CN102267922B - 一类多胺化合物及制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一类多胺化合物，其药物组合物及用于制备预防或治疗全身性炎症反应和自身免疫紊乱相关疾病药物的用途。此类化合物对介导全身性炎症反应和自身免疫紊乱相关疾病发生、发展的主要病原分子——内毒素和细菌基因组DNA具有拮抗作用，可与药学上可接受的任何载体和/或稀释剂制成各种制剂，用于预防或治疗此类疾病，为临床应用提供了一种理想药物。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，特别涉及一类多胺化合物及其用于制备预防或治疗全身性炎症反应和自身免疫紊乱相关疾病药物的用途。
背景技术
全身性炎症反应和自身免疫紊乱相关疾病，如脓毒症和自身免疫性疾病，目前仍然缺乏有效治疗药物。研究证实，细菌等病原体入侵机体后产生大量内毒素(LPS)和细菌基因组DNA(CpG DNA)。LPS和CpG DNA通过活化炎症反应细胞，诱导TNF-α、IL-1β和IL-6等炎症介质大量释放，引发全身炎症反应，导致脓毒症的发生(Annane D，Bellissant E，Cavaillon JM.Septic shock.Lancet.2005；365：63-78；Rittirsch D，Flierl MA，Ward PA.Harmfulmolecular mechanisms in sepsis.Nat Rev Immunol.2008；8：776-87.)。同时，近年研究显示LPS和CpGDNA对机体的持续刺激与自身免疫紊乱相关疾病的发生发展有密切联系。LPS和CpGDNA通过与相应受体(如TLR 4和TLR 9)结合，可导致炎症反应的持续和慢性演变，反复诱导生成炎症介质、免疫球蛋白和类风湿因子等，诱发或加重自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎的症状(Lang KS，Burow A，Kurrer M，et al.The role ofthe innate immune response inautoimmune disease.J Autoimmun.2007；29(4)：206-212；鲁智勇，沈小雁，郑捷.CpG DNA在系统性红斑狼疮发病中的作用.国外医学皮肤性病学分册，2004，30(6)：360-362；Brentano F，KvburzD，Schorr O，et al.The role of Toll-like receptor signalling in the pathogenesis of arthritis.CellImmunol.2005；233：90-96；唐军.Tol1样受体——一个新发现的介导天然免疫的古老家族.国外医学免疫学分册，2001；24(2)：59-61.)。因此，开发有效拮抗LPS和CpG DNA的药物，对脓毒症和自身免疫性疾病等全身性炎症反应和自身免疫紊乱相关疾病的治疗或缓解具有重要作用。
在本申请人较早的中国发明专利200510070677.3、200810069607.X、201010156503.X中已公开了一些具有拮抗LPS或CpG DNA作用，用于治疗脓毒症或自身免疫性疾病的化合物，但是寻找、开发具有更好疗效或更低毒性的新结构化学实体仍然十分重要。
本发明中的多胺化合物的化学结构、合成方法及药理作用均未见文献、专利报道。
发明内容
本发明的目的是提供一类多胺化合物以及合成一类多胺化合物的方法。
本发明的再一个目的是提供一类多胺化合物在制备预防或治疗全身性炎症反应和自身免疫紊乱相关疾病药物的用途。
本发明中的多胺化合物安全、有效，为解决上述的全身性炎症反应和自身免疫紊乱相关疾病，如脓毒症和自身免疫性疾病，提供了一种理想的药物和治疗手段。
本发明的技术方案是：
一类多胺化合物I，具有如下化学结构：
其中R1～R10任意选自H或OH；n1～n5为0～10的整数。所述n1、n4较佳的方案为0～3的整数；n2、n5较佳的方案为2～4的整数；n3较佳的方案为3～5的整数。
一类多胺化合物II，具有如下化学结构：
其中R1～R10任意选自H或OH；R11任意选自H或F或Cl或Br或C1～C16的任一烃胺基或C1～C16的任一烷基；n1～n5为0～10的整数。所述n1、n4较佳的方案为0～3的整数；n2、n5较佳的方案为2～4的整数；n3较佳的方案为3～5的整数。
多胺化合物的药物组合物，包含上多胺化合物I或II以及药学上可接受的载体和/或稀释剂。
制备多胺化合物I有以下步骤：
(1)化合物I与α，β-不饱和腈在乙醇溶液中室温进行加成反应，浓缩去除溶剂，得到化合物II，化合物I与α，β-不饱和腈的当量比为1∶1～4；
(2)化合物III与碳酸钾、保护剂苄氯在N，N-二甲基甲酰胺溶液中60～100℃反应，浓缩去除溶剂后，得到被苄基保护的化合物III，化合物III与碳酸钾、苄氯的当量比为1∶3～6∶3～5；
(3)将被苄基保护的化合物III溶于甲醇溶液中，与氢氧化钠40～90℃反应，脱去羧基上的保护基，浓缩去除溶剂后，加入二氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺混合溶液，与二氯亚砜45～65℃反应，浓缩去除溶剂，得到酰氯化合物IV，被苄基保护的化合物III与氢氧化钠、二氯亚砜的当量比为1∶1～3∶1～2；
(4)化合物II和化合物IV在二氯甲烷和三乙胺的混合溶液中0℃进行酰化反应，浓缩去除溶剂，得到化合物V，化合物II和化合物IV的当量比为1∶1～3；
