KR20150118092A - 치매 치료를 위한 치환된 벤즈트로핀 유사체들 - Google Patents

치매 치료를 위한 치환된 벤즈트로핀 유사체들 Download PDF

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KR20150118092A
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소마선다 프라사드 가비타
프랭크 폴 젬란
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피2디 인코퍼레이티드
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Abstract

알츠하이머병, 경도 인지 장애, 노화관련 치매, 및 전두측두엽 치매로부터 선택되는 병태의 치료를 필요로 하는 환자에게, 화학식 I을 갖는 화합물의 안전한 유효량을 투여함을 포함하는, 알츠하이머병, 경도 인지 장애, 노화관련 치매, 및 전두측두엽 치매로부터 선택되는 병태의 치료 방법:
[화학식 I]
Figure pct00008

상기 화학식 I에 있어서,
R은 수소, 알킬, 알콕시, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 신나밀, 및 아실로부터 선택되며;
R1 및 R2는 수소, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 아미노 및 니트로로부터 독립적으로 선택되며;
R이 메틸인 경우, R1 및 R2는 둘 다 수소가 아니며;
상기 화합물은 이의 약제학적으로 허용되는 염들을 포함한다.

Description

치매 치료를 위한 치환된 벤즈트로핀 유사체들{SUBSTITUTED BENZTROPINE ANALOGS FOR TREATMENT OF DEMENTIA}
출원과 관련된 상호 참조
본 특허출원은, 동일한 발명의 명칭을 갖는 가출원인, 2013년 11월 30일 출원한 제61/731,634호에 대한 이익을 주장하며, 이의 전문은 인용에 의해 본 명세서에 포함된다.
뇌는 화학 전령(chemical messenger)을 통해 서로 통신하는 방대한 신경망으로 구성된다. 각 신경 세포는, 신경 세포의 세포성 막 상에서 수용체로 지칭되는 위치들에서 작용하는 신경화학물질 또는 신경전달물질을 생성한다. 모노아민 신경전달물질로 지칭되는 하나의 신경전달물질 그룹은, 세로토닌, 도파민, 및 노르아드레날린을 포함한다. 모노아민 신경전달물질들은 후-시냅스 수용체 활성을 자극하기 위해 신경 세포들 사이의 시냅스 틈새로 방출된다. 모노아민 신경전달물질의 제거(또는 불활성화)는 주로 시냅스이전 종말로의 재흡수 메커니즘에 의해 발생한다. 상기 재흡수를 억제하는 것에 의해, 모노아민 전달물질의 생리학적 활성 증진이 발생한다.
뇌의 도파민 신경계인 하나의 모노아민 신경전달물질은, 다양한 생리학적 기능에 영향을 미치는 것으로 밝혀졌으며, 도파민 수송체 활성을 억제하는 것에 의해 재흡수를 억제하는 화합물들(도파민 수송 억제제)이, 사람을 포함하는 포유동물의 이러한 신경계와 연관된 다양한 장애들, 예를 들어, 식사 장애, 우울증, 코카인 탐닉 및 주의력결핍 과다행동장애를 치료하는 능력을 갖는 것이 밝혀졌다.
하지만, 이러한 병태를 치료하기 위한 도파민 수송 억제제의 사용은, 다수의 원치않는 부작용을 빈번하게 함께 가져온다. 예를 들어, 벤즈트로핀(코젠틴(COGENTIN))은, 뇌에서의 도파민 활성을 증가시키는 높은 친화력의 도파민 수송(DAT) 억제제이다. 이러한 물질들은 40년 이상 연속 임상 사용되어왔다. 벤즈트로핀의 도파민 수송체 억제는, FDA 승인 임상 증상인 특발성 파킨슨병의 치료에 대한 이의 임상 효과를 유발한다. 애석하게도, 벤즈트로핀의 임상적 유용성은, M1 콜린 수용체에 대한 벤즈트로핀의 높은 친화력 결합으로부터 유발되는 이의 항콜린성 성질들에 의해 엄격하게 제한되어왔다. 의사용 탁상 편람(Physician's Desk Reference)에 기록된 것과 같은 벤즈트로핀의 항콜린성 부작용들은, 빈맥, 변비, 구토, 착란, 지남력 장애, 기억 장애 및 환각을 포함한다.
본 명세서에 개시된 화합물들은 벤자트로핀의 치료 이익을 제공하는 벤즈트로핀 유사체들이지만; 제한된 M1 콜린성 결합으로 인해 이들은 감소된 항콜린성 부작용을 포함하는 감소된 부작용을 보이며; 따라서 임상적으로 개선된 안전성 프로파일을 나타낸다.
