JP2003532670A - 哺乳類における認識機能障害疾患の治療のための医薬組成物および方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ニコチン受容体部分的アゴニストもしくは薬学的に許容することのできるその塩；およびアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ブチルコリンエステラーゼ阻害剤、エストロゲン薬、選択的エストロゲン受容体モジュレーターまたはムスカリン性アゴニストもしくは薬学的に許容することのできるその塩；ならびに薬学的に許容することのできる担体を含む、哺乳類における認識機能障害の疾患の治療用医薬組成物及びこれを投与することを含む治療法。ニコチン受容体部分的アゴニストおよび、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ブチルコリンエステラーゼ阻害剤、エストロゲン、選択的エストロゲン受容体モジュレーターまたはムスカリン性アゴニストは、認識の強化または、それらに限定される訳ではないが、アルツハイマー病、軽い認識障害、年齢が関係する認識衰退、血管痴呆、パーキンソン病痴呆、ハンチントン病、脳卒中、ＴＢＩ、エイズが関係する痴呆および精神分裂病を含む認識機能障害の疾患の治療に本組成物を効果的にする量で存在する。これらの組成物を用いる方法も開示される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】発明の背景 本発明は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ブチルコリンエステラーゼ阻
害剤、エストロゲン、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭＳ）
またはムスカリン性アゴニストおよび薬学的に許容することのできる担体と組み
合わせたニコチン受容体部分的アゴニスト（ＮＲＰＡ）を含む、哺乳類における
認識機能障害の疾患の予防および／または治療用医薬組成物に関する。本医薬組
成物は、それらに限定される訳ではないが、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽い認
識障害、年齢が関係する認識衰退、血管痴呆、パーキンソン病痴呆、ハンチント
ン病、脳卒中、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、エイズが関係する痴呆および精神分裂
病のような認識機能障害の疾患に苦しむ患者における記憶を強化するのに有用で
ある。

【０００２】 認識および／または変性脳障害は、次第に完全な精神的退化および最終的に死
に導く、記憶、認識、論理的思考、判断および情緒安定性の漸進的減少により臨
床的に特徴付けられる。このような障害の一例において、ＡＤは、老人における
進行性精神的障害（痴呆）の一般的原因であり、米国において四番目に最も一般
的な医学的死因を代表すると考えられる。このような障害は、世界中の多様な人
種および民族群で観察されてきており、主要な現在および将来の保健問題を提起
する。これらの疾患は、現在、米国だけでも約２から３百万人に影響すると推定
される。これらの疾患は、不治であり、ヒトの寿命が長くなるにつれて世界中で
増加している。

【０００３】 アルツハイマー病は、記憶を含む認識機能において根本的な役割を果たす基底
前脳のコリン作動性ニューロンの変性と関係する［ベッカー(Becker)等,“ドラ
ッグ・ディベロップメント・リサーチ(Drug Development Research)”, 12, 163
-195 (1988)］。このような変性の結果として、疾患に罹患している患者は、ア
セチルコリンエステラーゼ活性およびコリン取り込みの著しい減少を示す。

【０００４】 用語ＮＲＰＡは、哺乳類の組織の神経のニコチン性アセチルコリン特異的受容
体部位で結合し部分的アゴニスト応答を引き出す全ての化学的化合物を指す。部
分的アゴニスト応答は、本明細書で、所定の機能的測定における部分的または不
完全な機能的作用を意味すると定義される。更には、部分的アゴニストは、完全
なアゴニストの作用を遮断するその能力により、ある程度のアンタゴニスト活性
も示す（フェルドマン，Ｒ．Ｓ．(Feldman, R. S.)、メイヤー，Ｊ．Ｓ．(Meyer
, J. S.)＆クェンザー，Ｌ．Ｆ．(Quenzer, L. F.)“プリンシプルズ・オブ・ニ
ューロサイコファーマコロジー(Principles of Neuropsychopharmacology)”, 1
997；シナウアー・アソック・インク(Sinauer Assoc. Inc.)）。

【０００５】 ＮＲＰＡｓは、上述の症状における認識機能を改善すると期待される。本明細
書で参照するのは、コリン作動性メカニズムが正常な認識機能に重要である、お
よびコリン作動性機能低下が、アルツハイマー病（ＡＤ）と関係する認識の欠落
を伴うという充分立証された発見である。ニコチン投与が、認識機能の動物モデ
ルおよびＡＤを有する患者の両方において或る面の認識の遂行を改善することが
前に示されてきた［ウイルソン(Wilson)等,“ファーマコロジー・バイオケミス
トリー・アンド・ビヘイビアー(Pharmacology Biochemistry and Behavior)”,
51, 509-514 (1995)；アーネリック(Arneric)等,“アルツハイマー・デジーズ・
アンド・アソシエイティド・ディスオーダーズ(Alzheimer Disease and Associa
ted Disorders)”９（増補２版）, 50-61 (1995)；ブカフスコ(Buccafusco)等,
“ビヘイビアラル・ファーマコロジー(Behavioural Pharmacology)”, 10, 681-
690 (1999)］。

【０００６】 本発明は、また、認識強化に帰する、アセチルコリンエステラーゼおよびブチ
ルコリンエステラーゼ阻害剤ならびにＮＲＰＡｓの組み合わせ使用に関する。ア
セチルコリンエステラーゼおよびブチルコリンエステラーゼ阻害剤が、コリン作
動性活性を増強するのに効果的であり、アルツハイマー病患者の記憶を改善する
のに有用であることが知られている。アセチルコリンエステラーゼまたはブチル
コリンエステラーゼ酵素を阻害することにより、これらの化合物は、脳内の神経
伝達物質アセチルコリンの水準を高め、従って記憶を増大させる。ベッカー等,
［ドラッグ・ディベロップメント・リサーチ］, 12, 163-195 (1988)は、コリン
エステラーゼ阻害後の行動の変化が、脳内のアセチルコリンの予想されるピーク
の水準と一致すると考えられることを報告している。彼等は、３種の公知のアセ
チルコリンエステラーゼ阻害剤フィゾスチグミン（シナプトン）、メトリホナー
トおよびテトラヒドロアミノアクリジンの効力について考察している。特異的ア
セチルコリンエステラーゼ阻害剤の開発は、変性神経性障害に苦しむ患者にとっ
て入手可能な治療の選択肢を大きく改善してきた（例えば、アリセプト）。

【０００７】 本発明は、また、認識強化に帰する、エストロゲンおよび／または選択的エス
トロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭｓ）ならびにＮＲＰＡｓの組み合わせ
使用に関する。エストロゲンは、認識機能障害のインビボモデル系およびヒトの
臨床研究の両方において保護作用を有することが示されてきた。シング(Singh)
等［“ブレイン・リサーチ(Brain Research)”, 644, 305-312 (1994)］は、エ
ストロゲンの投与により予防することのできる、卵巣摘出術を受けたラットにお
ける認識機能の衰退を示している。認識におけるエストロゲン置換療法の役割を
調査する１５の臨床研究は、認識機能における統計的に有意な改善を示している
［ハスケル(Haskell)等,“ジャーナル・オブ・クリニカル・エピデミオロジー(J
ournal of Clinical Epidemiology)”, 50 (11), 1249-1264 (1997)］。このよ
うな組み合わせは、それらに限定される訳ではないが、アルツハイマー病（ＡＤ
）、軽い認識障害、年齢が関係する認識衰退、血管痴呆、パーキンソン病痴呆、
ハンチントン病、脳卒中、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、エイズが関係する痴呆およ
び精神分裂病を含む認識障害と関係する障害の治療に有用である。

【０００８】 本発明は、また、認識強化に帰する、ＮＲＰＡｓおよびムスカリン性アゴニス
トの組み合わせ使用に関する。ムスカリン性およびニコチン性アゴニストは、動
物モデルおよびヒトにおいて認識作業を強化することが報告されてきた。シュワ
ルツ(Schwarz)等,“ジャーナル・オブ・ファーマコロジー＆イクスペリメンタル
・セラピューティックス(Journal of Pharmacology & Experimental Therapeuti
cs)”291: 812-22 (1999)；ベロフ(Veroff)等,“アルツハイマー・デジーズ＆ア
ソシエイティド・ディスオーダーズ(Alzheimer Disease & Associated Disorder
s)”12, 304-12 (1998)；ボディック(Bodick)等“アルツハイマー・デジーズ＆
アソシエイティド・ディスオーダー(Alzheimer Disease & Associated Disorder
s)”11 増補４版,S16-22 (1997)。

【０００９】 ＮＲＰＡｓとこれらの他の薬物との多剤併用薬が、それらに限定される訳では
ないが、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽い認識障害、年齢が関係する認識衰退、
血管痴呆、パーキンソン病痴呆、ハンチントン病、脳卒中、外傷性脳損傷（ＴＢ
Ｉ）、エイズが関係する痴呆および精神分裂病を含む認識障害と関係する障害の
治療に有用であろうと期待されている。

【００１０】

【非特許文献１】 ベッカー(Becker)等,“ドラッグ・ディベロップメント・リサーチ(Drug Develop
ment Research)”, 12, 163-195 (1988)

【００１１】

【非特許文献２】 フェルドマン，Ｒ．Ｓ．(Feldman, R. S.)、メイヤー，Ｊ．Ｓ．(Meyer, J. S.)
＆クェンザー，Ｌ．Ｆ．(Quenzer, L. F.)“プリンシプルズ・オブ・ニューロサ
イコファーマコロジー(Principles of Neuropsychopharmacology)”, 1997；シ
ナウアー・アソック・インク(Sinauer Assoc. Inc.)

【００１２】

【非特許文献３】 ウイルソン(Wilson)等,“ファーマコロジー・バイオケミストリー・アンド・ビ
ヘイビアー(Pharmacology Biochemistry and Behavior)”, 51, 509-514 (1995)

【００１３】

【非特許文献４】 アーネリック(Arneric)等,“アルツハイマー・デジーズ・アンド・アソシエイテ
ィド・ディスオーダーズ(Alzheimer Disease and Associated Disorders)”９（
増補２版）, 50-61 (1995)；

【００１４】

【非特許文献５】 ブカフスコ(Buccafusco)等,“ビヘイビアラル・ファーマコロジー(Behavioural
Pharmacology)”, 10, 681-690 (1999)

【００１５】

【非特許文献６】 シング(Singh)等,“ブレイン・リサーチ(Brain Research)”, 644, 305-312 (19
94)

【００１６】

【非特許文献７】 ハスケル(Haskell)等,“ジャーナル・オブ・クリニカル・エピデミオロジー(Jou
rnal of Clinical Epidemiology)”, 50 (11), 1249-1264 (1997)

【００１７】

【非特許文献８】 シュワルツ(Schwarz)等,“ジャーナル・オブ・ファーマコロジー＆イクスペリメ
ンタル・セラピューティックス(Journal of Pharmacology & Experimental Ther
apeutics)”291: 812-22 (1999)

【００１８】

【非特許文献９】 ベロフ(Veroff)等,“アルツハイマー・デジーズ＆アソシエイティド・ディスオ
ーダーズ(Alzheimer Disease & Associated Disorders)”12, 304-12 (1998)

【００１９】

【非特許文献１０】 ボディック(Bodick)等,“アルツハイマー・デジーズ＆アソシエイティド・ディ
スオーダー(Alzheimer Disease & Associated Disorders)”11 増補４版,S16-22
(1997)

【００２０】発明の概要 本発明は、（ａ）ニコチン受容体部分的アゴニスト（ＮＲＰＡ）または薬学的
に許容することのできるその塩；（ｂ）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ブ
チルコリンエステラーゼ阻害剤、エストロゲン薬、選択的エストロゲン受容体モ
ジュレーター（ＳＥＲＭ）もしくはムスカリン性アゴニスト、または薬学的に許
容することのできるその塩；および（ｃ）薬学的に許容することのできる担体を
含む、哺乳類における認識の強化または認識機能障害を含む障害の治療用医薬組
成物｛ここで、上記有効成分（ａ）および（ｂ）は、認識の強化または認識機能
障害の疾患の治療に組成物を効果的にする量で存在する｝に関する。

