RU2225203C2 - Фармацевтическая композиция, включающая положительный модулятор агониста никотинового рецептора и агонист никотинового рецептора, способ лечения - Google Patents

Фармацевтическая композиция, включающая положительный модулятор агониста никотинового рецептора и агонист никотинового рецептора, способ лечения Download PDF

Info

Publication number
RU2225203C2
RU2225203C2 RU2000130209/15A RU2000130209A RU2225203C2 RU 2225203 C2 RU2225203 C2 RU 2225203C2 RU 2000130209/15 A RU2000130209/15 A RU 2000130209/15A RU 2000130209 A RU2000130209 A RU 2000130209A RU 2225203 C2 RU2225203 C2 RU 2225203C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
nicotinic receptor
agonist
receptor agonist
treatment
nicotinic
Prior art date
Application number
RU2000130209/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2000130209A (ru
Inventor
Дэвид ГЕРЛЕЙ (US)
Дэвид ГЕРЛЕЙ
Томас ЛЭНТОРН (US)
Томас ЛЭНТОРН
Original Assignee
Астразенека Аб
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Астразенека Аб filed Critical Астразенека Аб
Publication of RU2000130209A publication Critical patent/RU2000130209A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2225203C2 publication Critical patent/RU2225203C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/465—Nicotine; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/94—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving narcotics or drugs or pharmaceuticals, neurotransmitters or associated receptors

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим положительный модулятор агониста никотинового рецептора, и агонист никотинового рецептора, при этом указанный положительный модулятор обладает способностью увеличивать эффективность агониста никотинового рецептора. Указанная композиция используется для лечения состояния, связанного с пониженной передачей в никотиновом рецепторе, в частности болезни Альцгеймера, шизофрении и др. Заявлен также способ идентификации положительного модулятора агониста никотинового рецептора. Изобретение обеспечивает повышение активности агониста никотинового рецептора. 4 c. и 17 з.п. ф-лы, 6 ил.

