MXPA02011051A

MXPA02011051A - Una composicion farmaceutica y procedimiento de tratamiento de enfermedades de disfuncion cognitiva en un mamifero.

Info

Publication number: MXPA02011051A
Application number: MXPA02011051A
Authority: MX
Inventors: Jotham Wadsworth Coe
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 2000-05-09
Filing date: 2001-04-24
Publication date: 2003-03-10
Also published as: BR0110487A; AR028426A1; PE20011256A1; WO2001085145A8; EP1280554A2; UY26693A1; CA2409720A1; US20010036949A1; PA8516701A1; GT200100075A; US20030130303A1; TNSN01068A1; WO2001085145A3; ECSP014065A; WO2001085145A2; AU2001248699A1; JP2003532670A; SV2002000440A

Abstract

Una composicion farmaceutica y un procedimiento de tratamiento de enfermedades de disfuncion cognitiva en un mamifero, que comprende la administracion de un agonista parcial del receptor de nicotina o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo; y un inhibidor de acetilcolinesterasa, un inhibidor de butilcolinesterasa, un agente estrogenico, un modulador selectivo del receptor de estrogenos o un agonista muscarinico, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos; y un vehiculo farmaceuticamente aceptable. El agonista parcial del receptor de nicotina y el inhibidor de acetilcolinesterasa, el inhibidor de butilcolinesterasa, el estrogeno, el modulador selectivo del receptor de estrogenos o el agonista muscarinico estan presentes en cantidades que hacen a la composicion eficaz en la potenciacion de la cognicion o en el tratamiento de enfermedades de disfuncion cognitiva que incluyen, pero sin limitacion, la Enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo leve, disminucion cognitiva relacionada con la edad, demencia vascular, demencia por enfermedad de Parkinson, Enfermedad de Huntington, Apoplejia, TBI, demencia asociada con el SlDA y esquizofrenia. Tambien se describe el procedimiento de uso de estas composiciones.

Description

UNA COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA Y PROCEDIMIENTO DE TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES DE DISFUNCION COGNITIVA EN UN MAMÍFERO ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas para la prevención y/o tratamiento de enfermedades de disfunción cognitiva en un mamífero, que comprenden agonistas parciales del receptor de nicotina (NRPA) en combinación con inhibidores de acetilcolinesterasa, inhibidores de butilcolinesterasa, estrógenos, moduladores selectivos del receptor de estrógenos (SERM) o agonistas muscarínicos, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas son útiles para potenciar la memoria en pacientes que sufren enfermedades de disfunción cognitiva tales como, pero sin limitación, la Enfermedad de Alzheimer (AD), deterioro cognitivo leve, disminución cognitiva relacionada con la edad, demencia vascular, demencia por enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, apoplejía, lesión traumática cerebral (TBI), demencia asociada con el SIDA y esquizofrenia. Los trastornos cerebrales cognitivos y/o degenerativos se caracterizan clínicamente por una pérdida progresiva de memoria, cognición, razonamiento, juicio y estabilidad emocional, que conduce gradualmente a un deterioro mental profundo y finalmente a la muerte. Como ejemplo de tales trastornos, la AD es una causa común de fallo mental progresivo (demencia) en seres humanos de edad avanzada y se cree que representa la cuarta causa médica más común de muerte en los Estados Unidos. Tales trastornos se han observado en diversas razas y grupos étnicos a nivel mundial y representan un problema importante para la salud pública en el presente y en el futuro. Se estima que estas enfermedades afectan en la actualidad a aproximadamente dos o tres millones de individuos sólo en los Estados Unidos. Estas enfermedades son incurables y aumentarán a nivel mundial según aumente la duración de la vida humana. La Enfermedad de Alzheimer está asociada con la degeneración de las neuronas colinérgicas en el prosencéfalo basal que juegan un papel fundamental en las funciones cognitivas, incluyendo la memoria [Becker y col., Drug Development Research, 12. 163-195 (1988)]. Como resultado de tal degeneración, los pacientes que sufren la enfermedad presentan una notable reducción de la actividad acetilcolinesterasa y de la captación de colina. El término NRPA se refiere a todos los compuestos químicos que se unen a sitios receptores específicos nicotínicos neuronales de acetilcolina en tejidos de mamífero e inducen una respuesta agonista parcial. Una respuesta agonista parcial se define en este documento como un efecto funcional parcial o incompleto en un ensayo funcional dado. Además, un agonista parcial también presentará algún grado de actividad antagonista por su capacidad de bloquear la acción de un agonista completo (Feldman, R. S., Meyer, J. S. y Quenzer, L. F. Principies of Neuropsvchopharmacoloqy. 1997; Sinauer Assoc. Inc.). Es de esperar que los NRPA mejoren la función cognitiva en las afecciones mencionadas anteriormente. En este documento se mencionan descubrimientos bien documentados de que los mecanismos colinérgicos son importantes para el funcionamiento cognitivo normal y que la hipofunción colinérgica acompaña a los déficits cognitivos relacionados con la Enfermedad de Alzheimer (AD). Previamente se ha demostrado que la administración de nicotina mejora algunos aspectos del comportamiento cognitivo tanto en modelos animales de función cognitiva como en pacientes con AD [Wilson y col., Pharmacology Biochemistry and Behavior, 51. 509-514 (1995); Arneric y col., Alzheimer Disease and Associated Disorders, 9 (suppl 2), 50-61 (1995); Buccafusco y col., Behavioural Pharmacology, 10. 681-690 (1999)]. La presente invención también se refiere al uso de combinaciones de inhibidores de acetilcolinesterasa y de butilcolinesterasa y de NRPA, que potencian la cognición. Se sabe que los inhibidores de acetilcolinesterasa y de butilcolinesterasa son eficaces en la potenciación de la actividad colinérgica y útiles para mejorar la memoria de los pacientes con Alzheimer. Al inhibir la enzima acetilcolinesterasa o butilcolinesterasa, estos compuestos aumentan el nivel del neurotransmisor acetilcolina en el cerebro y de esta manera potencian la memoria. Becker y col. [Drug Development Research, 12. 163-195 (1988)], informan que los cambios de comportamiento que se producen después de la inhibición de la colinesterasa parecen coincidir con los niveles máximos previstos de acetilcolina en el cerebro. Estos investigadores discuten la eficacia de tres inhibidores de acetilcolinesterasa conocidos: fisostigmina (Synapton), metrifonato y tetrahidroaminoacridina. El desarrollo de inhibidores específicos de acetilcolinesterasa ha mejorado en gran medida las opciones de tratamiento disponibles para pacientes que sufren trastornos neurológicos degenerativos (por ejemplo, Aricept). La presente ¡nvención también se refiere al uso de combinaciones de estrógenos y/o moduladores selectivos del receptor de estrógenos (SERM) y NRPA, que potencian la cognición. Se ha demostrado que los estrógenos tienen efectos protectores tanto en sistemas modelo de disfunción cognitiva in vivo como en estudios clínicos humanos. Singh y col. [Brain Research, 644. 305-312 (1994)] demuestran una disminución de la función cognitiva en la rata ovariectomizada que puede prevenirse mediante la administración de estrógenos. Quince estudios clínicos que examinan el papel de la terapia de reposición de estrógenos en la cognición demuestran mejoras estadísticamente significativas en la función cognitiva [Haskell y col., Journal of Clinical Epidemiology, 50(11 ), 1249-1264 (1997)]. Tales combinaciones son útiles en el tratamiento de trastornos asociados con los deterioros cognitivos que incluyen, pero sin limitación, la Enfermedad de Alzheimer (AD), deterioro cognitivo leve, disminución cognitiva relacionada con la edad, demencia vascular, demencia por enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, apoplejía, lesión traumática cerebral (TBI), demencia asociada con el SIDA y esquizofrenia. La presente invención también se refiere al uso de combinaciones de NRPA y agonistas muscarínicos, que potencian la cognición. Se ha informado que los agonistas muscarínicos y nicotínicos potencian las funciones cognitivas en modelos animales y en seres humanos. Schwarz y col., Journal of Pharmacology & Experimental Therapeutics 291 : 812-22 (1999); Veroff y col., Alzheimer Disease & Associated Disorders 12. 304-12 (1998); Bodick y col., Alzheimer Disease & Associated Disorders 11 Suppl 4. S16-22 (1997). Es de esperar que las combinaciones de NRPA con estos otros agentes sean útiles en el tratamiento de trastornos asociados con deterioros cognitivas que incluyen, pero sin limitación, la Enfermedad de Alzheimer (AD), deterioro cognitivo leve, disminución cognitiva relacionada con la edad, demencia vascular, demencia por enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, apoplejía, lesión traumática cerebral (TBI), demencia asociada con el SIDA y esquizofrenia.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una composición farmacéutica para potenciar la cognición o para el tratamiento de trastornos que implican disfunciones cognitivas en un mamífero, que comprende (a) un agonista parcial del receptor de nicotina (NRPA) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (b) un inhibidor de acetilcolinesterasa, un inhibidor de butilcolinesterasa, un agente estrogénico, un modulador selectivo del receptor de estrógenos (SERM) o un agonista muscarínico, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; y (c) un vehículo farmacéuticamente aceptable; estando presentes los ingredientes activos (a) y (b) anteriores en cantidades que hacen a la composición eficaz en la potenciación de la cognición o en el tratamiento de trastornos de disfunción cognitiva. Los agonistas parciales del receptor de nicotina se seleccionan entre: 9-bromo-1 ,2,3,4,5,6-hexahidro-1.5-metano-pirido[1.2-a] [1.5]diazocin-8-ona; 9-cloro-1 ,2,3,4, 5,6-hexahidro-1.5-metano-pirido [1.2-a] [1.5]diazocin-8-ona; 9-fluoro-1 ,2,3,4,5,6-hexahidro-1.5-metano-pirido[1.2-a] [1.5]diazocin-8-ona; 9-etil-1 ,2,3,4, 5,6-hexahidro-1.5-metano-pirido[1.2-a][1.5]diazocin- 8-ona; 9-metil-1 ,2,3,4, 5,6-hexahidro-1.5-metano-pirido [1.2-a] [1.5]diazocin-8-ona; 9-fenil-,2.3,4.5,6-hexahidro-1.5-metano-pirido [1.2-a][1.5]diazocin-8-ona; 9-vinil-1 ,2,3,4, 5,6-hexahidro-1.5-metano-pirido[1.2-a][1.5]diazocin-8-ona; 9-bromo-3-metil-1 ,2,3,4,5,6-hexahidro-1.5-metano-pirido [1.2- a][1.5]diazocin-8-ona; 3-bencil-9-bromo-1 ,2,3,4, 5,6-hexahidro-1.5-metano-pirido[1.2-a] [1.5]diazocin-8-ona; 3-bencil-9-cloro-1 ,2,3,4, 5,6-hexahidro-1.5-metano-pirido[1.2-a] [1.5]diazocin-8-ona; 9-acetil-1 ,2,3,4, 5,6-hexahidro-1.5-metano-pirido [1.2-a] [1.5]diazocin-8-ona; 9-yodo-1 ,2,3,4,5,6-hexahidro-1.5-metano-pirido[1.2-a] [1.5]diazocin-8-ona; 9-ciano-1 ,2,3,4, 5,6-hexahidro-1.5-metano-pirido [1.2-a][1.5]diazocin-8-ona; 9-etinil-1 ,2,3,4,5,6-hexahidro-1.5-metano-pirido[1.2-a][1.5]diazocin-8-ona; 9-(2-propenil)-1 ,2,3,4,5,6-hexahidro-1.5-metano-pirido [1.2-a] [1.5]diazocin-8-ona; 9-(2-propil)-1 ,2,3,4,5,6-hexahidro-l .5-metano-pirido [1.2-a][1.5]diazocin-8-ona; 9-carbometoxi-1 ,2,3,4,5,6-hexahidro-1.5-metano-pirido[1.2-a] [1.5]diazocin-8-ona; 9-carboxialdehído-1 ,2,3,4,5,6-hexahidro-1.5-metano-pirido [1.2-a] [1.5]diazocin-8-ona; 9-(2.6-difluorofenil)-1 ,2,3,4,5,6-hexahidro-1.5-metano-pirido [1.2-a] [1.5]diazocin-8-ona; 9-fen¡l-1 ,2,3,4, 5,6-hexahidro-1.5-metano-pirido [1.2-a] [1.5]diazocin-8-ona; 9-(2-fluorofenil)-1 ,2,3,4,5,6-hexahidro-1.5-metano-pirido[1.2-a] [1.5]diazocin-8-ona; 9-(4-fluorofenil)-1 ,2,3,4,5,6-hexahidro-1.5-metano-pirido[1.2-a][1.5]diazocin-8-ona; 9-(3-fluorofenil)-1 ,2,3,4, 5,6-hexahidro-1.5-metano-pirido[1.2-a] [1.5]diazocin-8-ona; 9-(3,5-difluorofenil)-1 ,2,3,4,5,6-hexahidro-1.5-metano-pirido[1.2-a][1.5]diazocin-8-ona; 9-(2.4-difluorofenil)-1 ,2,3,4,5, 6-hexahidro-1.5-metano-pirido[1.2-a] [1.5]diazocin-8-ona; 9-(2.5-difluorofenil)-1 ,2,3,4,5,6-hexahidro-1.5-metano-pirido[1.2-a] [1.5]diazocin-8-ona; 6-metil-5-oxo-6,13-diazatetraciclo [9.3.1.02-10.04 o]-pentadeca- 2(10),3,8-trieno; 5-oxo-6,13-d¡azatetrac¡clo[9.3.1.02-10.04-8]pentadeca-2(10),3,8-trieno; 6-0X0-5,7, 13-triazatetraciclo[9.3.1.02-10.04 o]pentadeca-2(10),3,8-trieno; 4.5-difluoro-10-azatriciclo[6.3.1.027] dodeca-2 (7),3,5-trieno; 5-fluoro-10-azatriciclo[6.3.1.02'7]dodeca-2(7),3,5-trieno-4-ca rbonitrilo; 4-etinil-5-fluoro-10-azatriciclo[6.3.1.02'7] dodeca-2(7),3,5-trieno; 5-etiniI-10-azatriciclo [6.3.1.02 ] dodeca-2(7),3,5-trieno-4-carbonitrilo; 6-metil-5-tia-5-dioxa-6,13-diazatetraciclo [9.3.1.02'1().04-8]-pentadeca-2(10),3,8-trieno; 10-azatriciclo [6.3.1. 02 ] dodeca-2(7),3,5-trieno; 4-fluoro-10-azatriciclo [6.3.1. 02 ] dodeca-2(7),3, 5-trieno; 4-metil-10-azatriciclo [6.3.1.027] dodeca-2(7),3,5-trieno; 4-trifluoromet¡l-10-azatr¡ciclo [6.3.1.02 ] dodeca-2(7),3,5-trieno; 4-nitro-10-azatriciclo [6.3.1. O27] dodeca-2(7),3,5-trieno; 7-metil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.02-10.04-8]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno; 6-metil-5,7,13-triazatetraciclo-[9.3.1.02-10.04 °] pentadeca- 2(10),3,5,8-tetraeno; 6,7-dimetil-5,7,13 -triazatetraciclo- [9.3.1. O2 10. O4'8] pentadeca- 2(10),3,5,8-tetraeno; e-metil^-fenil-d .lS-triazatetraciclo-f?.S. O^^.O^pentadeca^ (10), 3, 5, 8-tetraeno; 6,7-dimetil-5,8,14-triazatetraciclo [10.3.1.02 11.049] hexa-deca-2(11 ),3,5,7,9-pentaeno; 5,8,14-triazatetraciclo [10.3.1.02- 1.04-9]hexadeca-2(11 ),3,5,7,9-pentaeno; 14-metil-5,8,14-triazatetraciclo [10.3.1.02 11.049] hexadeca- 2(11 ),3,5,7,9-pentaeno; 5-oxa-7,13-diazatetraciclo-[9.3.1.02-10.04-8] pentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno; 6-metil-5-oxa-7,13-diazatetraciclo- [9.3.1.02-10.048] pentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno; 4-cloro-10-azatriciclo [6.3.1. O27] dodeca-2(7),3,5-trieno; cianuro de 10-azatriciclo [6.3.1.02 ] dodeca-2(7),3,5-trien-4-ilo; 1-(10-azatriciclo [6.3.1.027] dodeca-2(7),3,5-trien-4-il)-1 -etanona; 10-azatriciclo [6.3.1.02 ] dodeca-2(7),3,5-trien-4-ol; 7-metil-5-oxa-6,13-diazatetraciclo [9.3.1. O2 10. O4 8] pentadeca- 2.4(8),6,9-tetraeno; 4.5-dicloro-10-azatr¡c¡clo [6.3.1.027] dodeca-2(7),3,5-trieno; 11-azatriciclo[7.3.1.02"7]trideca-2(7),3,5-trieno-5-carbonitrilo; 1 -[11 -azatriciclo[7.3.1.02 ]trideca-2(7),3,5-tr¡en-5-¡l]-1 -etanona; 1-[11-azatriciclo[7.3.1.02-7] trideca-2(7),3,5-trien-5-il]-1-propanona; 4-fluoro-11-azatriciclo[7.3.1.027] trideca-2(7),3,5-trieno-5-carbonitrilo; 5-fluoro-11-azatriciclo[7.3.1.027] trideca-2(7),3,5-trieno-4-carbonitrilo; 6-metil-7-tia-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.02-10.04-8]-hexadeca-2(10),3,5,8-tetraeno; 6-metil-5,7,14-triazatetraciclo[10.3.1.02'10.04-8] hexadeca- 2(10),3,5,8-tetraeno; 6,7-dimetil-5,7,14-triazatetraciclo [10.3.1.02 10.04-8] hexa-deca-2(10),3,5,8-tetraeno; 5,7, 14-triazatetraciclo[10.3.1.02-10.04-8]hexadeca-2(10),3,5,8-tetraeno; 5,6-dimetil-5,7,14-triazatetraciclo [10.3.1.02 10.04-8]-hexadeca-2(10),3,6,8-tetraeno; 5-metil-5,7,14-triazatetraciclo[10.3.1.02 10.04-8] hexadeca- 2(10),3,6,8-tetraeno; e-ítrifluorometil^-tia-S. -diazatetracicloIlO.S.I .O2 '10^4-8] hexadeca-2(10),3,5, 8-tetraeno; 5,8,15-triazatetraciclo[11.3.1.02 11.04-9]heptadeca-2(11 ),3,d,7,9-pentaeno; 7-metil-5,8, 15-triazatetraciclo[11.3.1.02 11.049]-heptadeca-2(11 ),3,5>7,9-pentaeno; 6-metil-5,8,15-triazatetraciclo[11.3.1.02 11.04-9]-heptadeca-2(11 ),3,5,7,9-pentaeno; ßj-dimetil-d.d.ld-triazatetraciclop 1.3.1.02-11.04 9]-heptadeca-2(11 ),3,5,7,9-pentaeno; 7-oxa-5, 14-diazatetraciclo[10.3.1.02 10.04-8]hexadeca-2(10),3,5,8-tetraeno; 6-metil-7-oxa-d,14-diazatetraciclo [10.3.1.02-10.04-8]-hexadeca-2(10),3,d,8-tetraeno; d-metil-7-oxa-6,14-diazatetraciclo[10.3.1.02 ™ 04-8]-hexadeca-2(10),3,d,8-tetraeno; 6-metil-d-oxa-7,14-diazatetraciclo [10.3.1.02'10.04-8]-hexadeca-2(10),3,6,8-tetraeno; 7-metil-d-oxa-6,14-diazatetraciclo [10.3.1.02 10.04-8]-hexadeca-2(10),3,6,8-tetraeno; 4.d-difluoro-11-azatriciclo[7.3.1.02J]trideca-2(7),3>d-trieno; 4-cloro-d-fluoro-11-azatriciclo[7.3.1.02 7] trideca-2(7),3,d-trieno; d-cloro-4-fluoro-11-azatriciclo[7.3.1.02'7] trideca-2(7),3,d-trieno; 4-(1 -etinil)-d-fluoro-11 -azatriciclo [7.3.1.02 ] trideca-2(7),3,d-trieno; d-(1-etinil)-4-fluoro-11 -azatriciclo [7.3.1.0 2".7'p] trideca-2(7),3,d-trieno; d,6-difluoro-11 -azatriciclo [7.3.1.02 ] trideca-2.4. 6-trieno; 6-tr¡fluorometil-11 -azatriciclo [7.3.1.02 7] trideca-2.4.6-trieno; 6-metoxi- 11 -azatriciclo [7.3.1.02 7] trideca-2(7),3,d-trieno; 11 -azatriciclo [7.3.1.027] trideca-2(7),3,d-trien-6-ol; 6-fluoro-11-azatriciclo [7.3.1.027] trideca-2 (7),3, d-trieno; 11-azatriciclo [7.3.1.027] trideca-2(7),3,d-trien-d-ol; 4-nitro-11 -azatriciclo [7.3.1.02J] trideca-2(7),3,d-trieno; d-nitro-11 -azatriciclo [7.3.1. O27] trideca-2(7),3,d-trieno; d-fluoro-11 -azatriciclo [7.3.1.02 ] trideca-2(7),3,5-trieno; y 6-hidroxi-d-metoxi-11-azatriciclo[7.3.1.02 7] trideca-2(7),3,d-trieno y sus sales farmacéuticamente aceptables y sus isómeros ópticos. Preferiblemente, el agonista parcial del receptor de nicotina se selecciona entre: 9-bromo-1 ,2,3,4,d,6-hexahidro-1.d-metano-pirido[1.2-d a][1.d]diazocin-8-ona; 9-cloro-1 ,2,3,4,d,6-hexahidro-1.d-metano-pirido[1.2- a][1.d]diazocin-8-ona; 9-fluoro-1 ,2,3,4, 5,6-hexahidro-1.5-metano-pirido[1.2- a][l ,d]diazocin-8-ona; 0 9-acetil-1 , 2, 3,4,d,6-hexahidro-1.d-metano-pirido [ -2-a] [1.d]diazocin-8-ona; 9-yodo-1 ,2,3,4,d,6-hexahidro-1.d-metano-pirido[1.2- a][1.d]diazocin-8-ona; 9-ciano-1 ,2,3,4,d,6-hexahidro-1.d-metano-pirido [1.2-a] d [1.d]diazocin-8-ona; 9-carbometoxi-1 ,2,3,4,d,6-hexahidro-1.d-metano-pirido [1.2- a][1.d]diazocin-8-ona; 9-carboxialdehído-1 ,2,3,4,d,6-hexahidro-1.5-metano-pirido [1.2- a][1.5]diazocin-8-ona; 0 9-(2.6-difluorofenil)-1 ,2,3,4,d,6-hexahidro-1.d-metano-pirido [1.2- a][1.d]diazocin-8-ona; 9-fenil-1 ,2,3,4,d,6-hexahidro-1.d-metano-pirido [1.2- a][1.d]diazocin-8-ona; 9-(2-fluorofenil)-1 ,2,3,4,d,6-hexahidro-1.d-metano-pirido[1.2- a][1.d]diazocin-8-ona; 6-metil-d-tia-d-dioxa-6,13-diazatetraciclo[9.3.1.02-10.04-8]- pentadeca-2(10),3,8-trieno; d 4-fluoro-10-azatriciclo [6.3.1.027] dodeca-2(7),3,d-trieno; 4-trifluorometil-10-azatriciclo [6.3.1.02J] dodeca-2(7),3,d-trieno; 4-nitro-10-azatriciclo [6.3.1.02 7] dodeca-2(7),3,d-trieno; 6-metil-d,7,13-triazatetraciclo-[9.3.1.02-10.04-8]pentadeca- 2(10),3,d,8-tetraeno; 0 6,7-dimetil-d,8,14-triazatetrac¡clo [10.3.1.02-11.049]hexa-deca- 2(11 ),3,d,7,9-pentaeno; d,8,14-triazatetraciclo [10.3.1.02 11.049] hexadeca-2(11 ),3,d,7,9- pentaeno; d-oxa-7,13-diazatetraciclo-[9.3.1.02 'l0.04-8] pentadeca-2(10),3,6,8-d tetraeno; 6-metil-d-oxa-7,13-diazatetraciclo- [9.3.1.02 10.04 8] pentadeca- 2(10),3,6,8-tetraeno; cianuro de 10-azatriciclo [6.3.1.02 7] dodeca-2(7),3,d-trien-4-ilo; 1-(10-azatriciclo [6.3.1.02 ] dodeca-2(7),3,d-trien-4-il)-1-etanona; 0 11-azatriciclo[7.3.1.02J]trideca-2(7),3,d-trieno-d-carbonitrilo; 1-[11-azatriciclo[7.3.1.027] trideca-2(7),3,d-trien-d-il]-1 -etanona; 1-[11-azatriciclo[7.3.1.027] trideca-2(7),3,d-trien-d-il]-1- propanona; 4-fluoro-11 -azatriciclo [7.3.1.027] trideca-2(7),3,d-trieno-5- carbonitrilo; d-fluoro-11-azatriciclo[7.3.1.027] trideca-2(7),3,5-trieno-4- ca rbonitrilo; d 6-metil-7-tia-d,14-diazatetraciclo [10.3,1.02 l0.04-8]-hexadeca- 2(10),3,d,8-tetraeno; 6-metil-d,7,14-triazatetraciclo [10.3.1.02 10.04 exadeca- 2(10),3,d,8-tetraeno; 6,7-dimetil-d,7,14-triazatetrac¡clo [10.3.1.02-10.04 °]-hexadeca-0 2(10),3,d,8-tetraeno; 6-metil-7-oxa-d,14-diazatetraciclo [10.3.1.0z10.04-8]-hexadeca- 2(10),3,d,8-tetraeno; 6-metil-d-oxa-7,14-diazatetraciclo[10.3.1.02 'l0.04-8]-hexadeca- 2(10),3,6,8-tetraeno; d,6-difluoro-11 -azatriciclo [7.3.1.027] trideca-2.4.6-trieno; 6-trifluorometil-11 -azatriciclo [7.3.1.02'7] trideca-2.4.6-trieno; 6-metoxi-11 -azatriciclo [7.3.1.027] trideca-2(7),3,d-trieno; 6-fluoro-11-azatriciclo[7.3.1.027] trideca-2(7),3,d-trieno; y 11 -azatriciclo [7.3.1.027] trideca-2 (7),3,d-trien-d-ol; 0 y sus sales farmacéuticamente aceptables y sus isómeros ópticos. El inhibidor de acetilcolinesterasa o butilcolinesterasa se selecciona entre donepizil (Aricept™), tacrina (Cognex™), rivastigmina (Exelon™), fisostigmina (Synapton), galantamina (Reminyl), metrifonato (Promem), quilostigmina, tolserina, tiatolserina, cimserina, tiacimserina, neostigmina, eserolina, zifrosilona, mestinon, huperzina A e icopezilo. La Solicitud de Patente de Estados Unidos con el No. de Serie 07/639.614. d presentada el 10 de enero de 1991 ; la Solicitud de Patente de Estados Unidos con el No. de Serie 07/676.918, presentada el 28 de marzo de 1991 ; la Patente de Estados Unidos No. d.7d0.d42; y la Patente de Estados Unidos No. d.674.046, todas ellas cedidas en común con la presente solicitud, se refieren a heteroaril aminas como inhibidores de acetilcolinesterasa y se 0 incorporan como referencia. El agente estrogénico es estradiol o una forma farmacéuticamente aceptable de estradiol. Los moduladores de receptores de estrógenos se seleccionan entre estrógenos, lasofoxifeno, droloxifeno, tamoxifeno y raloxifeno (Evista). d Los agonistas muscarínicos se seleccionan entre milamelina, xanomelina, sabcomelina, arecolina, oxotremorina y pilocarpina. Las composiciones farmacéuticas son útiles en la potenciación de la cognición o en el tratamiento de trastornos que implican la disfunción cognitiva, incluyendo, pero sin limitación, la Enfermedad de Alzheimer (AD), 0 deterioro cognitivo leve, disminución cognitiva relacionada con la edad, demencia vascular, demencia por enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, apoplejía, lesión traumática cerebral (TBI), demencia asociada con el SIDA y esquizofrenia.