【００２１】 ニコチン受容体部分的アゴニストは、以下から選ばれる： ９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド
［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド
［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−フルオロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリ
ド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−エチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド
［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド
［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリ
ド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−ビニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド
［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−ブロモ−３−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メ
タノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ３−ベンジル−９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−
メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ３−ベンジル−９−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−
メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−アセチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリ
ド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−ヨード−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド
［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−シアノ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド
［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−エチニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリ
ド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（２−プロペニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メ
タノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（２−プロピル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタ
ノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−カルボメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ
−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−カルボキシアルデヒド−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−
メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ
−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリ
ド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（２−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，
５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，
５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（３−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，
５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ
−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ
−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ
−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ６−メチル−５−オキソ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０^{２， １０} ．０^４，８］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン； ５−オキソ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０^２，１０．０^{４， ８} ］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン； ６−オキソ−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０^２，１０．
０^４，８］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン； ４，５−ジフルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデカ
−２（７），３，５−トリエン； ５−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２（
７），３，５−トリエン−４−カルボニトリル； ４−エチニル−５−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^２，７ ］ドデカ−２（７），３，５−トリエン； ５−エチニル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２（
７），３，５−トリエン−４−カルボニトリル； ６−メチル−５−チア−５−ジオキサ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３
．１．０^２，１０．０^４，８］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン； １０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２（７），３，５−
トリエン； ４−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２（
７），３，５−トリエン； ４−メチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２（７
），３，５−トリエン； ４−トリフルオロメチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^２，７］ド
デカ−２（７），３，５−トリエン； ４−ニトロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２（７）
，３，５−トリエン； ７−メチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０^２，１０．
０^４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン； ６−メチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０^２，１０．
０^４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン； ６，７−ジメチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０^{２， １０} ．０^４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン； ６−メチル−７−フェニル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１
．０^２，１０．０^４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６，７−ジメチル−５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^{２ ，１１} ．０^４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン； ５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^２，１１．０^４，９］
ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン； １４−メチル−５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^{２，１ １} ．０^４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン； ５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０^２，１０．０^{４， ８} ］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン； ６−メチル−５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０^{２， １０} ．０^４，８］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン； ４−クロロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２（７）
，３，５−トリエン； シアン化１０−アザトリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２（７），３
，５−トリエン−４−イル； １−（１０−アザトリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２（７），３，
５−トリエン−４−イル）−１−エタノン； １０−アザトリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２（７），３，５−ト
リエン−４−オール； ７−メチル−５−オキサ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０^{２， １０} ．０^４，８］ペンタデカ−２，４（８），６，９−テトラエン； ４，５−ジクロロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２
（７），３，５−トリエン； １１−アザトリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２（７），３，５−
トリエン−５−カルボニトリル； １−［１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２（７），３
，５−トリエン−５−イル］−１−エタノン； １−［１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２（７），３
，５−トリエン−５−イル］−１−プロパノン； ４−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２（
７），３，５−トリエン−５−カルボニトリル； ５−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２（
７），３，５−トリエン−４−カルボニトリル； ６−メチル−７−チア−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０^{２， １０} ．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン； ６−メチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^２，１０ ．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン； ６，７−ジメチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^{２ ，１０} ．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン； ５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^２，１０．０^４，８］
ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン； ５，６−ジメチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^{２ ，１０} ．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン； ５−メチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^２，１０ ．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン； ６−（トリフルオロメチル）−７−チア−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０
．３．１．０^２，１０．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テト
ラエン； ５，８，１５−トリアザテトラシクロ［１１．３．１．０^２，１１．０^４，９］
ヘプタデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン； ７−メチル−５，８，１５−トリアザテトラシクロ［１１．３．１．０^２，１１ ．０^４，９］ヘプタデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン； ６−メチル−５，８，１５−トリアザテトラシクロ［１１．３．１．０^２，１１ ．０^４，９］ヘプタデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン； ６，７−ジメチル−５，８，１５−トリアザテトラシクロ［１１．３．１．０^{２ ，１１} ．０^４，９］ヘプタデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン； ７−オキサ−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０^２，１０．０^{４ ，８} ］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン； ６−メチル−７−オキサ−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０^{２ ，１０} ．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン； ５−メチル−７−オキサ−６，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０^{２ ，１０} ．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン； ６−メチル−５−オキサ−７，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０^{２ ，１０} ．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン； ７−メチル−５−オキサ−６，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０^{２ ，１０} ．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン； ４，５−ジフルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ
−２（７），３，５−トリエン； ４−クロロ−５−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^２，７］ト
リデカ−２（７），３，５−トリエン； ５−クロロ−４−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^２，７］ト
リデカ−２（７），３，５−トリエン； ４−（１−エチニル）−５−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^２，７ ］トリデカ−２（７），３，５−トリエン； ５−（１−エチニル）−４−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^２，７ ］トリデカ−２（７），３，５−トリエン； ５，６−ジフルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデ
カ−２，４，６−トリエン； ６−トリフルオロメチル−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^２，７］ト
リデカ−２，４，６−トリエン； ６−メトキシ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２
（７），３，５−トリエン； １１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２（７），３，５
−トリエン−６−オール； ６−フルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２
（７），３，５−トリエン； １１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２（７），３，５
−トリエン−５−オール； ４−ニトロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２（
７），３，５−トリエン； ５−ニトロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２（
７），３，５−トリエン； ５−フルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２
（７），３，５−トリエン；および ６−ヒドロキシ−５−メトキシ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^{２， ７} ］トリデカ−２（７），３，５−トリエン並びにそれらの薬学的に許容するこ
とのできる塩及びそれらの光学異性体。

【００２２】 好ましくは、ニコチン受容体部分的アゴニストは、以下から選ばれる： ９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド
［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド
［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−フルオロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリ
ド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−アセチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリ
ド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−ヨード−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド
［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−シアノ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド
［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−カルボメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ
−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−カルボキシアルデヒド−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−
メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ
−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリ
ド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（２−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，
５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ６−メチル−５−チア−５−ジオキサ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３
．１．０^２，１０．０^４，８］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン； ４−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２（
７），３，５−トリエン； ４−トリフルオロメチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^２，７］ド
デカ−２（７），３，５−トリエン； ４−ニトロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２（７）
，３，５−トリエン； ６−メチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０^２，１０．
０^４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン； ６，７−ジメチル−５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^{２ ，１１} ．０^４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン； ５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^２，１１．０^４，９］
ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン； ５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０^２，１０．０^{４， ８} ］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン； ６−メチル−５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０^{２， １０} ．０^４，８］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン； シアン化１０−アザトリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２（７），３
，５−トリエン−４−イル； １−（１０−アザトリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２（７），３，
５−トリエン−４−イル）−１−エタノン； １１−アザトリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２（７），３，５−
トリエン−５−カルボニトリル； １−［１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２（７），３
，５−トリエン−５−イル］−１−エタノン； １−［１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２（７），３
，５−トリエン−５−イル］−１−プロパノン； ４−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２（
７），３，５−トリエン−５−カルボニトリル； ５−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２（
７），３，５−トリエン−４−カルボニトリル； ６−メチル−７−チア−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０^{２， １０} ．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン； ６−メチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^２，１０ ．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン； ６，７−ジメチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^{２ ，１０} ．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン； ６−メチル−７−オキサ−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０^{２ ，１０} ．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン； ６−メチル−５−オキサ−７，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０^{２ ，１０} ．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン； ５，６−ジフルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデ
カ−２，４，６−トリエン； ６−トリフルオロメチル−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^２，７］ト
リデカ−２，４，６−トリエン； ６−メトキシ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２
（７），３，５−トリエン； ６−フルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２
（７），３，５−トリエン；および １１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２（７），３，５
−トリエン−５−オール並びにそれらの薬学的に許容することのできる塩及びそ
れらの光学異性体。

【００２３】 アセチルコリンエステラーゼまたはブチルコリンエステラーゼ阻害剤は、ドネ
ピジル(donepizil)（アリセプト（Aricept）（商標））、タクリン（コグネック
ス（Cognex）（商標））、リバスチグミン（エクセロン（Exelon）（商標））、
フィゾスチグミン（シナプトン（Synapton））、ガランタミン（レミニル（Remi
nyl））、メトリホナート（プロメム（Promem））、キロスチグミン（quilostig
mine）、トルセリン（tolserine）、チアトルセリン（thiatolserine）、シムセ
リン（cymserine）、チアシムセリン（thiacymserine）、ネオスチグミン、エセ
ロリン（eseroline）、ジフロシロン（zifrosilone）、メスチノン、フペルジン
Ａ（huperzine A）およびイコペジル（icopezil）から選ばれる。１９９１年１
月１０日に出願された米国特許出願番号０７／６３９，６１４；１９９１年３月
２８日に出願された米国特許出願番号０７／６７６，９１８；米国特許第５，７
５０，５４２号；および米国特許第５，５７４，０４６号は、それらの全てが本
出願物と同様に譲渡されており、ヘテロアリールアミン アセチルコリンエステ
ラーゼ阻害剤について記載されており、参照により含めるものとする。

【００２４】 エストロゲン薬は、エストラジオールまたは薬学的に許容することのできる形
態のエストラジオールである。

【００２５】 エストロゲン受容体モジュレーターは、エストロゲン、ラソホキシフェン（la
sofoxifene）、ドロロキシフェン、タモキシフェンおよびラロキシフェン（エビ
スタ（Evista））から選ばれる。

【００２６】 ムスカリン性アゴニストは、ミラメリン（milameline）、キサノメリン（xano
meline）、サブコメリン（sabcomeline）、アレコリン、オキソトレモリン、お
よびピロカルピンから選ばれる。

【００２７】 本医薬組成物は、認識の強化または、それらに限定される訳ではないが、アル
ツハイマー病、軽い認識障害、年齢が関係する認識衰退、血管痴呆、パーキンソ
ン病痴呆、ハンチントン病、脳卒中、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、エイズが関係す
る痴呆および精神分裂病を含む認識機能障害が関わる疾患の治療に有用である。

【００２８】 本発明の別の態様は、哺乳類に一定量の（ａ）ニコチン受容体部分的アゴニス
トまたは薬学的に許容することのできるその塩；および（ｂ）アセチルコリンエ
ステラーゼ阻害剤、ブチルコリンエステラーゼ阻害剤、エストロゲン薬、選択的
エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）もしくはムスカリン性アゴニス
ト、または薬学的に許容することのできるその塩を投与すること｛ここで、有効
成分（ａ）および（ｂ）は、認識の強化または認識機能障害を含む障害の治療に
２種の成分の組み合わせを効果的にする量で投与される｝を含む、哺乳類におけ
る認識の強化または認識機能障害を含む障害の治療方法である。