Description

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим положительный модулятор агониста никотинового рецептора, где указанный положительный модулятор обладает способностью увеличивать эффективность указанного агониста никотинового рецептора.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Холинергические рецепторы обычно связываются с эндогенным нейромедиатором ацетилхолином (ACh), запуская тем самым открытие ионных каналов. ACh-рецепторы в центральной нервной системе млекопитающих можно разделить на мускариновые (mAChR) и никотиновые (nAChR) субтипы, соответственно основываясь на активности агониста мускарина и никотина. Никотиновые ацетилхолиновые рецепторы являются воротными лигандами ионных каналов, включающими пять субъединиц (см. обзоры Colquhon et al. (1997), Advances in Pharmacology, 39, 191-220; Williams et al. (1994), Drug News & Perspectives, 7, 205-223; Doherty et al. (1995), Annual reports in Medicinal Chemistry, 30, 41-50). Члены семейства генов nAChR подразделяются на две группы на основе их последовательности; члены одной группы считаются β-субъединицами, в то время как второй группы - классифицируются как α-субъединицы (см. обзоры Karlin & Akabas (1995), Neuron, 15, 1231-1244; Sargent (1993), Annu. Rev. Neurosci., 16, 403-443). Три из α-субъединиц α7, α8 и α9 образуют функциональные рецепторы, когда экспрессируются одни, и таким образом, вероятно, образуют гомоолигомерные рецепторы.
Модель аллостерического перехода состояний nAChR включает по меньшей мере состояние покоя, состояние активности и "десенсибилизированное" состояние закрытых каналов (Williams et al., выше; Karlin & Akabas, выше). Таким образом различные лиганды nAChR по разному стабилизируют конформационное состояние, с которым они предпочтительно связываются. Например, агонисты АСп и (-)-никотин стабилизируют активное и десенсибилизированное состояния.
Изменения активности никотиновых рецепторов участвуют в развитии ряда заболеваний. Некоторые из них, например, тяжелая псевдопаралитическая миастения и ADNFLE (аутосомальная доминантная никтуриальная лобно-долевая эпилепсия) (Kuryatov et al. (1997), J. Neurosci., 17 (23):9035-47), связаны с уменьшением активности передачи в никотиновом рецепторе либо посредством уменьшения числа рецепторов, либо повышенной десенсибилизации, процесса, при котором рецепторы становятся не чувствительными к агонисту. Была высказана гипотеза о том, что через уменьшение числа никотиновых рецепторов развивается недостаток познавательной функции, такой как при болезни Альцгеймера и шизофрении (Williams et al., выше). Действие никотина из табака также осуществляется через никотиновые рецепторы. Повышенная активность никотиновых рецепторов может уменьшить желание курить.
Применение соединений, которые связываются с никотиновыми ацетилхолиновыми рецепторами, при лечении ряда нарушений, включающих пониженную холинергическую функцию, таких как болезнь Альцгеймера, нарушения познавательной функции и внимания, дефицитные гиперактивные нарушения внимания, состояние тревоги, депрессия, прекращение курения, нейрозащита, шизофрения, аналгезия, болезнь Туретта, болезнь Паркинсона рассмотрено в McDonald et al. (1995) "Nicotinic Acetylcholine Receptors: Molecular Biology, Chemistry and Pharmacology", Chapter 5 in Annual Reports in Medicinal Chemistry, vol.30, pp. 41-50, Academic Press Inc., San Diego, CA; и в Williams et al. (1994) "Neuronal Nicotinic Acetylcholine Receptors", Drug News & Perspectives, vol. 7, pp.205-223.
Однако лечение агонистами никотиновых рецепторов, которые действуют в том же сайте, что ACh, является проблематичным, поскольку ACh не только активирует, но и также блокирует активность рецепторов посредством процессов, которые включают десенсибилизацию (см. обзор Ochoa et al. (1989), Cellular and Molecular Neurobiology, 9, 141-178) и неконкурентную блокаду (блок открытых каналов) (Forman & Miller (1988), Biophysical Journal, 54 (1):149-58). Кроме того оказалось, что пролонгированная активация приводит к длительно продолжающейся инактивации. Следовательно, можно предполагать, что агонисты ACh снижают активность, а также усиливают ее. В никотиновых рецепторах вообще и, в частности, в α7-никотиновом рецепторе десенсибилизация ограничивает продолжительность тока во время использования агониста.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Фигура 1
Модель записи тока, полученного с агонистом, представляющая определение усиления эффективности агониста путем замера амплитуды тока. Пунктирные линии показывают продолжительность применения соединений.
Фигура 2
Модель записи тока, полученного с агонистом, представляющая определение увеличения эффективности агониста путем замера "площади под кривой". Стрелки указывают на перекрывание тока ACh и тока ACh+модулятор. Пунктирные линии показывают продолжительность применения соединений.
Фигура 3
Действие 5-гидроксииндола на активность ACh в α7-никотиновом рецепторе. Значение тока, равное 100%, является экстраполированным максимумом с кривой ACh.
(•) ACh
(О) ACh+0,5 мМ 5-гидроксииндола
Фигура 4
Действие 5-гидроксииндола на активность ACh в α7-никотиновом рецепторе (человеческом, крысином и курином), экспрессированном в ооцитах Xenopus.
Фигура 5
Действие 5-гидроксииндола на активность ACh (незаштрихованные столбцы) и (-)-спиро[1-азабицикло[2.2.2.]октан-3, 5*-оксазолидин]-2*-она (заштрихованные столбцы) в α7-никотиновом рецепторе, экспрессированном в ооцитах Xenopus.
Фигура 6
Действие nAChR α7 модулятора на активность агониста по измерению потока Са2+ через nAChR, экспрессированный в клетках НЕК-293. Агонист представляет собой (-)-спиро[1-азабицикло[2.2.2.]октан-3,5*-оксазолидин]-2*-он.
РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Неожиданно было установлено, что некоторые соединения, например, 5-гидроксииндол (5-OHi), могут усиливать эффективность агонистов в никотиновых рецепторах. Подобное усиление активности может составлять более чем в 2 раза. Полагается, что соединения, обладающие этим типом действия (в последующем относящиеся к "положительным модуляторам"), будут особенно полезными для лечения состояний, связанных со снижением передачи в никотиновом рецепторе. В терапии подобные соединения могут восстанавливать нормальную межнейронную коммуникацию без влияния на временный профиль активации. Кроме того, они не приведут к продолжительной инактивации, что может иметь место при длительном применении агониста.
Наличие этой эффективности в усилении активности невозможно было предсказать на предыдущем уровне техники. Albuquerque et al. сообщили о другом аллостерическом сайте на никотиновых рецепторах, который они называют сайтом "неконкурентного агониста". Соединения, действующие в этом сайте, также называются "аллостерически усиливающие лиганды" (APL's). Оказалось, что соединения, действующие в этом сайте, включают несколько ингибиторов холинэстеразы, кодеин и 5-НТ. Утверждалось, что активность неконкурентного агониста через этот сайт "не влияет на уровень максимальной ответной реакции" на ACh; она сдвигает кривую доза-ответная реакция влево (Maelicke & Albuquerque (1996), DDT vol. 1, 53-59). Особым отличительным признаком соединений, действующих в открытом сайте, является то, что они увеличивают максимальную ответную реакцию на ACh (его эффективность).
