CN110963940A - 一种地骨皮乙素衍生物化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种地骨皮乙素衍生物化合物及其制备方法和应用，属于生物医药领域。本发明提供的地骨皮乙素衍生物化合物，其结构通式如式(Ⅰ)或式(Ⅱ)所示，其中，R1、R2、R3、R4各自独立地为‑OH、‑OCH3、‑CH3、‑NH2中的任意一种，R5、R6、R7各自独立地为H、‑CH3、‑CH2NH2、‑CH2CH2NH2、‑CH2CH2CH2NH2中的任意一种，m为自然数。本发明合成制备了系列地骨皮乙素衍生物化合物，并首次以该系列化合物作为PD‑1/PD‑L1轴抑制剂，通过抑制PD‑1/PD‑L1的结合，实现抗肿瘤的作用，为肿瘤的预防和/或治疗提供新的药物选择。
Description
技术领域
本发明涉及一种地骨皮乙素衍生物化合物及其制备方法和应用，属于生物医药领域。
背景技术
地骨皮为我国传统中药，其含有生物碱、有机酸及其酯类、蒽醌及其他多种化学成分，具有凉血除蒸、清肺降火的功效，现代研究表明地骨皮具有降血压、降血脂、降血糖、抑菌抗炎、免疫调节、解热镇痛等药理活性，被广泛用于临床。地骨皮乙素(Kukoamine B)为地骨皮中的生物碱类化合物。
恶性肿瘤是我国居民的第一大死亡原因，尽管手术、化疗、放疗和靶向治疗等治疗手段对于延长肿瘤病人生活期、提高肿瘤病人生活质量做出了重要贡献，但是这些治疗方法的应答率低并伴随着显著的副作用，治疗效果仍存在很大的提高空间。在肿瘤病灶微环境中，肿瘤等细胞表面的PD-L1能通过与免疫细胞表面的PD-1结合，使得免疫细胞失活，从而帮助肿瘤细胞逃脱免疫监视。PD-1/PD-L1轴抑制剂可通过阻断PD-1通路，重新激活免疫细胞，尤其是T细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤。近期，PD-1/PD-L1轴抑制剂在黑色素瘤、肺癌、膀胱癌，以及一些高突变的恶性肿瘤的治疗中取得了喜人效果，一些已转移的肿瘤病人甚至达到了临床治愈的状态。目前，五种PD-1/PD-L1轴抑制性单抗已完成三期临床并通过美国FDA认证，另外还有二十余种PD-1/PD-L1轴抑制性单抗正在临床研究中。与单抗相比，小分子PD-L1抑制剂具有在肿瘤内穿透能力强、免疫原性弱、价格低、可以口服等优点，现在还没有PD-L1小分子抑制剂能被用于临床实验，也没有中药PD-L1小分子抑制剂的报道。
本申请发明人在地骨皮乙素化合物的结构式基础上，合成制备了系列地骨皮乙素衍生物化合物，目前尚未见地骨皮乙素衍生物化合物用于制备抗肿瘤药物的报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种地骨皮乙素衍生物化合物，本申请发明人在地骨皮乙素化合物的结构式基础上，合成制备了系列地骨皮乙素衍生物化合物，该系列化合物通过抑制PD-1/PD-L1的结合，实现抗肿瘤的作用。
本发明的另一目的在于提供地骨皮乙素衍生物化合物的制备方法。
本发明的再一目的在于提供所述地骨皮乙素衍生物化合物或其药学上可接受的盐或水合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明的再一目的在于提供所述地骨皮乙素衍生物化合物或其药学上可接受的盐或水合物在制备PD-1/PD-L1轴抑制剂中的应用。
本发明的再一目的在于提供一种抑制PD-1/PD-L1结合的抑制剂，其有效成分包括本发明所述地骨皮乙素衍生物化合物。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：一种地骨皮乙素衍生物化合物，所述地骨皮乙素衍生物化合物的结构通式如式(Ⅰ)或式(Ⅱ)所示：
其中，R1、R2、R3、R4各自独立地为-OH、-OCH3、-CH3、-NH2中的任意一种，R5、R6、R7各自独立地为H、-CH3、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH2中的任意一种，m为自然数。
优选地，所述地骨皮乙素衍生物化合物的结构如下所示：
