SK15702000A3 - Použitie - Google Patents
Použitie Download PDFInfo
- Publication number
- SK15702000A3 SK15702000A3 SK1570-2000A SK15702000A SK15702000A3 SK 15702000 A3 SK15702000 A3 SK 15702000A3 SK 15702000 A SK15702000 A SK 15702000A SK 15702000 A3 SK15702000 A3 SK 15702000A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- nicotinic receptor
- receptor agonist
- modulator
- positive
- treatment
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/465—Nicotine; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/94—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving narcotics or drugs or pharmaceuticals, neurotransmitters or associated receptors
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
Description
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka farmaceutických kompozícií obsahujúcich pozitívny modulátor agonistu nikotínového receptora, pričom pozitívny modulátor má schopnosť zvyšovať účinnosť uvedeného agonistu nikotínového receptora.
Doterajší stav techniky
Cholínergné receptory normálne viažu endogénny neurotransmiter acetylchoíín (ACh), pričom v dôsledku toho spúšťajú otvorenie iónových kanálikov. Receptory ACh v centrálnom nervovom systéme cicavcov sa môžu rozdeliť na muskarínové (mAChR) a nikotínové (nAChR) podtypy na báze aktivity agonistu muskarínu a nikotínu. Nikotínové acetylcholínové receptory sú ligandovo kľúčované iónové kanáliky obsahujúce päť podjednotiek (pre prehľad pozri Colquhon a kol. (1997) Advances in Pharmacology 39, 191 - 220; Williams a kol. (1994) Drug News & Perspectives 7, 205 - 223; Doherty a kol. (1995) Annual reports in Medicinal Chemistry 30, 41 - 50). Členy nAChR génovej rodiny sa delia na dve skupiny na báze ich sledov; členy jednej skupiny sa pokladajú za βpodjednotky, zatiaľ čo druhá skupina sa klasifikuje ako α-podjednotky (pre prehľad pozri Karlin & Akabas (1995) Neurón 15, 1231 - 1244; Sargent (1993) Annu. Rev. Neurosci. 16, 403 - 443). Tri za podjednotiek, a7, a8 a a9, tvoria funkčné receptory ak sa exprimujú samotné a teda pravdepodobne tvoria homooligomérne receptory.
Alosterický model prechodového stavu nAChR zahrňuje najmenej pokojový stav, aktivovaný stav a desenzibilizovaný uzatvorený stav kanálika (Williams a kol., uvedené vyššie; Karlin & Akabas, uvedené vyššie). Rozdielne nAChR ligandy teda môžu rozlične stabilizovať konformačný stav, ku ktorému sa prednostne viažu. Napríklad, agonisty ACh a (-)-nikotínu stabilizujú aktívny a desenzibilizovaný stav.
Zmeny aktivity nikotínových receptorov boli preukázané v celom rade ochorení. Niektoré z nich, napríklad myasthenia gravis a ADNFLE (autosomal dominánt noctumal front lobe epilepsy, autozomálna dominantná epilepsia ··
-2• · · · ···· ·· · · ··· · · • · · · · · · · ·· · • · · · ·· · · · ·· ·· ·· ··· ·· predného laloka) (Kuryatov a kol. (1997) J. Neurosci. 17(23):9035 - 9047), sú spojené so znížením aktivity nikotínovej transmisie prostredníctvom zníženia počtu receptorov alebo zvýšenej desenzibilizácie, proces, vplyvom ktorého sa receptory stávajú necitlivé voči agonistu. Bola tiež vyslovená hypotéza, že redukcia nikotínových receptorov zmierňuje stratu poznávacej schopnosti, ako sa pozoruje napríklad pri ochoreniach ako je Alzheimerova choroba a schizofrénia (Williams a kol., uvedené vyššie): Účinky nikotínu z tabaku sú taktiež zmiernené nikotínovými receptormi. Zvýšená aktivita nikotínových receptorov môže znižovať túžbu fajčiť.
Použitie zlúčenín, ktoré viažu nikotínové acetylcholínové receptory pri liečení celého radu ochorení, ktoré majú za následok zníženie cholínergnej funkcie, ako je Alzheimerova choroba, poruchy poznania alebo pozornosti, hyperaktivitnej nesústredenosti, úzkosť, depresia, zanechanie fajčenia, neuroprotekcia, schizofrénia, analgézia, Touretteov syndróm a Parkinsonova choroba boli rozdiskutované v práci McDonalda a kol. (1995) Nicotinic Acetylcholine Receptors: Molecular Biology, Chemistry and Pharmacology, Chapter 5 in Annual Reports in Medicinal Chemistry, Vol. 30, str. 41 - 50, Academic Press Inc., San Diego, Kanada; a v práci Williamsa a kol. (1994) Neuronal Nicotinic Acetylcholine Receptors, Drug News & Perspectives, Vol. 7, str. 205 - 223.
Avšak liečenie s použitím agonistov nikotínových receptorov, ktoré pôsobia na tom istom mieste ako ACh je problematické, pretože ACh nielen aktivuje, ale tiež blokuje aktivitu receptora prostredníctvom procesov, ktoré zahrňujú desenzibilizáciu (pre prehľad pozri Ochoa a kol. (1989) Ceflular and Molecular Neurobiology 9, 141-178) a nekompetitívna blokáda (blok otvoreného kanála) (Forman & Miller (1988) Biophysical Journal 54 (1):149 -158). Okrem toho sa javí, že predĺžená aktivácia vyvoláva dlhodobú inaktiváciu. Preto sa môže očakávať, že agonisty ACh znižujú aktivitu rovnako ako ju aj zvyšujú. Pri nikotínových receptoroch vo všeobecnosti, a predovšetkým pri a7-nikotínovom receptore, desenzibilizácia obmedzuje trvanie prúdu počas aplikácie agonistu.
·· ·· ·· · ·· ···· ···· ··· • · ·· ··· ·· • ·· ··· · · · · ·
-3·· ·· ·· ··· ·· ·
Krátky opis obrázkov
Obr. 1
Model prúdových stôp vyvolaných agonistom, reprezentujúcich zvýšenie účinnosti agonistu pomocou stanovenia prúdovej amplitúdy. Čiary vyznačujú trvanie aplikácie zlúčenín.
Obr. 2
Model prúdových stôp vyvolaných agonistom, reprezentujúcich zvýšenie účinnosti agonistu pomocou stanovenia plochy pod krivkou. Šípky naznačujú prekrývanie ACh prúdu a prúdu ACh + modulátor. Čiary vyznačujú trvanie aplikácie zlúčenín.
Obr.3
Účinok 5-hydroxyindolu na ACh aktivitu na a7-nikotínový receptor. Prúdová hodnota 100 % je extrapolovaná maximálna hodnota z ACh krivky.
(·) ACh (o) ACh + 0,5 mM 5-hydroxyindolu
Obr. 4
Účinok 5-hydroxyindolu na ACh aktivitu na a7-nikotínový receptor (človeka, potkana a kurčaťa) vyjadrený v Xenopus oocytoch.
Obr. 5
Účinok 5-hydroxyindolu na ACh (otvorené základné jednotky) a (-)-spiro[1azabicyklo-[2.2.2.]oktan-3,5*-oxazolidin]-2*-ón (zaplnené základné jednotky) aktivitu na a7-nikotínový receptor vyjadrený v Xenopus oocytoch.
