための道具としてクモ毒(Spider toxins as tools for dissecting elements of excitatory amino acid transmission),トレンズ・イン・ニューロサイエンシズ(Trends Neurosci.)11:278,1988;ジャクソン(Jackson)およびパークス(Parks),クモ毒:神経生物学における最近の応用(Spider Toxins: Recent Applications In Neurobiology),Annu.Rev.Neurosci.12:405,1989;サッコマノ(Saccomano)ら,ポリアミンクモ毒:固有の薬理学的道具(Polyamine spider toxins: Unique pharmacological tools),Annu.Rep.Med.Chem. 24:287,1989;アシャーウッド(Usherwood)およびブラグブロー(Blagbrough),グルタミン酸受容体に影響を及ぼすクモ毒:治療学的神経化学におけるポリアミン類(Spider Toxins Affecting Glutamate Receptors: Polyanimes in Therapeutic Neurochemistry),ファーマコロジー・アンド・セラピューティクス(Pharmacol.Therap.)52:245,1991;カワイ(Kawai),クモ毒の神経活性毒(Neuroactive Toxins of SpiderVenoms),ジャーナル・オブ・トキシコロジー:トキシン・リビューズ(J.Toxicol.Toxin Rev.)10:131,1991を参照]。アリールアルキルアミン毒は,まず,哺乳動物CNSにおけるグルタミン酸受容体のAMPA/カイニン酸サブタイプの選択的拮抗薬であると報告された[カワイ(Kawai)ら,哺乳動物脳におけるグルタミン作動性シナプスに対するクモ毒の効果(Effect of a spider toxin on glutaminergic synapses in the mammalian brain),Biomed.Res.3:353,1982;サイト(Saito)ら,クモ毒(JSTX)は,海馬錐体ニューロンにおいてグルタミン酸シナプスを遮断する(Spider Toxin(JSTX)blocks glutamate synapse in hippocampal pyramidal neurons),ブレイン・リサーチ(Brain Res.)346:397,1985;サイト(Saito)ら,イン・ビトロでの海馬CA1ニューロンに対するクモ毒(JSTX)の効果(Effects of a spider toxin(JSTX)onhippocampal CA1 neurons in vitro),ブレイン・リサーチ(Brain Res.)481:16,1989;アカイケ(Akaike)ら,クモ毒は,単離した海馬錐体ニューロンにおける興奮性アミノ酸応答を遮断する(Spider toxin blocks excitatory amino acid responses in isolated hippocampal pyramidal neurons),ニューロサイエンス・レターズ(Neurosci.Lett.)79:326,1987;アッシュ(Ashe)ら,アルギオトキシン−636は,ラット海馬CA1錐体ニューロンにおける興奮性シプス伝達を遮断する(Argiotoxin−636 blocks excitatory synaptic transmission in rat hippocampal CA1 pyramidal neurons),ブレイン・リサーチ(Brain Res.)480:234,1989;ジョーンズ(Jones)ら,フィラントトキシンは,イン・ビボでラット脳幹ニューロンのキスカル酸誘発性,AMPA誘発性およびカイニン酸誘発性であるが,NMDA誘発性ではない興奮を遮断する(Philanthotoxin blocks quisqualate−induced,AMPA−induced and kainate−induced,but not NMDA−induced excitation of rat brainstem neurones in vivo),ブリテイッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー(Br.J.Pharmacol.)101:968,1990]。
【0012】
続く研究により,ある種のアリールアルキルアミン毒は,種々のグルタミン酸受容体で無効かつ非選択的であるが,他のアリールアルキルアミン類は,哺乳動物CNSにおけるNMDA受容体活性化によって媒介される応答を拮抗する際に非常に有効かつ選択的であることが判明した[ミューラー(Mueller)ら,イン・ビトロでのラット海馬におけるNMDA受容体媒介伝達に対するポリアミンクモ毒の効果(Effects of polyamine spider toxins on NMDA receptor−mediated transmission in rat hippocampus in vitro),Soc.Neurosci.Abst.15:945,1989;ミューラー(Mueller)ら,アリールアミンクモ毒は,ラット海馬スライスにおけるNMDA受容体媒介シナプス伝達を拮抗する(Arylamine spider toxins antagonize NMDA receptor−mediated synaptic transmission in rat hippocampal slices),シナプス(Synapse)9:244,1991;パークス(Parks)ら,ポリアミンクモ毒は,小脳顆粒ニューロンにおけるサイトゾルカルシウムのNMDA受容体媒介増加を遮断する(Polyamine spider toxins block NMDA receptor−mediated increases in cytosolic calciumin cerebellar granule neurons),Soc.Neurosci.Abst.15:1169,1989;パークス(Parks)ら,ジョウゴグモ(アゲレノプシス・アペルタ)毒からのアリールアミン毒は,哺乳動物脳におけるN−メチル−D−アスパラギン酸受容体機能を拮抗する(Arylamine toxins from funnel−web spider(Agelenopsis aperta)venom antagonize N−methyl−D−aspartate receptor function in mammalian brain),ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー(J.Biol.Chem.)266:21523,1991;プリーストリィ(Priestley)ら,クモ毒アルギオトキシン−636によるラット皮質ニューロン上の興奮性アミノ酸に対する応答の拮抗作用(Antagonism of responses to excitatory amino acids on rat cortical neurones by the spider toxin,argiotoxin−636),ブリテイッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー(Br.J.Pharmacol.)97:1315,1989;ドラグーン(Draguhn)ら,アルギオトキシン−636は,ゼノプス卵母細胞において発現されたNMDA活性化イオンチャネルを阻害する(Argiotoxin−636 inhibits NMDA−activated ion channels expressed in Xenopus oocytes),ニューロサイエンス・レターズ(Neurosci.Lett.)132:187,1991;キスキン(Kiskin)ら,アゲレノプシス・アペルタクモの毒からの非常に有効かつ選択的なN−メチル−D−アスパラギン酸受容体拮抗薬(A highly potent and selective N−methyl−D−aspartate receptor antagonist from the venom of the Agelenopsis aperta spider),ニューロサイエンス(Neuroscience)51:11,1992;ブラックリィ(Brackley)ら,ポリアミン含有毒による天然およびクローン化カイニン酸およびNMDA受容体の選択的拮抗作用(Selective antagonism of native and cloned kainate and NMDA receptors by polyamine−containing toxins),ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・イクスペリメンタル・セラピューティクス(J.Pharmacol.Exp.Therap.)266:1573,1993;ウィリアムズ(Williams),N−メチル−D−アスパラギン酸受容体に対するアゲレノプシス・アペルタ毒の効果:ポリアミン様および高親和性拮抗作用(Effects of Agelenopsis aperta toxins on the N−methyl−D−aspartate receptor:Polyamine−like and high−affinity antagonist actions),ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・イクスペリメンタル・セラピューティクス(J.Pharmacol.Exp.Therap.)266:231,1993]。アリールアルキルアミン毒フィラントトキシンによるニコチン性コリン作動性受容体の阻害も報告された[ロゼンタル(Rozental)ら,フィラントトキシンによる脊椎動物および昆虫のニコチン性アセチルコリン受容体のアロステリック阻害(Allosteric inhibition of nicotinic acetylcholine receptors of vertebrates and insects by philanthotoxin),ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・イクスペリメンタル・セラピューティクス(J.Pharmacol.Exp.Therap.)249:123,1989]。
【0013】
パークス(Parks)ら[ジョウゴグモ(アゲレノプシス・アペルタ)毒は,哺乳動物脳におけるN−メチル−D−アスパラギン酸受容体機能を拮抗する(Arylamine toxins from funnel−web spider(Agelenopsis aperta)venomantagonize N−methyl−D−aspartate receptor function in mammalian brain),ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー(J.Biol.Chem.)266:21523,1991]は,哺乳動物脳におけるNMDA受容体機能を拮抗するアリールアルキルアミンクモ毒(α−アガトキシン)を開示している。該著者は,アリールアルキルアミン毒の作用機序を検討しており,NMDA受容体作動性イオンチャネルがα−アガトキシンおよびほとんどの有望な他のクモ毒アリールアルキルアミン類の作用の有望な部位であることを示す。彼らは,以下のように開示している: 「脊椎動物脳における内因性ポリアミン類がNMDA受容体の機能をモジュレートするという発見は,アリールアミン毒がグルタミン酸受容体上のポリアミン結合部位を介してそれらの拮抗作用を生じることを示す。ブラックリィ(Brackley)らは,ラットまたはヒヨコの脳由来のmRNAを注射したゼノプス卵母細胞における興奮性アミノ酸の適用によって誘発されたスペルミンおよびフィラントトキシン433の効果を研究した。これらの著者は,グルタミン酸受容体機能を拮抗する濃度よりも低い濃度で,スペルミンおよびフィラントトキシンが,共に,興奮性アミノ酸およびいくつかの他の神経伝達物質の効果を強くすることを報告した。これらおよび他のデータに基づいて,ブラックリィらは,アリールアミン毒が,興奮可能な細胞の膜に非特異的に結合することによって,膜流動性および別の受容体機能を低下させると推断した。レノルズ(Renolds)は,アルギオトキシン636が,グルタミン酸,グリシンまたはスペルミジンに対して無感性である方法で[3H]MK−801のラット脳膜への結合を阻害することを報告した。この著者は,アルギオトキシン636が,NMDAゲートイオンチャネル中に位置するMg2+部位の1つに結合することによるNMDA受容体複合体に対する新規阻害性効果を発揮すると推断した。ウィリアムズ(Williams)らによって報告された結合データもまたアルギオトキシン636がNMDA受容体上のポリアミンモジュレートリー部位では主に作用しないが,むしろ,直接作用してイオンチャネルの活性依存性ブロックを生じるという推断を支持している。フェニルシクリジンおよびケタミンなどの化合物が,節足動物筋肉グルタミン酸受容体および哺乳動物NMDA受容体の両方に関連するイオンチャネルを遮断することは,既に知られている。かくして,脊椎動物および無脊椎動物グルタミン酸受容体は,ことによると二価の陽イオン結合部位に関係するかもしれない受容体機能のアロステリックモジュレーターに対するさらなる結合部位を分担することは可能らしい。明確には,アリールアミン類がかかる新規な調節部位を定義するかを決定するために多くのさらなる研究が必要とされるであろう。」
【0014】
アシャーウッド(Usherwood)およびブラグブロー(Blagbrough)[グルタミン酸受容体に影響を及ぼすクモ毒:治療学的神経化学におけるポリアミン類(Spider Toxins Affecting Glutamate Receptors: Polyanimes in Therapeutic Neurochemistry),ファーマコロジー・アンド・セラピューティクス(Pharmacol.Therap.)52:245,1991]は,アリールアルキルアミン毒に対する提案された細胞内結合部位がQUIS−Rチャネル選択性フィルターに関する膜電位場内にあったことを開示している。該著者は,ポリアミンアミド毒に対する結合部位がローカスト(locust)筋肉のQUIS−Rによってゲーティングされるチャネルの内部入口への接近を生じることを仮定している。該著者は,また,かかる毒,アルキセオトキシン−636が,培養されたラットの皮質ニューロンにおいてNMDA受容体を選択的に拮抗することにも注目している。
【0015】
ガラク(Gullak)ら[新規NMDA拮抗薬Arg−636のCNS結合部位(CNS binding sites of the novel NMDA antagonist Arg−636),Soc.Neurosci.Abst.15:1168,1989]は,クモ毒のポリアミン(アリールアルキルアミン)毒成分としてのアルギオトキシン−636(Arg−636)を開示している。この毒は,非競合形態でcGMPのNMDA誘導性上昇を遮断すると言われている。該著者は,以下のように開示している: 「[125I]Arg−636は,11.25μMおよび28.95pmol/mgタンパクのKdおよびBmax値でラット前脳膜に結合した(特異性80%)。他の公知のポリアミン類,および最近発見されたアゲレノプシス・アペルタ(Agelenopsis aperta)由来のポリアミン類の結合阻害能は,機能性NMDA拮抗薬としての神経活性に匹敵する。試験した他の化合物は,全く,特異的結合を遮断することができなかった。」
【0016】
次いで,該著者は,ポリアミン類(アリールアルキルアミン類)が膜イオンチャネルと相互作用することによってNMDAへの応答を拮抗することを開示している。
【0017】
シーモア(Seymour)およびメナ(Mena)[ポリアミンクモ毒成分アルギオトキシン−636のイン・ビボNMDA拮抗性(In vivo NMDA antagonist activity of the polyamine spider venom component,aggiotoxin−636),Soc.Neurosci.Abstr.15:1168,1989]は,DBA/2マウスにおいて聴源発作に対して有効である投与量で運動活性に有意には影響を及ぼさないこと,および,皮下投与(s.c.)される32mg/kgの最小有効投与量でNMDA誘発性発作を有意に拮抗することを示すと言われる研究を開示している。
【0018】
ヘロルド(Herold)およびヤクシュ(Yaksh)[ラットにおける,2つのアシルポリアミンクモ毒であるAR636およびAG489の鞘内注射による麻酔および筋肉弛緩(Anesthesia and muscle relaxation with intrathecal injections of AR636 and AG489,two acylpolyamine spider toxins,in rats),アネスシージオロジー(Anesthesiology)77:507,1992]は,アリールアルキルアミンアルギオトキシン−636(AR636)は,ラットにおける鞘内投与後に筋肉弛緩および麻酔を生じるが,アガトキシン−489(AG489)は,生じないことを示すと言われる研究を開示している。
【0019】
ウィリアムズ(Williams)[N−メチル−D−アスパラギン酸受容体に対するアゲレノプシス・アペルタ毒の効果:ポリアミン様および高親和性拮抗作用(Effects of Agelenopsis aperta toxins on the N−methyl−D−aspartate receptor: Polyamine−like and high−affinity antagonist actions),ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・イクスペリメンタル・セラピューティクス(J.Pharmacol.Exp.Therap.)266:231,1993]は,α−アガトキシン(アリールアルキルアミン類)Agel−489およびAgel−505が刺激性ポリアミン受容体での作用によってラット脳から調製した膜上の[3H]MK−801のNMDA受容体への結合を増強する;ポリアミン受容体作動薬がAgel−489およびAgel−505の刺激効果を妨げ,ポリアミン受容体拮抗薬がAgel−505の刺激効果を阻害したことを報告している。より高い濃度のAgel−489およびAgel−505,ならびに試験された全ての濃度のアルギオトキシン−636は,[3H]MK−801の結合に対する阻害効果を有した。−70mVで電位クランプしたゼノプス(Xenopus)卵母細胞において,Agel−505は,13nMのIC50でNMDAへの応答を阻害した;このAgel−505の効果は,[3H]MK−801結合に影響を及ぼした濃度よりも約10,000倍低い濃度で生じた。カイニン酸への応答は,Agel−505 30nMによって11%だけ阻害された。Agel−505によるNMDA誘発性電流の拮抗作用は,毒のオープン−チャネル遮断効果と一致した,強い電位性であった。ウィリアムズ(Williams)は,以下のように開示している: 「α−アガトキシンは,NMDA受容体上での正のアロステリックポリアミン部位で相互作用することができるが,この相互作用によって生じた刺激効果は,高親和性として毒の分離作用により機能的アッセイで受容体の非競合的拮抗薬を遮蔽する」
【0020】
ブラックリィ(Brackley)ら[ポリアミン含有毒による天然およびクローン化カイニン酸およびNMDA受容体の選択的拮抗作用(Slective antagonism of native and cloned kainate and NMDA receptors by polyamine−containing toxins),ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・イクスペリメンタル・セラピューティクス(J.Pharmacol.Exp.Therap.)266:1573,1993]は,ポリアミン含有毒(アリールアルキルアミン類)フィラントトキシン−343(PhTX−343)およびアルギオトキシン−636(Agr−636)が,ラット脳RNAを注射したゼノプス(Xenopus)卵母細胞におけるカイニン誘発性およびNMDA誘発性電流の可逆的な,非競合的な,一部電位依存性の拮抗作用を生じることを報告している。Arg−636は,カイニン酸誘発性応答(IC50=0.07μM)と比較してNMD誘発性応答(IC50=0.04μM)について選択的であることが判明し,一方,PhTX−343は,NMDA誘発性応答(IC50=2.5μM)と比較してカイニン酸誘発性応答(IC50=0.12μM)について選択的であった。Arg−636は,クローン化されたGluR1(IC50=3.4μM)またはGluR1+GluR2サブユニット(IC50=約300μM)のいずれかを発現する卵母細胞におけるカイニン酸への応答よりもクローン化NMDAR1サブユニット(IC50=0.09μM)を発現するゼノプス(Xenopus)卵母細胞におけるNMDAへの応答を有効に拮抗した。他方,PhTX−343は,NMDAR1(IC50=2.19μM)およびGluR1(IC50=2.8μM)を拮抗する際に等しい効力を有したか,GluR1+GluR2サブユニット(IC50=270μM)に対してはあまり有効ではなかった。
【0021】
ラディッチュ(Raditsch)ら[アルギオトキシン−636によるクローン化NMDA受容体のサブユニット特異的遮断(Subunit−specific block of clonedNMDA receptors by argiotoxin−636),FEBS・レターズ(FEBS Lett.)324:63,1993]は,たとえ受容体サブユニットの全てが推定のポア形成膜内外領域II(前記Q/R部位)においてアスパラギン酸残基を含有するとしても,Arg−636が,NMDAR1+NMDAR2Cサブユニット(IC50=460nM)よりもNMDAR1+NMDAR2Aサブユニット(IC5 0=9nM)またはNMDAR1+NMDAR2Bサブユニット(IC50=2.5nM)を発現するゼノプス(Xenopus)卵母細胞における応答を有効に拮抗することを報告している。該著者は,NMDAR1+NMDAR2AおよびNMDAR1+NMDAR2Cチャネル間のArg−636選択性の大きな差異が「他の構造的決定因子によって与えられなければならない」ことを開示している。
【0022】
ハーリッツ(Herlitz)ら[アルギオトキシンは,AMPA受容体チャネルにおける分子的差異を決定する(Argiotoxin detects molecular differences in AMPA receptor channels),ニューロン(Neuron)10:1131,1993]は,Arg−636が,オープンチャネル遮断に匹敵する電位依存性および用途依存性手段で,AMPA受容体のサブタイプを拮抗することを報告している。Arg−636は,GluRAiサブユニット(Ki=0.35μM),GluRCiサブユニット(Ki=0.23μM),またはGluRDiサブユニット(Ki=0.43μM)からなるCa2+透過性AMPA受容体を拮抗するが,一方,10μMまでの濃度のCa2+非透過性GluR Biサブユニットに対して実質的に効果的ではない。これらの研究者によって報告された他のデータは,推定のポア形成膜内外領域IIにおけるQ/R部位がArg−636ポテンシーおよびCa2+透過性を測定するのに主に重要なものであることを強く示している。
【0023】
ブラッシュク(Blaschke)ら[単一のアミノ酸は,アルファーアミノ−3−ヒドロキシ−5−メチルイソオキサゾール−4−プロピオン酸/カイニン酸受容体チャネルのサブユニット特異的クモ毒遮断を決定する(Asingle amino aciddetermines the subunit−specific spider toxin block of α−amino−3−hydroxy−5−methylisoxazole−4−propionate/kainate receptor channels),プロシーディングズ・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・ユーエスエイ(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)90:6528,1993]は,アリールアルキルアミンJSTX−3が,GluR1サブユニット(IC50=0.04μM)またはGluR3サブユニット(IC50=0.03μM)を発現するゼノプス(Xenopus)卵母細胞への応答を有効に拮抗するが,GluR2サブユニットが存在する発現受容体が毒によって実質的に影響を及ぼさないことを報告している。部位特異的突然変異誘発研究は,毒効力に影響を及ぼす主な部位としてQ/R部位に強い影響を及ぼす。
【0024】
