JP2003534284A - 免疫刺激ペプチドでのラクトバシルスカゼイの使用 - Google Patents
免疫刺激ペプチドでのラクトバシルスカゼイの使用Info
- Publication number
- JP2003534284A JP2003534284A JP2001585785A JP2001585785A JP2003534284A JP 2003534284 A JP2003534284 A JP 2003534284A JP 2001585785 A JP2001585785 A JP 2001585785A JP 2001585785 A JP2001585785 A JP 2001585785A JP 2003534284 A JP2003534284 A JP 2003534284A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- influenza
- use according
- actimel
- strain
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 244000199866 Lactobacillus casei Species 0.000 title claims abstract description 19
- 235000013958 Lactobacillus casei Nutrition 0.000 title abstract description 6
- 229940017800 lactobacillus casei Drugs 0.000 title abstract description 6
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 title description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 11
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 claims abstract description 8
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 7
- 235000021001 fermented dairy product Nutrition 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 230000028993 immune response Effects 0.000 claims description 5
- 244000052769 pathogen Species 0.000 claims description 4
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 claims description 4
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 claims description 3
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 claims description 2
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 claims description 2
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 claims description 2
- 206010037844 rash Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 claims description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 claims description 2
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 abstract description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 abstract 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 38
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 38
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 38
- 230000009696 proliferative response Effects 0.000 description 23
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 22
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 22
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 19
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000004044 response Effects 0.000 description 11
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 7
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 7
- 210000000207 lymphocyte subset Anatomy 0.000 description 7
- 235000013618 yogurt Nutrition 0.000 description 7
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 6
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 6
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 6
- 239000006041 probiotic Substances 0.000 description 6
- 235000018291 probiotics Nutrition 0.000 description 6
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 5
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 5
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 4
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 4
- 210000000662 T-lymphocyte subset Anatomy 0.000 description 4
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 4
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 3
- 240000006030 Lactobacillus casei DN 114001 Species 0.000 description 3
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 230000000529 probiotic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 3
- 238000013179 statistical model Methods 0.000 description 3
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 3
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 2
- 241000186660 Lactobacillus Species 0.000 description 2
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 description 2
- 230000007503 antigenic stimulation Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 2
- 235000015140 cultured milk Nutrition 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 235000021107 fermented food Nutrition 0.000 description 2
- 230000008821 health effect Effects 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 2
- 229940039696 lactobacillus Drugs 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 238000000528 statistical test Methods 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 241000186000 Bifidobacterium Species 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 208000036004 Cow milk intolerance Diseases 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 235000004050 Lactobacillus casei DN 114001 Nutrition 0.000 description 1
- 241000186672 Lactobacillus delbrueckii subsp. bulgaricus Species 0.000 description 1
- 241000194036 Lactococcus Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000002606 Paramyxoviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 241000194020 Streptococcus thermophilus Species 0.000 description 1
- 108010055044 Tetanus Toxin Proteins 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004721 adaptive immunity Effects 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 230000004706 cardiovascular dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000009499 grossing Methods 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000020845 low-calorie diet Nutrition 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000005497 microtitration Methods 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004492 positive regulation of T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000012887 quadratic function Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 229940118376 tetanus toxin Drugs 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 239000000304 virulence factor Substances 0.000 description 1
- 230000007923 virulence factor Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23C—DAIRY PRODUCTS, e.g. MILK, BUTTER OR CHEESE; MILK OR CHEESE SUBSTITUTES; MAKING THEREOF
- A23C9/00—Milk preparations; Milk powder or milk powder preparations
- A23C9/12—Fermented milk preparations; Treatment using microorganisms or enzymes