(5)将化合物V加入饱和的氨气的甲醇溶液中，然后加入催化剂雷尼镍，在1～10兆帕氢气压力下，35～50℃进行催化氢化反应，将腈基还原为氨基，浓缩去除溶剂，得到被苄基保护的化合物IV，化合物V与雷尼镍的质量比为1∶0.1～0.5；
(6)将被苄基保护的化合物IV与酸，如草酸、醋酸、甲磺酸、柠檬酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、琥珀酸、马来酸、盐酸、硫酸、磷酸共溶于甲醇溶液中，加入催化剂钯碳，氢气常压下室温反应，脱去保护基，浓缩去除溶剂，得最终产物IV，被苄基保护的化合物IV与酸的当量比为1∶1～8，与钯碳的质量比为1∶0.1～0.3。
制备多胺化合物II有以下步骤：
(1)化合物I与α，β-不饱和腈在乙醇溶液中室温进行加成反应，浓缩除去溶剂，加二氯甲烷溶液，加保护剂二碳酸二叔丁酯，0℃反应，浓缩除去溶剂，得到化合物II，化合物I与α，β-不饱和腈、二碳酸二叔丁酯的当量比为1∶1～4∶0.5～1；
(2)化合物III与碳酸钾、保护剂苄氯在N，N-二甲基甲酰胺溶液中60～100℃反应，浓缩去除溶剂后，得到被苄基保护的化合物III，化合物III与碳酸钾、苄氯的当量比为1∶3～6∶3～5；
(3)将被苄基保护的化合物III溶于甲醇溶液中，与氢氧化钠40～90℃反应，脱去羧基上的保护基，浓缩去除溶剂后，加入二氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺混合溶液，与二氯亚砜45～65℃反应，浓缩去除溶剂，得到酰氯化合物IV，被苄基保护的化合物III与氢氧化钠、二氯亚砜的当量比为1∶1～3∶1～2；
(4)化合物II和化合物IV在二氯甲烷和三乙胺的混合溶液中0℃进行酰化反应，浓缩去除溶剂，得到化合物V，化合物II和化合物IV的当量比为1∶1～1.5；
(5)将化合物V加入饱和的氨气的甲醇溶液中，加入催化剂雷尼镍，在1～10兆帕氢气压力下，35～50℃进行催化氢化反应，将腈基还原为氨基，浓缩去除溶剂后，加入二氯甲烷和三乙胺混合溶液，加入保护剂氯甲酸苄酯，室温反应，浓缩去除溶剂后，加入二氯甲烷溶液，加入三氟乙酸，室温反应，脱去叔丁氧羰基，浓缩去除溶剂，得到化合物VI，化合物V与雷尼镍的质量比为1∶0.1～0.5，与氯甲酸苄酯、三氟乙酸的当量比为1∶1～2∶2～5；
(6)化合物VI与α，β-不饱和腈在乙醇和三乙胺混合溶液中50～80℃进行加成反应，浓缩除去溶剂，得到化合物VII，化合物VI与α，β-不饱和腈的当量比为1∶1～2；
(7)将化合物VII加入饱和的氨气的甲醇溶液中，然后加入催化剂雷尼镍，在1～10兆帕氢气压力下，35～50℃进行催化氢化反应，将腈基还原为氨基，浓缩去除溶剂，得到化合物VIII，化合物VII与雷尼镍的质量比为1∶0.1～0.5；
(8)将化合物VIII与化合物IX溶于二氯甲烷溶液中，加入4-二甲基氨基吡啶和二环己基碳二亚胺，室温反应，浓缩去除溶剂，得到化合物X，化合物VIII与化合物IX、4-二甲基氨基吡啶、二环己基碳二亚胺的当量比为1∶1～2∶0.1～0.5∶1～3；
(9)将化合物X与酸，如草酸、醋酸、甲磺酸、柠檬酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、琥珀酸、马来酸、盐酸、硫酸、磷酸共溶于甲醇溶液中，加入催化剂钯碳，氢气常压下室温反应，脱去保护基，浓缩去除溶剂，得最终产物XI，被化合物X与酸的当量比为1∶1～8，与钯碳的质量比为1∶0.1～0.3；
制备多胺化合物II的方法，还可以按照以下步骤进行：
(1)化合物I在乙醇溶液中，加入氢氧化钠、保护剂二碳酸二叔丁酯，室温反应，浓缩去除溶剂后，加入甲醇溶液，与α，β-不饱和腈室温进行加成反应，浓缩去除溶剂后，加入四氢呋喃和三乙胺混合溶液，加入保护剂氯甲酸苄酯，室温反应，浓缩去除溶剂，得到化合物II，化合物I与氢氧化钠、二碳酸二叔丁酯、α，β-不饱和腈、氯甲酸苄酯的当量比为1∶1～2∶0.5～1∶1～2∶1～2；
(2)化合物II加入饱和的氨气的甲醇溶液中，加入催化剂雷尼镍，在1～10兆帕氢气压力下，35～50℃进行催化氢化反应，将腈基还原为氨基，浓缩去除溶剂，得到化合物III，化合物II与雷尼镍的质量比为1∶0.1～0.5；
(3)化合物IV与碳酸钾、保护剂苄氯在N，N-二甲基甲酰胺溶液中60～100℃反应，浓缩去除溶剂后，得到被苄基保护的化合物IV，化合物IV与碳酸钾、苄氯的当量比为1∶3～6∶3～5；
(4)将被苄基保护的化合物IV溶于甲醇溶液中，与氢氧化钠40～90℃反应，脱去羧基上的保护基，浓缩去除溶剂后，加入二氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺混合溶液，与二氯亚砜45～65℃反应，浓缩去除溶剂，得到酰氯化合物V，被苄基保护的化合物IV与氢氧化钠、二氯亚砜的当量比为1∶1～3∶1～2；
(5)化合物III与化合物V在二氯甲烷和三乙胺的混合溶液中0℃进行酰化反应，浓缩去除溶剂，得到化合物VI，化合物III和化合物V的当量比为1∶1～1.5；
(6)化合物VI在二氯甲烷溶液中加入三氟乙酸，室温反应，脱去叔丁氧羰基，浓缩去除溶剂，得到化合物VII，化合物VI与三氟乙酸的当量比为1∶2～5；
(7)化合物VII与α，β-不饱和腈在甲醇和三乙胺混合溶液中50～80℃进行加成反应，浓缩除去溶剂，得到化合物VIII，化合物VII与α，β-不饱和腈的当量比为1∶1～2；
(8)化合物IX与碳酸钾、保护剂苄氯在N，N-二甲基甲酰胺溶液中60～100℃反应，浓缩去除溶剂后，得到被苄基保护的化合物IX，化合物IX与碳酸钾、苄氯的当量比为1∶3～6∶3～5；