Obr. 6
Účinok nAChR a7 modulátora na aktivitu agonistu ako sa meral pomocou prúdenia Ca2+ cez nAChR a7 vyjadrené v HEK-293 bunkách. Agonista je reprezentovaný pomocou (-)spiro[1-azabicyklo[2.2.2.]oktan-3,5*-oxazolidin]-2*-ónu.
·· ·· ·· · ·· • · · · ···· ··· • · ·· ··· ·· • · · · ··· · · ·· ·· ·· ··· ·· ·
Podstata vynálezu
Prekvapujúco sa zistilo, že určité zlúčeniny, napríklad 5-hydroxyindol (5OHi), môžu zvyšovať účinnosť agonistov v nikotínových receptoroch. Toto zvýšenie účinnosti môže byť väčšie ako 2-násobné. Jestvuje domnienka, že zlúčeniny, ktoré vykazujú tento typ účinku (v ďalšom označované ako pozitívne modulátory) budú využiteľné predovšetkým na liečenie stavov spojených so znížením nikotínovej transmisie. V terapeutickom vymedzení by takéto zlúčeniny mohli obnovovať normálnu interneuronálnu komunikáciu bez ovplyvnenia dočasného profilu aktivácie. Okrem toho by nemuseli vytvárať dlhodobú inaktiváciu, ako môže predĺžená aplikácia agonistu.
Prítomnosť tejto účinnosť zvyšujúcej aktivity sa nedá predpokladať z doterajšieho stavu techniky. Albuquerque a kol. opísali ďalšie alostérické miesto na nikotínové receptory, ktoré nazvali nekompetitívne miesto agonistu. Zlúčeniny pôsobiace na tomto mieste sa tiež nazývajú alostéricky potenciálne ligandy (APL). Zlúčeniny, ktoré sa javia, že pôsobia na tomto mieste zahrňujú niektoré inhibítory cholínesterázy, kodeín a 5-HT. Uvádza sa, že táto aktivita prostredníctvom toho nekompetitívne miesta agonistu neovplyvňuje hladinu maximálnej odozvy na ACh; posúva krivku dávka-odozva doľava (Maelicke & Albuquerque (1996) DDT, Vol. 1, 53 - 59). V špecifickom rozlíšení, zlúčeniny pôsobiace na objavenom mieste zvyšujú maximálnu odozvu na ACh (jej účinnosť).
Ďalším rozdielom medzi APL a predloženým vynálezom je účinok, aký majú modulátory na celkový prúd (ako sa meralo pomocou plochy pod krivkou) v prítomnosti nasýtenej koncentrácie agonistu. APL majú malý alebo žiaden účinok na plochu pod krivkou na nAChR a7 exprimované v oocytoch; pozorovalo sa 8 až 10 %-né zvýšenie plochy pod krivkou pri aplikácii agonistu počas 1 sekundy. Na rozdiel od toho, 5-OHi spôsobuje pri rovnakých podmienkach výrazné zvýšenie plochy pod krivkou (zvýšenie « 400 %) (pozri obr. 4, horná stopa).
Špecifickosť účinku v rámci rodiny nikotínových receptorov je ešte ďalšou rozlišujúcou charakteristikou medzi APL a predloženým vynálezom. Uplatňujú svoj
-5·· ·· ·· · ·· • · · ···· ··· • · ·· · · · ·· * · · · · · · · ·· · • · · ··· ·· ·· ·· ·· ··· ·· · pozitívny modulačný účinok na všetky testované nikotínové receptory, vrátane základného typu (αίβδβ).
Pri niektorých nenikotínových receptoroch sa našli zlúčeniny, ktoré môžu znižovať desenzibilizáciu receptora. Pri AMPA-type excitačných receptorov aminokyselín sa zlúčeniny, ako cyklotiazid, niektoré lectíny ako aglutinín pšeničných klíčkov, nootropiká podobné piracetamu AMPAkíny preukázali ako zlúčeniny znižujúce desenzibilizáciu (Partin a kol. (1993) Neurón H, 1069 -1082). Glycín bol opísaný, že znižuje desenzibilizáciu NMDA-typu excitačných receptorov aminokyselín (Mayer a kol. (1989) Náture 338. 425 - 427). Avšak pre zlúčeniny, ktoré znižujú desenzibilizáciu na jednu receptorovú skupinu sa vo všeobecnosti zistilo, že nemajú rovnaký účinok na ďalšie receptorové skupiny. Napríklad cyklotiazid má malý alebo žiaden účinok na NMDA a KA podtypy glutamátových receptorov (Partin a kol. (1993) Neurón 11. 1069 -1082); okrem toho sa zistilo, že cyklotiazid blokuje 5-HT3 receptory (D.A. Gurley, nepublikované výsledky). Glycín nemá žiaden účinok na 5-HT3 receptory (Gurley a Lanthorn, (v tlači) Neurosci. Lett.).
Bolo objavené miesto s použitím zlúčeniny (5-OHi), o ktorom je známe že znižuje desenzibilizáciu 5-HT3 receptora (Kooyman. A. R. a kol. (1993) British Journal of Pharmacology 108. 287 - 289). Avšak iba jedna ďalšia zlúčenina, ktorá produkuje alebo zvyšuje aktivitu v 5-HT3 receptore, samotný 5-HT, boli opísané, že zvyšujú aktivitu nikotínových receptorov (Schrattenholz a kol. (1996) Molecular Pharmacology 49, 1 až 6), hoci táto aktivita nebola nikdy opísaná v Xenopus oocytoch. Väčšina agonistov v 5-HT3 receptore nevykazuje žiadnu aktivitu alebo sú antagonistami v nikotínových receptoroch (nepublikované výsledky). Navyše, uvedení vynálezcovia neboli schopní reprodukovať zistenie, že 5-HT zvyšuje aktivitu v nikotínovom receptore. Preto zvýšenie účinku 5-OHi v nikotínových receptoroch by nebolo možné predpokladať.
Predložený vynález teda poskytuje farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu pozitívny modulátor agonistu nikotínového receptora spolu s farmaceutický prijateľným nosičom, pričom uvedený pozitívny modulátor vykazuje schopnosť zvyšovať účinnosť uvedeného agonistu receptora. Na účely podľa predloženého vynálezu pod termínom pozitívny modulátor alebo pozitívny modulátor agonistu ·· ·· ·· · ·· ···· ···· ·· • · ·· ··· ·· • · · · ··· ·· ·· ·· ·· ··· ·· nikotínového receptora treba rozumieť zlúčeninu, ktorá má schopnosť zvyšovať maximálnu účinnosť agonistu nikotínového receptora.
Je treba rozumieť, že predložený vynález zahrňuje kompozície obsahujúce buď pozitívny modulátor ako jedinú účinnú látku, pričom sa takto moduluje aktivitu endogénnych agonistov nikotínových receptorov, alebo pozitívny modulátor v kombinácii s agonistom nikotínových receptorov. Teda uvedené farmaceutické kompozície obsahujúce pozitívny modulátor agonistu nikotínových receptorov môžu navyše obsahovať agonistu nikotínových receptorov.