【００２９】 ニコチン受容体部分的アゴニストは、以下から選ばれる： ９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド
［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド
［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−フルオロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリ
ド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−エチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド
［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド
［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリ
ド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−ビニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド
［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−ブロモ−３−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メ
タノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ３−ベンジル−９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−
メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ３−ベンジル−９−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−
メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−アセチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリ
ド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−ヨード−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド
［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−シアノ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド
［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−エチニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリ
ド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（２−プロペニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メ
タノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（２−プロピル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタ
ノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−カルボメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ
−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−カルボキシアルデヒド−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−
メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ
−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリ
ド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（２−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，
５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，
５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（３−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，
５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ
−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ
−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ
−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ６−メチル−５−オキソ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０^{２， １０} ．０^４，８］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン； ５−オキソ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０^２，１０．０^{４， ８} ］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン； ６−オキソ−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０^２，１０．
０^４，８］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン； ４，５−ジフルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデカ
−２（７），３，５−トリエン； ５−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２（
７），３，５−トリエン−４−カルボニトリル； ４−エチニル−５−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^２，７ ］ドデカ−２（７），３，５−トリエン； ５−エチニル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２（
７），３，５−トリエン−４−カルボニトリル； ６−メチル−５−チア−５−ジオキサ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３
．１．０^２，１０．０^４，８］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン； １０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２（７），３，５−
トリエン； ４−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２（
７），３，５−トリエン； ４−メチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２（７
），３，５−トリエン； ４−トリフルオロメチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^２，７］ド
デカ−２（７），３，５−トリエン； ４−ニトロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２（７）
，３，５−トリエン； ７−メチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０^２，１０．
０^４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン； ６−メチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０^２，１０．
０^４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン； ６，７−ジメチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０^{２， １０} ．０^４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン； ６−メチル−７−フェニル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１
．０^２，１０．０^４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６，７−ジメチル−５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^{２ ，１１} ．０^４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン； ５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^２，１１．０^４，９］
ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン； １４−メチル−５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^{２，１ １} ．０^４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン； ５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０^２，１０．０^{４， ８} ］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン； ６−メチル−５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０^{２， １０} ．０^４，８］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン； ４−クロロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２（７）
，３，５−トリエン； シアン化１０−アザトリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２（７），３
，５−トリエン−４−イル； １−（１０−アザトリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２（７），３，
５−トリエン−４−イル）−１−エタノン； １０−アザトリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２（７），３，５−ト
リエン−４−オール； ７−メチル−５−オキサ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０^{２， １０} ．０^４，８］ペンタデカ−２，４（８），６，９−テトラエン； ４，５−ジクロロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２
（７），３，５−トリエン； １１−アザトリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２（７），３，５−
トリエン−５−カルボニトリル； １−［１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２（７），３
，５−トリエン−５−イル］−１−エタノン； １−［１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２（７），３
，５−トリエン−５−イル］−１−プロパノン； ４−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２（
７），３，５−トリエン−５−カルボニトリル； ５−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２（
７），３，５−トリエン−４−カルボニトリル； ６−メチル−７−チア−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０^{２， １０} ．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン； ６−メチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^２，１０ ．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン； ６，７−ジメチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^{２ ，１０} ．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン； ５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^２，１０．０^４，８］
ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン； ５，６−ジメチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^{２ ，１０} ．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン； ５−メチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^２，１０ ．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン； ６−（トリフルオロメチル）−７−チア−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０
．３．１．０^２，１０．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テト
ラエン； ５，８，１５−トリアザテトラシクロ［１１．３．１．０^２，１１．０^４，９］
ヘプタデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン； ７−メチル−５，８，１５−トリアザテトラシクロ［１１．３．１．０^２，１１ ．０^４，９］ヘプタデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン； ６−メチル−５，８，１５−トリアザテトラシクロ［１１．３．１．０^２，１１ ．０^４，９］ヘプタデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン； ６，７−ジメチル−５，８，１５−トリアザテトラシクロ［１１．３．１．０^{２ ，１１} ．０^４，９］ヘプタデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン； ７−オキサ−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０^２，１０．０^{４ ，８} ］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン； ６−メチル−７−オキサ−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０^{２ ，１０} ．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン； ５−メチル−７−オキサ−６，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０^{２ ，１０} ．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン； ６−メチル−５−オキサ−７，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０^{２ ，１０} ．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン； ７−メチル−５−オキサ−６，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０^{２ ，１０} ．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン； ４，５−ジフルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ
−２（７），３，５−トリエン； ４−クロロ−５−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^２，７］ト
リデカ−２（７），３，５−トリエン； ５−クロロ−４−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^２，７］ト
リデカ−２（７），３，５−トリエン； ４−（１−エチニル）−５−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^２，７ ］トリデカ−２（７），３，５−トリエン； ５−（１−エチニル）−４−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^２，７ ］トリデカ−２（７），３，５−トリエン； ５，６−ジフルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデ
カ−２，４，６−トリエン； ６−トリフルオロメチル−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^２，７］ト
リデカ−２，４，６−トリエン； ６−メトキシ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２
（７），３，５−トリエン； １１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２（７），３，５
−トリエン−６−オール； ６−フルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２
（７），３，５−トリエン； １１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２（７），３，５
−トリエン−５−オール； ４−ニトロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２（
７），３，５−トリエン； ５−ニトロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２（
７），３，５−トリエン； ５−フルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２
（７），３，５−トリエン；および ６−ヒドロキシ−５−メトキシ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^{２， ７} ］トリデカ−２（７），３，５−トリエン並びにそれらの薬学的に許容するこ
とのできる塩及びそれらの光学異性体。

【００３０】 好ましくは、ニコチン受容体部分的アゴニストは、以下から選ばれる： ９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド
［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド
［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−フルオロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリ
ド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−アセチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリ
ド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−ヨード−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド
［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−シアノ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド
［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−カルボメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ
−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−カルボキシアルデヒド−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−
メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ
−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリ
ド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（２−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，
５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ６−メチル−５−チア−５−ジオキサ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３
．１．０^２，１０．０^４，８］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン； ４−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２（
７），３，５−トリエン； ４−トリフルオロメチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^２，７］ド
デカ−２（７），３，５−トリエン； ４−ニトロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２（７）
，３，５−トリエン； ６−メチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０^２，１０．
０^４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン； ６，７−ジメチル−５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^{２ ，１１} ．０^４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン； ５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^２，１１．０^４，９］
ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン； ５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０^２，１０．０^{４， ８} ］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン； ６−メチル−５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０^{２， １０} ．０^４，８］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン； シアン化１０−アザトリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２（７），３
，５−トリエン−４−イル； １−（１０−アザトリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２（７），３，
５−トリエン−４−イル）−１−エタノン； １１−アザトリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２（７），３，５−
トリエン−５−カルボニトリル； １−［１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２（７），３
，５−トリエン−５−イル］−１−エタノン； １−［１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２（７），３
，５−トリエン−５−イル］−１−プロパノン； ４−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２（
７），３，５−トリエン−５−カルボニトリル； ５−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２（
７），３，５−トリエン−４−カルボニトリル； ６−メチル−７−チア−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０^{２， １０} ．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン； ６−メチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^２，１０ ．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン； ６，７−ジメチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^{２ ，１０} ．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン； ６−メチル−７−オキサ−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０^{２ ，１０} ．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン； ６−メチル−５−オキサ−７，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０^{２ ，１０} ．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン； ５，６−ジフルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデ
カ−２，４，６−トリエン； ６−トリフルオロメチル−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^２，７］ト
リデカ−２，４，６−トリエン； ６−メトキシ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２
（７），３，５−トリエン； ６−フルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２
（７），３，５−トリエン；および １１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２（７），３，５
−トリエン−５−オール並びにそれらの薬学的に許容することのできる塩及びそ
れらの光学異性体。

【００３１】 この方法の好ましい態様は、ＮＲＰＡを、ドネピジル（アリセプト（商標））
、タクリン（コグネックス（商標））、リバスチグミン（エクセロン（商標））
、フィゾスチグミン（シナプトン）、ガランタミン（レミニル）、メトリホナー
ト（プロメム）、キロスチグミン、トルセリン、チアトルセリン、シムセリン、
チアシムセリン、ネオスチグミン、エセロリン、ジフロシロン、メスチノン、フ
ペルジンＡおよびイコペジルまたは前出の化合物の一つの薬学的に許容すること
のできる塩から選ばれるアセチルコリンエステラーゼまたはブチルコリンエステ
ラーゼ阻害剤と組み合わせる。

【００３２】 この方法の別の好ましい態様は、ＮＲＰＡを、エストロゲン薬または薬学的に
許容することのできる形態のエストロゲンと組み合わせる。

【００３３】 この方法の別の好ましい態様は、ＮＲＰＡを、ラソホキシフェン、ドロロキシ
フェン、タモキシフェンおよびラロキシフェン（エビスタ）または前出の化合物
の一つの薬学的に許容することのできる塩から選ばれるから選ばれるＳＥＲＭと
組み合わせる。

【００３４】 この方法の別の好ましい態様は、ＮＲＰＡを、ミラメリン、キサノメリン、サ
ブコメリン、アレコリン、オキソトレモリン、およびピロカルピンまたは前出の
化合物の一つの薬学的に許容することのできる塩から選ばれるムスカリン性アゴ
ニストと組み合わせる。

【００３５】 この方法の別の好ましい態様は、ＮＲＰＡを、アセチルコリンエステラーゼ阻
害剤、ブチルコリンエステラーゼ阻害剤、エストロゲン薬、ＳＥＲＭ、またはム
スカリン性物質と実質的に同時に投与する。

【００３６】 本医薬組成物は、ヒトを含む哺乳類における、認識の強化または、それらに限
定される訳ではないが、アルツハイマー病、軽い認識障害、年齢が関係する認識
衰退、血管痴呆、パーキンソン病痴呆、ハンチントン病、脳卒中、ＴＢＩ、エイ
ズが関係する痴呆および精神分裂病を含む認識機能障害が関わる疾患の治療に用
いる。本方法は、（ａ）ニコチン受容体部分的アゴニストまたは薬学的に許容す
ることのできるその塩；（ｂ）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ブチルコリ
ンエステラーゼ阻害剤、エストロゲン薬、ＳＥＲＭもしくはムスカリン性アゴニ
ストまたは薬学的に許容することのできる担体を含む、認識機能障害を軽減する
のに効果的な量の上記医薬組成物をこの哺乳類に投与することを含む。本医薬組
成物において、（ａ）および（ｂ）は、組成物をこのような障害の治療に効果的
にする量で存在する。

【００３７】 アルツハイマー病、軽い認識障害、年齢が関係する認識衰退、血管痴呆、パー
キンソン病痴呆、ハンチントン病、脳卒中、ＴＢＩ、エイズが関係する痴呆およ
び精神分裂病から成る群から選ばれる障害または症状を治療する方法は、哺乳類
に（ａ）ニコチン受容体部分的アゴニストまたは薬学的に許容することのできる
その塩；（ｂ）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ブチルコリンエステラーゼ
阻害剤、エストロゲン薬、ＳＥＲＭもしくはムスカリン性アゴニストまたは薬学
的に許容することのできるその塩を投与することを含む｛ここで、上記活性物質
（ａ）および（ｂ）は、２種の成分の組み合わせを、アルツハイマー病、軽い認
識障害、年齢が関係する認識衰退、血管痴呆、ハンチントン病、脳卒中、ＴＢＩ
、エイズが関係する痴呆および精神分裂病を治療するのに効果的にする量で投与
される｝。

【００３８】 本明細書で用いる用語゛治療している゛、゛治療する゛または゛治療゛には、予防的
（例えば、予防）および緩和治療が含まれる。

【００３９】 通常の技術を有する化学者は、本発明の特定の化合物が、立体異性体および立
体配置異性体を生じる、特定の立体化学または幾何学的立体配置にあってもよい
一つ以上の原子を有することを認めるはずである。このような異性体及びその混
合物全てが、本発明に含まれる。本発明の化合物の水和物も、やはり、含まれる
。

【００４０】 通常の技術を有する化学者は、本発明の中で列挙したヘテロ原子を有する置換
基の特定の組み合わせにより、生理的条件下でより安定でなくなる化合物（例え
ば、アセタールまたはアニマル(animal)結合を有するもの）が定まることを認め
るはずである。よって、このような化合物は、あまり好ましくない。

【００４１】発明の詳細な説明 哺乳類のニコチン受容体部分的アゴニスト（ＮＲＰＡ）、その光学異性体また
は前出の化合物の薬学的に許容することのできる塩を、本発明に用いることがで
きる。用語ＮＲＰＡは、神経のニコチン受容体部位に結合し部分的アゴニスト応
答を引き出す化学的合成物を指す。

【００４２】 ドネピジル（アリセプト（商標））、タクリン（コグネックス（商標））、リ
バスチグミン（エクセロン（商標））、フィゾスチグミン（シナプトン）、ガラ
ンタミン（レミニル）、メトリホナート（プロメム）、キロスチグミン、トルセ
リン、チアトルセリン、シムセリン、チアシムセリン、ネオスチグミン、エセロ
リン、ジフロシロン、メスチノン、フペルジンＡおよびイコペジルのようなアセ
チルコリンエステラーゼもしくはブチルコリンエステラーゼ阻害剤または前出の
化合物の薬学的に許容することのできる塩を、本発明に用いることができる。

【００４３】 エストロゲン薬または薬学的に許容することのできる形態のエストロゲンを、
本発明に用いることができる。

【００４４】 エストロゲン、ラソホキシフェン、ドロロキシフェン、タモキシフェン、ラロ
キシフェン（エビスタ）のようなエストロゲン受容体モジュレーターもしくはＳ
ＥＲＭまたは前出の化合物の薬学的に許容することのできる塩を、本発明に用い
ることができる。

【００４５】 ミラメリン、キサノメリン、サブコメリン、アレコリン、オキソトレモリン、
またはピロカルピンのようなムスカリン性アゴニストまたは前出の化合物の薬学
的に許容することのできる塩を、本発明に用いることができる。