(9)将被苄基保护的化合物IX溶于甲醇溶液中，与氢氧化钠40～90℃反应，脱去羧基上的保护基，浓缩去除溶剂后，加入二氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺混合溶液，与二氯亚砜45～65℃反应，浓缩去除溶剂，得到酰氯化合物X，被苄基保护的化合物IX与氢氧化钠、二氯亚砜的当量比为1∶1～3∶1～2；
(10)化合物VIII与化合物X在二氯甲烷和三乙胺的混合溶液中0℃进行酰化反应，浓缩去除溶剂，得到化合物XI，化合物VIII与化合物X的当量比为1∶1～1.5；
(11)化合物XI加入饱和的氨气的甲醇溶液中，然后加入催化剂雷尼镍，在1～10兆帕氢气压力下，35～50℃进行催化氢化反应，将腈基还原为氨基，浓缩去除溶剂后，与酸，如草酸、醋酸、甲磺酸、柠檬酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、琥珀酸、马来酸、盐酸、硫酸、磷酸共溶于甲醇溶液中，加入催化剂钯碳，氢气常压下室温反应，脱去保护基，浓缩去除溶剂，得最终产物XII，化合物XI与雷尼镍的质量比为1∶0.1～0.5，与酸的当量比为1∶1～8，与钯碳的质量比为1∶0.1～0.3；
多胺化合物I或II在制备预防或治疗全身性炎症反应和自身免疫紊乱相关疾病药物的用途。
所述的全身性炎症反应相关疾病包括但不仅限于脓毒症，自身免疫紊乱相关疾病包括但不仅限于自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎。
本发明中的产物是以多胺化合物，如丁二胺为起始原料，经链延伸、保护、酰化、脱保护等一系列化学合成反应获得。
本申请人的药理活性实验显示，本发明所述的多胺化合物：(1)可与LPS和CpG DNA发生结合作用；(2)可在体外中和LPS；(3)可分别抑制LPS和CpG DNA诱导RAW264.7细胞释放炎症介质。申请人通过药理活性实验结果表明，该多胺化合物对介导全身性炎症反应和自身免疫紊乱相关疾病的病原分子具有拮抗作用，故可用于该类疾病的防治。
所述的使用多胺化合物制备的预防或治疗自身过度免疫反应相关疾病的药物，可经胃肠道给药，如以散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、乳剂、混悬剂等剂型给药；或非经胃肠道给药，如注射给药，腔道给药，粘膜给药等方式给药。需特别指出，本发明中的化合物在临床中的给药剂量和给药方法受患者个体差异、疾病进程等诸多因素影响，对成人而言，用药量以每公斤体重每天0.01～1mg为宜。
本发明中的多胺化合物不同于现有的治疗脓毒症药物，如糖皮质激素、重组人活化蛋白C、中药注射剂“血必净”等，并且作用机制新颖，可双效拮抗LPS和CpG DNA，抑制其诱导的炎症反应，也与糖皮质激素、重组人活化蛋白C、“血必净”注射液等药物的作用机制完全不同，为治疗全身性炎症反应和自身免疫紊乱相关疾病提供了的新手段。
应当指出，若不脱离本发明的精神和范围，本领域技术人员在本说明的启示下对本发明实施所作的任何变动，均应涵盖在本发明的权利要求范围之内。
附图说明
图1为多胺化合物1的核磁共振氢谱图；
图2为多胺化合物3的核磁共振氢谱图；
图3为多胺化合物4的核磁共振氢谱图；
图4为各种多胺化合物与lipid A的结合作用；
图5为各种多胺化合物与CpG DNA的结合作用；
图6为各种多胺化合物在体外对LPS的中和作用；
图7为各种多胺化合物对LPS和CpG DNA诱导RAW264.7细胞释放TNF-α的抑制作用。其中，图7a为各种多胺化合物对LPS诱导RAW264.7细胞释放TNF-α的抑制作用，图7b为各种多胺化合物对CpG DNA诱导RAW264.7细胞释放TNF-α的抑制作用。
具体实施方式
以下实施例是对本发明进行详细说明的优选方案，其不以任何形式限制本发明。
若未经特别说明，本实施例中所用试剂均为化学纯，所有化学反应进度均以薄层色谱(TLC)进行监测。
实施例1：多胺化合物1的合成(本实施例合成的多胺化合物I的结构通式)
1.1实验方法：合成方法如下：
(1)将10ml 1，4-丁二胺(化合物a)溶于40ml乙醇中，冰浴下逐渐滴加13.7ml丙烯腈和40ml乙醇的混合溶液，滴加结束后，室温反应。TLC监测，反应完全后，浓缩除去溶剂和剩余的丙烯腈，得黄色油状化合物m。化学反应方程式如下：
(2)将40g化合物f01溶于120ml N，N-二甲基甲酰胺中，加入116g碳酸钾及86ml苄氯升温至80℃反应。TLC监测，反应完全后，过滤，乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩得化合物f02。将14.4g氢氧化钠溶解于80ml水中，将85g化合物f02加入其中，再加入80ml的甲醇，升温至90℃回流反应。TLC监测，反应完全之后，旋转蒸发干，倾入烧杯中，加入浓HCl至强酸性，过滤，收集滤饼，干燥可得银黄色化合物f60g。称取2.6g化合物f于100ml圆底烧瓶中，加入25ml干燥的二氯甲烷及0.1ml N，N-二甲基甲酰胺。再缓慢滴加0.5ml二氯亚砜，待滴加完毕后升温至45～65℃，加热回流反应5小时至酰氯f’生成后，浓缩除去二氯甲烷至干，备用。
另称取1.9g化合物m溶解于20ml干燥的二氯甲烷中，加入5ml三乙胺，于0℃条件下将6ml浓度为10％的酰氯f’的二氯甲烷溶液缓慢滴入其中，TLC监测，反应完全后，抽滤，浓缩，乙酸乙酯萃取，1mol/L盐酸溶液洗1次，饱和的食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，静置，抽滤，浓缩至干，得红色油状物，进行硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚-丙酮(2∶1)，收集洗脱液，浓缩至干，可得化合物n。