1998년 8월 11일 특허허여된 뉴만(Newman) 등의 미국 특허 제5,792,775호는 본 명세서에 개시된 4',4''-치환된 3α-(디페닐메톡시) 트로판 유사체 군을 개시하며, 코카인 탐닉의 치료 및 신경변성장애, 예를 들어, 파킨슨병의 (치료는 아닌) 진단 및/또는 모니터링에 있어서의 이들의 사용을 교시한다.
알츠하이머병, 경도 인지 장애, 노화관련 치매, 및 전두측두엽 치매로부터 선택되는 병태의 치료를 필요로 하는 환자에게, 아래의 화학식을 갖는 화합물의 안전한 유효량을 투여함을 포함하는, 알츠하이머병, 경도 인지 장애, 노화관련 치매, 및 전두측두엽 치매로부터 선택되는 병태의 치료 방법:
Figure pct00001
상기 화학식에 있어서,
R은 수소, 알킬, 알콕시, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 신나밀, 및 아실로부터 선택되며;
R1 및 R2는 수소, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 아미노 및 니트로로부터 독립적으로 선택되며;
R이 메틸인 경우, R1 및 R2는 둘 다 수소가 아니며;
상기 화합물은 이의 약제학적으로 허용되는 염들을 포함한다.
본 명세서에 포함되고 본 명세서의 일부를 구성하는 첨부된 도면은, 양태들을 설명하며, 상기 나타낸 일반적인 설명들 및 아래에 나타낸 양태들에 대한 상세한 설명과 함께, 본 발명의 원리들을 설명하는 역할을 한다.
도 1은, PD2005로 치료한 3xTg-AD 쥐의, 대조군과 비교한 기억 개선에 대한 그래프이다.
본 명세서의 화합물들은, 그 전문이 인용에 의해 본 명세서에 포함되는, 1998년 8월 11일 특허허여된 뉴만 등의 미국 특허 제5,792,775호에 개시되어 있으며, 이들 화합물들의 약제학적으로 허용되는 염들 또한 개시되어 있다. 이러한 화합물들의 제조 방법 또한 뉴만 등의 특허에 개시되어 있다. 이러한 인용된 4',4''-치환된 3α-(디페닐메톡시) 트로판 유사체들은, 상대적으로 제한된 M1 콜린성 결합도 나타내는 동시에, 도파민 수송체에 대한 높은 친화력을 보이며 도파민 흡수를 억제한다. 질환 치료에 사용하기 위한 하나의 화합물은 N-알릴-4',4''-디플루오로-3α-디페닐-메톡시트로판(PD2005)이다. 질환 치료에 사용하기 위한 또 다른 화합물은 N-부틸-4',4''-디플루오로-3α-디페닐-메톡시트로판(PD2007)이다.
Figure pct00002
알츠하이머병, 경도 인지 장애, 노화관련 치매, 및 전두측두엽 치매의 치료 방법은 다음 화학식을 갖는 화합물들을 사용한다:
Figure pct00003
상기 화학식에 있어서,
R은 수소, 알킬, 알콕시, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 신나밀, 및 아실을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 작용기이다.
R1 및 R2는 독립적으로 선택되며, 수소, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 아미노 및 니트로를 포함하지만 이들로 제한되지 않는 작용기이다.
이러한 화합물들에서, R이 메틸인 경우, R1 및 R2는 둘 다 수소일 수는 없다. 상기 화합물은 이의 약제학적으로 허용되는 염들을 추가로 포함한다.
상기 용어 "독립적으로 선택"은, R1 및 R2 그룹들이 동일하거나 상이할 수 있다는 것을 나타내기 위해(예를 들어, R1 및 R2는 둘 다 메톡시일 수 있거나, R1은 메톡시일 수 있고 R2는 할로겐일 수 있다) 본 명세서에서 사용된다.
상기 용어 "알킬"은, 1 내지 8개의 탄소를 포함하는 포화 또는 불포화 분지형 또는 비분지형의 1가 탄화수소 라디칼, 사이클로알킬(3 내지 7개의 탄소), 사이클로알킬 메틸(3 내지 8개의 탄소) 및 아릴알킬을 나타내기 위해 본 명세서에서 사용된다. 적절한 알킬 라디칼은, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 2-프로페닐(또는 알릴), n-부틸, t-부틸, i-부틸(또는 2-메틸프로필), 사이클로프로필메틸, i-아밀, n-아밀, 헥실 등을 포함한다. 본 명세서에 사용된 것과 같이, 상기 용어 "알킬"은 "치환된 알킬"을 포함한다. 상기 용어 "치환된 알킬"은, 하나 이상의 작용기, 예를 들어, 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 아실, 할로겐(즉, 할로알킬, 예를 들어, CF3), 하이드록실, 아미노, 아실아미노, 아실옥시, 알콕실, 머캅토 등을 포함하는 상기 개시된 것과 같은 알킬을 나타낸다. 이러한 그룹들은 상기 알킬 모이어티의 모든 탄소 원자에 부착될 수 있다.