Другим отличием между APL's и настоящим изобретением является действие, которое оказывают модуляторы на общий ток (при определении по площади под кривой) в присутствии насыщающей концентрации агониста. APL's оказывают небольшой эффект, или он отсутствует вовсе, на площадь под кривой в nAChR α7, экспрессированном в ооцитах; наблюдали увеличение площади под кривой на 8-10% в течение 1 с применения агониста. В противоположность 5-OHi вызывает сильное увеличение площади под кривой (увеличение на ≈400%) в тех же условиях (см. фиг.4, верхнюю запись).
Другим отличительным свойством APL's и изобретением является специфичность действия внутри семейства никотиновых рецепторов. APL's оказывают их положительное модулирующее действие на всех испытанных никотиновых рецепторах, включая мышечный тип (α1βδe).
На некоторых не относящихся к никотиновым рецепторах были обнаружены соединения, которые могут снижать десенсибилизацию рецепторов. На возбуждающих аминокислотных рецепторах типа АМРА такие соединения, как циклотиазид, некоторые лектины, подобные агглютинину из проростков пшеницы, ноотропики, подобные пирацетаму, и АМРАкины снижают десенсибилизацию (Partin et al. (1993), Neuron, 11, 1069-1082). Сообщалось, что глицин уменьшает десенсибилизацию возбуждающих аминокислотных рецепторов NMDA-типа (Мауег et al. (1989), Nature, 338, 425-427). Однако было установлено, что соединения, которые уменьшают десенсибилизацию в отношении рецепторов одной группы, в основном, не оказывают такое же действие на рецепторы других групп. Например, циклотиазид имеет небольшой эффект, или он отсутствует вовсе, в отношении глутаматных рецепторов субтипов NMDA и КА (Partin et al. (1993), Neuron, 11, 1069-1082); более того, было обнаружено, что циклотиазид блокирует 5-НТ3-рецепторы (D. A. Gurley, неопубликованные данные). Глицин не обладает действием на 5-НТ3-рецепторы (Gurley and Lanthorn (в печати) Neurosci. Lett. ).
Был открыт сайт с использованием соединения (5-OHi), о котором известно, что оно снижает десенсибилизацию в рецепторе 5-НТз (Kooyman A.R. et al. (1993), British Journal of Pharmacology, 108, 287-289). Однако сообщалось, что только одно другое соединение, которое дает или увеличивает активность в рецепторе 5-НТ3, а именно 5-НТ, увеличивает активность в никотиновых рецепторах (Schrattenholz et al. (1996), Molecular Pharmacology, 49, 1-6), хотя об этой активности в ооцитах Xenopus никогда не сообщалось. Большая часть агонистов для 5-НТ3-рецептора не обладает активностью или является антагонистами в никотиновых рецепторах (неопубликованные данные). Кроме того, заявителям настоящего изобретения не удалось воспроизвести тот факт, что 5-НТ увеличивает активность в никотиновом рецепторе. Следовательно, невозможно было предсказать усиливающее действие 5-OHi в никотиновых рецепторах.
Следовательно, настоящее изобретение обеспечивает в первом аспекте фармацевтическую композицию, включающую положительный модулятор агониста никотинового рецептора вместе с фармацевтически приемлемым носителем, указанный положительный модулятор обладает способностью увеличивать эффективность указанного агониста рецептора. Для целей настоящего изобретения термин "положительный модулятор" или "положительный модулятор агониста никотинового рецептора" следует понимать как соединение, обладающее способностью увеличивать максимальную эффективность агониста никотинового рецептора.
Понятно, что это изобретение включает композиции, включающие либо положительный модулятор в качестве только одного активного вещества, модулируя таким образом активность эндогенных агонистов никотинового рецептора, либо положительный модулятор в сочетании с агонистом никотинового рецептора. Таким образом, указанные фармацевтические композиции, содержащие положительный модулятор агониста никотинового рецептора, могут дополнительно включать агонист никотинового рецептора.
В предпочтительной форме изобретения указанный положительный модулятор является 5-гидроксииндолом.
В другой предпочтительной форме изобретения указанный агонист никотинового рецептора является агонистом α7-никотинового рецептора. Примером агониста α7-никотинового рецептора является (-)-спиро[1-азабицикло[2.2.2.]октан-3,5*-оксазолидин] -2*-он. В этой области известно несколько агонистов α7-никотинового рецептора, например, из WO 96/06098, WO 97/30998 и WO 99/03859.
В дополнительном аспекте изобретение обеспечивает способ лечения состояния, связанного с пониженной передачей в никотиновом рецепторе, путем назначения пациенту при необходимости такого лечения терапевтически эффективного количества положительного модулятора агониста никотинового рецептора, указанный положительный модулятор обладает способностью увеличивать эффективность указанного агониста никотинового рецептора.
Понятно, что способы лечения по этому изобретению включают либо положительный модулятор в качестве только одного активного вещества, модулируя таким образом активность эндогенных агонистов никотинового рецептора, либо положительный модулятор, назначаемый вместе с агонистом никотинового рецептора.
В предпочтительной форме изобретения указанный способ лечения включает положительный модулятор, который является 5-гидроксииндолом.
В другой предпочтительной форме изобретения, указанный способ лечения включает агонист никотинового рецептора, которым является агонист α7-никотинового рецептора. Примером агониста α7-никотинового рецептора является (-)-спиро[1-азабицикло[2.2.2. ]октан-3,5*-оксазолидин]-2*-он. В этой области известно несколько агонистов α7-никотинового рецептора, например, из WO 96/06098, WO 97/30998 и WO 99/03859.
Дополнительным аспектом изобретения является применение фармацевтической композиции по изобретению в производстве лекарственного препарата для лечения или профилактики состояния, связанного с пониженной передачей никотинового рецептора, или состояния, связанного с пониженной никотиновой плотностью, которое может быть одним из заболеваний или состояний, указанных ниже, которое включает назначение пациенту терапевтически эффективного количества соединений по изобретению.
Понятно, что применение включает композиции, включающие либо положительный модулятор в качестве только одного активного вещества, модулируя таким образом активность эндогенных агонистов никотинового рецептора, либо положительный модулятор в сочетании с агонистом никотинового рецептора. Таким образом, указанное применение фармацевтических композиций, содержащих положительный модулятор агониста никотинового рецептора, может дополнительно включать агонист никотинового рецептора.
В предпочтительной форме изобретения применение включает положительный модулятор, которым является 5-гидроксииндол.
В другой предпочтительной форме изобретения применение указанного агониста никотинового рецептора представлено агонистом α7-никотинового рецептора. Примером агониста α7-никотинового рецептора является (-)-спиро[1-азабицикло[2.2.2.]октан-3,5*-оксазолидин]-2*-он. В этой области известно несколько агонистов α7-никотинового рецептора, например, из WO 96/06098, WO 97/30998 и WO 99/03859.