ナカニシ(Nakanishi)ら[フィラントトキシン類似体を用いる伝達受容体の生物有機化学的研究(Bioorganic studies of transmitter receptors with philanthotozin analogs),ピュア・アンド・アプライド・ケミストリー(Pure Appl.Chem.)印刷中]は,多くの非常に有効な光親和性標識フィラントトキシン(PhTX)類似体を合成した。かかる類似体は,受容体作動性カルシウムチャネル受容体についてのモデル系としてニコチン性コリン作動性受容体を発現することにおいて研究した。これらの研究者は,これらのPhXT類似体が,細胞質表面付近の部位に結合する毒の疎水性頭部を用いてイオンチャネルを遮断し,一方,ポリアミン尾部が細胞質側部からイオンチャネル中に伸びていることを示している。
【0025】
発明の概要
出願人は,クモおよびスズメバチ毒におけるアリールアルキルアミン類(しばしば,アリールアミン毒,ポリアミン毒,アシルポリアミン毒またはポリアミンアミド毒とも称される)の構造的多様性および生物学的活性を試験し,これらの毒に存在するアリールアルキルアミン類のいくつかが,哺乳動物CNSにおけるグルタミン酸受容体作動性Ca2+チャネルの有効な非競合的拮抗薬として作用することを測定した。これらのアリールアルキルアミン化合物は,該化合物の構造内にポリアミン部分を含有するが,該化合物は,あるタイプの受容体作動性Ca2 +チャネルに対して非常に有効かつ特異的な効果を有することにおいて,他の公知の簡単なポリアミン類とは異なる。
【0026】
リード構造物として天然のアリールアルキルアミン類を用いて,多くの類似体を合成し,試験した。毒から単離および精製されたアリールアルキルアミン類についての最初の発見は,合成アリールアルキルアミン類の利用を確立した。これらの化合物は,発作および癲癇のイン・ビボモデルにおいて効力を示した小さな分子(分子量<800)である。NMDA受容体−イオノフォア複合体を受容体作動性Ca2+チャネルのモデルとして用いた。選択されたアリールアルキルアミン類は,新規メカニズムによってNMDA受容体媒介性応答を遮断することが判明した。さらにまた,これらの化合物の固有行動薬理学的プロフィールは,それらがNMDAレセプターの他の阻害薬を特徴付けるPCP様精神異常作用性および認識欠損を生じそうにないことを示す。最終的に,該アリールアルキルアミン類は,それらがクローン化され発現されたAMPA受容体のある種のサブタイプ,すなわち,Ca2+を透過可能なものを拮抗することができるという点でNMDA受容体拮抗薬の中で独特である。したがって,該アリールアルキルアミン類は,受容体サブタイプの薬理学的定義とは無関係のサイトゾルCa2+のグルタミン酸受容体媒介性増加を拮抗することができる化合物の唯一の公知の分類である。さらに,該アリールアルキルアミン類は,他の受容体作動性Ca2+チャネル,ニコチン性コリン作動性受容体を阻害する。サイトゾルCa2+の過剰かつ延長された増加がいくつかの神経障害および神経病の原因に関係していたとすれば,かかるアリールアルキルアミン類により,種々の神経障害および神経病のための新規治療の研究が導かれる。
【0027】
出願人は,選択されたアリールアルキルアミン類がこれまで定義されなかったNMDA受容体−イオノフォア複合体上の新規部位で高い親和性で結合すること,および,該アリールアルキルアミン類が,NMDA受容体−イオノフォア複合体上の公知の部位(グルタミン酸結合部位,グリシン結合部位,MK−801結合部位,Mg2+結合部位,Zn2+結合部位,ポリアミン結合部位,シグマ結合部位)のいずれでも高い親和性で結合しないことを測定した。この測定により,出願人は,治療的に有用な化合物および他の治療学的に有用な化合物の研究についてのリード化合物の両方を提供する有用な化合物を同定することができる方法およびプロトコールを研究した。これらの化合物は,この新規アリールアルキルアミン結合部位で結合する化合物についてスクリーニングすることによって,ならびにかかる化合物が必要とされる生物学的,薬理学的,および生理学的性質を有するかを測定することによって定義することができる。
【0028】
かくして,第1の態様では,本発明は,非競合的拮抗薬として1つ以上の受容体作動性Ca2+チャネルで活性な治療学的に有用な化合物についてスクリーニングする方法を特徴とするものである。かかる化合物は,代替的にまたはさらに,生物農薬または薬理学的道具(tool)として有用である。当該方法は,化合物1,化合物2または化合物3として本明細書に記載しており,以下に示す構造式を有するアリールアルキルアミン類によって結合された部位で受容体作動性Ca2+チャネルに結合する化合物を同定する工程を含む。
【0029】
【化16】
【0030】
好ましい具体例では,本発明は,NMDA受容体−イオノフォア複合体の一部,カルシウム透過性AMPA受容体−イオノフォア複合体の一部,または,ニコチン性コリン作動性受容体−イオノフォア複合体の一部である受容体作動性カルシウムチャネルで活性な1つ以上の化合物を同定するための方法を特徴とし,ここで,治療用途は,神経障害または神経病の治療のため,または,神経保護薬,抗痙攣薬,抗不安薬,鎮痛薬,筋肉弛緩薬もしくは一般的な麻酔薬中の補助薬としてである。
【0031】
「治療学的に有用な化合物」とは,障害または病気の症状の治療において有用な化合物を意味する。スクリーニング方法によって発見された化合物は,臨床試験が実際の治療的利用性を判断するために行われていないので,治療における有効な利用性を有するものとして特徴付けられる。
【0032】
「神経障害または神経病」とは,限定されないが,総体および巣状虚血性ならびに出血性発作,頭部外傷,脊髄損傷,心拍停止または新生児窮迫におけるような低酸素誘発性神経細胞損傷,癲癇,不安および神経変性病を含む神経系の障害または病気を意味する。また,「神経障害または神経病」とは,神経保護薬,抗痙攣薬,抗不安薬,鎮痛薬,筋肉弛緩薬および/または一般的な麻酔薬中の補助薬が有用であると示されるか,推奨されるかまたは処方される病状および状態を意味する。
【0033】
「神経変性病」とは,限定されないが,アルツハイマー病,ハンチントン病およびパーキンソン病を含む疾患を意味する。
【0034】
「神経保護薬」とは,神経障害または神経病に関連するニューロンの死を予防する能力を有する化合物を意味する。
【0035】
「抗痙攣薬」とは,単純な部分発作,複雑な部分発作,癲癇重積持続状態,および頭部手術を含む頭部損傷の後に生じるような外傷性発作などの症状によって生じる癲癇を減少させる能力を有する化合物を意味する。
【0036】
「抗不安薬」とは,不安の特徴である危惧,半信半疑および恐怖の感情を免荷する能力を有する化合物を意味する。
【0037】
「鎮痛薬」とは,麻酔または意識の喪失を生じずに,侵害受容性刺激の知覚を変えることによって痛みを免荷する能力を有する化合物を意味する。
【0038】
「筋肉弛緩薬」とは,筋肉の緊張を減少させる化合物を意味する。
【0039】
「一般的な麻酔薬中の補助薬」とは,意識の喪失に関連する痛みを知覚する能力の喪失を生じる際に麻酔薬と共に有用な化合物を意味する。
【0040】
関連する態様では,本発明は,アリールアルキルアミン類である化合物1,化合物2および化合物3のうちの1つによって結合された部位で受容体作動性カルシウムチャネルに結合する化合物からなる医薬組成物を投与する工程からなる神経病または神経障害を有する患者の治療方法であって,該化合物が,かかる受容体作動性カルシウムチャネルで有効かつ選択的な非競合的拮抗薬であり,以下の薬理的特性および生理学的特性:受容体作動性カルシウムチャネル機能のイン・ビトロでの生化学的および電気生理学的アッセイにおける効果,イン・ビボ抗痙攣活性,イン・ビボ神経保護活性,イン・ビボ抗不安活性,およびイン・ビボ鎮痛活性のうち1つ以上を有し;該化合物が,また,以下の薬理的効果:該化合物が,ラットの海馬スライスにおける長期間薬効増強作用の誘発を妨害せず,治療的投与量で,認識力を損なわず,運動動作を中断せず,ニューロンの空胞形成を生じず,最小の心臓血管活性を有し,鎮静または異常興奮性を生じず,最小のPCP様乱用潜在能力を有し,最小のPCP様精神異常作用性を有するという薬理効果の1つ以上を有することを特徴とする神経病または神経障害を有する患者の治療方法を特徴とするものである。「最小の」とは,薬物のいずれの副作用も平均個体によって許容されること,および,該薬物が標的疾患の治療に用いることができることを意味する。かかる副作用は,当該技術分野でよく知られており,FDAによって慣用的に,標的疾患のための薬物を認可する場合に最小とみなされている。
【0041】
治療は,最初に標準的な臨床学的方法によって神経障害または神経病に罹っている患者を同定し,次いで,かかる患者を本発明の組成物で治療する工程を含む。
【0042】
「有効な」とは,当該化合物が,NMDA受容体,Ca2+透過性AMPA受容体およびニコチン性コリン作動性受容体を含む受容体作動性カルシウムチャネルで,10μM以下,好ましくは,100nM以下,さらに好ましく1nM以下のIC50値を有することを意味する。
【0043】
「選択的」とは,当該化合物が前記定義の受容体作動性カルシウムチャネルで有効であり,他の神経伝達物質受容体,神経伝達物質受容体作動性イオンチャネル,または,電位依存性イオンチャネルで,10倍以上,好ましくは,50倍以上,より好ましくは,100倍以上有効ではないことを意味する。
【0044】
「受容体作動性カルシウムチャネル機能の生化学および電気生理学的アッセイ」とは,生化学または電気生理学的手段によって受容体作動性カルシウムチャネルの機能的活性を検出するように設計されたアッセイを意味する。かかるアッセイの例としては,限定されないが,培養されたラット小脳顆粒細胞中のサイトゾルカルシウムについてのfura−2蛍光アッセイ(実施例1および実施例2を参照),パッチクランプ電気生理学的アッセイ(実施例3および実施例27を参照),ラット海馬スライスシナプス伝達アッセイ(実施例5を参照),放射リガンド結合アッセイ(実施例4,実施例24,実施例25,および実施例26を参照),およびイン・ビトロ神経保護アッセイ(実施例6を参照)が挙げられる。
【0045】
「効力」とは,所望の活性の統計学的に有意なレベルが選択された化合物を用いて検出可能であることを意味する;「有意な」とは,p<0.05レベルで統計学的有意さを意味する。
【0046】
「神経保護活性」とは,限定されないが,総体および巣状虚血性および出血性発作,頭部外傷,脊髄損傷,心拍停止または新生児窮迫におけるような低酸素誘発性神経細胞損傷,ならびに,アルツハイマー病,ハンチントン病およびパーキンソン病などの神経変性を含む神経障害または神経病の治療における効力を意味する(以下の実施例7および8を参照)。
【0047】
「抗痙攣活性」とは,単純な部分発作,複雑な部分発作,癲癇重積持続状態,および頭部手術を含む頭部損傷の後に生じるような外傷性発作などの症状によって生じる痙攣を軽減する効力を意味する(以下の実施例9および10を参照)。
【0048】
「抗不安活性」とは,化合物が,不安の特徴である危惧,半信半疑および恐怖の感情を軽減することを意味する。
【0049】
「鎮痛活性」とは,化合物が,通常痛む刺激に応じる痛みの欠如を生じることを意味する。かかる活性は,限定されないが,以下のものを含む急性および慢性疼痛の臨床症状において有用である:プレエンプティブ(preemptive)手術前無痛法;真性糖尿病および多発硬化症で生じるような末梢ニューロパシー;幻想肢痛;カウザルギー;帯状ヘルペスで生じるような神経痛;脊髄損傷で見られるような中枢痛;痛覚過敏;および異痛症。「神経痛」とは,神経の分布における痛みを意味する。「中枢痛」とは,中枢神経系の損傷に関連する痛みを意味する。「痛覚過敏」とは,通常痛む刺激に対する増加した応答を意味する。「異痛症」とは,通常痛みを引き起こさない刺激による痛みを意味する(以下の実施例11〜14を参照)。
【0050】
「ラットの海馬スライスにおける長期薬効増強作用の誘発」とは,求心性シャファー側副線維の強直性電気的刺激の,イン・ビトロに維持されるラット海馬スライスにおけるシャファー側副−CA1錐体細胞経路でのシナプス伝達の強度の長期増加を誘起する能力を意味する(実施例19を参照)。
【0051】
「治療投与量」とは,疾患の1つ以上の症候または患者の状態をある程度は免荷する化合物の量を意味する。さらに,「治療投与量」とは,疾患もしくは症状に関連するかまたは疾患もしくは症状の原因となる生理学的または生化学的パラメーターを一部または完全に正常に戻す量を意味する。一般的には,化合物のEC50(拮抗薬の場合,IC50)に依存し,ならびに,患者に関連する年齢,大きさ,および疾患に依存して,化合物の約1nmol〜1umolの量である。
【0052】
「認識力を損なう」とは,記憶の取得または学習した課題の動作を損なう能力を意味する(実施例20)。「認識力を損なう」とは,また,プロセスおよび理論を思考する正常な合理性を妨害する能力を意味する。
【0053】
「運動機能を中断する」とは,運動活性を有意に変える能力(実施例15),または,有意な運動失調,立直り反射の損失,鎮静,または筋肉弛緩を誘起する能力(実施例16を参照)を意味する。
【0054】
「運動活性」とは,正常な歩行運動を行う能力を意味する。
【0055】
「立直り反射」とは,動物,典型的には齧歯動物の,背臥位置においた後,自分自身で正す能力を意味する。
【0056】
「ニューロン空胞形成」とは,帯状皮質またはレトロスプレーニアル(retro−splenial)皮質のニューロンにおける空胞の生成を意味する(実施例18を参照)。
【0057】
「心臓血管活性」とは,限定されないが,平均動脈血圧および心拍数を含むパラメーターの有意な変化を誘起する能力を意味する(実施例21および22を参照)。
【0058】
「異常興奮性」とは,興奮性刺激に対する増強された感受性を意味する。異常興奮性は,しばしば,薬物を投与した齧歯動物における運動活性の有意な増大として証明される(実施例15を参照)。
【0059】
「鎮静」とは,鎮静効果または活性および興奮を鎮めることを意味する。鎮静は,しばしば,薬物を投与した齧歯動物における運動活性の有意な減少として証明される(実施例15を参照)。
【0060】
「PCP様乱用潜在能力」とは,ヒトによるPCP(すなわち,「合成ヘロイン」)の娯楽的使用におけるような,違法に用いられる薬物の潜在能力を意味する。PCP様乱用潜在能力は,薬物の,PCPを生理食塩水と識別するように訓練された齧歯動物においてPCPを汎化させる能力によって予想することができると思われる(実施例17を参照)。
【0061】
「PCP様精神異常作用活性」とは,薬物の,幻視,パラノイア,動揺,および錯乱を含む急性精神病に似ている一連の行動的徴候をヒトにおいて誘起する能力を意味する。PCP様精神異常作用活性は,薬物の,運動失調,頭部ウィービング(weaving),異常興奮性,およびPCPを生理食塩水と識別するように訓練された齧歯動物におけるPCPの汎化を生じる能力によって齧歯動物において予想することができると思われる(実施例15,実施例16および実施例17を参照)。
【0062】
「運動失調」とは,筋肉協調の欠損を意味する。
【0063】
「頭部ウィービング」とは,頭部が,ゆっくりと,左右に広く,繰り返し動かされるPCPによる齧歯動物において誘起された常同性行動を意味する。
【0064】
さらなる態様では,本発明は,式:
【化17】
[式中,Arは,適当に置換された芳香族環,環系または他の疎水性部分であり;Arは,所望により,独立して,炭素原子1〜5個の低級アルキル,ハロゲン原子1〜7個で置換されている炭素原子1〜5個の低級ハロアルキル,炭素原子1〜5個の低級アルコキシ,ハロゲン,ニトロ,アミノ,炭素原子1〜5個の低級アルキルアミノ,アミド,炭素原子1〜5個の低級アルキルアミド,シアノ,ヒドロキシル,スルフヒドリル,炭素原子2〜4個の低級アシル,スルホンアミド,炭素原子1〜5個のアルキルスルホンアミド,炭素原子1〜5個の低級アルキルスルホキシド,炭素原子1〜5個の低級ヒドロキシアルキル,炭素原子1〜5個の低級アルキルケト,または炭素原子1〜5個の低級チオアルキルから選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい5〜7員環を有する,芳香族(例えば,フェニルなどの炭素環式アリール基,ならびにナフチル,1,2,3,4−テトラヒドロナフチル,インダニルおよびインデニルなどの二環式炭素環式アリール環系),ヘテロ芳香族(例えば,インドリル,ジヒドロインドリル,キノリニルおよびイソキノリニルならびにそれらに関する1,2,3,4−テトラヒドロ−および2−オキソ−誘導体),脂肪環式(環式脂肪族),もしくはヘテロ脂肪環式環または環系(単環,二環,または三環)であってもよく,
mは,各々,0〜3の整数であり,
kは,各々,1〜10の整数であり,
jは,各々,同一または異なって,1〜12の整数であり,
R1およびR2は,各々,独立して,水素,炭素原子1〜5個の低級アルキル,炭素原子1〜5個の低級アルキルアミノ,炭素原子1〜5個の低級アルキルアミド,炭素原子1〜5個の低級モノ−,ジ−,またはトリフルオロアルキル,ヒドロキシ,アミジノ,グアニジノ,または典型的な一般的なアミノ酸側鎖からなる群から選択されるか,または,付随した炭素原子を用いて,R1およびR2は,一緒になって,カルボニルを形成し,
Zは,各々,窒素,酸素,硫黄,アミド,スルホンアミドおよび炭素からなる群から選択される]
で示されるポリアミン型化合物またはその類似体(すなわち,ポリヘテロ原子性分子)である,神経障害または神経病を有する患者の治療に有用な化合物を特徴とするものである。
【0065】
末端−NR1R2基がN−エチル(R1=H,R2=CH2CH3)である化合物は,高血圧などの望ましくない心臓血管副作用の非常に減少された発生率および重篤度に関連するので,該化合物は,これらの特に好ましい具体例である。
【0066】
好ましい芳香族ヘッドグループとしては,限定されないが,以下のものが挙げられる:
【化18】
【化19】
化学構造が前記一般式によって網羅される公知の化合物は,本発明から除かれる。
【0067】
さらに好ましい具体例では,当該化合物は,化合物4〜18のグループから選択される。ここで,かかる化合物は,以下の式を有する:
【化20】
【化21】
【化22】
【0068】
本発明は,また,化合物4〜18またはその医薬的に許容される塩を含む種々の本発明化合物の組成物および医薬的に許容される担体および投与量におけるその医薬組成物またはその医薬的に許容される塩を特徴とするものである。
【0069】
「医薬組成物」とは,医薬的に許容される担体中の本発明化合物の治療有効量,すなわち,当該化合物を添加して,溶解させることができるか,または,当該化合物の投与を促進することができる製剤を意味する。医薬的に許容される担体の例としては,水,生理食塩水,および生理的緩衝化食塩水が挙げられる。かかる医薬組成物は,好適な投与量で提供される。かかる組成物は,一般に,FDAまたは非U.S.国でのそれと同等のものによって特定の障害の治療における使用について認可されているものである。
【0070】
出願人は,単純化アリールアルキルアミン類(以下,参照)が,NMDA受容体−イオノフォア複合体の有効な非競合的拮抗薬であることも判定した(以下の実施例23を参照)。単純化アリールアルキルアミン類は,前記化合物4〜18によって例示されたアリールアルキルアミン類とは異なる。例えば,かかる化合物は,NMDA受容体媒介性機能を拮抗する濃度よりも約1〜50倍高い範囲の濃度で[3H]MK−801によって標識化され他部位に結合する。かかる単純化アリールアルキルアミン類は,以下のさらなる生物学的特性の1つ以上を有する:有意な神経保護活性,有意な抗痙攣活性,有意な鎮痛活性,有効な神経保護,抗痙攣および鎮痛投与量で齧歯動物においてPCP様常同性行動(異常興奮性および頭部ウィービング)がないこと,有効な神経保護,抗痙攣および鎮痛投与量でPCP識別アッセイにおけるPCPの汎化がないこと,有効な神経保護,抗痙攣および鎮痛投与量でニューロン空胞形成がないこと,電位感受性カルシウムチャネルに対する有意に有効ではない活性,および有効な神経保護,抗痙攣および鎮痛投与量で最小の血圧降下活性。
【0071】
さらなる態様では,本発明は,下記構造式からなる医薬組成物を投与することからなる神経病または神経障害を有する患者の治療方法を特徴とするものである:
【化23】
[式中,Xは,各々,独立して,1個以上のH,Br,Cl,F,低級アルキル,および/またはOCH3であってよく,R1は,各々,独立して,H,低級アルキル,OH,O−アルキルまたはO−アシルであってよく,R2は,各々,独立して,Hまたは低級アルキルであってよい];または
【化24】
[式中,Xは,各々,独立して,1個以上のH,Br,Cl,F,低級アルキル,および/またはOCH3であってよく,R1は,各々,独立して,H,低級アルキル,OH,O−アルキル,またはO−アシルであってよく,R2は,各々,独立して,Hまたは低級アルキルであってよい];または
【化25】
[式中,n=1〜6,Xは,各々,独立して,1個以上のH,Br,Cl,F,低級アルキル,および/またはOCH3であってよく,R1は,H,低級アルキル,OH,O−アルキル,またはO−アシルであってよく,R2は,Hまたは低級アルキルであってよい];または
【化26】
[式中,n=1〜6,Xは,各々,独立して,1個以上のH,Br,Cl,F,低級アルキル,および/またはOCH3であってよく,R1は,H,低級アルキル,OH,O−アルキル,またはO−アシルであってよく,R2は,各々,独立して,Hまたは低級アルキルであってよい]。
【0072】
化学構造が前記一般式によって網羅されている公知の化合物は,本発明から除く。
【0073】
好ましい具体例では,医薬組成物は,化合物19〜53またはその医薬的に許容される塩からなる。
【化27】
【化28】
【化29】
【化30】
【化31】
【化32】
【0074】
さらなる具体例は,化合物19またはその医薬的に許容される塩からなる組成物および医薬的に許容される担体および投与量における医薬組成物またはその医薬的に許容される塩を包含する。
【0075】
本発明の他の特徴および長所は,その好ましい具体例の以下の説明および請求の範囲から明らかであろう。
【0076】
好ましい具体例の説明
以下は,治療的に有用な化合物を同定し,神経障害および神経病の治療に利用することができる方法および試験の詳細な説明である。化合物1,化合物2または化合物3の利用によって,該試験を例示するが,同様の生物活性を有する他の化合物を用いて(発見したように),試験を改良することができる。標準的な方法を用いて分子モデル化のために化合物1,化合物2または化合物3などのリード化合物を用いることができるか,または,天然ライブラリー中の現存または新規の化合物を以下の方法によってスクリーニングすることができる。
【0077】
1つの重要な方法は,化合物を標準的な放射リガンド結合法(放射性標識アリールアルキルアミン結合アッセイ)で素早くスクリーニングして,受容体作動性Ca2+チャネル上の同一部位で結合するものを化合物1,化合物2または化合物3と同定することができる手段である。かかる放射リガンド結合研究からのデータは,化合物が,受容体作動性Ca2+チャネル上の公知の部位(例えば,NMDA受容体−イオノフォア複合体上のグルタミン酸結合部位,グリシン結合部位,MK−801結合部位,Zn2+結合部位,Mg2+結合部位,シグマ結合部位,またはポリアミン結合部位)での作用を介して[3H]アリールアルキルアミン結合を阻害しないことも確認するであろう。このスクリーニング試験は,莫大な数の潜在的に有用な化合物を同定し,他のアッセイにおける活性についてスクリーニングさせる。当業者は,受容体作動性Ca2+チャネル上のアリールアルキルアミン部位への結合の検出のための他の迅速なアッセイが発明され,本発明で用いることができることを理解するであろう。
【0078】
さらなる試験は,前記放射リガンド結合アッセイを用いて得られた結果を拡大する電気生理学的(パッチクランプ)法を利用する。かかる結果は,アリールアルキルアミン部位に結合する化合物が,アリールアルキルアミン類自体と共通の以下の性質を有する受容体作動性Ca2+チャネルの機能的な非競合的拮抗薬であることを確認するであろう:用途依存性遮断として証明されたオープンチャネル遮断ならびに遮断からの電位依存性開始および反転。かかる結果は,該化合物が受容体作動性Ca2+チャネル上の前記部位(NMDA受容体−イオノフォア複合体上のグルタミン酸結合部位,グリシン結合部位,MK−801結合部位,Zn2 +結合部位,Mg2+結合部位,シグマ結合部位,またはポリアミン結合部位)でそれらの主要な活性を有しないことも確認するであろう。
【0079】