本发明提供所述的地骨皮乙素衍生物化合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)往容器中加入化合物A芳集酮、PH3P＝CHCO2Me和乙腈(MeCN)，加热回流，浓缩，再加入二甲基亚砜(DMSO)、甲醇(MeOH)和NaOH水溶液反应，浓缩，硅胶柱分离，得到化合物B；
(2)将步骤(1)所述的化合物B溶于四氢呋喃/N,N-二甲基甲酰胺(THF/DMF)混合溶液中，低温加入N-羟基丁二酰亚胺(HOSu)和二环己基碳二亚胺(DCC)反应，浓缩，硅胶柱分离得到化合物C；
(3)将步骤(2)所述化合物C溶于二氯甲烷(DCM)中，加入异丙基乙基胺(iPrNEt)和化合物linker反应，浓缩，再加入甲醇和碘甲烷反应，浓缩，硅胶柱分离，即可得到所述地骨皮乙素衍生物化合物；或者将步骤(2)所述化合物C溶于二氯甲烷(DCM)中，加入异丙基乙基胺(iPrNEt)和化合物linker反应，浓缩，加入甲醇和碘甲烷反应，浓缩，再加入甲醇和钯碳催化剂(PD/C)反应，浓缩，硅胶柱分离，即可得到地骨皮乙素衍生物化合物；
所述化合物B和所述化合物C的结构式，分别如下式(Ⅲ)和式(Ⅳ)所示：
其中，R1、R2各自独立地为-OH、-OCH3、-CH3、-NH2中的任意一种。
所述化合物linker的结构式如下式(Ⅴ)或式(Ⅵ)所示：
其中，R5、R6、R7各自独立地为H、-CH3、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、
-CH2CH2CH2NH2中的任意一种，m为自然数。
优选地，本发明所述的地骨皮乙素衍生物化合物的制备方法的反应式如下所示：
其中，R1、R2、R3、R4各自独立地为-OH、-OCH3、-CH3、-NH2中的任意一种，R5、R6、R7各自独立地为H、-CH3、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH2中的任意一种，m为自然数。
作为上述制备方法的一种优选实施方式，步骤(1)中，所述化合物A芳集酮的物质的量为1-3mmol，所述加热回流的时间为6-12h，所述加入二甲基亚砜的体积为20-40ml，所述加入甲醇的体积为10-20ml，所述NaOH水溶液的体积浓度为4-8mol/L，所述加入NaOH水溶液的体积为15-30ml，所述反应的温度为25-28℃，所述反应的时间为12-24h。
作为上述制备方法的一种优选实施方式，步骤(2)中，所述的化合物B与四氢呋喃/N,N-二甲基甲酰胺混合溶液的体积比为3-6:1-2，所述低温为0℃，所述N-羟基丁二酰亚胺的物质的量为1-3mmol，所述二环己基碳二亚胺物质的量为1-3mmol，所述反应的温度为25-28℃，所述反应时间12h。
作为上述制备方法的一种优选实施方式，步骤(3)中，所述化合物C的物质的量为1-3mmol，所述二氯甲烷的体积为10-20ml，异丙基乙基胺的物质的量为1-3mmol，所述化合物linker的物质的量为1.1-3.3mmol，所述反应的温度为25-28℃，所述加入化合物linker后反应的时间为1-3h，所述甲醇的体积为10-20ml，所述碘甲烷的1.2-2.4mmol，所述加入碘甲烷后反应的时间为12-24h，所述钯碳催化剂的物质的量为0.3-0.6mmol，所述加入钯碳催化剂后反应的时间为3-6h。
本发明还提供本发明所述的地骨皮乙素衍生物化合物或其药学上可接受的盐或水合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明还提供本发明所述的地骨皮乙素衍生物化合物或其药学上可接受的盐或水合物在制备PD-1/PD-L1轴抑制剂中的应用。
本发明还提供一种抑制PD-1/PD-L1结合的抑制剂，所述抑制剂的有效成分包括本发明所述的地骨皮乙素衍生物化合物。
作为上述抑制剂的一种优选实施方式，所述地骨皮乙素衍生物化合物在所述抑制剂中的重量百分含量为50-90％。
作为上述抑制剂的一种优选实施方式，所述抑制剂还包括药学上可接受的辅料。
作为上述抑制剂的一种优选实施方式，所述抑制剂的剂型为注射剂、片剂、颗粒剂、口服液、胶囊中的至少一种。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：本发明在地骨皮乙素化合物的结构式基础上，合成制备了系列地骨皮乙素衍生物化合物，并首次以该系列化合物作为PD-1/PD-L1轴抑制剂，通过抑制PD-1/PD-L1的结合，实现抗肿瘤的作用。本发明首次提供的有效成分为地骨皮乙素衍生物化合物的PD-1/PD-L1轴抑制剂，为肿瘤的预防和/或治疗提供新的药物选择。