Примеры заболеваний или состояний включают шизофрению, манию и маниакальную депрессию, состояние тревоги, болезнь Альцгеймера, недостаток восприятия, недостаток познавательной функции, недостаток внимания, потерю памяти и дефицитное гиперактивное нарушение внимания, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, болезнь Туретта, расстройство циркадного ритма, зависимость от никотина (включая полученную в результате воздействия продуктов, содержащих никотин).
Понятно, что указанный положительный модулятор можно назначать либо с целью воздействия на эндогенные агонисты никотинового рецептора, либо в сочетании с экзогенным агонистом никотинового рецептора.
Дополнительный аспект изобретения относится к фармацевтической композиции для лечения или профилактики состояния или нарушения, приведенных в качестве примера выше, возникающих в результате дисфункции нейропередачи в никотиновых ацетилхолиновых рецепторах у млекопитающего, предпочтительно человека, композициям, включающим либо положительный модулятор в качестве только одного активного вещества, модулируя таким образом активность эндогенных агонистов никотинового рецептора, либо положительный модулятор в сочетании с агонистом никотинового рецептора. Таким образом, указанное применение фармацевтических композиций, содержащих положительный модулятор агониста никотинового рецептора, может, кроме того, включать агонист никотинового рецептора, эффективный для лечения или профилактики такого нарушения или состояния, и инертный фармацевтически приемлемый носитель.
Для вышеуказанных применений назначаемая дозировка будет, конечно, зависеть от используемой композиции, способа введения и желаемого лечения. Однако в основном удовлетворительные результаты будут получены, когда активные компоненты вводят в суточной дозе примерно от 0,1 мг до примерно 20 мг на кг массы тела млекопитающего, предпочтительно даваемой в разделенных дозах от 1 до 4 раз в день или в форме с непрерывным высвобождением. Для человека общая суточная доза находится в пределах от 5 мг до 1400 мг, более предпочтительно от 10 мг до 100 мг, и единичные дозировочные формы, пригодные для перорального введения, включают от 2 мг до 1400 мг активных компонентов, смешанных с твердым или жидким фармацевтическим носителем или разбавителем.
Вышеуказанные композиции можно использовать как таковые или в виде соответствующих лечебных препаратов для энтерального, парентерального, ректального или интраназального введения.
Примерами пригодных разбавителей или носителей являются:
- для таблеток и драже: лактоза, крахмал, тальк, стеариновая кислота; для капсул: винная кислота или лактоза;
- для инъекционных растворов: вода, спирты, глицерин, растительные масла; для суппозиториев: натуральные или отвержденные масла или воски.
Также обеспечивается способ получения подобной фармацевтической композиции, который включает перемешивание ингредиентов одновременно или последовательно.
В дополнительном аспекте изобретение обеспечивает способ идентификации положительного модулятора агониста никотинового рецептора. Соединения считаются "положительными модуляторами", если в присутствии насыщающих концентраций агониста ACh для nAChR α7, достигается ток, который превышает на 200% от контрольного (100% усиление), когда измеряется от основания до пика (см. экспериментальные методы). Контрольный ток определяется как ток, вызываемый агонистом в отсутствие модулятора. Насыщающая концентрация ACh определяется как превышающая в 10 раз EC50 для специфического используемого типа nAChR α7. ЕС50 определяется как концентрация, которая вызывает половинную максимальную реакцию. Значения ЕС50 для субтипов nAChR α7 обычно находятся в пределах между 100-300 мкМ (Bertrand et al. (1992), Neuroscience Letters, 146, 87-90; Peng et al. (1994), Molecular Pharmacology, 45, 546-554). Кроме того, соединения считаются "положительными модуляторами", если в присутствии насыщающих концентраций агониста общий ток через рецептор (поток) превышает на 200% от контрольного тока. Измеряемый общий ток является площадью под кривой (запись тока) во время применения агониста.
Следовательно, способ по изобретению для идентификации положительного модулятора агониста никотинового рецептора может включать стадии (а) экспрессирования никотинового рецептора на поверхности клетки; (b) контактирования указанного никотинового рецептора с соединением, известным как агонист никотинового рецептора, и соединением, которое тестируется на положительную модулирующую активность; (с) определения того, какое соединение, которое тестируется, проявляет положительное модулирующее влияние на действие указанного агониста никотинового рецептора, приводящее к увеличению амплитуды тока (измеренной от основания до пика) или общего тока (измеренного в виде площади под кривой записи тока) более чем на 200% от контроля (100% усиление). Клетка может быть ооцитом Xenopus, клеткой НЕК-293 или культивированным нейроном. Никотиновый рецептор может быть человеческим, крысиным, куриным, мышиным или бычьим никотиновым рецептором.
В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к способу идентификации положительного модулятора агониста никотинового рецептора, никотиновый рецептор является α7-никотиновым рецептором.
Еще в дополнительном аспекте изобретение обеспечивает способ идентификации соединения, которое является агонистом никотинового рецептора, указанный способ включает стадии: (а) экспрессирования никотинового рецептора на поверхности клетки; (b) контактирования указанного никотинового рецептора с соединением, которое тестируется на активность агониста никотинового рецептора, в присутствии положительного модулятора агониста никотинового рецептора; (с) определения того, какое соединение, которое тестируется, проявляет активность агониста никотинового рецептора. Клетка может быть ооцитом Xenopus, клеткой НЕК-293 или культивированным нейроном. Никотиновый рецептор может быть человеческим, крысиным, овечьим, мышиным или бычьим никотиновым рецептором. Специалисту в этой области будет понятно, что "активность агониста никотинового рецептора" можно определить способами, известными в этой области, как способы, описанные в разделе "Экспериментальные методы" ниже.
В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к способу идентификации соединения, которое является агонистом никотинового рецептора, никотиновый рецептор является α7-никотиновым рецептором.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ МЕТОДЫ
(а) Регистрация тока в ооцитах Xenopus
Ооцит Xenopus обеспечивает мощное средство для оценки функции белков, которые, полагают, являются субъединицами воротных лигандов ионных каналов. Инъекция РНК, транскрибированной с кДНК клонов, кодирующей соответствующие рецепторные субъединицы, или инъекция кДНК, в которой кодирующая последовательность располагается в прямом направлении от промотора, приводит к появлению функциональных воротных лиганд ионных каналов на поверхности ооцита (см. , например, Boulter et al. (1987), Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 84, 7763-7767).
Следовательно, одним удобным способом оценки усиления никотиновой эффективности является регистрация фиксации напряжения по двухэлектродной схеме на ооцитах Xenopus, экспрессирующих α7-никотиновые рецепторы с кРНК.