상기 용어 "알콕시"는, R이 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 또는 치환된 아르알킬인 -OR 그룹을 나타내기 위해 본 명세서에서 사용된다. 적절한 알콕시 라디칼은, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 페녹시, t-부톡시 등을 포함한다.
상기 용어 "아릴"은, 함께 융합된, 공유 결합된, 또는 공통 그룹, 예를 들어, 에틸렌 또는 메틸렌 모이어티에 결합된 단일환 또는 다중 환들일 수 있는 방향족 치환체를 나타낸다. 상기 방향족환(들)은 페닐, 나프틸, 비페닐, 비페닐메틸, 2,2-디페닐-1-에틸을 포함할 수 있으며, 헤테로 원자, 예를 들어, 티에닐, 피리딜, 및 퀴녹살일을 함유할 수 있다. 상기 아릴 그룹은 할로겐 원자 또는 다른 그룹, 예를 들어, 니트로, 카복시, 알콕시, 페녹시 등으로 치환될 수도 있다. 또한, 상기 아릴 그룹은, 수소 원자에 의해 점유될 수도 있는(예를 들어, 2-피리딜, 3-피리딜, 및 4-피리딜) 상기 아릴 라디칼의 모든 위치에서 다른 모이어티에 부착될 수 있다. 이와 같이, 상기 용어 "아르알킬" 및 "아릴옥시알킬"은, 각각 알킬 그룹(예를 들어, 3(2-피리딜)프로필) 또는 알킬 그룹에 부착된 산소에 직접적으로 부착된 아릴 라디칼을 나타낸다.
상기 용어 "신나밀"은, 3-페닐-2-프로페닐 라디칼(즉, Ph-CH=CH-CH2-)을 나타내기 위해 본 명세서에서 사용된다. 상기 페닐 그룹은 할로겐 원자 또는 다른 그룹(예를 들어, 니트로, 하이드록시, 아미노 등)으로 치환될 수 있다.
상기 용어 "아실"은, R이 상기 정의된 것과 같은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 또는 치환된 아릴인 -C(O)R 그룹을 나타내기 위해 본 명세서에서 사용된다.
상기 용어 "시아노"는 -CN 그룹을 나타내기 위해 본 명세서에서 사용된다.
상기 용어 "할로겐"은 불소, 브롬, 염소, 및 요오드 원자를 나타내기 위해 본 명세서에서 사용된다.
상기 용어 "하이드록실"은 -OH 그룹을 나타내기 위해 본 명세서에서 사용된다.
상기 용어 "니트로"는 -NO2 그룹을 나타내기 위해 본 명세서에서 사용된다.
상기 용어 "아미노"는, R 및 R'이 독립적으로 수소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 아릴, 치환된 아릴 또는 아실일 수 있는 -NRR' 그룹을 나타내기 위해 본 명세서에서 사용된다.
일부 양태에서, R은 메틸이며; R1은 메톡시이며; R2는 H 및 메톡시로부터 선택된다. 일부 양태에서, R은 메틸이며; R1은 니트로이며; R2는 H이다. 일부 양태에서, R은 메틸이며; R1은 시아노이며; R2는 H이다. 일부 양태에서, R은 메틸이며; R1은 Br이며; R2는 H, Br, Cl 및 F로부터 선택된다. 일부 양태에서, R은 메틸이며; R1은 F이며; R2는 H, Br, F 및 Cl로부터 선택된다.
일부 양태에서, R은 메틸이며; R1은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실로부터 선택되는 알킬이며; R2는 H 및 알킬로부터 선택된다. 일부 양태에서, R은 메틸이며; R1은 하이드록시이며; R2는 H, 하이드록시, Br, Cl 및 F로부터 선택된다. 일부 양태에서, R은 알킬이며; R1 및 R2는 Br, Cl, F 및 I로부터 독립적으로 선택된다. 일부 양태에서, R은 n-신나밀이며; R1 및 R2는 Br, Cl, F 및 I로부터 독립적으로 선택된다. 일부 양태에서, R은 아릴알킬이며; R1 및 R2는 Br, Cl, F 및 I로부터 독립적으로 선택된다. 일부 양태에서, R은 메틸이며, R1 및 R2는 둘 다 불소 원자이다. 이러한 특정 화합물의 구조를 아래에 나타냈다:
Figure pct00004
화합물 PD2005는 R=알릴, 및 R1=R2=F를 갖는다. 화합물 PD2007은 R=n-부틸, 및 R1=R2=F를 갖는다.