具体实施方式
为更好地说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
本实施例为本发明所述的一种地骨皮乙素衍生物化合物，其结构式如下式所示：
上述地骨皮乙素衍生物化合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)往容器中加入化合物A芳集酮1mmol，然后加入PH3P＝CHCO2Me，再加入乙腈(MeCN)加热回流6h，浓缩后，加入二甲基亚砜(DMSO)20ml、甲醇(MeOH)10ml，然后再加入4mol/L NaOH水溶液15ml，25℃反应12h，浓缩，硅胶柱分离，得到化合物B；
(2)将步骤(1)所述的化合物B1mmol以3:1的体积比溶于四氢呋喃/N,N-二甲基甲酰胺(THF/DMF)混合溶液中，0℃加入N-羟基丁二酰亚胺(HOSu)1mmol和二环己基碳二亚胺(DCC)1mmol，25℃反应12h，浓缩，硅胶柱分离得到化合物C；
(3)将步骤(2)所述化合物C1mmol溶于10ml二氯甲烷(DCM)中，加入1mmol异丙基乙基胺(iPrNEt)，然后加入1.1mmol化合物linker，室温反应1h，浓缩，加入甲醇10mL，然后加入碘甲烷1.2mmol，室温反应12h，浓缩，加入甲醇15ml，加入钯碳催化剂(PD/C)0.3mmol，室温反应3小时，浓缩，硅胶柱分离，即可得到地骨皮乙素衍生物化合物(产率70％)。
本实施例进一步采用核磁共振光谱和质谱对本实施例的地骨皮乙素衍生物化合物进行表征，实验结果如下：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.12–7.02(m,2H),6.99(ddt,J＝6.8,1.9,1.0Hz,2H),6.84–6.71(m,2H),3.38(dt,J＝14.7,6.4Hz,4H),2.87(s,3H),2.85–2.78(m,4H),2.78–2.66(m,7H),2.52(t,J＝6.4Hz,2H),2.48–2.40(m,2H),2.35–2.27(m,9H),2.22(s,6H),1.77–1.66(m,2H),1.67–1.45(m,4H).
地骨皮乙素衍生物化合物的制备方法的反应式如下所示：
实施例2
本实施例为本发明所述的一种地骨皮乙素衍生物化合物，其结构式如下式(Ⅱ)所示：
上述地骨皮乙素衍生物化合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)往容器中加入化合物A芳集酮3mmol，然后加入PH3P＝CHCO2Me，再加入乙腈(MeCN)加热回流12h，浓缩后，加入二甲基亚砜(DMSO)40ml、甲醇(MeOH)20ml，然后再加入8mol/L NaOH水溶液30ml，25℃反应24h，浓缩，硅胶柱分离，得到化合物B；
(2)将步骤(1)所述的化合物B1mmol以6:1的体积比溶于四氢呋喃/N,N-二甲基甲酰胺(THF/DMF)混合溶液中，0℃加入N-羟基丁二酰亚胺(HOSu)3mmol和二环己基碳二亚胺(DCC)3mmol，25℃反应12h，浓缩，硅胶柱分离得到化合物C；
(3)将步骤(2)所述化合物C 3mmol溶于20ml二氯甲烷(DCM)中，加入3mmol异丙基乙基胺(iPrNEt)，然后加入3.3mmol化合物linker，28℃反应3h，浓缩，加入甲醇20mL，然后加入碘甲烷2.4mmol，25℃反应24h，浓缩，硅胶柱分离，即可得到所述地骨皮乙素衍生物化合物(产率70％)。
本实施例进一步采用核磁共振光谱和质谱对本实施例的地骨皮乙素衍生物化合物进行表征，实验结果如下：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.59(dd,J＝15.9,6.5Hz,2H),7.33–6.92(m,8H),3.48(td,J＝5.1,2.5Hz,4H),3.32–3.12
(m,2H),2.82(s,3H),2.71–2.53(m,4H),2.50–2.40(m,2H),2.38–2.10(m,12H),1.80–1.03(m,4H).