Vo výhodnom uskutočnení podľa predloženého vynálezu je uvedeným pozitívnym modulátorom 5-hydroxyindol.
V ďalšom výhodnom uskutočnení podľa vynálezu je uvedeným agonistom nikotínových receptorov agonista a7-nikotínového receptora. Príkladom agonistu a7-nikotínového receptora je (-)-spiro[1-azabicyklo[2.2.2.]oktan-3,5*-oxazolidin]-2*ón. Niektoré agonisty a7-nikotínového receptora sú z doterajšieho stavu techniky známe, napríklad z WO 96/06098, WO 97/30998 a WO 99/03859.
Predložený vynález ďalej poskytuje spôsob liečenia stavov spojených so zníženou nikotínovou transmisiou, podávaním pacientovi, ktorý potrebuje takéto liečenie, medicínsky účinné množstvo pozitívneho modulátora agonistu nikotínového receptora, pričom uvedený pozitívny modulátor má schopnosť zvyšovať účinnosť uvedeného agonistu nikotínového receptora.
Je treba rozumieť, že spôsoby liečenia podľa tohto vynálezu zahrňujú buď pozitívny modulátor ako jedinú účinnú látku, pričom sa takto moduluje aktivita endogénnych agonistov nikotínových receptorov, alebo pozitívny modulátor podávaný spolu s agonistom nikotínových receptorov.
Vo výhodnom uskutočnení podľa vynálezu uvedený spôsob liečenia zahrňuje ako pozitívny modulátor 5-hydroxyindol.
V ďalšom výhodnom uskutočnení podľa vynálezu uvedený spôsob liečenia zahrňuje agonistu nikotínového receptora, ktorým je agonista a7-nikotínového receptora. Príkladom agonistu a7-nikotínového receptora je (-)-spiro[1 -azabicyklo• ··········· • · · · ··· · · ·· ·· ·· ··· ·· [2.2.2.]oktan-3,5*-oxazolidin]-2*-ón. Niektoré agonisty a7-nikotínového receptora sú z doterajšieho stavu techniky známe, napríklad z WO 96/06098, WO 97/30998 a WO 99/03859.
Predložený vynález sa ďalej týka použitia farmaceutickej kompozície podľa vynálezu na prípravu liečiva na liečenie alebo profylaxiu stavov spojených so zníženou transmisiou nikotínového receptora alebo stavu spojeného so zníženou nikotínovou hustotou, ktoré by mohli byť jedným z nižšie uvedených ochorení alebo stavov, ktoré zahrňujú podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčenín podľa vynálezu pacientovi.
To znamená, že použitie zahrňuje kompozície, ktoré obsahujú buď pozitívny modulátor ako jedinú účinnú látku, pričom takto modulujú aktivitu endogénnych agonistov nikotínových receptorov, alebo pozitívny modulátor v kombinácii s agonistom nikotínového receptora. Teda, uvedené použitie farmaceutických kompozícií obsahujúcich pozitívny modulátor agonistu nikotínového receptora môže navyše obsahovať agonistu nikotínového receptora.
Vo výhodnom uskutočnení podľa vynálezu sa ako pozitívny modulátor použije 5-hydroxyindol.
V ďalšom výhodnom uskutočnení podľa vynálezu je použitie uvedeného agonistu nikotínového receptora reprezentované agonistom aľ-nikotínového receptora. Príkladom agonistu a7-nikotínového receptora je (-)-spiro[1-azabicyklo[2.2.2.]oktan-3,5*-oxazolidin]-2*-ón. Niektoré agonisty a7-nikotínového receptora sú známe z doterajšieho stavu techniky, napríklad z WO 96/06098, WO 97/30998 a WO 99/03859.
Príklady ochorenia alebo stavov zahrňujú schizofréniu, mániu a manickú depresiu, úzkosť; Alzheimerovu chorobu, stratu schopnosti učenia, stratu poznania, stratu pozornosti, stratu pamäte a hyperaktivitnej nesústredenosti, Parkinsonovu chorobu, Huntingtonovu chorobu, Touretteov syndróm, jetlag a závislosti na fajčení (vrátane závislosti, ktorá je následkom expozície produktom obsahujúcim nikotín).
-8·· ·· ·· · ·· • · · · ···· ·· · ·· ··· ·· • ····· · ··· · • · · · ··· ·· ·· ·· ·· ··· ··
Je treba rozumieť, že tento uvedený pozitívny modulátor sa môže podávať buď s cieľom pôsobenia na endogénne agonisty nikotínových receptorov alebo v kombinácii s exogénnym agonistom nikotínového receptora.
Predložený vynález sa ďalej týka farmaceutickej kompozície na liečenie alebo na prevenciu stavov alebo ochorení, ktorých príklady boli uvedené vyššie, pochádzajúcich z dysfunkcie neurotransmisie nikotínového acetylcholínového receptora u cicavcov, predovšetkým u človeka, pričom kompozície obsahujú buď pozitívny modulátor ako jedinú účinnú látku, pričom takto modulujú aktivitu endogénnych agonistov nikotínových receptorov, alebo pozitívny modulátor v kombinácii s agonistom nikotínového receptora. Teda, uvedené použitie farmaceutických kompozícií obsahujúcich pozitívny modulátor agonistu nikotínového receptora môže navyše obsahovať agonistu nikotínového receptora, ktorý je účinný pri liečení alebo prevencii takýchto ochorení alebo stavov a inertný farmaceutický prijateľný nosič.
Pre vyššie uvedené použitia bude podávaná dávka prirodzene varírovať podľa použitej kompozície, spôsobu podávania a požadovaného liečenia. Avšak, vo všeobecnosti sa uspokojivé výsledky dosiahnu, ak sa účinné zložky podávajú v dennej dávke od približne 0,1 mg do asi 20 mg na kilogram telesnej hmotnosti cicavca, výhodne podávané v rozdelených dávkach 1 až 4-krát denne alebo vo forme s trvalým uvoľňovaním. Pre človeka je sa celková denná dávka pohybuje v rozsahu od 5 mg do 1 400 mg, výhodne od 10 mg do 100 mg, a jednotkové dávkové formy vhodné na orálne podávanie obsahujú od 2 mg do 1 400 mg účinných zložiek zmiešaných s pevným alebo kvapalným farmaceutickým nosičom alebo riedidlom.
Vyššie uvedené kompozície sa môžu používať buď samotné alebo vo forme vhodných lekárskych prípravkov na enterálne, parenterálne, orálne, rektálne alebo nasálne podávanie.
Príkladmi vhodných riedidiel a nosičov sú:
- pre tabletky a dražé: laktóza, škrob, mastenec, kyselina stearová; pre kapsule: kyselina vínna alebo laktóza;
·· ·· ·· · ·Φ
9···· ···· ·· . ········· • ·· · · · · · · · · • · · · ··· ·· ·· ·· ·· ··· ··
- pre injektovateľné roztoky: voda, alkoholy, glycerín, rastlinné oleje; pre čipky: prírodné alebo vytvrdzované oleje alebo vosky.
Je taktiež poskytnutý spôsob prípravy takýchto farmaceutických kompozícií, ktoré zahrňujú zmiešanie zložiek, súčasne alebo postupne.