화학식 I의 화합물들은, 뉴만 등의 특허(미국 특허 제5,792,775호)에 기재된 합성 절차를 사용하여 제조될 수 있다. 요컨대, 4'4''-치환된 벤즈하이드롤을 티오닐 클로라이드 환류하에 벤즈하이드로클로라이드로 전환시킨다. 이후 벤즈하이드로클로라이드를 160℃의 무용매 또는 최소 용적의 무수 디에틸 에테르 중의 트로핀에 첨가하여, 4' 또는 4',4''-치환된 3α-(디페닐메톡시) 트로판 유사체들을 형성한다. 이러한 두번째 단계, 즉, 용융 반응은 신속하게, 그리고 용매의 사용 없이, 또는 다르게는 용매의 최소한의 사용으로 수행될 수 있다.
상기 개시된 화합물들은, 알츠하이머병, 경도 인지 장애, 노화관련 치매, 및 전두측두엽 치매로부터 선택되는 병태를 갖는 환자에게 투여된다. 주요 초점은 알츠하이머병 및 전두측두엽 치매 관련 인지 기능 이상의 치료이다. 상기 개시된 화합물들은 이러한 병태들을 치료할 뿐만 아니라, M1 수용체에 대한 이들의 감소한 친화력으로 인해 최소화된 항콜린성 부작용을 수반한다.
알츠하이머병은 전세계적으로 2천만 건 이상이며, 가족성 및 산발적 형태로 나뉜다. 알츠하이머병은, 산발적 알츠하이머병이 직계 가족 구성원 중 다른 사례가 없는 경우를 나타내는 반면, 가족 중 한 명 이상이 발생한 경우 가족성 알츠하이머병으로 간주된다. 대략적으로 알츠하이머병의 25%는 가족성이며, 그 나머지는 산발적이다. 알츠하이머병은 추가로 초기 및 후기 발병 형태로 나뉜다; 초기 발명은 65세 이전의 알츠하이머병의 발병을 나타내는 반면, 후기 발병은 65세 이후의 발병을 나타낸다. 대략적으로 90%의 가족성 알츠하이머병이 초기 발병인 반면, 산발적 알츠하이머병의 대부분의 모든 사례는 후기 발병이다. 전체 알츠하이머병 사례의 10% 미만이 가족성 초기 발병이다.
알츠하이머병은 복잡한 질환이며, 상기 질환의 발현 위험을 증가시킬 수 있는 다수의 유전자를 발견하였다. 가장 잘 확립된 알츠하이머병과 유전 사이의 관계는 가족성 초기 발병 알츠하이머병의 관계이다. 상당한 수의 가족성 초기 발병 알츠하이머병 사례의 원인이 되는 세 개의 유전자가 확인되었다. APP(아밀로이드 전구체 단백질) 유전자는, 일반적으로 아밀로이드 β를 형성하기 위해 분할되는 아밀로이드 전구체 단백질을 암호화한다. APP에서의 돌연변이들은, 판(plaque)을 형성하는 경향이 있는 형태의 아밀로이드 β를 생성하는 상기 단백질의 부정확한 분할을 야기한다. APP에서의 돌연변이들은 10 내지 15%의 가족성 초기 발병 사례의 원인이 된다. PSEN(프레세닐린) 유전자는 아밀로이드 전구체 단백질 분할에 작용하는 단백질들을 암호화한다. PSEN1 및 PSEN2 둘 다에서의 돌연변이는 APP의 부정확한 분할을 야기하며, 가족성 초기 발병 알츠하이머병 발현과 관련되어있다. PSEN2에서의 돌연변이들이 5% 미만의 가족성 초기 발병 사례의 원인인 것으로 생각되는 반면, PSEN1에서의 돌연변이들은 30 내지 70%의 가족성 초기 발병 사례의 원인이 되는 것으로 생각된다. 가족성 초기 발병 알츠하이머병은, APP, PSEN1, 또는 PSEN2의 하나의 대립유전자 돌연변이의 유전이 대부분 항상 상기 질환의 발현을 야기하는 것을 의미하는 상염색체 우성 방식으로 유전된다.