- A23C9/123—Fermented milk preparations; Treatment using microorganisms or enzymes using only microorganisms of the genus lactobacteriaceae; Yoghurt
- A23C9/1234—Fermented milk preparations; Treatment using microorganisms or enzymes using only microorganisms of the genus lactobacteriaceae; Yoghurt characterised by using a Lactobacillus sp. other than Lactobacillus Bulgaricus, including Bificlobacterium sp.
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
- A61K35/74—Bacteria
- A61K35/741—Probiotics
- A61K35/744—Lactic acid bacteria, e.g. enterococci, pediococci, lactococci, streptococci or leuconostocs
- A61K35/747—Lactobacilli, e.g. L. acidophilus or L. brevis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
- C12N1/205—Bacterial isolates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2400/00—Lactic or propionic acid bacteria
- A23V2400/11—Lactobacillus
- A23V2400/125—Casei
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
- C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
- C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
- C12R2001/225—Lactobacillus
- C12R2001/245—Lactobacillus casei
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Virology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Zoology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
(57)【要約】
本発明は、病原微生物に特異的な免疫を増強するための、経口投与用組成物でのラクトバシルス.カゼイの使用に関するものである。組成物は、特に食品または補助食品であってもよい。
Description
【０００１】
本発明は、感染因子に対する特異的な免疫反応を強化するための乳酸菌の使用
に関する。
に関する。
【０００２】
乳酸菌(LABs)は、発酵食品、特に乳製品の製造に従来から使用されている。
【０００３】
健康上の乳酸菌の効果は、Metchnikoffの研究(生命の延長(The prolongation
of life)第1巻、ニューヨーク：GP Putman's sons,1908)によって初めて提唱さ
れ、以来、多くの研究者たちの研究対象とされてきた。
of life)第1巻、ニューヨーク：GP Putman's sons,1908)によって初めて提唱さ
れ、以来、多くの研究者たちの研究対象とされてきた。
【０００４】
種々の乳酸菌が、健康に対して有益な役割を発揮しうることは、今日では一般
に知られていることである。これらの菌は、十分な量で摂取されると、従来の栄
養効果以上に健康上ポジティブな効果を発揮し、生きた微生物を意味する「プロ
バイオティクス」とも呼ばれる。プロバイオティクス菌は、一般に乳製品産業で
使用されているラクトバシルス(Lactobacillus)、ビフィドバクテリウム(Bifido
bacterium)、ストレプトコッカス(Streptococcus)およびラクトコッカス(Lactoc
occus)属に属する種のなかから挙げられる。
に知られていることである。これらの菌は、十分な量で摂取されると、従来の栄
養効果以上に健康上ポジティブな効果を発揮し、生きた微生物を意味する「プロ
バイオティクス」とも呼ばれる。プロバイオティクス菌は、一般に乳製品産業で
使用されているラクトバシルス(Lactobacillus)、ビフィドバクテリウム(Bifido
bacterium)、ストレプトコッカス(Streptococcus)およびラクトコッカス(Lactoc
occus)属に属する種のなかから挙げられる。
【０００５】
プロバイオティクスは、病原微生物の発育を妨げたり、および/またはより直
接的に免疫システムに作用したりすることで、特に腸内細菌のレベルに介在する
と考えられている。例えば、プロバイオティクス菌またはこれらの菌を含むヨー
グルトのような発酵食品の摂取は、病原微生物の減少をもたらすことが観察され
ている；免疫系に関し、種々の効果が報告されている：リンパ球およびマクロフ
ァージのような特異的または非特異的な免疫反応に関与する細胞の活性化、免疫
グロブリンおよび特にIgAのレベルの増加；免疫システム-活性化サイトカインの
レベルの増加 (概説として、例えば、MEYDANIおよび HA(Am J Clin Nutr,71,861
-7217,2000)) など。
接的に免疫システムに作用したりすることで、特に腸内細菌のレベルに介在する
と考えられている。例えば、プロバイオティクス菌またはこれらの菌を含むヨー
グルトのような発酵食品の摂取は、病原微生物の減少をもたらすことが観察され
ている；免疫系に関し、種々の効果が報告されている：リンパ球およびマクロフ
ァージのような特異的または非特異的な免疫反応に関与する細胞の活性化、免疫
グロブリンおよび特にIgAのレベルの増加；免疫システム-活性化サイトカインの
レベルの増加 (概説として、例えば、MEYDANIおよび HA(Am J Clin Nutr,71,861
-7217,2000)) など。
【０００６】
全体に、種々のプロバイオティクス乳酸菌で行われた研究は、ある種またはこ
れらの種の少なくとも幾つかの菌株は、免疫刺激特性を有しているとの結論に至
る傾向がある。一方、これらの特性の根底をなすメカニズムおよび関与している
可能性のある免疫系の構成要素は、不確実なままである。それゆえ、特にプロバ
イオティクス菌の様々な種または菌株についてより良い目的用途を提起するため
には、これらの側面を明らかにする必要があるであろう。
れらの種の少なくとも幾つかの菌株は、免疫刺激特性を有しているとの結論に至
る傾向がある。一方、これらの特性の根底をなすメカニズムおよび関与している
可能性のある免疫系の構成要素は、不確実なままである。それゆえ、特にプロバ
イオティクス菌の様々な種または菌株についてより良い目的用途を提起するため
には、これらの側面を明らかにする必要があるであろう。
【０００７】
ヒトおよび動物で行われたいくつかの研究は、エル.カゼイ種の細菌が健康上
有益な効果、および特に免疫系でのポジティブな効果を有していることを示唆し
ている。
有益な効果、および特に免疫系でのポジティブな効果を有していることを示唆し
ている。
【０００８】
つまり、エル.カゼイ菌株DN-114001を含む発酵乳の摂取が、サルモネラ ティ
フィムリウム(Salmonella typhimurium)の感染に対する耐性を増加させることが
マウスで示された[PAUBERAT-BRAQUETら、Int J Immunother,4:153,(1995)]；マ
クロファージの活性化および血中IgAの増加が同時に観察された。
フィムリウム(Salmonella typhimurium)の感染に対する耐性を増加させることが
マウスで示された[PAUBERAT-BRAQUETら、Int J Immunother,4:153,(1995)]；マ
クロファージの活性化および血中IgAの増加が同時に観察された。
【０００９】
菌株DN-114001は、1994年12月30日に、The Institut Pasteur、25rue du Do
cteur Roux,Pariが有しているCNCM(Collection National de Cultures de Micro
organismes)[National Collection of Microorganism Cultures]に、I-1518番で
寄託された；この菌株および発酵乳製品を製造するためのヨーグルト発酵物との
組み合わせは、PCT出願 WO 96/20607にCOMPAGNIE GERVAIS DANOEの名義で記載さ
れている。
cteur Roux,Pariが有しているCNCM(Collection National de Cultures de Micro
organismes)[National Collection of Microorganism Cultures]に、I-1518番で
寄託された；この菌株および発酵乳製品を製造するためのヨーグルト発酵物との
組み合わせは、PCT出願 WO 96/20607にCOMPAGNIE GERVAIS DANOEの名義で記載さ
れている。
【００１０】
ヒトで行われた最近の研究でも、エル.カゼイ菌株DN-114001を含む発酵乳の消
費が、サルモネラ ティフィムリウム耐性の増強を誘導することが報告されてい
る。この効果は、非特異的で先天的な免疫に対する作用に起因している[YOONら,
Int J Immunother;15,79-89(1999)]。
費が、サルモネラ ティフィムリウム耐性の増強を誘導することが報告されてい
る。この効果は、非特異的で先天的な免疫に対する作用に起因している[YOONら,
Int J Immunother;15,79-89(1999)]。
【００１１】
本発明者らは、エル.カゼイも適応免疫に作用を有し、先天的な免疫とは異な
り、所定の病原因子に対して特異的な免疫反応を生じるかどうかを研究した。
り、所定の病原因子に対して特異的な免疫反応を生じるかどうかを研究した。
【００１２】
この目的のため、本発明者らは、インビボで経口的に投与したエル.カゼイの
効果を、様々な型の一般的な病原因子の代表的な抗原：細菌抗原(破傷風)；糸状
菌抗原(カンジダ)およびウイルス抗原(インフルエンザ)に対するT-細胞増殖のエ
クスビボでの刺激で研究した。
効果を、様々な型の一般的な病原因子の代表的な抗原：細菌抗原(破傷風)；糸状
菌抗原(カンジダ)およびウイルス抗原(インフルエンザ)に対するT-細胞増殖のエ
クスビボでの刺激で研究した。
【００１３】
本発明者らは、試験した抗原のそれぞれについて、エル.カゼイの摂取が、該
抗原での活性化に対する反応でT-細胞および特にCD3+亜-群の増殖能の増加をも
たらすことを観察した。この効果は、より詳しくはインフルエンザ抗原の場合に
、それ自体明白である。
抗原での活性化に対する反応でT-細胞および特にCD3+亜-群の増殖能の増加をも
たらすことを観察した。この効果は、より詳しくはインフルエンザ抗原の場合に
、それ自体明白である。
【００１４】
本発明の対象は、病原微生物に対する特異的な全身免疫反応を増強するために
経口で投与されうる組成物を製造するための、エル.カゼイ種の細菌株の使用で
ある。
経口で投与されうる組成物を製造するための、エル.カゼイ種の細菌株の使用で
ある。
【００１５】
免疫反応のこの増強は、病原微生物の抗原に特異的なT-細胞の増殖能が増加す
ることで起こる。
ることで起こる。
【００１６】
本発明の好ましい具体例によると、微生物は大気中で拡散している病原菌、特
に呼吸器管の病原菌である。
に呼吸器管の病原菌である。
【００１７】
関連する病原体は、特に細菌またはウイルスである；後者のうちでは、例えば
鼻炎ウイルス、呼吸系発疹ウイルス(RSV)およびミクソウイルス(インフルエンザ
ウイルス(インフルエンザ型A、BまたはC)のようなオルトミクソウイルスまたは
パラミクソウイルス、および特にパラ-インフルエンザ)が挙げられる。
鼻炎ウイルス、呼吸系発疹ウイルス(RSV)およびミクソウイルス(インフルエンザ
ウイルス(インフルエンザ型A、BまたはC)のようなオルトミクソウイルスまたは
パラミクソウイルス、および特にパラ-インフルエンザ)が挙げられる。
【００１８】
本発明の実施の関係において、エル.カゼイ菌株は、単独あるいは他のエル.カ
ゼイ種または他の種の乳酸菌との組み合わせで使用してもよい。有利には、ヨー
グルト発酵物、つまりラクトバシルス ブルガリクス(Lactobacillus bulugaric
us)およびストレプトコッカス サーモフィルス(Streptococcus thermophilus)
とを組み合わせたものを使用してもよい。
ゼイ種または他の種の乳酸菌との組み合わせで使用してもよい。有利には、ヨー
グルト発酵物、つまりラクトバシルス ブルガリクス(Lactobacillus bulugaric
us)およびストレプトコッカス サーモフィルス(Streptococcus thermophilus)
とを組み合わせたものを使用してもよい。
【００１９】
それは、生きていても死んでいてもよいが、細菌の全形態および細菌溶解物の
形態でも、または細菌画分の形態で使用してもよい。
形態でも、または細菌画分の形態で使用してもよい。
【００２０】
好ましくは、本発明による使用の関係で製造される組成物は、1mlあたりエル.