Otro aspecto de esta invención es un procedimiento de potenciación de la cognición o de tratamiento de un trastorno que implica disfunción cognitiva en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad de (a) un agonista parcial del receptor de nicotina o una sal d farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) un inhibidor de acetilcolinesterasa, un inhibidor de butilcolinesterasa, un agente estrogénico, un modulador selectivo del receptor de estrógenos (SERM) o un agonista muscarínico, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; administrándose los ingredientes activos (a) y (b) en cantidades que hacen a 0 la combinación de los dos ingredientes eficaz en la cognición o en la potenciación de un trastorno que implica el tratamiento de trastornos de disfunción cognitiva. Los agonistas parciales del receptor de nicotina se seleccionan entre d 9-bromo-1 ,2,3,4,d,6-hexahidro-1.d-metano-pirido [1.2- a][1.d]diazocin-8-ona; 9-cloro-1 ,2,3,4,d,6-hexahidro-1.d-metano-pirido [1.2-a] [1.d]diazocin-8-ona; 9-fluoro-1 ,2,3,4, d,6-hexahidro-1.d-metano-pirido[1.2-0 a][1.d]diazocin-8-ona; 9-etil-1 ,2,3,4,d,6-hexahidro-1.d-metano-pirido[1.2-a] [1.d]diazocin-8-ona; 9-metil-1 ,2,3,4,d,6-hexahidro-1.d-metano-pirido [1.2- a][1.d]diazocin-8-ona; 9-fenil-1 ,2,3,4,d,6-hexahidro-1.d-metano-pirido [1.2- a][1.d]diazocin-8-ona; 9-vinil-1 ,2,3,4, d,6-hexahidro-1.d-metano-pirido [1.2-d a][1.d]diazocin-8-ona; 9-bromo-3-metil-1 ,2,3,4,d,6-hexahidro-1.d-metano-pirido [1.2- a][1.d]diazocin-8-ona; 3-bencil-9-bromo-1 ,2,3,4,d,6-hexahidro-1.d-metano-pirido[1.2-a] [1.d]diazocin-8-ona; 0 3-bencil-9-cloro-1 ,2,3,4,d,6-hexahidro-1.d-metano-pirido[1.2-a] [1.d]diazocin-8-ona; 9-acetil-1 ,2,3,4, d,6-hexahidro-1.d-metano-pirido[1.2-a] [1.d]diazocin-8-ona; 9-yodo-1 ,2,3,4, d,6-hexahidro-1.d-metano-pirido[1.2-a] d [1.d]diazocin-8-ona; 9-ciano-1 ,2,3,4, d,6-hexahidro-1.d-metano-pirido [1.2-a] [1.d]diazocin-8-ona; 9-etinil-1 ^.SAd.d-hexahidro-l .d-metano-pirido [1.2-a] [1.d]diazocin-8-ona; 0 9-(2-propenil)-1 ,2,3,4,d,6-hexah¡dro-1.d-metano-pirido [1.2-a] [1.d]diazocin-8-ona; 9-(2-propil)-1 ,2,3,4,d,6-hexahidro-1.d-metano-pirido [1.2-a] [1.d]diazocin-8-ona; 9-carbometoxi-1 ,2,3,4, d,6-hexahidro-1.d-metano-pirido[1.2- a][1.d]diazocin-8-ona; 9-carboxialdehído-1 ,2,3,4,d,6-hexahidro-1.d-metano-pirido[1.2-a] [1.d]diazocin-8-ona; d 9-(2.6-difluorofenil)-1 ,2,3,4,d,6-hexahidro-1.d-metano-pirido[1.2- a] [1.d]diazocin-8-ona; 9-fenil-1 ,2,3,4,d,6-hexahidro-1.d-metano-pirido [1.2-a] [1.d]diazocin-8-ona; 9-(2-fluorofenil)-1 ,2,3,4, d,6-hexahidro-1.d-metano-pirido[1.2-a] 0 [1.d]diazocin-8-ona; 9-(4-fluorofenil)-1 ,2,3,4,5,6-hexahidro-1.d-metano-pirido [1.2-a] [1.d]diazocin-8-ona; 9-(3-fluorofenil)-1 ,2,3,4,5,6-hexahidro-1.5-metano-pir¡do [1.2-a] [1.d]diazocin-8-ona; d 9-(3,d-difluorofenil)-1 ,2,3,4,d,6-hexahidro-1.d-metano-pirido[1.2- a] [1.d]diazocin-8-ona; 9-(2.4-difluorofenil)-1 ,2,3,4,d,6-hexahidro-1.d-metano-pirido[1.2- a] [1.d]diazocin-8-ona; 9-(2.d-difluorofenil)-1 ,2,3,4,d,6-hexahidro-1.d-metano-pirido[1.2-0 a] [1.d]diazocin-8-ona; 6-metil-d-oxo-6,13-diazatetraciclo [9.3.1.02-10.048]-pentadeca- 2(10),3,8-trieno; d-oxo-6,13-diazatetraciclo[9.3.1.02 l().048]pentadeca-2(10),3,8- trieno; 6-oxo-d,7, 13-triazatetraciclo [9.3.1.02-10.04-8] pentadeca-2(10),3,8- trieno; 4.d-difluoro-10-azatriciclo [6.3.1.027] dodeca-2(7),3,d-trieno; d d-fluoro-10-azatriciclo [6.3.1. O27] dodeca-2(7),3,d-trieno-4- carbonitrilo; 4-etinil-d-fluoro-10-azatriciclo [6.3.1.027] dodeca-2(7),3,d-trieno; d-etinil-10-azatriciclo [6.3.1.027] dodeca-2(7),3,d-trieno-4- ca rbonitrilo; 0 6-metil-d-tia-d-dioxa-6,13-diazatetraciclo [9.3.1.02-10.048]- pentadeca-2(10),3,8-trieno; 10-azatriciclo [6.3.1. O27] dodeca-2(7),3,d-trieno; 4-fluoro-10-azatr¡ciclo [6.3.1.027] dodeca-2(7),3,d-trieno; 4-metil-10-azatriciclo [6.3.1.027] dodeca-2(7),3,d-trieno; d 4-trifluorometil-10-azatriciclo [6.3.1.027] dodeca-2(7),3,d-trieno; 4-nitro-10-azatriciclo [6.3.1. O27] dodeca-2(7),3,d-trieno; 7-metil-d,7)13-triazatetraciclo [9.3.1. 02-10.04"8] pentadeca- 2(10),3,d)8-tetraeno; 6-metil-d,7,13-triazatetraciclo-[9.3.1.02-10.04 8] pentadeca-0 2(10),3,d,8-tetraeno; 6,7-dimetil-d,7,13-triazatetraciclo-[9.3.1.02 l0.04-8] pentadeca- 2(10),3,d,8-tetraeno; e-metil^-fenil-dJ.IS-triazatetraciclo-p.S.I .O^^.O^^pentadeca- 2(10),3,d,8-tetraeno; 6,7-dimetil-d,8, 14-triazatetrac¡clo [10.3.1.02 11.049]hexa-deca-2(11 ),3,d,7,9-pentaeno; d,8,14-triazatetraciclo [10.3.1.02 11.049] hexadeca-2(11 ),3,d,7,9-pentaeno; 14-metil-d,8,14-triazatetraciclo [10.3.1.02 11.04 9] hexadeca-2(11 ),3,d,7,9-pentaeno; d-oxa-7,13-diazatetraciclo-[9.3.1.02 'l0.04-8]pentadeca-2(10)>3,6,8-tetraeno; 6-metil-d-oxa-7,13-diazatetraciclo-[9.3.1.0Z10.04-8] pentadeca- 2(10),3,6,8-tetraeno; 4-cloro-10-azatriciclo [6.3.1.027] dodeca-2(7),3,d-trieno; cianuro de 10-azatriciclo [6.3.1.027] dodeca-2(7),3,d-trien-4-ilo; 1-(10-azatriciclo [6.3.1.027] dodeca-2(7),3,d-trien-4-il)-1 -etanona; 10-azatriciclo [6.3.1.027] dodeca-2 (7),3,5-trien-4-ol; 7-metil-5-oxa-6,13-diazatetraciclo [9.3.1.02-10.04-8] pentadeca-2.4(8),6,9-tetraeno; 4.d-dicloro-10-azatriciclo [6.3.1.027] dodeca-2(7),3,d-trieno; 11-azatriciclo[7.3.1.02 ]trideca-2 (7),3,d-trieno-d-carbonitr¡lo; 1-[11-azatriciclo[7.3.1.02 ]trideca-2(7),3>d-trien-d-¡l]-1 -etanona; 1-[11-azatriciclo[7.3.1.02 ]trideca-2(7),3,d-trien-d-il]-1-propanona; 4-fluoro-11-azatriciclo[7.3.1.02 ]trideca-2(7),3,d-trieno-d-ca rbonitrilo; d-fluoro-11-azatriciclo[7.3.1.02 ]trideca-2(7),3,d-trieno-4-carbonitrilo; 6-metil-7-tia-d,14-diazatetraciclo [10.3.1.02-10.04 8]-hexadeca-2(10),3,d,8-tetraeno; 6-metil-d,7,14-triazatetraciclo [10.3.1.02-10.048]hexadeca- 2(10),3,d,8-tetraeno; 6,7-dimetil-5,7,14-triazatetraciclo [10.3.1.02 l0.04-8] hexa-deca-2(10),3,d,8-tetraeno; 5,7, 14-triazatetraciclo [10.3.1.02 l0.04 °] hexadeca-2(10),3,5,8-tetraeno; d,6-dimetil-5,7,14-triazatetraciclo [10.3.1.02-10.048]-hexadeca-2(10),3,6,8-tetraeno; 5-met¡l-d,7,14-triazatetraciclo [10.3.1.02'10.04-8]hexadeca- 2(10),3,6,8-tetraeno; e-ítrifluorometi ^-tia-d.M-diazatetraciclo-tlO.S.I .O^^.O4-8] hexadeca-2(10),3,d,8-tetraeno; d,8,1d-tr¡azatetraciclo[11.3.1.0z11.04-9]heptadeca-2(11 ),3,d,7,9-pentaeno; 7-metil-d,8,1d-triazatetraciclo [11.3.1.02-11.049]-heptadeca-2(11 ),3,d,7,9-pentaeno; 6-metil-d,8,1d-triazatetraciclo [11.3.1.02-11.04,9] -heptadeca-2(11 ),3,d,7,9-pentaeno; ej-dimetil-d.S.ld-triazatetraciclotl I .S.I .O2 '11^4-9] -heptadeca- 2(11 ),3,5,7,9-pentaeno; 7-oxa-d,14-diazatetraciclo[10.3.1.02 l0.04-8]hexadeca-2(10),3,d,8-tetraeno; 6-metil-7-oxa-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.02 'l0.04-8] -hexadeca-2(10),3,d,8-tetraeno; d-metil-7-oxa-6,14-diazatetraciclo[10.3.1.02-10.04-8] -hexadeca-2(10),3,d,8-tetraeno; 6-metil-d-oxa-7,14-diazatetraciclo [10.3.1.02 ,0.04-8] -hexadeca-2(10),3,6,8-tetraeno; 7-metil-d-oxa-6,14-diazatetraciclo [10.3.1.02 10.04-8] -hexadeca-2(10),3,6,8-tetraeno; 4.d-difluoro-11 -azatriciclo [7.3.1.027] trideca-2(7),3,d-trieno; 4-cloro-d-fluoro-11-azatriciclo[7.3.1.027] trideca-2(7),3,d-trieno; d-cloro-4-fluoro-11-azatriciclo[7.3.1.027] trideca-2(7),3,d-trieno; 4-(1-etinil)-5-fluoro-11 -azatriciclo [7.3.1.027] trideca-2(7),3,d-trieno; d-(1-etinil)-4-fluoro-11-azatriciclo 2.7? [7.3.1.0A'] trideca-2(7),3,d-trieno; d, 6-difluoro-11 -azatriciclo [7.3.1.027] trideca-2.4.6-trieno; 6-trifluorometil-11 -azatriciclo [7.3.1.027] trideca-2.4.6-trieno; 6-metoxi-11 -azatriciclo [7.3.1.027] trideca-2(7),3,d-trieno; 11-azatriciclo [7.3.1.027] trideca-2(7),3,d-trien-6-ol; 6-fluoro-11 -azatriciclo [7.3.1.027] trideca-2(7),3,d-trieno; 11 -azatriciclo [7.3.1.027] trideca-2(7),3,5-trien-d-ol; 4-nitro-11 -azatriciclo [7.3.1. O27] trideca-2 (7),3,d-trieno; d-nitro-11 -azatriciclo [7.3.1. O27] tr¡deca-2 (7),3,d-trieno; d-fluoro- 11 -azatriciclo [7.3.1. O27] trideca-2 (7),3,d-trieno; y d 6-hidroxi-d-metoxi-11 -azatriciclo [7.3.1.027] trideca-2(7),3,5-trieno y sus sales farmacéuticamente aceptables y sus isómeros ópticos. Preferiblemente, el agonista parcial del receptor de nicotina se selecciona entre: 9-bromo-1 ,2,3,4,5, 6-hexahidro-1.d-metano-pirido[1.2-a] 0 [1.d]diazocin-8-ona; 9-cloro-1 ,2,3,4,d,6-hexahidro-1.d-metano-pirido[1.2-a] [1.d]diazocin-8-ona; 9-fluoro-1 ,2,3,4, d,6-hexahidro-1.d-metano-pirido[1.2- a][1.d]diazocin-8-ona; d 9-acetil-1 ,2,3,4,d,6-hexahidro-1.d-metano-pirido[1.2- a][1.d]diazocin-8-ona; 9-yodo-1 ,2,3,4,d,6-hexahidro-1.d-metano-pirido[1.2- a][1.d]diazocin-8-ona; 9-ciano-1 ,2,3,4,d,6-hexahidro-1.d-metano-pirido [1.2-a] 0 [1.d]diazocin-8-ona; 9-carbometoxi-1 ,2,3,4,d,6-hexahidro-1.5-metano-pirido [1.2-a] [1.5]diazocin-8-ona; 9-carboxialdehído-1 ,2,3,4,d,6-hexahidro-1.d-metano-dpirido[1.2- a] [1.d]diazocin-8-ona; 9-(2.6-difluorofenil)-1 ,2,3,4,d,6-hexahidro-1.d-metano-pirido[1.2- a] [1.d]diazocin-8-ona; 9-fenil-1 ,2,3,4, d,6-hexahidro-1.d-metano-pirido [1.2-a] d [1.d]diazocin-8-ona; 9-(2-fluorofenil)-1 ,2,3,4,5, 6-hexahidro-1.d-metano-pirido[1.2-a] [1.d]diazocin-8-ona; 6-metil-d-tia-d-dioxa-6,13-diazatetraciclo [9.3.1.02 ,0.04-8]- pentadeca-2(10),3,8-trieno; 0 4-fluoro-10-azatriciclo [6.3.1.027] dodeca-2(7),3,d-trieno; 4-trifluorometil-10-azatriciclo [6.3.1.027] dodeca-2(7),3,d-trieno; 4-nitro-10-azatriciclo [6.3.1. O27] dodeca-2(7),3, d-trieno; 6-metil-d,7,13-triazatetraciclo-[9.3-1.02-10.04-8]pentadeca- 2(10),3,d,8-tetraeno; d 6,7-dimetil-d,8, 14-triazatetraciclo [10.3.1.02 11.04 9]hexa-deca- 2(11 ),3,d,7,9-pentaeno; d,8,14-triazatetraciclo [10.3.1.02 11.049] hexadeca-2(11 ),3,d,7,9- pentaeno; d-oxa^.lS-diazatetraciclo-p.S.I .O2 '10^4-8] pentadeca-2(10),3,6,8-0 tetraeno; 6-metil-d-oxa-7,13-diazatetraciclo- [9.3.1.02 l0.04'8] pentadeca- 2(10),3,6,8-tetraeno; cianuro de 10-azatriciclo [6.3.1.027] dodeca-2(7),3,d-trien-4-ilo; 1-(10-azatr¡ciclo [6.3.1.02 ] dodeca-2(7),3,d-trien-4-il)-1-etanona; 11-azatriciclo[7.3.1.027]trideca-2(7),3,d-trieno-d-ca rbonitrilo; 1-[11 -azatriciclo [7.3.1.027] trideca-2(7),3,d-trien-d-¡l]-1-etanona; 1 -[11 -azatriciclo [7.3.1.027] trideca-2(7),3,d-trien-d-il]-1-d propanona; 4-fluoro-11 -azatriciclo [7.3.1.027] trideca-2(7),3,d-trieno-5- carbonitrilo; d-fluoro-11 -azatriciclo [7.3.1.027] trideca-2(7),3,d-trieno-4- ca rbonitrilo; 0 6-metil-7-tia-d,14-diazatetraciclo[10.3.1.02'10.04-8]-hexadeca- 2(10),3,d,8-tetraeno; 6-metil-d,7,14-triazatetraciclo [10.3.1.02 10.04-8]hexadeca- 2(10),3,d,8-tetraeno; 6,7-d¡metil-d,7,14-triazatetraciclo [10.3.1.02 -l0.04-8]-hexadeca-d 2(10),3,d,8-tetraeno; ß-metil^-oxa-d.H-diazatetraciclotlO.S.I .O^^.O^^-hexadeca- 2(10),3,d,8-tetraeno; 6-metil-d-oxa-7,14-diazatetraciclo [10.3.1.02-10.04-8]-hexadeca- 2(10),3,6,8-tetraeno; 0 d, 6-difluoro-11 -azatriciclo [7.3.1.027] trideca-2.4.6-trieno; 6-trifluorometil-11 -azatriciclo [7.3.1.027] trideca-2.4.6-trieno; 6-metoxi- 11 -azatriciclo [7.3.1. 027] trideca-2(7),3,d-trieno; 6-fluoro-11 -azatriciclo [7.3.1.027] trideca-2(7),3,d-trieno; y 11 -azatriciclo [7.3.1.027] trideca-2(7),3,d-trien-d-ol; y sus sales farmacéuticamente aceptables y sus isómeros ópticos. Un aspecto preferido de este procedimiento es aquel en el que el d NRPA está en combinación con un inhibidor de acetilcolinesterasa o de butilcolinesterasa seleccionado entre donepizil (Aricept™), tacrina (Cognex™), rivastigmina (Exelon™), fisostigmina (Sinapton), galantamina (Reminyl), metrifonato (Promem), quilostigmina, tolserina, tiatolserina, cimserina, tiacimserina, neostigmina, eserolina, zifrosilona, mestinon, huperzina A e 0 icopezilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de uno de los compuestos anteriores. Otro aspecto preferido de este procedimiento es aquel en el que el NRPA está en combinación con un agente estrogénico o una forma farmacéuticamente aceptable de estrógeno. d Otro aspecto preferido de este procedimiento es aquel en el que el NRPA está en combinación con un SERM seleccionado entre lasofoxifeno, droloxifeno, tamoxifeno y raloxifeno (Evista) o una sal farmacéuticamente aceptable de uno de los compuestos anteriores. Otro aspecto preferido de este procedimiento es aquel en el que 0 el NRPA está en combinación con un agonista muscarínico seleccionado entre milamelina, xanomelina, sabcomelina, arecolina, oxotremorina y pilocarpina o una sal farmacéuticamente aceptable de uno de los compuestos anteriores.