【００４６】 通常、本発明の化合物は、化学業界で公知の方法を含む方法により、特に本明
細書に含まれる説明に照らして製造することができる。

【００４７】 本発明の化合物を製造するのに有用な調製法のいくつかは、離れた官能性（即
ち、一級アミン、二級アミン、カルボキシル）の保護を必要とするかもしれない
。このような保護の必要性は、離れた官能性の性質および調製法の条件に依存し
て変わる。このような保護の必要性は、当業者により容易に決定される。このよ
うな保護／脱保護法の使用も、やはり当業界の技術の範囲内にある。保護基及び
それらの使用法の一般的説明は、Ｔ．Ｗ．グリーン(T. W. Greene),“プロテク
ティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in
Organic Synthesis)”,ジョン ウイリー＆サンズ(John Wiley & Sons),ニューヨ
ーク,１９９１参照。本発明の化合物用出発物質および試薬は、やはり容易に入
手可能であるか、または有機合成の従来法を用い当業者等により容易に合成する
ことができる。例えば、本明細書で用いる化合物の多くは、多大な科学的興味お
よび商業上の要求がある天然に見い出される化合物と関係があるか、またはそれ
らから誘導され、よって、このような化合物の多くは、商業的に入手可能である
か、または文献に報告されているか、または文献に報告されている方法により別
の普通に入手可能な物質から容易に調製される。

【００４８】 本発明の化合物のいくつかは、生理的条件でイオン化可能である。従って、例
えば、本発明の化合物のいくつかは酸性であり、薬学的に許容することのできる
カチオンと塩を形成する。このような塩の全てが本発明の範囲内にあり、これら
は従来法により調製することができる。例えば、それらは、単純に、適切であれ
ば水性、非水性または部分的に水性媒体のいずれか中で、通常、化学量論比で酸
性および塩基性物質を接触させることにより調製することができる。塩は、濾過
、非溶媒を用いた析出に続く濾過、溶媒の蒸発、または水溶液の場合、適切であ
れば凍結乾燥のいずれかにより回収する。

【００４９】 更に、本発明の化合物のいくつかは塩基性であり、薬学的に許容することので
きるアニオンと塩を形成する。このような塩の全てが本発明の範囲内にあり、こ
れらは従来法により調製することができる。例えば、それらは、単純に、適切で
あれば水性、非水性または部分的に水性媒体のいずれか中で、通常、化学量論比
で酸性および塩基性物質を接触させることにより調製することができる。塩は、
濾過、非溶媒を用いた析出に続く濾過、溶媒の蒸発、または水溶液の場合、適切
であれば凍結乾燥のいずれかにより回収する。

【００５０】 更に、本発明の化合物が水和物または溶媒和物を形成する場合、これらも本発
明の範囲内にある。

【００５１】 哺乳類（例えば、ヒト）における低い認識機能（例えば、アルツハイマー病、
軽い認識障害、年齢が関係する認識衰退、血管痴呆、パーキンソン病痴呆、ハン
チントン病、脳卒中、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、エイズが関係する痴呆および精
神分裂病）を呈する症状の治療における医薬物質としての本発明の化合物の有用
性は、従来の測定および下記に説明するインビトロ測定：ニコチン受容体結合測
定、ドーパミン代謝回転、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤プロトコール、イ
ンビトロでのエストロゲン受容体結合測定およびムスカリン性受容体結合におけ
る本発明の化合物の活性により示される。哺乳類における薬物自体または組み合
わせ薬物の認識機能は、齧歯類における放射状アーム（arm）迷路または霊長類
におけるサンプル試験に対する遅延マッチングで測定する。このような測定は、
また、本発明の化合物の活性を、それらの間で及び他の公知の化合物の活性と比
較することができる手段を提供する。これらの比較の結果は、このような疾患の
治療のためのヒトを含む哺乳類における用量水準を決定するのに有用である。

【００５２】生物学的測定 手法 ニコチン受容体結合測定．特異的受容体部位へのニコチン結合を抑制する本活
性化合物の効力は、リピエロ，Ｐ．Ｍ．(Lippiello, P. M.)およびフェルナンデ
ス，Ｋ．Ｇ．(Fernandes, K. G.)（“ラット脳膜における単一のクラスの高親和
性部位へのＬ−［^３Ｈ］ニコチンの結合(The Binding of L-[³H] Nicotine To A
Single Class of High-Affinity Site in Rat Brain Membranes)”，モレキュ
ラー・ファーム(Molecular Pharm.), 29, 448-54, (1986)）ならびにアンダーソ
ン，Ｄ．Ｊ．(Anderson, D. J.)およびアーネリック，Ｓ．Ｐ．(Arneric, S. P.
)（“ラットの脳における^３Ｈ−シチシン、^３Ｈ−ニコチンおよび^３Ｈ−メチル
カルバミルコリンのニコチン性受容体結合(Nicotinic Receptor Binding of ³H-
Cytisine, ³H-Nicotine and ³H-Methylcarbamylcholine in Rat Brain)”，ヨー
ロピアンＪ．ファーム(European J. Pharm.), 253, 261-67 (1994)）の方法の改
変である以下の手法により測定する。チャールズリバー(Charles River)から得
た雄性のスプラギュ−ドーリ(Sprague-Dawley)ラット（２００−３００ｇ）を、
吊るしたステンレススチールのワイヤーケージの中でグループに分けて飼育し、
１２時間明／暗サイクル（午前７時−午後７時が明るい時間）に維持する。彼等
は、標準プリナラットチャウ(Purina Rat Chow)および水を自由に受取る。ラッ
トを、断頭により屠殺する。断頭後、脳を直ちに取り出す。いくらか改変したリ
ピエロおよびフェルナンデスの方法（“モレク・ファーマコル(Molec Pharmacol
)”, 29, 448-454, (1986)）に従い、脳組織から膜を調製する。脳全体を取り出
し、氷冷バッファーですすぎ、６にセットしたブリンクマン ポリトロン(Binkma
nn Polytron)（商標）を用い１０倍量のバッファー（ｗ／ｖ）中で０℃で３０秒
間ホモゲナイズする。バッファーは、室温で７．５のｐＨで５０ｍＭのトリスＨ
Ｃｌから成る。ホモジネートを、遠心分離（１０分；５０，０００ｘｇ；０°か
ら４℃）により沈殿させる。上澄を流し去り、膜をポリトロンで穏やかに再懸濁
し、再度遠心分離する（１０分；５０，０００ｘｇ；０から４℃）。二回目の遠
心分離後、膜を、１．０ｇ／１００ｍＬの濃度で測定用バッファーに再懸濁する
。標準測定用バッファーの組成は、５０ｍＭのトリスＨＣｌ、１２０ｍＭのＮａ
Ｃｌ、５ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのＭｇＣｌ_２、２ｍＭのＣａＣｌ_２であり、室温
で７．４のｐＨを有する。

【００５３】 型にはまった測定を、硼珪酸塩ガラス試験管内で行う。測定混合物は、代表的
には、１．０ｍＬの最終インキュベーション容量中の０．９ｍｇの膜蛋白質から
成る。各セットのチューブにそれぞれ５０μＬの賦形剤、ブランク、または試験
化合物溶液を入れた３セットのチューブを準備する。各チューブに、２００μＬ
の測定用バッファー中の［^３Ｈ］−ニコチンに続いて７５０μＬの膜懸濁液を加
える。各チューブ内のニコチンの最終濃度は、０．９ｎＭである。ブランクの中
のシチシンの最終濃度は、１μＭである。賦形剤は、５０ｍＬの水当たり３０μ
Ｌの１Ｎの酢酸を含有する脱イオン水から成る。試験化合物およびシチシンを、
賦形剤に溶解する。測定は、チューブへの膜懸濁液の添加後攪拌することにより
開始する。試料を、冷却した振蕩水浴中で０°から４℃でインキュベートする。
インキュベーションは、ブランデル(Brandel)（商標）多岐管組織回収器を用い
ワットマン(Whatman)ＧＦ／Ｂ（商標）ガラス繊維フィルターを通じた真空下で
の素早い濾過により終了する。測定混合物の初めの濾過後、フィルターを、氷冷
測定用バッファー（各５ｍ）で２回洗浄する。フィルターを、次いで、カウンテ
ィングバイアルに入れ、放射能の定量前に２０ｍｌのレディ セーフ(Ready Safe
)（商標）（ベックマン（Beckman））と共に激しく混合する。試料を、ＬＫＢワ
ラク ラックベータ(LKB Wallach Rackbeta)（商標）液体シンチレーションカウ
ンター内で４０−５０％の効率でカウントする。全ての測定は、３回重複してい
る。

【００５４】 計算：膜への特異的結合（Ｃ）は、賦形剤のみ及び膜を含有する試料における
総計の結合（Ａ）と膜およびシチシンを含有する試料における非特異的結合（Ｂ
）との差異、即ち 特異的結合＝（Ｃ）＝（Ａ）−（Ｂ）である。

【００５５】 試験化合物の存在下の特異的結合（Ｅ）は、試験化合物の存在下の総計の結合
（Ｄ）と非特異的結合（Ｂ）との差異、即ち、（Ｅ）＝（Ｄ）−（Ｂ）である。
％阻害＝（１−（（Ｅ）／（Ｃ））掛ける１００。

【００５６】 上記測定で試験した本発明の化合物は、１０μＭ未満のＩＣ_５０値を示した。

【００５７】 ドーパミン代謝回転：ラットに、皮下または経口（胃管により強制的に）で注
入し、次いで、１時間後または２時間後のいずれかに断頭する。側坐核(nucleus
accumbens)を素早く解剖し（２ｍｍの薄切り、４℃、０．３２Ｍのショ糖中で
）、０．１Ｎの過塩素酸に入れ、次いでホモゲナイズする。遠心分離後、１０ｕ
Ｌの上澄を、ＨＰＬＣ−ＥＣＤにより測定する。ドーパミン（ＤＡ）の代謝回転
／利用を、ＤＡに対する代謝物（［ＤＯＰＡＣ］＋［ＨＶＡ］）の組織濃度の比
率として算定し、対照のパーセントとして表す。

【００５８】アセチルコリンエステラーゼ阻害剤プロトコール アセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）およびブチリルコリンエステラーゼ
（ＢｕＣｈＥ）の阻害。エルマン，Ｇ．Ｌ．(Ellman, G. L.)；コートニー，Ｋ
．Ｄ．(Courtney, K. D.)；アンドレス，Ｖ．，Ｊｒ．(Andres, V., Jr.)；フェ
ザーストーン，Ｒ．Ｍ．(Featherstone, R. M.),“アセチルコリンエステラーゼ
活性の新規で迅速な熱量測定(A New and Rapid Colorimetric Determination of
Acetylcholinesterase Activity)”,バイオケム・ファーマコル(Biochem. Phar
macol.), 1961, 7, 88-95に従う。測定用溶液は、１００μＭのテトライソプロ
ピルピロホスホラミド（イソ−ＯＭＰＡ）、１００μＭの５，５´−ジチオビス
（２−ニトロ安息香酸）（ＤＴＮＢ）、０．０２単位／ｍＬのＡＣｈＥ（シグマ
ケミカル社(Sigma Chemical Co.)、ヒト赤血球由来）および２００μＭの沃化ア
セチルチオコリンを加えた０．１Ｍの燐酸ナトリウムバッファー，ｐＨ８．０か
ら成る。最終測定容量は、０．２５ｍＬである。酵素の添加前に測定用溶液に試
験化合物を加え、次いで直ちに酵素を加えた２０分の予備インキュベーションに
続いて基質を加える。４１２ｎＭでの吸収における変化を、５分間記録する。反
応速度を比較し、試験化合物の存在によるパーセント阻害を算定する。

【００５９】 ブチリルコリンエステラーゼの阻害を、イソ−ＯＭＰＡの添加を除外し、それ
ぞれ酵素および基質として０．０２単位／ｍＬのＢｕＣｈＥ（シグマケミカル社
、ウマ血清由来）および２００μＭのブチリルチオコリンに換えることにより、
ＡＣｈＥのために上述した通りに測定する。

【００６０】 インビボ微量透析．雄性スプラギュ−ドーリーラットの線条体にガイドカニュ
ーレおよび透析プローブ（バイオアナリティカル システムズ(Bioanalytical S
ystems)、ウェスト ラファイエット(West Lafayette)、ＩＮ）を植え込み、３
ｍＬ／分の速度で灌流する。透析液は、ＡＣｈＥによるＡｃｈの分解を減少させ
るため５００ｎＭのフィゾスチグミンを含有するリンガーバッファー（ｐＨ７．
２）である。画分（６０μｌ）を、薬物投与前２時間および薬物の経口投与後３
時間２０分毎に集める。試料（５０μｌ）を、上述したようにＡｃｈ含量のＨＰ
ＬＣ分析のため直接用いる。基礎的Ａｃｈ放出を、薬物投与直前の３本の画分中
の平均Ａｃｈ含量と定義する。すべての画分中のＡｃｈ含量を、これらの基礎的
対照値のパーセンテージに変換する。