カゼイを少なくとも105個、好ましくは少なくとも106個、一般には1×108〜1.5
×109個含む。
カゼイを少なくとも105個、好ましくは少なくとも106個、一般には1×108〜1.5
×109個含む。
【００２１】
エル.カゼイをヨーグルト発酵物と組み合わせて使用するときには、組成物は
、有利には、1mlあたりに少なくとも107個、好ましくは2×108〜1×109個のエス
.サーモフィルス、1mlあたりに少なくとも5×105個、好ましくは4×106〜2×107 個のエル.ブルガリクスをも含む。
、有利には、1mlあたりに少なくとも107個、好ましくは2×108〜1×109個のエス
.サーモフィルス、1mlあたりに少なくとも5×105個、好ましくは4×106〜2×107 個のエル.ブルガリクスをも含む。
【００２２】
本発明の使用に最も適したエル.カゼイ菌株は、CNCM菌株I-1518である。
【００２３】
本発明に従って製造される組成物は、食品または補助食品の形で投与されても
よい。例えば、それらは、任意に他の乳酸菌、例えばヨーグルト発酵物とを組み
合わさった少なくともエル.カゼイ菌株からなる乳製品および特に発酵乳製品で
もよい。
よい。例えば、それらは、任意に他の乳酸菌、例えばヨーグルト発酵物とを組み
合わさった少なくともエル.カゼイ菌株からなる乳製品および特に発酵乳製品で
もよい。
【００２４】
本発明に従って製造される組成物は、本発明の関係および感染源、特にウイル
ス源、特にインフルエンザの病理的な症状の治療に使用することができる。好ま
しくは、最適な効果を得るためには、組成物は、少なくとも107個、好ましくは
少なくとも108個、一般には109〜1012個のエル.カゼイ細胞の吸収に相当する量
で、少なくとも1週間、有利には少なくとも10日間投与されるであろう。
ス源、特にインフルエンザの病理的な症状の治療に使用することができる。好ま
しくは、最適な効果を得るためには、組成物は、少なくとも107個、好ましくは
少なくとも108個、一般には109〜1012個のエル.カゼイ細胞の吸収に相当する量
で、少なくとも1週間、有利には少なくとも10日間投与されるであろう。
【００２５】
本発明は、微生物抗原に対する特異的な反応を増強するために、ラクトバシル
ス カゼイ菌株の特性を図示する非制限的な実施例に言及する次に挙げる更なる
説明によって、より明確に理解されるであろう。
ス カゼイ菌株の特性を図示する非制限的な実施例に言及する次に挙げる更なる
説明によって、より明確に理解されるであろう。
【００２６】
実施例1：抗原刺激に対するT-細胞増殖反応における、ラクトバシルス.カゼイの
作用 抗原刺激に対するT-細胞増殖反応における、ラクトバシルス.カゼイ菌株DN-11
4001(CNCMI-1518)からなる発酵乳製品の摂取効果を試験するため、プラセボに対
する二重盲検法を行った。
作用 抗原刺激に対するT-細胞増殖反応における、ラクトバシルス.カゼイ菌株DN-11
4001(CNCMI-1518)からなる発酵乳製品の摂取効果を試験するため、プラセボに対
する二重盲検法を行った。
【００２７】
この研究の条件は、次に挙げるものである：個体
ワシントン病院センター(ワシントンDC)の伝染病科で、18歳〜50歳の健康な88
個体を募集した。過去に肝炎または腎臓に問題があった個体、循環器系機能障害
、免疫または胃腸疾患、重度の喘息あるいは糖尿病の個体、研究開始から3ヶ月
以内に抗生物質または免疫抑制剤の治療を受けた個体、過去にアルコール中毒ま
たは依存症であった個体、乳製品に対する不耐性または過感症が知られている個
体、低-カロリーダイエットをしている個体、先のシーズンにインフルエンザの
予防接種を受けた個体、および妊娠している女性または授乳中の女性は、この研
究から除外した。
個体を募集した。過去に肝炎または腎臓に問題があった個体、循環器系機能障害
、免疫または胃腸疾患、重度の喘息あるいは糖尿病の個体、研究開始から3ヶ月
以内に抗生物質または免疫抑制剤の治療を受けた個体、過去にアルコール中毒ま
たは依存症であった個体、乳製品に対する不耐性または過感症が知られている個
体、低-カロリーダイエットをしている個体、先のシーズンにインフルエンザの
予防接種を受けた個体、および妊娠している女性または授乳中の女性は、この研
究から除外した。
【００２８】
本研究の手順および条件は、WHCの調査委員会、およびヒトで実施される研究
を監督するInstitutional Review Boardでも承認された。
を監督するInstitutional Review Boardでも承認された。
【００２９】
選択された個体を、無作為に2つの群：
−ヨーグルト発酵物(エル.ブルガリクスおよびエス.サーモフィルス)およびラク
トバシルス.カゼイ菌株DN-114001からなり、脂肪分2％を有する登録商標ACTIMEL
でDANONEにより販売されている発酵乳製品を1日当たり100ml摂取する47個体(26
人の女性および21人の男性)の群、 −28日間プラセボ： ACTIMELと同等のカロリー値を生ずるよう、糖を補充した水
(1/5,v/v)で希釈した牛乳を1日当たり100ml摂取した41個体(22人の女性および19
人の男性)の群 に分けた。
トバシルス.カゼイ菌株DN-114001からなり、脂肪分2％を有する登録商標ACTIMEL
でDANONEにより販売されている発酵乳製品を1日当たり100ml摂取する47個体(26
人の女性および21人の男性)の群、 −28日間プラセボ： ACTIMELと同等のカロリー値を生ずるよう、糖を補充した水
(1/5,v/v)で希釈した牛乳を1日当たり100ml摂取した41個体(22人の女性および19
人の男性)の群 に分けた。
【００３０】
研究の間、2群の個体には、ヨーグルトまたはその他の発酵乳製品の消費を控
えるよう求めた。
えるよう求めた。
【００３１】
個体の平均年齢(標準偏差を括弧内に示す)は、ACTIMEL群およびプラセボの群
で、それぞれ36(7.3)および32.7(7.4)であった。
で、それぞれ36(7.3)および32.7(7.4)であった。
【００３２】
基底値を測定するため、ACTIMELまたはプラセボの消費開始前に、2群のそれぞ
れの個体から血液検体(55ml)を得た。個体には、9、18および28日目に対照訪問(
contrl visit)を行い、そして彼らの健康、想定される副作用および結果を解釈
する上で障害となりえるあらゆる病気の発生にも関する短いアンケートを行った
。免疫学的な実験のため、各訪問中に血液検体を採取した。
れの個体から血液検体(55ml)を得た。個体には、9、18および28日目に対照訪問(
contrl visit)を行い、そして彼らの健康、想定される副作用および結果を解釈
する上で障害となりえるあらゆる病気の発生にも関する短いアンケートを行った
。免疫学的な実験のため、各訪問中に血液検体を採取した。
【００３３】
それぞれの個体の血液検体について、全血球計算および血液化学分析を行った
。加えて、フローサイトメトリーにて白血球およびその亜-群(T-細胞および亜-
群、B細胞、単球およびNK細胞)の表現型解析を行った。
。加えて、フローサイトメトリーにて白血球およびその亜-群(T-細胞および亜-
群、B細胞、単球およびNK細胞)の表現型解析を行った。
【００３４】細胞増殖の測定
3つの微生物抗原：カンジダ、破傷風およびインフルエンザに関するACTIMEL群
の個体およびプラセボ群の個体のT細胞増殖反応を以下に挙げる3HTdRの取り込み
を測定することで、エクスビボにて測定した。
の個体およびプラセボ群の個体のT細胞増殖反応を以下に挙げる3HTdRの取り込み
を測定することで、エクスビボにて測定した。
【００３５】
細胞の調製：
検体のそれぞれからのヘパリン化血30mlを次のように処理した：チューブを15
00rpmで10分間遠心分離した。血漿をラベル化した凍結チューブに注意深く移し
、70℃で保管した。血液を15mlの遠心チューブに移し、PBSで1:3に希釈した。10
mlのフィコールハイパックを50mlの遠心チューブに加え、30mlの希釈した血液で
覆った。チューブを2000rpmで2分間、環境温度で遠心分離した。PBSの上層を吸
い取り、単核細胞を貯め、15mlの遠心チューブに移した。10mlのHBSSを加え、攪
拌し、1500rpmで10分間遠心分離した；上清を吸い取り、そしてペレットを2〜3m
lのHBSSで再懸濁した。8mlのHBSSを加え、そしてチューブを1500rpmで6分間遠心
分離した。この手順を2回繰り返し、回収した細胞を1〜2mlのPBSに再懸濁し、そ
して攪拌した。細胞を計測し、トリパンブルー圧排法(Trypan Blue exclusion)
にてそれらの生存能力を調べ、そしてその濃度を2×108/mlに調整した。
00rpmで10分間遠心分離した。血漿をラベル化した凍結チューブに注意深く移し
、70℃で保管した。血液を15mlの遠心チューブに移し、PBSで1:3に希釈した。10
mlのフィコールハイパックを50mlの遠心チューブに加え、30mlの希釈した血液で
覆った。チューブを2000rpmで2分間、環境温度で遠心分離した。PBSの上層を吸