Лягушек Xenopus laevis (Xenopus I, Kalamazoo, MI) анестезировали, используя 0,15% трикаин. Ооциты промыли раствором OR2 (82 мМ NaCl, 2,5 мМ КСl, 5 мМ HEPES, 1,5 мМ NaH2PO4, 1 мМ MgCl2, 0,1 мМ EDTA; pH 7,4). Ооциты высвобождали из фолликулов инкубацией в 25 мл OR2, содержащим 0,2% коллагеназы 1А (Sigma), два раза в течение 60 мин на вибрирующей площадке при 1 Гц и хранили в среде Лейбовича L-15 (50 мкг/мл гентамицина, 10 Е/мл пенициллина и 10 мкг/мл стрептомицина). На следующий день в каждый ооцит инъецировали примерно 50 нг кРНК. кРНК синтезировали с кДНК, используя Message Machine (получена от Abion).
Внешний раствор для регистрации состоял из 90 мМ NaCl, 1 мМ КСl, 1 мМ MgCl2, 1 мМ BaCl2, 5 мМ HEPES; pH 7,4. Провели регистрацию напряжения по двухэлектродной схеме, используя кламповый усилитель для ооцитов (ОС 725С; Warner Instrument, Hamden, CT). Оооциты прокалывали двумя электродами с сопротивлением на конце 1-2 МоМ при заполнении 3М КСl. Записи начали, когда мембранный потенциал стал стабильным при отрицательных потенциалах -20 мВ (мембранные потенциалы покоя менее отрицательные, когда Ва++ замещает Са++ в растворах ванны). Мембранный потенциал фиксировали при -80 мВ. АСh получили от Sigma.
Ооциты постоянно перфузировали (5 мл/мин) раствором для регистрации с и без ACh.
Амплитуду тока определяли от базовой линии до пика. Определяли значения ЕС50, максимальный эффект и коэффициенты Хилла, подставляя данные в логистическое уравнение, используя GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA).
Увеличения в эффективности агониста под действием положительного модулятора можно рассчитать двумя путями:
(1) В виде процентного увеличения амплитуды тока, которое определяется как 100(Im-Ic)/Ic, где Im является амплитудой тока в присутствии модулятора, и Iс является током в отсутствие модулятора (фиг.1).
(2) В виде процентного увеличения "площади под кривой" записи тока агониста. Площадь под кривой является общим представлением общего ионного потока через канал (фиг.2). В примере, показанном на фиг.2, хотя амплитуда не возрастает, площадь под кривой увеличивается приблизительно на 100% по сравнению с контролем во время применения агониста.
(b) Изображение Са2+ потока
Изображение Ca2+ потока через рецепторы nAChR α7, временно экспрессированные в клеточной линии, является другим средством оценки модулирующей активности.
Клетки, экспрессирующие рецепторы α7 (например, клетки НЕК-290 или клетки культивированных нейронов), растут слитным слоем в 96-луночных планшетах, куда одновременно вносится флуо-3, флуоресцентный кальциевый индикатор. Для скрининга модулирующей активности в отношении α7, 96-луночный планшет помещают в ридер для планшетов с флуоресцентным отображением (FLIPR), и во все лунки вносят тестируемые соединения одновременно вместе с агонистом для α7. Активирование рецепторов определяют по кальциевому притоку внутрь клеток, который количественно определяется по увеличению интенсивности флуоресценции в каждой лунке, одновременно регистрируемой FLIPR. Модулирующий эффект определяют по увеличению флуоресценции по сравнению с одним агонистом. Аналогично, для определения активности агониста для nAChR α7 во все лунки вносят тестируемые соединения одновременно с модулятором для α7. Активирование рецепторов определяют по притоку кальция внутрь клеток, который количественно оценивают по увеличению интенсивности флуоресценции в каждой лунке, одновременно регистрируемой FLIPR. Действие агониста определяют по увеличению флуоресценции по сравнению с одним модулятором.
Клетки культивированных нейронов готовят следующим способом: 18-дневные крысиные плоды Sprague-Dawley (Е-18) в асептических условиях извлекли из беременных самок, умертвляли, удаляли лобную кору мозга, освобождали от оболочек мозга и очищенную кору помещали в холодный HBSS. Если желательно было получить гиппокампус, гиппокампус отделяли от коры и затем помещали в холодный HBSS. Ткани механически диспергировали, один раз промывали HBSS (200 г в течение 30 мин при 4oС), ресуспендируя в среде Сато в модификации с добавлением глутамина, антибиотиков, хлорида калия, инсулина, трансферрина, селена и 5% инактивированной нагреванием фетальной сыворотки телят (FBS; свободной от эндотоксина), и поместили в 24-луночный планшет (покрытый поли-L-лизином). Лунки могут содержать стеклянные покровные стекла, которые также были покрыты PLL. Планшеты инкубировали при 37oС в СО2-инкубаторе. Через 24 ч среду удалили, добавили свежую среду и клеткам дали расти по меньшей мере еще в течение 11 дней, при необходимости добавляя питательную среду.
Пример 1
Изменения в активности никотиновых агонистов оценивали по измерению объединенных эффектов никотинового агониста с испытуемыми соединениями. В основном, ход анализа состоял из предварительной обработки тестируемыми соединениями плюс совместное применение агониста и испытуемого соединения. 5-гидроксииндол тестировали в концентрации 500 мМ в отношении ряда концентраций ACh. Вначале тестировали ACh так, чтобы можно было определить EC50 и максимальную ответную реакцию. Затем использовали те же концентрации ACh вместе с 5-ОН-индолом. Результаты (фиг.3) были такими, что максимальная реакция на ACh увеличилась (максимальная амплитуда увеличилась в 2 раза).
Определили воздействие 5-OHi (0,5 мМ) на "площадь под кривой" для насыщающей концентрации агониста (3 мМ ACh). 5-OHi вызвал сильное увеличение площади под кривой (увеличение на ≈400%) (фиг.4).
Примененный один, 5-гидроксииндол не индуцировал ток в ооцитах, инъецированных кРНК для α7-никотиновых рецепторов.
Пример 2
Тестировали действие 5-гидроксииндола на различные никотиновые агонисты. Наблюдали усиление эффективности под действием 5-гидроксииндола со всеми тестированными никотиновыми агонистами, например, (-)-спиро[1-азабицикло [2.2.2. ] октан-3, 5*-оксазолидин] -2*-оном (фиг.5). Незакрашенные столбцы - ток, вызванный ACh (3 мМ) с (+) и без (-) модулятора. Закрашенными столбцами обозначен ток, полученный никотиновым агонистом под шифром AR-R 17779 (100 мкМ) с (+) и без (-) модулятора. Модулятором в этом случае был 1 мМ 5-OHi.
Соединения, тестированные с аналогичными результатами, включают (-)-никотин и холин (данные не представлены). Следовательно, оказалось, что эффект является общим для любого холинергеческого агониста.
Пример 3
Увеличение эффективности под действием 5-гидроксииндола не наблюдалось на других никотиновых рецепторах, например, мышиных никотиновых рецепторах мышечного типа.
Пример 4
Ряд близких соединений тестировали на положительную модуляцию ACh активности. Только несколько соединений проявили эффективность в усилении активности. В частности, серотонин (5-НТ) не усиливал эффективность. Этот предварительный анализ близких аналогов указывает на наличие довольно тесной взаимосвязи "структура-активность", на основании чего можно предположить о селективном сайте действия.
Пример 5
Действие модулятора для nAChR α7 на активность агониста определяли по потоку Са2+ через nAChR α7, экспрессированный в клетках НЕК-293. Использовали никотиновый агонист (-)-спиро[1-азабицикло[2.2.2.]октан-3,5*-оксазолидин] -2*-он. Результаты представлены на фиг.6. В присутствии одного агониста (без модулятора) не было получено заметного сигнала. В присутствии агониста с модулятором было видно заметное увеличение активности агониста.