도파민 수송 억제제는 치매(알츠하이머병, 전두측두엽 치매, 및 혈관 치매) 환자를 치료하기 위해 사용되어왔다. (문헌[참조: Dolder, C.R., et al., Use of psychostimulants in patients with dementia. The Annals of Pharmacotherapy, 2010; 39:1624-32]). 이들 연구에서, 널리 규정된 두 개의 다른 유형의 도파민 수송체 억제제가 평가되었다: 1) 메틸페니데이트(예를 들어, 리탈린TM(RitalinTM) 또는 콘서타TM(ConcertaTM)), 및 2) 암페타민(예를 들어, 애더럴TM(AdderallTM) 또는 바이반스TM(VyvanseTM)). 치매 환자를 치료하기 위해 사용하는 경우, 이들 두 개의 도파민 수송 억제제는 효과적이지 않다. 널리 알려진 의료진에 의해 최근 발행된 이러한 연구에 대한 보고서는, 이러한 도파민 수송 억제제는 "치매의 행동 또는 인지 징후에 대해 폭 넓게 효과적인 치료를 나타내지 않는다"고 결론짓는다. (문헌[참조: Dolder, C.R., et al., Use of psychostimulants in patients with dementia. The Annals of Pharmacotherapy, 2010; 39:1624-32]). 추가로, 이 저자는, 발행된 연구는 "치매 환자의 인지 개선제로서" 도파민 수송 억제제의 사용을 지지하지 않는다고 말한다. 따라서, 도파민 수송 억제제는 치매 치료에 추천되지 않음이 자명하다. 이와 대조적으로, 본원에서 청구된 화합물들은 임상전 치매 모델에서의 기억 개선에서 크게 효과적임을 보이는 것(도 1)이 놀랍게도 밝혀졌다.
상기 언급된 화합물들은 모든 통상적인 경로, 예를 들어, 구강 투여, 경피 투여, 피하 투여, 비경구 투여, 근육내 투여, 정맥내 투여, 복강내 투여, 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 구강, 비경구, 및 피하 투여가 바람직하다. 상기 언급된 화합물들은 단독으로, 또는 통상적으로 공지된 알츠하이머병, 경도 인지 장애, 노화관련 치매, 및 전두측두엽 치매를 치료하기 위한 다른 요법들과 함께 병합되어 투여될 수 있다.
상기 활성 화합물들은 환자에게 "안전한 유효량"으로, 즉, 상기 환자의 체격, 체중, 연령, 신체적 및 정신적 상태, 및 치료할 병태의 중증도에 기반하며, 목적하는 임상적 이점을 제공하면서, 목적하지 않는 모든 부작용을 최소화하는 양으로 투여된다. 투여될 정확한 투여량은 치료하는 의료진의 판단에 기반하여 결정될 것이다. 상기 활성 화합물 투여에 대한 일반적인 투여량은, 일일 약 0.05 내지 약 1000mg, 예를 들어, 일일 약 0.1 내지 약 100mg, 약 0.1 내지 약 75mg/일, 약 0.1 내지 약 50mg/일, 또는 약 5 내지 약 10mg/일이다. 목적하는 투여량은 하루 중 적절한 때에 하나, 둘, 또는 셋의 분할 용량으로 투여될 수 있다. 상기 분할 용량은 분할 용량당 0.05 내지 1000mg, 예를 들어, 분할 용량당 0.1 내지 100mg, 또는 분할 용량당 0.5 내지 10mg으로 구성될 수 있다. 상기 목적하는 투여량은 활용할 특정 화합물, 치료할 질환, 상기 질환의 중증도, 투여 경로, 환자의 체중 및 건강, 및 치료하는 의료진의 판단에 기반할 것이다. 상기 활성 화합물은, 확장된 시간 동안 치료 가능케 하는 시한 방출 또는 지연 방출 투여 형태로 투여될 수 있다.
구강 투여에 있어서, 상기 활성 화합물에 대해 통상적인 고형 담체, 예를 들어, 약제학적 등급의 셀룰로오스, 글루코스, 락토오스, 만니톨, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 사카린, 수크로오스, 활석, 또는 유사한 고형 담체가 사용될 수 있다. 구강 투여에 대하여 약제학적으로 허용되는 투여는, 모든 통상적인 비독성 약제학적 부형제, 예를 들어, 상기 개시된 것과 같은 부형제들을, 일반적으로 상기 활성 화합물의 약 5 내지 약 95%, 예를 들어, 상기 활성 화합물의 약 25 내지 75%로 포함하여 제조될 수 있다.
따라서, 약제학적으로 허용되는 통상적인 보조제, 담체 또는 희석제와 함께하는 본 명세서에 개시된 화합물들은, 약제학적 조성물 및 이의 단위 용량의 형태일 수 있으며, (모두 구강 사용을 위한) 고체, 예를 들어, 정제 또는 충전된 캡슐, 또는 액체, 예를 들어, 용액, 현탁액, 유액, 엘릭시르 또는 이들로 채워진 캡슐; 직장 투여용 좌약 형태; 또는 (피하 포함)비경구 사용을 위한 멸균 주사액 형태로 사용될 수 있다. 이들의 이러한 약제학적 조성물 및 단위 투여 형태는, 추가적인 활성 화합물 또는 성분을 포함하거나 포함하지 않는 통상적인 비율의 통상적인 성분을 포함할 수 있으며, 이러한 단위 투여 형태는, 사용할 의도하는 일일 투여 범위에 상응하는 적절한 유효량의 모든 활성 성분을 포함할 수 있다.