い取り、単核細胞を貯め、15mlの遠心チューブに移した。10mlのHBSSを加え、攪
拌し、1500rpmで10分間遠心分離した；上清を吸い取り、そしてペレットを2〜3m
lのHBSSで再懸濁した。8mlのHBSSを加え、そしてチューブを1500rpmで6分間遠心
分離した。この手順を2回繰り返し、回収した細胞を1〜2mlのPBSに再懸濁し、そ
して攪拌した。細胞を計測し、トリパンブルー圧排法(Trypan Blue exclusion)
にてそれらの生存能力を調べ、そしてその濃度を2×108/mlに調整した。
【００３６】
抗原の調製：
破傷風抗原：アッセイする日に調製を行った。破傷風毒素(CONNAUGHT LABORAT
ORY,Willowdale Canada)の調製物をPBSで1:1000になるまで希釈して貯蔵液を調
製した。
ORY,Willowdale Canada)の調製物をPBSで1:1000になるまで希釈して貯蔵液を調
製した。
【００３７】
カンジダ アルビカンス(Candida albicans)抗原：カンジダ アルビカンス抗
原(BAYER CO,Elkert,IN)をPBSで1:1000になるまで希釈して貯蔵液を調製した。
原(BAYER CO,Elkert,IN)をPBSで1:1000になるまで希釈して貯蔵液を調製した。
【００３８】
インフルエンザ抗原：インフルエンザウイルス抗原(NIBSC,Herts,England)の
調製物をPBSで1:125になるまで希釈して貯蔵液を調製した。
調製物をPBSで1:125になるまで希釈して貯蔵液を調製した。
【００３９】
マイクロタイトレーションプレート(96穴)を用いた。それぞれの穴に、100μl
の抗原貯蔵液および穴当り2×105細胞の最終濃度で、100μlの細胞を入れ、対照
穴には抗原貯蔵液の代わりに100μlのPBSを入れた。プレートを37℃、5％CO2で5
日間保温した；保温終了の18時間前に、20μlの50μCi/ml 3HTdR(NEW ENGLAND N
UCLEAR,Boston,MA)を加えた。それぞれのプレートの穴からの細胞をフィルター
に採取し、CPM(数/分)で示される3HTdR取り込みを測定するため、フィルターをM
ATRIX 9600ベータカウンター(PACKARD INSTRUMENTS)で直接的に計測した。
の抗原貯蔵液および穴当り2×105細胞の最終濃度で、100μlの細胞を入れ、対照
穴には抗原貯蔵液の代わりに100μlのPBSを入れた。プレートを37℃、5％CO2で5
日間保温した；保温終了の18時間前に、20μlの50μCi/ml 3HTdR(NEW ENGLAND N
UCLEAR,Boston,MA)を加えた。それぞれのプレートの穴からの細胞をフィルター
に採取し、CPM(数/分)で示される3HTdR取り込みを測定するため、フィルターをM
ATRIX 9600ベータカウンター(PACKARD INSTRUMENTS)で直接的に計測した。
【００４０】
ACTIMELを摂取した群のそれぞれの個体、およびプラセボを摂取した群のそれ
ぞれ個体について、次に挙げる式に従って刺激指数(SI)を決定して増殖を評価す
る：
ぞれ個体について、次に挙げる式に従って刺激指数(SI)を決定して増殖を評価す
る：
【数１】
【００４１】統計解析
各測定時間でのそれぞれの群の研究のため、記述統計学(平均、標準偏差、中
央値)を使って、それぞれの抗原への暴露(exposure)に対するT-細胞増殖反応を
集計した。増殖反応の分布が偏っているため、自然対数への変換を増殖データに
ついて行った。
央値)を使って、それぞれの抗原への暴露(exposure)に対するT-細胞増殖反応を
集計した。増殖反応の分布が偏っているため、自然対数への変換を増殖データに
ついて行った。
【００４２】
統計学的モデリング[LITTELLら、SAS System for Mixed Model.North Carolin
a:SAS Institute Inc,(1996)]に、基底値に対する増殖反応の変動を使った。DIG
GLEら[Analysis of Longitudinal Date.New York:University Press Inc,1994]
によって記載されるカーブスムージング(curve smoothing)手法を使い、時間の
関数として基底値に対する増殖反応を示した。
a:SAS Institute Inc,(1996)]に、基底値に対する増殖反応の変動を使った。DIG
GLEら[Analysis of Longitudinal Date.New York:University Press Inc,1994]
によって記載されるカーブスムージング(curve smoothing)手法を使い、時間の
関数として基底値に対する増殖反応を示した。
【００４３】
増殖反応の軌線を研究するため、合わさった一次(linear)モデルを編み出した
。このモデルによって、研究の各群の二次曲線に増殖データを調整することがで
きる。
。このモデルによって、研究の各群の二次曲線に増殖データを調整することがで
きる。
【００４４】
このモデルは、次の方程式で定義される：
Yijt=αij+β1jT+β2jT2+εijt、i=1、...n、j=1、2、t=1、2、3、4
ここで：
Yijtは時間tでの生産群j中の個体iについての基底値に対する増殖反応の変動
を示している；自然対数への変換は、各変数に適用される Yijt=Log(時間tでの増殖)-Log(基底値)。
を示している；自然対数への変換は、各変数に適用される Yijt=Log(時間tでの増殖)-Log(基底値)。
【００４５】
αijは、生産群jでの個体iの妨害を示している。それは、モデルでは無作為な
効果を示している。αij〜MVN(O,G)、Gは対角構造での変動成分を含んでいる(MV
N：多正規(multinormal)変数分布)。
効果を示している。αij〜MVN(O,G)、Gは対角構造での変動成分を含んでいる(MV
N：多正規(multinormal)変数分布)。
【００４６】
β1jおよびβ2jは、生産群jに対するTおよびT2の回帰係数である；
Tは測定モーメント(0、9、18または28日目)であり、そしてT2はTの二次限界点
である。 εijtは、誤差係数である： εijt〜MVN(0,R)およびR=б2In、ここで、Inは単位行列n×nを示す。 次の仮説の統計学的な試験を行った： a)評価される回帰係数が0であるかどうかの試験 (一次限界点では)H0：β1j=0対H1：β1j≠0 (二次限界点では)およびH0：β2j=0対H1：β2j≠0 β1jおよびβ2jが0とは異なるときは、軌線は存在しない。 β2jが0とは大きく異なるときは、二次軌線が存在する。 β1jのみが0とは大きく異なるときは、一次軌線が存在する。 b)2群の軌線が同一であるかどうかの比較 (一次限界点では)H0：β11=β12対H1：β11≠β12 (二次限界点では)およびH0：β21=β22対H1：β21≠β22 SAS統計パッケージを、解析を行うのに使用した。結果 以下の表1は、個体に関する人口統計学的なデータおよび増殖に関する基底値
の評価を示している。
である。 εijtは、誤差係数である： εijt〜MVN(0,R)およびR=б2In、ここで、Inは単位行列n×nを示す。 次の仮説の統計学的な試験を行った： a)評価される回帰係数が0であるかどうかの試験 (一次限界点では)H0：β1j=0対H1：β1j≠0 (二次限界点では)およびH0：β2j=0対H1：β2j≠0 β1jおよびβ2jが0とは異なるときは、軌線は存在しない。 β2jが0とは大きく異なるときは、二次軌線が存在する。 β1jのみが0とは大きく異なるときは、一次軌線が存在する。 b)2群の軌線が同一であるかどうかの比較 (一次限界点では)H0：β11=β12対H1：β11≠β12 (二次限界点では)およびH0：β21=β22対H1：β21≠β22 SAS統計パッケージを、解析を行うのに使用した。結果 以下の表1は、個体に関する人口統計学的なデータおよび増殖に関する基底値
の評価を示している。
【表１】
特異的な微生物抗原に対するT-細胞増殖
様々な検体採取時間における、各群の末梢血単核細胞(PBMC)のエクスビボでの
増殖の平均、標準偏差および中央値を、以下の表2に示す。
増殖の平均、標準偏差および中央値を、以下の表2に示す。
【表２】
3つの微生物抗原に関する増殖反応に対する基底値(0日)について、2群間では
有意差はない。
有意差はない。
【００４７】
図1は、本研究の2群について各抗原の時間に対する増殖反応の変動を図示して
いる：ACTIMEL群：実線；プラセボ群：破線。 統計学的なモデル化の結果を、以下の表3に示す。
いる：ACTIMEL群：実線；プラセボ群：破線。 統計学的なモデル化の結果を、以下の表3に示す。
【表３】
カンジダ：
ACTIMEL群では、0日目での基底反応3.0±3.4が、9日目には3.2±3.5に、18日
目には4.3±5.6に増加し、、そして28日目には2.3±2.6に低下する(表2)。一次
限界点Tおよび二次限界点T2について評価される係数は、それぞれ0.028および0.