さらに,組換えDNA技術を用いて,かかる試験をさらに迅速に行うこともできる。例えば,標準的な方法を用いて,新規アリールアルキルアミン結合部位をコードする遺伝子(すなわち,受容体)を同定し,クローン化することができる。これは,いくつかの方法のうちの1つにおいて行うことができる。例えば,アリールアルキルアミン親和性カラムを調製し,カラムを通過した該アリールアルキルアミン受容体を含有する細胞または組織からの膜を可溶化することができる。該受容体分子は,カラムに結合し,かくして,単離される。次いで部分アミノ酸配列情報を得ることができ,これにより,受容体をコードする遺伝子を単離することができる。別法としては,cDNA発現ライブラリーを調製し,該ライブラリーのサブフラクションを,それらの,かる受容体を正常には発現しない細胞(例えば,CHO細胞,マウスL細胞,HEK 293細胞,またはゼノプス(Xenopus)卵母細胞)上にアリールアルキルアミン受容体を与える能力について試験する。この方法では,受容体をコードするクローンを含有するライブラリーフラクションを同定する。活性ライブラリーフラクションの連続サブフラクショネーションおよびアッセイは,最終的に,アリールアルキルアミン受容体をコードする単一クローンを生じる。同様に,ハイブリッド阻害またはハイブリッド消耗(depletion)クローニングを用いることができる。ゼノプス(Xenopus)卵母細胞に,適当な組織または細胞源(例えば,ヒト脳組織)からのmRNAを注入する。該アリールアルキルアミン受容体の発現を,例えば,化合物1,化合物2または化合物3によって遮断することができるカルシウムのNMDAまたはグルタミン酸刺激性流入として検出する。ゼノプス(Xenopus)卵母細胞中への注入前にcDNAまたはcRNAをえり抜きのmRNAにハイブリダイズさせた場合のcDNAクローンのこの受容体の発現を遮断する能力について該cDNAクローンを試験する。次いで,この効果の原因であるクローンを前記方法によって単離する。受容体遺伝子を単離した後,標準的な方法を用いて,アリールアルキルアミン類を結合するのに充分なポリペプチドまたはその一部(アリールアルキルアミン結合ドメイン)を同定する。さらに,標準的な方法を用いて,組換え技術によって,全体の受容体またはアリールアルキルアミン結合ドメインを発現することができる。該受容体または結合ドメインを単離し,生化学的試薬として用いることができ,その結果,以下に例示する競合アッセイを用いるよりも,単純な直接結合アッセイを用いることができる。すなわち,新規アリールアルキルアミン受容体で結合する化合物についてスクリーニングを開始する。この方法では,多数の化合物を,例えば,新規アリールアルキルアミン受容体またはアリールアルキルアミン結合ドメインを含有するカラムに通すことによって,同時にスクリーニングし,カラムに結合する化合物について分析を行うことができる。さらなる試験は,分子生物学的技術(クローン化NMDA,AMPAまたはニコチン性コリン作動性受容体の発現)およびパッチクランプ電気生理学的技術の組合せを用いる。詳細には,クローン化され,発現された前記受容体−イオンフォア複合体サブユニットでの効力について,アリールアルキルアミン類似体を迅速にスクリーニングすることができる。いずれのアミノ酸残基がアリールアルキルアミン効力を測定する際に重要であるかを同定する試みにおいて部位特異的突然変異誘発を用いることができる。
【0080】
哺乳動物CNSにおける受容体作動性カルシウムチャネルの有効かつ選択な拮抗薬についてのアッセイ
薬物の望ましい性質としては,以下のものが挙げられる:NMDA,AMPAおよびニコチン性コリン作動性受容体−イオノフォア複合体中に存在するもののような受容体作動性Ca2+チャネルについての高い親和性および選択性(他の神経伝達受容体,神経伝達受容体作動性イオンチャネル,または電位依存性イオンチャネルにより媒介される応答と比較した)および受容体作動性Ca2+チャネルの非競合的拮抗作用。
【0081】
NMDA受容体−イオノフォア複合体を受容体作動性Ca2+チャネルの例として用いる。NMDA受容体の活性化は,カチオン選択性チャネルを開口し,それにより,細胞外Ca2+およびNa+が流入し,その結果,[Ca2+]iの増加および細胞膜の脱分極を生じる。NMDA受容体上のアリールアルキルアミン化合物の活性を検出するための主要なアッセイとして[Ca2+]iの測定を用いた。精製したアリールアルキルアミン類,合成アリールアルキルアミン類,およびアリールアルキルアミン類の合成類似体を,グルタミン酸受容体活性を測定する能力を有するイン・ビトロアッセイでの活性について試験した。詳述した試験のために種々のクモ種の毒中に存在するアリールアルキルアミン類を選択した。これらの毒中に存在するアリールアルキルアミンは,構造的に異なるが,化合物1〜3によって表されるクラスの基本構造を有する。他のより単純化された合成類似体は,一般的に,アルキル(ポリ)アミン部分に結合した好適に置換された芳香族発色基からなる(以下の化合物19〜53を参照)。
【0082】
グルタミン酸受容体活性の機能的インデックスを提供し,高い処理量スクリーニングを行わせしめる主要なアッセイを研究した。蛍光指示薬fura−2を負荷したラット小脳顆粒細胞の一次培養物を用いて,NMDAおよびその共作動性グリシンによって誘起された[Ca2+]iの変化を測定した。このアッセイは,非常に選択的かつ正確なNMDA受容体活性のインデックスを提供する。NMDAによって誘起される[Ca2+]iの増加は,グリシンの存在に依存しており,グルタミン酸,グリシン,またはMK−801結合部位で作用する細胞外Mg2+または拮抗薬によって遮断される。NMDA/グリシンによって誘起される[Ca2+]iの増加は,電位選択性Ca2+チャネルの遮断薬による阻害に対するそれらの不応性による脱分極により生じるものとは容易に区別される。[Ca2+]iの測定が電気生理学的およびリガンド結合研究によって得られた結果を確証する適合度は,かかる測定がNMDA受容体−イオノフォア複合体の活性化を厳密に反映することを示す。
【0083】
実施例1:NMDA受容体機能の有効な非競合的阻害
培養したラット小脳顆粒細胞中の[Ca2+]iのNMDA受容体媒介性増加に対するアリールアルキルアミン類の選択的阻害効果を測定した。[Ca2+]iの増加は,種々の濃度の各試験化合物の存在または不在下で,NMDA/グリシン(50μM/1μM)の添加によって誘導された。IC50値は,試験化合物当たり2〜8種類の実験を用いて各試験化合物について得られ,標準誤差レベルは,各化合物について平均値の10%未満であった。
【0084】
試験されたアリールアルキルアミン類の全てが,NMDA/グリシンによって誘導された小脳顆粒細胞中の[Ca2+]iの増加を遮断した。化合物1または化合物2と構造上類似のある種のアリールアルキルアミン類は,NMDA受容体を選択的に遮断するのが知られている文献において最も有効な化合物であるMK−801(IC50=34nM)とほぼ同様に有効である。化合物3は,IC50=2nMを有しており,すなわち,MK−801よりも17倍有効であった。試験されたアリールアルキルアミン類の多くは,AP5(IC50=15μM)などの競合的拮抗薬よりも有効であった。アリールアルキルアミン類の阻害効果は,NMDAまたはグリシンの濃度を増加させることによって克服されなかった。すなわち,NMDAまたはグリシンのいずれについてもEC50において変化が見られなかった。かくして,アリールアルキルアミン類は,NMDA受容体−イオノフォア複合体での非競合的拮抗薬であり,グルタミン酸またはグルタミン結合部位のいずれでも作用しない。
【0085】
実施例2:カイニン酸およびAMPA受容体機能に対する活性
小脳顆粒細胞中の[Ca2+]iの測定値を用いて,この組織中に存在する天然のカイニン酸およびAMPA受容体の活性化をモニターすることもできる。これらの作動薬によって誘発された[Ca2+]iの増加は,NMDA/グリシンによって誘発されたものよりも小さいが,かかる応答は,強く,これを用いて,薬理学的に定義されたグルタミン酸受容体サブタイプに対するアリールアルキルアミン類の作用の特異性を正確に評価することができる。[Ca2+]iの比較測定は,アリールアルキルアミン類の受容体特異性において明確な識別を示した。JSTX−2[ネフィラ・クラバータ(Nephila clavata)クモからのジョロ・スパイダー(Joro Spider)毒素]などのよう,カイニン酸(100μM)またはAMPA(30μM)によって誘発された応答の有効な拮抗薬もあった。他方,化合物1によって,および化合物2によって定義された2つの構造的分類の範囲内のアリールアルキルアミン類は,NMDAによって誘発された応答を選択的に阻害することが判明した(約100倍の効力差を示す)。かくして,化合物1および化合物2などのアリールアルキルアミン類は,小脳顆粒細胞におけるNMDA受容体媒介性応答の有効かつ選択的な阻害薬である。
【0086】
実施例3:パッチクランプ電気生理学的研究
成体ラット脳から単離した皮質または海馬ニューロンに対するパッチクランプ電気生理学的研究は,化合物1,化合物2および化合物3の作用機序へのさらなる洞察を提供した。これらの研究は,NMDA受容体によって媒介される応答に対するアリールアルキルアミン類の有効かつ選択的な阻害効果を示した。かくして,化合物1などの化合物は,カイニン酸への応答に影響を及ぼすことなくナノモル濃度でNMDAへの応答を遮断した。皮質および海馬ニューロンにおけるアリールアルキルアミン類の選択的阻害効果を示すこれらの結果は,該アリールアルキルアミン類が哺乳動物CNS内の種々の領域におけるNMDA受容体を標的とすることを示す。さらにまた,これらの化合物の阻害効果は,用途依存性および電位依存性であったことが判明した。これは,これらの化合物がオープン・チャネルを遮断しており,この作用によって非競合的NMDA受容体拮抗薬として機能することを強く示している。しかしながら,重要なことには,該アリールアルキルアミン類は,特に,それらの作用の開始の電位依存性および効果の可逆性に関して,Mg2+およびMK−801の両方により区別されることができた。
【0087】
実施例4:放射リガンド結合アッセイ
放射リガンド結合研究は,化合物1および化合物2などのアリールアルキルアミン類が作用の固有部位を有することを示した。それらは,ある点でMK−801のように作用するが(前記した非競合的オープン−チャネル遮断),それらは,NMDA受容体媒介性応答を完全に遮断する濃度で結合する[3H]MK−801を置換できない。これらのようなアッセイは,また,該アリールアルキルアミン類が,NMDA受容体−イオノフォア複合体上で公知のMK−801,Mg2+またはポリアミン結合部位に高い親和性で結合しないことを示す。該アリールアルキルアミン類は,NMDA受容体媒介性応答を遮断する濃度でグルタミン酸,グリシンまたはシグマ結合部位のいずれにも直接結合しない[3H]化合物2は,化合物2の作用機序を探究するために結合研究において用いるための,特に,他の類似体の活性を評価するためおよび新しいリード構造物を検出するために高処理量スクリーンにおいて用いるための放射リガンドとして合成された。[3H]化合物5について,同様のアプローチが採られた。化合物1および化合物2などの化合物が,他の公知の化合物が現在存在しないNMDA受容体−イオノフォア複合体上の部位を標的とすることは,明らかである。分子レベルでの該アリールアルキルアミン類の作用の新規部位は,行動レベルでの著しい治療的利点に変わる。以下に説明するとおり,該アリールアルキルアミン類は,NMDA受容体の他の非競合的拮抗薬とは全く異なる行動プロフィールを有する。
【0088】
実施例5:シナプス伝達研究
前記発見は,ある種のアリールアルキルアミン類,特に,化合物1および化合物2に構造的に関連するアリールアルキルアミン類が新しいメカニズムを介して作用し,作用の部位が数種類の脳からのニューロンに対するNMDA受容体媒介性応答を有効かつ選択的に阻害することを示す。さらに該アリールアルキルアミン類の選択的阻害作用を評価するために,NMDAまたはAMPA受容体によって媒介されたシナプス伝達に対するそれらの効果を評価した。
【0089】
シェファー側副線維およびCA1錐体細胞のシナプスでのグルタミン酸媒介性伝達を,海馬を含有するラット脳のスライスにおいて測定した。このアッセイは,グルタミン酸のシナプス前放出によって引き起こされるシナプス後脱分極を電気生理学的に測定し,NMDAまたはAMPA受容体によって媒介されるシナプス伝達を容易に区別することができる。化合物1,化合物2および化合物3などのアリールアルキルアミン類は,NMDA受容体媒介性応答に対する選択的阻害効果を発揮し,非常に高い濃度でのみAMPA受容体によって媒介される応答を抑制することが判明した。例えば,化合物1は,NMDA受容体媒介性応答についてのIC5020μMを有するが,AMPA受容体媒介性応答についてのIC50は,647μMであった。これらの結果は,アリールアルキルアミン類がNMDA受容体によって媒介されるシナプス伝達を選択的に阻害することができることを示す。アゲレノプシス・アペルタ(Agelenopsis aperta)の毒に存在する他の天然アリールアルキルアミン類は,同様に,ラット海馬におけるNMDA受容体媒介性応答に対する有効かつ選択的阻害効果を発揮する。
【0090】
全体として,これらの種々の研究の結果は,相補的であり,一緒になって,哺乳動物CNSにおけるNMDA受容体に対する有効かつ選択的な阻害活性を有する構造的に新規な化合物を同定する。さらに,これらの化合物は,NMDA受容体−イオノフォア複合体上の固有の部位を標的とする。化合物1,化合物2および化合物3は,治療学的に重要なエンドポイントを模擬実験する種々のイン・ビトロおよびイン・ビボアッセイにおけるさらなる研究について選択された。
【0091】
神経保護活性
神経保護薬の望まれる特性としては,以下のものが挙げられる。(1)該薬物は,経口経路または注射可能な経路によって投与することができる(すなわち,胃,腸または血管系において有意には分解せず,かくして,治療的に有効な量で治療されるべき組織に達する)。かかる薬物は,それらの生物学的利用能を測定するために齧歯動物において容易に試験される。(2)該薬物は,虚血性発作(発作,仮死)または外傷性損傷(頭部外傷,脊髄損傷)後に投与されると,神経保護活性(すなわち,効力)を示す。(3)該薬物は,認識障害,運動動作の中断(disruption),鎮静または異常興奮性,ニューロン空胞形成,心臓血管活性,PCP様乱用潜在能力,またはPCP様精神異常作用性などの副作用が全くないか,または最小の該副作用を有する。
【0092】
グルタミン酸は,生理学的シナプス伝達物質であるが,グルタミン酸への長期にわたる曝露は,ニューロン細胞死を導く。グルタミン酸によって引き起こされる神経変性の多くは,NMDA受容体によって媒介されることが明らかであり,サイトゾルCa2+の長期にわたって上昇したレベルにより直接的に生じる。現在,NMDAおよびAMPA受容体が発作および他の虚血性/低酸素性事象の後のニューロン変性を媒介する際に主要な役割を果たすという点について広範囲の実験的支持がある[チョイ(Choi),グルタミン酸神経毒および神経系の疾患(Glutamate neurotoxicity and diseases of the nervous systems),ニューロン(Neuron)1:623,1988]。この証拠のほとんどは,NMDAまたはAMPA受容体の競合的または非競合的拮抗薬の,イン・ビトロおよびイン・ビボの両方のモデルにおけるニューロン細胞死を有効に遮断する能力に基づいている。したがって,化合物1,化合物2および化合物4を,かかる活性を検出するように設計された標準的なアッセイにおいて神経保護効果について試験した。
【0093】
実施例6:皮質ニューロン保護
アリールアルキルアミン類のイン・ビトロ神経保護効果を評価するために,培養中で増殖したマウス皮質ニューロンを5分間NMDAに曝露し,24時間後の細胞死を,死亡細胞から放出される細胞質酵素である乳酸テヒドロゲナーゼ(LDH)の放出を測定することによってモニターした[チョイ(Choi)ら,皮質細胞培養物中のグルタミン酸神経毒(Glutamate neurotoxicity in corticalcellculture),ジャーナル・オブ・ニューロサイエンス(J.Neurosci.)7:357,1987]。NMDAへの曝露は,皮質ニューロンの約80%を殺した。NMDAと一緒に含まれる化合物1または化合物2は,各々,70μMおよび30μMのIC50値で細胞死を予防した。該アリールアルキルアミン類の有効な濃度は,他の競合的NMDA受容体拮抗薬のものよりも高いが,競合的拮抗薬のものと同様である。NMDA受容体拮抗薬の有効な濃度は,特定の実験条件および研究された細胞のタイプ(皮質,海馬,線条体)に依存して変化する。この神経保護効果は,同様に,これらの化合物の,NMDA受容体によって引き起こされる細胞外Ca2+の流入を遮断する能力により生じる。
【0094】
有効な治療効果を測定するためのより厳密な試験は,イン・ビボ発作モデルを含んだ。これらのモデルでは,血液供給は,脳への主動脈をクランプすることによって一時的に遮断される。この種の2つのイン・ビボモデルを用いて,化合物1,化合物2および化合物4のニューロン細胞損失を予防する能力を測定した。
【0095】
実施例7:両側の頸動脈閉塞
第1のアッセイは,アレチネズミ(gerbil)において行われた前脳虚血の両側の一般的な頸動脈閉塞モデルであった[カーピアク(Karpiak)ら,虚血性発作における薬物の研究のための動物モデル(Animal models for the study of drugs in ischemic stroke),Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.29:403,1989;ギンズバーグ(Ginsberg)およびバスト(Busto),大脳虚血の齧歯動物モデル(Rodent models of cerebral ischemia),ストローク(Stroke)20:1627,1989]。脳への血流を,頸動脈をクランプすることによって7分間中断した。血流を回復させた30分後に,腹腔内投与される(i.p.)単投与として試験化合物を投与した。これらの実験の経過の間,動物の中心体温を37℃に維持して,低温反応を予防した。多くのNMDA受容体拮抗薬は,低温症を引き起こし,この効果は,これらの化合物のほとんどの保護効果の原因であり得る。脳のセクションを銀染色し,形態計測分析によって死亡を定量化することによって,4日後にニューロン細胞死について脳を試験した。化合物2(20mg/kg)は,試験された脳の全ての領域(海馬,線条,新皮質の領域CA1)におけるニューロン細胞死を有意に(p<0.05)保護した。1mg/kg程度の低い投与量は,線条の完全な(>98%)保護を提供した。保護の程度は,非競合的NMDA拮抗薬であるMK−801の同様の投与量を用いて達成される保護と比較できる。
【0096】
次の実験では,化合物1(10mg/kg)は,虚血後7日目に測定したアレチネズミ海馬の領域CA1におけるニューロン死の量の23%減少を生じたが,一方,化合物4(10mg/kg)は,90%保護を提供した。
【0097】
実施例8:中大脳動脈閉塞
ラットにおいて行った発作の中大脳動脈モデル[カーピアク(Karpiak)ら,虚血性発作における薬物の研究のための動物モデル(Animal models for the study of drugs in ischemic stroke),Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.29:403,1989;ギンズバーグ(Ginsberg)およびバスト(Busto),大脳虚血の齧歯動物モデル(Rodent models of cerebral ischemia),ストローク(Stroke)20:1627,1989]は,それがより制限された脳梗塞において生じ,これにより,異なる種類の発作(巣状血栓性発作)に近づくので,アレチネズミのモデルとは異なる。この発作モデルを用いる第1の研究では,1つの大脳動脈を手術的結紮(surgical ligation)によって永久に閉塞した。単回の腹腔内(i.p.)注射によって,閉塞の30分後に試験化合物を投与した。これらの実験の経過の間,動物の中心体温を37℃に維持して,低温反応を予防した。24時間後,脳をニューロン細胞損失について組織学的に評価した。梗塞量は,10個のスライドからの組織学的蒼白の領域を用いて,各連続セクション間の距離を積分して算出した。化合物1の単回投与(30mg/kg)は,MK−801の最大有効投与量(10mg/kg)と同等にニューロン細胞損失に対して有意に(p<0.05)保護することが判明した(約15%保護)。化合物2(20mg/kg)を用いる予備試験は,同様の傾向を示した。
【0098】
ラットにおける巣状大脳虚血の第2の研究では,頸動脈を介して中大脳動脈の領域へ縫合糸の小片を通すことによって,中大脳動脈を永久に閉塞した。中心体温を37℃に維持した。虚血性事象の開始直後に投与した化合物4(10mg/kg,i.p.)は,24時間後に記録した脳梗塞の量の統計学的に有意な減少(20%)を生じた。
【0099】
ラットにおける巣状大脳虚血の第3のモデルでは,ローズ・ベンガル顔料を用いるフォト血栓法(photothrombotic method)によって虚血性梗塞を生じた。虚血性事象の30分後に投与した化合物4(10mg/kg,i.p.)は,非競合的NMDA受容体拮抗薬であるMK−801を用いて示したと同様に梗塞の量の20%減少を生じた。
【0100】
ラットにおける巣状大脳虚血の第4のモデルでは,頸動脈を介して中大脳動脈の領域へ縫合糸の小片を通すことによって,中大脳動脈を一時的に閉塞した。2時間の虚血期間後,縫合糸を引き抜いた。中心体温を37℃に維持した。虚血事象の開始直後に投与した化合物4(10mg/kg,i.p.)は,72時間後に記録した脳梗塞の量の統計学的に有意な減少(20%)を生じた。
【0101】
主な化合物のいくつかの重要な特徴は,これらのイン・ビボ結果から明らかになる。第1に,最も重要なことには,化合物1,化合物2および化合物4は,発作の数種類のイン・ビボモデルにおいて神経保護効果を示す。アレチネズミのアッセイは,心拍停止または周産期低酸素症などの一過性の完全な脳虚血および低酸素症についてのモデルである。ラットのアッセイは,永久的および一時的な巣状大脳虚血のモデルである。化合物1および化合物4が永久的巣状発作モデルにおいて神経保護的であることの発見は,薬物の梗塞の部位への接近性が一般的に大きくない周縁領域に制限されるので,驚くべきことである。それにもかかわらず,化合物1および化合物4は,ダメージの程度を有意に(p<0.05)制限した。第2に,当該化合物は虚血事象後に投与すると有効である。これは,薬物が壊死性ダメージを有効に停止させる梗塞の後の「機会の窓(window of opportunity)」であると思われるので,重要である。この時間がヒトにおいてどの程度長いかは,正確には定義されておらず,おそらく梗塞のタイプに依存して変わるであろう。しかしながら,本質的な観察は,変性プロセスが始まった後にこれらの化合物がニューロン細胞死の蔓延を予防することができるということである。最後に,化合物1,化合物2および化合物4は,非経口投与すると有効であり,それらが血液−脳バリヤーを透過することを示す。
【0102】
抗痙攣活性
抗痙攣薬の望まれる特性としては,以下のことが挙げられる:該薬物は,経口または注射可能な経路によって投与することができ,該薬物は,限定されないが,単純な部分発作,複雑な部分発作,痙攣重積状態,および頭部手術を含む頭部損傷の後に生じるような外傷誘発性発作が挙げられるいくつかの発作タイプに対して有効な抗痙攣活性を示し;該薬物は,認識障害,運動動作の中断,鎮静または異常興奮性,ニューロン空胞形成,心臓血管活性,PCP様乱用潜在能力,またはPCP様精神異常作用性などの副作用が全くないか,または最小の該副作用を有する。
【0103】
グルタミン酸は,脳における主要な興奮性伝達物質であり,かくして,発作活性において主要な役割を果たし,癲癇の病因に寄与する。癲癇においてグルタミン酸受容体についての主要な役割に好都合である事象のほとんどは,グルタミン酸受容体作動薬が発作を誘発すること,および,NMDAおよびAMPA受容体拮抗薬がイン・ビボで投与されると有効な抗痙攣薬であることを示す薬理学的研究に由来する。癲癇の臨床的に異なる形態に関連した種々の発作および行動的効果を含む多くのイン・ビボモデルがある。かくして,同一のメカニズムが発作活性の全ての活性の基礎となると仮定するのは単純化し過ぎるので,いくつかのモデルにおいて効果について試験することは,慎重なことである。
【0104】
実施例9:痙攣毒遮断活性
最初の研究では,アリールアルキルアミン類の,カイニン酸,ピクロトキシンまたはビククリンによって誘発された発作を遮断する能力を実験した。これらの痙攣毒の各々は,異なるメカニズムを介して作用し,カイニン酸によって誘発された発作は,ピクロトキシンまたはビククリンによって誘発された発作とは定性的に異なる。これらの実験では,ピクロトキシンまたはビククリン投与の5分前,およびカイニン酸投与の5分後,いくつかのアリールアルキルアミン毒素を含有するアゲレノプシス・アペルタ(Agelenopsis aperta)毒のフラクションを静脈内(iv)投与した。該アリールアルキルアミン類は,これらの3つの薬剤の全てによって誘発された発作を減少させた。ピクロトキシンまたはビククリンの効果は,19匹の対照動物の全てが25分以内に死亡するほど猛烈であった。対照的に,該アリールアルキルアミン類で前処理された9匹の動物には,死亡しなかった。要するに,該アリールアルキルアミン類で処理した動物の約半分だけは,いずれの痙攣も全く示さず,これらの症状は,1時間以内に軽減された。これらの結果は,明らかにアリールアルキルアミン類の抗痙攣効果を示し,さらに,精製したアリールアルキルアミン類およびそれらの類似体を用いる研究を刺激した。