Otro aspecto preferido de este procedimiento es aquel en el que el NRPA se administra de una forma sustancialmente simultánea con el inhibidor de acetilcolinesterasa, el inhibidor de butilcolinesterasa, un agente estrogénico, SERM o el agente muscarínico. d La composición farmacéutica se usa para potenciar la cognición o tratar un trastorno que implica una disfunción cognitiva incluyendo, pero sin limitación, la Enfermedad de Alzheimer (AD), deterioro cognitivo leve, disminución cognitiva relacionada con la edad, demencia vascular, demencia por enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, apoplejía, TBI, 0 demencia asociada con el SIDA y esquizofrenia en un mamífero, incluyendo un ser humano. El procedimiento comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz para atenuar la disfunción cognitiva de la composición farmacéutica anterior que comprende (a) un agonista parcial del receptor de nicotina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (b) un ¡nhibidor de d acetilcolinesterasa, un inhibidor de butilcolinesterasa, un agente estrogénico, un SERM o un agonista muscarínico, o un vehículo farmacéuticamente aceptable. En la composición farmacéutica, (a) y (b) están presentes en cantidades que hacen a la composición eficaz en el tratamiento de tales trastornos. Un procedimiento de tratamiento de un trastorno o afección 0 seleccionado entre el grupo compuesto por la Enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo leve, disminución cognitiva relacionada con la edad, demencia vascular, demencia por enfermedad de Parkinson, Enfermedad de Huntington, Apoplejía, TBI, demencia asociada con el SIDA y Esquizofrenia, comprende administrar a un mamífero (a) un agonista parcial del receptor de nicotina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (b) un inhibidor de acetilcolinesterasa, un inhibidor de butilcolinesterasa, un agente estrogénico, un SERM o un agonista muscarínico, o una sal farmacéuticamente aceptable d de los mismos; administrándose los agentes activos (a) y (b) en cantidades que hacen a la combinación de los dos ingredientes eficaz en el tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo leve, disminución cognitiva relacionada con la edad, demencia vascular, Enfermedad de Huntington, Apoplejía, TBI, demencia asociada con el SIDA y Esquizofrenia. 0 El término "tratamiento" o "tratar", como se usa en este documento, incluye el tratamiento preventivo (por ejemplo profiláctico) y paliativo. El químico de experiencia habitual reconocerá que ciertos compuestos de esta invención contendrán uno o más átomos que pueden d estar en una configuración estereoquímica o geométrica particular, dando lugar a estereoisómeros e isómeros configuracionales. Todos tales isómeros y mezclas de los mismos se incluyen en esta invención. También se incluyen hidratos de los compuestos de esta invención. El químico de experiencia habitual reconocerá que ciertas 0 combinaciones de sustituyentes que contienen heteroátomos indicadas en esta invención definen compuestos que serán menos estables en condiciones fisiológicas (por ejemplo, los que contienen enlaces acetal o amina). Por consiguiente, tales compuestos son menos preferidos.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En esta invención puede usarse un agonista parcial del receptor de nicotina (NRPA) en mamíferos, sus isómeros ópticos o una sal d farmacéuticamente aceptable de los compuestos anteriores. El término NRPA se refiere a compuestos químicos que se unen a sitios receptores de nicotina en las neuronas e inducen una respuesta agonista parcial. En esta invención puede usarse un inhibidor de acetilcolinesterasa o un inhibidor de butilcolinesterasa, o una sal 0 farmacéuticamente aceptable de los compuestos anteriores tales como donepizil (Aricept™), tacrina (Cognex™), rivastigmina (Exelon™), fisostigmina (Sinapton), galantamina (Reminyl), metrifonato (Promem), quilostigmina, tolserina, tiatolserina, cimserina, tiacimserina, neostigmina, eserolina, zifrosilona, mestinon, huperzina A e icopezilo. d En esta invención puede usarse un agente estrogénico o una forma farmacéuticamente aceptable de estrógeno. En esta invención puede usarse un agente modulador del receptor de estrógenos o un SERM o una sal farmacéuticamente aceptable de los compuestos anteriores tales como estrógeno, lasofoxifeno, droloxifeno, 0 tamoxifeno y raloxifeno (Evista). En esta invención puede usarse un agente agonista muscarínico o una sal farmacéuticamente aceptable de los compuestos anteriores tales como milamelina, xanomelina, sabcomelina, arecolina, oxotremorina y pilocarpina. En general, los compuestos de esta invención pueden obtenerse por procedimientos que incluyen procedimientos conocidos en las técnicas químicas, particularmente a la luz de la descripción contenida en este d documento. Algunos de los procedimientos de preparación útiles para fabricar los compuestos de esta invención pueden requerir la protección de una funcionalidad remota (por ejemplo, amina primaria, amina secundaria o carboxilo). La necesidad de tal protección variará dependiendo de la 0 naturaleza de la funcionalidad remota y de las condiciones de los procedimientos de preparación. La necesidad de tal protección se determina fácilmente por un especialista en la técnica. El uso de tales procedimientos de protección/desprotección también está dentro de la experiencia en la técnica. Como descripción general de grupos protectores y su uso, véase T. W. d Greene, Protective Groups in Orqanic Svnthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991. Los materiales de partida y reactivos para los compuestos de esta invención también se pueden adquirir fácilmente o pueden sintetizarse fácilmente por los especialistas en la técnica usando procedimientos convencionales de síntesis orgánica. Por ejemplo, muchos de los compuestos 0 usados en este documento se refieren o proceden de compuestos encontrados en la naturaleza, en los que hay un gran interés científico y necesidad comercial y, por consiguiente, muchos de tales compuestos están disponibles en el mercado, se presentan en la bibliografía o se preparan fácilmente a partir de otras sustancias disponibles comúnmente por procedimientos que se describen en la bibliografía. Algunos de los compuestos de esta invención son ¡onizables en condiciones fisiológicas. Así, por ejemplo, algunos de los compuestos de esta d invención son ácidos y forman una sal con un catión farmacéuticamente aceptable. Todas estas sales están dentro del alcance de la invención y pueden prepararse por procedimientos convencionales. Por ejemplo, pueden prepararse simplemente poniendo en contacto las entidades acida y básica, normalmente en una relación estequiométrica, en un medio acuoso, no 0 acuoso o parcialmente acuoso, según sea apropiado. Las sales se recuperan por filtración, por precipitación con un no disolvente seguida de filtración, por evaporación del disolvente o, en el caso de soluciones acuosas, por liofilización, según sea apropiado. Además, algunos de los compuestos de esta invención son d básicos y forman una sal con un anión farmacéuticamente aceptable. Todas estas sales están dentro del alcance de esta invención y pueden prepararse por procedimientos convencionales. Por ejemplo, pueden prepararse simplemente poniendo en contacto las entidades acida y básica, normalmente en una relación estequiométrica, en un medio acuoso, no acuoso o 0 parcialmente acuoso, según sea apropiado. Las sales se recuperan por filtración, por precipitación con un no disolvente seguida de filtración, por evaporación del disolvente o, en el caso de soluciones acuosas, por liofilización, según sea apropiado.

