SK284608B6 - Kompozície obsahujúce 5-hydroxyindol ako modulátor nikotínového receptora a ich použitie - Google Patents

Kompozície obsahujúce 5-hydroxyindol ako modulátor nikotínového receptora a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK284608B6
SK284608B6 SK1570-2000A SK15702000A SK284608B6 SK 284608 B6 SK284608 B6 SK 284608B6 SK 15702000 A SK15702000 A SK 15702000A SK 284608 B6 SK284608 B6 SK 284608B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
nicotinic receptor
agonist
receptor agonist
modulator
nicotinic
Prior art date
Application number
SK1570-2000A
Other languages
English (en)
Other versions
SK15702000A3 (sk
Inventor
David Gurley
Thomas Lanthorn
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of SK15702000A3 publication Critical patent/SK15702000A3/sk
Publication of SK284608B6 publication Critical patent/SK284608B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/465—Nicotine; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/94—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving narcotics or drugs or pharmaceuticals, neurotransmitters or associated receptors

Abstract

Farmaceutické kompozície obsahujúce 5-hydroxyindol ako pozitívny modulátor agonistu nikotínového receptora, ktorý má schopnosť zvyšovať účinnosť agonistu nikotínového receptora. Použitie 5-hydroxyindolu ako pozitívneho modulátora agonistu nikotínového receptora na výrobu lieku na liečenie alebo profylaxiu stavu spojeného so zníženou nikotínovou transmisiou zahrnujúceho Alzheimerovu chorobu, hyperaktivitnú nesústredenosť, schizofréniu, úzkosť alebo závislosť od nikotínu.ŕ

Description

Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka farmaceutických kompozícií obsahujúcich pozitívny modulátor agonistu nikotínového receptora, pričom pozitívny modulátor má schopnosť zvyšovať účinnosť agonistu nikotínového receptora a ich použitia.
Doterajší stav techniky
Cholínergné receptory normálne viažu endogénny neurotransmiter acetylcholín (ACh), pričom v dôsledku toho spúšťajú otvorenie iónových kanálikov. Receptory ACh v centrálnom nervovom systéme cicavcov sa môžu rozdeliť na muskarinové (mAChR) a nikotínové (nAChR) podtypy na báze aktivity agonistu muskarínu a nikotínu. Nikotínové acetylcholínové receptory sú ligandovo kľúčované iónové kanáliky obsahujúce päť podjednotiek (pre prehľad pozri Colquhon a kol. (1997) Advances in Pharmacology 39,191 - 220; Williams a kol. (1994) Drug News & Perspectives 7, 205 - 223; Doherty a kol. (1995) Annual reports in Medicinal Chemistry 30, 41 - 50). Členy nAChR génovej rodiny sa delia na dve skupiny na báze ich sledov; členy jednej skupiny sa pokladajú za β-podjednotky, zatiaľ čo druhá skupina sa klasifikuje ako a-podjednotky (pre prehľad pozri Karlin & Akabas (1995) Neurón 15, 1231 - 1244; Sargent (1993) Annu. Rev. Neurosci. 16, 403 - 443). Tri z a podjednotiek, a7, a8 a a9, tvoria funkčné receptory, ak sa exprimujú samotné a teda pravdepodobne tvoria homooligoméme receptory.
Alosterický model prechodového stavu nAChR zahrnuje najmenej pokojový stav, aktivovaný stav a „desenzibilizovaný“ uzatvorený stav kanálika (Williams a kol., uvedené skôr; Karlin & Akabas, uvedené skôr). Rozdielne nAChR ligandy teda môžu rozlične stabilizovať konformačný stav, ku ktorému sa prednostne viažu. Napríklad, agonisty ACh a (-)-nikotínu stabilizujú aktívny a desenzibilizovaný stav.