化学反应方程式如下：
(3)称取0.88g化合物n于高压釜中，加入15ml饱和的氨气的甲醇溶液完全溶解后，加入0.27g雷尼镍催化剂，换气使反应体系处于3～4兆帕氢气压力下，50℃搅拌反应。TLC监测，反应完全后，硅藻土抽滤，浓缩除去溶剂即得蓝色的油状化合物o。化学反应方程式如下：
(4)称取0.8g化合物o及0.6g草酸，加入15ml甲醇溶解至澄清后，加入0.24g Pd/C催化剂，换气使反应体系处于氢气常压下，室温搅拌反应，TLC监测，反应完全后，硅藻土抽滤，浓缩至干得黄色的半固体，加入20ml乙醇，超声震荡，静置沉降，倾去上层清液，反复多次，抽滤，可得黄色固体粉末。化学反应方程式如下：
1.2实验结果：得到多胺化合物1共计310mg。经质谱检测，显示ESI-MS m/z：531([M+H]+)，表明分子量为530；并经核磁共振波谱检测，确证其化学结构如下：
图1为多胺化合物1的核磁共振氢谱图。
实施例2：多胺化合物2的合成(本实施例合成的多胺化合物I的结构通式)
2.1实验方法：合成方法如下：
(1)将10ml 1，3-丙二胺(化合物a)溶于40ml乙醇中，冰浴下逐渐滴加13.7ml丙烯腈和40ml乙醇的混合溶液，滴加结束后，室温反应。TLC监测，反应完全后，浓缩除去溶剂和剩余的丙烯腈，得黄色油状化合物m。化学反应方程式如下：
(2)将40g化合物f01溶于120ml N，N-二甲基甲酰胺中，加入116g碳酸钾及86ml苄氯升温至80℃反应。TLC监测，反应完全后，过滤，乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩得化合物f02。将14.4g氢氧化钠溶解于80ml水中，将85g化合物f02加入其中，再加入80ml的甲醇，升温至90℃回流反应。TLC监测，反应完全之后，旋转蒸发干，倾入烧杯中，加入浓HCl至强酸性，过滤，收集滤饼，干燥可得银黄色化合物f60g。称取2.6g化合物f于100ml圆底烧瓶中，加入25ml干燥的二氯甲烷及0.1ml N，N-二甲基甲酰胺。再缓慢滴加0.5ml二氯亚砜，待滴加完毕后升温至45～65℃，加热回流反应5小时至酰氯f’生成后，浓缩除去二氯甲烷至干，备用。
另称取1.9g化合物m溶解于20ml干燥的二氯甲烷中，加入5ml三乙胺，于0℃条件下将6ml浓度为10％的酰氯f’的二氯甲烷溶液缓慢滴入其中，TLC监测，反应完全后，抽滤，浓缩，乙酸乙酯萃取，1mol/L盐酸溶液洗1次，饱和的食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，静置，抽滤，浓缩至干，得红色油状物，进行硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚-丙酮(2∶1)，收集洗脱液，浓缩至干，可得化合物n。
化学反应方程式如下：
(3)称取0.8g化合物n于高压釜中，加入15ml饱和的氨气的甲醇溶液完全溶解后，加入0.24g雷尼镍催化剂，换气使反应体系处于3～4兆帕氢气压力下，50℃搅拌反应。TLC监测，反应完全后，硅藻土抽滤，浓缩除去溶剂即得蓝色的油状化合物o。化学反应方程式如下：
(4)称取0.8g化合物o及0.6g草酸，加入15ml甲醇溶解至澄清后，加入0.24g Pd/C催化剂，换气使反应体系处于氢气常压下，室温搅拌反应，TLC监测，反应完全后，硅藻土抽滤，浓缩至干得黄色的半固体，加入20ml乙醇，超声震荡，静置沉降，倾去上层清液，反复多次，抽滤，可得黄色固体粉末。化学反应方程式如下：
2.2实验结果：得到多胺化合物2共计290mg。多胺化合物2系将多胺化合物1的合成起始原料1，4-丁二胺更换为1，3-丙二胺，采用同样的合成方法而制得，在化学结构上与多胺化合物1相差1个亚甲基，分子量相差14。经质谱检测，显示ESI-MS m/z：517([M+H]+)，表明分子量为516，因此确证其化学结构如下：
实施例3：多胺化合物3的合成(本实施例合成的多胺化合物II的结构通式)
3.1实验方法：合成方法如下：
(1)将10ml 1，4-丁二胺(化合物a)溶于40ml乙醇中，冰浴下逐渐滴加13.7ml丙烯腈和40ml乙醇的混合溶液，滴加结束后，室温反应。TLC监测，反应完全后，浓缩除去溶剂和剩余的丙烯腈，得黄色油状化合物m。化学反应方程式如下：
(2)将19.2g化合物m溶于40ml二氯甲烷中，冰浴下逐渐滴入40ml浓度为30％的二碳酸二叔丁酯的二氯甲烷溶液，TLC监测，反应完全后，饱和食盐水洗1次，加入1mol/L盐酸调至酸性(即pH小于7)，充分搅拌后，弃有机层，水层加入饱和碳酸钠水溶液调至碱性(即pH大于7)，乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得黄色油状化合物p。化学反应方程式如下：
(3)将40g化合物f01溶于120ml N，N-二甲基甲酰胺中，加入116g碳酸钾及86ml苄氯升温至80℃反应。TLC监测，反应完全后，过滤，乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩得化合物f02。将14.4g氢氧化钠溶解于80ml水中，将85g化合物f02加入其中，再加入80ml的甲醇，升温至90℃回流反应。TLC监测，反应完全之后，旋转蒸发干，倾入烧杯中，加入浓HCl至强酸性，过滤，收集滤饼，干燥可得银黄色化合物f60g。称取8g化合物f于100ml圆底烧瓶中，加入35ml干燥的二氯甲烷及0.1mlN，N-二甲基甲酰胺。再缓慢滴加1.9ml二氯亚砜，待滴加完毕后升温至45～65℃，加热回流反应5小时至酰氯f’生成后，浓缩除去二氯甲烷至干，备用。