Además, cuando los compuestos de esta invención forman hidratos o solvatos, también están dentro del alcance de la invención. La utilidad de los compuestos de la presente invención como agente médicos en el tratamiento de afecciones que presentan con una baja d función cognitiva (tales como la Enfermedad de Alzheimer (AD), deterioro cognitivo leve, disminución cognitiva relacionada con la edad, demencia vascular, demencia por enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, apoplejía, lesión traumática cerebral (TBI), demencia asociada con el SIDA y esquizofrenia) en mamíferos (por ejemplo, en seres humanos) se demuestra 0 por la actividad de los compuestos de esta invención en ensayos convencionales y en ensayos in vitro descritos más adelante: ensayo de unión al receptor de nicotina, recambio de dopamina, protocolo de ¡nhibidor de acetilcolinesterasa, ensayo de unión a receptores de estregónos in vitro y unión a receptores muscarínicos. La función cognitiva de los propios agentes d o de los agentes de combinación en mamíferos se mide en el ensayo de laberinto de brazos radiales realizado con roedores o en el ensayo de retraso en la asociación de muestras realizado con primates. Tales ensayos también proporcionan un medio con el que las actividades de los compuestos de esta invención pueden compararse entre sí y con las actividades de otros 0 compuestos conocidos. Los resultados de estas comparaciones son útiles para determinar los niveles de dosificación en mamíferos, incluyendo los seres humanos, para el tratamiento de tales enfermedades.

Ensayos Biológicos Procedimientos d Ensayo de Unión al receptor de nicotina. La eficacia de los compuestos activos en la supresión de la unión de nicotina a sitios receptores específicos se determina por el siguiente procedimiento, que es una modificación de los procedimientos de Lippiello, P. M. y Fernandes, K. G. (en The Bindinq of L-f3H]Nicotine To A Single Class of Hiah-Affinitv Sites in Rat 0 Brain Membranes. Molecular Pharm.. 29, 448-64 (1986)) y Anderson, D. J. y Arneric, S. P. (en Nicotinic Receptor Bindinq of 3H-Cystisine. 3H-Nicotine y 3H- Methylcarmbamylcholine in Rat Brain. European J. Pharm.. 263, 261-67 (1994)). Se encerraron ratas Sprague-Dawley macho (200-300 g) procedentes de Charles River, en grupos, en jaulas colgantes de alambre de acero d inoxidable y se mantuvieron en un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas (período de luz de 7 a.m. a 7 p.m.). Recibieron pienso de rata convencional Purina y agua ad libitum. Las ratas se sacrificaron por decapitación. Se extrajeron los cerebros inmediatamente después de la decapitación. Se prepararon membranas a partir del tejido cerebral de acuerdo con los procedimientos de 0 Lippiello y Fernandez (Molec Pharmacol. 29, 448-464. (1986) con algunas modificaciones. Se retiraron los cerebros enteros, se aclararon con tampón enfriado con hielo y se homogeneizaron a 0°C en 10 volúmenes de tampón (p/v) usando un Brinkmann Polytron™, a la potencia 6, durante 30 segundos.

El tampón lo constituía de Tris HCl 60 mM a un pH de 7.6 a temperatura ambiente. El homogeneizado se sedimentó por centrifugación (10 minutos; 60.000 x g; de 0 a 4°C). El sobrenadante se retiró vertiéndolo y las membranas se resuspendieron suavemente con el Polytron y se centrifugaron de nuevo (10 minutos; 60.000 x g; de 0 a 4°C). Después de la segunda centrifugación, las membranas se resuspendieron en tampón de ensayo a una concentración de 1.0 g/100 ml. La composición del tampón de ensayo convencional era Tris HCl 60 mM, NaCI 120 mM, KCl d mM, MgCI2 2 mM, CaCI22 mM y tenía un pH de 7.4 a temperatura ambiente. Los ensayos rutinarios se realizaron en tubos de ensayo de vidrio de borosilicato. La mezcla de ensayo típicamente constaba de 0.9 mg de proteína de membrana en un volumen de incubación final de 1.0 ml. Se prepararon 3 series de tubos, en las que los tubos de cada serie contenían 60 µl de vehículo, blanco o solución de compuesto de ensayo, respectivamente. A cada tubo se añadieron 200 µl de [3H] -nicotina en tampón de ensayo seguidos de 750 µl de la suspensión de membrana. La concentración final de nicotina en cada tubo fue 0.9 nM. La concentración final de citisina en el blanco fue 1 µM. El vehículo constaba de agua desionizada que contenía 30 µl de ácido acético 1 N por 60 ml de agua. Los compuestos de ensayo y la citisina se disolvieron en vehículo. Los ensayos se iniciaron agitando vorticialmente después de la adición de la suspensión de membrana al tubo. Las muestras se incubaron a una temperatura de 0° a 4°C en un baño de agua en agitación enfriado con hielo. Las incubaciones se terminaron por filtración rápida al vacío a través de filtros de fibra de vidrio Whatman GF/B™ usando un recolector de tejidos de múltiples boquillas Brandel™. Después de la filtración inicial de la mezcla de ensayo, los filtros se lavaron dos veces con tampón de ensayo enfriado con hielo (con d ml cada vez). Los filtros después se pusieron en viales de recuento y se mezclaron vigorosamente con 20 ml de Ready Safe™ (Beckman) antes de la cuantificación de la radiactividad. Las mezclas se contaron en un contador de escintilación de líquido LKB Wallach Rackbeta™ con una eficacia del 40-50%. Todas las determinaciones se realizaron por triplicado.

Cálculos: La unión específica (C) a la membrana es la diferencia entre la unión total en las muestras que contienen sólo vehículo y membrana (A) y la unión no específica en las muestras que contienen la membrana y citisina (B), es decir, Unión específica = (C) = (A) - (B). La unión específica en presencia del compuesto de ensayo (E) es la diferencia entre la unión total en presencia del compuesto de ensayo (D) y la unión no específica (B), es decir, (E) = (D) - (B). % de Inhibición = (1-((E)/(C)) x 100. Los compuestos de la invención que se ensayaron en el ensayo anterior presentaron valores de CI50 menores de 10 µM.

Recambio de dopamina: Las ratas recibieron inyecciones s.c. o p.o. (sonda esofágica) y se decapitaron 1 ó 2 horas después. Rápidamente se diseccionó el núcleo auditivo (cortes de 2 mm, 4°C, en sacarosa 0.32 M), se puso en ácido perclórico 0.1 N y después se homogeneizó. Después de la d centrifugación, se ensayaron 10 µl del sobrenadante por HPLC-ECD. El recambio/utilización de dopamina (DA) se calculó como la relación de concentraciones de metabolitos en el tejido entre ([DOPAC] + [HVA]) y DA y se expresa como un porcentaje del control. 0 Protocolo de Inhibidor de Acetilcolinesterasa Inhibición de Acetilcolinesterasa (AChE) y Butirilcolinesterasa (BuChE). Se siguió el Método de Ellman, GL.; Courtney, K. D.; Andrés, V., Jr.; Featherstone, R. M. A New and Rapid Colorimetric Determination of Acetylcholinesterase Activity. Biochem. Phannacol. 1961. 7, 88-9d. La d solución de ensayo consta de tampón fosfato sódico 0.1 M, pH 8.0. con la adición de tetraisopropipirofosforamida (iso-OMPA) 100 µm, d,d'- ditiobis (ácido 2-nitrobenzoico) (DTNB) 100 µM, 0.02 unidades/ml de AChE (Sigma Chemical Col. procedente de eritrocitos humanos) y yoduro de acetiltiocolina 200 µM. El volumen de ensayo final fue 0.2d ml. Los compuestos de ensayo 0 se añadieron a la solución de ensayo antes de la adición de la enzima, después de lo cual se realizó un período de preincubación de 20 minutos con enzima por adición de substrato. Se registraron los cambios de absorbancia a 412 nM durante d minutos. Se compararon las velocidades de reacción y se calculó el porcentaje de inhibición debido a la presencia de los compuestos de ensayo. L a inhibición de butirilcolinesterasa se midió como se ha descrito anteriormente para AChE omitiendo la adición de -iso-OMPA y sustituyendo la enzima y el substrato, respectivamente por 0.02 unidades/ml de BuChE (Sigma Chemical Co., procedente de suero de caballo) y butiriltiocolina 200 µM. Microdiálisis in vivo. A ratas Sprague-Dawley macho se les implantaron cánulas de guía y sondas de diálisis (Bioanalytical Systems, West Lafayette, IN) en el cuerpo estriado y se sometieron a superfusión a una velocidad de 3 ml/minuto. El fluido de diálisis era tampón de Ringer (pH 7.2) que contenía fisostigmina 600 nM para reducir la degradación de Ach por AChE. Se recogieron fracciones (60 µl) cada 20 minutos durante 2 horas antes de la administración del fármaco y durante las 3 horas siguientes a la administración oral del fármaco. Las muestras (60 µl) se usaron directamente para el análisis de HPLC del contenido de Ach como se ha descrito anteriormente. La liberación basal de Ach se definió como el contenido medio de Ach en las tres fracciones justo antes de la administración del fármaco. El contenido de Ach en todas las fracciones se convirtió en un porcentaje de estos valores de control básales.