Zmeny aktivity nikotínových receptorov boli preukázané v celom rade ochorení. Niektoré z nich, napríklad myasthenia gravis a ADNFLE (autosomal dominánt noctumal front lobe epilepsy, autozomálna dominantná epilepsia predného laloka) (Kuryatov a kol. (1997) J. Neurosci. 17(23):9035 - 9047), sú spojené so znížením aktivity nikotínovej transmisie prostredníctvom zníženia počtu receptorov alebo zvýšenej desenzibilizácie, proces, vplyvom ktorého sa receptory stávajú necitlivé proti agonistu. Bola tiež vyslovená hypotéza, že redukcia nikotínových receptorov sprostredkúva stratu poznávacej schopnosti, ako sa pozoruje napríklad pri ochoreniach, ako je Alzheimerova choroba a schizofrénia (Williams a kol., uvedené vyššie): Účinky nikotínu z tabaku sú taktiež sprostredkované nikotínovými receptormi. Zvýšená aktivita nikotínových receptorov môže znižovať túžbu fajčiť.
Použitie zlúčenín, ktoré viažu nikotínové acetylcholínové receptory pri liečení celého radu ochorení spôsobených zníženou cholinergnou funkciou, ako je Alzheimerova choroba, poruchy poznania alebo pozornosti, hyperaktivitnej nesústredenosti, úzkosť, depresia, zanechanie fajčenia, neuroprotekcia, schizofrénia, analgézia, Touretteov syndróm a Parkinsonova choroba boli rozdiskutované v práci McDonalda a kol. (1995) „Nicotinic Acetylcholine Receptors: Molecular Biology, Chemistry and Pharmacology“, Chapter 5 in Annual Reports in Medicinal Chemistry, Vol. 30, str. 41 - 50, Academic Press Inc., San Diego, Kanada; a v práci Williamsa a kol. (1994) „Neuronal Nicotinic Acetylcholine Receptors“, Drug News & Perspectives, Vol. 7, str. 205 - 223.
Ale liečenie s použitím agonistov nikotínových receptorov, ktoré pôsobia na tom istom mieste, ako ACh je problematické, pretože ACh nielen aktivuje, ale tiež blokuje akti vitu receptora prostredníctvom procesov, ktoré zahrnujú desenzibilizáciu (pre prehľad pozri Ochoa a kol. (1989) Cellular and Molecular Neurobiology 9,141-178) a nekompetitívna blokáda (blok otvoreného kanála) (Forman & Miller (1988) Biophysical Joumal 54 (1):149 -158). Okrem toho sa javí, že predĺžená aktivácia vyvoláva dlhodobú inaktiváciu. Preto sa môže očakávať, že agonisty ACh znižujú aktivitu rovnako ako ju aj zvyšujú. Pri nikotínových receptoroch vo všeobecnosti, a predovšetkým pri a7-nikotinovom receptore, desenzibilizácia obmedzuje trvanie prúdu počas aplikácie agonistu.
Podstata vynálezu
Prekvapujúco sa zistilo, že určité zlúčeniny, napríklad 5-hydroxyindol (5-OHi), môžu zvyšovať účinnosť agonistov v nikotínových receptoroch. Toto zvýšenie účinnosti môže byť väčšie ako 2-násobné. Jestvuje domnienka, že zlúčeniny, ktoré majú tento typ účinku (v ďalšom označované ako „pozitívne modulátory“) budú využiteľné predovšetkým na liečenie stavov spojených so znížením nikotínovej transmisie. V terapeutickom vymedzení by takéto zlúčeniny mohli obnovovať normálnu intemeuronálnu komunikáciu bez ovplyvnenia dočasného profilu aktivácie. Okrem toho by nemuseli vytvárať dlhodobú inaktiváciu, ako môže predĺžená aplikácia agonistu.
Prítomnosť tejto účinnosť zvyšujúcej aktivity sa nedá predpokladať z doterajšieho stavu techniky. Albuquerque a kol. opísali ďalšie alostérické miesto na nikotínové receptory, ktoré nazvali „nekompetitívne miesto agonistu“. Zlúčeniny pôsobiace na tomto mieste, sa tiež nazývajú „alostéricky potenciálne ligandy“ (APL). Zlúčeniny, ktoré sa javia, že pôsobia na tomto mieste, zahrnujú niektoré inhibítory cholincstcrázy, kodeín a 5-HT. Uvádza sa, že táto aktivita prostredníctvom toho nekompetitívne miesta agonistu „neovplyvňuje hladinu maximálnej reakcie na ACh; posúva krivku dávkaodozva doľava“ (Maelicke & Albuquerque (1996) DDT, Vol. 1, 53 - 59). V špecifickom rozlíšení, zlúčeniny pôsobiace na objavenom mieste zvyšujú maximálnu reakciu na ACh (jej účinnosť).