另称取5.5g化合物p溶解于50ml干燥的二氯甲烷中，加入9.2ml三乙胺，于0℃的条件下将15ml浓度为10％的酰氯f’的二氯甲烷溶液缓慢滴入其中。TLC监测，反应完全后，1mol/L盐酸洗1次，饱和的食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后进行硅胶柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯-石油醚(1∶1)，收集洗脱液，浓缩至干，得化合物q。
化学反应方程式如下：
(4)称取2.4g化合物q于高压釜中，加入30ml饱和的氨气的甲醇溶液完全溶解后，加入0.72g雷尼镍催化剂，换气使反应体系处于1～2兆帕氢气压力下，50℃搅拌反应。TLC监测，反应完全后，硅藻土抽滤，浓缩，得蓝色油状化合物r。化学反应方程式如下：
(5)将2.3g化合物r溶于20ml二氯甲烷中，加入1.5ml三乙胺。将1.4ml氯甲酸苄酯稀释于5ml二氯甲烷中，然后在冰浴下逐滴加入反应中，滴加完毕，室温搅拌反应。TLC监测，反应完全后，浓缩，加入乙酸乙酯萃取1次，1mol/L盐酸洗1次，饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干得化合物s。化学反应方程式如下：
(6)将3.2g化合物s溶解于20ml二氯甲烷中，加入2ml三氟乙酸，室温搅拌。TLC监测，反应完全后，浓缩除去二氯甲烷后，饱和碳酸钠水溶液调至碱性(即pH大于7)，乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩至干，得黄色油状化合物t。化学反应方程式如下：
(7)将2.9g化合物t溶于乙醇中，加入0.8ml三乙胺，室温逐滴加入0.5ml丙烯腈，滴加完毕，升温至70℃。TCL监测，反应完全后，浓缩，进行硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚-丙酮(2∶1)，收集洗脱液，浓缩至干，得黄色油状化合物u。化学反应方程式如下：
(8)将1.3g化合物u加入高压釜中，加入15ml饱和的氨气的甲醇溶液完全溶解后，加入0.39g雷尼镍催化剂，换气使反应体系处于1～2兆帕氢气压力下，50℃搅拌反应。TLC监测，反应完全后，硅藻土抽滤，浓缩，得蓝色油状化合物v。化学反应方程式如下：
(9)称取1.2g化合物v，0.7g化合物f以及12mg 4-二甲基氨基吡啶溶于10ml二氯甲烷中，室温搅拌下，逐渐滴入5ml浓度为1.2％的二环己基碳二亚胺的二氯甲烷溶液，滴加完毕后，TLC监测，反应完全后，硅藻土过滤，浓缩，进行硅胶柱层析分离，洗脱剂为石油醚-丙酮(1∶1)，收集洗脱液，浓缩至干，得黄色油状化合物w。化学反应方程式如下：
(10)称取0.7g化合物w及0.4g草酸，加入15ml甲醇，溶解澄清后，再加入0.21g Pd/C催化剂，换气使反应体系处于氢气常压下，室温搅拌反应，TLC监测，反应完全后，硅藻土抽滤，浓缩至干得黄色的半固体，加入20ml乙醇，超声震荡，静置沉降，倾去上层清液，反复多次，最后抽滤，可得黄色固体粉末。化学反应方程式如下：
3.2实验结果：得到多胺化合物3共计210mg。经质谱检测，显示ESI-MS m/z：586([M-H]-)，表明分子量为587；并经核磁共振波谱检测，确证其化学结构如下：
图2为多胺化合物3的核磁共振氢谱图。
实施例4：多胺化合物4的合成(本实施例合成的多胺化合物II的结构通式)
4.1实验方法：合成方法如下：
(1)称取20g丁二胺(化合物a)于500mL圆底烧瓶中，再将30ml 30％的NaOH溶液加入该反应瓶中，室温搅拌下滴入浓度为12.5％的二碳酸二叔丁酯乙醇溶液200ml，滴加完毕后，室温搅拌反应。TLC监测，反应完全后，浓缩除去乙醇，二氯甲烷萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，静置，抽滤，浓缩，得无色油状物b。化学反应方程式如下：
(2)称取27g化合物b溶解于60ml甲醇中，于室温搅拌下滴入12ml丙烯腈和20ml甲醇的混合溶液，待滴加完毕后，室温搅拌反应。TLC监测，反应完全后，浓缩至干即得无色油状物c。化学反应方程式如下：
(3)称取30g化合物c于250mL的圆底烧瓶中，加入80ml四氢呋喃及26ml三乙胺，室温搅拌下滴入21ml氯甲酸苄酯和50ml四氢呋喃的混合溶液，待滴加完毕后，室温搅拌反应。TLC监测，反应完全后，浓缩除去有机溶剂，乙酸乙酯萃取，1mol/L盐酸洗涤三次，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，静置，抽滤，浓缩得白色固体d。化学反应方程式如下：
(4)称取15g化合物d于高压釜中，加入150ml饱和的氨气的甲醇溶液溶解至完全澄清，加入4.5g雷尼镍催化剂，使体系处于5～10兆帕氢气压力下，50℃搅拌反应。TLC监测，反应完全后，硅藻土抽滤，浓缩，得蓝色的油状物e。化学反应方程式如下：