Ensayo de unión a receptores de estregónos Clonación de ADNc de ERa y ERß humanos: Se clonó la región codificante del ERa humano por RT-PCR a partir de ARNm de células de cáncer de mama humano usando el sistema de PCR de alta fidelidad Expand™ de acuerdo con las instrucciones del fabricante (Boehringer-Mannheim, Indianapolis, IN). La región codificante del ERß humano se clonó por RT-PCR a partir de ARNm de testículos y de pituitaria humanos usando el sistema de PCR de alta fidelidad Expand™ de acuerdo con las instrucciones del fabricante (Boehringer-Mannheim, Indianapolis, IN). Los productos de PCR se clonaron en el estuche de clonación pCR2.1 TA (Invitrogen, Carisbad, CA) y se secuenciaron. Cada región codificante del receptor se subclonó en el vector de expresión de mamíferos pcDNA3 (Invitrogen, Carisbad, CA).

Expresión en células de mamífero. Se sobreexpresaron proteínas receptoras en células 293T. Estas células, derivadas de células HEK293 (ATCC, Manassas, VA), se han modificado por ingeniería genética para expresar de forma estable el antígeno T grande y, por lo tanto, pueden replicar plásmidos que contengan un origen de replicación de SV40 en altos números de copias. Las células 293T se transfectaron con hERa-pcDNA3 o hERß-pcDNA3 usando lipofectamina como se describe por el fabricante (Gibco/BRL, Bethesda, MD). Las células se recogieron en solución salina tamponada con fosfato (PBS) con EDTA O.d mM, 48 h después de la transfección. Los sedimentos celulares se lavaron una vez con PBS/EDTA. Se prepararon usados de células enteras por homogeneización en tampón TEG (Tris 60 mM, pH 7.4. EDTA 1.5 mM, NaCI 50 mM, glicerol al 10%, DTT 5 mM, d µg/ml de aprotinina, 10 µg/ml de leupeptina y 0.1 mg/ml de Pefabloc) usando un homogeneizador Dounce. Los extractos se centrifugaron a 100.000 x g durante 2 h a 4°C y se recogieron los sobrenadantes. Las concentraciones totales de proteína se determinaron usando el reactivo BioRad (BioRad, Hércules, CA).

Ensayo de unión competitiva. La capacidad de diversos compuestos de inhibir la unión del [3H] -estradiol se midió por un ensayo de unión competitiva usando carbón vegetal recubierto con dextrano como se ha descrito (Leake, RE, Habib F 1987 Steroid hormone receptors: assay and characterization. En: B. Green y R.E. Leake (eds.). Steroid Hormones a Practical Approach. IRL Press. Ltd. Oxford. 67-92). Se incubaron extractos de células 293T que expresaban hERa; o hERß en presencia de concentraciones crecientes de competidor y una concentración fija de [3H] - estradiol (141 Ci/mmol, New England Nuclear, Bostón, MA) en TrisHCI 60 mM, pH 7.4. EDTA 1.5 mM, NaCI 50 mM, glicerol al 10%, DTT 5 mM y O.d mg/ml de ß-lactoglobulina en un volumen final de 0.2 ml. Todos los competidores se disolvieron en dimetiisulfóxido. La concentración final de receptor fue 60 pM con [3H]-estradiol O.d nM. Después de 16 h a 4°C, se añadió carbón vegetal recubierto con dextrano (20 µl). Después de 16 minutos a temperatura ambiente, se retiró el carbón por centrifugación y se midió el ligando radiactivo presente en el sobrenadante por recuento de escintilación. Todos los reactivos se obtuvieron de Sigma (St. Louis, MO) a menos que se indique otra cosa.

Muscarínico La actividad de los receptores muscarínicos puede determinarse de acuerdo con el siguiente protocolo. Las células de ovario de hámster chino (CHO-K1 ) transformadas de forma estable para expresar receptores ml-md humanos pueden obtenerse en Dr. Tom Bonner (Laboratory of Cell Biology, National Institute of Mental Health, Building 36, Rm 3A-17, National Institute of Health, Bethesda, MD 20892). Las células se mantienen en medio Eagle modificado de Dulbecco que contiene un 10%- de suero de ternero fetal y se recogen cuando llegan a la confluencia mediante una breve incubación en solución salina tamponada con fosfato sin Ca++/Mg++ que contiene EDTA 4 mM. Para los estudios de unión de ligandos, las células se homogeneizan por sonicación en agua destilada y las membranas se recogen por centrifugación (10 minutos a 15.000 x g). Las membranas se incuban durante 45 minutos a 20-22°C con 3H-N metilsco (NMS; 0.5-1.0 nM) en 0.26 ml de HEPES (ácido N-2-hidroxietilpiperazina-N'-2-etanosulfónico) 20 mM y MgCI2 2 mM, pH 7.4. El ligando unido se recoge por una rápida filtración y se cuantifica por espectroscopia de escintilación líquida. La unión no específica se define en presencia de NMS no marcado 10 µM. La Ki aparente para los ligandos competitivos se calcula como se describe por Cheng y Prusoff, Biochem. Pharm., 22. 3099-3108 (1973). Las respuestas funcionales en los receptores m2 y m4 pueden determinarse midiendo la inhibición de la acumulación de AMPc estimulada por forskolina. Las células recogidas se preincuban (1d minutos a 20-22°C) con 3-isobutil-1-metil-xantina (IBAs MX; 0.2 mM) y después se incuban (10 minutos a 20-22°C) en solución de Krebs tamponada con HEPES con compuestos de ensayo en presencia de forskolina 5 µM. La reacción se interrumpe por adición de ácido acético 10 N y el contenido de AMPc de los sobrenadantes secos se determina usando un ensayo de proximidad de escintilación (Amersham). Como agonista convencional se usa Carbachol, que proporciona típicamente una inhibición del 60-80% de los niveles de AMPc estimulados por forskolina. Las respuestas funcionales en los receptores ml, m3 y md pueden determinarse midiendo los incrementos en la hidrólisis de fosfatidilinositol. Las células recogidas se preincuban (60 minutos a 37°C) en Krebs tamponado con HEPES con 3H-mioinositol (ARC Inc.; 7.3 µCi/ml). Las células marcadas se añaden a los compuestos de ensayo y se incuban durante 1 h a 37°C en presencia de LiCI 10 mM. Las células se extraen con cloroformo:metanol (1 :2) y la fase acuosa se carga en columnas de resina de intercambio iónico DOWEX AG1-X8. Los fosfatos de inositol (principalmente IP3) se eluyen con ácido fórmico 0.1 M/formiato amónico 1 M y se cuentan. Todos los compuestos de esta invención, que se ensayaron en los ensayos funcionales anteriores, tienen valores de CESO en el ensayo de receptores m2 y m4 de aproximadamente 0.1 nM a aproximadamente 10 µM o menores. Todos los compuestos de esta invención que se ensayaron, tienen valores de CESO en el ensayo de receptores ml, m3 y md de aproximadamente 0.1 nM a aproximadamente 100 nM o menores.

Ensayos de disfunción cognitiva Laberinto de Brazos Radiales Los animales se sometieron a una dieta restringida a aproximadamente un 8d%- de su alimentación normal y se mantuvieron a este nivel durante tres días antes del primer día de exposición al laberinto. Habituación: Se puso un refuerzo (obleas de manteca de cacahuete) cerca de la entrada y en el punto medio de cada brazo, el animal se puso en el laberinto y se dejó que explorara y consumiera las obleas durante un período de diez minutos o hasta que se consumieron todas las obleas. En el segundo día de habituación, las obleas se pusieron en el punto medio y en un comedero al final de cada brazo. De nuevo, se dejó que el animal explorara durante 10 minutos o hasta que se consumieron todas las obleas. Entrenamiento: El refuerzo se pone sólo en el comedero al final de cada brazo. El animal se pone en el laberinto orientado lejos del experimentador y mirando hacia el mismo brazo al inicio de cada ensayo. Se enciende el cronómetro y se registra cada entrada en secuencia. Una entrada se define como la entrada de las cuatro patas en el brazo. Se deja al animal hasta que haya entrado en los ocho brazos y se hayan consumido las obleas o hasta que hayan transcurrido d minutos. La entrada en un brazo elegido d previamente se cuenta como un error. Si un animal no elige los ocho brazos en cinco minutos, los brazos no elegidos también se cuentan como errores. Los animales se entrenan una vez al día. El criterio para -el aprendizaje es s 1 error por día en al menos dos días consecutivos. Las medidas dependientes son el número de errores, el tiempo necesario para completar el laberinto y el 0 número de días para alcanzar el criterio. Administración de Fármacos: Los compuestos que se desean ensayar con respecto a la mejora de la cognición se administran antes de cada sesión de entrenamiento o inmediatamente después de la sesión de entrenamiento. Análisis de datos: El número de errores y el tiempo necesario d para completar el laberinto se analizan usando medidas repetidas ANOVA Statview (SAS Institute) y ensayos post hoc usando el ensayo de Dunnett.

Retraso de la asociación de muestras (DMTS) Los animales se ensayan en sus jaulas usando un sistema de 0 ensayo y entrenamiento automático por ordenador que mide y clasifica, además de realizar una corrección de porcentaje en cada retraso, la latencia de la respuesta en cada etapa de cada problema de asociación, y realiza una corrección de porcentaje para todas las combinaciones posibles de estímulos de asociación (posición y color). Los estímulos en los paneles de ensayo (asociados a las jaulas) son discos coloreados de 2.64 cm de diámetro (rojos, amarillos o verdes) presentados por diodos emisores de luz localizados detrás de teclas de plástico transparente. Un ensayo se inicia con la iluminación de la tecla de muestra por uno de los discos coloreados. La luz de la muestra se mantiene encendida hasta que se presiona la tecla de muestra por el sujeto, iniciando uno de cuatro intervalos de retraso preprogramados durante los cuales no se ilumina ningún disco. Después del intervalo de retraso, se iluminan dos luces elegidas localizadas debajo de la tecla de muestra. Una de las luces elegidas es del mismo color que la luz de la muestra. Estos discos permanecen iluminados hasta que el sujeto presiona una de las dos teclas iluminadas. Las presiones de las teclas de los estímulos elegidos que corresponden al color del estímulo de la muestra se recompensan suministrando 300 mg de granulos de comida con sabor a fruta. Las elecciones que no corresponden ni se premian ni se castigan. Las configuraciones de asociación se equilibran completamente con respecto a la desviación, retraso y color. Se usa un intervalo entre ensayos de 5 segundos. Los monos completan 96 ensayos cada día de ensayo. En las sesiones de DMTS convencionales, se emplean cuatro intervalos de retraso posibles entre la respuesta de un sujeto a la luz de la muestra y la presentación de las dos luces de elección: un retraso Cero y un retraso Corto, Medio y Largo. Los intervalos de retraso Corto, Medio y Largo se ajustan individualmente para producir niveles de comportamiento estables que se aproximan a los siguientes niveles de exactitud: retraso Cero (correcto 85-100%), Corto (correcto 75-86%), Medio (correcto 65-76%) y Largo (correcto 56-65%). Las variables relacionadas con el comportamiento de los monos se presentan en una matriz para cada sesión diaria. Es posible separar dos componentes principales de la tarea de DMTS, un ensayo de llamada de memoria y un componente cognitivo que ensaya la conceptualización abstracta de la "asociación". Los ensayos básales generalmente se realizan el lunes, con la administración del fármaco el martes y el jueves. Los miércoles y los viernes los animales se ensayan, pero no se administra fármaco ni vehículo. Los animales no se ensayan durante los fines de semana. No se ha encontrado ningún efecto del día de ensayo sobre el comportamiento del animal en la tarea de DMTS. Sin embargo, el comportamiento basal se controla continuamente y se redefine si el comportamiento del animal cambia durante el estudio. En tales casos sería necesario determinar si el cambio basal es temporal (por ejemplo, está relacionado con el fármaco) o permanente. En cualquier caso, el ensayo con el fármaco se interrumpe para permitir el ajuste (si es necesario) de los intervalos de retraso hasta que se consiga de nuevo un nivel típico y estable de comportamiento basal [Paule y col., Neurotoxicology and Teratology, 20. 493-502 (1998); Buccafusco y col., Behavioral Pharmacology, 10. 681-690 (1999)]. La utilidad de los compuestos NRPA empleados en la presente invención como agentes médicos incluye la unión a receptores nicotínicos de las neuronas, el recambio de dopamina y modelos animales de deterioros cognitivos. Tales ensayos también proporcionan un medio por el que pueden compararse las actividades de los compuestos de esta invención entre sí y con las actividades de otros compuestos conocidos. La combinación de un NRPA y un inhibidor de acetilcolinesterasa d o butilcolinesterasa producirá una eficacia mayor que la presentada por cualquier agente solo. Además, tal combinación puede permitir administrar dosis subeficaces inferiores de cada agente, obteniéndose una eficacia similar a la observada con dosis mayores de cualquier agente solo y menos efectos secundarios (o un mayor índice terapéutico). 0 La combinación de NRPA y estregónos y/o SERM producirá una eficacia mayor que la presentada por cualquier agente solo. Además, tal combinación puede permitir administrar dosis subeficaces inferiores de cada agente, obteniéndose una eficacia similar a la observada con dosis mayores de cualquier agente solo y menos efectos secundarios (o un mayor índice d terapéutico). La combinación de un NRPA y un agonista del receptor muscarínico producirá una eficacia mayor que la presentada por cualquier agente solo. Además, tal combinación puede permitir administrar dosis subeficaces inferiores de cada agente, obteniéndose una eficacia similar a la 0 observada con dosis mayores de cualquier agente solo y menos efectos secundarios (o un mayor índice terapéutico). Los resultados de estas comparaciones son útiles para determinar los niveles de dosificación en mamíferos, incluyendo los seres humanos, para el tratamiento de tales enfermedades. La administración de las composiciones de esta invención puede realizarse por cualquier procedimiento que libere un compuesto de esta invención sistémica y/o localmente. Estos procedimientos incluyen vías orales, vías transdérmicas, etc. Generalmente, los compuestos de esta invención se administran por vía oral, pero puede utilizarse la administración parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular, subcutánea o intramedular). Los dos compuestos diferentes de esta invención pueden coadministrarse simultánea o secuencialmente en cualquier orden, o puede administrarse una sola composición farmacéutica que comprende NRPA como se ha descrito anteriormente y un antidepresivo o ansiolítico como se ha descrito anteriormente en un vehículo farmacéuticamente aceptable. Por supuesto, la cantidad y el programa de tiempos de los compuestos administrados se basará en el criterio del médico correspondiente. De este modo, a causa de la variabilidad entre los pacientes, las dosis proporcionadas a continuación son una pauta y el médico puede valorar las dosis del agente para conseguir la actividad que considere apropiada para el paciente individual. Cuando se considera el grado de actividad deseado, el médico debe sopesar una diversidad de factores tales como la función cognitiva, la edad del paciente, la presencia de enfermedades pre-existentes, así como la presencia de otras enfermedades (por ejemplo, cardiovasculares). Los siguientes párrafos proporcionan intervalos de dosificación preferidos para los diversos componentes de esta invención (basándose en un peso humano medio de 70 kg). En general, una dosis eficaz para NRPA está en el intervalo de 0.001 a 200 mg/kg/día, preferiblemente de 0.01 a 10 mg/kg/día. En general, una dosis eficaz para el inhibidor de acetilcolinesterasa o butilcolinesterasa es de 0.01 a 10 mg/kg/día. Son dosis más específicas las siguientes: Las dosis específicas para los inhibidores de acetilcolinesterasa/butilcolinesterasa son las siguientes: Para donepezil (Aricep +tTM ) el intervalo es de 0.01 a 0.16 mg/kg/día. Para tacrina (Cognex™) el intervalo es de 0.1 a 2.3 mg/kg/día. Para rivastigmina (Exelon™) el intervalo es de 0.1 a 0.1 mg/kg/día. Para fisostigmina (Synapton) el intervalo es de 0.01 a 0.4 mg/kg/día. Para galantamina (Reminyl) el intervalo es de O.Od a O.d mg/kg/día. Para metrifonato (Promem) el intervalo es de 0.1 a 5.0 mg/kg/día. Para quilostigmina el intervalo es de 0.1 a 2.0 mg/kg/día. Para tolserina el intervalo es de 0.1 a 10.0 mg/kg/día. Para tiatolserina el intervalo es de 0.1 a 10.0 mg/kg/día. Para cimserina el intervalo es de 0.1 a 10.0 mg/kg/día. Para tiacimserina el intervalo es de 0.1 a 10.0 mg/kg/día.