0012である(表3)。2つの値は、統計的に0とは著しく異なっている(それぞれp=0.
030および0.013)。これらの知見は、カンジダ抗原に対する増殖反応の変動に、
著しくポジティブな傾向があることを意味している。図1aに示すように、増殖反
応は初め増加し、そして減少する。
目には4.3±5.6に増加し、、そして28日目には2.3±2.6に低下する(表2)。一次
限界点Tおよび二次限界点T2について評価される係数は、それぞれ0.028および0.
0012である(表3)。2つの値は、統計的に0とは著しく異なっている(それぞれp=0.
030および0.013)。これらの知見は、カンジダ抗原に対する増殖反応の変動に、
著しくポジティブな傾向があることを意味している。図1aに示すように、増殖反
応は初め増加し、そして減少する。
【００４８】
プラセボ群は、研究中に小さな変化を示す。TおよびT2について評価される回
帰係数は、0.017および0.0007である。これらの値は、0とはあまり異なっていな
い(それぞれp=0.232および0.208)。これらの知見は、対照群の研究中に増殖反応
には著しい変化が存在しないことを示している。図1aに示すように、プラセボ群
についての曲線はACTIMEL群についての曲線よりも平坦である。ACTIMEL群は、プ
ラセボ群とは逆に著しい軌線を示しているが、2つの曲線の違いは、統計的な意
義を示すレベルには達していない(Tについてはp=0.540、T2については0.458、表
3)。
帰係数は、0.017および0.0007である。これらの値は、0とはあまり異なっていな
い(それぞれp=0.232および0.208)。これらの知見は、対照群の研究中に増殖反応
には著しい変化が存在しないことを示している。図1aに示すように、プラセボ群
についての曲線はACTIMEL群についての曲線よりも平坦である。ACTIMEL群は、プ
ラセボ群とは逆に著しい軌線を示しているが、2つの曲線の違いは、統計的な意
義を示すレベルには達していない(Tについてはp=0.540、T2については0.458、表
3)。
【００４９】破傷風：
ACTIMEL群について、反応は、基底レベルから18日目まで徐々に増加し、そし
て減少した。TおよびT2について評価される回帰係数は、それぞれ0.043および0.
0011である(表3)。これら2つの値は、0とは著しく異なっている(それぞれp=0.00
1および0.020)。カンジダの場合でのように、研究中の増殖反応のポジティブな
変動はACTIMEL群に著しい。プラセボ群では、平均値は0日目の7.3から9日目の11
.8まで増加し、そして18日目に7.9に減少し、再び28日目に8.7に増加した(図1b)
。二次限界点T2(-0.0008、p=0.141、表3)に対して著しくない係数でさえも、Tの
評価された著しい係数(0.034、p=0.022、表3)は軌線効果を示す。しかし、ACTIM
EL群をプラセボ群と比べると、統計学的な試験は2つの曲線(TおよびT2に対して
、それぞれp=0.630および0.626)間の有意差を全く示さない。
て減少した。TおよびT2について評価される回帰係数は、それぞれ0.043および0.
0011である(表3)。これら2つの値は、0とは著しく異なっている(それぞれp=0.00
1および0.020)。カンジダの場合でのように、研究中の増殖反応のポジティブな
変動はACTIMEL群に著しい。プラセボ群では、平均値は0日目の7.3から9日目の11
.8まで増加し、そして18日目に7.9に減少し、再び28日目に8.7に増加した(図1b)
。二次限界点T2(-0.0008、p=0.141、表3)に対して著しくない係数でさえも、Tの
評価された著しい係数(0.034、p=0.022、表3)は軌線効果を示す。しかし、ACTIM
EL群をプラセボ群と比べると、統計学的な試験は2つの曲線(TおよびT2に対して
、それぞれp=0.630および0.626)間の有意差を全く示さない。
【００５０】インフルエンザ：
ACTIMEL群は、プラセボ群よりも明らかな変化を示した。平均値は、0日目の13
±12.6から9日目の19.7±17.1に増加し、18日目まではこのレベルを維持し、28
日目には13.9±12.7に減少した(図1c)。TおよびT2について評価される2つの係数
は、0とは著しく異なっている(p=0.001)。これらの統計は、試験中に増殖反応の
ポジティブな変化が著しいことを示している(表2)。
±12.6から9日目の19.7±17.1に増加し、18日目まではこのレベルを維持し、28
日目には13.9±12.7に減少した(図1c)。TおよびT2について評価される2つの係数
は、0とは著しく異なっている(p=0.001)。これらの統計は、試験中に増殖反応の
ポジティブな変化が著しいことを示している(表2)。
【００５１】
プラセボ群は、破傷風について観察された変動と類似した変動を示した。図1c
で図示するように、平均値は9日目まで増加し、18日目まで減少し、そして再び2
8日目まで増加した。2つの評価された回帰係数は、0とあまり違いはなく(p値はT
およびT2に対して、それぞれ0.181および0.475である)、インフルエンザ抗原に
対する増殖反応において有意な変動軌線がないことを示している。
で図示するように、平均値は9日目まで増加し、18日目まで減少し、そして再び2
8日目まで増加した。2つの評価された回帰係数は、0とあまり違いはなく(p値はT
およびT2に対して、それぞれ0.181および0.475である)、インフルエンザ抗原に
対する増殖反応において有意な変動軌線がないことを示している。
【００５２】
ACTIMEL群およびプラセボ群について評価されるパラメータを比較すると、一
次パラメータおよび二次パラメータの両者(Tに対してp=0.045、T2に対してp=0.0
27(表3))で、有意差が認められる。これらの結論は、増殖反応の変動が、本研究
の2群の間で著しく異なることを示している。
次パラメータおよび二次パラメータの両者(Tに対してp=0.045、T2に対してp=0.0
27(表3))で、有意差が認められる。これらの結論は、増殖反応の変動が、本研究
の2群の間で著しく異なることを示している。
【００５３】
実施例2：インフルエンザ抗原での刺激に対するTリンパ球サブセットの増殖反応
における、ラクトバシルス.カゼイの作用 インビトロで微生物抗原に反応するTサブセットの正確な性質は、知られてい
ない。表現型CD3+CD4+、CD3+CD8+、CD3+CD25+およびCD3+CD45+で示されるような
Tリンパ球の特異的なサブセットのいずれか１つは、初期反応物であると考えら
れるか、またはこれらの組み合わさったサブセットは、抗原追加に対する増殖反
応の全てに寄与しているようである。
における、ラクトバシルス.カゼイの作用 インビトロで微生物抗原に反応するTサブセットの正確な性質は、知られてい
ない。表現型CD3+CD4+、CD3+CD8+、CD3+CD25+およびCD3+CD45+で示されるような
Tリンパ球の特異的なサブセットのいずれか１つは、初期反応物であると考えら
れるか、またはこれらの組み合わさったサブセットは、抗原追加に対する増殖反
応の全てに寄与しているようである。
【００５４】
4つのサブセットのそれぞれについて生じる増殖反応がACTIMEL群およびプラセ
ボ群の間で著しく異なるかどうかを決定するため、特異的なリンパ球サブセット
が抗原追加に対する主要な反応物であることを推定して、上記実施例1で記載し
た統計学的なモデルを用いる解析を、T-細胞サブセットCD3+CD4+、CD3+CD8+、CD
3+CD25+およびCD3+CD45+について行った。
ボ群の間で著しく異なるかどうかを決定するため、特異的なリンパ球サブセット
が抗原追加に対する主要な反応物であることを推定して、上記実施例1で記載し
た統計学的なモデルを用いる解析を、T-細胞サブセットCD3+CD4+、CD3+CD8+、CD
3+CD25+およびCD3+CD45+について行った。
【００５５】
これらの解析では、最初に全PBMCを基にした増殖反応の値を、各血液検体中で
のCD3+CD4+、CD3+CD8+、CD3+CD25+およびCD3+CD45+T細胞の全頻度にしたがって
算出した新たな値に、各サブセットについて変換した。次に、統計学的な解析を
、上記実施例1に記載したように各サブセットについて実施した。
のCD3+CD4+、CD3+CD8+、CD3+CD25+およびCD3+CD45+T細胞の全頻度にしたがって
算出した新たな値に、各サブセットについて変換した。次に、統計学的な解析を
、上記実施例1に記載したように各サブセットについて実施した。
【００５６】
4つのリンパ球サブセットについて、プラセボおよびACTIMEL群のそれぞれの平
均、標準偏差および中央値を以下の表4に挙げる。
均、標準偏差および中央値を以下の表4に挙げる。
【表４】
研究の2群間の基底値の違いは、統計学的に有意ではない。
上記実施例1に記載した統計学的なモデルを用い、インフルエンザ抗原に対す
る反応のこれら基底値に関する増殖の変動を、4つのリンパ球サブセットのそれ
ぞれについて解析した。図2は、これらの各サブセットおよび研究の2群のそれぞ
れについて、増殖の変動を対数目盛で図示する。
る反応のこれら基底値に関する増殖の変動を、4つのリンパ球サブセットのそれ
ぞれについて解析した。図2は、これらの各サブセットおよび研究の2群のそれぞ
れについて、増殖の変動を対数目盛で図示する。
【００５７】
統計学的なモデル化の結果を、以下の表5に挙げる。
【表５】
4つのリンパ球サブセットのそれぞれについての増殖反応は、全PBMCで観察さ
れたものと一致する。インフルエンザ抗原への暴露中、4つのリンパ球サブセッ
トに対するACTIMEL群で著しい変動が観察される。これらの変動を、時間の二次
関数として表すことができる。
れたものと一致する。インフルエンザ抗原への暴露中、4つのリンパ球サブセッ
トに対するACTIMEL群で著しい変動が観察される。これらの変動を、時間の二次
関数として表すことができる。
【００５８】
プラセボの4つのサブセットでは、小さな変動が認められた。
加えて、全てのリンパ球サブセットについて、2群間の違いは有意であった。
【００５９】
結論
試験された3つの抗原について、これらの結果は、抗原追加で誘導され、プラ
セボ群よりACTIMEL群での方がより大きい増殖反応の増加を示している。インフ
ルエンザ抗原の場合において、総PBMCならびに各T細胞サブセットCD3+CD4+、CD3
+CD8+、CD3+CD25+およびCD3+CD45+の両方で、ACTIMEL群での増加は、プラセボで
観察されたものと比較して統計学的に有意である。
セボ群よりACTIMEL群での方がより大きい増殖反応の増加を示している。インフ
ルエンザ抗原の場合において、総PBMCならびに各T細胞サブセットCD3+CD4+、CD3
+CD8+、CD3+CD25+およびCD3+CD45+の両方で、ACTIMEL群での増加は、プラセボで
観察されたものと比較して統計学的に有意である。
【００６０】
したがって、ACTIMELの消費は、関係する個体で微生物抗原および特にインフ
ルエンザ抗原に対するT細胞のエクスビボでの反応をもたらす免疫学的な初回抗
原刺激をインビボで誘導し、それは、プラセボで観察されるよりも良好であった
と思われる。
ルエンザ抗原に対するT細胞のエクスビボでの反応をもたらす免疫学的な初回抗
原刺激をインビボで誘導し、それは、プラセボで観察されるよりも良好であった
と思われる。
【００６１】
この反応の増加は、ACTIMEL群の個体において、CD3+T細胞ならびにそのサブセ
ットの頻度および活性化の状態と相関している。
ットの頻度および活性化の状態と相関している。
【００６２】
加えて、CD25活性化マーカーの存在とのポジティブな相関関係は、CD25 IL-2