【0105】
実施例10:発作刺激
研究のこの第2のグループにおいて,まず,3種類の発作誘発性試験パラダイムを用い,化合物1のようなアリールアルキルアミン類が2つのかかるパラダイムにおいて有効な抗痙攣薬であることを証明した。第1の2つのモデルは,聴覚原性発作の傾向にあるDBA/2マウ又を用いた。音(109dBのベル音)またはNMDA(56mg/kg)の腹腔内(i.p.)投与によって発作を誘発した。痙攣刺激の15〜30分前に試験物質を投与した。聴覚原性刺激後1分間,または,NMDA投与後15分間,間代性発作の数を記録した。化合物1,化合物2ならびに化合物3および化合物4などのいくつかの他のアリールアルキルアミン類は,いずれかの刺激によって誘発された発作を抑制した。例えば,化合物2は,聴覚原性刺激について0.13mg/kg s.c.のED50およびNMDA刺激について0.083mg/kg s.c.のED50を有した。同様に,聴覚原性発作モデルにおける化合物についてのED50(0.08mg/kg)は,MK−801についてのED50(0.02mg/kg)に近づいた。対照的に,化合物1または化合物2は,i.p.NMDAによって誘発されたCF−1マウスにおいて発作を減少させることにおいて50mg/kg s.c.までの投与量で有効であった。
【0106】
実験の第2の独立したシリーズでは,化合物1および化合物4は,各々,14.3mg/kgおよび〜15mg/kgのIC50値で腹腔内注射後に反射性癲癇の他の遺伝的に罹病性のマウスモデルにおいて音によって誘発された発作を予防することが見いだされた。これらの化合物は,0.63μg(化合物1)および4.77μg(化合物4)のIC50値で脳室内(i.c.v.)注射後にフリングス(Frings)マウスにおける聴覚原性発作に対して非常に有効であった。化合物1は,また,4μg i.c.v.の投与量でCF1マウスにおいて最大の電気ショックによって誘発された発作に対して有効であることが判明した。
【0107】
反射性癲癇の遺伝的に罹病性のマウスモデル(フリングスマウス)を用いるさらなる研究では,i.c.v.注射によって投与した化合物9,化合物12および化合物14は,各々,4.77μg,12.2μgおよび13.9μgのIC50値で音誘発性発作を予防した。これらの集合的な発見は,化合物1,化合物2および化合物4などのアリールアルキルアミン類が,癲癇性(聴覚原性)および非癲癇性(化学的痙攣性)発作を予防する際に有効である。活性のこの一般化されたパターンは,アリールアルキルアミン類が発作活性を制御する際に臨床的に有用であることを示す。さらに,発作活性のイン・ビボモデルにおける化合物1,化合物2および特に化合物4の有効性は,これらの化合物が低投与量で非経口投与した場合の治療的に関連した効果を有することができ,脳室中に直接投与した場合に特に有効であることを示す。
【0108】
鎮痛活性
鎮痛薬の望まれる特性としては,以下のことが挙げられる:該薬物は,経口または注射可能な経路によって投与することができ,該薬物は,鎮痛活性を示し,該薬物は,認識障害,運動動作の中断,鎮静または異常興奮性,ニューロン空胞形成,心臓血管活性,PCP様乱用潜在能力,またはPCP様精神異常作用性などの副作用が全くないか,または最小の該副作用を有する。
【0109】
グルタミン酸およびNMDA受容体媒介性応答は,ある種の疼痛知覚における役割を果たす[ディケンソン(Dickenson),終結のための治療:有効な鎮痛薬としてのNMDA受容体拮抗薬(A cure for wind up: NMDA receptor antagonists as potential analgestics),トレンズ・イン・ファーマコロジカル・サイエンシズ(Trends Pharmacol.Sci.)11:302,1990]。したがって,化合物1,化合物2,化合物3および化合物4の起こり得る鎮痛効果を実験した。
【0110】
実施例11:身もだえ( writhing )応答試験
実験の第1シリーズでは,身もだえ応答(腹部伸張)を誘発する不快な刺激物(2−フェニル−1,4−ベンゾキノン,PBQ)を動物に投与した。典型的には,5分間の観察において生じた身もだえの数を記録する。モルヒネなどの古典的な鎮痛薬は,PBQ誘発性身もだえの数の減少に有効である(4mg/kg i.p.で身もだえ応答の100%遮断)。非ステロイド系抗炎症薬は,同様に,このモデルにおいて有効である。化合物1(2mg/kg),化合物2(2mg/kg)および化合物3(1mg/kg)は,PBQの30分前にs.c.またはi.p.投与した場合,95%よりも大きく身もだえ応答を抑制した。これらの結果は,化合物1,化合物2および化合物3が内臓痛を緩和することを示す。
【0111】
研究の同様のシリーズでは,化合物1および化合物4は,各々,10mg/kgおよび1mg/kgのIC50値でi.p.注射後にマウスにおいて酢酸誘発性身もだえを阻害することが判明した。
【0112】
実施例12:ホットプレート試験
さらなるアッセイにおいて鎮痛活性について,化合物1を試験した。鎮痛活性のこのモデルでは,ホットプレート(50℃)上に置く30分前に試験物質をマウスにs.c.投与した。脚をなめたりプレートから跳び退いたりするのに要した時間は,鎮痛活性のインデックスであり,有効な鎮痛薬は,なめたり跳んだりするまでの潜伏時間を増加させる。モルヒネ(5.6mg/kg)は,跳ぶまでの潜伏時間を765%増加させた。化合物1は,同様に,このアッセイで有効であり,4および32mg/kgの投与量で,各々,脚なめまでの潜伏時間を136%増加させ,跳ぶまでの潜伏時間を360%増加させた。
【0113】
ホットプレートアッセイにおける化合物1の鎮痛効果は,反転性グリッドアッセイ(以下を参照)において低下した動作を付随しなかった。これは,ホットプレートから跳び退くまでの潜伏時間の増加が,損なわれた運動能力を単純に反映しないことを示す。一緒に,これらのデータは,化合物1が有意な鎮痛活性を有することを示す。
【0114】
実験の後者のシリーズでは,化合物1および化合物4は,クモ膜下内(i.th)経路によって投与される場合,ラットにおいて有意な鎮痛活性を有することが示された。これらの実験では,侵害受容刺激として52℃のホットプレートを用いた。化合物1(0.3〜3nmol)および化合物4(0.3〜3nmol)は,投与量依存性および時間依存性抗侵害受容効果を生じた;これらのアリールアルキルアミン類は,有効性および効力に関してモルヒネ(0.3〜3nmol)と同様であった。他方,NMDA受容体拮抗薬であるMK−801は,このアッセイにおいて無効であった(3〜30nmol)。
【0115】
実施例13:尾のフリック( flick )試験
この標準的なアッセイでは,熱的侵害受容刺激は,エンドポイントとして取られた尾をフリックするかまたは引っ込めるまでの潜伏時間を有する52℃の温水であった。化合物1(0.3〜3nmol)および化合物4(0.3〜3nmol)は,i.th.投与後の投与量依存性および時間依存性鎮痛効果を生じた。これらのアリールアルキルアミン類は,有効性および効力に関してモルヒネ(0.3〜3nmol)と同様であった。他方,NMDA受容体拮抗薬であるMK−801は,このアッセイでは無効であった(3〜30nmol)。
【0116】
実施例14:ホルマリン試験
雄性のスプレイグードーリー種ラットを,左後ろ足中に50μlの容量の希ホルマリン(5%)を注射する前に少なくとも1時間,観察チャンバーに慣らした。動物によって示されたフリンチ(flinch)の数を計数することによって,該足の背面中にホルマリンをs.c.注射した直後に動作応答をモニターした。ホルマリン注射後,少なくとも50分間,動作をモニターし,初期応答(ホルマリン後0〜10分)および後期応答(ホルマリン後20〜50分)として記録した。ホルマリンの10分前(予備処理)またはホルマリンの10分後(後処理)化合物を5μlの容量でクモ膜下内(i.th.)注射した。
【0117】
ホルマリンの足底内投与は,フリンチ動作の典型的な二相性応答(一般的に,初期および後期応答として記載されている)を生じた。ホルマリンへの予備処理として投与された化合物1(0.3〜10nmol)または化合物4(0.3〜10nmol)のクモ膜下内投与は,初期および後期のフリンチ動作を有効に示した。このアリールアルキルアミン類による予備処理の効果は,モルヒネ(1〜0nmol)またはMK−801(1〜30nmol)による予備処理についてみられた効果と同様であった。
【0118】
ホルマリン後に投与した化合物1(0.3〜10nmol i.th.)は後期フリンチの阻害を生じたが,有意さは10nmolの投与量でのみ達成された。ホルマリン後に投与した化合物4(0.3〜10nmol)は,3および10nmolの投与量で達成された有意さで後期フリンチの有意な阻害を生じた。該アリールアルキルアミン類の活性のこの鎮痛プロフィールはモルヒネ(1〜10nmol)のホルマリン後投与について見られたプロフィールと同様である;しかしながら,MK−801(1〜30nmol)のホルマリン後投与は,後期フリンチに影響を及ぼさなかった。
【0119】
ホットプレート,尾のフリックおよびホルマリンアッセイについて得られた結果は,一緒になって,化合物1および化合物4などのアリールアルキルアミン類が,急性疼痛のいくつかの齧歯動物モデルにおいて有意な鎮痛活性を有することを示す。ホルマリンアッセイは,さらに,アリールアルキルアミン類が慢性疼痛の動物モデルにおいて有効であることを示す。重要なことには,該アリールアルキルアミン類は,ホルマリン刺激後に投与した場合,有意な鎮痛活性を有する。この活性のプロフィールは,該アリールアルキルアミン類をMK−801などの標準的なNMDA受容体拮抗薬と明確に区別する。
【0120】
アリールアルキルアミン類の副作用
NMDA受容体が種々の脳機能において重要な役割を果たすとすれば,この受容体の拮抗薬が典型的にはある種の歓迎されない副作用に関連することが見いだされても驚くことではない。実際,それは,NMDA受容体を標的とする治療の開発に対する主要な障害を提供するこの特性である。競合的および非競合的拮抗薬の両方を特徴付ける主な副作用は,PCP様精神異常作用性,運動動作の障害,鎮静または異常興奮性,認識能力の障害,ニューロン空胞形成,または心臓血管効果[ウィレッツ(Willetts)ら,NMDA受容体拮抗薬の行動薬理学(Thebehavioral pharmacology of NMDA receptor antagonists),トレンズ・イン・ファーマコロジカル・サイエンシズ(Trends Pharmacol.Sci.)11:423,1990;オルニィー(Olney)ら,フェンシクリジンおよび関連薬物による大脳皮質ニューロンにおいて誘発される病理学的変化(Pathological changes induced in cerebrocortical neurons by phencyclidine and related drugs),サイエンス(Science)244:1360,1989]である。NMDA受容体媒介性応答の阻害に関連する精神異常作用効果は,MK−801結合部位で作用するフェンシクリジン(PCP)または「合成ヘロイン(angel dust)」への応答における典型である。認識能の障害は,NMDA受容体が学習および記憶において正常に果たす重要な役割に関連する。
【0121】
AMPA受容体拮抗薬の副作用プロフィールに関しては,比較的にあまり知られていない。しかしながら,かかる化合物が運動障害,運動失調および深い鎮静をも誘発することが明らかになってきた。
【0122】
運動障害,鎮静および精神異常作用活性を指し示す動物モデルならびに学習および記憶のイン・ビトロおよびイン・ビボモデルにおいて,アリールアルキルアミン類の活性を試験した。
【0123】
(a)PCP様精神異常作用活性
齧歯動物において,NMDA受容体の競合的および非競合的拮抗薬は,活動過剰,頭部ウィービングおよび運動失調によって特徴付けられたPCP様セロタイプ動作を生じる[ウィレッツ(Willetts)ら,NMDA受容体拮抗薬の行動薬理学(The behavioral pharmacology of NMDA receptor antagonists),トレンズ・イン・ファーマコロジカル・サイエンシズ(Trends Pharmacol Sci.)11:423,1990;スネル(Snell)およびジョンソン(Johnson),健康および疾患における興奮性アミノ酸(Excitatory Amino Acids in Health and Disease),ジョン・ウィリー・アンド・サンズ(John Wiley & Sons),第261頁,1988]。本発明者らは,アリールアルキルアミン類がかかる動作を誘発するかを研究した。さらに,本発明者らは,該アリールアルキルアミン類がPCPを生理食塩水と識別するように訓練したラットにおいてPCPの代わりになるか[ウィレッツ(Willetts)ら,NMDA受容体拮抗薬の行動薬理学(The behavioral pharmacology of NMDA receptor antagonists),トレンズ・イン・ファーマコロジカル・サイエンシズ(Trends Pharmacol.Sci.)11:423,1990],および,該アリールアルキルアミン類がPCP様ニューロン空胞形成を誘発するか[オルニィ(Olney)ら,フェンシクリジンおよび関連薬物による大脳皮質ニューロンにおいて誘発される病理学的変化(Pathologicalchanges induced in cerebrocortical neurons by phencyclidine and relateddrugs),サイエンス(Science)244:1360,1989]を研究した。
【0124】
実施例15:運動活性
第1のアッセイは,試験物質の末梢(s.c.またはi.p.)投与の後の最初の1時間の間,運動活性を単純にモニターする。活性チャンバー中に入れる15分前にマウスに化合物1を投与した。60分間,光電管グリッドにおけるブレイクの数を計数することによって定量化した。このアッセイでは,MK−801(0.25mg/kgp.o.)は,運動活性の2〜3倍の増加を生じる。しかしながら,化合物1は,32mg/kg s.c.で試験した場合でさえ,活動過剰を誘発せず,実際,それを抑制する傾向にあった。マウスにおいて精製したアリールアルキルアミン類を用いるこの結果は,アゲレノプシス・アペルタ(Agelenopsis aperta)からの完全なアリールアルキルアミン類含有フラクションが静脈内注射される場合にPCP様動作症候群を誘発しないが,軽い鎮静効果を生じると思われるラットにおいて得られた初期の結果を補足する。
【0125】
実施例16:運動障害
一般化された運動障害についての第1のアッセイでは,反転グリッドアッセイにおいて化合物1を試験した。このアッセイでは,動物を,反転することができる回転式金属棒から吊り下げられたワイヤー中空グリッド上に置く。次いで,該動物の,頂上に昇る能力またはグリッドにぶらさがる能力について,該動物を評価する。重篤な運動障害を有する動物は,グリッドから落ちる。このアッセイは,運動失調,立直り反射の損失,鎮静,または筋肉弛緩により生じる「行動中断(behavioral disruption)」のインデックスを提供する。これらの試験では,32mg/kg s.c.で投与した化合物1は,グリッドが反転した場合,DBA/2マウスの自分自身を直す能力を減少させなかった(p>0.05)。化合物2は,同様に,20mg/kg s.c.の投与量で投与した場合,DBA/2マウスにおける運動動作に対する効果を有しなかった(p>0.05)。これらの投与量は,DBA/2マウスにおける音誘発性発作を予防するために必要とする投与量(前記実施例10を参照)よりも非常に高かった。
【0126】
急性運動障害の第2のアッセイは,ロートロッドアッセイであった。このアッセイでは,フリングス(Frings)およびCF1マウスに試験化合物を注射し,6rpmの速度で回転する節だらけのロッド上に置いた。該マウスの,長時間,平衡を維持する能力を測定した;3回の試行の各々において1分間,ロートロッド上で平衡を維持することができなかったこれらのマウスは,障害を負っていると考えられた。化合物1は,16.8mg/kg i.p.のTD50(試験動物の50%において運動毒性を生じた投与量)でフリングスマウスにおいて急性運動障害を生じた。この投与量は,フリングスマウスにおける音誘発性発作を予防する投与量(前記実施例10を参照)と同様である。しかしながら,フリングスマウスにおける化合物1の有効投与量および毒性投与量の間の非常に明らかな分離が,当該化合物をi.c.v.投与する場合にある。この場合,化合物の投与量が1.56μg i.c.v.を超えるまで(0.63μgのED50の>2倍),明らかな運動毒性が明らかではなかった。最終的に,CF1における運動障害は,4μgのi.c.v.投与後に化合物1について示された。
【0127】
化合物4,化合物9,化合物12および化合物14をフリングスマウスにi.c.v.注射によって投与し,急性運動障害を測定した。化合物4,9,12および14についてのTD50は,各々,8〜16μg,14.8μg,30.2μgおよび30.8μgであった。これらのTD50値は,抗痙攣効力についての有効なIC50値(前記実施例10を参照)よりも2〜3倍高かった;有効投与量および毒性投与量の間の明確な分離が示された。
【0128】
実施例17:PCP識別
このアッセイでは,食物促進のためにレバーを押すように訓練したラットは,該ラットのカゴにおける2本のレバーのうち正しい方を選択しなければならない。該ラットが正しいレバーを選択するために有する唯一の刺激は,該ラットにPCPまたは賦形剤を注射したかを検出する能力である。約2カ月の訓練の後,ラットは,PCPを賦形剤注射と識別することに対して非常に良好になり,次いで,該ラットがPCPとして識別するかを判断するために他の薬物を用いて試験することができる。この方法で試験する場合,PCP様中毒を生じることが知られている他の薬物は,PCPの代わりになる。これらの薬物としては,ケタミンなどの種々のPCP類似体および非競合的NMDA受容体拮抗薬であるMK−801が挙げられる。
【0129】
化合物1(1〜30mg/kg i.p.)は,PCPの代わりにならず,かくして,PCP様識別刺激効果が完全に欠けている。30mg/kg i.p.で,試験した動物7匹のうち1匹だけがいずれのレバーについても全く反応しなかった。かくして,化合物1の動作的に有効な投与量範囲が評価されたことが明らかである。試験化合物のラットにおけるPCP様効果を生じる能力がそれらのヒトにおけるPCP様精神異常作用活性および乱用傾向性を生じる能力の予言となると思われるので,これらの結果は,化合物1などのアリールアルキルアミン類がヒトにおけるかかる有害な副作用を欠くであろうということを強く示す。
【0130】
実施例18:ニューロン空胞形成
PCPおよびMK−801などの化合物のラットへの投与は,ニューロン空胞と称される神経毒性効果を生じる。かかる化合物の単回投与の後,特定の中枢神経,特に,帯状皮質およびレトロスプレーニアル皮質における中枢神経に空胞が見られる。かかる空胞形成は,100mg/kg i.p.の単回の高投与量で化合物1で処理されたラットにおいては,存在しなかった。
【0131】
運動活性,運動障害,PCP識別およびニューロン空胞形成に対する結果は,一緒になって,アリールアルキルアミン類が,ヒトにおいてPCP様副作用が全くないであろうということを強く示す。
【0132】
(b)認識障害
記憶および学習におけるNMDA受容体の役割を仮定するための主要な理由の1つは,ラットの海馬において長期薬効増強作用(LTP)についての細胞研究から導く。LTPは,短くしかも強いシナプス刺激によって生じたシナプス応答の大きさの長期永続性増加である。この現象の発見以来,脊椎動物脳における学習の卓越した細胞モデルになった[テイラー(Teyler)およびディスセンナ(Discenna),長期薬効増強作用(Long−term potentiation),Annu.Rev.Neurosci.10:131,1987]。シェーファー側副枝によって形成されたシナプスでのCA1錐体細胞への伝達は,NMDAおよびAMPA受容体によって媒介される。短い強直刺激後,個体群スパイクの大きさ(シナプス伝達の測定)は,非常に増加し,数時間そのままである。NMDA受容体の全ての公知の競合的および非競合的拮抗薬がラットの海馬においてLTPを遮断するが,一方,非NMDA受容体の拮抗薬が効果を有しないことが示された[コリングリッジ(Collingridge)およびデイヴィス(Davis),ザ・NMDA・レセプター(The NMDA Receptor),IRLプレス,第123頁,1989]。これは,記憶および学習におけるNMDA受容体の役割を支持する。
【0133】
実施例19:LTPアッセイ
ラット海馬のスライスにおけるLTPに対する効果について,選択されたアリールアルキルアミン類および文献標準試料の効果を試験した。予想されるように,全ての慣用の競合的NMDA受容体拮抗薬(AP5およびAP7)および非競合的NMDA受容体拮抗薬(MK−801およびイフェンプロジル)は,海馬におけるLTPの誘発を阻害した。毎回1秒間,100Hzの,500ミリ秒ごとに分けた3回試行からなる強直誘発性刺激を導出する前に,試験化合物をラット海馬のスライスに30〜60分間注いだ。持続性筋強直後さらに15分間,応答の大きさをモニターした。強直誘発性刺激は,シナプス応答の大きさにおいて,平均95%の増加を生じた。LTPの誘発は,競合的NMDA受容体拮抗薬(AP5,AP7)または非競合的NMDA受容体拮抗薬(MK−801,イフェンプロジル)によって有意に(p<0.05)遮断された。全く驚くべきことに,対照応答の阻害を生じた高濃度(100〜300μM)で用いた場合でさえ,試験したアリールアルキルアミン類(化合物1,化合物2,化合物3など)のうちLTPの誘発を遮断したもの(p>0.05)は全くなかった。
【0134】
これらの結果は,アリールアルキルアミン類のもう1つの固有かつ重要な特徴を目立たせる。アリールアルキルアミン類は,LTPの誘発を遮断しないNMDA受容体の選択的かつ有効な拮抗薬であることを示す化合物の第1の,および,現在では唯一の類である。これは,同様に,アリールアルキルアミン類の作用の新規メカニズムおよび部位を反映し,NMDA受容体上の新規部位を標的とする薬物が,同様に,LTPに対する効果を欠いていることを示す。LTPは,哺乳動物のCNSにおける学習および記憶についての主要な細胞モデルであるので,それは,さらに,かかる薬物が認識動作に対する有害な効果を欠いているであろうということを示す。
【0135】
実施例20:学習試験
イン・ビボ学習パラダイムにおける,より有効な合成アリールアルキルアミン類似体のうちの1つである化合物3を用いる予備実験は,これらの薬物が認識動作に対する効果を欠いていることを示す。この試験では,食物報酬のためにT迷路において方向転換を互い違いにするようにラットを訓練した。MK−801を比較のために含んだ。試験の15分前に試験化合物をi.p.投与した。対照動物は,この時の正しい選択約80%を行った。MK−801の増加した投与量は,正しい選択の数を徐々に減少させ,この行動の衰退は,活動過剰を伴った。対照的に,化合物3は,該動物の正しい選択を行う能力を害しなかった(p>0.05)。試験した最高投与量で,化合物3は,運動活性の多少の減少,正確には,MK−801を用いて観察された反対の効果を生じた。
【0136】
MK−801は,運動活性の増加と同時に学習動作を減少させたが,齧歯動物および霊長類において異なるパラダイムを用いる他の研究は,学習および運動に対する効果の間の明確な分離を示した。かくして,競合的NMDA受容体拮抗薬および非競合的NMDA受容体拮抗薬は,共に,運動行動の如何なる明白な変化をも生じない投与量で学習を害する。これは,慣用のNMDA受容体拮抗薬が他の副作用とは無関係に学習を害することを示す。T迷路アッセイの結果は,化合物3および他のアリールアルキルアミン類が,運動活性の多少の減少を生じる投与量でさえ,学習を害しないことを示す。
【0137】
1つのさらなる観察は,これらの学習試験から現れる。試験の2日目の動物の最初の応答は,ランダムであり,したがって,前日の試験の最後の応答に依存しなかった。かくして,対照動物は,この時の最初の選択約50%を正しく行った。MK−801は,この最初の選択に対する効果を有しなかった。しかしながら,前日に化合物3を投与した動物は,非常にしばしば最初の選択を正しく行った。対照動物とは異なって,化合物3で処理した動物は,それらが前日の最後の選択を記憶していたかのように行動した。
【0138】