【００６１】エストロゲン受容体結合測定 ヒトＥＲαおよびＥＲβのｃＤＮＡクローニング：製造元の指示書に従いイク
スパンド（Expand）（商標）ハイフィデリティ(High Fidelity)ＰＣＲシステム
（ベーリンガー−マンハイム、インジアナポリス、ＩＮ）を用い、ヒトＥＲαの
コード領域を、ヒト乳癌細胞ｍＲＮＡからＲＴ−ＰＣＲによりクローンする。製
造元の指示書に従いイクスパンド（商標）ハイフィデリティＰＣＲシステム（ベ
ーリンガー−マンハイム、インジアナポリス、ＩＮ）を用い、ヒトＥＲβのコー
ド領域を、ヒト精巣および下垂体ｍＲＮＡからＲＴ−ＰＣＲによりクローンする
。ＰＣＲ生成物を、ｐＣＲ２．１ＴＡクローニングキット（インビトローゲン(I
nvitrogen)、カールスバッド（Carlsbad）、ＣＡ）にクローンし、配列決定する
。各受容体コード領域を、哺乳類の発現ベクターｐｃＤＮＡ３（インビトローゲ
ン、カールスバッド、ＣＡ）にサブクローンする。

【００６２】 哺乳類細胞発現．受容体蛋白質を、２９３Ｔ細胞に過剰発現させる。ＨＥＫ２
９３細胞（ＡＴＣＣ、マナサス（Manassas）、ＶＡ）から誘導したこれらの細胞
は、ラージＴ抗原を安定に発現するよう技巧を加えられており、従って、ＳＶ４
０由来の複製を含有するプラスミドを高コピー数で複製することができる。２９
３Ｔ細胞に、製造元（ギブコ（Gibco）／ＢＲＬ、ベセスダ（Bethesda）、ＭＤ
）により説明されているようにリポフェクトアミンを用いｈＥＲα−ｐｃＤＮＡ
３またはｈＥＲβ−ｐｃＤＮＡ３のいずれかをトランスフェクションする。トラ
ンスフェクションの４８時間後に、０．５ｍＭのＥＤＴＡを有する燐酸緩衝生理
食塩水（ＰＢＳ）中に細胞を回収する。細胞ペレットを、ＰＢＳ／ＥＤＴＡで１
回洗浄する。ダウンスホモゲナイザーを用いＴＥＧバッファー（５０ｍＭのトリ
スｐＨ７．４、１．５ｍＭのＥＤＴＡ、５０ｍＭのＮａＣｌ、１０％グリセロー
ル、５ｍＭのＤＴＴ、５μｇ／ｍｌのアプロチニン、１０μｇ／ｍｌのロイペプ
チン、０．１ｍｇ／ｍｌのペファブロク（Pefabloc））中での均質化により、全
細胞溶解産物を調製する。抽出液を、４℃で２時間１００，０００ｘｇで遠心分
離し、上澄を集める。全蛋白質濃度を、バイオラッド（BioRad）試薬（バイオラ
ッド、ハーキュルズ（Hercules）、ＣＡ）を用いて測定する。

【００６３】 競合結合測定．［^３Ｈ］−エストラジオール結合を阻害する種々の化合物の能
力を、説明されているように（リーケＲＥ（Leake RE）、ハビブＦ(Habib F)、
１９８７ステロイドホルモン受容体：測定および特徴づけ(Steroid hormone rec
eptors: assay and characterization).ステロイドホルモン実際的アプローチ、
Ｂ．グリーン（B. Green）およびＲ．Ｅ．リーケ編,ＩＲＬ出版社（IRL Press L
td）、オックスフォード、６７−９２）デキストランで被覆した炭を用い競合結
合測定により測定する。ｈＥＲαまたはｈＥＲβのいずれかを発現する２９３Ｔ
細胞抽出物を、５０ｍＭのトリスＨＣｌ ｐＨ７．４、１．５ｍＭのＥＤＴＡ、
５０ｍＭのＮａＣｌ、１０％グリセロール、５ｍＭのＤＴＴ、０．５ｍｇ／ｍＬ
のβ−ラクトグロブリン中の増大する濃度の競合物質および固定した濃度の［^３ Ｈ］−エストラジオール（１４１Ｃｉ／ミリモル、ニューイングランドヌクレア
（New England Nuclear）、ボストン、ＭＡ）の存在下、０．２ｍＬの最終容量
でインキュベートする。すべての競合物質を、ジメチルスルホキシドに溶解する
。受容体の最終濃度は、５０ｐＭであり、０．５ｎＭの［^３Ｈ］−エストラジオ
ールを含有する。４℃で１６時間後、デキストラン被覆炭（２０μＬ）を加える
。室温で１５分後、遠心分離により炭を除去し、上澄に存在する放射性リガンド
を、シンチレーションカウンティングにより測定する。特に断らない限り、全て
の試薬は、シグマ（Sigma）（セントルイス、ＭＯ）から得た。

【００６４】ムスカリン性 ムスカリン性受容体の活性は、以下のプロトコールにより測定することができ
る。ヒトｍ１−ｍ５受容体を発現するよう安定に形質転換したチャイニーズハム
スター卵巣細胞（ＣＨＯ−Ｋ１）は、トム・ボンナー（Tom Bonner）博士（細胞
生物学研究所、国立精神衛生研究所、３６ビルディング、Ｒｍ ３Ａ−１７、国
立保健研究所、ベセスダ、ＭＤ２０８９２）から得ることができる。細胞を、１
０％小牛胎児血清を含むダルベッコの改良イーグル培地中で維持し、４ｍＭのＥ
ＤＴＡ含有Ｃａ＋＋／Ｍｇ＋＋非含有燐酸緩衝生理食塩水中での短時間のインキ
ュベーションにより集密で回収する。

【００６５】 リガンド結合研究のために、細胞を、蒸留水中で音波処理により均質化し、膜
を遠心分離（１５，０００ｘｇで１０分）により集める。膜を、０．２５ｍｌの
２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ´−２−エタ
ンスルホン酸）、２ｍＭのＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４中で３Ｈ−Ｎ−メチルスコ（
ＮＭＳ；０．５−１．０ｎＭ）と共に２０−２２℃で４５分インキュベートする
。結合したリガンドを、素早い濾過により集め、液体シンチレーション分光法に
より定量する。非特異的結合を、１０ｕＭの未標識のＮＭＳの存在かで明確にす
る。競合するリガンドの見掛けのＫｉを、チェング（Cheng）およびプルソフ（P
rusoff）,“バイオケム・ファーム（ Biochem. Pharm.）”, 22, 3099-3108 (19
73)により説明されている通りに算定する。

【００６６】 ｍ２およびｍ４受容体での機能的応答は、フォルスコリン刺激によるｃＡＭＰ
蓄積の阻害を測定することにより測定することができる。回収した細胞を、３−
イソブチル−１−メチル−キサンチン（ＩＢＡｓ ＭＸ；０．２ｍＭ）と共に予
備インキュベートし（２０−２２℃で１５分）、次いで、５ｕＭのフォルスコリ
ンの存在下で試験化合物含有ＨＥＰＥＳ−緩衝クレブス液中でインキュベートす
る（２０−２２℃で１０分）。１０Ｎの酢酸の添加により反応を停止し、乾燥し
た上澄のＣＡＭＰ含量を、シンチレーション近接測定（アマーシャム（Amersham
））を用い測定する。カルバコールを、代表的には、フォルスコリンが刺激する
ＣＡＭＰ水準の６０−８０％阻害を提供する標準アゴニストとして用いる。

【００６７】 ｍ１、ｍ３およびｍ５受容体での機能的応答は、ホスホチジルイノシトール加
水分解における増加を測定することにより測定することができる。回収した細胞
を、３Ｈ−ｍｙｏイノシトール（ＡＲＣ社；７．３ｕＣｉ／ｍｌ）含有ＨＥＰＥ
Ｓ緩衝クレブス中で予備インキュベートする（３７℃で６０分）。標識した細胞
を試験化合物に加え、１０ｍＭのＬｉＣｌの存在下、３７℃で１時間インキュベ
ートする。細胞をクロロホルム：メタノール（１：２）で抽出し、水相をＤＯＷ
ＥＸ ＡＧ１−Ｘ８イオン交換樹脂のカラムに供する。イノシトール燐酸類（主
としてＩＰ３）を、０．１Ｍの蟻酸／１Ｍの蟻酸アンモニウムで溶出し、定量す
る。

【００６８】 上記機能測定で試験した本発明の全化合物が、ｍ２およびｍ４受容体測定にお
いて約０．１ｎＭから約１０ｕＭ以下のＥＣ５０を有する。試験した本発明の全
化合物が、ｍ１、ｍ３およびｍ５受容体測定において約０．１ｎＭから約１００
ｎＭ以下のＥＣ５０を有する。

【００６９】認識機能障害の測定 放射状アーム迷路 動物を、彼等の通常の自由な食餌供給重量の約８５％に食餌制限し、迷路への
露出の一日目の前の３日間をこの水準で維持する。

【００７０】 慣らし：補給品（ピーナッツバターチップ）を、入り口付近および各アームの
中点に置き、動物を迷路に入れ、１０分の間、または全てのチップを食べつくす
まで、探検させ、チップを食べさせる。慣らしの２日目、チップを、各アームの
中点および端の食物カップの中に置く。再び、１０分または全てのチップを食べ
つくすまで、動物に探検させる。

【００７１】 訓練：補給品を、各アームの端の食物カップの中にのみ入れる。動物を、各実
験の開始時に実験者から離して配置された迷路に同じアームに面するように置く
。タイマーを開始し、各進入を順序正しく記録する。進入は、４本全ての足がア
ームに入ることと定義する。動物は、８つのアーム全てに進入しチップを食べつ
くすまで、または５分が経過するまでを選ぶことが可能である。前に選んだアー
ムへの進入を、エラーとして数える。動物が５分以内に８つのアーム全てを選べ
ない場合、選ばれないアームも、エラーとして数える。動物を、１日１回訓練す
る。学習の基準は、少なくとも２日続けて１日あたり≦１のエラーである。依存
する尺度は、エラーの数、迷路を完了する時間、および基準に達する日数である
。

【００７２】 薬物投与：認識の改善を試験する化合物を、各訓練活動の前、または訓練活動
の直後に投与する。

【００７３】 データ分析：エラー数および迷路を完了する時間を、反復測定ＡＮＯＶＡスタ
ットビュー（Statview）(ＳＡＳ研究所)およびダンネット（Dunnett）試験を用
いるポスト・ホック（post hoc）試験を用いて分析する。

【００７４】サンプルに対する遅延マッチング 各遅延でのパーセント補正、各マッチング問題の各段階での応答の潜在、およ
びマッチング刺激（位置および色）の全ての可能な組み合わせのパーセント補正
に加え、測定し分類するコンピューターで自動化した訓練および試験システムを
用い、動物を、彼等を飼育しているケージ内で試験する。試験パネル（飼育して
いるケージに接続している）による刺激は、透明なプラスチックのプッシュ(pus
h)−キーの後ろに位置する発光ダイオードにより発せられる直径２．５４ｃｍの
色つきディスク（赤、黄色、または緑色）である。色つきディスクの一つによる
サンプルキーの照明により、実験を開始する。サンプルライトは、サンプルキー
が対象者により押し下げられるまで点いたままであり、四つの予めプログラムさ
れた遅延間隔の一つを開始し、その間いずれのディスクも点灯されない。遅延間
隔後、サンプルキーの下に位置する二つの選択肢のライトが、照らされる。選択
肢のライトの一つが、サンプルライトの色と合う。これらのディスクは、対象者
が二つの点灯したキーの一つを押すまで照らされたままである。サンプル刺激の
色と合う選択肢刺激のキー押しは、３００ｍｇのフルーツ味の食品ペレットを与
えることにより報われる。合わない選択は、報われもしないし、罰されもしない
。マッチングの外形は、側面、遅延および色について十分釣り合いをとっている
。５秒の実験中の間隔を用いる。サルは、各試験日に９６の実験を完了する。標
準ＤＭＴＳ活動において、サンプルライトに対する対象者の応答と二つの選択肢
のライトの表示間の四つの可能な遅延間隔を用いる：ゼロ遅延ならびに短い、中
位および長い遅延。短い、中位および長い遅延間隔を、以下の正確さの水準：ゼ
ロ遅延（８５−１００％正しい）、短い（７５−８５％正しい）；中位（６５−
７５％正しい）；および長い（５５−６５％正しい）に近い安定な遂行水準が得
られるように個々に調整する。