受容体を発現し、およびインフルエンザ抗原により効果的に反応することができ
るインフルエンザ-特異的T細胞のインビボでの活性化の関与を示唆している。増
殖反応が、インフルエンザ抗原に相当するCD4+およびCD8+サブセットのおそらく
両方を伴うであろうことも、T細胞サブセットの解析は示唆している。増殖の解
析におけるCD3+/CD8+Tサブセットの重要性は、インフルエンザ-特異的CD8+細胞
毒性細胞プールについてのインビボでの初回抗原刺激の可能性を示唆している。
受容体を発現し、およびインフルエンザ抗原により効果的に反応することができ
るインフルエンザ-特異的T細胞のインビボでの活性化の関与を示唆している。増
殖反応が、インフルエンザ抗原に相当するCD4+およびCD8+サブセットのおそらく
両方を伴うであろうことも、T細胞サブセットの解析は示唆している。増殖の解
析におけるCD3+/CD8+Tサブセットの重要性は、インフルエンザ-特異的CD8+細胞
毒性細胞プールについてのインビボでの初回抗原刺激の可能性を示唆している。
【図１】
本研究の2群について各抗原の時間に対する増殖反応の変動を図示している：A
CTIMEL群：実線；プラセボ群：破線。
CTIMEL群：実線；プラセボ群：破線。
【図２】
実施例1に記載した統計学的なモデルを用い、インフルエンザ抗原に対する反
応のこれら基底値に関する増殖の変動を、4つのリンパ球サブセットのそれぞれ
について解析した。図2は、これらの各サブセットおよび研究の2群のそれぞれに
ついて、増殖の変動を対数目盛で図示する。
応のこれら基底値に関する増殖の変動を、4つのリンパ球サブセットのそれぞれ
について解析した。図2は、これらの各サブセットおよび研究の2群のそれぞれに
ついて、増殖の変動を対数目盛で図示する。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 31/16 Ａ６１Ｐ 31/16
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ
，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，
ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ
Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ
，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，
ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，
ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ
Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ
，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，
ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ
Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ
，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，
ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ
Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ
，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，
ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ
(72)発明者 ボナヴィダ，ベンジャミン
アメリカ合衆国、カリフォルニア 90034、
ロサンゼルス、ミッドバルク アベニュー
3232
Ｆターム(参考） 4B018 LB07 MD86 ME09 ME14 MF13
4C087 AA02 BC56 MA52 ZA59 ZB32
ZB33
Claims (7)
- 【請求項１】 病原微生物に対して特異的な全身免疫反応を増強するために
経口で投与されうる組成物を製造するための、エル.カゼイ種の菌株の使用。 - 【請求項２】 病原微生物が、呼吸器管の病原体であることを特徴とする請
求項1に記載の使用。 - 【請求項３】 病原微生物が、鼻炎ウイルス、呼吸系発疹ウイルスおよびミ
クソウイルスから選択されるウイルスであることを特徴とする請求項1および2の
いずれか1つに記載の使用。 - 【請求項４】 ウイルスが、インフルエンザウイルスであることを特徴とす
る請求項3に記載の使用。 - 【請求項５】 エル.カゼイ菌株が、CNCN菌株I-1518であることを特徴とす
る請求項1〜4のいずれか1つに記載の使用。 - 【請求項６】 組成物が、食品または補助食品の形であることを特徴とする
請求項1〜5のいずれか1つに記載の使用。 - 【請求項７】 組成物が、発酵乳製品の形であることを特徴とする請求項1
〜6のいずれか1つに記載の使用。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR00/06679 | 2000-05-25 | ||
| FR0006679A FR2809312B1 (fr) | 2000-05-25 | 2000-05-25 | Utilisation de l. casei dans des compositions immunostimulantes |
| PCT/FR2001/001310 WO2001089541A1 (fr) | 2000-05-25 | 2001-04-27 | Utilisation de lactobacillus casei dans des peptides immunostimulantes |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003534284A true JP2003534284A (ja) | 2003-11-18 |
Family
ID=8850597
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001585785A Pending JP2003534284A (ja) | 2000-05-25 | 2001-04-27 | 免疫刺激ペプチドでのラクトバシルスカゼイの使用 |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7604809B2 (ja) |
| EP (1) | EP1283714B1 (ja) |
| JP (1) | JP2003534284A (ja) |
| CN (1) | CN1194707C (ja) |
| AR (1) | AR028626A1 (ja) |
| AT (1) | ATE332143T1 (ja) |
| AU (2) | AU5643501A (ja) |
| BG (1) | BG65884B1 (ja) |
| BR (1) | BR0111135A (ja) |
| CA (1) | CA2410350C (ja) |
| CZ (1) | CZ303600B6 (ja) |
| DE (1) | DE60121327T2 (ja) |
| DK (1) | DK1283714T3 (ja) |
| EA (1) | EA005081B1 (ja) |
| ES (1) | ES2267763T3 (ja) |
| FR (1) | FR2809312B1 (ja) |
| HK (1) | HK1055898A1 (ja) |
| HR (1) | HRP20020935A2 (ja) |
| HU (1) | HUP0302041A3 (ja) |
| IL (1) | IL152980A0 (ja) |
| MA (1) | MA25760A1 (ja) |
| MX (1) | MXPA02011636A (ja) |
| NO (1) | NO332369B1 (ja) |
| PL (1) | PL201801B1 (ja) |
| PT (1) | PT1283714E (ja) |
| SK (1) | SK18272002A3 (ja) |
| WO (1) | WO2001089541A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA200209087B (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2010518151A (ja) * | 2007-02-16 | 2010-05-27 | カンパーニ ジェルヴェ ダノン | インフルエンザワクチンによりもたらされる防御を増大させるためのラクトバシラス・カゼイの使用 |
| JP2012505862A (ja) * | 2008-10-17 | 2012-03-08 | ピエール、ファーブル、メディカマン | ニワトコ抽出物とｌ．パラカゼイ、ｌ．カゼイ、ｌ．ブルガリクスまたはｓ．サーモフィルスの菌株との組合せを含む組成物 |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6800744B1 (en) * | 1997-07-02 | 2004-10-05 | Genome Therapeutics Corporation | Nucleic acid and amino acid sequences relating to Streptococcus pneumoniae for diagnostics and therapeutics |
| GB0009294D0 (en) | 2000-04-15 | 2000-05-31 | Sec Dep For The Home Departmen | Improvements in and relating to analysis of DNA samples |
| US9610347B2 (en) * | 2001-04-30 | 2017-04-04 | Cortcontrol | Vaccination response for immunodeficiency or high cortisol |
| CN1317385C (zh) * | 2003-05-30 | 2007-05-23 | 上海光明乳业股份有限公司 | 干酪乳杆菌Bd－II菌株及其在降低血脂方面的应用 |
| US8877178B2 (en) | 2003-12-19 | 2014-11-04 | The Iams Company | Methods of use of probiotic bifidobacteria for companion animals |
| US20050158294A1 (en) | 2003-12-19 | 2005-07-21 | The Procter & Gamble Company | Canine probiotic Bifidobacteria pseudolongum |
| PT1629850E (pt) * | 2004-08-24 | 2007-08-14 | Nutricia Nv | Composição nutricional que compreende a administração de oligossacarídeos indigeríveis |