実験の第2のシリーズでは,モリスウォーター迷路タスク(Morris water maze task)における学習に対する化合物4の効果を評価した。この試験では,環状のスチール製タンク中の固定された位置に隠されたプラットホームを置き,水面下2cmに沈めた。各ラットに,10分間の試行間隔で1日当たり試行3回を5日間行った。3つの予め決定した開始位置のうちの1つで,鼻をタンクの壁に向けて水中にラットを置くことによって試行を開始した。開始位置の順序は,毎日変えた。学習を,プラットホームまで泳ぐのに必要な時間の減少として測定した。動物が試行の開始後60秒以内にプラットホームの位置を捜し当てられなかった場合,該ラットを該プラットホームに手でガイドした。該動物は,タンクから離れる前に10秒間,プラットホーム上にとどまった。5日目の最後の訓練試行の10分後,該動物にプローブ試験を行った。この1試行タスクのためにプラットホームを取り除き,動物を60秒間泳がせて,プラットホーム位置についての空間的偏向を評価した。このタスクから2つの測定値を記録した:プラットホームがあった領域を最初に横切るまでの潜伏時間,および横切る合計回数。各ラットに化合物4を合計5回注射した。実験の最初のシリーズでは,化合物4を毎日10mg/kg i.p.で5日間投与した。この処理方針は,学習を害した;しかしながら,これらの動物は,化合物4の反復投与により,有意な体重損失および異常な行動サイン(「震え」,運動障害,泳ぎの困難さ)を体験した。次の研究では,訓練の最初に4日間,6匹の動物に1mg/kg i.p.を投与し,一方,2匹の動物には,この期間,5mg/kg i.p.を投与した。訓練の最終日に,両方のグループに10mg/kgを投与した。1mg/kgの動物および5mg/kgの動物は,共に,隠されたプラットホームの位置を学習する際の障害を示さず,最後の10mg/kg投与は,動物の既に学習したタスクを行う能力において障害を生じなかった。
【0139】
これらの学習タスクの結果は,有望である。それらは,アリールアルキルアミン類が,他のNMDA受容体拮抗薬に特徴的に備わっている学習および記憶欠損を欠いていることを示す。実際,アリールアルキルアミン類がヌートロピックでさえあることを示す(記憶エンハンサー)。
【0140】
(c)心臓血管効果
ある種のアリールアルキルアミン類によるイン・ビボ研究は,これらの化合物の,特に高投与量での,血圧降下効果を示した。これらの結果に基づいて,心臓血管機能に対するアリールアルキルアミン類の効果の系統的研究を行った。
【0141】
実施例21:C a 2+ チャネル阻害
本発明者らは,アリールアルキルアミン類のいくつかが電位感受性Ca2+チャネル,特に,ジヒドロピリジンによる阻害に対して感受性のあるもの(L型チャネル)の全く有効な阻害薬であることを見いだした。血管の平滑筋に対するかかる効果は,血管を膨張し,血圧の低下を生じ,かくして,血圧降下を生じることが予想される。
【0142】
小脳顆粒細胞およびラット大動脈平滑筋細胞系A7r5細胞において,アリールアルキルアミン類のジヒドロピリジン感受性Ca2+チャネルを阻害する能力を試験した。化合物2は,小脳顆粒細胞において,NMDAに対する応答を遮断するのに必要な濃度よりも100倍高い濃度で[Ca2+]iの脱分極誘発性増加を阻害した(各々,IC50値は24μMおよび161μM)。全体的に,本発明者らは,NMDA受容体に対する有効性とは相互に関係のない電位感受性Ca2+チャネルに対する広範囲の有効性を観察した。これは,電位感受性Ca2+チャネルに対して低い有効性を有する非常に有効性のあるNMDA拮抗薬である化合物の研究に導くであろうということを示す。実際,化合物1(小脳顆粒細胞中におけるNMDA受容体媒介性応答に対して102nMのIC50を有する)は,小脳顆粒細胞における電位感受性Ca2+チャネルの比較的乏しい阻害薬であり(IC50=257μM,A7r5細胞において電位感受性Ca2+流入に対する効果を実質的には有しない(IC50=808μM)。
【0143】
しかしながら,アリールアルキルアミン類は,電位感受性Ca2+チャネルの無差別の遮断薬ではない。それらは,例えば,小脳プルキンエ細胞における電位感受性Ca2+チャネル(P型チャネル)または神経伝達物質放出に関係すると考えられるこれらのチャネル(N−チャネル)に影響を及ぼさない。電位感受性Ca2 +チャネルを遮断するアリールアルキルアミン類は,特にL型Ca2+チャネルを標的とすると思われる。さらにまた,前記のとおり,この効果には,高度の構造的特異性がある。例えば,あるアリールアルキルアミンは,L型チャネルを通るCa2+流入を遮断することにおいて別のアリールアルキルアミンよりも57倍有効である。ここで,化合物間の唯一の構造的差異がヒドロキシル基の存在または不在である。
【0144】
実施例22:イン・ビボ心臓血管研究
アリールアルキルアミン類である化合物1および化合物2は,イン・ビボ発作モデルにおいて有効な投与量(10〜30mg/kg s.c.)で麻酔したラットにおける平均動脈血圧(MABP)の適度な低下(20〜40mmHg)を生じる。より詳細には,化合物4の血圧降下効果を評価した。化合物4は,10mg/kg i.p.の投与量で投与した場合に約90〜120分間持続した平均動脈血圧の顕著な低下(40mmHg)を誘発した;それは,ラットのこの同一のグループにおいて,化合物4が中大脳動脈閉塞の縫合モデル(前記実施例8を参照)において有意な神経保護を提供したことであった。化合物4が巣状虚血性発作のローズ・ベンガル・フォト血栓モデル(Rose Bengal photothrombotic model)において(前記実施例8を参照)神経保護活性を示したラット研究において同様の結果が得られた。脳脊髄を穿刺したラット標本を用いるさらなる研究は,化合物4の血圧降下活性が,末梢的に媒介された効果であることを強く示す。化合物4によって生じた血圧降下および徐脈は,アトロピンを用いて予備処理されたラットにおいて維持され,これらの効果がコリン作動性メカニズムによって媒介されないことを示す。同様に,化合物4は,化学的交感神経切除したラット(神経節遮断薬で予備処理された)において血圧降下および徐脈を誘発し,これらの効果が交感神経系を介して媒介されないことを示す。
【0145】
これらの発見に基づいて,化学的試みが,(1)神経保護のためにより低い投与量が必要とされるために,脳中へのアリールアルキルアミンの摂取を増強し,(2)電位感受性Ca2+チャネルよりも受容体作動性Ca2+チャネルについてのアリールアルキルアミン類の選択性(有効性比)を増大させることによって,心臓血管副作用を最小にするであろうということが予想される。
【0146】
単純化された合成アリールアルキルアミン類の化学的性質および生物学的活性
単純化されたアリールアルキルアミン類は,以下の構造式からなる:
【化33】
[式中,Xは,各々,独立して,1個以上のH,Br,Cl,F,低級アルキル,および/またはOCH3であってよく,R1は,各々,独立して,H,低級アルキル,OH,O−アルキルまたはO−アシルであってよく,R2は,各々,独立して,Hまたは低級アルキルであってよい];または
【化34】
[式中,Xは,各々,独立して,1個以上のH,Br,Cl,F,低級アルキル,および/またはOCH3であってよく,R1は,各々,独立して,H,低級アルキル,OH,O−アルキルまたはO−アシルであってよく,R2は,各々,独立して,Hまたは低級アルキルであってよい];または
【化35】
[式中,n=1〜6,Xは,各々,独立して,1個以上のH,Br,Cl,F,低級アルキル,および/またはOCH3であってよく,R1は,H,低級アルキル,OH,O−アルキル,またはO−アシルであってよく,R2は,Hまたは低級アルキルであってよい];または
【化36】
[式中,n=1〜6,Xは,各々,独立して,1個以上のH,Br,Cl,F,低級アルキル,および/またはOCH3であってよく,R1は,H,低級アルキル,OH,O−アルキル,またはO−アシルであってよく,R2は,各々,独立して,Hまたは低級アルキルであってよい]。
【0147】
これらの化合物は,より複雑な前記化合物1,2および3の代わりに本発明において潜在的に有用であるかもしれない。
【0148】
かかる単純化アリールアルキルアミン類の例としては,限定されないが,以下の構造式を有する化合物19〜53が挙げられる。
【0149】
【化37】
【化38】
【化39】
【化40】
【化41】
【化42】
【化43】
【0150】
実施例23:化合物19および類似体の生物活性
化合物19〜53は,培養物中で増殖したラット小脳顆粒細胞中の[Ca2+]iのNMDA誘発性増加に対して高い効力を有した。NMDAに対する応答に対する化合物19の阻害効果は,非競合的であった。化合物19〜37は,ラット海馬および皮質組織から調製した膜における[3H]MK−801結合を阻害した(第1表)。
【0151】
化合物19は,以下のさらなる生物活性を有した:i.p.投与(ED50=26.4mg/kgおよびTD50(ロートロッド)=43.8mg/kg)後のマウスにおける最大電気ショック誘発性発作に対する有意な(対照と比較してp<0.05)抗痙攣活性;経口(p.o.)投与(ED50=35mg/kg)後のマウスにおける最大電気ショック誘発性発作に対する,または,30mg/kgでの運動障害についての有意な抗痙攣活性;16mg/kg i.p.でのホットプレートおよびPBQ誘発性身もだえアッセイにおける有意な鎮静活性:ラットにおける30mg/kg i.p.でのPCP様常同症行動(異常興奮性および頭部ウィービング)がないこと;30mg/kg i.p.の行動活性投与量までの投与量でのPCP識別アッセイにおけるPCPへの一般化がないこと。化合物19は,ラット小脳顆粒細胞におけるKClの脱分極濃度(IC50=10.2μM)によって誘発される[Ca2+]i,の増加を拮抗することにおいて有意に有効でなく,100mg/kgまでの投与量でラットにおいてs.c.投与した場合,血圧に対する効果を有しなかった。しかしながら,実施例19は,100μMで試験した場合,ラット海馬スライスにおけるLTPの誘発を遮断した。
【0152】
化合物20は,以下のさらなる生物活性を有した:i.p.投与後のマウスにおける最大電気ショック誘発性発作に対する有意な抗痙攣活性(ED50=20.1mg/kgおよびTD50(ロートロッド)=20.6mg/kg);30mg/kgで運動障害を伴うが,30mg/kgまでの投与量での経口(p.o.)投与後のマウスにおける最大電気ショック誘発性発作に対する有意な抗痙攣活性がないこと;i.p.投与(ED50=2.1mg/kgおよびTD50=19.9mg/kg)および経口投与(ED50=9.7mg/kgおよびTD50=21.8/mg/kg)後の反射性癲癇の一般的に罹病性のマウスモデル(フリングスマウス)における音誘発性発作に対する有意な抗痙攣活性;一時的巣状虚血症のラットモデルにおける有意な神経保護活性(中大脳動脈閉塞の直後に1回目の投与および6時間後に2回目の投与をする1mg/kgi.p.の2回投与の後の梗塞量の51%減少;中大脳動脈閉塞の2時間後(すなわち,再灌流時)に1回目の投与および6時間後に2回目の投与をする1mg/kg i.p.の2回投与の後の梗塞量の43%減少);10mg/kg i.p.の行動的に活性な投与量までの投与量でPCP識別アッセイにおいてPCPへの一般化がないこと;10および30mg/kg i.p.の投与量で投与した場合のニューロン空胞形成がないこと;15μmol/kg i.v.または10mg/kg i.p.までの投与量での有意な心臓血管活性がないこと。
【0153】
化合物21は,以下のさらなる生物活性を有した:i.p.投与(ED50=3.41mg/kgおよびTD50(振動)=15.3mg/kg)後の反射性癲癇の一般的な罹病性のマウスモデル(フリングスマウス)における音誘発性発作に対する有意な抗痙攣活性。
【0154】
化合物22は,以下のさらなる生物活性を有した:i.p.投与(ED50=4.90mg/kgおよびTD50(反転グリッド)=26.8mg/kg)および経口投与(ED50=5.1mg/kgおよびLD50=18.3mg/kg)後の反射性癲癇の一般的な罹病性のマウスモデル(フリングスマウス)における音誘発性発作に対する有意な抗痙攣活性;15μmol/kg(4.47mg/kg)i.v.以下の投与量での有意な心臓血管活性がないこと。
【0155】
これらの単純化合成アリールアルキルアミン類を用いて得られた結果は,一緒になって,かかる単純化分子が,化合物1,2および3と同様に,受容体作動性Ca2+チャネル上のアリールアルキルアミン結合部位と特異的には相互に作用し合わないことを示す。特に,化合物19〜53は,NMDA受容体−イオノフォア複合体の機能を拮抗するものよりも約1〜50倍の範囲の濃度で[3H]MK−801によって標識された部位に結合する。しかしながら,治療薬与量の化合物19〜53がPCP様常同症行動を生じないか,薬物識別アッセイにおいてPCPを置換しないか,またはニューロン空胞形成を誘発しないという事実は,かかる化合物が,神経障害および神経病についてのリード化合物または薬物候補として有用であるということを示す。[3H]MK−801によって標識された部位に対して低い親和性(MK−801と比較して)で結合する化合物が,治療的利用能を有し,MK−801自体などの高親和性拮抗薬によって有されるものよりも優れた副作用プロフィールを有する[ロガヴスキー(Rogawski),興奮性アミノ酸拮抗薬の治療的潜在性:チャネル遮断薬および2,3−ベンゾジアゼピン(Therapeutic potential of excitatory amino acid antagonists: channel blockers and 2,3−benzodiazepines),トレンズ・イン・ファーマコロジカル・サイエンシズ(Trends Pharmacol.Sci.)14:325,1993]。[3H]MK−801によって標識された部位に対する化合物19〜53の低い親和性(MK−801と比較して)により,化合物19〜53は,低い親和性の非競合的拮抗薬のこの一般的なクラスに入れられる。
【0156】
受容体作動性カルシウムチャネル上の新規調節的部位の同定
前記定義のとおり治療学的に有用な特性を有するアリールアルキルアミン類を同定すると,NMDA,AMPAおよびニコチン性コリン作動性受容体−イオノフォア複合体内に存在するものなどの受容体作動性Ca2+チャネル上の重要なアリールアルキルアミン結合部位で作用する化合物を同定することができる。
【0157】
好適な試験の例は,以下のとおりである:
実施例24:ラット皮質または小脳における放射リガンド結合
以下のアッセイを高処理量アッセイとして利用して,産生物ライブラリー(例えば,主要な製薬会社での天然産生物ライブラリーおよび化合物ファイル)をスクリーニングすることができ,この固有のアリールアルキルアミン部位で活性を有する化合物の新しいクラスを同定することができる。次いで,これらの新しいクラスの化合物は,受容体作動性Ca2+チャネル上のアリールアルキルアミン結合部位を標識とする薬物開発プログラムのために化学的なリード構造として利用される。このアッセイによって同定された化合物は,神経障害または神経病の治療への新しい治療的アプローチを提供する。かかる化合物の例としては,前記の一般的な化学式において与えられるものが挙げられる。慣用の実験を行って,所望の活性を有するこれらの化合物を同定することができる。
【0158】
ラット脳膜は,以下のように変更して,ウイリアムズ(Williams)らの方法[[3H]MK−801のNMDA受容体への結合に対するポリアミンの効果:ポリアミン認識部位の存在についての薬理学的証拠(Effects of polyamines on the binding of[3H]MK−801 to the NMDA receptor:Pharmacologicalevidence for the existence of a polyamine recognition site),モレキュラー・ファーマコロジー(Molec.Pharmacol.)36:575,1989]に従って調製される:体重100〜200gの雄性スプレーグ−ドーリー種ラット[ハーラン・ラボラトリーズ(Harlan Laboratories)]を断頭によって殺す。ラット20匹からの皮質または小脳を浄化し,解剖する。得られた脳組織を,5mM K−EDTA(pH7.0)を含有する0.32Mシュークロース300ml中,最も低いセッティングで,ポリトロンホモジナイザーを用いて4℃でホモジナイズする。ホモジナートを1,000×gで10分間遠心分離し,上清を除去し,30,000×gで30分間遠心分離する。得られたペレットを5mM K−EDTA(pH7.0)250ml中に再懸濁させ,氷上で15分間撹拌し,次いで,30,000×gで30分間遠心分離する。ペレットを5mM K−EDTA(pH7.0)300mlに再懸濁し,32℃で30分間インキュベートする。次いで,該懸濁液を100,000×gで30分間遠心分離する。膜を,5mM K−EDTA(pH7.0)500ml中に再懸濁させることによって洗浄し,32℃で30分間インキュベートし,100,000×gで30分間遠心分離する。30分間のインキュベーションを含む洗浄工程を繰り返す。最終ペレットを5mM K−EDTA(pH7.0)60mlに再懸濁させ,−80℃でアリコートで貯蔵する。このアッセイにおいて利用した広範囲な洗浄工程は,膜標本中に存在するグルタミン酸およびグリシン(NMDA受容体−イオノフォア複合体での共作動薬)の濃度を最小にする試みにおいて設計された。
【0159】
[3H]アリールアルキルアミンを用いる結合アッセイを行うために,SPM[シナプスプラズマ膜(Synaptic Plasma Membranes)]のアリコートを解凍し,30mM EPPS/1mM K−EDTA(pH7.0)30mlに再懸濁させ,100,000×gで30分間遠心分離した。SPMを緩衝液A(30mM EPPS/1 mM K−EDTA,pH7.0)中に再懸濁する。この反応混合物に[3H]アリールアルキルアミンを添加する。結合アッセイは,ポリエチレン試験管中で行われる。最終インキュベーション容量は,500μlである。非特異的結合は,100μM非放射性アリールアルキルアミンの存在下で測定される。二重試料を0℃で1時間インキュベートする。アッセイは,氷冷緩衝液A(3ml)の添加,次いで,0.33%ポリエチレンイミン(PEI)中に予備浸漬されたガラス繊維フィルター[シュライヒャー・アンド・シュール(Schleicher & Schuell)No.30]上での濾過によって終わらせる。該フィルターを別の緩衝液A(3ml)で3回洗浄し,3Hについて35〜40%の効率でシンチレーションカウンティングによって,放射能を測定する。
【0160】
前記アッセイを確認するために,以下の実験も行われる:
(a)予備浸漬されたガラス繊維フィルターを介して種々の濃度の[3H]アリールアルキルアミンを含有する緩衝液A(500μl)を通すことによって,[3H]アリールアルキルアミンのフィルターへの非特異的結合の量を測定する。該フィルターを別の緩衝液A(3ml)で4回洗浄し,3Hについて35〜40%の効率でシンチレーションカウンティングすることによって,フィルターに結合した放射能を測定する。0.33%PEIで予備処理されないフィルターでは,3H−リガンドの87%がフィルターに結合したことが判明した。0.33%PEIによる予備浸漬は,非特異的に結合を添加した全リガンドの0.5〜1.0%に減少させる。
【0161】
(b)緩衝液AにSPMを再懸濁することによって飽和曲線を作成する。該アッセイ緩衝液(500μl)は,タンパク60μgを含有する。[3H]アリールアルキルアミンを,ハーフーログ・ユニット(half−log unit)で1.0nM〜400μMの範囲で用いる。該データから飽和曲線を作成し,スキャッチャード分析法[スキャッチャード(Scatchard),小さな分子およびイオンについてのタンパクの吸引(The attractions of proteins for small molecules and ions),アナルス・オブ・ニューヨーク・アカデミー・オブ・サイエンシズ(Ann.N.Y.Acad.Sci.)51:660,1949]によって見かけのKD値およびBmax値を測定した。ヒル・プロット[ヒル(Hill),興奮モードに対する理論を用いる,電流の作用下,筋肉および神経におけるイオン濃度の変化の新しい数学的処理(Anew mathematical treatment of chamges of ionic concentrations in muscleand nerve under the action of electric currents,with a theory to theirmode of excitation),ジャーナル・オブ・フィジオロジー(J.Physiol.)40:190,1910]の作成によって,[3H]アリールアルキルアミンの結合の協同性を測定する。
【0162】
(c)緩衝液AにSPMを再懸濁させることによって,結合のタンパク(受容体)濃度への依存性を測定する。該アッセイ緩衝液(500μl)は,そのKD値と等しい濃度の[3H]アリールアルキルアミンおよび増加する濃度のタンパクを含有する。[3H]アリールアルキルアミンの特異的結合は,存在するタンパク(受容体)の量と正比例すべきである。
【0163】
(d)緩衝液AにSPMを再懸濁することによって,リガンドー受容体結合のタイムコースを測定する。該アッセイ緩衝液(500μM)は,そのKD値と等しい濃度の[3H]アリールアルキルアミンおよびタンパク100μgを含有する。二重試料を,0℃で,変化する時間,インキュベートする;平衡に達した時を測定し,全ての次のアッセイで,この時点を慣例的に用いる。
【0164】
(e)競合実験によって,結合部位の薬理を分析することができる。かかる実験では,[3H]アリールアルキルアミンの濃度およびタンパクの量は,一定に維持されるが,一方,試験(競合)薬物の濃度は,変えられる。このアッセイにより,競合薬についてのIC50および見かけのKDが測定される[チェン(Cheng)およびプルソフ(Prusoff),酵素反応の50%阻害(IC50)を生じる阻害薬の濃度と阻害定数との関係(Relationship between the inhibition constant(Ki)and the concentration of inhibitor which causes 50 percent inhibition(IC50)of an enzymatic reaction),J.Biochem.Pharmacol.22:3099,1973]。ヒル・プロット分析法によって,競合薬の結合の協同性を測定する。
【0165】
[3H]アリールアルキルアミンの特異的結合は,NMDA−,AMPA−およびニコチン性コリン作動性受容体−イオノフォア複合体内に存在するものなどの受容体作動性Ca2+チャネル上の新規部位への結合を表す。それとして,他のアリールアルキルアミン類は,競合的形態の[3H]アリールアルキルアミンの結合と競合すべきであり,このアッセイにおけるそれらの有効性は,受容体作動性Ca2+チャネルの機能的アッセイにおけるそれらの阻害有効性と相互に関係すベきである(例えば,ラット小脳顆粒細胞の培養物中の[Ca2+]iのNMDA受容体誘発性増加)。逆に言えば,受容体作動性Ca2+チャネル上の他の公知の部位で活性を有する化合物(例えば,MK−801,Mg2+,ポリアミン)は,競合的方法で[3H]アリールアルキルアミン結合を置換すべきではない)。むしろ,非競合的相互作用を示す[3H]アリールアルキルアミン結合の複雑なアロステリックモジュレーションが生じることは予想される。予備実験では,MK−801は,100μMまでの濃度で[3H]アリールアルキルアミン結合を示さなかった。
【0166】
(f)平衡になった後に[3H]アリールアルキルアミンの結合を測定することによって(前記(d)を参照),解離速度を評価するための研究を行い,該反応混合物に大過剰の非放射性競合薬を添加する。次いで,種々の時間間隔で,[3H]アリールアルキルアミンの結合をアッセイする。このアッセイを用いて,[3H]アリールアルキルアミンの結合の会合および解離速度を測定する[タイトラー(Titeler),多ドーパミン受容体:ドーパミン薬理学における受容体結合研究(Multiple Dopamine Receptors: Receptor Binding Studies in DopaminePharmacology),マルセル・デッカー,インコーポレィテッド(Marcel Dekker,Inc.),ニューヨーク,1983]。さらなる実験は,このパラメーターの温度依存性を理解するために,反応温度(0℃〜37℃)を変えることを含む。
【0167】
実施例25:小脳顆粒細胞における放射リガンド結合
8日齢のラットから小脳顆粒ニューロンの一次培養物を得,ポリ−L−リシンで被覆したアクラー(Aclar)プラスチックスクェア上で平板培養する。プラスチックスクェアを24ウエル培養プレートに置き,各ウエルに顆粒細胞約7.5×105個を添加する。該培養物を,シトシンアラビノシド(10μM,最終)の添加前24時間,大気中5%CO2の湿潤雰囲気中,37℃で,25mM KCl,10%ウシ胎児血清[ハイクローン・ラボラトリーズ(HyClone Laboratories)],2mMグルタミン,100μg/mlゲンタマイシン,50U/mlペニシリン,および50μg/mlストレプトマイシンを含有するイーグル培地[ハイクローン・ラボラトリーズ(HyClone Laboratories)]中に維持する。平板培養後6〜8日目に受容体結合実験のために細胞を用いるまで,培養培地を変化させない。