(5)将40g化合物f01溶于120ml N，N-二甲基甲酰胺中，加入116g碳酸钾及86ml苄氯升温至80℃反应。TLC监测，反应完全后，过滤，乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩得化合物f02。将14.4g氢氧化钠溶解于80ml水中，将85g化合物f02加入其中，再加入80ml的甲醇，升温至90℃回流反应。TLC监测，反应完全之后，旋转蒸发干，倾入烧杯中，加入浓HCl至强酸性，过滤，收集滤饼，干燥可得银黄色化合物f60g。称取13.1g化合物f溶解于40ml干燥的二氯甲烷中，加入0.1ml N，N-二甲基甲酰胺，于室温搅拌下滴入3.9ml二氯亚砜，待滴加完毕后升温至45～65℃，加热回流反应5小时至酰氯f’生成后，浓缩除去二氯甲烷至干，备用。
称取13.8g化合物e溶解于50ml干燥的二氯甲烷中，加入12ml三乙胺，于0℃的条件下将40ml浓度为10％的酰氯f’的二氯甲烷溶液缓慢滴入其中，TLC监测，反应完全后，抽滤，浓缩，乙醚萃取，依次用饱和的碳酸钾溶液3次，1mol/L盐酸，水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，静置，抽滤，浓缩至干得红色油状物g。
化学反应方程式如下：
(6)称取13g化合物g溶解于30ml二氯甲烷中，加入5ml三氟乙酸，室温搅拌。TLC监测，反应完全后，饱和碳酸钠水溶液调至碱性(即pH大于7)，二氯甲烷萃取三次，合并有机层，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，静置，抽滤，浓缩，得红色油状物h。化学反应方程式如下：
(7)称取3.4g化合物h溶于15ml甲醇中，加入1.5ml三乙胺，升温至60℃，在搅拌的过程中缓慢滴入0.37ml丙烯腈和5ml甲醇的混合溶液。待滴加完毕后，逐渐降至室温搅拌反应。TLC监测，反应完全后，浓缩除去有机溶剂，得化合物I。化学反应方程式如下：
(8)将40g化合物J01溶于120ml N，N-二甲基甲酰胺中，加入116g碳酸钾及86ml苄氯升温至80℃反应。TLC监测，反应完全后，过滤，乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩得化合物J02。将14.4g氢氧化钠溶解于80ml水中，将85g化合物J02加入其中，再加入80ml的甲醇，升温至90℃回流反应。TLC监测，反应完全之后，旋转蒸发干，倾入烧杯中，加入浓HCl至强酸性，过滤，收集滤饼，干燥可得化合物J 58g。称取2.6g化合物J于100mL的圆底烧瓶中，加入25ml干燥的二氯甲烷中，加入0.1ml N，N-二甲基甲酰胺。再缓慢滴加0.5ml二氯亚砜，待滴加完毕后升温至45～65℃，加热回流反应5小时至酰氯f’生成后，浓缩除去二氯甲烷至干，备用。
称取3.8g化合物I溶解于30ml干燥的二氯甲烷中，加入2.3ml三乙胺，于0℃的条件下将10ml浓度为10％的酰氯J’的二氯甲烷溶液缓慢滴入其中，TLC监测，反应完全后，抽滤，浓缩，乙酸乙酯萃取，1mol/L盐酸洗1次，饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，静置，抽滤，浓缩至干得红色油状物，进行硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚-乙酸乙酯(2∶1)，收集洗脱液，浓缩至干，可得化合物k。
化学反应方程式如下：
(9)称取2g化合物k于高压釜中，加入40ml饱和的氨气的甲醇溶液使其完全溶解，换气使反应体系处于1～2兆帕氢气压力下，50℃搅拌反应。TLC薄层监测，反应完全之后，抽滤，浓缩后进行硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚-乙酸乙酯(2∶1)，收集洗脱液，浓缩旋干，得无色油状物L。化学反应方程式如下：
(10)称取0.8g化合物L，加入15ml甲醇和0.6ml盐酸的混合溶液，溶解澄清后，加入0.24g Pd/C催化剂。换气使反应体系处于氢气常压下，室温搅拌反应。TLC监测，反应完全后，抽滤，浓缩至干得深绿色固体。化学反应方程式如下：
4.2实验结果：得到多胺化合物4共计220mg，经质谱检测，显示ESI-MS m/z：519([M+H]+)，表明分子量为518；并经核磁共振波谱检测，确证其化学结构为：
图3为多胺化合物4的核磁共振氢谱图。
实施例5：多胺化合物与LPS活性中心lipid A的结合作用
5.1实验方法：参照申请者本人的中国专利“一种从中草药中筛选、分离的活性组分或活性物质在制备治疗脓毒症药物中的应用”(中国专利号ZL 200510070677.3)中所述方法进行实验，主要包括以下步骤：
(1)按照IAsys plus亲和传感器仪器使用说明中有关脂质的包被操作说明，将lipid A包被于非衍生型样品池上。
(2)取多胺化合物1，2，3和4各0.1mg，分别加入PBS(0.01M，pH 7.4)溶液1ml充分溶解；
(3)取上述溶液各5μl分别加入已预先包被有lipid A的亲和传感器样品池中(样品池含45μl PBS溶液)，进行反应，结合反应时间3分钟，记录结合反应曲线；再以50μl PBS冲洗样品池3次，记录解离曲线；最后以0.1MHCl冲洗样品池3次，记录再生曲线。
5.2实验结果：各种多胺化合物均与lipid A具有结合作用，结果如图4所示。
实施例6：多胺化合物与CpG DNA的结合作用
6.1实验方法：参照申请者本人提交的中国专利“苦柯胺A和苦柯胺B的用途”(中国专利申请号201010156503.X)中所述方法进行实验，主要包括以下步骤：
(1)按照IAsys plus亲和传感器仪器使用说明中有关DNA的包被操作说明，将CpG DNA包被于生物素标记的样品池上。