Predložený vynález sa ďalej týka spôsobu identifikácie pozitívneho modulátora agonistu nikotínového receptora. Zlúčeniny sa pokladajú za pozitívne modulátory ak, v prítomnosti nasýtených koncentrácií nAChR a7 agonistu ACh vyvolá prúd, ktorý presahuje 200 % z kontrolného prúdu (100 %-ná potenciácia) keď sa meria základná línia k piku (pozri Experimentálne metódy). Kontrolný prúd sa definuje ako prúd vyvolaný agonistom bez prítomnosti modulátora. Nasýtená koncentrácia ACh sa definuje ako 10-násobok EC50 pre použitý špecifický nAChR a7 typ. ECso sa definuje ako koncentrácia, ktorá vyvoláva polovicu maximálnej odozvy. Hodnoty EC50 pre nAChR a7 podtypy sú typicky v rozsahu medzi 100 až 300 μΜ (Bertrand a kol. (1992) Neuroscience Letters 146. 87 - 90; Peng a kol. (1994) Molecular Pharmacology 45, 546 - 554). Ďalšie zlúčeniny sa pokladajú za pozitívne modulátory ak, v prítomnosti nasýtených koncentrácií agonistu, celkovú prúd cez receptor (tok) prevyšuje 200 % z kontrolného prúdu. Jedným meradlom celkového prúdu je plocha pod krivkou (prúdová stopa) počas aplikácie agonistu.
V dôsledku toho, spôsob podľa predloženého vynálezu na identifikáciu pozitívneho modulátora agonistu nikotínového receptora môže zahrňovať kroky (a) exprimovanie nikotínového receptora na povrchu bunky; (b) uvedenie uvedeného nikotínového receptora do kontaktu so zlúčeninou, o ktorej je známe, že je agonistom nikotínového receptora a zlúčeninou, ktorá sa má testovať na pozitívnu modulačnú aktivitu; (c) stanovenie, či zlúčenina, ktorá sa má testovať, vykazuje pozitívnu moduláciu na účinok uvedeného agonistu nikotínového receptora, čo má za následok prúdovú amplitúdu (meraná základná línia ku piku) alebo celkovú prúd (merané ako plocha pod krivkou na prúdové stopy) väčšiu ako 200 % z kontroly (100 %-ná potenciácia). Bunkou môže byť Xenopus oocyt, bunka HEK-293 alebo kultivovaný neurón. Nikotínovým receptorom by mohol byť buď nikotínový receptor človeka, potkana, kurčaťa, myši alebo hovädzieho dobytka.
-10·· ·· ·· · ·· • · · · ···· ··· · ·· ··· · · • · · ··· · · ·· · • · · · · · · ·· ·· ·· ·· ··· ·· ·
Predložený vynález sa ďalej týka spôsobu na identifikáciu pozitívneho modulátora agonistu nikotínového receptora, kde nikotínovým receptorom je a7nikotínový receptor.
Ešte ďalej sa predložený vynález týka spôsobu na identifikáciu zlúčeniny, ktorá je agonistom nikotínového receptora, pričom uvedený spôsob zahrňuje kroky (a) exprimovanie nikotínového receptora na povrchu bunky; (b) uvedenie uvedeného nikotínového receptora do kontaktu so zlúčeninou, ktorá sa má testovať na aktivitu agonistu nikotínového receptora, v prítomnosti pozitívneho modulátora agonistu nikotínového receptora; a (c) stanovenie či zlúčenina, ktorá sa má testovať vykazuje aktivitu agonistu nikotínového receptora. Bunkou môže byť Xenopus oocyt, bunka HEK-293 alebo kultivovaný neurón. Nikotínovým receptorom by mohol byť buď nikotínový receptor človeka, potkana, myši alebo hovädzieho dobytka. Odborníci skúsení v odbore si budú vedomí toho, že aktivita agonistu nikotínového receptora sa môže stanoviť s použitím metód, ktoré sú v doterajšom stave techniky známe, ako je sú metódy opísané v časti Experimentálne metódy, uvedenej nižšie.
Predložený vynález sa ďalej týka spôsobu na identifikáciu zlúčeniny, ktorá je agonistom nikotínového receptora, pričom nikotínovým receptorom je a7-nikotínový receptor.
Experimentálne metódy (a) Zaznamenávanie prúdu Xenopus oocytu
Xenopus oocyt poskytol výkonné prostriedky na zhodnotenie funkcie proteínov mienených ako podjednotky ligandom kľúčovaných iónových kanálikov. Injekcia RNA transkribovaná z cDNA klonov kódujúcich vhodné receptorové podjednotky alebo injekcia cDNA, v ktorej je kódujúci sled umiestnený po prúde promótora, má za následok objavenie sa funkčných ligandom kľúčovaných iónových kanálikov na povrchu oocytu (pozri napríklad Boulter a kol. (1987) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 84, 7763 - 7767).
| ·· ·· | ·· · | • · |
| • · · · | • · ·· | • · · |
| • · ·· | • · · | • · |
| ·· ·· | ·· ··· | ·· · |
V dôsledku toho, jednou zo zvyčajných metodík na zhodnotenie zvýšenia nikotínového účinku je dvojelektródové napäťové upnutie zaznamenávané z Xenopus oocytov exprimujúcich aľ-nikotínové receptory z cRNA.
Žaby Xenopus /aev/s (Xenopus I, Kalamazoo, Ml) sa anestetizovali s použitím 0,15 % trikaínu. Oocyty sa odstránili do OR2 roztoku (82 mM NaCl, 2,5 mM KCI, 5 mM HEPES, 1,5 mM NaH2PO4, 1 mM MgCI2, 0,1 mM EDTA; pH 7,4). Oocyty sa defolikulovali pomocou inkubácie v 25 ml OR2 obsahujúcom 0,2 % kolagenázy 1A (Sigma) dvakrát po 60 minútach na platforme vibrujúcej pri 1 Hz a skladovali sa v Leibovitzovom L-15 médiu (50 pg/ml gentomycínu, 10 jednotiek/ml penicilínu a 10 pg/ml streptomycínu). Približne 50 ng cRNA sa injektovalo do každého oocytu nasledujúci deň. cR:NA sa syntetizovala z cDNA s použitím Message Machine (získanej od Abion).
Vonkajší registračný roztok pozostával z 90 mM NaCl, 1 mM KCI, 1 mM MgCI2, 1 mM BaCI2l 5 mM HEPES; pH 7,4. Zaznamenávanie dvojelektródovým napäťovým upnutím sa uskutočnilo s použitím oocytového svorkového amplifikátora (OC 72~C; Warner Inštrument, Harnden, CT). Oocyty sa napichli dvoma elektródami s obvodovým odporom 1 až 2 ΜΩ keď sa naplnili s 3 M KCI. Zaznamenávanie sa začalo keď napätie membrány zostávalo stabilné pri negatívnych napätiach až do -20 mV (pokojové napätia vykazovali menej negatívnu hodnotu, ak sa Ba++ nahradilo s Ca++ v roztokoch kúpeľa). Napätie membrány sa nastavilo na -80 mV. ACh sa získalo od firmy Sigma.
Oocyty sa kontinuálne premyli (5 ml/min) s registračným roztokom s alebo bez ACh.