【0168】
[3H]アリールアルキルアミンを用いて結合アッセイを行うために,該反応混合物は,24ウエルプレートの各ウエル中,緩衝液A(20mM K−HEPES,1mM K−EDTA,pH7.0)200μlからなる。この反応混合物に[3H]アリールアルキルアミンを添加する。100μM非放射性アリールアルキルアミンの存在下,非特異的結合を測定する。三重試料を0℃で1時間インキュベートする。細胞をアクラースクェアから手動により掻き集め,それをポリプロピレン試験管中に入れることによって,アッセイを終わらせた。この方法で全細胞から調製した膜を氷冷緩衝液A 10mlに再懸濁し,0.33%PEI中で予備浸漬されたガラス繊維フィルター[シュライヒャー・アンド・シュール No.30]で濾過する。該フィルターを別の緩衝液A 3mlで3回洗浄し,3Hについて35〜40%の効率でシンチレーションカウンティングすることによって,フィルター上の放射能を測定する。非特異的結合を最小にするために,濾過よりもむしろ遠心分離によってアッセイを終わらせる。
【0169】
初期結合のために膜の代わりに細胞を用いる以外は,実質的に前記に従って,該アッセイを特徴付け確認するための特異的な実験を行う。結合アッセイにより,スキャッチャード分析法[小さな分子およびイオンについてのタンパクの吸引(The attractions of proteins for small molecules and ions),アナルス・オブ・ニューヨーク・アカデミー・オブ・サイエンシズ(Ann.N.Y.Acad.Sci.)51:660,1949]によってIC50値および見かけのKD値を測定する。ヒル・プロット分析法[興奮モードに対する理論を用いる,電流の作用下,筋肉および神経におけるイオン濃度の変化の新しい数学的処理(A new mathematical treatment of chamges of ionic concentrations in muscle and nerve under the action of electric currents,with a theory to their mode of excitation),ジャーナル・オブ・フィジオロジー(J.Physiol.)40:190,1910]によって,競合薬の結合の協同性を測定する。[3H]アリールアルキルアミンの特異的結合は,受容体作動性カルシウムチャネル上の新規な部位への結合を示す。
【0170】
実施例26:組換え受容体結合アッセイ
以下は,本発明の有用な化合物についての迅速なスクリーニングアッセイの一例である。このアッセイでは,標準的な方法を用いて,ヒトのような好適な生物からのアリールアルキルアミン結合部位(受容体)をコードするcDNAまたは遺伝子クローンを得る。適当な発現ベクター中でクローンの異なるフラグメントを発現させて,化合物1,化合物2または化合物3を結合する能力を保持する受容体から入手可能な最小のポリペプチドを得る。この方法では,これらの化合物についての新規アリールアルキルアミン受容体を含むポリペプチドを同定することができる。安定にトランスフェクトした哺乳動物細胞系(例えば,HEK 293細胞)を利用して,アリールアルキルアミン受容体を発現することによってかかる実験を促進させることができる。
【0171】
別法としては,選択化合物と接触する(または隣接する)アリールアルキルアミン受容体のアミノ酸残基を修飾し,これにより同定可能になるような方法で,該アリールアルキルアミン受容体を化学的に修飾した化合物1,化合物2または化合物3と化学的に反応させることができる。次いで,化合物1,化合物2または化合物3と相互に作用するかを測定され,該分子に結合するのに充分であるこれらのアミノ酸を含有するアリールアルキルアミン受容体のフラグメントを,標準的な発現ベクターを用いて,前記のとおり,組換え的に発現することができる。
【0172】
標準的な化学的方法を用いて,所望の結合特性を有する組換えポリペプチドを固相支持体に結合することができる。次いで,この固相または親和性マトリックスを化合物1,化合物2または化合物3と接触させて,これらの化合物がカラムに結合することができることを示し,化合物を固相から除去される条件を同定する。次いで,化合物の大きなライブラリーを用いて,この方法を繰り返して,親和性マトリックスに結合することができるこれらの化合物を測定し,次いで,化合物1,化合物2または化合物3と同様の方法で放出することができる。しかしながら,アリールアルキルアミン結合のために用いたものと異なる条件下で結合能を有する化合物を得るために,二者択一的な結合および放出条件を利用してもよい(例えば,良好な模擬生理学的条件が病原的状態で特に遭遇した条件)。かくして,結合するこれらの化合物は,液体培地または抽出物中に存在する化合物の非常に大きなコレクションから選択することができる。
【0173】
前記のアリールアルキルアミン結合ポリペプチドへの結合能を有する化合物を同定すると,次いで,種々のアッセイにおいて,これらの化合物を容易に試験して,それらまたはそれらの簡単な誘導体が前記神経障害および神経病の治療的処置のために有用な化合物であるかを判定することができる。
【0174】
別の方法では,天然アリールアルキルアミン受容体をカラムまたは他の固相支持体に結合させることができる。次いで,受容体上の他の部位を結合する試薬によって競争されないこれらの化合物を同定することができる。かかる化合物は,受容体上の新規な結合部位を定義する。かくして,他の公知化合物によって競争される化合物は,公知の部位に結合するか,または,公知の結合部位と重複する新規部位に結合する。それにもかかわらず,かかる化合物は,構造的に公知化合物と異なり,治療薬として有用である作用薬または拮抗薬の新規化学的クラスを定義する。すなわち,競合アッセイを用いて,本発明の有用な化合物を同定することができる。
【0175】
実施例27:パッチクランプ電気生理学的アッセイ
NMDA−,AMPA−またはニコチン性コリン作動性受容体−イオノフォア複合体中に存在するもののような受容体作動性Ca2+チャネル上の新規アリールアルキルアミン結合部位で非常に有効かつ競合的な形態で相互に作用すると前記放射リガンド結合アッセイで同定された選択化合物について,以下のアッセイを行った。このパッチクランプアッセイは,予め選択した化合物の作用部位および作用機序についてのさらなる関連データを提供する。特に,受容体作動性Ca2+チャネルの例としてNMDA受容体−イオノフォア複合体を用いて,アリールアルキルアミン結合部位で相互に作用する化合物の以下の薬理学的および生理学的特性を測定する:NMDA受容体媒介性イオン電流を遮断する時の有効性および効力,グルタミン酸およびグリシンに関する遮断の非競合的性質,作用の用途依存性,作用の電位依存性,遮断の開始および反転に関する両者,遮断および非遮断(反転)の速度,および遮断のオープンチャネルメカニズム。かかるデータにより,アリールアルキルアミン結合部位で相互に作用する化合物がアリールアルキルアミン類の固有の生理学的プロフィールを維持し,NMDA受容体−イオノフォア複合体上の公知の部位(グルタミン酸結合部位,グリシン結合部位,MK−801結合部位,Mg2+結合部位,Zn2+結合部位,シグマ結合部位,ポリアミン結合部位)でそれらの主な活性を有しないことが確認される。
【0176】
標準的な方法[ドネヴァン(Donevan)ら,アルカイン・ブロックス・N−メチル−D−アスパルテート・レセプター・レアルカインは,オープンチャネルメカニズムによるN−メチル−D−アスパラギン酸受容体応答を遮断する:培養した海馬ニューロンにおける全細胞および単一チャネル記録研究(Arcaine blocks N−methyl−D−aspartate receptor responses by an open channel mechanism: whole−cell and single−channel recording studies in cultured hippocampal neurons),モレキュラー・ファーマコロジー(Molec.Pharmacol.)41:727,1992;ロック(Rock)およびマクドナルド(Macdonald),スペルミンおよび関連ポリアミン類は,NMDA受容体単一チャネルコンダクタンスの電位依存性減少を生じる(Spermine and related polyamines produce a voltage−dependent reduction of NMDA receptor single−channel conductance),モレキュラー・ファーマコロジー(Molec.Pharmacol.)42:157,1992]を用いて,哺乳動物ニューロン(海馬,皮質,小脳顆粒細胞)のパッチクランプ記録を行う。
【0177】
別法として,受容体作動性Ca2+チャネルの特異的サブユニットを発現させて,ゼノプス(Xenopus)卵母細胞または安定にトランスフェクトした哺乳動物細胞系(例えば,HEK 293細胞)について,パッチクランプ実験を行うことができる。この方法では,例えば,種々のグルタミン酸受容体サブタイプ(例えば,NMDAR1,NMDAR2A〜NMDAR2D,GluR1〜GluR4)での有効性および効力を測定することができる。部位特異的突然変異誘発を用いることによって,これらのグルタミン酸受容体サブタイプに対するアリールアルキルアミン類の作用の部位に関するさらなる情報を得ることができる。
【0178】
実施例28:アリールアルキルアミン類の合成
化合物1,化合物2および化合物3などのアリールアルキルアミン類は,標準的な方法によって合成される[ジャシス(Jasys)ら,アルギオトキシンの全合成(The total synthesis of argiotoxins)636,659および673,テトラヘドロン・レターズ(Tetrahedron Lett.)29:6223,1988;ネイソン(Nason)ら,神経毒性ネフィラクモ毒の合成:NSTX−3およびJSTX−3(Synthesis of neurotoxic Nephila spider venoms:NSTX−3 and JSTX−3),テトラヘドロン・レターズ(Tetrahedron Lett.)30:2337,1989]。アリールアルキルアミン類似体の合成の特定の例を以下に示す。
【0179】
化合物4の合成は,以下のとおり行った:
1,4−ジアミノブタン(203.4g,2.312mmol)のメタノール(50mL)中溶液をアクリロニトリル(AN,135g,2.543mol)で40ml/時の速度で処理した。該反応を室温(20〜26℃)で16時間撹拌した。GC−MSは,生成物A64%[GC−MS(Rt=4.26分)m/z(相対強度)141(M+,4),124(8),101(42),83(100),70(65),56(63),42(81)],および二付加物B36%[GC−MS(Rt=7.50分)m/z(相対強度)194(M+,13),154(23),123(45),96(15),83(100),70(24),56(29),42(40)]を示した。クーゲルロール蒸留により,透明な油状物として生成物A(120g)(37%)を得た。3−ブロモ−1−プロピルアミン・臭化水素酸塩(102.4g,468mmol)およびジ炭酸ジ−tert−ブチル(100.1g,462mmol)のDMF(600mL)中溶液をトリエチルアミン(70mL,500mmol)で処理し,該反応を室温で1時間撹拌した。該反応を,H2O 500mLおよびジエチルエーテル50mLを含有する分液漏斗に移した。該混合物を平衡化させ,水性層を取り出した。エーテル層を1%HCl(3×)で洗浄し,K2CO3で乾燥させ,減少させて,生成物C(105g)(95%)を得た。
【0180】
A(80g,567mmol)およびKF−セライト(137g,セライト上50重量%)のアセトニトリル(1L)中溶液をアセトニトリル(100mL)中の臭化物C(105g,444mmol)で1時間かけて処理した。次いで,該反応を50℃で24時間撹拌した。GC−MSは,臭化物Cが消費されたことを示した。該反応を冷却し,濾過し,油状物に濃縮した。この物質をエーテル(500mL)に溶解させ,水(500mL)を用いて平衡化させた。エーテル層を取り出し,水性相をエーテル(4×500mL),次いで,エーテル−ジクロロメタン(1:1,500mL)で1回で洗浄した。この方法により,未反応ニトリルA(水性フラクション)を生成物Dから分離した。有機洗液を合わせ,濃縮して,油状物120gを得た。この物質をヘキサン−ジクロロメタン(1:1)中のシリカカラム(乾燥シリカ1500cm3)に付し,ヘキサン−ジクロロメタン(1:1)からジクロロメタンまでメタノール−ジクロロメタン(1:9)までメタノール−ジクロロメタン−イソプロピルアミン(10:90:1)までの複合体勾配液を用いて洗浄した(300mL/分)。同様のフラクション(TLC分析)を合わせ,濃縮して,生成物D93g(臭化物Cから70%)を得た。13C−NMR(CDCl3)により,d 155.8,118.5,77.7,49.3,48.6,47.3,44.7,38.7,29.6,28.1,27.4,27.3,18.3が得られた(文献の値と一致した)。
【0181】
D(93g,312mmol)のジクロロメタン(200mL)中溶液をジ炭酸ジ−tert−ブチル(80g,367mmol)で強い還流を与える速度で処理した。該反応を室温で16時間撹拌し,シリカ300cm3に吸着させた。これを,真空中,濃縮乾固し,シリカカラム(乾燥シリカ1000cm3を含有する10cm i.d.)の上部に付した。該カラムをヘキサンから酢酸エチル−ヘキサン(3:2)の勾配液で洗浄した。同様のフラクションを合わせ,濃縮して,生成物E(89g)(49%)を得た。
【0182】
E(89g,179mmol)および二水酸化パラジウム(20g)の酢酸(300mL)中溶液を,室温で2時間,55p.s.i.水素で水素添加した。該反応を濾過し,濃い油状物に濃縮した。この物質をジクロロメタンに溶解させ,平衡相のpHが塩基性(pH14)になるまで,1N NaOHで処理した。ジクロロメタンを取り出し,水性層をジクロロメタンでさらに3回洗浄した。有機洗液を合わせ,乾燥させ,油状物に濃縮した。ジクロロメタンからメタノール−ジクロロメタン−イソプロピルアミン(10:90:1)までの勾配液を用いてクロマトグラフィー(シリカ)に付して,生成物F(55g)(61%)を得た。
【0183】
前記のとおり,鎖伸長を繰り返した。F(55g,110mmol)のメタノール中溶液をアクリロニトリル(6.1g,116mmol)で処理し,TLC分析によって示されるように反応が完了するまで,室温で撹拌した。該反応を濃縮し,ジクロロメタンに溶解させ,ジ炭酸ジ−tert−ブチル(26.4g,121mmol)で処理した。該反応を,完了するまで室温で撹拌し,生成物を,ヘキサンから酢酸エチル−ヘキサン(3:2)の勾配液を用いてクロマトグラフィー(シリカ)に付して精製した。これにより,純粋なG(32g)(49%)および半純粋な物質(主としてGを含有する)23gを得た。G(32g,49mmol)および二水酸化パラジウム(32g)の酢酸(300mL)中溶液を,室温で2時間,55p.s.i.水素で水素添加した。該反応を,Fを生じる反応についてと同一の形態で処理した。これにより,生成物H24g(Fから33%)を得た。前記のとおり,鎖伸長を繰り返して,ポリアミンI(21g)(70%)を得た。
【0184】
5−フルオロインドール−3−酢酸(2g,10.4mmol)およびp−ニトロフェノール(1.6g,11.6mmol)のジクロロメタン(250mL)中溶液をDCC(2.4g,11.6mmol)で処理し,該反応を室温で24時間撹拌した。該反応混合物をポリアミンI(21g,25mmol)のジクロロメタン中撹拌溶液中に直接濾過した。該反応を室温で4時間撹拌し,ジクロロメタンからメタノール−ジクロロメタン−イソプロピルアミン(50:950:1)の勾配液を用いてクロマトグラフィー(シリカ)に付して,生成物J(8.7g)(出発インドールから85%)を得た。
【0185】
J(8.7g,8.8mmol)のアセトニトリル(1.8L)中溶液を濃HCl(200mL)で処理し,該反応を,室温で4時間,アルコン下で撹拌した。該反応を濾過し,沈殿物を回収して,化合物4(5.53g)(93%)を得た。該物質は,分析用RP−HPLCによって純度98.7%であることが判明した。
UVmax(0.1%TFA)284nm(ε6140)。
【化44】
【0186】
化合物5の合成は,以下のとおり行った。化合物6,7,8および10は,以下に記載した以外は同様の方法で調製した。
【0187】
ジアミノペンタン(49g,0.48mmol)およびトリエチルアミン(48g,0.43mmol)のジオキサン200mL中溶液にジ炭酸ジ−tert−ブチル(53.4g,ジクロロメタン200mL中0.14mmol)の溶液を30分間かけて添加した。該反応をさらに2時間撹拌し,次いで,真空中,溶媒を除去した。得られた固体をエーテル中に取り,50mM水酸化ナトリウムで3回,食塩水で1回洗浄し,硫酸ナトリウムで乾燥させ,真空中,濃縮した。得られた油状物を20%酢酸エチル/ヘキサンに溶解させ,9cm×20cmシリカカラムに付した。該カラムを20%〜35%酢酸エチル/ヘキサンで,次いで,5%エタノール/クロロホルムで,最後に,5%エタノール/5%イソプロピルアミン/クロロホルムで溶離した。生成物を含有する(GC−MSによって同定した)フラクション(最終溶媒で溶離した)をプールし,真空中,濃縮して,化合物A(20.1g)を得た。
【0188】
ベンズアルデヒド(11g,0.104mmol)および化合物A(20.1g,0.099mol)を一緒に混合し,渦巻撹拌した。20分後,無水エタノール20mLを添加し,さらに10分間撹拌し,次いで,真空中,エタノールおよび水を除去した。油状物を乾燥エタノール50mL中に取り,これをホウ水素化ナトリウム(3.74g,0.099mol)に添加した。該反応を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空除去し,残留物をエーテルおよび50mM水酸化ナトリウム中に取った。水層を分離し,エーテル層を50mM水酸化ナトリウムで2回,食塩水で1回洗浄し,硫酸ナトリウムで乾燥させ,真空中,濃縮して,化合物B(28.8g)(99%)を得た。
【0189】
化合物B(28.8g,0.0985mol)をアセトニトリル400mLに溶解させ,次いで,フッ化カリウム/セライト(22.9g,0.197mol)およびN−(3−ブロモ−プロピル)フタルイミド(39.61g,0.147mol)を添加した。反応をアルゴン下で10.5時間加熱還流した。冷却後,該反応を濾過し,固体をアセトニトリルで洗浄した。合わせたアセトニトリル溶液を,真空中,濃縮して,濃い黄色の油状物を得た。該油状物をエタノール1L中に取り,これにヒドラジン9.3mLを添加した。該溶液をアルゴン下で2.25時間加熱還流した。溶媒を真空除去し,残留物をエーテルおよび50mM水酸化ナトリウム中に取った。エーテル層を分離し,硫酸ナトリウムで乾燥させ,真空中,ストリップして,粗製化合物C(33.4g)を得た。該粗製物質を9cm×30cmシリカカラム上でのクロマトグラフィーに付してジクロロメタン/メタノール/イソプロピルアミン(94:5:1)で溶離して,化合物C(26.9g)を得た。
【0190】
ベンズアルデヒド(8.54g,0.081mol)および化合物C(26.9g,00767mol)を一緒に混合し,渦巻撹拌した。30分後,無水エタノール20mLを添加し,さらに45分間撹拌し,次いで,真空中,エタノールおよび水を除去した。油状物を乾燥エタノール80mL中に取り,これにホウ水素化ナトリウム(2.9g,0.0767mol)を添加した。該反応を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空除去し,残留物をエーテルおよび50mM水酸化ナトリウム中に取った。水層を分離し,エーテル層を50mM水酸化ナトリウムで2回,食塩水で1回洗浄し,炭酸カリウムで乾燥させ,真空中,濃縮して,化合物D(32.6g)(96%)を得た。
【0191】
化合物D(32.6g,0.0742mol)をアセトニトリル300mLに溶解させ,次いで,フッ化カリウム/セライト(17.24g,0.148mol)およびN−(3−ブロモ−プロピル)フタルイミド(29.83g,0.111mol)を添加した。該反応をアルゴン下で15.25時間加熱還流した。冷却後,該反応を濾過し,固体をアセトニトリルで洗浄した。合わせたアセトニトリル溶液を真空中でストリップした。油状物をエタノール750mL中に取り,これにヒドラジン7mLを添加した。該溶液をアルゴン下で2時間加熱還流した。溶媒を真空除去し,残留物をエーテルおよび50mM水酸化ナトリウム中に取った。エーテル層を分離し,硫酸ナトリウムで乾燥させ,真空中でストリップした。粗製物質を9cm×30cmシリカカラム上でのクロマトグラフィーに付してジクロロメタン/メタノール/イソプロピルアミン(94:5:1)で溶離して,化合物E(31.9g)を得た。
【0192】
化合物E(18.22g,36.7mmol)およびトリ−CBZ−アルギニンN−ヒドロキシスクシンイミドエステル(25g,37.1mmol)をジクロロメタン100mLに溶解させ,室温で2日間,撹拌した。該反応混合物をクロロホルムで希釈し,50mM水酸化ナトリウムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ,溶媒を真空除去して,化合物E(40.4g)を得た。この物質をさらには精製せずに次工程で用いた。
【0193】
化合物Fを50%トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン400mLに溶解させ,2時間撹拌した。溶媒を真空除去し,残留物をクロロホルム/100mM水酸化ナトリウム中に取った。クロロホルム層を分離し,硫酸ナトリウムで乾燥させ,真空中,ストリップした。粗製化合物Gを精製せずに次工程で用いた。
【0194】
工程Gからの化合物Gの全て(約36mmol)をBoc−アスパラギン−ニトロフェニルエステル(12.72g,36mmol)と一緒にジクロロメタン175mLに溶解させた。該反応を室温で2日間撹拌し,次いで,クロロホルム中で希釈し,50mM水酸化ナトリウムで5回,食塩水で1回抽出し,硫酸ナトリウムで乾燥させ,真空中,ストリップした。粗製油状物を9cm×30cmシリカカラム上でのクロマトグラフィーに付してジクロロメタン/メタノール/イソプロピルアミン(94:5:1)で溶離して,化合物H(29.3g)を得た。
【0195】
化合物H(7.29g,6.3mmol)を50%トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン50mLに溶解させ,アルゴン下で1時間撹拌した。溶媒を真空除去し,残留物をクロロホルムおよび50mM水酸化ナトリウムに溶解させた。層を分離し,水層をクロロホルムでさらに1回抽出した。合わせたクロロホルム抽出物を食塩水で洗浄し,炭酸カリウムで乾燥させ,真空中,ストリップした。残留固体を少量のクロロホルムに溶解させ,エーテルを用いて沈殿させた。固体を濾過し,エーテルで洗浄し,真空乾燥させて,化合物I(5.61g)を得た。
【0196】
化合物I(214mg,0.2mmol)をクロロホルム2mLに溶解させた。この溶液に2−メトキシ−フェニル酢酸N−ヒドロキシスクシンイミドエステル(58mg,0.22mmol)を添加し,該溶液を室温で一晩撹拌した。該反応混合物をクロロホルムで希釈し,希水酸化ナトリウムで洗浄した。クロロホルム層を分離し,硫酸ナトリウムで乾燥させ,真空中,ストリップして,化合物Jを得,これを直接次工程で用いた。
【0197】
工程Jからの化合物Jの全てを酢酸5mLに溶解させた。水酸化パラジウム−炭(100mg)を添加し,該反応を水素下(水素充填バルーンから)に置き,一晩撹拌した。該反応を0.2ミクロンのシリンジフィルターを介して濾過して触媒を除去し,得られた溶液を凍結乾燥させた。残留物を0.15トリフルオロ酢酸に溶解させ,C−18カラム(10mm×250mm Vydac C−18)上でのクロマトグラフィーに付してアセトニトリルで溶離した。生成物を含有するフラクションを凍結乾燥させて,TFA塩として標記化合物5(90mg)を得た。
【0198】
化合物6の合成は,工程Hにおいて,化合物Gを,Boc−アスパラギンp−ニトロフェニルエステルの代わりにBoc−フェニルアラニンN−ヒドロキシスクシシンイミドエステルと反応させた以外は,化合物5についての方法と同様の方法で行った。
【0199】
化合物7の合成は,工程Hにおいて,化合物GをBoc−アスパラギンp−ニトロフェニルエステルの代わりにBoc−ロイシンN−ヒドロキシスクシンイミドエステルと反応させた以外は,化合物5についての方法と同様の方法で行った。
【0200】
化合物8の合成は,工程Fにおいて,化合物Eをトリ−CBZ−アルギニン−N−ヒドロキシスクシンイミドエステルの代わりにCBZ−リシンN−ヒドロキシスクシンイミドエステルと反応させること以外は,化合物5についての方法と同様の方法で行った。