(2)取多胺化合物1，2，3和4各0.1mg，分别加入含体积分数0.05％的吐温-20的PBS溶液(PBST)1ml充分溶解；
(3)取上述溶液各5μl分别加入已预先包被有CpGDNA的亲和传感器样品池中(样品池含45μl PBST溶液)，进行反应，结合反应时间3分钟，记录结合反应曲线；再以50μl PBST冲洗样品池3次，记录解离曲线；最后以0.1MHCl冲洗样品池3次，记录再生曲线。
6.2实验结果：各种多胺化合物均与CpG DNA具有结合作用，结果如图5所示。
实施例7：多胺化合物对LPS的中和作用
7.1实验方法：参照申请者本人提交的中国专利“苦柯胺A和苦柯胺B的用途”(中国专利申请号201010156503.X)中所述方法进行实验，所有操作均按照ATi326-01动态试管检测仪和鲎试剂操作说明进行，主要步骤如下：
(1)分别取多胺化合物1，2，3和4适量，以内毒素检查用水配制成20μM的溶液；
(2)分别取上述溶液100μl与等体积的LPS溶液(0.2ng/ml)混合，同时设立对照组，对照组为100μl无热原水与等体积的LPS溶液(0.2ng/ml)混合，37℃孵育30分钟，然后各组取100μl，分别加入含有100μl鲎试剂溶液的检测管中，每组设三个平行检测管，按照ATi326-01动态试管检测仪操作说明，采用动态浊度法检测各组LPS值。
7.2实验结果：各种多胺化合物均能在体外中和LPS，结果如图6所示。
实施例8：多胺化合物对LPS和CpG DNA诱导RAW264.7细胞释放炎症介质的抑制作用
8.1实验方法：参照申请者本人提交的中国专利“苦柯胺A和苦柯胺B的用途”(中国专利申请号201010156503.X)中所述方法进行实验，主要步骤如下：
以DMEM培养液(含体积分数为10％的胎牛血清)将RAW264.7细胞稀释至5×105/mL，加入96孔板，200μl/孔，在37℃、体积分数为5％的CO2条件下孵育4h后，更换新鲜培养液，给药组分别加入终浓度为50、100和200μM的多胺化合物1，2，3和4，同时加入终浓度100ng/ml的LPS和终浓度10μg/ml CpG DNA，阴性对照组不加任何试剂，继续孵育4h后取上清，按照小鼠TNF-αELISA试剂盒操作说明进行操作，检测TNF-α的浓度。
8.2实验结果：各种多胺化合物均能显著抑制LPS和CpG DNA诱导RAW264.7细胞释放TNF-α，并呈明显的剂量效应关系。结果如图7所示。其中，图7a为各种多胺化合物对LPS诱导RAW264.7细胞释放TNF-α的抑制作用，图7b为各种多胺化合物对CpG DNA诱导RAW264.7细胞释放TNF-α的抑制作用。
Claims (7)
1.一类多胺化合物，其特征在于：所述多胺化合物具有如下化学结构：
其中R2～3、R7～9选自OH；R1、R4～6、R10选自H；R11为H或C1-C16的烃胺基；n1、n4为0～3的整数；n2、n5为2～4的整数；n3为3或5的整数。
2.多胺化合物的药物组合物，包含权利要求1所述的多胺化合物和药学上可接受的载体和/或稀释剂。
3.制备一类多胺化合物的方法，其特征在于具有以下步骤：
其中R1～R10任意选自H或OH，n1～n5为0-10的整数；
(1)化合物Ⅰ与α,β-不饱和腈在乙醇溶液中室温进行加成反应，浓缩去除溶剂，得到化合物Ⅱ，化合物Ⅰ与α,β-不饱和腈的当量比为1：1～4；
(2)化合物Ⅲ与碳酸钾、保护剂苄氯在N,N-二甲基甲酰胺溶液中60～100℃反应，浓缩去除溶剂后，得到被苄基保护的化合物Ⅲ，化合物Ⅲ与碳酸钾、苄氯的当量比为1：3～6：3～5；
(3)将被苄基保护的化合物Ⅲ溶于甲醇溶液中，与氢氧化钠40～90℃反应，脱去羧基上的保护基，浓缩去除溶剂后，加入二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺混合溶液，与二氯亚砜45～65℃反应，浓缩去除溶剂，得到酰氯化合物Ⅳ，被苄基保护的化合物Ⅲ与氢氧化钠、二氯亚砜的当量比为1：1～3：1～2；
(4)化合物Ⅱ和化合物Ⅳ在二氯甲烷和三乙胺的混合溶液中0℃进行酰化反应，浓缩去除溶剂，得到化合物Ⅴ，化合物Ⅱ和化合物Ⅳ的当量比为1：1～3；
(5)将化合物Ⅴ加入饱和的氨气的甲醇溶液中，然后加入催化剂雷尼镍，在1～10兆帕氢气压力下，35～50℃进行催化氢化反应，将腈基还原为氨基，浓缩去除溶剂，得到被苄基保护的化合物Ⅵ，化合物Ⅴ与雷尼镍的质量比为1：0.1～0.5；
(6)将被苄基保护的化合物Ⅵ与草酸、醋酸、甲磺酸、柠檬酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、琥珀酸、马来酸、盐酸、硫酸、磷酸共溶于甲醇溶液中，加入催化剂钯碳，氢气常压下室温反应，脱去保护基，浓缩去除溶剂，得最终产物Ⅵ，被苄基保护的化合物Ⅵ与酸的当量比为1：1～8，与钯碳的质量比为1：0.1～0.3。
4.制备权利要求1所述的多胺化合物的方法，其特征在于具有以下步骤：
(1)化合物Ⅰ与α,β-不饱和腈在乙醇溶液中室温进行加成反应，浓缩除去溶剂，加二氯甲烷溶液，加保护剂二碳酸二叔丁酯，0℃反应，浓缩除去溶剂，得到化合物Ⅱ，化合物Ⅰ与α,β-不饱和腈、二碳酸二叔丁酯的当量比为1：1～4：0.5～1；
(2)化合物Ⅲ与碳酸钾、保护剂苄氯在N,N-二甲基甲酰胺溶液中60～100℃反应，浓缩去除溶剂后，得到被苄基保护的化合物Ⅲ，化合物Ⅲ与碳酸钾、苄氯的当量比为1：3～6：3～5；
(3)将被苄基保护的化合物Ⅲ溶于甲醇溶液中，与氢氧化钠40～90℃反应，脱去羧基上的保护基，浓缩去除溶剂后，加入二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺混合溶液，与二氯亚砜45～65℃反应，浓缩去除溶剂，得到酰氯化合物Ⅳ，被苄基保护的化合物Ⅲ与氢氧化钠、二氯亚砜的当量比为1：1～3：1～2；