Prúdová amplitúda sa merala od základnej línie po pik. Hodnoty EC5o. maximálny účinok a sklony Hill sa vyhodnotili naplnením dát do logistickej rovnice s použitím zariadenia GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc., San Diego, Kanada).
Zvýšenie účinnosti agonistu vyvolané pozitívnym modulátorom sa môže vypočítať dvoma spôsobmi:
-12·· ·· ·· · ·· • · · · ···· · • · ·· · · · · · • · · · · · · · ·· · • · · · · · · ·· ·· ·· ·· ··· ·· (1) Ako percentuálna potenciácia prúdovej amplitúdy, definovanej ako 100(lm lc)/lc, kde lm znamená prúdovú amplitúdu v prítomnosti modulátora a lc predstavuje prúd bez prítomnosti modulátora (Obr. 1).
(2) Ako percentuálna potenciácia “plochy pod krivkou stôp agonistu. Plocha pod krivkou je zvyčajným znázornením celkového toku iónov cez kanál (Obr. 2). V príklade znázornenom na obrázku 2, hoci prúdová amplitúda nie je zvýšená, plocha pod krivkou je potenciovaná zhruba na 100 % nad kontrolu počas trvania aplikácie agonistu.
(b) Zobrazenie toku Ca2+
Zobrazenie toku Ca2+ cez nAChR a7 receptory prechodne exprimované v bunkovej línii je ďalším prostriedkom na zhodnotenie aktivity modulátora.
Bunky exprimované a7 receptormi (napríklad bunky HEK-293 alebo neuróny kultivovaných buniek) sa nechali rásť do splynutia v 96-jamkových platničkách a naplnili sa s fluo-3, fluorescenčným indikátorom vápnika. Na skríning a7 modulačnej aktivity sa 96-jamková platnička umiestnila do fluorescenčného zobrazovacieho čítača platničiek (fluorescence imaging plate reader, FLIPR) a testované zlúčeniny sa spolu s a7 agonistom simultánne aplikovali do všetkých platničiek. Aktivácia receptora sa merala vtokom vápnika do buniek, čo sa kvantifikovalo zvýšením intezity fluorescencie každej jamky, simultánne zaznamenávané pomocou FLIPR. Modulačný účinok sa stanovil zvýšením fluorescencie nad hodnotu, ktorú vykazoval samotný agonista. Podobne, na testovanie na nAChR a7 aktivitu agonistu sa testované zlúčeniny, spolu s a7 modulátorom simultánne aplikovali do všetkých jamiek. Aktivácia receptora sa merala pomocou vtoku vápnika do buniek, čo sa kvantifikovalo zvýšením intenzity fluorescencie každej jamky, simultánne zaznamenávané pomocou FLIPR. Účinok agonistu sa stanovil zvýšením fluorescencie nad hodnotu, ktorú vykazoval samotný modulátor.
Neuróny kultivovaných buniek sa pripravili podľa nasledujúceho postupu: Jedenásť-dňové plody potkanov Sprague-Dawley (E-18) sa aseptický odstránili z pregnantných samíc, utratili sa, frontálne kortexy mozgov sa odstránili, mozgové ·· ·· ·· · ·· • · · · ···· ··· • · ·· » · » ··
-13♦ · · · ·· · · · ·· ·· ·· ··· ·· · pleny sa stripovali a očistený kortex sa umiestnil do studeného HBSS. Ak bol potrebný hippocampus, hippocampus sa oddelil od kortexu a potom sa umiestnil do studeného HBSS. Tkanivá sa mechanicky dispergovali, premyli sa jedenkrát v HBSS (200 g počas 30 minút v 4C), resuspendovali sa v modifikovanom Šatovom médiu doplnenom s glutamínom, antibiotikami, chloridom draselným, inzulínom, transferínom, seléniom a 5 % tepelne inaktivovanom fetálnom sére hovädzieho dobytka (FBS; bez endotoxínu) a umiestnili sa do každej z 24-jamkových platničiek (potiahnutých s poly-L-lyzínom). Jamky mohli obsahovať krycie sklíčka, ktoré sa tiež potiahli s PLL. Platničky sa inkubovali pri teplote 37 °C v CO2 inkubátore. Po 24 hodinách sa médium odstránilo, pridalo sa čerstvé médiurm a bunky sa nechali rásť počas najmenej ďalších 11 dní, pričom sa im podľa potreby dodávali živiny.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Zmeny v účinnosti nikotínových agonistov sa vyhodnotili pomocou merania kombinovaných účinkov nikotínového agonistu s testovanými zlúčeninami. Vo všeobecnosti, protokol pozostával z predúpravy s testovanou zlúčeninou plus spoločnej aplikácie agonistu a testovanej zlúčeniny. 5-Hydroxy i n dol sa testoval pri koncentrácii 500 μΜ oproti rozsahu koncentrácií ACh. ACh sa najskôr testovalo samotné tak, aby sa dala stanoviť hodnota EC5o a maximálna odozva. Potom sa rovnaké koncentrácie ACh použili spolu s 5-OH-indolom. Výsledky (obr. 3) ukázali, že maximálna odozva na ACh sa zvyšovala (maximálna amplitúda sa zvýšila 2násobne).
Stanovil sa účinok 5-OHi (0,5 mM) na ploche pod krivkou pre nasýtenú koncentráciu agonistu (3 mM ACh). 5-OHi spôsoboval výrazné zvýšenie plochy pod krivkou (« 400 % zvýšenie) (obr. 4).
Keď sa použil samotný 5-hydroxyindol, tento nevyvolával prúd v oocytoch injikovaných s cRNA na a7 nikotínové receptory.
-14·· ·· ·· · ·· ···· ···· ··· ···· ··· · · • · · · · · · ··· · • · · · ··· ·· ·· ·· ·· ··· ·· ·
Príklad 2
Testoval sa účinok 5-hydroxyindolu na rozličné nikotínové agonisty. Zvýšenie účinnosti poskytnuté 5-hydroxyindolom sa pozorovalo pri všetkých testovaných nikotínových agonistoch, napríklad (-)-spiro[1-azabicyklo[2.2.2.]oktan3,5*-oxazolidin]-2*-ón (obr. 5). Prázdne stĺpce: prúd vyvolaný pomocou ACh (3 mM} s (+) a bez (-) modulátora. Plné stĺpce: prúd vyvolaný s nikotínovým agonistom označeným AR-R17779 (100 μΜ) s (+) a bez (-) modulátora. Modulátorom bol v tomto prípade 1 mM 5-OHi.
Zlúčeniny testované s podobným výsledkami zahrňovali (-)-nikotín a cholín (údaje neznázornené). Teda, účinok sa javil byť univerzálny pri akomkoľvek cholínergnom agonistovi.
Príklad 3
Zvýšenie účinnosti dosiahnuté pomocou 5-hydroxyindolu sa nepozoroval pre žiadne iné nikotínové receptory, napríklad myšací základný typ nikotínových receptorov.
Príklad 4
Série príbuzných zlúčenín sa testovali na pozitívnu moduláciu na ACh aktivitu. Iba niekoľko zlúčenín si malo účinnosť zvyšujúcu aktivitu. Predovšetkým, sérotonín (5-HT) nezvyšoval účinnosť. Táto predbežná analýza blízkych analógov naznačuje značne tesný vzájomný vzťah medzi štruktúrou a účinnosťou, čo poukazuje na selektívne miesto účinku.