Para neostigmina (Prostigmin) el intervalo es de 0.1 a d.O mg/kg/día. Para eserolina el intervalo es de 0.1 a 10.0 mg/kg/día. Para zifrosilona el intervalo es de 0.1 a 10.0 mg/kg/día. Para piridostigmina (Mestinon) el intervalo es de O.d a 9.0 mg/kg/día. Para huperzina A el intervalo es de 0.01 a 1.0 mg/kg/día. Para icopezilo el intervalo es de 0.001 a 0.01 mg/kg/día. Las dosis específicas para los estrógenos o Serm son las siguientes: Para estradiol el intervalo es de 0.006 a 0.03 mg/kg/día. Para lasofoxifeno el intervalo es de 0.0001 a 0.01 mg/kg/día. Para droloxifeno el intervalo es de 0.1 a 1.5 mg/kg/día. Para tamoxifeno el intervalo es de 0.05 a 0.5 mg/kg/día. Para raloxifeno (Evista) el intervalo es de 0.1 a 1.7 mg/kg/día. Las dosis específicas para los muscarínicos son las siguientes: Para milamelina el intervalo es de O.OOd a 0.1 mg/kg/día. Para xanomelina el intervalo es de 0.1 a 4.0 mg/kg/día. Para sabcomelina el intervalo es de 0.1 a 2.d/µg/kg/día. (a) De forma equivalente, en mg: el intervalo es de 1.0 x 10"4 a 2.6 x 10"3 mg/kg/día. Para arecolina el intervalo es de 0.01 a 0.1 mg/kg/día. Para oxotremorina el intervalo es de 0.001 a 0.03 mg/kg/día.

Para pilocarpina (Salagen) el intervalo es de 0.05 a 0.4 mg/kg/día. Los compuestos de la presente ¡nvención generalmente se administran en forma de una composición farmacéutica que comprende al menos uno de los compuestos de esta invención junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. De esta manera, los compuestos de esta invención pueden administrarse individual o conjuntamente en cualquier forma de dosificación oral, parenteral o transdérmica convencional. Para la administración oral, una composición farmacéutica puede tomar la forma de soluciones, suspensiones, comprimidos, pildoras, cápsulas, polvos y similares. Se emplean comprimidos que contienen diversos excipientes tales como citrato sódico, carbonato calcico y fosfato calcico, junto con diversos disgregantes tales como almidón y preferiblemente almidón de patata o tapioca, y ciertos silicatos complejos, junto con agentes aglutinantes tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Además, a menudo son muy útiles para formar comprimidos agentes lubricantes tales como el estearato de magnesio, el laurilsulfato sódico y el talco. También se emplean composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina blanda y dura rellenas; los materiales preferidos a este respecto también incluyen lactosa, o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para la administración oral, los compuestos de esta ¡nvención pueden combinarse con diversos agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes, agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión, así como con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones de los mismos, Para la administración parenteral, pueden emplearse soluciones en aceite de sésamo o de cacahuete o en propilenglicol acuoso, así como soluciones acuosas estériles de las correspondientes sales solubles en agua. Tales soluciones acuosas pueden tamponarse convenientemente, si es necesario, y el diluyente líquido primero puede hacerse isotónico con suficiente solución salina o glucosa. Estas soluciones acuosas son especialmente adecuadas para la inyección intravenosa, intramuscular, subcutánea e intraperitoneal. A este respecto, los medios acuosos estériles empleados se pueden obtener fácilmente por técnicas convencionales bien conocidas para los especialistas en la técnica. Para la aplicación transdérmica (por ejemplo, tópica), se preparan soluciones acuosas o parcialmente acuosas, diluidas estériles (normalmente a una concentración de aproximadamente el 0.1 % al 0.6%), por lo demás similares a las soluciones parenterales anteriores. Los procedimientos para preparar las diversas composiciones farmacéuticas con una cierta cantidad de ingrediente activo se conocen o serán evidentes a la luz de esta descripción para los especialistas en la técnica. Para ejemplos, véase Reminqton's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 16a Edición (1976).

Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden contener del 0.1% al 9d% del o de los compuestos de esta ¡nvención, preferiblemente del 1 % al 70%. En cualquier caso, la composición o formulación a administrar contendrá una cantidad de un compuesto o compuestos de acuerdo con la ¡nvención eficaz para tratar la enfermedad/afección del sujeto que se está tratando. Habiendo descrito la ¡nvención como antecede, se declara como propiedad lo contenido en las siguientes