上述地骨皮乙素衍生物化合物的制备方法的反应式如下所示：
实验例1
本实验例评价式(Ⅰ)结构式的地骨皮乙素衍生物化合物与PD-L1的结合能力，
其中，R1、R2、R3、R4各自独立地为-OH、-OCH3、-CH3、-NH2中的任意一种，R5、R6、R7各自独立地为H、-CH3、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH2中的任意一种。
以PDB:5O45为受体结构，叠合5N2F的小分子，定义结合位点的中心点，采用Autodock 4.2.6进行小分子与靶蛋白的分子对接。将式(Ⅰ)结构式的地骨皮乙素衍生物化合物在蛋白质活性位点的构象优化利用拉马克遗传算法(Lamarckian geneticalgorithm)进行。Autodock对接参数如下：位点定义为
的立方体，能量格点间隔
遗传算法种群数量(size of the population)设定为150，能量优化最大迭代次数设定为2.5×106作为优化终止条件，对接结果化合物构象分析均方根背离容忍度设定为
对于每一个化合物，对接过程重复采样次数设定为100。以阳性对照分子BMS-202与PD-L1的结合能为参照，评价每个化合物与PD-L1的结合能力，结果如表1所示。
本实施例的式(Ⅰ)结构式的地骨皮乙素衍生物化合物，其具体结构式和BMS-202的结构式如下所示，表1中列举了各结构式对应的编号。
表1评价式(Ⅰ)结构式的地骨皮乙素衍生物化合物与PD-L1的结合能力
注：Good absorption表示肠吸收程度好；Moderate absorption表示肠吸收程度中等；Low absorption表示肠吸收程度低；Very low absorption表示肠吸收程度极低。
由此上表1可见，阳性对照药BMS-202与PD-L1的结合能为-6.54kcal/mol，比式(Ⅰ)结构式的地骨皮乙素衍生物化合物与PD-L1的结合能差。式(Ⅰ)结构式的地骨皮乙素衍生物化合物的肠吸收一般，水溶性、肝毒性及脂水分配系数比BMS-202较好。
实验例2
本实验例评价式(Ⅱ)结构式的地骨皮乙素衍生物化合物与PD-L1的结合能力，
其中，R1、R2、R3、R4各自独立地为-OH、-OCH3、-CH3、-NH2中的任意一种，R5、R6、R7各自独立地为H、-CH3、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH2中的任意一种，m为自然数。
以PDB:5O45为受体结构，叠合5N2F的小分子，定义结合位点的中心点，采用Autodock 4.2.6进行小分子与靶蛋白的分子对接。将式(Ⅱ)结构式的地骨皮乙素衍生物化合物在蛋白质活性位点的构象优化利用拉马克遗传算法(Lamarckian geneticalgorithm)进行。Autodock对接参数如下：位点定义为
的立方体，能量格点间隔
遗传算法种群数量(size of the population)设定为150，能量优化最大迭代次数设定为2.5×106作为优化终止条件，对接结果化合物构象分析均方根背离容忍度设定为
对于每一个化合物，对接过程重复采样次数设定为100。以阳性对照分子BMS-202(结构式同实施例1)与PD-L1的结合能为参照，评价每个化合物与PD-L1的结合能力，结果如表2所示。
本实施例式(Ⅱ)结构式的地骨皮乙素衍生物化合物，其具体结构式如下所示，表2中列举了各结构式对应的编号。
表2评价式(Ⅱ)结构式的地骨皮乙素衍生物化合物与PD-L1的结合能力
注：Good absorption表示肠吸收程度好；Moderate absorption表示肠吸收程度中等；Low absorption表示肠吸收程度低；Very low absorption表示肠吸收程度极低。
由上表2可见，阳性对照药BMS-202与PD-L1的结合能为-6.54kcal/mol，比式(Ⅱ)结构式的地骨皮乙素衍生物化合物与PD-L1的结合能差，式(Ⅱ)结构式的地骨皮乙素衍生物化合物的肠吸收，水溶性、肝毒性及脂水分配系数均比BMS-202较好。
综上所述，本发明提供的式(Ⅰ)和式(Ⅱ)结构式的地骨皮乙素化合物与PD-L1的结合能均好于对照化合物BMS-202，说明了式(Ⅰ)和式(Ⅱ)结构式的地骨皮乙素化合物能通过抑制PD-1/PD-L1的结合，实现抗肿瘤的作用。
本发明首次提供的有效成分为地骨皮乙素衍生物化合物的PD-1/PD-L1轴抑制剂，为肿瘤的预防和/或治疗提供新的药物选择。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