Ďalším rozdielom medzi APL a predloženým vynálezom je účinok, aký majú modulátory na celkový prúd (ako sa meralo pomocou plochy pod krivkou) v prítomnosti nasýtenej koncentrácie agonistu. APL majú malý alebo žiaden účinok na plochu pod krivkou na nAChR a7 exprimované v oocytoch; pozorovalo sa 8 až 10 %-nc zvýšenie plochy pod krivkou pri aplikácii agonistu počas 1 sekundy. Na rozdiel od toho, 5-OHi spôsobuje pri rovnakých podmienkach výrazné zvýšenie plochy pod krivkou (zvýšenie « 400 %) (pozri obr. 4, horná stopa).
Špecifickosť účinku v rámci rodiny nikotínových receptorov je ešte ďalšou rozlišujúcou charakteristikou medzi APL a predloženým vynálezom. Uplatňujú svoj pozitívny modulačný účinok na všetky testované nikotínové receptory vrátane základného typu (al βδε).
Pri niektorých nenikotínových receptoroch sa našli zlúčeniny, ktoré môžu znižovať desenzibilizáciu receptora. Pri AMPA-type excitačných receptorov amino-kyselín sa zlúčeniny, ako cyklotiazid, niektoré lectíny ako aglutinín pšeničných klíčkov, nootropiká podobné piracetamu AMPAkíny preukázali ako zlúčeniny znižujúce desenzibilizáciu (Partm a kol. (1993) Neurón j_L 1069 - 1082). Glycín bol opísaný, že znižuje desenzibilizáciu NMDA-typu excitačných receptorov amino-kyselín (Mayer a kol. (1989) Náture 338, 425 - 427). Ale pre zlúčeniny, ktoré znižujú desenzibilizáciu na jednu receptorovú skupinu sa vo všeobecnosti zistilo, že nemajú rov naký účinok na ďalšie receptorové skupiny. Napríklad cyklotiazid má malý alebo žiaden účinok na NMDA a KA podtypy glutamátových receptorov (Partin a kol. (1993) Neurón U, 1069 - 1082); okrem toho sa zistilo, že cyklotiazid blokuje 5-HT3 receptory (D.A. Gurley, nepublikované výsledky). Glycín nemá žiaden účinok na 5-HT3 receptory (Gurley a Lanthom, (v tlači) Neurosci. Lett.).
Bolo objavené miesto s použitím zlúčeniny (5-OHi), o ktorom je známe že znižuje desenzibilizáciu 5-HT3 receptora (Kooyman. A. R. a kol. (1993) British Joumal of Pharmacology 108, 287 - 289). Ale iba jedna ďalšia zlúčenina, ktorá produkuje alebo zvyšuje aktivitu v 5-HT3 receptore, samotný 5-HT, boli opísané, že zvyšujú aktivitu nikotínových receptorov (Schrattenholz a kol. (1996) Molccular Pharmacology 49,1 až 6), hoci táto aktivita nebola nikdy opísaná v Xenopus oocytoch. Väčšina agonistov v 5-HT3 receptore nemá žiadnu aktivitu alebo sú antagonistami v nikotínových receptoroch (nepublikované výsledky). Navyše, uvedení vynálezcovia neboli schopní reprodukovať zistenie, že 5-HT zvyšuje aktivitu v nikotínovom receptore. Preto zvýšenie účinku 5-OHi v nikotínových receptoroch by nebolo možné predpokladať.
Predložený vynález teda poskytuje farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu pozitívny modulátor agonistu nikotínového receptora spolu s farmaceutický prijateľným nosičom, pričom uvedený pozitívny modulátor má schopnosť zvyšovať účinnosť uvedeného agonistu receptora, kde uvedeným pozitívnym modulátorom je 5-hydroxyindol.