【0201】
化合物10の合成は,工程Jにおいて,化合物Iを2−メトキシフェニル酢酸N−ヒドロキシスクシンイミドエステルの代わりに2−ベンジルオキシフェニル酢酸N−ヒドロキシスクシンイミドエステルにカップリングさせること以外は,化合物5についてと同様の方法で行った。
【0202】
【化45】
【化46】
【0203】
化合物9の合成は,以下のとおり行った:
1,3−ジアミノプロパン(100g,1.35mol)のメタノール(100mL)中溶液にアクリロニトリル(79g,1.48mol)を10分間かけて滴下した。該反応を室温で4時間撹拌し,油状物に濃縮した。この物質を減圧下で蒸留し,N−シアノエチル−1,3−ジアミノプロパン,A(66g)(39%)を95〜115℃の沸騰範囲で回収した。
【0204】
A(66g,520mmol)のジクロロメタン(1L)中溶液にジ炭酸ジ−tert−ブチル(250g,1.14mol)を添加した。該反応を室温で16時間撹拌した。この後,該反応を1.0N NaOH(1回)で洗浄し,無水炭酸カリウムで乾燥させ,油状物に濃縮した。ヘキサンから酢酸エチル−ヘキサン(1:1)までの勾配液を用いてクロマトグラフィー(シリカ)に付して,生成物B(73g)(43%)を得た。
【0205】
B(73g,222mmol)および二水酸化パラジウム(10g,20%Pd)の酢酸(750ml)中溶液を,室温で4時間,55p.s.i.水素下で水素添加した。該反応混合物を濾過し,触媒を酢酸(3×100mL)で洗浄した。濾液および酢酸洗液を合わせ,濃い油状物に濃縮した。この物質をジクロロメタン(1L)および1N NaOH(1L)の間で平衡化させた。有機層を分離し,無水K2CO3で乾燥させ,濃縮して,生成物C(73.5g)(100%)を得た。
【0206】
C(69.6g,210mmol)のメタノール(300mL)中溶液をアクリロニトリル(11.2g,211mmol)で10分間滴下処理し,該反応を室温で16時間撹拌した。この後,該反応を油状物に濃縮した。この物質のジクロロメタン(300mL)中溶液をジ炭酸ジ−tert−ブチル(46.1g,211mmol)で処理し,該反応を室温で16時間撹拌した。この後,該反応混合物を油状物に濃縮した。ヘキサンから酢酸エチル−ヘキサン(1:1)までの勾配液を用いてクロマトグラフィー(シリカ)に付して,生成物D(79.5g)(77%)を得た。
【0207】
D(79.5g,162mmol)および二水酸化パラジウム(4g,20%Pd)の酢酸(800mL)中溶液を,室温で4時間,5p.s.i.水素で水素添加した。この後,該反応混合物を濾過し,触媒を酢酸(3×100mL)で洗浄した。濾液および酢酸洗液を合わせ,濃い油状物に濃縮した。この物質をジクロロメタン(1L)および1N NaOH(1L)の間で平衡化した。有機層を分離し,無水炭酸カリウムで乾燥し,濃縮して,生成物E(79g)(100%)を得た。
【0208】
E(1.4g,2.87mmol),5−フルオロ−インドール−3−酢酸(507mg,2.62mmol),および1−トリヒドロキシベンゾトリアゾール(858mg,6.35mol)の溶液をDMF(5mL)中で混合し,クロロホルム(5mL)中のDCC(594mg,2.88mmol)で処理した。該反応混合物を室温で4時間撹拌し,次いで,濾過し,濃縮した。ジクロロメタンからメタノール−ジクロロメタン(1:9)までの勾配液を用いてクロマトグラフィー(シリカゲル)に付して,生成物F(1.1g)(58%)を得た。
【0209】
アミドF(1.1g,1.66mmol)のアセトニトリル(36mL)中溶液を濃HCl(4mL)を用いて1分間かけて滴下処理した。該反応を室温で4時間撹拌した。アセトニトリルを真空蒸発させ,粗製生成物を,全容量10mLまで水に溶解させた。この物質を,0.1%HClからアセトニトリルまでの勾配液を用いて,10個のアリコート(1mL)において,Vyadac RP(C18,20×2.5cmi.d.)を介してクロマトグラフィーに付し,280nmで光学密度を測定して,化合物9(483mg)(80%)を得た。FABMSの測定値(M+H)m/z=364。
【0210】
【化47】
【0211】
化合物11の合成は,以下のとおり行った:
エチルアミン・塩酸塩(100g,1.23mol)のメタノール(500mL)中溶液を0℃に冷却し,トリエチルアミン(130g,1.29mol),次いで,アクリロニトリル(65.2g,1.23mol)で処理した。次いで,反応を室温に加温し,16時間撹拌した。これにジクロロメタン(300mL)中のジ炭酸ジ−tert−ブチル(268g,1.23mol)を添加した。該反応を室温で4時間撹拌し,濃縮し,ジエチルエーテルに溶解させた。これを10%HCl(3回),0.1NNaOH(3回)および食塩水(1回)で洗浄した。エーテルフラクションをK2CO3で乾燥させ,濃縮して,油状物として生成物A(220g)(91%)を得た。GC−MS(Rt=3.964分)m/z(相対強度)198(M+,2),143(7),125(27),97(31),57(100)。
【0212】
A(50g,253mmol)および二水酸化パラジウム(5g)の酢酸(300mL)中溶液を,室温で16時間,70p.s.i.水素で水素添加した。該反応を濾過し,触媒を酢酸(3回)で洗浄した。濾液および酢酸洗液を合わせ,濃い油状物に濃縮した。この物質をジクロロメタン(500mL)に溶解させ,平衡化相のpHが塩基性(pH14)になるまで,1N NaOHで処理した。有機層を除去し,K2CO3で乾燥させ,濃縮して,油状物として生成物B(39.06g)(76%)を得た。
【0213】
B(39.06g,193.4mmol)のメタノール(50mL)中溶液をベンズアルデヒド(20.5g,193.4mmol)および無水MgSO4で処理した。該反応を室温で8時間撹拌し,ホウ水素化ナトリウム(7.3g,193mmol)のエタノール(300mL)中溶液中に直接注いだ。該反応を室温で4時間撹拌し,希HClでクエンチし,真空中,濃縮した。酸性溶液を1N NaOHで塩基性化し,該生成物をエーテル中に抽出した。エーテル層を乾燥させ,濃縮して,油状物として生成物C 19.5g(35%)を得た。
【0214】
C(19.5g,66.8mmol)のアセトニトリル(100mL)中溶液をN−(3−ブロモプロピル)フタルイミド(19.7g,73mmol),KF−セライト(8.5g,50%KF)で処理し,16時間還流させた。次いで,該反応を濾過し,濃縮して,中間体Dを得た。この物質のメタノール(500mL)中溶液をヒドラジン(15mL)で処理し,4時間還流させた。この後,該反応を白色固体に濃縮し,エーテル−1N NaOHに溶解させた。水性層を取り出し,残存するエーテルを1N NaOH(3回),食塩水で洗浄し,油状物に濃縮した。クロロホルムからクロロホルム−メタノール(9:1)までの勾配液を用いてクロマトクラフィー(シリカ)に付して,透明な油状物として生成物E(6.47g)(28%)を得た。
【0215】
E(6.47g,18.5mmol)のメタノール(50mL)中溶液をベンズアルデヒド(2.06g,19.5mmol)および無水MgSO4で処理し,室温で8時間撹拌した。この後,該反応をホウ水素化ナトリウム(1g,26mmol)のエタノール(300mL)中溶液中に直接注ぎ,室温で4時間撹拌した。該反応を希HClでクエンチし,濃縮した。この物質をエーテル中に懸濁させ,pH14まで1N NaOHで処理した。エーテル層を分離し,K2CO3で乾燥させ,濃縮し,油状物として中間体F(6.23g)を得た。この物質のアセトニトリル(50mL)中溶液をN−(3−ブロモプロピル)フタルイミド(5.4g,20mmol),KF−セライト(2.3g)で処理し,16時間還流させた。該反応を濾過し,濃縮した。メタノール(300mL)中の中間体Gを含有するこの物質をヒドラジン(10mL)で処理し,4時間還流させた。この後,該反応を白色固体に濃縮し,エーテル−1N NaOHに溶解させた。水性層を取り出し,残存するエーテルを1N NaOH(3回),食塩水で洗浄し,油状物に濃縮した。クロロホルムからクロロホルム−メタノール(9:1)までの勾配液を用いてシリカを介してクロマトグラフィー(シリカ)に付して,透明な油状物として生成物H(4.5g)(49%)を得た。
【0216】
5−フルオロ−3−インドール酢酸(2g,10.4mmol)およびp−ニトロフェノール(1.6g,11.6mmol)のクロロホルム−DMF(100:1,200mL)中溶液をDCC(2.18g,10.6mmol)で処理し,該反応を室温で16時間撹拌した。活性エステルIを含有する反応混合物をH(4.5g,9mmol)の撹拌溶液中に直接濾過した。この反応を室温で4時間撹拌し,エーテル300mL中に注いだ。エーテル層を1N NaOH(6回),食塩水で洗浄し,乾燥させ,油状固体に濃縮した。この物質を,クロロホルム−メタノールを用いて小さなシリカプラグを介してクロマトグラフィーに付して,中間体Jを得た。この物質および触媒量の二水酸化パラジウムの酢酸(200mL)中溶液を,室温で2時間,60p.s.i.水素下で水素添加した。該反応を濾過し,触媒を酢酸(3回)で洗浄した。濾液および洗液を合わせ,濃縮して,濃い油状物としてKを得た。この物質のアセトニトリル(20mL)中溶液を濃HCl(2mL)で処理し,該反応を,室温で2時間,窒素下で撹拌した。該反応を濾過し,沈殿物(粗製化合物11)をH2O(15mL)に溶解させた。該生成物の濃度は,UVによって233mMと測定された。分析用RP HPLCは,該生成物が純度91%であることを示した。この物質の一部(アリコート100μL)を,0.1%HClからアセトニトリルまでの勾配液(1%/分)を用いてVydac RP(C18,25×2cm)を介してクロマトグラフィーに付して,280nmでの光学密度をモニターして,純粋な化合物11を得た。UVmax(0.1%TFA)284nm(e 6140)。
【0217】
【化48】
【0218】
化合物12の合成は,以下のとおり行った:
4,9−ジオキサ−1,12−ドデカンジアミン(50g,245mmol)のジオキサン(500mL)中溶液をジ炭酸ジ−tert−ブチル(5.88g,27mmol)のジオキサン(300mL)中溶液で60分間かけて滴下処理した。該反応を室温で24時間撹拌し,白色固体に減少させた。この物質を水−ヘキサンに分配させた。有機フラクションおよび水性フラクションのGC−MSは,生成物Aを有するヘキサンフラクション中の二付加物および水性フラクション中の出発ジアミンを示した。水性層を分離し,エーテルで洗浄した。GC−MS分析は,エーテル層中の生成物Aおよび水性層中の出発ジアミンを示した。エーテル層を分離し,硫酸ナトリウムで乾燥させ,濃縮して,透明な油状物として生成物A(10.2g)(14%)を得た。GC−EIMS(Rt=8.86分),m/z(相対強度)205(M+1,5),148(59),130(16),114(17),100(16),74(61),58(100)。
【0219】
5−フルオロ−インドール−3−酢酸(2g,10.4mmol)およびp−ニトロフェノール(1.73g,12.4mmol)のクロロホルム−DMF(75:1,125mL)中溶液をDCC(2.25g,10.9mmol)で処理し,該反応を室温で24時間撹拌した。次いで,これをA(5.2g,17.1mmol)のクロロホルム(100mL)中撹拌溶液中に直接濾過した(DCUを除去)。この添加後,トリエチルアミン(2g,20mmol)を添加し,反応を室温で4時間撹拌した。溶液をエーテル(600mL)に添加し,1N NaOH(6×100mL),10%HCl(1×100mL)および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ(硫酸ナトリウム),透明な油状物に濃縮した。クロロホルム−メタノール(50:1)を用いてクロマトグラフィー(シリカ)に付して,透明な油状物として生成物B(4.93g)(インドールからの99%)を得た。
【0220】
化合物B(4.93g,10.3mmol)のアセトニトリル(50mL)中溶液を濃HCl(5mL)で処理し,該溶液を室温で4時間撹拌した。真空中で溶媒を蒸発させ,水から凍結乾燥させて,濃い油状物として化合物12(5.26g,99%)を得た。1H−NMR(CDCl3,遊離塩基)d 9.92(1H,br s),7.30(1H,dd,J=9Hz,J=4Hz),7.20(1H,dd,J=9Hz,J=2Hz),7.19(1H,s),6.94(1H,dt,J=9Hz,J=2),6.30(1H br t),3.67(2H,s),3.56(2h,t,J=6hz),3.40(2H,t,J=6Hz),3.32(4H,br t,J=6Hz),3.10(2H,t,J=7Hz),2.88(2H,t,J=7Hz),1.79(2H,p,J=6Hz),1.72(2H,br m),1.64(2H,p,J=6Hz),1.44(2H,m),1.36(2H,m);13C−NMR(CDCl3,遊離塩基)d171.2,125.7,112.1,112.0,110.8,110.4,104.4,103.8,103.5,71.0,70.9,70.0,69.4,39.9,38.5,33.4,32.9,28.8,26.5,26.4。
【0221】
【化49】
【0222】
化合物13〜18は,前記に従って標準的な方法で合成した。
【0223】
実施例29:単純化されたアリールアルキルアミン類の合成
化合物20の合成は,以下のとおり行った: 水素化ナトリウム(1.21g,50mmol)のジメトキシエタン中溶液をシアノメチルホスホン酸ジエチル(8.86g,50mmol)で処理し,該反応を室温で4時間撹拌した。これにDME中の3,3’−ジフルオロベンゾフェノン(10g,46mmol)を添加した。該反応を室温で24時間撹拌し,H2Oでクエンチし,ジエチルエーテルおよび水に分配させた。エーテルフラクションをNa2SO4で乾燥させ,濃縮した。この物質のGC−MSは,生成物A 90%および出発ベンゾフェノン10%を示した。
【0224】
この物質の,触媒量のPd(OH)2を有するエタノール中溶液を,室温で4時間,55p.s.i.水素で水素添加した。該反応を濾過し,触媒をエタノール(3回)で洗浄した。濾液およびエタノール洗液を合わせ,濃縮した。この物質のGC−MSは,生成物B 90%および出発ベンゾフェノン10%を示した。
【0225】
この物質のTHF中溶液をTHF中の1M B2H6 70mL(70mmol)で処理し,1時間還流した。冷却後,該反応を6N HCl(50mL)で処理し,さらに1時間還流させた。冷却後,該反応を10N NaOHでpH14に塩基性化し,エーテルで平衡化させた。エーテル層を取り出し,10%HClで洗浄した。酸性洗液を合わせ,10N NaOHでpH14に塩基性化し,ジクロロメタン(3回)で抽出した。有機洗液を合わせ,Na2SO4で乾燥させ,濃縮して,油状物を得た。この物質のGC−MSは,化合物20 100%を示した。GC−EIMS(Rt=7.11分)m/z(相対強度)247(M+,31),230(100),215(30),201(52),183(63),134(23),121(16),101(21),95(15),77(15)。ジエチルエーテル中のこの物質を濾過し,エーテル中1M HCl 35mLで処理した。沈殿物を回収し,乾燥させ,水−エタノールから再結晶して,塩酸塩として化合物20(1.045g)を得た。1H−NMR(CDCl3)d 8.28(3H,br s),7.28−7.17(2H,m),7.02−6.86(6H,m),4.11(1H,t,J=8Hz),2.89(2H,br t,J=8Hz),2.48(2H,br t,J=7Hz);13C−NMR(CDCl3)d 164.6,161.3,144.8,144.7,130.4,130.3,123.3,123.2,114.7,114.5,114.1,113.8,47.4,38.4,32.7。
【0226】
【化50】
【0227】
化合物21,化合物33および化合物34の合成を以下のとおり行った:
撹拌棒,隔壁,およびアルゴン原料を装着した100mlの丸底フラスコに,THF 30mL中の化合物1(2.43g,10mmol)を充填した。該溶液を−78℃に冷却し,1M(THF)リチウムビス(トリメチルシリル)アミド11mL(11mmol)で滴下処理した。該反応を−78℃で30分間撹拌し,過剰のヨードメタン(50mmol,3.1mL)で滴下処理した。該反応を−58℃で30分間撹拌した。該反応からのアリコートのGC−EI−MS分析は,出発ニトリル1の消費を示した。該反応を水でクエンチし,ジエチルエーテルで希釈し,分液漏斗に移した。エーテル層を10%HCl(3回),食塩水(1回)で洗浄し,無水MgSO4で乾燥させ,茶色の油状物に濃縮した。この物質を,減圧下,蒸留して(クーゲロール,100℃),透明な油状物1.5gを得た。この物質のGC−EI−MSは,所望の生成物2を含有することを示した。(Rt=7.35分)m/z(相対強度)257(M+,3),203(100),183(59),170(5),133(4),109(3);1H−NMR(CDCl3)7.4−6.9(8H,m),4.01(1H,d,J=10Hz),3.38(1H,dq,J=7,10Hz),1.32(3H,d,J=7Hz);13C−NMR(CDCl3)19.4,30.5,54.2,114.5,114.6,114.7,114.9,115.0,115.3,123.3,123.4,123.6,123.7,130.5,130.6,131.7。
【0228】
60p.s.i.水素下,EtOH:水酸化ナトリウム水溶液(2当量)(95:5)中,ラニーニッケルを用いて,2の触媒反応によって,生成物3を合成した。GC−EI−MS(Rt=7.25分)m/z(相対強度)261(M+,20),244(35),229(16),215(17),201(80),183(100),133(42),115(27),109(47),95(20);1H−NMR(CDCl3)7.3−6.8(8H,m),3.62(1H,d,J=10Hz),2.70(1H,M),2.40(2H,m),1.73(2H,m),0.91(3H,d,J=7Hz)。この反応シーケンスにおける生成物3が化合物21と一致することに注意する。
【0229】
10%IPA−ヘキサン(100mg/mL)中の生成物2を,アリコート500μLで,10ml/分で10%IPA−ヘキサンを用いてChiral Cel OD(2.0×25cm)を介してクロマトグラフィーに付して,254nmでの光学密度を測定した。これにより,2つの光学的に純粋な鏡像異性体4および5を得た(分析用キラルHPLCによって測定した;これら2つの化合物の立体化学がこの時に挙げられていなかったことに注意する)。これら2つの化合物は,それらのGC−EI−MSおよび1H−NMRスペクトルにおいて生成物2(前記データ)と同一であった。
【0230】
鏡像異性体4および5の各々は,以下の方法で,ジメチルスルフィド−ボラン複合体を用いて別々に分割された。化合物(4または5)のTHF中溶液を加熱還流し,過剰(2当量)の1M(THF中)ジメチルスルフィド−ボラン複合体で処理し,該反応を30分間還流した。この後,該反応を0℃に冷却し,6N HClで処理した。該反応を30分間還流させた。この後,該反応を分液漏斗に移し,10N NaOHでpH>12に塩基性化し,生成物(6または7)をエーテル中に抽出した。エーテル層を食塩水で洗浄し,無水MgSO4で乾燥させ,油状物に濃縮した。生成物を5%メタノール−クロロホルムを用いて分取用TLCによって精製した。個々の鏡像異性体の各々(6および7)は,それらのGC−EI−MSおよび1H−NMRスペクトルにおいて生成物3(前記データ)と同一であることが判明した。このスキームにおける生成物6および7は,化合物33および34と一致することが判明した。
【0231】
【化51】
【0232】
化合物22の合成は,以下のとおり行った。化合物23は,同様の方法で合成した。
水素化ナトリウム(3.07g,76.8mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド350mL中懸濁液にホスホノ酢酸トリエチル(17.2g,76.8mmol)をゆっくりと添加した。15分後,該溶液に3,3’−ジフルオロベンゾフェノン(15.2g,69.8mmol)を添加し,さらに18時間撹拌した。該反応混合物を水でクエンチし,水およびエーテルに分配した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し,無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真空蒸発させて,黄色油状物として3,3−ビス(3−フルオロフェニル)アクリル酸エチル19.7gを得た。
【0233】
3,3−ビス(3−フルオロフェニル)アクリル酸エチル(19.7g,68.4mmol)のエタノール200mL中溶液に水酸化パラジウム−炭(3.5g)を添加した。該混合物を60psiの水素下で3時間振盪し,次いで,濾過し,真空蒸発させて,無色油状物として生成物A 19.5gを得た。
【0234】
エチルエーテルA(19.2g)を,10N水酸化ナトリウム50mLと一緒に6日間撹拌することによって加水分解した。次いで,該反応混合物を水50mLで希釈し,濃HClでpH0に酸性化した。水性混合物をエーテルで3回抽出し,該エーテル抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ,蒸発させて,白色粉末として3,3−ビス(3−フルオロフェニル)プロピオン酸を得た。
【0235】
3,3−ビス(3−フルオロフェニル)プロピオン酸(13g,49.6mmol)を塩化チオニル50mL(685mmol)に溶解させ,室温で一晩撹拌した。過剰の塩化チオニルを回転式エバポレーターで真空除去して,黄色油状物として生成物B(13.7g)を得た。
【0236】
乾燥THF(100mL)に溶解させた酸塩化物B(13.7g,49mmol)に鉄(III)アセチルアセトナート(0.52g,1.47mmol)を添加した。次いで,塩化メチルマグネシウム(16.3mL,49mmol)をシリンジポンプによって1時間かけて添加した。該反応をさらに1時間撹拌し,次いで,エーテル/5%HCl中に添加することによってクエンチした。エーテル層を分離し,5%HClおよび飽和NaClで洗浄し,硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空蒸発させて,黄色油状物として4,4−ビス(3−フルオロフェニル)−2−ブタノンを得た。粗製油状物を,溶離液としてヘプタン/酢酸エチルを用いてシリカゲル上で精製した。
【0237】
エタノール2.5mL中の4,4−ビス(3−フルオロフェニル)−2−ブタノン(5.7g,21.9mmol)にピリジン(1.91g,24.1mmol)およびメトキシルアミン塩酸塩(2.01g,24.1mmol)を添加した。該反応を室温で一晩撹拌し,エーテル/5%HCl中に注いだ。エーテル層を分離し,5%HClおよび飽和NaClで洗浄し,硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空蒸発させて,4,4−ビス(3−フルオロフェニル)−2−ブタノンのO−メチルオキシム6.26gを得た。
【0238】
THF(15mL)中のホウ水素化ナトリウム(4.1g,108.3mmol)に四塩化ジルコニウム(6.31g,27.1mmol)をゆっくりと添加した。この混合物を15分間撹拌し,THF(6mL)中のオキシム(6.26g,21.7mmol)を5分間かけて添加した。室温で3時間撹拌した後,該反応を50mM水酸化ナトリウム,次いで,エーテルをゆっくりと添加することによって後処理した。水性層をエーテルで4回抽出し,合わせたエーテル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空蒸発させて,化合物22(5.3g)を得た。
【0239】
【化52】
【0240】
化合物24の合成を以下のとおり行った。化合物25〜29は,同様の方法で製造した。
マグネシウム屑(0.95g,39.2mmol)の無水ジエチルエーテル150ml中懸濁液を1−ブロモ−3−フルオロベンゼン(6.83g,39.2mmol)をシリンジを介して滴下処理した。1.5時間後,該溶液を,0℃の無水ジエチルエーテル100ml中のo−アニスアルデヒド(5.0g,36.7mmol)を含有するフラスコにカニューレを介して移し,2時間撹拌した。該反応混合物を水を用いてクエンチし,水およびエーテルに分配した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し,無水硫酸マグネシウムで乾燥させて,生成物A(7.90g)(収率93%)を得た。
【0241】
アルコールA(7.90g,34.0mmol)のジクロロメタン100ml中溶液にジクロム酸ピリジニウム(16.0g,42.5mmol)を添加し,該反応を2時間撹拌した。該反応混合物にジエチルエーテル300mlを添加し,黒色溶液を30cmのシリカゲルプラグを介して濾過し,さらにエーテル500mlで洗浄した。真空中,溶媒の蒸発の後,固体をアセトンから再結晶して,生成物B(7.45g)(収率95%)を得た。