Claims (21)

1. Фармацевтическая композиция, включающая положительный модулятор агониста никотинового рецептора и агонист никотинового рецептора, вместе с фармацевтически приемлемым носителем, при этом положительный модулятор обладает способностью увеличивать эффективность указанного агониста никотинового рецептора.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, где указанный положительный модулятор является 5-гидроксииндолом.
3. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1 и 2, где указанный агонист никотинового рецептора является агонистом α7-никотинового рецептора.
4. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3, применяемая для производства лекарственного препарата для лечения состояния, связанного с пониженной передачей в никотиновом рецепторе.
5. Фармацевтическая композиция по пп.1-3 для лечения болезни Альцгеймера, дефицитного гиперактивного нарушения внимания, шизофрении, состояния тревоги или зависимости от никотина.
6. Фармацевтическая композиция по пп.1-3 для лечения болезни Альцгеймера.
7. Фармацевтическая композиция по пп.1-3 для лечения дефицитного гиперактивного нарушения внимания.
8. Фармацевтическая композиция по пп.1-3 для лечения шизофрении.
9. Фармацевтическая композиция по пп.1-3 для лечения зависимости от никотина.
10. Способ лечения состояния, связанного с пониженной передачей в никотиновом рецепторе путем назначения пациенту при необходимости такого лечения, терапевтически эффективных количеств положительного модулятора агониста никотинового рецептора и агониста никотинового рецептора, при этом положительный модулятор обладает способностью увеличивать эффективность указанного агониста никотинового рецептора.
11. Способ по п.10, где указанный модулятор является 5-гидроксииндолом.
12. Способ по любому из пп.10 и 11, где указанный агонист никотинового рецептора является агонистом α7-никотинового рецептора.
13. Способ по любому из пп.10 и 11 для лечения болезни Альцгеймера, дефицитного гиперактивного нарушения внимания, шизофрении, состояния тревоги или зависимости от никотина.
14. Способ по любому из пп.10 и 11 для лечения болезни Альцгеймера.
15. Способ по любому из пп.10 и 11 для лечения дефицитного гиперактивного нарушения внимания.
16. Способ по любому из пп.10 и 11 для лечения шизофрении.
17. Способ по любому из пп.10 и 11 для лечения зависимости от никотина.
18. Способ идентификации положительного модулятора агониста никотинового рецептора, указанный способ включает стадии (а) экспрессирования α7-никотинового рецептора на поверхности клетки, (b) контактирования указанного α7-никотинового рецептора с соединением, известным как агонист α7-никотинового рецептора, и соединением, которое тестируется на положительную модулирующую активность, (с) определения того, что соединение, которое тестируется, проявляет положительное модулирующее влияние на действие указанного агониста никотинового рецептора.
19. Способ идентификации соединения, которое является агонистом α7-никотинового рецептора, указанный способ включает стадии (а) экспрессирования α7-никотинового рецептора на поверхности клетки, (b) контактирования указанного α7-никотинового рецептора с соединением, которое тестируется на активность агониста α7-никотинового рецептора в присутствии положительного модулятора агониста никотинового рецептора, и (с) определения того, что соединение, которое тестируется, проявляет активность агониста α7-никотинового рецептора.
20. Способ по п.18 или 19, где клетка является ооцитом Xenopus клеткой НЕК-293 или клеткой культивированного нейрона.
21. Способ по п.18 или 19, где никотиновый рецептор является человеческим, крысиным, куриным, мышиным или бычьим никотиновым рецептором.
RU2000130209/15A 1998-05-04 1999-04-28 Фармацевтическая композиция, включающая положительный модулятор агониста никотинового рецептора и агонист никотинового рецептора, способ лечения RU2225203C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/071,826 US6277870B1 (en) 1998-05-04 1998-05-04 Use
US09/071,826 1998-05-04