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Una composición farmacéutica para potenciar la cognición o para el tratamiento de trastornos que implican disfunciones cognitivas en un mamífero, que comprende: (a) un agonista parcial del receptor de nicotina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (b) un inhibidor de acetilcolinesterasa, un inhibidor de butilcolinesterasa, un agente estrogénico, un modulador selectivo del receptor de estrógenos o un agonista muscarínico, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; y (c) un vehículo farmacéuticamente aceptable; estando presentes los ingredientes activos (a) y (b) anteriores en cantidades que hacen a la composición eficaz en la potenciación de la cognición o en el tratamiento de trastornos que implican una disfunción cognitiva. 2.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el agonista parcial del receptor de nicotina se selecciona entre: 9-bromo-1 , 2,3,4, 5,6-hexahidro-1.5-metano-pirido[1.2-a] [1.d]diazocin-8-ona; 9-cloro-1 ,2,3,4,5,6-hexahidro-1.5-metano-pirido [1.2-a] [1.d]diazocin-8-ona; 9-fluoro-1 ,2,3,4,5,6-hexahidro-1.5-metano-pirido[1.2-a] [1.d]diazocin-8-ona; 9-etil-1 ,2,3,4, d,6-hexahidro-1.d-metano-pirido[1.2-a][1.d]diazocin-8-ona; 9-metil-1 ,2,3,4,5,6-hexahidro-1.5-metano-pirido [1.2-a] [1.d]diazocin-8-ona; 9-fenil-,2.3,4.d,6-hexahidro-1.5-metano- pirido [1.2-a][1.d]diazocin-8-ona; 9-vinil-1 ,2,3,4,6, 6-hexahidro-1.5-metano-pirido[1.2-a][1.d]diazocin-8-ona; 9-bromo-3-metil-1 ,2,3,4,5,6-hexahidro-1.5-metano-pirido [1.2-a][1.d]diazocin-8-ona; 3-bencil-9-bromo-1 ,2,3,4,5,6-hexahidro-1.5-metano-pirido[1.2-a] [1.d]diazocin-8-ona; 3-bencil-9-cloro-1 , 2,3,4, d,6-hexahidro-1.d-metano-pirido[1.2-a] [1.d]diazocin-8-ona; 9-acetil-1 ,2,3,4,5,6-hexahidro-1.5-metano-pirido [1.2-a] [1.5]diazocin-8-ona; 9-yodo-1 ,2,3,4, 5,6-hexahidro-1.5-metano-pirido[1.2-a] [1.d]diazocin-8-ona; 9-ciano-1 ,2,3,4, 5,6-hexahidro-1.d-metano-pirido [1.2-a][1.d]diazocin-8-ona; 9-etinil-1 ,2,3,4, 5,6-hexahidro-1.d-metano-pirido[1.2-a][1.d]diazocin-8-ona; 9-(2-propenil)-1 , 2,3,4, d,6-hexahidro-1.5-metano-pirido [1.2-a] [1.d]diazocin-8-ona; 9-(2-propil)-1 ,2,3,4,d,6-hexahidro-1.5-metano-pirido [1.2-a][1.d]diazocin-8-ona; 9-carbometoxi-1 ,2,3,4, 5,6-hexahidro-1.5-metano-pirido[1.2-a] [1.d]diazocin-8-ona; 9-carboxialdehído-1 ,2,3,4, 5,6-hexahidro-1.5-metano-pirido [1.2-a] [1.d]diazocin-8-ona; 9-(2.6-difluorofenil)-1 ,2,3,4, 5,6-hexahidro-1.5-metano-pirido [1.2-a] [1.5]diazocin-8-ona; 9-fenil-1 ,2,3,4,d,6-hexahidro-1. d-metano-pirido [1.2-a] [1.5]diazocin-8-ona; 9-(2-fluorofenil)-1 ,2,3,4,5,6-hexahidro-1.5-metano-pirido[1.2-a] [1.5]diazocin-8-ona; 9-(4-fluorofenil)-1 ,2,3,4,5,6-hexahidro-1.5-metano-pirido[1.2-a][1.5]diazocin-8-oná; 9-(3-fluorofenil)- 1 ,2,3,4, d,6-hexahidro-1.5-metano-pir¡do[1.2-a] [1.d]diazocin-8-ona; 9-(3,5-difluorofenil)-1 ,2,3,4,d,6-hexahidro-1.5-metano-pirido[1.2-a][1.5]diazocin-8-ona; 9-(2.4-difluorofenil)-1 ,2,3,4,6,6-hexahidro-l .5-metano-pirido[1.2-a] [1.d]diazocin-8-ona; 9-(2.5-difluorofenil)-1 ,2,3,4,5,6-hexahidro-1.5-metano-pirido[1.2-a] [1.5]diazocin-8-ona; 6-metil-5-oxo-6, 13-diazatetraciclo [9.3.1.02-10.048]-pentadeca-2(10),3,8-trieno; 5-oxo-6,13-diazatetraciclo[9.3.1.02-10.04-8]pentadeca-2(10),3,8-tr¡eno; 6-oxo-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.02-10.04-8]pentadeca-2(10),3,8-trieno; 4.5-dif luoro- 10-azatriciclo[6.3.1.027] dodeca-2 (7),3,5-trieno; 5-fluoro-10-azatriciclo[6.3.1.027]dodeca-2(7),3,5-trieno-4-carbonitrilo; 4-etinil-d-fluoro-10-azatriciclo[6.3.1.027] dodeca-2(7),3,5-trieno; d-etinil-10-azatriciclo [6.3.1.027] dodeca-2(7),3,5-trieno-4-carbonitrilo; 6-metil-5-tia-d-dioxa-6,13-diazatetraciclo [9.3.1.02-1().04-8]-pentadeca-2(10),3,8-trieno; 10-azatriciclo [6.3.1. O27] dodeca-2(7),3,d-trieno; 4-fluoro-10-azatriciclo [6.3.1. O27] dodeca-2(7),3, 5-trieno; 4-metil-10-azatriciclo [6.3.1.027] dodeca-2(7),3,5-trieno; 4-tr¡fluoromet¡l-10-azatriciclo [6.3.1.027] dodeca-2(7),3,d-trieno; 4-nitro-10-azatr¡c¡clo [6.3.1. O27] dodeca-2(7),3,5-trieno; 7-metil-5,7, 13-tr¡azatetraciclo[9.3.1.02-10.04-8]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno; 6-metil-5,7,13-triazatetraciclo-[9.3.1.02'10.04'8] pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno; 6,7-dimetil-5,7,13 -triazatetraciclo- [9.3.1. O2 10. O4 8] pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno; 6-metil-7-fenil-d,7,13-triazatetraciclo-[9.3.1.02-10.04'8]pentadeca-2 (10), 3, 5, 8-tetraeno; 6,7-d¡metil-d,8,14-triazatetraciclo [10.3.1.02-11.04 9] hexa-deca-2(11 ),3,5,7,9-pentaeno; 5,8,14-triazatetraciclo [10.3.1.02 11.049]hexadeca-2(11 ),3,5,7,9-pentaeno; 14-metil-d,8, 14-triazatetraciclo [10.3.1.0Z .O4 9] hexadeca-2(11 ),3,d,7,9-pentaeno; 5-oxa-7,13-diazatetraciclo-[9.3.1.02 ^.O48] pentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno; 6-metil-5-oxa-7,13-diazatetraciclo- [9.3.1.02-10.04'8] pentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno; 4-cloro-10-azatr¡ciclo [6.3.1. O27] dodeca-2(7),3,5-trieno; cianuro de 10-azatriciclo [6.3.1.027] dodeca- 2(7),3,5-trien-4-ilo; 1-(10-azatriciclo [6.3.1.027] dodeca-2(7),3,d-trien-4-il)-1-etanona; 10-azatriciclo [6.3.1.027] dodeca-2(7),3,5-trien-4-ol; 7-metil-5-oxa-6,13-diazatetraciclo [9.3.1. O2 10. O4 8] pentadeca-2.4(8),6,9-tetraeno; 4.5-dicloro-10-azatriciclo [6.3.1.027] dodeca-2(7),3,d-trieno; 11-azatriciclo[7.3.1.027]trideca-2(7),3,d-trieno-5-carbonitrilo; 1-[11-azatriciclo[7.3.1.02 ]trideca-2(7),3,d-trien-d-il]-1 -etanona; 1-[11-azatriciclo[7.3.1.027] trideca-2(7),3,d-trien-d-¡l]-1-propanona; 4-fluoro-11-azatriciclo[7.3.1.027] trideca-2(7),3,5-trieno-d-carbonitrilo; 5-fluoro-11-azatriciclo[7.3.1.027] trideca-2(7),3,d-trieno-4-carbonitrilo; 6-metil-7-tia-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.02-10.04-8]-hexadeca-2(10),3,d,8-tetraeno; 6-metil-d,7,14-triazatetraciclo[10.3.1.02-10.04"8] hexadeca-2(10),3,d,8-tetraeno; 6,7-dimetil-d,7,14-triazatetraciclo [10.3.1.02 10.04-8] hexa-deca-2(10),3,5,8-tetraeno; 6,7,14-triazatetraciclo[10.3.1.02'10.04-8]hexadeca-2(10),3,5,8-tetraeno; 5,6-dimetil- 6,7,14-triazatetraciclo [10.3.1.02 ,0.04-8]-hexadeca-2(10),3,6,8-tetraeno; d-metil-5,7,14-triazatetrac¡clo[10.3.1.02-10.048] hexadeca-2(10),3,6,8-tetraeno; 6-(tr¡fluorometil)-7-tia-d,14-diazatetraciclo[10.3.1.02-10.04-8] hexadeca-2(10),3,5, 8-tetraeno; 6,8,1 d-triazatetraciclo[11.3.1.02-11.04 9]heptadeca-2(11 ),3,5,7,9-pentaeno; 7-metil-d,8,1d-triazatetraciclo[11.3.1.02"11.04'9]-heptadeca- 2(11 ),3,d,7,9-pentaeno; e-metil-d.d.ld-triazatetraciclotU .S.I .O^^.O4-9]-heptadeca-2(11 ),3,d,7,9-pentaeno; 6,7-dimetil-5,8,1 d-triazatetraciclofl I .S.I .O^^.O^-heptadeca^íl lJ.S.dJ.T-pentaeno; 7-oxa-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0 10.04-8]hexadeca-2(10),3,5,8-tetraeno; 6-metil-7-oxa-6,14-diazatetraciclo [10.3.1.0z10.04-8]-hexadeca-2(10),3,5,8-tetraeno; d-metil-7- oxa-6,14-diazatetraciclo[10.3.1.02 10.04-8]-hexadeca-2(10),3,5,8-tetraeno; 6- metil-d-oxa-7,14-diazatetraciclo [10.3.1.02-10.04-8]-hexadeca-2(10),3,6,8- tetraeno; 7-metil-5-oxa-6,14-diazatetrac¡clo [10.3.1.02 10.04-8]-hexadeca- 2(10),3,6,8-tetraeno; 4.5-d¡fluoro-11-azatriciclo[7.3.1.02 ]trideca-2(7),3,d-d trieno; 4-cloro-d-fluoro-11-azatriciclo[7.3.1.027] trideca-2(7),3,d-trieno; d-cloro- 4-fluoro-11-azatriciclo[7.3.1.027] trideca-2(7),3,5-trieno; 4-(1-etinil)-d-fluoro-11- azatriciclo [7.3.1.027] trideca-2(7),3,5-trieno; 5-(1-etinil)-4-fluoro-11 -azatriciclo [7.3.1.027] trideca-2(7),3,d-trieno; 5,6-difluoro-H -azatriciclo [7.3.1.027] trideca- 2.4. 6-trieno; 6-trifluorometil-11 -azatriciclo [7.3.1.027] trideca-2.4.6-trieno; 6-0 metoxi-11 -azatriciclo [7.3.1.027] trideca-2(7),3,5-trieno; 11 -azatriciclo [7.3.1.027] trideca-2(7),3,d-trien-6-ol; 6-fluoro-11 -azatriciclo [7.3.1.027] trideca- 2 (7),3, d-trieno; 11 -azatriciclo [7.3.1.027] tr¡deca-2(7),3,d-trien-5-ol; 4-nitro-11- azatriciclo [7.3.1.027] trideca-2(7),3,d-trieno; 5-nitro-11 -azatriciclo [7.3.1. O27] trideca-2(7),3,5-trieno; d-fluoro-11 -azatriciclo [7.3.1.027] trideca-2(7),3,d-trieno; d y 6-hidroxi-5-metoxi-11 -azatriciclo[7.3.1.027] trideca-2(7),3,d-trieno y sus sales farmacéuticamente aceptables y sus isómeros ópticos. 3.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque el agosnista parcial del receptor de nicotina se selecciona entre: 9-bromo-1 ,2,3,4,d,6-hexahidro-1.5-0 metano-pirido[1.2-a][1.d]diazocin-8-ona; 9-cloro-1 ,2,3,4,d,6-hexahidro-1.5- metano-pirido[1.2-a][1.d]diazocin-8-ona; 9-fluoro-1 ,2,3,4, 5,6-hexahidro-1.5- metano-pirido[1.2-a][l,d]diazocin-8-ona; 9-acetil-1 ,2,3,4,5,6-hexahidro-1.5- metano-pirido [1.2-a] [1.5]diazocin-8-ona; 9-yodo-1 ,2,3,4,d,6-hexahidro-1.5- metano-pirido[1.2-a][1.5]diazocin-8-ona; 9-ciano-1 ,2,3,4, 5,6-hexahidro-1.5-metano-pirido [1.2-a] [1.d]diazocin-8-ona; 9-carbometoxi-1 ,2,3,4,6,6-hexahidro-1.5-metano-pir¡do [1.2-a][1.d]diazocin-8-ona; 9-carboxialdehído-1 ,2,3,4, 5,6-hexahidro-1.5-metano-pir¡do [1.2-a][1.d]diazocin-8-ona; 9-(2.6-difluorofenil)-1 ,2,3,4, d,6-hexahidro-1.5-metano-pirido [1.2-a][1.5]diazocin-8-ona; 9-fenil-1 ,2,3,4,5,6-héxahidro-1.5-metano-pirido [1.2-a][1.5]diazocin-8-ona; 9-(2-fluorofenil)-1 ,2,3,4,d,6-hexahidro-1.5-metano-pirido[1.2-a][1.d]diazocin-8-ona; 6-metil-5-tia-d-dioxa-6,13-diazatetraciclo[9.3.1.02 ',0.04-8]-pentadeca- 2(10),3,8-trieno; 4-fluoro-10-azatric¡clo [6.3.1.027] dodeca-2(7),3,5-trieno; 4-trifluorometil-10-azatriciclo [6.3.1.027] dodeca-2(7),3,5-trieno; 4-nitro-10-azatriciclo [6.3.1.027] dodeca-2(7),3,d-trieno; 6-metil-5,7,13-triazatetraciclo-[9.3.1.02-10.04-8]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno; 6,7-dimetil-5,8,14-triazatetraciclo [10.3.1.02 11.04 9]hexa-deca-2(11 ),3,d,7,9-pentaeno; 5,8,14-triazatetraciclo [10.3.1.02 11.049] hexadeca-2(11 ),3,5,7,9-pentaeno; d-oxa-7,13-diazatetraciclo-[9.3.1.02-10.04'8] pentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno; 6-metil-5-oxa-7,13-diazatetraciclo- [9.3.1.0Z10.04'8] pentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno; cianuro de 10-azatriciclo [6.3.1.027] dodeca-2(7),3,5-trien-4-ilo; 1-(10-azatriciclo [6.3.1.027] dodeca-2(7),3,5-trien-4-il)-1-etanona; 11-azatriciclo[7.3.1.02 ]trideca-2(7),3,d-trieno-d-carbonitrilo; 1 -[11 -azatriciclo[7.3.1.027] trideca-2(7),3,d-trien-d-il]-1-etanona; 1-[11-azatriciclo[7.3.1.027] trideca-2(7),3,d-trien-5-il]-1-propanona; 4-fluoro-11-azatriciclo [7.3.1.027] tr¡deca-2(7),3,d-trieno-5-carbonitrilo; d-fluoro-11-azatriciclo[7.3.1.027] trideca-2(7),3,5-tr¡eno-4-carbonitrilo; 6-metil-7-tia-d,14- diazatetraciclo [10.3, 1.0 10.048]-hexadeca-2(10),3,5,8-tetraeno; 6-metil-5,7, 14- triazatetraciclo [10.3.1.0 10.04-8]hexadeca-2(10),3,d,8-tetraeno; 6,7-dimetil- 6,7,14-triazatetraciclo [10.3.1.0 10.04-8]-hexadeca-2(10),3,5,8-tetraeno; 6-metil- 7-oxa-d,14-diazatetraciclo [10.3.1.0z10.04-8]-hexadeca-2(10),3,d,8-tetraeno; 6-d metil-5-oxa-7,14-diazatetraciclo[10.3.1.0z10.04-8]-hexadeca-2(10),3,6,8- tetraeno; 5,6-difluoro-11 -azatriciclo [7.3.1.027] trideca-2.4.6-trieno; 6- trifluorometil-11 -azatriciclo [7.3.1.027] trideca-2.4.6-trieno; 6-metoxi-11- azatriciclo [7.3.1.027] trideca-2(7),3,5-trieno; 6-fluoro-11-azatriciclo[7.3.1.027] trideca-2(7),3,5-trieno; y 11 -azatriciclo [7.3.1.027] trideca-2 (7),3,d-trien-d-ol; y 0 sus sales farmacéuticamente aceptables y sus isómeros ópticos. 4.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el inhibidor de acetilcolinesterasa o el inhibidor de butilcolinesterasa se selecciona entre donepizil (Aricept™), tacrina (Cognex™), rivastigmina (Exelon™), fisostigmina d (Synapton), galantamina (Reminyl), metrifonato (Promem), quilostigmina, tolserina, tiatolserina, cimserina, tiacimserina, neostigmina, eserolina, zifrosilona, mestinon, huperzina A e icopezilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de uno de los compuestos anteriores. 5.- La composición farmacéutica de conformidad con la 0 reivindicación 1 , caracterizada además porque el agente estrogénico es estradiol o una forma farmacéuticamente aceptable de estradiol. 6.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el modulador selectivo del receptor de estrógenos (SERM) se selecciona entre lasofoxifeno, droloxifeno, tamoxifeno y raloxifeno (Evista), o una sal farmacéuticamente aceptable de uno de los compuestos anteriores. 7.- La composición farmacéutica de conformidad con la d reivindicación 1 , caracterizada además porque el agonista muscarínico se selecciona entre milamelina, xanomelina, sabcomelina, arecolina, oxotremorina y pilocarpina, o una sal farmacéuticamente aceptable de uno de los compuestos anteriores. 8.- La composición farmacéutica de conformidad con la 0 reivindicación 1 , caracterizada además porque las enfermedades de disfunción cognitiva se seleccionan entre, pero sin limitación. Enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo leve, disminución cognitiva relacionada con la edad, demencia vascular, demencia por enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, apoplejía, lesión traumática cerebral (TBI), d demencia asociada con el SIDA y esquizofrenia. 9.- El uso de a. un agonista parcial del receptor de nicotina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con b. un inhibidor de acetilcolinesterasa, un inhibidor de butilcolinesterasa, un agente estrogénico, un modulador selectivo del receptor de estrógenos o un agonista 0 muscarínico, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; para preparar un medicamento para la potenciación de la cognición o de tratamiento de un trastorno que implica disfunción cognitiva en un mamífero. 10.