본 명세서에 개시된 화합물들은 폭 넓고 다양한 구강 및 비경구 투여 형태로 투여될 수 있다. 아래의 투여 형태는, 상기 활성 성분으로서 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이러한 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함할 수 있음이 당해 기술 분야의 숙련자에게 자명해질 것이다.
본 명세서에 개시된 화합물들의 약제학적 조성물을 제조하는데에 있어서, 약제학적으로 허용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고형 제제는 산제, 정제, 환제, 캡슐제, 카세제, 좌약, 및 분산 가능한 과립을 포함한다. 고형 담체는, 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁용제, 결합제, 보존제, 정제 분해제, 또는 캡슐 재료로 작용할 수도 있는 하나 이상의 물질일 수 있다.
산제에서, 상기 담체는 미분된 활성 성분과 혼합된 미분된 고체이다.
정제에서, 상기 활성 성분은 필요한 결합능을 갖는 담체와 적절한 비율로 혼합되며, 목적하는 모양 및 크기로 압축된다.
상기 산제 및 정제는 일반적으로 약 5 또는 10 내지 약 70%의 상기 활성 화합물을 함유한다. 적절한 담체는, 예를 들어, 탄산 마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 당, 락토오스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트래거캔스, 메틸셀룰로오스, 소듐 카복시메틸셀룰로오스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등을 포함한다. 본 명세서는, 캡슐 안에서, 상기 활성 화합물이, 추가의 담체 존재 또는 부재하에, 캡슐화 물질로 둘러싸인, 따라서 상기 캡슐화 물질이 상기 활성 화합물과 회합된 캡슐을 제공하는 담체로서의 캡슐화 물질을 갖는 상기 활성 화합물의 제형을 포함할 것을 의도한다. 유사하게는, 카세제 및 로젠지가 포함된다. 정제, 산제, 캡슐제, 환제, 카세제, 및 로젠지는 구강 투여에 적절한 고형으로 사용될 수 있다.
좌약을 제조하기 위해, 저융점 왁스, 예를 들어, 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물을 먼저 녹이고, 상기 활성 물질을 교반하면서 그 안에 균일하게 분산시킨다. 이후 용융된 상기 균일한 혼합물을 편리한 크기의 금형에 붓고, 냉각시켜 경화시켰다.
질 투여용으로 적절한 제형은, 상기 활성 성분 이외에, 당해 기술 분야에 적절한 것으로 공지된 담체들을 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 포움 또는 스프레이로 제공될 수 있다.
액상 형태 제제는 용액, 현탁액, 및 유액, 예를 들어, 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액을 포함한다. 비경구 주사액 제제는, 예를 들어, 수성 폴리에틸렌 글리콜 용액으로 형성될 수 있다.
상기 개시된 화합물들은 (예를 들어, 주사, 예를 들어, 볼러스 주사 또는 연속 주사에 의한)비경구 투여용으로 형성될 수 있으며, 방부제가 첨가된 앰플, 사전충전 시린지, 소용적 주입, 또는 다회-용량 용기들 내의 단위 투여형으로 제공될 수 있다. 상기 조성물들은, 예를 들어, 현탁액, 용액, 또는 유성 또는 수성 비히클 내의 유액과 같은 형태를 가질 수 있으며, 형성제, 예를 들어, 현탁화제, 안정제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 다르게는, 상기 활성 성분은, 사용 전 적절한 비히클, 예를 들어, 멸균, 발열성 물질 제거 증류수와의 구성을 위해, 무균 고체의 무균 분리에 의해, 또는 용액으로부터의 동결건조에 의해 얻어진 산제 형태일 수 있다.
구강 사용에 적절한 수성 용액은 상기 활성 화합물을 물에 용해시키고, 목적하는 적절한 착색제, 향미제, 보존제, 안정제 및/또는 농후화제를 첨가하는 것에 의해 제조될 수 있다.
구강 사용에 적절한 수성 현탁액은, 미분된 활성 성분을 점성 물질, 예를 들어, 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로오스, 소듐 카복시메틸셀룰로오스, 또는 다른 널리 공지된 현탁화제와 함께 물에 분산시키는 것에 의해 제조될 수 있다.