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2000130209A RU2000130209A (ru) 2002-10-20
RU2225203C2 true RU2225203C2 (ru) 2004-03-10

Family

ID=22103848

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2000130209/15A RU2225203C2 (ru) 1998-05-04 1999-04-28 Фармацевтическая композиция, включающая положительный модулятор агониста никотинового рецептора и агонист никотинового рецептора, способ лечения

Country Status (27)

Country Link
US (2) US6277870B1 (ru)
EP (1) EP1079828B1 (ru)
JP (1) JP2002513757A (ru)
KR (1) KR20010043266A (ru)
CN (2) CN1299279A (ru)
AR (1) AR016217A1 (ru)
AT (1) ATE249827T1 (ru)
AU (1) AU770849B2 (ru)
BR (1) BR9910180A (ru)
CA (1) CA2331070A1 (ru)
DE (1) DE69911400T2 (ru)
EE (1) EE200000640A (ru)
HK (1) HK1034205A1 (ru)
HU (1) HUP0102504A3 (ru)
ID (1) ID27289A (ru)
IL (1) IL139145A0 (ru)
IS (1) IS5699A (ru)
MY (1) MY116027A (ru)
NO (1) NO20005503L (ru)
PL (1) PL343923A1 (ru)
RU (1) RU2225203C2 (ru)
SK (1) SK284608B6 (ru)
TR (1) TR200003244T2 (ru)
TW (1) TW542718B (ru)
UA (1) UA65617C2 (ru)
WO (1) WO1999056745A1 (ru)
ZA (1) ZA200006133B (ru)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6277870B1 (en) 1998-05-04 2001-08-21 Astra Ab Use
JP2005510482A (ja) * 2001-10-16 2005-04-21 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 線維筋痛症候群の治療方法
CN100371714C (zh) * 2001-12-14 2008-02-27 塔加西普特公司 治疗中枢神经系统病症的方法和组合物
US7091357B2 (en) * 2001-12-26 2006-08-15 University Of Kentucky Research Foundation Chain-modified pyridino-N substituted nicotine compounds for use in the treatment of CNS pathologies
DE10164139A1 (de) 2001-12-27 2003-07-10 Bayer Ag 2-Heteroarylcarbonsäureamide
US7781396B2 (en) * 2002-01-31 2010-08-24 Tel Aviv University Future Technology Development L.P. Peptides directed for diagnosis and treatment of amyloid-associated disease
US20040052928A1 (en) * 2002-09-06 2004-03-18 Ehud Gazit Peptides and methods using same for diagnosing and treating amyloid-associated diseases
US20030162770A1 (en) 2002-02-22 2003-08-28 Davis Bonnie M. Use of modulators of nicotinic receptors for treatment of cognitive dysfunction
US20030236287A1 (en) * 2002-05-03 2003-12-25 Piotrowski David W. Positive allosteric modulators of the nicotinic acetylcholine receptor
US7358057B2 (en) 2002-05-09 2008-04-15 Memory Pharmaceuticals Corporation QM-7 and QT-6 cells transfected with mutant cell surface expressed channel receptors and assays using the transfected cells
US7244745B2 (en) 2002-08-30 2007-07-17 Memory Pharmaceuticals Corp. Heterocyclic compounds, methods for the preparation thereof, and uses thereof
JP4890762B2 (ja) 2002-09-25 2012-03-07 メモリー・ファーマシューティカルズ・コーポレイション インダゾール、ベンゾチアゾール、及びベンゾイソチアゾール、並びにそれらの調製及び使用
US7491699B2 (en) 2002-12-09 2009-02-17 Ramot At Tel Aviv University Ltd. Peptide nanostructures and methods of generating and using the same
EP1583713B1 (en) 2003-01-07 2009-03-25 Ramot at Tel Aviv University Ltd. Peptide nanostructures encapsulating a foreign material and method of manufacturing same
JP4917889B2 (ja) 2003-09-25 2012-04-18 テル アヴィヴ ユニヴァーシティ フューチャー テクノロジー ディヴェロップメント エル．ピー． アミロイド関連疾患を処置するための組成物及びその使用方法
WO2005031362A2 (en) * 2003-10-02 2005-04-07 Ramot At Tel Aviv University Ltd. Novel antibacterial agents and methods of identifying and utilizing same
DE602004010299T2 (de) 2003-12-22 2008-09-18 Memory Pharmaceuticals Corp. Indole, 1h-indazole, 1,2-benzisoxazole und 1,2-benzisothiazole und deren herstellung und anwendungen
CN103724343A (zh) 2004-03-25 2014-04-16 记忆药物公司 吲唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并异噁唑及其制备和用途
WO2006001894A1 (en) 2004-04-22 2006-01-05 Memory Pharmaceutical Corporation Indoles, 1h-indazoles, 1,2-benzisoxazoles, 1,2-benzoisothiazoles, and preparation and uses thereof
BRPI0510212A (pt) 2004-05-07 2007-10-16 Memory Pharm Corp 1h-indazóis, benzotiazóis, 1,2 - benzoisoxazóis, 1,2-benzoisotiazóis, e cromonas e a preparação e usos dos mesmos
US20090156471A1 (en) * 2004-07-15 2009-06-18 Ramot At Tel Aviv University Ltd. Use of anti-amyloid agents for treating and typing pathogen infections
EP1781310B1 (en) * 2004-08-02 2015-10-14 Ramot at Tel Aviv University Ltd. Articles of peptide nanostructures and method of forming the same
ATE539745T1 (de) 2004-08-19 2012-01-15 Univ Tel Aviv Future Tech Dev Zusammensetzungen zur behandlung von amyloid- assoziierten erkrankungen
WO2006027780A2 (en) 2004-09-08 2006-03-16 Ramot At Tel Aviv University Ltd. Peptide nanostructures containing end-capping modified peptides and methods of generating and using the same
MX2007007328A (es) 2004-12-22 2007-07-25 Memory Pharm Corp Ligandos del receptor alfa-7 nicotinico y preparacion y sus usos.
PL1883451T3 (pl) * 2005-04-13 2011-05-31 Neuraxon Inc Podstawione związki indolowe mające aktywność hamowania NOS
US8106066B2 (en) 2005-09-23 2012-01-31 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, pyrazolopyridines, isothiazolopyridines, and preparation and uses thereof
WO2007043048A2 (en) * 2005-10-11 2007-04-19 Ramot At Tel Aviv University Ltd. Self-assembled fmoc-ff hydrogels
US7879212B2 (en) * 2005-11-03 2011-02-01 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. Peptide nanostructure-coated electrodes
US20070134169A1 (en) * 2005-12-11 2007-06-14 Rabinoff Michael D Methods for smoking cessation or alcohol cessation or other addiction cessation
ZA200809659B (en) * 2006-04-13 2010-03-31 Neuraxon Inc 1,5 and 3,6-substituted indole compounds having NOS inhibitory activity
US8314119B2 (en) 2006-11-06 2012-11-20 Abbvie Inc. Azaadamantane derivatives and methods of use
MX356032B (es) * 2007-11-16 2018-04-11 Neuraxon Inc Compuestos indola y métodos para tratar el dolor visceral.
CA2705422A1 (en) * 2007-11-16 2009-05-22 The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Methods for treating visceral pain
PE20110711A1 (es) 2008-11-19 2011-10-11 Envivo Pharmaceuticals Inc Tratamiento de trastornos cognitivos con (r)-7-cloro-n-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida y sales farmaceuticamente aceptables de la misma
MX2011011972A (es) * 2009-05-11 2011-12-08 Envivo Pharmaceuticals Inc Tratamiento de trastornos cognitivos con determinados receptores de acido nicotinico alfa-7 en combinacion con inhibidores de acetilcolinesterasa.
DK2571874T3 (en) 2010-05-17 2016-05-17 Forum Pharmaceuticals Inc A crystalline form of (R) -7-chloro-N- (quinuclidin-3-yl) benzo [b] thiophene-2-carboxamide hydrochloride monohydrate
MX2013003344A (es) 2010-09-23 2013-06-28 Abbvie Inc Monohidrato de un derivado de azaadamantano.
CA2872005A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 Forum Pharmaceuticals, Inc. Methods of maintaining, treating or improving cognitive function