- El uso como se reclama en la reivindicación 9, en donde el agonista parcial del receptor de nicotina se selecciona entre: 9-bromo-1 ,2,3,4,5,6-hexahidro-1.5-metano-pirido [1.2-a][1.d]diazocin-8-ona; 9-cloro-1 , 2,3,4, d,6-hexahidro-1.5-metano-pirido [1.2-a] [1.d]diazocin-8-ona; 9-fluoro-1 ,2,3,4,6, 6-hexahidro-1.5-metano-pirido[1.2-a][1.d]diazocin-8-ona; 9-etil-1 ,2,3,4,d,6-hexahidro-1.5-metano-pirido[1.2-a] [1.d]diazocin-8-ona; 9-metil-1 ,2,3,4, 5,6-hexahidro-1.5-metano-pirido [1.2-a][1.d]diazocin-8-ona; 9-fenil-1 ,2,3,4,5,6-hexahidro-1.5-metano-pirido [1.2-a][1.d]diazocin-8-ona; 9-vinil-1 ,2,3,4,5,6-hexahidro-1.5-metano-pirido [1.2-a][1.d]diazocin-8-ona; 9-bromo-3-metil-1 ,2,3,4, 5,6-hexahidro-1.5-metano-pirido [1.2-a][1.d]diazocin-8-ona; 3-bencil-9-bromo-1 ,2,3,4,5,6-hexahidro-1.5-metano-pirido[1.2-a] [1.d]diazocin-8-ona; 3-bencil-9-cloro-1 ,2,3,4,5,6-hexahidro-1.5-metano-pirido[1.2-a] [1.d]diazocin-8-ona; 9-acetil-1 ,2,3,4, d,6-hexahidro-1.5-metano-pirido[1.2-a] [1.d]diazocin-8-ona; 9-yodo-1 ,2,3,4, d,6-hexahidro-1.5-metano-pirido[1.2-a] [1.d]diazocin-8-ona; 9-ciano-1 ,2,3,4,5,6-hexahidro-1.5-metano-pirido [1.2-a] [1.5]diazocin-8-ona; 9-etinil-1 ,2,3,4,d,6-hexahidro-1. d-metano-pirido [1.2-a] [1.d]diazocin-8-ona; 9-(2-propenil)-1 ,2,3,4, 5,6-hexahidro-1.5-metano-pirido [1.2-a] [1.d]diazocin-8-ona; 9-(2-propil)-1 ,2,3,4, 5,6-hexahidro-1.d-metano-pirido [1.2-a] [1.d]diazocin-8-ona; 9-carbometoxi-1 ,2,3,4,d,6-hexahidro-1.5-metano-pirido[1.2-a][1.d]diazocin-8-ona; 9-carboxialdehído-1 ,2,3,4,6,6-hexahidro-1.5-metano-pir¡do[1.2-a] [1.5]diazocin-8-ona; 9-(2.6-difluorofenil)-1 ,2,3,4, 5,6-hexahidro-1.5-metano-pirido[1.2-a] [1.d]diazocin-8-ona; 9-fenil-1 ,2,3,4,d,6-hexahidro-1.5-metano-pirido [1.2-a] [1.d]diazocin-8-ona; 9-(2-fluorofenil)-1 ,2,3,4,5,6-hexahidro-1.d-metano-pirido[1.2-a] [1.d]diazocin-8-ona; 9-(4-fluorofenil)-1 ,2,3,4,5,6-hexahidro-1.5-metano-pirido [1.2-a] [1.d]diazocin-8-ona; 9-(3-fluorofenil)-1 ,2,3,4,d,6-hexahidro-1.d-metano-pirido [1.2-a] [1.d]diazocin-8-ona; 9-(3,5-difluorofenil)-1 ,2,3,4, d,6-hexahidro-1.5-metano-pirido[1.2-a] [1.d]diazocin-8-ona; 9-(2.4-difluorofenil)-1 ,2,3,4,5,6-hexahidro-1.5-metano-pirido[1.2-a] [1.d]diazocin-8-ona; 9-(2.d-difluorofenil)-1 ,2,3,4, 5,6-hexahidro-1.5-metano-pirido[1.2-a] [1.5]diazocin-8-ona; 6-metil-5-oxo-6,13-diazatetraciclo [9.3.1.02'10.04-8]-pentadeca-2(10),3,8-trieno; 5-oxo-6,13-diazatetraciclo[9.3.1.02 l().04-8]pentadeca-2(10),3,8-trieno; 6-oxo-5,7,13-triazatetraciclo [9.3.1.0 10.04-8] pentadeca-2(10),3,8-trieno; 4.5-difluoro-10-azatriciclo [6.3.1.027] dodeca-2(7),3,d-trieno; d-fluoro-10-azatriciclo [6.3.1. O27] dodeca-2(7),3,d-trieno-4-carbonitrilo; 4-etinil-d-fluoro-10-azatriciclo [6.3.1.027] dodeca-2(7),3,d-trieno; d-etinil-10-azatriciclo [6.3.1.027] dodeca-2(7),3,5-trieno-4-carbonitrilo; 6-metil-5-tia-d-dioxa-6,13-diazatetraciclo [9.3.1.0Z10.04 8]-pentadeca-2(10),3,8-trieno; 10-azatriciclo [6.3.1. O27] dodeca-2(7),3,d-trieno; 4-fluoro-10-azatriciclo [6.3.1.027] dodeca-2(7),3,d-trieno; 4-met¡l-10-azatriciclo [6.3.1.027] dodeca-2(7),3,5-trieno; 4-trifluorometil-10-azatr¡c¡clo [6.3.1.027] dodeca-2(7),3,5-trieno; 4-nitro-10-azatr¡ciclo [6.3.1. O27] dodeca-2(7),3,d-trieno; 7-metil-d,7,13-triazatetraciclo [9.3.1. 02'10.04-8] pentadeca-2(10),3,d,8-tetraeno; 6-metil-5,7,13-triazatetraciclo-[9.3.1.0Z10.048] pentadeca-2(10),3,d,8-tetraeno; 6,7-dimetil-d,7,13-triazatetraciclo-[9.3.1.0z10.04-8] pentadeca-2(10),3,d,8-tetraeno; 6-metil-7-fenil-5,7, 13-triazatetraciclo- [9.3.1.0 10.04-8]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno; 6,7-dimetil-5,8,14-triazatetraciclo [10.3.1.0 11.049]hexa-deca-2(11 ),3,d,7,9-pentaeno; 5,8,14- triazatetraciclo [10.3.1.0Z11.04 9] hexadeca-2(11 ),3,5,7,9-pentaeno; 14-metil-6,8,14-triazatetraciclo [10.3.1.0 11.049] hexadeca-2(11 ),3,d,7,9-pentaeno; 5-oxa-7,13-diazatetraciclo-[9.3.1.0Z10.048]pentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno; 6-metil-d-oxa-7,13-diazatetraciclo-[9.3.1.0z10.04-8] pentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno; 4-cloro-10-azatriciclo [6.3.1.027] dodeca-2(7),3,d-trieno; cianuro de 10-azatriciclo [6.3.1.027] dodeca-2(7),3,5-trien-4-ilo; 1-(10-azatriciclo [6.3.1.027] dodeca-2(7),3,5-trien-4-il)-1 -etanona; 10-azatriciclo [6.3.1.027] dodeca-2 (7),3,5-trien-4-ol; 7-metil-d-oxa-6,13-diazatetraciclo [9.3.1.0Z10.048] pentadeca-2.4(8),6,9-tetraeno; 4.5-dicloro-10-azatriciclo [6.3.1.027] dodeca-2(7),3,5-trieno; 11-azatriciclo[7.3.1.027]trideca-2 (7),3,d-tr¡eno-5-carbonitrilo; 1-[11 -azatriciclo[7.3.1.027]trideca-2(7),3,d-trien-5-il]-1 -etanona; 1 -[11 -azatriciclo[7.3.1.02 ]trideca-2(7),3,d-trien-5-il]-1-propanona; 4-fluoro-11-azatriciclo[7.3.1.02 ]trideca-2(7),3,d-trieno-5-carbonitrilo; d-fluoro-11-azatriciclo[7.3.1.02 ]trideca-2(7),3,d-trieno-4-carbonitrilo; 6-metil-7-tia-5,14-diazatetraciclo [10.3.1.0z10.04-8]-hexadeca-2(10),3,d,8-tetraeno; 6-metil-d,7,14-triazatetraciclo [10.3.1.0 10.04-8]hexadeca-2(10),3,d,8-tetraeno; 6,7-dimetil-d,7,14-triazatetraciclo [10.3.1.02 -l0.04-8] hexa-deca-2(10),3,5,8-tetraeno; d,7,14-triazatetraciclo [10.3.1.0Z10.04 8] hexadeca-2(10),3,5,8-tetraeno; d,6-dimetil-d,7,14-triazatetraciclo [10.3.1.0 10.04-8]-hexadeca-2(10),3,6,8-tetraeno; 5-metil-6,7,14-triazatetraciclo [10.3.1.0z10.04-8]hexadeca-2(10),3,6,8-tetraeno; 6-(trifluorometil)-7-tia-d,14-diazatetraciclo-[10.3.1.0 10.04-8] hexadeca- 2(10),3,5,8-tetraeno; 5,8,1 d-triazatetraciclo[11.3.1.0z11.049]heptadeca- 2(11),3,5,7,9-pentaeno; 7-metil-d,8,15-triazatetraciclo [11.3.1.0 11.04-9]- heptadeca-2(11 ),3,5,7,9-pentaeno; 6-metil-5,8,1d-triazatetraciclo [11.3.1.02 11.04 9] -heptadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno; 6,7-dimetil-5,8,15- triazatetraciclo[11.3.1.0 11.04-9] -heptadeca-2(11 ),3,d,7,9-pentaeno; 7-oxa- 6,14-diazatetraciclo[10.3.1.0z10.04 8]hexadeca-2(10),3,5,8-tetraeno; 6-metil-7-d oxa-d.M-diazatetracicloflO.S.I .O2'10^4-8] -hexadeca-2(10),3,5,8-tetraeno; d- metil-7-oxa-6,14-diazatetrac¡clo[10.3.1.0z10.04-8] -hexadeca-2(10),3,5,8- tetraeno; 6-metil-5-oxa-7,14-diazatetraciclo [10.3.1.0Z10.04'8] -hexadeca- 2(10),3,6,8-tetraeno; 7-metil-5-oxa-6,14-diazatetraciclo [10.3.1.0Z10.04 8] - hexadeca-2(10),3,6,8-tetraeno; 4. d-difluoro-11 -azatriciclo [7.3.1.027] trideca-0 2(7),3,d-trieno; 4-cloro-d-fluoro-11-azatriciclo[7.3.1.027] trideca-2(7),3,5-trieno; d-cloro-4-fluoro-11-azatric¡clo[7.3.1.027] trideca-2(7),3,5-trieno; 4-(1-etinil)-d- fluoro-11 -azatriciclo [7.3.1.027] trideca-2(7),3,d-trieno; d-(1-etinil)-4-fluoro-11- azatriciclo [7.3.1.027] trideca-2(7),3,5-trieno; d, 6-difluoro-11 -azatriciclo [7.3.1.027] trideca-2.4.6-trieno; 6-trifluorometil-11 -azatriciclo [7.3.1.027] trideca-d 2.4.6-trieno; 6-metoxi- 11 -azatriciclo [7.3.1.027] trideca-2(7),3,5-trieno; 11- azatriciclo [7.3.1.027] trideca-2(7),3,d-trien-6-ol; 6-fluoro-11 -azatriciclo [7.3.1.027] trideca-2(7),3,5-trieno; 11 -azatriciclo [7.3.1.027] trideca-2(7),3,d- trien-5-ol; 4-n ¡tro- 11 -azatriciclo [7.3.1. O27] trideca-2 (7),3,d-trieno; d-nitro-11- azatriciclo [7.3.1. O27] trideca-2 (7),3,d-trieno; 5-fluoro- 11 -azatriciclo [7.3.1. 0 O27] trideca-2 (7),3,d-trieno; y 6-h id roxi-5-metoxi- 11 -azatriciclo [7.3.1.027] trideca-2(7),3,5-trieno y sus sales farmacéuticamente aceptables y sus isómeros ópticos. 11.- El uso como se reclama en la reivindicación 10, en donde el agonista parcial de nicotina se selecciona entre: 9-bromo-1 , 2,3,4, 5,6-hexahidro-1.5-metano-pirido[1.2-a] [1.5]diazocin-8-ona; 9-cloro-1 , 2,3,4, 5,6-hexahidro-1.5-metano-pirido[1.2-a] [1.d]diazocin-8-ona; 9-fluoro-1 ,2,3,4,5,6-hexahidro-1.5-metano-pirido[1.2-a][1.5]diazocin-8-ona; 9-acetil-1 ,2,3,4,5,6-hexahidro-1.5-metano-pirido[1.2-a][1.5]diazocin-8-ona; 9-yodo-1 ,2,3,4,5,6-hexahidro-1.5-metano-pirido[1.2-a][1.5]diazocin-8-ona; 9-ciano-1 ,2,3,4,5,6-hexahidro-1.5-metano-pirido [1.2-a] [1.5]diazocin-8-ona; 9-carbometoxi-1 ,2,3,4,d,6-hexahidro-1. d-metano-pirido [1.2-a] [1.d]diazocin-8-ona; 9-carboxialdehído-1 ,2,3,4,d,6-hexahidro-1.5-metano-dpirido[1.2-a] [1.5]diazocin-8-ona; 9-(2.6-difluorofenil)-1 ,2,3,4,5,6-hexahidro-1.5-metano-pirido[1.2-a] [1.d]diazocin-8-ona; 9-fenil-1 ,2,3,4,5,6-hexahidro-1.d-metano-pirido [1.2-a] [1.d]diazocin-8-ona; 9-(2-fluorofenil)-1 ,2,3,4, 5,6-hexahidro-1.d-metano-pirido[1.2-a] [1.d]diazocin-8-ona; 6-metil-5-tia-d-dioxa-6,13-diazatetraciclo [9.3.1.0z10.04-8]-pentadeca-2(10),3,8-trieno; 4-fluoro-10-azatric¡clo [6.3.1.027] dodeca-2(7),3,5-trieno; 4-trifluorometil-10-azatriciclo [6.3.1.027] dodeca-2(7),3,d-trieno; 4-nitro-10-azatriciclo [6.3.1. O27] dodeca-2(7),3, 5-trieno; 6-metil-5,7,13-triazatetraciclo-[9.3-1.0 10.04-8]pentadeca-2(10),3,d,8-tetraeno; 6,7-dimetil-5,8,14-triazatetraciclo [10.3.1.0 11.04-9]hexa-deca-2(11 ),3,5,7,9-pentaeno; 6,8,14-triazatetraciclo [10.3.1.0 11.049] hexadeca-2(11),3,d,7,9-pentaeno; d-oxa-7,13-diazatetraciclo-[9.3.1.0z10.04-8] pentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno; 6-metil-5-oxa-7,13-diazatetrac¡clo- [T.S.I .O2"10^4'8] pentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno; cianuro de 10-azatriciclo [6.3.1.027] dodeca-2(7),3,d-trien-4-ilo; 1-(10-azatriciclo [6.3.1.027] dodeca-2(7),3,d-trien-4-il)-1-etanona; 11-azatriciclo[7.3.1.02 ]trideca-2(7),3,5-trieno-5-carbonitrilo; 1 -[11 -azatriciclo [7.3.1.027] trideca-2(7),3,5-trien-5-il]-1 -etanona; 1 -[11 -azatriciclo [7.3.1.027] trideca-2(7),3,5-trien-5-il]-1-propanona; 4-fluoro-11 -azatriciclo [7.3.1.027] trideca-2(7),3,5-trieno-5-carbonitrilo; d-fluoro-11 -azatriciclo [7.3.1.027] trideca-2(7),3,d-trieno-4-carbonitrilo; 6-metil-7-tia-5,14-diazatetrac¡clo[10.3.1.0 10.04-8]-hexadeca-2(10),3,5,8-tetraeno; 6-metil-5,7,14-triazatetraciclo [10.3.1.0 10.04-8]hexadeca-2(10),3,5)8-tetraeno; 6,7-dimetil-5,7,14-triazatetraciclo [10.3.1.0 10.04-8]-hexadeca-2(10),3,5,8-tetraeno; 6-metil-7-oxa-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.02-10.04-8]-hexadeca-2(10),3,d,8-tetraeno; 6-metil-5-oxa-7,14-diazatetraciclo [10.3.1.0z10.04-8]-hexadeca-2(10),3,6,8-tetraeno; 5, 6-difluoro-11 -azatriciclo [7.3.1.027] trideca-2.4.6-trieno; 6-trifluorometil-11-azatriciclo [7.3.1.027] trideca-2.4.6-trieno; 6-metox¡- 11 -azatriciclo [7.3.1. O27] trideca-2(7),3,d-trieno; 6-fluoro-11 -azatriciclo [7.3.1.027] trideca-2(7),3,5-trieno; y 11 -azatriciclo [7.3.1.027] trideca-2(7),3,d-tr¡en-5-ol; y sus sales farmacéuticamente aceptables y sus isómeros ópticos. 12.- El uso como se reclama en la reivindicación 9, en donde el inhibidor de acetilcolinesterasa o el inhibidor de butilcolinesterasa se selecciona entre donepizil (Aricept™), tacrina (Cognex™), rivastigmina (Exelon™), fisostigmina (Synapton), galantamina (Reminyl), metrifonato (Promem), quilostigmina, tolserina, tiatolserina, cimserina, tiacimserina, neostigmina, eserolina, zifrosilona, mestinon, huperzina A e icopezilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de uno de los compuestos anteriores. 13.- El uso como se reclama en la reivindicación 9, en donde el agente estrogénico es estradiol o una forma farmacéuticamente aceptable de estradiol. 14.- El uso como se reclama en la reivindicación 9, en donde el modulador selectivo del receptor de estrógenos (SERM) se selecciona entre lasofoxifeno, droloxifeno, tamoxifeno y raloxifeno (Evista), o una sal farmacéuticamente aceptable de uno de los compuestos anteriores. 1 d.- El uso como se reclama en la reivindicación 9, en donde el agonista muscarínico se selecciona entre milamelina, xanomelina, sabcomelina, arecolina, oxotremorina y pilocarpina, o una sal farmacéuticamente aceptable de uno de los compuestos anteriores. 16.- El uso como se reclama en la reivindicación 9, en donde los trastornos de disfunción cognitiva se seleccionan entre, pero sin limitación, Enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo leve, disminución cognitiva relacionada con la edad, demencia vascular, demencia por enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, apoplejía, lesión traumática cerebral (TBI), demencia asociada con el SIDA y esquizofrenia. 17.- El uso como se reclama en la reivindicación 9, en donde el agonista parcial del receptor de nicotina y el inhibidor de acetilcolinesterasa o el inhibidor de butilcolinesterasa son adiministrables de una forma sustancialmente simultánea. 18.- El uso como se reclama en la reivindicación 9, en donde el agonista parcial del receptor de nicotina y el estradiol son administrables de una forma sustancialmente simultánea. 19.- El uso como se reclama en la reivindicación 9, en donde el agonista parcial del receptor de nicotina y el modulador selectivo del receptor de estrógenos son administrables de una forma sustancialmente simultánea. 20.- El uso como se reclama en la reivindicación 9, en donde el agonista parcial del receptor de nicotina y el agonista muscarínico son administrables de una forma sustancialmente simultánea. 21.- Una composición farmacéutica para potenciar la cognición o para el tratamiento de trastornos que implican disfunciones cognitivas, incluyendo, pero sin limitación. Enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo leve, disminución cognitiva relacionada con la edad, demencia vascular, demencia por enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, apoplejía, TBI, demencia asociada con el SIDA y esquizofrenia, en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende: (a) un agonista parcial del receptor de nicotina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (b) un inhibidor de acetilcolinesterasa, un inhibidor de butilcolinesterasa, un agente estrogénico, un SERM o un agonista muscarínico, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; y (c) un vehículo farmacéuticamente aceptable; estando presentes (a) y (b) en cantidades que hacen a la composición eficaz en el tratamiento de tales trastornos. 22.- El uso de (a) un agonista parcial del receptor de nicotina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con (b) un inhibidor de acetilcolinesterasa, un inhibidor de butilcolinesterasa, un agente estrogénico, un SERM o un agonista muscarínico, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos para preparar un medicamento para el tratamiento de un trastorno o afección seleccionado entre Enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo leve, disminución cognitiva relacionada con la edad, demencia vascular, demencia por enfermedad de Parkinson, Enfermedad de Huntington, apoplejía, TBI, demencia asociada con el SIDA y esquizofrenia en un mamífero.