Príklad 5
Účinok nAChR a7 modulátora na aktivitu agonistu sa merala pomocou toku Ca2+ cez nAChR a7 exprimované v HEK-293 bunkách. Použil sa nikotínový agonista (-)-spiro[1-azabicyklo[2.2.2.]oktan-3,5*-oxazolidin]-2*-ón. Výsledky sú znázornené na obr. 6. Nedosiahol sa žiaden rozoznateľný signál v prítomnosti samotného agonistu (žiaden modulátor). V prítomnosti agonistu spolu s modulátorom sa pozorovalo signifikantné zvýšenie aktivity agonistu.
Claims (28)
1. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje pozitívny modulátor agonistu nikotínového receptora spolu s farmaceutický prijateľným nosičom, pričom uvedený modulátor má schopnosť zvyšovať účinnosť uvedeného agonistu nikotínového receptora.
2. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, ktorá navyše obsahuje agonistu nikotínového receptora.
3. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúca sa tým, že uvedeným pozitívnym modulátorom je 5-hydroxyindol.
4. Farmaceutická kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúca sa tým, že uvedeným agonistom nikotínového receptora je agonista cc7nikotínového receptora.
5. Spôsob liečenia stavov spojených so znížením nikotínovej transmisie, vyznačujúci sa tým, že sa podáva pacientovi, ktorý potrebuje takéto liečenie, lekársky účinné množstvo pozitívneho modulátora agonistu nikotínového receptora, pričom uvedený pozitívny modulátor má schopnosť zvyšovať účinnosť uvedeného agonistu nikotínového receptora.
6. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že uvedený pozitívny modulátor sa podáva spolu s agonistom nikotínového receptora.
7. Spôsob podľa nároku 5 alebo 6, vyznačujúci sa tým, že uvedeným pozitívnym modulátorom je 5-hydroxyindol.
8. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 5 až 7, vyznačujúci sa tým, že uvedeným agonistom nikotínového receptora je agonista a7-nikotínového receptora.
9. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 5 až 8, na liečenie Alzheimerovej choroby, hyperaktivitnej nesústredenosti, schizofrénie, úzkosti alebo závislosti na nikotíne.
-16·· ·· ·· · ·· ···· ···· ·· • · ·· ··· · * · · · · · · ··· · ···· ··· ·· ·· ·· ·· ··· ··
10. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 5 až 8, na liečenie Alzheimerovej choroby.
11. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 5 až 8, na liečenie hyperaktivitnej nesústredenosti.
12. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 5 až 8, na liečenie schizofrénie.
13. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 5 až 8, na liečenie závislosti na nikotíne.
14. Spôsob na identifikáciu pozitívneho modulátora agonistu nikotínového receptora, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje kroky (a) exprimovanie nikotínového receptora na povrchu bunky; (b) uvedenie uvedeného nikotínového receptora do kontaktu so zlúčeninou, o ktorej je známe, že je agonistom nikotínového receptora a zlúčeninou, ktorá sa má testovať na pozitívnu modulačnú aktivitu; (c) stanovenie, či zlúčenina, ktorá sa má testovať, vykazuje pozitívnu moduláciu na účinok uvedeného agonistu nikotínového receptora,
15. Spôsob na identifikáciu zlúčeniny, ktorá je agonistom nikotínového receptora, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje kroky (a) exprimovanie nikotínového receptora na povrchu bunky; (b) uvedenie uvedeného nikotínového receptora do kontaktu so zlúčeninou, ktorá sa má testovať na aktivitu agonistu nikotínového receptora, v prítomnosti pozitívneho modulátora agonistu nikotínového receptora; a (c) stanovenie či zlúčenina, ktorá sa má testovať, vykazuje aktivitu agonistu nikotínového receptora.
16. Spôsob podľa nároku 14 alebo 15, vyznačujúci sa tým, že bunkou je Xenopus oocyt, bunka HEK-293 alebo neurón kultivovanej bunky.
17. Spôsob podľa nároku 14 alebo 15, vyznačujúci sa tým, že nikotínovým receptorom je a7-nikotínový receptor.
-17·· ·· ·· • · · · · · · • · ·· · · • · · · · · · ·· • · • · ·· ·· ·· ··· ··
18. Spôsob podľa nároku 14 alebo 15, vyznačujúci sa tým, že nikotínovým receptorom je buď nikotínový receptor človeka, potkana, myši alebo hovädzieho dobytka.
19. Zlúčenina identifikovateľná spôsobom podľa niektorého z nárokov 10 až 18.
20. Použitie pozitívneho modulátora agonistu nikotínového receptora na prípravu liečiva na liečenie alebo profylaxiu stavu spojeného so zníženou transmisiou nikotínu.
21. Použitie pozitívneho modulátora agonistu nikotínového receptora spolu s agonistom nikotínového receptora na prípravu liečiva na liečenie stavu spojeného so zníženou transmisiou nikotínu.
22. Použitie podľa nároku 20 alebo 21, pričom modulátorom je 5-hydroxyindol.
23. Použitie podľa nároku 20 alebo 21, pričom agonistom nikotínového receptora je agonista a7-nikotínového receptora.
24. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 20 až 23 na výrobu liečiva na liečenie Alzheimerovej choroby, hyperaktivitnej nesústredenosti, schizofrénie, úzkosti alebo závislosti na nikotíne.
25. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 20 až 23 na výrobu liečiva na liečenie Alzheimerovej choroby.
26. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 20 až 23 na výrobu liečiva na liečenie hyperaktivitnej nesústredenosti.
27. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 20 až 23 na výrobu liečiva na liečenie schizofrénie.
28. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 20 až 23 na výrobu liečiva na liečenie závislosti na nikotíne.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/071,826 US6277870B1 (en) | 1998-05-04 | 1998-05-04 | Use |
| PCT/SE1999/000700 WO1999056745A1 (en) | 1998-05-04 | 1999-04-28 | New use |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK15702000A3 true SK15702000A3 (sk) | 2001-08-06 |
| SK284608B6 SK284608B6 (sk) | 2005-07-01 |
Family
ID=22103848
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1570-2000A SK284608B6 (sk) | 1998-05-04 | 1999-04-28 | Kompozície obsahujúce 5-hydroxyindol ako modulátor nikotínového receptora a ich použitie |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6277870B1 (sk) |
| EP (1) | EP1079828B1 (sk) |
| JP (1) | JP2002513757A (sk) |
| KR (1) | KR20010043266A (sk) |
| CN (2) | CN1299279A (sk) |
| AR (1) | AR016217A1 (sk) |
| AT (1) | ATE249827T1 (sk) |
| AU (1) | AU770849B2 (sk) |
| BR (1) | BR9910180A (sk) |
| CA (1) | CA2331070A1 (sk) |
| DE (1) | DE69911400T2 (sk) |
| EE (1) | EE200000640A (sk) |
| HK (1) | HK1034205A1 (sk) |
| HU (1) | HUP0102504A3 (sk) |
| ID (1) | ID27289A (sk) |
| IL (1) | IL139145A0 (sk) |
| IS (1) | IS5699A (sk) |
| MY (1) | MY116027A (sk) |
| NO (1) | NO20005503L (sk) |
| PL (1) | PL343923A1 (sk) |
| RU (1) | RU2225203C2 (sk) |
| SK (1) | SK284608B6 (sk) |
| TR (1) | TR200003244T2 (sk) |
| TW (1) | TW542718B (sk) |
| UA (1) | UA65617C2 (sk) |
| WO (1) | WO1999056745A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA200006133B (sk) |
Families Citing this family (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6277870B1 (en) | 1998-05-04 | 2001-08-21 | Astra Ab | Use |
| AU2002339810A1 (en) * | 2001-10-16 | 2003-04-28 | Astrazeneca Ab | Azabicyclic compounds for the treatment of fibromyalgia syndrome |
| AU2002360598B2 (en) * | 2001-12-14 | 2008-02-14 | Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. | Methods and compositions for treatment of central nervous system disorders |
| US7091357B2 (en) * | 2001-12-26 | 2006-08-15 | University Of Kentucky Research Foundation | Chain-modified pyridino-N substituted nicotine compounds for use in the treatment of CNS pathologies |
| DE10164139A1 (de) | 2001-12-27 | 2003-07-10 | Bayer Ag | 2-Heteroarylcarbonsäureamide |
| US7781396B2 (en) * | 2002-01-31 | 2010-08-24 | Tel Aviv University Future Technology Development L.P. | Peptides directed for diagnosis and treatment of amyloid-associated disease |
| US20040052928A1 (en) * | 2002-09-06 | 2004-03-18 | Ehud Gazit | Peptides and methods using same for diagnosing and treating amyloid-associated diseases |
| US20030162770A1 (en) | 2002-02-22 | 2003-08-28 | Davis Bonnie M. | Use of modulators of nicotinic receptors for treatment of cognitive dysfunction |
| US20030236287A1 (en) * | 2002-05-03 | 2003-12-25 | Piotrowski David W. | Positive allosteric modulators of the nicotinic acetylcholine receptor |
| CA2487236A1 (en) | 2002-05-09 | 2003-11-20 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Qm-7 and qt-6 cells transfected with mutant cell surface expressed channel receptors and assays using the transfected cells |
| JP2006501246A (ja) | 2002-08-30 | 2006-01-12 | メモリー・ファーマシューティカルズ・コーポレイション | 神経変性疾患の治療において有用なアナバセイン誘導体 |
| EP1543000B1 (en) | 2002-09-25 | 2013-03-06 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Indazoles, benzothiazoles, and benzoisothiazoles, and preparation and uses thereof |
| US7491699B2 (en) | 2002-12-09 | 2009-02-17 | Ramot At Tel Aviv University Ltd. | Peptide nanostructures and methods of generating and using the same |
| EP1583713B1 (en) | 2003-01-07 | 2009-03-25 | Ramot at Tel Aviv University Ltd. | Peptide nanostructures encapsulating a foreign material and method of manufacturing same |
| EP1663199B1 (en) | 2003-09-25 | 2013-04-03 | Tel Aviv University Future Technology Development L.P. | Compositions and methods using same for treating amyloid-associated diseases |
| WO2005031362A2 (en) * | 2003-10-02 | 2005-04-07 | Ramot At Tel Aviv University Ltd. | Novel antibacterial agents and methods of identifying and utilizing same |
| EP1697378B1 (en) | 2003-12-22 | 2007-11-21 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Indoles, 1h-indazoles, 1,2-benzisoxazoles, and 1,2-benzisothiazoles, and preparation and uses thereof |
| CN103724343A (zh) | 2004-03-25 | 2014-04-16 | 记忆药物公司 | 吲唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并异噁唑及其制备和用途 |
| WO2006001894A1 (en) | 2004-04-22 | 2006-01-05 | Memory Pharmaceutical Corporation | Indoles, 1h-indazoles, 1,2-benzisoxazoles, 1,2-benzoisothiazoles, and preparation and uses thereof |
| AU2005243147A1 (en) | 2004-05-07 | 2005-11-24 | Memory Pharmaceuticals Corporation | 1H-indazoles, benzothiazoles, 1,2-benzoisoxazoles, 1,2-benzoisothiazoles, and chromones and preparation and uses thereof |
| US20090156471A1 (en) * | 2004-07-15 | 2009-06-18 | Ramot At Tel Aviv University Ltd. | Use of anti-amyloid agents for treating and typing pathogen infections |
| WO2006013552A2 (en) * | 2004-08-02 | 2006-02-09 | Ramot At Tel Aviv University Ltd. | Articles of peptide nanostructures and method of forming the same |
| WO2006018850A2 (en) | 2004-08-19 | 2006-02-23 | Tel Aviv University Future Technology Development L.P. | Compositions for treating amyloid associated diseases |
| WO2006027780A2 (en) | 2004-09-08 | 2006-03-16 | Ramot At Tel Aviv University Ltd. | Peptide nanostructures containing end-capping modified peptides and methods of generating and using the same |
| DE602005019094D1 (de) | 2004-12-22 | 2010-03-11 | Memory Pharmaceutical Corp | Nikotinische alpha-7-rezeptorliganden gegen erkrankungen des zns |
| CN101247853B (zh) | 2005-04-13 | 2014-11-12 | 轴突公司 | 具有nos抑制活性的取代的吲哚化合物 |
| US8106066B2 (en) | 2005-09-23 | 2012-01-31 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, pyrazolopyridines, isothiazolopyridines, and preparation and uses thereof |
| WO2007043048A2 (en) * | 2005-10-11 | 2007-04-19 | Ramot At Tel Aviv University Ltd. | Self-assembled fmoc-ff hydrogels |
| US7879212B2 (en) * | 2005-11-03 | 2011-02-01 | Ramot At Tel-Aviv University Ltd. | Peptide nanostructure-coated electrodes |
| US20070134169A1 (en) * | 2005-12-11 | 2007-06-14 | Rabinoff Michael D | Methods for smoking cessation or alcohol cessation or other addiction cessation |
| TW200808780A (en) * | 2006-04-13 | 2008-02-16 | Neuraxon Inc | 1,5 and 3,6- substituted indole compounds having NOS inhibitory activity |
| US8314119B2 (en) * | 2006-11-06 | 2012-11-20 | Abbvie Inc. | Azaadamantane derivatives and methods of use |
| JP2011503120A (ja) * | 2007-11-16 | 2011-01-27 | ニューラクソン，インコーポレーテッド | 内臓痛を治療するためのインドール化合物および方法 |
| WO2009064505A1 (en) * | 2007-11-16 | 2009-05-22 | The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Methods for treating visceral pain |