일부 양태에서, 상기 방법은, 사용 직전 구강 투여용 액상 형태 제제로 전환될 것을 의도하는 고형 제제를 사용하는 것을 포함한다. 이러한 액상 형태는 용액, 현탁액, 및 유액을 포함한다. 이들 제제는 상기 활성 성분에 추가로, 착색제, 향미제, 안정제, 완충제, 인공 및 천연 감미료, 분산제, 농후화제, 가용화제 등을 포함할 수 있다.
표피로의 국소 투여용으로, 상기 개시된 화합물들은 연고, 크림 또는 로션, 또는 경피 패치로 형성될 수 있다. 연고 및 크림은, 예를 들어, 적절한 농후화제 및/또는 겔화제가 첨가된 수성 또는 유성 기반으로 형성될 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 기반으로 형성될 수 있으며, 일반적으로 하나 이상의 해당 분야-공지된 유화제, 안정제, 분산제, 현탁화제, 농후화제, 또는 착색제도 포함할 것이다.
구강 내 국부 투여용으로 적합한 제형은, 선호하는 기반, 일반적으로 수크로오스 및 아카시아 또는 트래거캔스에 활성 성분을 포함하는 로젠지; 불활성 기반, 예를 들어, 젤라틴 또는 글리세린에 상기 활성 성분을 포함하는 향정; 및 적절한 액상 담체에 상기 활성 성분을 포함하는 구세액을 포함한다.
용액 또는 현탁액은 통상적인 수단, 예를 들어, 점적기, 피펫 또는 스프레이에 의해 비강에 직접적으로 적용된다. 상기 제형은 단일 또는 다회 투여 형태로 제공될 수 있다. 점적기 또는 피펫의 경우, 용액 또는 현탁액의 적절한, 사전 결정된 용적을 투여하는 환자에 의해 성취될 수 있다. 스프레이의 경우, 상기 활성 성분은 예를 들어, 계량 미세 분무 스프레이 펌프 수단에 의해 투여될 수 있다.
기도에의 투여는, 상기 활성 성분이 적절한 압축가스, 예를 들어, 클로로플루오로카본, 예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 또는 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소, 또는 다른 적절한 기체와 함께 가압 팩으로 제공되는 에어로졸 제형 수단에 의해 성취될 수도 있다. 상기 에어로졸은 계면 활성제, 예를 들어, 레시틴을 편의로 포함할 수도 있다. 상기 약물의 투여량은 계량 밸브 제공에 의해 조절될 수 있다.
다르게는, 코 투여용으로, 상기 활성 성분은 건성 산제, 예를 들어, 적절한 산제 기반, 예를 들어, 락토오스, 전분, 전분 유도체, 예를 들어, 하이드록시프록시메틸 셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈(PVP) 기반의 치료 화합물의 산제 혼합물 형태로 제공될 수 있다. 편리하게는, 상기 분말 담체는 비강 내에서 겔을 형성할 것이다. 상기 산제 조성물은 단위 투여 용량, 예를 들어, 젤라틴의 캡슐 또는 카트리지, 또는 흡입기 수단에 의해 투여될 수 있는 산제로 이루어진 블리스터 팩으로 제공될 수 있다.
기도 투여용으로 의도된 제형에서, 비강내 제형을 포함하여, 상기 화합물은 일반적으로 작은 입자 크기, 예를 들어, 5 마이크론 이하의 크기를 가질것이다. 이러한 입자 크기는 당해 기술 분야에 공지된 수단, 예를 들어, 원자화에 의해 얻어질 수 있다.
목적하는 경우, 상기 활성 성분의 지속 방출, 시한 방출 또는 지연 방출을 부여하기 위해 구성된 제형이 사용될 수 있다.
상기 약제학적 제제는 바람직하게는 단위 투여 형태이다. 이러한 형태에서, 상기 제제는 적당한 양의 상기 활성 성분을 함유하는 단위 투여로 세분된다. 상기 단위 투여 형태는, 별개의 양의 제제를 포함하는 포장, 예를 들어, 포장된 정제, 캡슐, 또는 바이알 또는 앰플 내의 산제로 포장될 수 있다. 또한, 상기 단위 용량 형태는 캡슐, 정제, 카세제, 또는 로젠지 그 자체일 수 있거나, 적절한 수의 이들 중 어떤 것의 포장된 형태일 수 있다.
구강 투여용 정제 또는 캡슐 및 정맥내 투여용 액체는, 본 명세서에 설명된 방법에 사용하기 위한 바람직한 약제학적 조성물이다.
본 명세서에 기재된 모든 퍼센트, 비율(proportion 및 ratio)은, 다르게 특정되지 않는 한, "질량"에 대한 것이다.