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2649009B1 (fr) * 1989-07-03 1991-10-11 Oreal Procede de teinture des fibres keratiniques a base de monohydroxyindole et de 5,6-dihydroxyindole et composition mise en oeuvre
US5272155A (en) * 1991-12-05 1993-12-21 Abbott Laboratories (+)-2-methylpiperidine as modulator of cholinergic systems
HUT74949A (en) * 1993-09-10 1997-03-28 Cytomed Epibatidine and derivatives thereof as cholinergic receptor agonists and antagonists
EP0777671B1 (en) * 1994-08-24 2000-04-26 Astra Aktiebolag Spiro-azabicyclic compounds useful in therapy
SE9600683D0 (sv) * 1996-02-23 1996-02-23 Astra Ab Azabicyclic esters of carbamic acids useful in therapy
AR013184A1 (es) * 1997-07-18 2000-12-13 Astrazeneca Ab Aminas heterociclicas espiroazobiciclicas, composicion farmaceutica, uso de dichas aminas para preparar medicamentos y metodo de tratamiento o profilaxis
US6277870B1 (en) 1998-05-04 2001-08-21 Astra Ab Use

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Forman, Miller, Biophysical Journal, 1988, 54(1), 149-158. *

Also Published As

Publication number Publication date
SK15702000A3 (sk) 2001-08-06
TR200003244T2 (tr) 2001-03-21
ATE249827T1 (de) 2003-10-15
AR016217A1 (es) 2001-06-20
CA2331070A1 (en) 1999-11-11
HK1034205A1 (en) 2001-10-19
KR20010043266A (ko) 2001-05-25
ZA200006133B (en) 2002-01-30
EP1079828A1 (en) 2001-03-07
AU4302399A (en) 1999-11-23
BR9910180A (pt) 2001-01-09
CN1637149A (zh) 2005-07-13
DE69911400T2 (de) 2004-07-08
NO20005503L (no) 2001-01-04
UA65617C2 (ru) 2004-04-15
ID27289A (id) 2001-03-22
JP2002513757A (ja) 2002-05-14
TW542718B (en) 2003-07-21
US6861443B2 (en) 2005-03-01
IL139145A0 (en) 2001-11-25
SK284608B6 (sk) 2005-07-01
IS5699A (is) 2000-11-01
AU770849B2 (en) 2004-03-04
CN1299279A (zh) 2001-06-13
US6277870B1 (en) 2001-08-21
EP1079828B1 (en) 2003-09-17
HUP0102504A2 (hu) 2001-11-28
WO1999056745A1 (en) 1999-11-11
HUP0102504A3 (en) 2002-12-28
MY116027A (en) 2003-10-31
PL343923A1 (en) 2001-09-10
US20010041732A1 (en) 2001-11-15
DE69911400D1 (de) 2003-10-23
NO20005503D0 (no) 2000-11-01
EE200000640A (et) 2002-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2225203C2 (ru) Фармацевтическая композиция, включающая положительный модулятор агониста никотинового рецептора и агонист никотинового рецептора, способ лечения
Liu et al. Neuregulins increase α7 nicotinic acetylcholine receptors and enhance excitatory synaptic transmission in GABAergic interneurons of the hippocampus
Pickard et al. 5HT1B receptor agonists inhibit light-induced phase shifts of behavioral circadian rhythms and expression of the immediate–early gene c-fos in the suprachiasmatic nucleus
Tunnicliff Basis of the antiseizure action of phenytoin
Wade et al. Analysis of the role of 5-HT in the enteric nervous system using anti-idiotopic antibodies to 5-HT receptors
Boehm Presynaptic α2‐adrenoceptors control excitatory, but not inhibitory, transmission at rat hippocampal synapses
Zaninetti et al. Presence of functional neuronal nicotinic acetylcholine receptors in brainstem motoneurons of the rat
Kao et al. Effects of lidocaine on rat’s isolated tracheal smooth muscle
Shiraishi et al. Inhibitory effects of tramadol on nicotinic acetylcholine receptors in adrenal chromaffin cells and in Xenopus oocytes expressing α7 receptors
Blackburn et al. Effect of acute and chronic administration of the selective 5‐HT2C receptor antagonist SB‐243213 on midbrain dopamine neurons in the rat: An in vivo extracellular single cell study
Zhai et al. Inward currents in neurons from newborn guinea pig intestine: mediation by 5-hydroxytryptamine type 3 receptors
JP4230352B2 (ja) キサンツレン酸の神経伝達物質活性のモジュレーターの同定
Verberne et al. CCK-induced inhibition of presympathetic vasomotor neurons: dependence on subdiaphragmatic vagal afferents and central NMDA receptors in the rat
Igarashi-Hisayoshi et al. Determination of Region-Specific Roles of the M3 Muscarinic Acetylcholine Receptor in Gastrointestinal Motility
MXPA00010690A (en) New use
Osterholm et al. Anti-norepinephrine Therapy Against Traumatic Hemorrhagic Necrosis of the Spinal Cord: Preliminary Report
NZ507623A (en) Positive modulator of a nicotinic acetylcholine receptor
Matsubayashi et al. Electrophysiological characterization of nicotine-induced excitation of dopaminergic neurons in the rat substantia nigra
Abburi et al. Ethanol interaction with α3β4 nicotinic acetylcholine receptors in neurons of the laterodorsal tegmentum
Zhu et al. The M1 muscarinic acetylcholine receptor regulates the surface expression of the AMPA receptor subunit GluA2 via PICK1
CZ20004079A3 (cs) Nové použití
Nagakura et al. Purinergic P2X receptor activation induces emetic responses in ferrets and Suncus murinus (house musk shrews)
Mennini et al. In-vivo Binding of (+)-[3H] PN 200–110 to Peripheral Tissues and Brain of Spontaneously Hypertensive Rats: Effect of Lacidipine
Yoder Serotonin receptors expressed by rat schwann cells
Mitrius MOLECULAR MECHANISMS OF ALPHA-2-ADRENERGIC RECEPTOR FUNCTION AND REGULATION (PLATELETS, NEUROBLASTOMA, BRAIN)

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20060429