【００７５】 サルの遂行に関係する変数を、いずれの日々の活動についても行列に表を作る
。ＤＭＴＳ作業の二つの主たる構成要素である記憶を思い出す試験と゛マッチン
グ゛の抽象的概念化を試験する認識構成要素を分けることは、可能である。基線
実験は、通常、月曜日に行い、薬物は、火曜日および木曜日に投与する。水曜日
および金曜日には、動物は、試験はされるが、薬物も賦形剤も投与されない。動
物は、週末は、実験されない。本研究者らは、動物のＤＭＴＳ作業の遂行に関し
試験日のいかなる努力も観察していない。しかしながら、基線遂行は、継続的に
監視され、もし万一動物の遂行が研究中に変化したならば再定義される。このよ
うな場合、基線の変化が一時的か（例えば、薬物が関係）または永久的かどうか
決定する必要があろう。いずれの場合も、薬物試験は、典型的且つ安定な水準の
基線遂行がもう一度達成されるまで、遅延間隔の調整（必要であれば）を考慮し
て中断する［ポール(Paule)等,ニューロトキシコロジー・アンド・テラトロジー
(Neurotoxicology and Teratology), 20, 493-502 (1998);ブカフスコ(Buccafus
co)等,ビヘイビアラル・ファーマコロジー(Behavioral Pharmacology), 10, 681
-690 (1999)］。

【００７６】 本発明に医薬として用いられるＮＲＰＡ化合物の有用性としては、神経性ニコ
チン性受容体結合、ドーパミン代謝回転、および認識障害の動物モデルが挙げら
れる。このような測定は、また、本発明の化合物の活性を、それらの間で及び他
の公知の化合物の活性と比較することができる手段を提供する。

【００７７】 ＮＲＰＡおよびアセチルコリンエステラーゼまたはブチルコリンエステラーゼ
阻害剤の組み合わせは、いずれかの単独の薬物により示される効力と比較して増
加した効力に帰する。加えて、このような組み合わせは、より多い用量のいずれ
かの単独の薬物で観察されるものと同様の効力及びより少ない副作用（又はより
高い治療指標）に帰する、より少ない、効力が劣る用量の各薬物を投与すること
を可能にすることができる。

【００７８】 ＮＲＰＡおよびエストロゲンおよび／またはＳＥＲＭの組み合わせは、いずれ
かの単独の薬物により示される効力と比較して増加した効力に帰する。加えて、
このような組み合わせは、より多い用量のいずれかの単独の薬物で観察されるも
のと同様の効力及びより少ない副作用（又はより高い治療指標）に帰する、より
少ない、効力が劣る用量の各薬物を投与することを可能にすることができる。

【００７９】 ＮＲＰＡおよびムスカリン性受容体アゴニストの組み合わせは、いずれかの単
独の薬物により示される効力と比較して増加した効力に帰する。加えて、このよ
うな組み合わせは、より多い用量のいずれかの単独の薬物で観察されるものと同
様の効力及びより少ない副作用（又はより高い治療指標）に帰する、より少ない
、効力が劣る用量の各薬物を投与することを可能にすることができる。

【００８０】 これらの比較の結果は、このような疾患の治療のためのヒトを含む哺乳類にお
ける用量水準を決定するのに有用である。

【００８１】 本発明の組成物の投与は、本発明の化合物を全身的に及び／または局所的に送
達するいずれの方法を通じてもよい。これらの方法としては、経口経路および経
皮経路等が挙げられる。通常、本発明の化合物は、経口的に投与されるが、非経
口投与を用いてもよい（たとえば、静脈、筋肉内、皮下または髄内）。本発明の
２種の異なる化合物は、同時に若しくはいずれかの順序で連続して共投与するこ
とができるし、または薬学的に許容することのできる担体中の上述したようなＮ
ＲＰＡおよび上述したような抗うつ薬または抗不安薬を含む単一の医薬組成物を
、投与することができる。

【００８２】 投与する化合物の量およびタイミングは、当然のことながら、処方する医師の
判断に基づく。従って、患者間の変動故に、下記に示した用量は指針であり、医
師が個々の患者に適していると考える活性を達成する薬物の用量を、医師が斟酌
することができる。所望の活性の程度を考慮するに当たり、医師は、認識機能、
患者の年齢、既往症の存在、および他の疾患の存在（例えば、心血管）のような
種々の要因の釣り合いを取る必要がある。以下のパラグラフは、本発明の種々の
成分の好ましい用量範囲を提供する（７０ｋｇの平均ヒト体重に基づいて）。

【００８３】 通常、ＮＲＰＡの効果的用量は、０．００１から２００ｍｇ／ｋｇ／日、好ま
しくは０．０１から１０．０ｍｇ／ｋｇ／日である。

【００８４】 通常、アセチルコリンエステラーゼまたはブチルコリンエステラーゼ阻害剤の
効果的用量は、０．０１から１０ｍｇ／ｋｇ／日である。更に特定の用量は、次
の通りである： アセチルコリンエステラーゼ／ブチルコリンエステラーゼ阻害剤の特定の用量は
、次の通りである： ドネピジル（アリセプト（商標））の範囲は、０．０１から０．１５ｍｇ／ｋｇ
／日である。 タクリン（コグネックス（商標））の範囲は、０．１から２．３ｍｇ／ｋｇ／日
である。 リバスチグミン（エクセロン（商標））の範囲は、０．１から０．１ｍｇ／ｋｇ
／日である。 フィゾスチグミン（シナプトン）の範囲は、０．０１から０．４ｍｇ／ｋｇ／日
である。 ガランタミン（レミニル）の範囲は、０．０５から０．５ｍｇ／ｋｇ／日である
。 メトリホナート（プロメム）の範囲は、０．１から５．０ｍｇ／ｋｇ／日である
。 キロスチグミンの範囲は、０．１から２．０ｍｇ／ｋｇ／日である。 トルセリンの範囲は、０．１から１０．０ｍｇ／ｋｇ／日である。 チアトルセリンの範囲は、０．１から１０．０ｍｇ／ｋｇ／日である。 シムセリンの範囲は、０．１から１０．０ｍｇ／ｋｇ／日である。 チアシムセリンの範囲は、０．１から１０．０ｍｇ／ｋｇ／日である。 ネオスチグミン（プロスチグミン（Prostigmin）の範囲は、０．１から５．０ｍ
ｇ／ｋｇ／日である。 エセロリンの範囲は、０．１から１０．０ｍｇ／ｋｇ／日である。 ジフロシロンの範囲は、０．１から１０．０ｍｇ／ｋｇ／日である。 ピリドスチグミン（メスチノン）の範囲は、０．５から９．０ｍｇ／ｋｇ／日で
ある。 フペルジンＡの範囲は、０．０１から１．０ｍｇ／ｋｇ／日である。 イコペジルの範囲は、０．００１から０．０１ｍｇ／ｋｇ／日である。

【００８５】 エストロゲンまたはＳｅｒｍｓの特定の用量は、以下の通りである： エストラジオールの範囲は、０．００５から０．０３ｍｇ／ｋｇ／日である。 ラソホキシフェンの範囲は、０．０００１から０．０１ｍｇ／ｋｇ／日である。
ドロロキシフェンの範囲は、０．１から１．５ｍｇ／ｋｇ／日である。 タモキシフェンの範囲は、０．０５から０．５ｍｇ／ｋｇ／日である。 ラロキシフェン（エビスタ）の範囲は、０．１から１．７ｍｇ／ｋｇ／日である
。

【００８６】 ムスカリン性薬の特定の用量は、次の通りである： ミラメリンの範囲は、０．００５から０．１ｍｇ／ｋｇ／日である。 キサノメリンの範囲は、０．１から４．０ｍｇ／ｋｇ／日である。 サブコメリンの範囲は、０．１から２．５μｇ／ｋｇ／日である。 （ａ）同様に、ｍｇでは：範囲は、１．０ｘ１０^−４から２．５ｘ１０^−３ｍｇ
／ｋｇ／日である。 アレコリンの範囲は、．０１から０．１ｍｇ／ｋｇ／日である。 オキソトレモリンの範囲は、０．００１から０．０３ｍｇ／ｋｇ／日である。 ピロカルピン（サラゲン（Salagen））の範囲は、０．０５から０．４ｍｇ／ｋ
ｇ／日である。

【００８７】 本発明の組成物は、通常、薬学的に許容することのできる賦形剤または希釈剤
と共に本発明の化合物の少なくとも一つを含む医薬組成物の形態で投与する。従
って、本発明の化合物は、個々に又は共に、いずれの従来の経口、非経口または
経皮剤形でも投与することができる。

【００８８】 経口投与には、医薬組成物は、液剤、懸濁剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤
等の形態をとることができる。デンプン、好ましくはバレイショまたはタピオカ
デンプンおよび特定の複合珪酸塩類のような種々の崩壊剤、ならびにポリビニル
ピロリドン、ショ糖、ゼラチンおよびアラビアゴムのような結合剤と共にクエン
酸ナトリウム、炭酸カルシウム、燐酸カルシウムのような種々の医薬品添加物を
含有する錠剤が用いられる。更に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナ
トリウムおよびタルクのような滑沢剤は、錠剤化目的にしばしば非常に有用であ
る。同様の型の固形組成物が、軟および硬ゼラチンカプセル剤に充填する賦形剤
としても用いられ、また、これに関連する好ましい材料としては、ラクトース即
ち乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコール類が挙げられる。経口投与用に
水性懸濁剤および／またはエリキシル剤を所望である場合、種々の甘味剤、着香
剤、着色剤、乳化剤および／または懸濁化剤ならびに水、エタノール、プロピレ
ングリコール、グリセリン及びそれらの種々の組み合わせのような希釈剤と本発
明の化合物を組み合わせることができる。

【００８９】 非経口投与の目的には、ゴマもしくは落花生油、または水性プロピレングリコ
ール中の液剤、同様に相当する水溶性塩の滅菌水性液剤を用いることができる。
このような水性液剤は、必要であれば適切に緩衝化することができ、液体希釈剤
は、初めに十分な生理食塩水またはグルコースで等張にすることができる。これ
らの水性液剤は、静脈、筋肉内、皮下および腹腔内注射目的に特に好適である。
これに関し、用いる滅菌水性媒体は、全て、当業者等に周知の標準技法により容
易に得られる。

【００９０】 経皮（例えば、局所）投与の目的には、その他の点では上記の非経口液剤と類
似している、希釈滅菌水性または部分的に水性液剤（通常、約０．１％から５％
濃度で）が調製される。

【００９１】 特定の量の有効成分を有する種々の医薬組成物の調製法は、当業者等に公知で
あるか、またはこの開示物に照らして明白である。例えば、レミングトンズ・フ
ァーマシューティカル・サイエンス（Remington’s Pharmaceutical Science）,
マック出版社（Mack Publishing Company）,イースター(Easter),Ｐａ，第１５
版（1975）参照。

【００９２】 本発明による医薬組成物は、０．１％−９５％の本発明の化合物、好ましくは
１％−７０％を含有することができる。いずれにしろ、投与する組成物または処
方物は、一定量の本発明による化合物を、治療しようとする対象者の疾患／症状
を治療するのに効果的な量で含有する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/14 Ａ６１Ｐ 25/14 25/16 25/16 25/18 25/18 25/28 25/28 43/00 １０５ 43/00 １０５ １１１ １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ， ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 エドマンド パトリック ハリガン アメリカ合衆国 06340 コネチカット州 グロトン市 イースタン・ポイント・ロ ード （番地なし） ファイザー・グロー バル・リサーチ・アンド・デベロップメン ト内 (72)発明者 ブライアン トーマス オニール アメリカ合衆国 06340 コネチカット州 グロトン市 イースタン・ポイント・ロ ード （番地なし） ファイザー・グロー バル・リサーチ・アンド・デベロップメン ト内 (72)発明者 スティーブン ブラッドレー サンズ アメリカ合衆国 06340 コネチカット州 グロトン市 イースタン・ポイント・ロ ード （番地なし） ファイザー・グロー バル・リサーチ・アンド・デベロップメン ト内 (72)発明者 エリック ジェイコブ ワツキー アメリカ合衆国 06340 コネチカット州 グロトン市 イースタン・ポイント・ロ ード （番地なし） ファイザー・グロー バル・リサーチ・アンド・デベロップメン ト内 Ｆターム(参考） 4C084 AA20 MA02 MA16 MA23 MA35 MA37 MA43 MA52 MA55 MA63 NA05 NA14 ZA022 ZA152 ZA162 ZA182 ZA222 ZA362 ZB212 ZC202 4C086 AA01 AA02 CB11 CB14 CB22 CB27 MA02 MA04 NA05 NA14 ZA02 ZA15 ZA16 ZA18 ZA22 ZA36 ZB21 ZC20