본 명세서가 여러 양태들의 기술에 의해 설명하고, 실례가 되는 양태들이 상당히 세부적으로 설명되는 동시에, 본 발명의 의도는 이러한 세부에 있어 첨부된 청구항의 범위를 제한 또는 어떠한 방식으로도 한정하고자 하지 아니한다. 추가적인 이점 및 수정은 당해 기술 분야의 숙련자에게 손쉽게 나타난다.
실시예
PD2005는, 높이 평가받는 임상전 모델에서 알츠하이머병 치료에 매우 효과적임을 보여왔다. 이러한 모델에서, 알츠하이머병을 유발하는 유전자는 살아있는 알츠하이머병 환자로부터 복제된 후, 알츠하이머 쥐(3xTg-AD 쥐)를 생성하기 위해 살아있는 쥐의 유전체에 직접적으로 복제되었다. 이러한 3xTg-AD 쥐는 다음을 보인다: 1) 알츠하이머 환자에게 나타나는 연령-의존 기억 결함, 2) 알츠하이머 환자에게 나타나는 연령-의존 뇌 질환의 발현, 및 3) 알츠하이머 환자의 연령-의존 치매 특징. (참조[문헌: Oddo, S., et al., Triple-transgenic model of Alzheimer's disease with plaques and tangles: intracellular Abeta and synaptic dysfunction. Neuron, 2003;39(3):409-21]).
PD2005 투여는, 이러한 알츠하이머 3xTg-AD 쥐의 기억, 알츠하이머 환자에게 나타나는 중심적 인지 결핍(central cognitive dificit)을 상당히 개선하였다(도 1). 단기 기억은 널리 수용된 기억 모델(단일 교대 T자형 미로)에서 평가되었다. 이러한 연구에서, 동물들은 시험 1시간 전 식염수 중의 PD2005 10mg/kg가 투여되었으며, 대조군은 식염수만이 투여되었다. PD2005 치료는, 시험의 첫째 날부터 즉시, 140% 매우 상당한 기억 개선을 유발하였으며, 시험 다음날에도 113%의 매우 상당한 기억 개선을 나타냈다(대조군과 비교하여 두 날 모두 ***p's<0.001). 이러한 데이터는, PD2005가, 알츠하이머 환자의 이러한 질환을 유발시키는 것과 동일한 유전자에 의해 이들 쥐에 유발된 알츠하이머 병, 기억의 핵심 징후를 개선시킨다는 것을 나타낸다.

Claims (15)

  1. 알츠하이머병, 경도 인지 장애, 노화관련 치매, 및 전두측두엽 치매로부터 선택되는 병태의 치료를 필요로 하는 환자에게, 아래의 화학식을 갖는 화합물의 안전한 유효량을 투여함을 포함하는, 알츠하이머병, 경도 인지 장애, 노화관련 치매, 및 전두측두엽 치매로부터 선택되는 병태의 치료 방법:
    Figure pct00005

    상기 화학식에 있어서,
    R은 수소, 알킬, 알콕시, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 신나밀, 및 아실로부터 선택되며;
    R1 및 R2는 수소, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 아미노 및 니트로로부터 독립적으로 선택되며;
    R이 메틸인 경우, R1 및 R2는 둘 다 수소가 아니며;
    상기 화합물은 이의 약제학적으로 허용되는 염들을 포함한다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 일일 약 0.5 내지 약 1000mg으로 환자에게 투여되는, 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 일일 약 0.1 내지 약 100mg으로 환자에게 투여되는, 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R이 메틸이고, R1 및 R2가 둘 다 불소인, 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R이 메틸이고, R1 및 R2가 둘 다 염소인, 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R이 알킬이고, R1 및 R2가 수소 및 할로겐으로부터 선택되는, 방법.
  7. 제6항에 있어서, R1이 브롬이고 R2가 수소, 브롬, 염소 및 불소로부터 선택되는, 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 약제학적 조성물의 일부로서 투여되는, 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 병태가 가족성 알츠하이머병인, 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 환자의 구강으로 투여되는, 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이, 치료할 병태에 대한 통상적인 치료 요법과 함께 환자에게 투여되는, 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여량이 일일 약 5 내지 약 10mg인, 방법.
  13. 제1항 내지 제4항, 제6항, 및 제8항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 다음과 같은, 방법:
    Figure pct00006
  14. 제1항 내지 제4항, 제6항, 및 제8항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 다음과 같은, 방법:
    Figure pct00007
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 다음 중 하나 이상과 함께 환자에게 투여되는, 방법: 도네페질, 갈란타민, 메만틴, 리바스티그민, 또는 타크린.
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