| WO2006064449A1 (en) * | 2004-12-15 | 2006-06-22 | Van Der Westhuizen Cornelis Fl | Detoxifying and immunity-booster composition |
| EP1683425A1 (en) * | 2005-01-21 | 2006-07-26 | Compagnie Gervais Danone | Use of a fermented milk containing L. Casei for the manufacture of a composition for the prevention or treatment of a delayed-type hypersensitivity reaction |
| ES2264368B1 (es) * | 2005-02-11 | 2007-12-01 | Francisco Exposito Mesa | Complemento alimenticio o dietetico compuesto por productos procedentes del lisado de microorganismos. |
| CA2609617C (en) | 2005-05-31 | 2014-07-08 | The Iams Company | Feline probiotic lactobacilli |
| BRPI0611492B1 (pt) | 2005-05-31 | 2021-10-13 | Mars, Incorporated | Bifidobactéria probiótica felina |
| EA017622B1 (ru) | 2006-09-10 | 2013-01-30 | Гликотоп Гмбх | Полностью человеческая высокопродуктивная система получения усовершенствованных антител и белков |
| WO2009021585A1 (en) * | 2007-08-13 | 2009-02-19 | Dsm Ip Assets B.V. | Probiotic bacteria for rducing the occurence of symptoms of winter infections |
| WO2009067000A1 (en) * | 2007-11-20 | 2009-05-28 | N.V. Nutricia | Composition with synbiotics |
| CA2722738C (en) * | 2008-05-13 | 2017-04-25 | Glycotope Gmbh | Fermentation process |
| EP2119365B1 (de) | 2008-05-13 | 2017-08-16 | Glycotope GmbH | Fermentationsprozess |
| US9771199B2 (en) | 2008-07-07 | 2017-09-26 | Mars, Incorporated | Probiotic supplement, process for making, and packaging |
| EP2153837A1 (en) * | 2008-08-14 | 2010-02-17 | Compagnie Gervais Danone | Compositions comprising Lactobacillus casei for improving resistance to common infectious diseases |
| US10104903B2 (en) | 2009-07-31 | 2018-10-23 | Mars, Incorporated | Animal food and its appearance |
| US9056123B2 (en) * | 2010-01-08 | 2015-06-16 | Compagnie Gervais Danone | Lactobacilli with anti-oxidant action |
| EA031179B1 (ru) * | 2010-03-12 | 2018-11-30 | Компани Жервэ Данон | Молочнокислые бактерии, применяемые при чревной болезни |
| CN105288616B (zh) * | 2010-10-15 | 2018-10-19 | 科.汉森有限公司 | 免疫佐剂 |
| EP2455092A1 (en) * | 2010-11-11 | 2012-05-23 | Nestec S.A. | Non-replicating probiotic micro-organisms protect against upper respiratory tract infections |
| ES2686313T3 (es) | 2011-08-22 | 2018-10-17 | Glycotope Gmbh | Microorganismos que portan un antígeno tumoral |
| WO2014038929A1 (en) | 2012-09-07 | 2014-03-13 | N.V. Nutricia | Probiotics for producing antiviral factors |
| AU2019270457A1 (en) | 2018-05-18 | 2020-12-03 | Glycotope Gmbh | Anti-MUC1 antibody |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH05236872A (ja) * | 1992-02-27 | 1993-09-17 | Takanashi Nyugyo Kk | 乳酸菌含有食品 |
| JPH07228536A (ja) * | 1994-02-16 | 1995-08-29 | Meiji Milk Prod Co Ltd | 乳酸菌を用いた免疫賦活剤 |
| WO1996020607A1 (fr) * | 1995-01-02 | 1996-07-11 | Compagnie Gervais Danone | Ferment lactique, et son utilisation pour la preparation de produits anti-diarrheiques |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1150314C (zh) * | 1997-08-21 | 2004-05-19 | 纽西兰乳品局 | 增强免疫的乳酸菌 |
| US6699517B2 (en) * | 1997-11-28 | 2004-03-02 | Compagnie Gervais Danone | Method for preparing food products by fermenting soy milk with streptococcus thermophilus |
| IT1298918B1 (it) * | 1998-02-20 | 2000-02-07 | Mendes Srl | Uso di batteri dotati di arginina deiminasi per indurre apoptosi e/o ridurre una reazione infiammatoria e composizioni farmaceutiche |
| KR100324441B1 (ko) * | 1999-02-08 | 2002-02-27 | 이은선 | 위염, 위궤양, 십이지장궤양 예방을 위한 식품 |
-
2000
- 2000-05-25 FR FR0006679A patent/FR2809312B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-04-27 EA EA200201248A patent/EA005081B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-04-27 AT AT01929743T patent/ATE332143T1/de active
- 2001-04-27 MX MXPA02011636A patent/MXPA02011636A/es active IP Right Grant
- 2001-04-27 CZ CZ20024189A patent/CZ303600B6/cs unknown
- 2001-04-27 ES ES01929743T patent/ES2267763T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-27 WO PCT/FR2001/001310 patent/WO2001089541A1/fr active IP Right Grant
- 2001-04-27 CA CA2410350A patent/CA2410350C/fr not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-27 AU AU5643501A patent/AU5643501A/xx active Pending
- 2001-04-27 DE DE60121327T patent/DE60121327T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-27 DK DK01929743T patent/DK1283714T3/da active
- 2001-04-27 IL IL15298001A patent/IL152980A0/xx unknown
- 2001-04-27 HU HU0302041A patent/HUP0302041A3/hu unknown
- 2001-04-27 US US10/276,315 patent/US7604809B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-27 PT PT01929743T patent/PT1283714E/pt unknown
- 2001-04-27 EP EP01929743A patent/EP1283714B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-27 AU AU2001256435A patent/AU2001256435B2/en not_active Ceased
- 2001-04-27 BR BR0111135-3A patent/BR0111135A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-04-27 CN CNB018100511A patent/CN1194707C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-27 JP JP2001585785A patent/JP2003534284A/ja active Pending
- 2001-04-27 SK SK1827-2002A patent/SK18272002A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-04-27 PL PL358408A patent/PL201801B1/pl unknown
- 2001-05-24 AR ARP010102498A patent/AR028626A1/es unknown
-
2002