Claims (10)
1.一种地骨皮乙素衍生物化合物，其特征在于，所述地骨皮乙素衍生物化合物的结构通式如式(Ⅰ)或式(Ⅱ)所示：
其中，R1、R2、R3、R4各自独立地为-OH、-OCH3、-CH3、-NH2中的任意一种，R5、R6、R7各自独立地为H、-CH3、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH2中的任意一种，m为自然数。
2.如权利要求1所述的地骨皮乙素衍生物化合物，其特征在于，所述地骨皮乙素衍生物化合物的结构如下所示：
3.如权利要求1所述的地骨皮乙素衍生物化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)往容器中加入化合物A芳集酮、PH3P＝CHCO2Me和乙腈，加热回流，浓缩，再加入二甲基亚砜、甲醇和NaOH水溶液反应，浓缩，硅胶柱分离，得到化合物B；
(2)将步骤(1)所述的化合物B溶于四氢呋喃/N,N-二甲基甲酰胺混合溶液中，低温加入N-羟基丁二酰亚胺和二环己基碳二亚胺反应，浓缩，硅胶柱分离得到化合物C；
(3)将步骤(2)所述化合物C溶于二氯甲烷中，加入异丙基乙基胺和化合物linker反应，浓缩，再加入甲醇和碘甲烷反应，浓缩，硅胶柱分离，即可得到所述地骨皮乙素衍生物化合物；或者将步骤(2)所述化合物C溶于二氯甲烷中，加入异丙基乙基胺和化合物linker反应，浓缩，加入甲醇和碘甲烷反应，浓缩，再加入甲醇和钯碳催化剂反应，浓缩，硅胶柱分离，即可得到地骨皮乙素衍生物化合物；
所述化合物B和所述化合物C的结构式，分别如下式(Ⅲ)和式(Ⅳ)所示：
其中，R1、R2各自独立地为-OH、-OCH3、-CH3、-NH2中的任意一种；
所述化合物linker的结构式如下式(Ⅴ)或式(Ⅵ)所示：
其中，R5、R6、R7各自独立地为H、-CH3、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH2中的任意一种，m为自然数。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述化合物A芳集酮的物质的量为1-3mmol，所述加热回流的时间为6-12h，所述加入二甲基亚砜的体积为20-40ml，所述加入甲醇的体积为10-20ml，所述NaOH水溶液的体积浓度为4-8mol/L，所述加入NaOH水溶液的体积为15-30ml，所述反应的温度为25-28℃，所述反应的的时间为12-24h；
步骤(2)中，所述的化合物B与四氢呋喃/N,N-二甲基甲酰胺混合溶液的体积比为3-6:1-2，所述低温为0℃，所述N-羟基丁二酰亚胺的物质的量为1-3mmol，所述二环己基碳二亚胺物质的量为1-3mmol，所述反应的温度为25-28℃，所述反应时间12h；
步骤(3)中，所述化合物C的物质的量为1-3mmol，所述二氯甲烷的体积为10-20ml，异丙基乙基胺的物质的量为1-3mmol，所述化合物linker的物质的量为1.1-3.3mmol，所述反应的温度为25-28℃，所述加入化合物linker后反应的时间为1-3h，所述甲醇的体积为10-20ml，所述碘甲烷的1.2-2.4mmol，所述加入碘甲烷后反应的时间为12-24h，所述钯碳催化剂的物质的量为0.3-0.6mmol，所述加入钯碳催化剂后反应的时间为3-6h。
5.如权利要求1-2任一项所述的地骨皮乙素衍生物化合物或其药学上可接受的盐或水合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
6.如权利要求1-2任一项所述的地骨皮乙素衍生物化合物或其药学上可接受的盐或水合物在制备PD-1/PD-L1轴抑制剂中的应用。
7.一种抑制PD-1/PD-L1结合的抑制剂，其特征在于，所述抑制剂的有效成分包括权利要求1-2任一项所述的地骨皮乙素衍生物化合物。
8.如权利要求7所述的抑制剂，其特征在于，所述地骨皮乙素衍生物化合物在所述抑制剂中的重量百分含量为50-90％。
9.如权利要求7所述的抑制剂，其特征在于，所述抑制剂还包括药学上可接受的辅料。
10.如权利要求7所述的抑制剂，其特征在于，所述抑制剂的剂型为注射剂、片剂、颗粒剂、口服液、胶囊中的至少一种。
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