(4)化合物Ⅱ和化合物Ⅳ在二氯甲烷和三乙胺的混合溶液中0℃进行酰化反应，浓缩去除溶剂，得到化合物Ⅴ，化合物Ⅱ和化合物Ⅳ的当量比为1：1～1.5；
(5)将化合物Ⅴ加入饱和的氨气的甲醇溶液中，加入催化剂雷尼镍，在1～10兆帕氢气压力下，35～50℃进行催化氢化反应，将腈基还原为氨基，浓缩去除溶剂后，加入二氯甲烷和三乙胺混合溶液，加入保护剂氯甲酸苄酯，室温反应，浓缩去除溶剂后，加入二氯甲烷溶液，加入三氟乙酸，室温反应，脱去叔丁氧羰基，浓缩去除溶剂，得到化合物Ⅵ，化合物Ⅴ与雷尼镍的质量比为1：0.1-0.5，与氯甲酸苄酯、三氟乙酸的当量比为1：1～2：2～5；
(6)化合物Ⅵ与α,β-不饱和腈在乙醇和三乙胺混合溶液中50～80℃进行加成反应，浓缩除去溶剂，得到化合物Ⅶ，化合物Ⅵ与α,β-不饱和腈的当量比为1：1～2；
(7)将化合物Ⅶ加入饱和的氨气的甲醇溶液中，然后加入催化剂雷尼镍，在1～10兆帕氢气压力下，35～50℃进行催化氢化反应，将腈基还原为氨基，浓缩去除溶剂，得到化合物Ⅷ，化合物Ⅶ与雷尼镍的质量比为1：0.1～0.5；
(8)将化合物Ⅷ与化合物Ⅸ溶于二氯甲烷溶液中，加入4-二甲基氨基吡啶和二环己基碳二亚胺，室温反应，浓缩去除溶剂，得到化合物Ⅹ，化合物Ⅷ与化合物Ⅸ、4-二甲基氨基吡啶、二环己基碳二亚胺的当量比为1：1～2：0.1～0.5：1～3；
(9)将化合物Ⅹ与草酸、醋酸、甲磺酸、柠檬酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、琥珀酸、马来酸、盐酸、硫酸、磷酸共溶于甲醇溶液中，加入催化剂钯碳，氢气常压下室温反应，脱去保护基，浓缩去除溶剂，得最终产物Ⅺ，被化合物Ⅹ与酸的当量比为1：1～8，与钯碳的质量比为1：0.1～0.3。
5.制备权利要求1所述的多胺化合物的方法，其特征在于具有以下步骤：
(1)化合物Ⅰ在乙醇溶液中，加入氢氧化钠、保护剂二碳酸二叔丁酯，室温反应，浓缩去除溶剂后，加入甲醇溶液，与α,β-不饱和腈室温进行加成反应，浓缩去除溶剂后，加入四氢呋喃和三乙胺混合溶液，加入保护剂氯甲酸苄酯，室温反应，浓缩去除溶剂，得到化合物Ⅱ，化合物Ⅰ与氢氧化钠、二碳酸二叔丁酯、α,β-不饱和腈、氯甲酸苄酯的当量比为1：1～2：0.5～1：1～2：1～2；
(2)化合物Ⅱ加入饱和的氨气的甲醇溶液中，加入催化剂雷尼镍，在1～10兆帕氢气压力下，35～50℃进行催化氢化反应，将腈基还原为氨基，浓缩去除溶剂，得到化合物Ⅲ，化合物Ⅱ与雷尼镍的质量比为1：0.1～0.5；
(3)化合物Ⅳ与碳酸钾、保护剂苄氯在N,N-二甲基甲酰胺溶液中60～100℃反应，浓缩去除溶剂后，得到被苄基保护的化合物Ⅳ，化合物Ⅳ与碳酸钾、苄氯的当量比为1：3～6：3～5；
(4)将被苄基保护的化合物Ⅳ溶于甲醇溶液中，与氢氧化钠40～90℃反应，脱去羧基上的保护基，浓缩去除溶剂后，加入二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺混合溶液，与二氯亚砜45～65℃反应，浓缩去除溶剂，得到酰氯化合物Ⅴ，被苄基保护的化合物Ⅳ与氢氧化钠、二氯亚砜的当量比为1：1～3：1～2；
(5)化合物Ⅲ与化合物Ⅴ在二氯甲烷和三乙胺的混合溶液中0℃进行酰化反应，浓缩去除溶剂，得到化合物Ⅵ，化合物Ⅲ和化合物Ⅴ的当量比为1：1～1.5；
(6)化合物Ⅵ在二氯甲烷溶液中加入三氟乙酸，室温反应，脱去叔丁氧羰基，浓缩去除溶剂，得到化合物Ⅶ，化合物Ⅵ与三氟乙酸的当量比为1：2～5；
(7)化合物Ⅶ与α,β-不饱和腈在甲醇和三乙胺混合溶液中50～80℃进行加成反应，浓缩除去溶剂，得到化合物Ⅷ，化合物Ⅶ与α,β-不饱和腈的当量比为1：1～2；
(8)化合物Ⅸ与碳酸钾、保护剂苄氯在N,N-二甲基甲酰胺溶液中60～100℃反应，浓缩去除溶剂后，得到被苄基保护的化合物Ⅸ，化合物Ⅸ与碳酸钾、苄氯的当量比为1：3～6：3～5；
(9)将被苄基保护的化合物Ⅸ溶于甲醇溶液中，与氢氧化钠40～90℃反应，脱去羧基上的保护基，浓缩去除溶剂后，加入二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺混合溶液，与二氯亚砜45～65℃反应，浓缩去除溶剂，得到酰氯化合物Ⅹ，被苄基保护的化合物Ⅸ与氢氧化钠、二氯亚砜的当量比为1：1～3：1～2；
(10)化合物Ⅷ与化合物Ⅹ在二氯甲烷和三乙胺的混合溶液中0℃进行酰化反应，浓缩去除溶剂，得到化合物Ⅺ，化合物Ⅷ与化合物Ⅹ的当量比为1：1～1.5；
(11)化合物Ⅺ加入饱和的氨气的甲醇溶液中，然后加入催化剂雷尼镍，在1～10兆帕氢气压力下，35～50℃进行催化氢化反应，将腈基还原为氨基，浓缩去除溶剂后，与草酸、醋酸、甲磺酸、柠檬酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、琥珀酸、马来酸、盐酸、硫酸、磷酸共溶于甲醇溶液中，加入催化剂钯碳，氢气常压下室温反应，脱去保护基，浓缩去除溶剂，得最终产物Ⅻ，化合物Ⅺ与雷尼镍的质量比为1：0.1～0.5，与酸的当量比为1：1～8，与钯碳的质量比为1：0.1～0.3。
6.权利要求1所述多胺化合物在制备预防或治疗全身性炎症反应和自身免疫紊乱相关疾病药物的用途。
7.根据权利要求6所述的用途，所述全身性炎症反应和自身免疫紊乱为脓毒症和自身免疫性疾病。
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