- 2002-11-08 ZA ZA200209087A patent/ZA200209087B/xx unknown
- 2002-11-20 BG BG107299A patent/BG65884B1/bg unknown
- 2002-11-21 NO NO20025595A patent/NO332369B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-11-25 HR HR20020935A patent/HRP20020935A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2002-12-20 MA MA26968A patent/MA25760A1/fr unknown
-
2003
- 2003-11-12 HK HK03108188A patent/HK1055898A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH05236872A (ja) * | 1992-02-27 | 1993-09-17 | Takanashi Nyugyo Kk | 乳酸菌含有食品 |
| JPH07228536A (ja) * | 1994-02-16 | 1995-08-29 | Meiji Milk Prod Co Ltd | 乳酸菌を用いた免疫賦活剤 |
| WO1996020607A1 (fr) * | 1995-01-02 | 1996-07-11 | Compagnie Gervais Danone | Ferment lactique, et son utilisation pour la preparation de produits anti-diarrheiques |
Non-Patent Citations (6)
| Title |
|---|
| JPN6011051204; ＹＯＯＮ，Ｈ． ｅｔ ａｌ: 'Ｎｅｗ ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｉｎ ｔｈｅ ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｉｍｍｕｎｏｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｐｒｏ' Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ Ｖｏｌ．１５， Ｎｏ．２, 1999, ｐ．７９-８９ * |
| JPN6011051205; ＰＥＲＤＩＧＯＮ，Ｇ． ｅｔ ａｌ: 'Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｃａｓｅｉ ａｓ ａｎ ｏｒａｌ ａｄｊｕｖａｎｔ ｏｎ ｔｈｅ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ｓｅｃｒｅｔｏｒｙ ｉｍｍｕｎｏｇｌｏ' Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｖｏｌ．５， Ｎｏ．１, 1993, ｐ．２７-３７ * |
| JPN6011051206; ＡＬＶＡＲＥＺ，Ｓ． ｅｔ ａｌ: 'Ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｉｍｍｕｎｉｔｙ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ａｔ ｔｈｅ ｍｕｃｏｓａｌ ｌｅｖｅｌ ｂｙ ｖｉａｂｌｅ Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｃａｓｅｉ： Ａ ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ ｆｏｒ ｏｒ' Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｖｏｌ．１０， Ｎｏ．１, 1998, ｐ．７９-８７ * |
| JPN6011051207; ＨＯＬＬＩＤＡＹ，Ｍ． ｅｔ ａｌ: 'ＷＨＯ／ＮＩＢＳＣ-Ｃｏ-ｓｐｏｎｓｏｒｅｄ Ｉｎｆｏｒｍａｌ Ｗｏｒｋｓｈｏｐ ｏｎ ｔｈｅ Ｕｓｅ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｃｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔ' Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ Ｖｏｌ．２７， Ｎｏ．１, 1999, ｐ．５１-５３ * |
| JPN7011003560; ＩＳＯＬＡＵＲＩ，Ｅ． ｅｔ ａｌ: 'Ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｉｃｉｔｙ ｏｆ ｏｒａｌ Ｄ ｘ ＲＲＶ ｒｅａｓｓｏｒｔａｎｔ ｒｏｔａｖｉｒｕｓ ｖａｃｃｉｎｅ ｂｙ Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｃａｓｅｉ ＧＧ' Ｖａｃｃｉｎｅ Ｖｏｌ．１３， Ｎｏ．３, 1995, ｐ．３１０-２ * |
| JPN7012001825; 堀 徹治 等: 'Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｕｓ ｃａｓｅｉシロタ株の経口投与による細胞性免疫増強作用およびインフルエンザウイルス増殖抑制作用' 日本農芸化学会誌 第７４巻, 200003, 第２８２ページ（３Ｅ１７０beta） * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2010518151A (ja) * | 2007-02-16 | 2010-05-27 | カンパーニ ジェルヴェ ダノン | インフルエンザワクチンによりもたらされる防御を増大させるためのラクトバシラス・カゼイの使用 |
| JP2012505862A (ja) * | 2008-10-17 | 2012-03-08 | ピエール、ファーブル、メディカマン | ニワトコ抽出物とｌ．パラカゼイ、ｌ．カゼイ、ｌ．ブルガリクスまたはｓ．サーモフィルスの菌株との組合せを含む組成物 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2003534284A (ja) | 免疫刺激ペプチドでのラクトバシルスカゼイの使用 | |
| Kadooka et al. | Effect of Lactobacillus gasseri SBT2055 in fermented milk on abdominal adiposity in adults in a randomised controlled trial | |
| Kojima et al. | Combining prebiotics and probiotics to develop novel synbiotics that suppress oral pathogens | |
| JP4942831B2 (ja) | 抗アレルギー用組成物 | |
| CN103037876A (zh) | 用于治疗免疫病症的包含益生菌的组合物 | |
| JP2007117031A (ja) | インターフェロンガンマ発現誘導作用を有する発酵乳、及び発酵乳製造用種菌 | |
| CN102884174A (zh) | 肠道免疫抑制剂的筛选方法 | |
| US8349315B2 (en) | Use of Lactobacillus casei for increasing the protection provided by the influenza vaccine | |
| JP2005333919A5 (ja) | ||
| Bezirtzoglou et al. | Occurrence of Bifidobacterium in the intestine of newborns by fluorescence in situ hybridization | |
| Mikelsaar et al. | Human lactic acid microflora and its role in the welfare of the host | |
| Karki et al. | Quantitative composition of the human lactoflora and method for its examination | |
| EP2742125B1 (en) | New strain of l. bulgaricus capable of inhibiting the adhesion of h. pylori strains to epithelial cells | |
| CN114269897A (zh) | 罗伊乳杆菌 | |
| KR20220164034A (ko) | 장내 세균총 개선용 조성물 | |
| EP1178730B1 (en) | Use of lactic acid bacteria in the preparation of fermented milks for the treatment of depressed immunity levels | |
| EP3798322B1 (en) | Lactobacillus reuteri | |
| DK2580343T3 (en) | APPLICATION OF ABO BLOOD TYPE IN A PROCEDURE FOR SPECIAL PREPARATION OF A BACTERIA COMPOSITION | |
| US20230046662A1 (en) | Compositions and methods for treating inflammatory bowel disease | |
| TWI342217B (en) | Anti-allergy microbe, compositions thereof and methods for stimulating cells to secrete interferon-γ using the microbe |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20080321 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20111004 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20111212 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20111219 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120403 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120403 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120522 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20120820 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20120827 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20121121 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20130226 |