Claims (22)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 哺乳類における認識の強化または認識機能障害を含む障害の
   治療用医薬組成物であって、 （ａ）ニコチン受容体部分的アゴニストまたは薬学的に許容することのできるそ
   の塩； （ｂ）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ブチルコリンエステラーゼ阻害剤、
   エストロゲン薬、選択的エストロゲン受容体モジュレーターもしくはムスカリン
   性アゴニスト、または薬学的に許容することのできるその塩；および （ｃ）薬学的に許容することのできる担体 ｛ここで、上記有効成分（ａ）および（ｂ）は、認識の強化または認識機能障害
   を含む障害の治療に組成物を効果的にする量で存在する｝を含む、前記医薬組成
   物。
2. 【請求項２】 ニコチン受容体部分的アゴニストが、以下から選ばれる、請
   求項１に記載した通りの医薬組成物： ９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド
   ［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド
   ［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−フルオロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリ
   ド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−エチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド
   ［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド
   ［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリ
   ド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−ビニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド
   ［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−ブロモ−３−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メ
   タノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ３−ベンジル−９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−
   メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ３−ベンジル−９−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−
   メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−アセチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリ
   ド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−ヨード−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド
   ［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−シアノ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド
   ［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−エチニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリ
   ド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（２−プロペニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メ
   タノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（２−プロピル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタ
   ノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−カルボメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ
   −ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−カルボキシアルデヒド−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−
   メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ
   −１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリ
   ド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（２−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，
   ５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，
   ５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（３−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，
   ５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ
   −１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ
   −１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ
   −１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ６−メチル−５−オキソ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０^{２， １０} ．０^４，８］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン； ５−オキソ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０^２，１０．０^{４， ８} ］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン； ６−オキソ−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０^２，１０．
   ０^４，８］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン； ４，５−ジフルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデカ
   −２（７），３，５−トリエン； ５−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２（
   ７），３，５−トリエン−４−カルボニトリル； ４−エチニル−５−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^２，７ ］ドデカ−２（７），３，５−トリエン； ５−エチニル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２（
   ７），３，５−トリエン−４−カルボニトリル； ６−メチル−５−チア−５−ジオキサ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３
   ．１．０^２，１０．０^４，８］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン； １０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２（７），３，５−
   トリエン； ４−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２（
   ７），３，５−トリエン； ４−メチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２（７
   ），３，５−トリエン； ４−トリフルオロメチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^２，７］ド
   デカ−２（７），３，５−トリエン； ４−ニトロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２（７）
   ，３，５−トリエン； ７−メチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０^２，１０．
   ０^４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン； ６−メチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０^２，１０．
   ０^４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン； ６，７−ジメチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０^{２， １０} ．０^４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン； ６−メチル−７−フェニル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１
   ．０^２，１０．０^４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
   ６，７−ジメチル−５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^{２ ，１１} ．０^４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン； ５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^２，１１．０^４，９］
   ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン； １４−メチル−５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^{２，１ １} ．０^４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン； ５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０^２，１０．０^{４， ８} ］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン； ６−メチル−５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０^{２， １０} ．０^４，８］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン； ４−クロロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２（７）
   ，３，５−トリエン； シアン化１０−アザトリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２（７），３
   ，５−トリエン−４−イル； １−（１０−アザトリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２（７），３，
   ５−トリエン−４−イル）−１−エタノン； １０−アザトリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２（７），３，５−ト
   リエン−４−オール； ７−メチル−５−オキサ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０^{２， １０} ．０^４，８］ペンタデカ−２，４（８），６，９−テトラエン； ４，５−ジクロロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２
   （７），３，５−トリエン； １１−アザトリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２（７），３，５−
   トリエン−５−カルボニトリル； １−［１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２（７），３
   ，５−トリエン−５−イル］−１−エタノン； １−［１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２（７），３
   ，５−トリエン−５−イル］−１−プロパノン； ４−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２（
   ７），３，５−トリエン−５−カルボニトリル； ５−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２（
   ７），３，５−トリエン−４−カルボニトリル； ６−メチル−７−チア−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０^{２， １０} ．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン； ６−メチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^２，１０ ．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン； ６，７−ジメチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^{２ ，１０} ．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン； ５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^２，１０．０^４，８］
   ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン； ５，６−ジメチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^{２ ，１０} ．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン； ５−メチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^２，１０ ．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン； ６−（トリフルオロメチル）−７−チア−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０
   ．３．１．０^２，１０．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テト
   ラエン； ５，８，１５−トリアザテトラシクロ［１１．３．１．０^２，１１．０^４，９］
   ヘプタデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン； ７−メチル−５，８，１５−トリアザテトラシクロ［１１．３．１．０^２，１１ ．０^４，９］ヘプタデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン； ６−メチル−５，８，１５−トリアザテトラシクロ［１１．３．１．０^２，１１ ．０^４，９］ヘプタデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン； ６，７−ジメチル−５，８，１５−トリアザテトラシクロ［１１．３．１．０^{２ ，１１} ．０^４，９］ヘプタデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン； ７−オキサ−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０^２，１０．０^{４ ，８} ］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン； ６−メチル−７−オキサ−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０^{２ ，１０} ．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン； ５−メチル−７−オキサ−６，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０^{２ ，１０} ．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン； ６−メチル−５−オキサ−７，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０^{２ ，１０} ．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン； ７−メチル−５−オキサ−６，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０^{２ ，１０} ．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン； ４，５−ジフルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ
   −２（７），３，５−トリエン； ４−クロロ−５−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^２，７］ト
   リデカ−２（７），３，５−トリエン； ５−クロロ−４−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^２，７］ト
   リデカ−２（７），３，５−トリエン； ４−（１−エチニル）−５−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^２，７ ］トリデカ−２（７），３，５−トリエン； ５−（１−エチニル）−４−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^２，７ ］トリデカ−２（７），３，５−トリエン； ５，６−ジフルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデ
   カ−２，４，６−トリエン； ６−トリフルオロメチル−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^２，７］ト
   リデカ−２，４，６−トリエン； ６−メトキシ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２
   （７），３，５−トリエン； １１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２（７），３，５
   −トリエン−６−オール； ６−フルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２
   （７），３，５−トリエン； １１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２（７），３，５
   −トリエン−５−オール； ４−ニトロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２（
   ７），３，５−トリエン； ５−ニトロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２（
   ７），３，５−トリエン； ５−フルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２
   （７），３，５−トリエン；および ６−ヒドロキシ−５−メトキシ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^{２， ７} ］トリデカ−２（７），３，５−トリエン並びにそれらの薬学的に許容するこ
   とのできる塩及びそれらの光学異性体。
3. 【請求項３】 ニコチン受容体部分的アゴニストが、以下から選ばれる、請
   求項２に記載した通りの医薬組成物： ９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド
   ［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド
   ［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−フルオロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリ
   ド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−アセチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリ
   ド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−ヨード−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド
   ［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−シアノ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド
   ［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−カルボメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ
   −ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−カルボキシアルデヒド−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−
   メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ
   −１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリ
   ド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（２−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，
   ５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ６−メチル−５−チア−５−ジオキサ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３
   ．１．０^２，１０．０^４，８］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン； ４−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２（
   ７），３，５−トリエン； ４−トリフルオロメチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^２，７］ド
   デカ−２（７），３，５−トリエン； ４−ニトロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２（７）
   ，３，５−トリエン； ６−メチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０^２，１０．
   ０^４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン； ６，７−ジメチル−５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^{２ ，１１} ．０^４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン； ５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^２，１１．０^４，９］
   ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン； ５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０^２，１０．０^{４， ８} ］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン； ６−メチル−５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０^{２， １０} ．０^４，８］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン； シアン化１０−アザトリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２（７），３
   ，５−トリエン−４−イル； １−（１０−アザトリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２（７），３，
   ５−トリエン−４−イル）−１−エタノン； １１−アザトリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２（７），３，５−
   トリエン−５−カルボニトリル； １−［１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２（７），３
   ，５−トリエン−５−イル］−１−エタノン； １−［１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２（７），３
   ，５−トリエン−５−イル］−１−プロパノン； ４−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２（
   ７），３，５−トリエン−５−カルボニトリル； ５−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２（
   ７），３，５−トリエン−４−カルボニトリル； ６−メチル−７−チア−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０^{２， １０} ．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン； ６−メチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^２，１０ ．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン； ６，７−ジメチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^{２ ，１０} ．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン； ６−メチル−７−オキサ−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０^{２ ，１０} ．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン； ６−メチル−５−オキサ−７，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０^{２ ，１０} ．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン； ５，６−ジフルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデ
   カ−２，４，６−トリエン； ６−トリフルオロメチル−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^２，７］ト
   リデカ−２，４，６−トリエン； ６−メトキシ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２
   （７），３，５−トリエン； ６−フルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２
   （７），３，５−トリエン；および １１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２（７），３，５
   −トリエン−５−オール並びにそれらの薬学的に許容することのできる塩及びそ
   れらの光学異性体。
4. 【請求項４】 アセチルコリンエステラーゼ阻害剤またはブチルコリンエス
   テラーゼ阻害剤が、ドネピジル（donepizil)（アリセプト（Aricept）（商標）
   ）、タクリン（コグネックス（Cognex）（商標））、リバスチグミン（エクセロ
   ン（Exelon）（商標））、フィゾスチグミン（シナプトン（Synapton））、ガラ
   ンタミン（レミニル（Reminyl））、メトリホナート（プロメム（Promem））、
   キロスチグミン（quilostigmine）、トルセリン（tolserine）、チアトルセリン
   （thiatolserine）、シムセリン（cymserine）、チアシムセリン（thiacymserin
   e）、ネオスチグミン、エセロリン（eseroline）、ジフロシロン（zifrosilone
   ）、メスチノン、フペルジンＡ（huperzine A）およびイコペジル（icopezil）
   または前出の化合物の一つの薬学的に許容することのできる塩から選ばれる、請
   求項１に記載の医薬組成物。
5. 【請求項５】 エストロゲン薬が、エストラジオールまたは薬学的に許容す
   ることのできる形態のエストラジオールである、請求項１に記載の医薬組成物。
6. 【請求項６】 選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）が、
   ラソホキシフェン（lasofoxifene）、ドロロキシフェン、タモキシフェンおよび
   ラロキシフェン（エビスタ（Evista））または前出の化合物の一つの薬学的に許
   容することのできる塩から選ばれる、請求項１に記載の医薬組成物。
7. 【請求項７】 ムスカリン性アゴニストが、ミラメリン（milameline）、キ
   サノメリン（xanomeline）、サブコメリン（sabcomeline）、アレコリン、オキ
   ソトレモリン、およびピロカルピンまたは前出の化合物の一つの薬学的に許容す
   ることのできる塩から選ばれる、請求項１に記載の医薬組成物。
8. 【請求項８】 認識機能障害の疾患が、それらに限定される訳ではないが、
   アルツハイマー病、軽い認識障害、年齢が関係する認識衰退、血管痴呆、パーキ
   ンソン病痴呆、ハンチントン病、脳卒中、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、エイズが関
   係する痴呆および精神分裂病から選ばれる、請求項１に記載の医薬組成物。
9. 【請求項９】 哺乳類における認識の強化または認識機能障害を含む障害の
   治療方法であって、当該哺乳類に一定量の （ａ）ニコチン受容体部分的アゴニストまたは薬学的に許容することのできるそ
   の塩；および （ｂ）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ブチルコリンエステラーゼ阻害剤、
   エストロゲン薬、選択的エストロゲン受容体モジュレーターもしくはムスカリン
   性アゴニスト、または薬学的に許容することのできるその塩を投与すること ｛ここで、有効成分（ａ）および（ｂ）は、認識機能障害の疾患の治療に２種の
   成分の組み合わせを効果的にする量で投与される｝を含む、前記方法。
10. 【請求項１０】 ニコチン受容体部分的アゴニストが、以下から選ばれる、
    請求項９に記載した通りの方法： ９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド
    ［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド
    ［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−フルオロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリ
    ド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−エチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド
    ［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド
    ［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリ
    ド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−ビニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド
    ［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−ブロモ−３−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メ
    タノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ３−ベンジル−９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−
    メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ３−ベンジル−９−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−
    メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−アセチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリ
    ド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−ヨード−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド
    ［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−シアノ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド
    ［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−エチニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリ
    ド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（２−プロペニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メ
    タノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（２−プロピル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタ
    ノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−カルボメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ
    −ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−カルボキシアルデヒド−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−
    メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ
    −１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリ
    ド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（２−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，
    ５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，
    ５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（３−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，
    ５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ
    −１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ
    −１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ
    −１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ６−メチル−５−オキソ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０^{２， １０} ．０^４，８］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン； ５−オキソ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０^２，１０．０^{４， ８} ］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン； ６−オキソ−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０^２，１０．
    ０^４，８］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン； ４，５−ジフルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデカ
    −２（７），３，５−トリエン； ５−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２（
    ７），３，５−トリエン−４−カルボニトリル； ４−エチニル−５−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^２，７ ］ドデカ−２（７），３，５−トリエン； ５−エチニル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２（
    ７），３，５−トリエン−４−カルボニトリル； ６−メチル−５−チア−５−ジオキサ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３
    ．１．０^２，１０．０^４，８］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン； １０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２（７），３，５−
    トリエン； ４−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２（
    ７），３，５−トリエン； ４−メチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２（７
    ），３，５−トリエン； ４−トリフルオロメチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^２，７］ド
    デカ−２（７），３，５−トリエン； ４−ニトロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２（７）
    ，３，５−トリエン； ７−メチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０^２，１０．
    ０^４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン； ６−メチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０^２，１０．
    ０^４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン； ６，７−ジメチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０^{２， １０} ．０^４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン； ６−メチル−７−フェニル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１
    ．０^２，１０．０^４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
    ６，７−ジメチル−５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^{２ ，１１} ．０^４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン； ５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^２，１１．０^４，９］
    ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン； １４−メチル−５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^{２，１ １} ．０^４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン； ５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０^２，１０．０^{４， ８} ］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン； ６−メチル−５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０^{２， １０} ．０^４，８］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン； ４−クロロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２（７）
    ，３，５−トリエン； シアン化１０−アザトリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２（７），３
    ，５−トリエン−４−イル； １−（１０−アザトリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２（７），３，
    ５−トリエン−４−イル）−１−エタノン； １０−アザトリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２（７），３，５−ト
    リエン−４−オール； ７−メチル−５−オキサ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０^{２， １０} ．０^４，８］ペンタデカ−２，４（８），６，９−テトラエン； ４，５−ジクロロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２
    （７），３，５−トリエン； １１−アザトリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２（７），３，５−
    トリエン−５−カルボニトリル； １−［１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２（７），３
    ，５−トリエン−５−イル］−１−エタノン； １−［１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２（７），３
    ，５−トリエン−５−イル］−１−プロパノン； ４−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２（
    ７），３，５−トリエン−５−カルボニトリル； ５−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２（
    ７），３，５−トリエン−４−カルボニトリル； ６−メチル−７−チア−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０^{２， １０} ．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン； ６−メチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^２，１０ ．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン； ６，７−ジメチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^{２ ，１０} ．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン； ５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^２，１０．０^４，８］
    ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン； ５，６−ジメチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^{２ ，１０} ．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン； ５−メチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^２，１０ ．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン； ６−（トリフルオロメチル）−７−チア−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０
    ．３．１．０^２，１０．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テト
    ラエン； ５，８，１５−トリアザテトラシクロ［１１．３．１．０^２，１１．０^４，９］
    ヘプタデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン； ７−メチル−５，８，１５−トリアザテトラシクロ［１１．３．１．０^２，１１ ．０^４，９］ヘプタデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン； ６−メチル−５，８，１５−トリアザテトラシクロ［１１．３．１．０^２，１１ ．０^４，９］ヘプタデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン； ６，７−ジメチル−５，８，１５−トリアザテトラシクロ［１１．３．１．０^{２ ，１１} ．０^４，９］ヘプタデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン； ７−オキサ−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０^２，１０．０^{４ ，８} ］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン； ６−メチル−７−オキサ−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０^{２ ，１０} ．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン； ５−メチル−７−オキサ−６，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０^{２ ，１０} ．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン； ６−メチル−５−オキサ−７，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０^{２ ，１０} ．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン； ７−メチル−５−オキサ−６，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０^{２ ，１０} ．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン； ４，５−ジフルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ
    −２（７），３，５−トリエン； ４−クロロ−５−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^２，７］ト
    リデカ−２（７），３，５−トリエン； ５−クロロ−４−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^２，７］ト
    リデカ−２（７），３，５−トリエン； ４−（１−エチニル）−５−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^２，７ ］トリデカ−２（７），３，５−トリエン； ５−（１−エチニル）−４−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^２，７ ］トリデカ−２（７），３，５−トリエン； ５，６−ジフルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ
    −２，４，６−トリエン； ６−トリフルオロメチル−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^２，７］ト
    リデカ−２，４，６−トリエン； ６−メトキシ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２
    （７），３，５−トリエン； １１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２（７），３，５
    −トリエン−６−オール； ６−フルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２
    （７），３，５−トリエン； １１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２（７），３，５
    −トリエン−５−オール； ４−ニトロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２（
    ７），３，５−トリエン； ５−ニトロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２（
    ７），３，５−トリエン； ５−フルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２
    （７），３，５−トリエン；および ６−ヒドロキシ−５−メトキシ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^{２， ７} ］トリデカ−２（７），３，５−トリエン並びにそれらの薬学的に許容するこ
    とのできる塩及びそれらの光学異性体。
11. 【請求項１１】 ニコチン部分的アゴニストが、以下から選ばれる、請求項
    １０の方法： ９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド
    ［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド
    ［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−フルオロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリ
    ド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−アセチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリ
    ド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−ヨード−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド
    ［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−シアノ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド
    ［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−カルボメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ
    −ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−カルボキシアルデヒド−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−
    メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ
    −１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリ
    ド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（２−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，
    ５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ６−メチル−５−チア−５−ジオキサ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３
    ．１．０^２，１０．０^４，８］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン； ４−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２（
    ７），３，５−トリエン； ４−トリフルオロメチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^２，７］ド
    デカ−２（７），３，５−トリエン； ４−ニトロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２（７）
    ，３，５−トリエン； ６−メチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０^２，１０．
    ０^４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン； ６，７−ジメチル−５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^{２ ，１１} ．０^４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン； ５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^２，１１．０^４，９］
    ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン； ５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０^２，１０．０^{４， ８} ］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン； ６−メチル−５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０^{２， １０} ．０^４，８］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン； シアン化１０−アザトリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２（７），３
    ，５−トリエン−４−イル； １−（１０−アザトリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２（７），３，
    ５−トリエン−４−イル）−１−エタノン； １１−アザトリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２（７），３，５−
    トリエン−５−カルボニトリル； １−［１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２（７），３
    ，５−トリエン−５−イル］−１−エタノン； １−［１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２（７），３
    ，５−トリエン−５−イル］−１−プロパノン； ４−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２（
    ７），３，５−トリエン−５−カルボニトリル； ５−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２（
    ７），３，５−トリエン−４−カルボニトリル； ６−メチル−７−チア−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０^{２， １０} ．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン； ６−メチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^２，１０ ．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン； ６，７−ジメチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^{２ ，１０} ．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン； ６−メチル−７−オキサ−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０^{２ ，１０} ．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン； ６−メチル−５−オキサ−７，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０^{２ ，１０} ．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン； ５，６−ジフルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデ
    カ−２，４，６−トリエン； ６−トリフルオロメチル−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^２，７］ト
    リデカ−２，４，６−トリエン； ６−メトキシ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２
    （７），３，５−トリエン； ６−フルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２
    （７），３，５−トリエン；および １１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２（７），３，５
    −トリエン−５−オール並びにそれらの薬学的に許容することのできる塩及びそ
    れらの光学異性体。
12. 【請求項１２】 アセチルコリンエステラーゼ阻害剤またはブチルコリンエ
    ステラーゼ阻害剤が、ドネピジル（アリセプト（商標））、タクリン（コグネッ
    クス（商標））、リバスチグミン（エクセロン（商標））、フィゾスチグミン（
    シナプトン）、ガランタミン（レミニル）、メトリホナート（プロメム）、キロ
    スチグミン、トルセリン、チアトルセリン、シムセリン、チアシムセリン、ネオ
    スチグミン、エセロリン、ジフロシロン、メスチノン、フペルジンＡおよびイコ
    ペジルまたは前出の化合物の一つの薬学的に許容することのできる塩から選ばれ
    る、請求項９に記載の方法。
13. 【請求項１３】 エストロゲン薬が、エストラジオールまたは薬学的に許容
    することのできる形態のエストラジオールである、請求項９に記載の方法。
14. 【請求項１４】 選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）が
    、ラソホキシフェン、ドロロキシフェン、タモキシフェンおよびラロキシフェン
    （エビスタ）または前出の化合物の一つの薬学的に許容することのできる塩から
    選ばれる、請求項９に記載の方法。
15. 【請求項１５】 ムスカリン性アゴニストが、ミラメリン、キサノメリン、
    サブコメリン、アレコリン、オキソトレモリン、およびピロカルピンまたは前出
    の化合物の一つの薬学的に許容することのできる塩から選ばれる、請求項９に記
    載の方法。
16. 【請求項１６】 認識機能障害の疾患が、それらに限定される訳ではないが
    、アルツハイマー病、軽い認識障害、年齢が関係する認識衰退、血管痴呆、パー
    キンソン病痴呆、ハンチントン病、脳卒中、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、エイズが
    関係する痴呆および精神分裂病から選ばれる、請求項９に記載の方法。
17. 【請求項１７】 ニコチン受容体部分的アゴニストおよびアセチルコリンエ
    ステラーゼ阻害剤またはブチルコリンエステラーゼを、実質的に同時に投与する
    、請求項９に記載の方法。
18. 【請求項１８】 ニコチン受容体部分的アゴニストおよびエストラジオール
    を、実質的に同時に投与する、請求項９に記載の方法。
19. 【請求項１９】 ニコチン受容体部分的アゴニストおよび選択的エストロゲ
    ン受容体モジュレーターを、実質的に同時に投与する、請求項９に記載の方法。
20. 【請求項２０】 ニコチン受容体部分的アゴニストおよびムスカリン性アゴ
    ニストを、実質的に同時に投与する、請求項９に記載した通りの方法。
21. 【請求項２１】 ヒトを含む哺乳類における認識の強化または、それらに限
    定される訳ではないが、アルツハイマー病、軽い認識障害、年齢が関係する認識
    衰退、血管痴呆、パーキンソン病痴呆、ハンチントン病、脳卒中、ＴＢＩ、エイ
    ズが関係する痴呆および精神分裂病を含む認識機能障害が関わる障害の治療用医
    薬組成物であって、 （ａ）ニコチン受容体部分的アゴニストまたは薬学的に許容することのできるそ
    の塩； （ｂ）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ブチルコリンエステラーゼ阻害剤、
    エストロゲン薬、ＳＥＲＭもしくはムスカリン性アゴニスト、または薬学的に許
    容することのできるその塩； （ｃ）薬学的に許容することのできる担体 ｛ここで、（ａ）および（ｂ）は、このような障害の治療に組成物を効果的にす
    る量で存在する｝を含む、認識機能障害を軽減するのに効果的な量の前記医薬組
    成物を当該哺乳類に投与することを含む方法。
22. 【請求項２２】 アルツハイマー病、軽い認識障害、年齢が関係する認識衰
    退、血管痴呆、パーキンソン病痴呆、ハンチントン病、脳卒中、ＴＢＩ、エイズ
    が関係する痴呆および精神分裂病から成る群から選ばれる障害または症状を治療
    する方法であって、当該哺乳類に （ａ）ニコチン受容体部分的アゴニストまたは薬学的に許容することのできるそ
    の塩； （ｂ）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ブチルコリンエステラーゼ阻害剤、
    エストロゲン薬、ＳＥＲＭもしくはムスカリン性アゴニスト、または薬学的に許
    容することのできるその塩を投与すること ｛ここで、上記活性物質（ａ）および（ｂ）は、アルツハイマー病、軽い認識障
    害、年齢が関係する認識衰退、血管痴呆、パーキンソン病痴呆、ハンチントン病
    、脳卒中、ＴＢＩ、エイズが関係する痴呆および精神分裂病の治療に２種の成分
    の組み合わせを効果的にする量で投与される｝を含む、前記方法。