【0242】
水素化ナトリウム(1.58g,39.5mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド100ml中懸濁液にシアノメチルホスホン酸ジエチル(7.0g,39.5mmol)を添加した。30分後,該溶液にケトンBを添加し,さらに2時間撹拌した。該反応混合物を水でクエンチし,水およびエーテルに分配した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し,無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真空蒸発させて,薄黄色油状物を得た。
【0243】
ガラスボンベ中,該油状物をエタノール100mlおよび10N NaOH(20ml)に溶解させた。該溶液に,水に懸濁した触媒量のラニーニッケル(約15モル%)を添加した。該反応混合物を,パー・ハイドロジェネーター(Parr Hydrogenator)で12時間,60p.s.i.H2下で振盪した。過剰のラニーニッケルを濾去した後,該溶液をクロロホルムで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し,無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後,該油状物をクロロホルムおよびメタノール中でシリカゲルカラムに付した。溶媒を真空蒸発させて,薄黄色油状物を得た。GC−EIMA(Rt=8.10分)m/z(相対強度)259(100),242(44),213(48),183(42),136(50),109(94),91(60),77(25)。次いで,油状物をジエチルエーテル中の塩化水素で酸性化した。エーテルを蒸発させて,薄黄色固体を得,これを熱アセトニトリル中で再結晶して,化合物24(白色針状物)3.45g(収率42.1%)を得た。
【化53】
【0244】
化合物30の合成を以下のとおり行った。化合物31は,同様の方法で製造した。
無水ジエチルエーテル150ml中にマグネシウム屑(0.95g,39.1mmol)を含有する懸濁液に1−ブロモ−3−フルオロベンゼン(6.85g,39.1mmol)をシリンジを介して滴下処理した。1.5時間後,該溶液を,0℃の無水ジエチルエーテル100ml中の3−クロロベンズアルデヒド(5.0g,35.6mmol)を含有するフラスコにカニューレを介して移し,2時間撹拌した。該反応混合物を水を用いてクエンチし,水およびエーテルに分配した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し,無水硫酸マグネシウムで乾燥させて,生成物A(8.40g)(収率>99%)を得た。
【0245】
アルコールA(8.40g,35.5mmol)のジクロロメタン100ml中溶液にクロロクロム酸ピリジニウム(15.0g,39.8mmol)を添加し,18時間撹拌した。該反応混合物にジエチルエーテル300mlを添加し,黒色溶液を30cmのシリカゲルプラグを介して濾過し,さらにエーテル500mlで洗浄した。溶媒の蒸発後,固体をアセトンから再結晶して,生成物B(6.31g)(収率76%)を得た。
【0246】
水素化ナトリウム(1.2g,29.6mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド100ml中懸濁液にシアノメチルホスホン酸ジエチル(5.2g,29.6mmol)をゆっくりと添加した。30分後,該溶液にケトンBを添加し,さらに6時間撹拌した。該反応混合物を水でクエンチし,水およびエーテルに分配した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し,無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真空蒸発させて,黄色固体を得た。
【0247】
ガラスボンベ(glass bomb)中,該油状物をエタノール100mlおよび10NNaOH(20ml)に溶解させた。該溶液に,アルミナ上で懸濁した触媒量のロジウム(約35モル%)を添加した。該反応混合物を,パー・ハイドロジェネーターで24時間,60p.s.i.H2下で振盪した。過剰のロジウムを濾去した後,該溶液をクロロホルムで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し,無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過および真空中の溶媒の蒸発の後,油状物をテトラヒドロフラン100ml中に取った。ジボラン(23.4ml,1.0M)を添加し,溶液を1.5時間還流した。溶媒を真空蒸発し,6N HCl(50ml)を注意深く添加した。該溶液を1時間還流した。冷却した後,該混合物を10N NaOHでpH14に塩基性化し,ジクロロメタンおよび水に分配した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ,濾過した。溶媒の蒸発後,黄色油状物をクロロホルムおよびメタノール中でシリカゲルカラムに付した。溶媒を真空蒸発して,黄色油状物を得た。GC−EIMS(Rt=8.15分)m/z(相対強度)263(17),246(21),211(84),196(33),183(100),165(19),133(19)。次いで,該油状物をジエチルエーテル中の塩化水素で酸性化した。エーテルを蒸発して,化合物30(白色固体)0.96gを得た。
【0248】
【化54】
【0249】
化合物35の合成を以下のとおり行った。化合物36〜37は,同様の方法で製造した。
0℃の3−フルオロベンズアルデヒド(3.0g,24.2mmol)のジエチルエーテル150ml中溶液をテトラヒドロフラン中3.0M塩化エチルマグネシウム(12.7ml,25.4mmol)でシリンジを介して処理した。4時間後,該反応混合物を水でクエンチし,水およびエーテルに分配した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し,無水硫酸マグネシウムで乾燥させて,生成物A(4.25g)を得た。
【0250】
Aのジクロロメタン中溶液にクロロクロム酸ピリジニウム(6.35g,30.3mmol)を添加し,18時間撹拌した。該反応混合物にジエチルエーテル300mlを添加し,黒色溶液を30cmのシリカゲルプラグを介して濾過し,さらにエーテル500mlで洗浄した。溶媒の蒸発後,固体をアセトンから再結晶して,生成物B(3.05g)を得た。溶媒を真空蒸発させて,薄黄色油状物を得た。
【0251】
水素化ナトリウム(1.1g,26.4mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド100ml中懸濁液にシアノメチルホスホン酸ジエチル(4.7g,26.4mmol)を添加した。30分後,該溶液にケトンBを添加し,さらに6時間撹拌した。該反応混合物を水でクエンチし,水およびエーテルに分配した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し,無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真空蒸発させて,黄色油状物を得た。
【0252】
ガラスボンベ中,該油状物をエタノール100mlおよび10N NaOH(20ml)に溶解させた。該溶液に,水に懸濁した触媒量のラニーニッケル(約15モル%)を添加した。該反応混合物を,パー・ハイドロジェネーターで24時間,60p.s.i.H2下で振盪した。過剰のラニーニッケルを濾去した後,該溶液をクロロホルムで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し,無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後,該油状物をクロロホルムおよびメタノール中でシリカゲルカラムに付した。溶媒を真空蒸発して,薄黄色油状物を得た。GC−EIMS(Rt=3.45分)m/z(相対強度)167(4),150(63),135(58),109(100),96(53),75(48)。次いで,該油状物をジエチルエーテル中の塩化水素で酸性化した。エーテルの蒸発により,薄黄色固体が得られ,これを熱アセトニトリル中で再結晶して,化合物35(2.2g)を得た。
【0253】
【化55】
【0254】
化合物38の合成を以下のとおり行った。
3,3−ビス(3−フルオロフェニル)プロピオニトリル(1.5g,6.17mmol)の−70℃のTHF 250mL中懸濁液にブチルリチウム(ヘキサン中4.25mL,6.8mmol)をシリンジによって5分間かけて添加した。該溶液を5分間撹拌し,次いで,ヨウ化メチル(1.75g,12.3mmol)を1分間かけて添加した。次いで,該反応混合物を室温に加温した。エーテルで希釈し,5%HClおよび水で希釈することによって後処理した。エーテル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ,蒸発させて,黄色油状物としてメチル化したニトリル1.5gを得た。
【0255】
0℃のジクロロメタン50mL中の3,3−ビス(3−フルオロフェニル)−2−メチルプロピオニトリル(1.46g,5.7mmol)に水素化ジイソブチルアルミニウム(1.02mL,5.7mmol)をシリンジによって10分間かけて添加した。該反応を0℃で30分間,次いで,室温でさらに2時間撹拌した。該反応を,10%HCl(200mL)を添加することによって後処理し,40℃で30分間撹拌し,次いで,該生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ,蒸発させて,生成物A(1.36g)を得た。
【0256】
アルデヒドA(1.36g,5.23mmol)の0℃のエーテル40mL中溶液に臭化メチルマグネシウム(エーテル中5.23mL,5.23mmol)を添加した。該反応を室温で3時間撹拌し,次いで希HClでクエンチした。エーテル層を分離し,硫酸ナトリウムで乾燥させ,蒸発して,4,4−ビス(3−フルオロフェニル)−3−メチルブタン−2−オール1.48gを得た。
【0257】
アルコール(1.4g,5.07mmol)のジクロロメタン300mL中溶液にクロロクロム酸ピリジニウム(1.2g,5.58mmol)を添加し,該混合物を一晩撹拌した。次いで,該反応をエーテル100mLで希釈し,セライトプラグを介して濾過した。溶媒を蒸発させて,生成物B(1.39g)を得た。
【0258】
メトキシルアミン塩酸塩(0.45g,5.38mmol)およびピリジン(0.44mL,5.38mmol)のエタノール30mL中溶液にケトンB(1.3g,4.9mmol)を添加し,一晩撹拌した。次いで,エタノールを蒸発し,残留物をエーテルおよび10%HCl中に取った。エーテル層を分離し,10%HClで1回洗浄し,硫酸ナトリウムで乾燥し,蒸発して,O−メチルオキシム1.4gを得た。
【0259】
ホウ水素化ナトリウム(0.87g,23.1mmol)のTHF(5mL)中懸濁液に四塩化ジルコニウム(1.35g,5.8mmol)を添加し,該溶液を15分間撹拌し,次いで,さらにTHF 5mLを添加した。次いで,THF(5mL)中のO−メチルオキシム(1.4g,4.6mmol)を添加し,該混合物を一晩撹拌した。THFを真空蒸発によって除去し,残留物を10%水酸化ナトリウムで処理した。発泡が止んだ後,エーテルを添加し,層を分離した。水性層をエーテルで4回抽出し,合わせたエーテル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。エーテルを蒸発させて,化合物38(1.25g)を得た。
【0260】
【化56】
【0261】
化合物32および化合物39〜53を前記の標準的な方法に従って合成した。
【0262】
実施例30:合成したアリールアルキルアミン類の生物特性
実施例28および実施例29に記載に従って合成した化合物を実施例に詳述した種々の生物特性について試験した。
【0263】
第1表
【表1】
【表2】
【表3】
【0264】
RCGCアッセイにおけるIC50値の[3H]MK−801結合アッセイにおけるIC50値との比較は,本発明のアリールアルキルアミン類がMK−801結合部位への結合のものとは異なるメカニズムによるNMDA受容体活性を阻害することを示す。NMDA受容体機能を阻害する化合物の濃度は,[3H]MK−801によって標識された部位で競合する濃度よりも数桁低い。しかしながら,これは,化合物19〜53によって例示された単純化アリールアルキルアミン類についてまったくない。かかる化合物は,ラット小脳顆粒細胞アッセイにおいてNMDA受容体媒介性機能を拮抗するものよりも約1〜50倍高い範囲の濃度で[3H]MK−801によって標識された部位に結合する。
【0265】
第2表
【表4】
【0266】
本発明のアリールアルキルアミン化合物類の優れた特性は,NMDA受容体媒介性シナプス伝達を抑制する濃度がLTPを阻害しないという事実によって示される。さらにまた,化合物9および11などの化合物は,ラットにおける全身系投与の後に血圧降下応答を生じるが,これらの化合物によって生じた血圧降下効果は,比較的短期間のものである(約30分間)。さらに,化合物12および14は,各々,37.3μmol/kg i.v.および15μmol/kg i.v.までの投与量で心臓血管活性を有しない。
【0267】
製剤化および投与
ここで説明するように,本発明の有用な化合物およびそれらの医薬的に許容される塩は,神経障害または神経病を試験するのに用いられる。これらの化合物は,典型的には,ヒト患者のための治療において用いられるが,それらは,他の霊長類,ブタ,ウシおよび家禽などの家畜動物,ウマ,イヌおよびネコなどのスポーツ動物ならびにペットのような他の脊椎動物における類似のまたは同一の疾患を治療するためにも用いられる。
【0268】
治療用および/または診断用用途において,本発明化合物は,全身および局所または局在化投与を含む種々の投与の形態のために製剤化することができる。技術および製剤化は,一般的に,レミントンズ・ファーマシューティカル・サイエンシズ(Remington’s Pharmaceutical Sciences)[マック・パブリッシング・カンパニー(Mack Publishing Co.),ペンシルベニア州イーストン]に開示されている。
【0269】
正確な製剤化,投与経路および投与量は,患者の症状を考慮して個々の医師によって選択され得る。(例えば,フィングル(Fingl)ら,ザ・ファーマコロジカル・ベイシス・オブ・セラピューティクス(The Pharmacological Basis of Therapeutics),1975,第1章,第1頁を参照)。
【0270】
診療する医師は,毒性または臓器不全のために,投与を停止,中断または調節する方法および時を知っているだろうということに注意すべきである。逆に言えば,診療する医師は,臨床的応答が充分ではなかった場合,治療をより高いレベルに調節すること(毒性を排除しつつ)も知っているであろう。関心のある腫瘍形成性障害の管理において投与された投与量の多さは,治療されるべき症状の重篤度および投与経路によって変わるであろう。症状の重篤度は,例えば,標準的な予後評価方法によって部分的に評価されてもよい。さらに,投与量およびおそらく投与回数は,個々の患者の年齢,体重,および応答に従っても変わるであろう。前記で検討したものと同一のプログラムを獣医学において用いてもよい。
【0271】
治療される特異的な症状によって,かかる薬剤は,全身的または局所的に製剤化および投与されてもよい。製剤化および投与の技術は,レミントンズ・ファーマシューティカル・サイエンシズ[マック・パブリッシング・カンパニー,ペンシルベニア州イーストン]に開示されている。好適な経路としては,いくつか挙げるとすれば,経口,直腸,経皮,膣,経粘膜,または腸投与;筋肉内,皮下,髄内注射,および,鞘内,直接脳室内,静脈内,腹腔内,鼻腔内,または眼内注射を含む非経口デリバリーが挙げられる。
【0272】
注射については,本発明の薬剤は,水溶液中で,好ましくは,ハンクス溶液,リンゲル溶液,または生理食塩緩衝液などの生理学的に適合する緩衝液中で製剤化される。かかる経粘膜投与については,透過されるべきバリヤーに適切な浸透剤が製剤化において用いられる。
【0273】
本発明のプラクティスについて記載した化合物を全身系投与に適当な投薬に製剤化するための医薬的に許容される担体の使用は,本発明の範囲内である。担体および好適な製造業務の正しい選択について,本発明の組成物,特に,溶液として製剤化された組成物は,静脈内注射によるような非経口投与される。該化合物は,当該技術分野でよく知られている医薬的に許容される担体を用いて経口投与に適切な投薬に容易に製剤化することができる。かかる担体は,本発明の化合物を,治療されるべき患者による経口摂取のための錠剤,丸剤,カプセル剤,液剤,ゲル剤,シロップ剤,スラリー剤,懸濁液剤として製剤化することを可能にする。
【0274】
細胞内投与される予定の薬剤は,当業者によく知られている技術を用いて投与される。例えば,かかる薬剤は,リポソーム中に被包され,前記のとおり投与される。リポソームは,水性内部を有する球状の脂質二層構造である。リポソーム形成時に水溶液中に存在する全ての分子は,水性内部に取り込まれる。リポソーム内容物は,共に,外部の微小環境から保護されており,リポソームは,細胞膜と融合するので,細胞質中に有効に運搬される。さらに,それらの疎水性のために,小さな有機分子は,直接細胞内投与される。
【0275】
本発明の使用に好適な医薬組成物としては,活性成分がその予定の目的を達成するために有効な量で含有される組成物が挙げられる。有効量の決定は,特に,ここで挙げられた詳細な説明を考慮にいれて,当業者の能力内である。
【0276】
該活性成分に加えて,これらの医薬組成物は,活性化合物の医薬的に使用することができる調製物への加工処理を促進する賦形剤および補助剤からなる好適な医薬的に許容される担体を含有する。経口投与のために製剤化された調製物は,錠剤,糖衣丸,カプセル剤または溶液剤の形態であってもよい。
【0277】
本発明の医薬組成物は,自体公知の方法で,例えば,慣用の混合,溶解,顆粒化,糖衣丸調製,すりつぶし,乳化,被包化,エントラッピングまたは凍結乾燥プロセスによって,調製される。
【0278】
非経口投与用医薬製剤としては,水溶性形態の活性化合物の水溶液が挙げられる。さらに,活性化合物の懸濁液は,適切な油性注射用懸濁液として調製される。好適な凍結乾燥溶媒または賦形剤としては,ゴマ油などの脂肪油,または,オレイン酸エチルまたはトリグリセリドなどの合成脂肪酸油,またはリポソームが挙げられる。水性注射用懸濁液は,カルボキシメチルセルロースナトリウム,ソルビトールまたはデキストランなどの懸濁液の粘性を増加させる物質を含有してもよい。所望により,懸濁液は,好適な安定化剤または非常に濃縮した溶液を調製させるために化合物の溶解性を増加させる薬剤を含有してもよい。
【0279】
経口用医薬組成物は,活性化合物を固体賦形剤と混合し,所望により,得られた混合物を摩砕し,顆粒の混合物を加工処理することにより,所望により錠剤または糖衣丸を得るために好適な補形剤を添加した後,得ることができる。好適な賦形剤は,特に,ラクトース,シュークロース,マンニトールまたはソルビトールを含む糖などの充填剤;セルロース調製物,例えば,トウモロコシデンプン,小麦デンプン,米デンプン,ジャガイモデンプン,ゼラチン,トラガカントガム,メチルセルロース,ヒドロキシプロピルメチルセルロース,カルボキシメチルセルロースナトリウム,および/またはポリビニルピロリドン(PVP)である。所望により,架橋ポリビニルピロリドン,寒天,またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムのようなその塩などの崩壊剤を添加してもよい。
【0280】
糖衣丸コアに好適なコーティングを付す。この目的のために,濃縮された糖溶液を用い,所望により,アラビアガム,タルク,ポリビニルピロリドン,カルボポールガム,ポリエチレングリコール,および/または二酸化チタン,ラッカー溶液,ならびに好適な有機溶媒または溶媒混合物を含有してもよい。同定のため,または,活性化合物投薬の異なる組合せを特徴付けるために,錠剤または糖衣丸コーティングに染料または顔料を添加してもよい。
【0281】
経口用に用いることができる医薬調製物としては,ゼラチンから作られたプッシューフィットカプセル,ならびにゼラチンから作られた軟らかなシールドカプセル,およびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤が挙げられる。プッシューフィットカプセルは,活性成分を,ラクトースなどの充填剤,デンプンなどの結合剤,および/またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤,および,所望により,安定化剤と混合して含有することができる。軟カプセルにおいては,活性成分は,脂肪油,液体パラフィン,または液体ポリエチレングリコールなどの好適な液体中に溶解または懸濁させてもよい。さらに,安定化剤を添加してもよい。
【0282】
他の具体例は,以下の請求の範囲内である。
Claims (8)
- 以下の構造:
各Xは,独立して,1またはそれ以上のH,Br,Cl,F,低級アルキルおよび/またはOCH3であってよく,およびR1は,独立して,H,低級アルキル,OH,O−アルキルまたはO−アシルであってよく,および各R2は,独立して,Hまたは低級アルキルであってよい;
ただし,3,3−ジフェニルプロピルアミン,3−(3−メチルフェニル)−3−フェニルプロピルアミン,N−tert−ブチル−1−メチル−3,3−ジフェニルプロピルアミン,N−メチル−3,3−ジフェニルプロピルアミン,N−イソプロピル−3,3−ジフェニルプロピルアミン,およびN−(3−メチル−2−ブチル)−3,3−ジフェニルプロピルアミンは除かれる]
または
各Xは,独立して,1またはそれ以上のH,Br,Cl,F,低級アルキルおよび/またはOCH3であってよく,および各R1は,独立して,H,低級アルキル,OH,O−アルキルまたはO−アシルであってよく,および各R2は,独立して,Hまたは低級アルキルであってよい]
または
または
n=1−6であり,および各Xは,独立して,1またはそれ以上のH,Br,Cl,F,低級アルキル,および/またはOCH3であってよく,およびR1は,H,低級アルキル,OH,O−アルキル,またはO−アシルであってよく,および各R2は,独立して,Hまたは低級アルキルであってよい]
を有する化合物であって,ただし,化合物20(3,3−ビス(3−フルオロフェニル)プロピルアミン)は除かれる化合物,またはその薬学的に許容しうる塩。 - 請求項1または2記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を,任意に薬学的に許容しうる担体との組み合わせで含む医薬組成物。
- 以下の構造:
各Xは,独立して,1またはそれ以上のH,Br,Cl,F,低級アルキルおよび/またはOCH3であってよく,およびR1は,独立して,H,低級アルキル,OH,O−アルキルまたはO−アシルであってよく,および各R2は,独立して,Hまたは低級アルキルであってよい]
または
各Xは,独立して,1またはそれ以上のH,Br,Cl,F,低級アルキルおよび/またはOCH3であってよく,および各R1は,独立して,H,低級アルキル,OH,O−アルキルまたはO−アシルであってよく,および各R2は,独立して,Hまたは低級アルキルであってよい]
または
n=1−6,および各Xは,独立して,1またはそれ以上のH,Br,Cl,F,低級アルキル,および/またはOCH3であってよく,およびR1は,H,低級アルキル,OH,O−アルキル,またはO−アシルであってよく,およびR2は,Hまたは低級アルキルであってよい]
または
n=1−6,および各Xは,独立して,1またはそれ以上のH,Br,Cl,F,低級アルキル,および/またはOCH3であってよく,およびR1は,H,低級アルキル,OH,O−アルキル,またはO−アシルであってよく,および各R2は,独立して,Hまたは低級アルキルであってよい]
を有する化合物であって,ただしテロジリン(N−tert−ブチル−1−メチル−3,3−ジフェニルプロピルアミン)ではない化合物,またはその薬学的に許容しうる塩を含む,NMDAレセプターに対して活性な医薬組成物。 - 医薬組成物が神経性疾患または疾病の治療用である,請求項4または5記載の医薬組成物。
- 神経性疾患または疾病が,総体虚血または巣状虚血または出血性発作,頭部障害,脊髄損傷,低酸素誘導性神経細胞傷害,てんかん,不安または神経変性性疾患である,請求項6記載の医薬組成物。
- 神経変性性疾患がアルツハイマー病,ハンチントン病またはパーキンソン病である,請求項7記載の医薬組成物。
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