| CA2894860C (en) | 2008-11-19 | 2018-11-06 | Gerhard Koenig | Treatment of cognitive disorders with (r)-7-chloro-n-(quinuclidin-3-yl)benzo[b]thiophene-2-carboxamide and pharmaceutically acceptable salts thereof |
| JP5808319B2 (ja) * | 2009-05-11 | 2015-11-10 | フォルム ファーマシューティカルズ、インコーポレイテッド | アセチルコリンエステラーゼ阻害剤と組み合わせた特定のα７ニコチン酸受容体を用いた認知障害の治療 |
| KR101495978B1 (ko) | 2010-05-17 | 2015-02-25 | 포럼 파마슈티칼즈 인크. | (R)-7-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[b]티오펜-2-카르복사미드 히드로클로리드 모노히드레이트의 결정질 형태 |
| AU2011305462B2 (en) | 2010-09-23 | 2015-11-26 | Abbvie Bahamas Ltd. | Monohydrate of an azaadamantane derivative |
| EP3461481A1 (en) | 2012-05-08 | 2019-04-03 | Forum Pharmaceuticals Inc. | Methods of maintaining, treating or improving cognitive function |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2649009B1 (fr) * | 1989-07-03 | 1991-10-11 | Oreal | Procede de teinture des fibres keratiniques a base de monohydroxyindole et de 5,6-dihydroxyindole et composition mise en oeuvre |
| US5272155A (en) * | 1991-12-05 | 1993-12-21 | Abbott Laboratories | (+)-2-methylpiperidine as modulator of cholinergic systems |
| CA2171440A1 (en) * | 1993-09-10 | 1995-03-16 | Changgeng Qian | Epibatidine and derivatives thereof as cholinergic receptor agonists and antagonists |
| ATE192157T1 (de) * | 1994-08-24 | 2000-05-15 | Astra Ab | Therapeutisch verwendbare spiro-azabicyclische verbindungen |
| SE9600683D0 (sv) * | 1996-02-23 | 1996-02-23 | Astra Ab | Azabicyclic esters of carbamic acids useful in therapy |
| AR013184A1 (es) * | 1997-07-18 | 2000-12-13 | Astrazeneca Ab | Aminas heterociclicas espiroazobiciclicas, composicion farmaceutica, uso de dichas aminas para preparar medicamentos y metodo de tratamiento o profilaxis |
| US6277870B1 (en) | 1998-05-04 | 2001-08-21 | Astra Ab | Use |
-
1998
- 1998-05-04 US US09/071,826 patent/US6277870B1/en not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-04-21 TW TW088106373A patent/TW542718B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-04-22 AR ARP990101861A patent/AR016217A1/es unknown
- 1999-04-28 EP EP99948542A patent/EP1079828B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-28 CN CN99805760A patent/CN1299279A/zh active Pending
- 1999-04-28 TR TR2000/03244T patent/TR200003244T2/xx unknown
- 1999-04-28 RU RU2000130209/15A patent/RU2225203C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-04-28 WO PCT/SE1999/000700 patent/WO1999056745A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-04-28 AU AU43023/99A patent/AU770849B2/en not_active Ceased
- 1999-04-28 CA CA002331070A patent/CA2331070A1/en not_active Abandoned
- 1999-04-28 IL IL13914599A patent/IL139145A0/xx unknown
- 1999-04-28 CN CNA2004100880671A patent/CN1637149A/zh active Pending
- 1999-04-28 KR KR1020007012221A patent/KR20010043266A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-04-28 JP JP2000546771A patent/JP2002513757A/ja active Pending
- 1999-04-28 AT AT99948542T patent/ATE249827T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-04-28 UA UA2000126907A patent/UA65617C2/uk unknown
- 1999-04-28 PL PL99343923A patent/PL343923A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1999-04-28 DE DE69911400T patent/DE69911400T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-28 EE EEP200000640A patent/EE200000640A/xx unknown
- 1999-04-28 HU HU0102504A patent/HUP0102504A3/hu unknown
- 1999-04-28 SK SK1570-2000A patent/SK284608B6/sk unknown
- 1999-04-28 BR BR9910180-7A patent/BR9910180A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-05-04 MY MYPI99001750A patent/MY116027A/en unknown
- 1999-05-28 ID IDW20002260A patent/ID27289A/id unknown
-
2000
- 2000-10-30 ZA ZA200006133A patent/ZA200006133B/en unknown
- 2000-11-01 NO NO20005503A patent/NO20005503L/no not_active Application Discontinuation
- 2000-11-01 IS IS5699A patent/IS5699A/is unknown
-
2001
- 2001-03-20 US US09/812,269 patent/US6861443B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-17 HK HK01105008A patent/HK1034205A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK15702000A3 (sk) | Použitie | |
| Rousseaux et al. | Sigma receptors [σ Rs]: biology in normal and diseased states | |
| Paillé et al. | Distinct levels of dopamine denervation differentially alter striatal synaptic plasticity and NMDA receptor subunit composition | |
| Bale et al. | Inhibition of neuronal nicotinic acetylcholine receptors by the abused solvent, toluene | |
| Lowy et al. | Stimulation of serum cortisol and prolactin secretion in humans by MK-212, a centrally active serotonin agonist | |
| MXPA02011051A (es) | Una composicion farmaceutica y procedimiento de tratamiento de enfermedades de disfuncion cognitiva en un mamifero. | |
| Castro et al. | Direct inhibition of the N‐methyl‐D‐aspartate receptor channel by dopamine and (+)‐SKF38393 | |
| US20060063788A1 (en) | Carbon monoxide dependent guanylyl cyclase modifiers and methods of use | |
| Sial et al. | Ketamine: The final frontier or another depressing end? | |
| US20060142349A1 (en) | Methods of modulating the activities of alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor | |
| JP2004529916A (ja) | パーキンソン病の治療において神経栄養活性化合物と組み合わせたアデノシンａ２ａレセプターアンタゴニスト | |
| Green et al. | Should clozapine be a first-line treatment for schizophrenia? The rationale for a double-blind clinical trial in first-episode patients | |
| Akasofu et al. | Protective effect of donepezil in primary-cultured rat cortical neurons exposed to N-methyl-d-aspartate (NMDA) toxicity | |
| Hefferan et al. | Spinal astrocyte glutamate receptor 1 overexpression after ischemic insult facilitates behavioral signs of spasticity and rigidity | |
| Virus et al. | Capsaicin treatment in adult Wistar-Kyoto and spontaneously hypertensive rats: effects on nociceptive behavior and cardiovascular regulation | |
| EP4219692A1 (en) | Method for differentiating pluripotent stem cells into dopaminergic nerve cells in midbrain substantia nigra | |
| Freo et al. | Chronic treatment with meta-chlorophenylpiperazine (m-CPP) alters behavioral and cerebral metabolic responses to the serotonin agonists m-CPP and quipazine but not 8-hydroxy-2 (di-N-propylamino) tetralin | |
| Coulter et al. | Different roles of T-type calcium channel isoforms in hypnosis induced by an endogenous neurosteroid epipregnanolone | |
| CZ20004079A3 (cs) | Nové použití | |
| NZ507623A (en) | Positive modulator of a nicotinic acetylcholine receptor | |
| Almeida et al. | Sensitivity of neuronal nicotinic acetylcholine receptors to the opiate antagonists naltrexone and naloxone: receptor blockade and up-regulation | |
| Badanavalu et al. | Nicotine is neuroprotective to neonatal neurons of sympathetic ganglion in rat | |
| MXPA00010690A (en) | New use | |
| Zhang et al. | TREM2 deficiency impairs the energy metabolism of Schwann cells and exacerbates peripheral neurological deficits | |
| Parakala | Activation of membrane progesterone receptors mediates the metabotropic effects of neurosteroids on GABAAR phosphorylation and tonic inhibition |