Je treba rozumieť, že predložený vynález zahrnuje kompozície obsahujúce buď 5-hydroxyindol ako jedinú účinnú látku, pričom sa takto moduluje aktivita endogénnych agonistov nikotínových receptorov, alebo 5-hydroxyindol v kombinácii s agonistom nikotínových receptorov. Teda uvedené farmaceutické kompozície obsahujúce pozitívny modulátor agonistu nikotínových receptorov môžu navyše obsahovať agonistu nikotínových receptorov.
V ďalšom výhodnom uskutočnení podľa vynálezu je uvedeným agonistom nikotínových receptorov agonista cť7-nikotínového receptora. Príkladom agonistu cť7-nikotínového receptoraje (-)-spiro[l-azabicyklo[2.2.2.]oktan-3,5*-oxazolidin]-2*-ón. Niektoré agonisty a7-nikotínového receptora sú z doterajšieho stavu techniky známe, napríklad z WO 96/06098, WO 97/30998 a WO 99/03859.
Predložený vynález sa ďalej týka použitia farmaceutickej kompozície podľa vynálezu na výrobu lieku na liečenie alebo profylaxiu stavov spojených so zníženou nikotínovou transmisiou receptora alebo stavu spojeného so zníženou nikotínovou hustotou, ktoré by mohli byť jedným z uvedených ochorení alebo stavov, ktoré zahrnujú podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčenín podľa vynálezu pacientovi.
To znamená, že použitie zahrnuje kompozície, ktoré obsahujú buď 5-hydroxyindol ako jedinú účinnú látku, pričom takto modulujú aktivitu endogénnych agonistov nikotínových receptorov, alebo 5-hydroxyindol v kombinácii s agonistom nikotínového receptora. Teda, uvedené použitie farmaceutických kompozícií obsahujúcich 5-hydroxyindol agonistu nikotínového receptora môže navyše obsahovať agonistu nikotínového receptora.
V ďalšom výhodnom uskutočnení podľa vynálezu je použitie uvedeného agonistu nikotínového receptora reprezentované agonistom a7-nikotínového receptora. Príkladom agonistu a7-nikotínového receptoraje (-)-spiro[l-azabicyklo-[2.2.2.]oktan-3,5*-oxazolidin]-2*-ón. Niektoré agonisty a7-nikotínového receptora sú známe z doterajšieho stavu techniky, napríklad z WO 96/06098, WO 97/30998 a WO 99/03859.
Príklady ochorenia alebo stavov zahrnujú schizofréniu, mániu a manickú depresiu, úzkosť; Alzheimerovu chorobu, stratu schopnosti učenia, stratu poznania, stratu pozornosti, stratu pamäte a hyperaktivitnej nesústredenosti, Parkinsonovu chorobu, Huntingtonovu chorobu, Touretteov syndróm, jetlag a závislosti od fajčenia (vrátane závislosti, ktorá je náJe treba rozumieť, že tento uvedený pozitívny modulátor sa môže podávať buď s cieľom pôsobenia na endogénne agonisty nikotínových receptorov alebo v kombinácii s exogénnym agonistom nikotínového receptora.
Predložený vynález sa ďalej týka farmaceutickej kompozície na liečenie alebo na prevenciu stavov alebo ochorení, ktorých príklady boli uvedené, pochádzajúcich z dysfunkcie neurotransmisie nikotínového acetylcholínového receptora u cicavcov, predovšetkým u človeka, pričom kompozície obsahujú buď pozitívny modulátor ako jedinú účinnú látku, pričom takto modulujú aktivitu endogénnych agonistov nikotínových receptorov, alebo pozitívny modulátor v kombinácii s agonistom nikotínového receptora. Teda, uvedené použitie farmaceutických kompozícií obsahujúcich pozitívny modulátor agonistu nikotínového receptora môže navyše obsahovať agonistu nikotínového receptora, ktorý je účinný pri liečení alebo prevencii takýchto ochorení alebo stavov a inertný farmaceutický prijateľný nosič.
Na uvedené použitia bude podávaná dávka prirodzene varírovať podľa použitej kompozície, spôsobu podávania a požadovaného liečenia. Ale, vo všeobecnosti sa uspokojivé výsledky dosiahnu, ak sa účinné zložky podávajú v dennej dávke od približne 0,1 mg do asi 20 mg na kilogram telesnej hmotnosti cicavca, výhodne podávané v rozdelených dávkach 1- až 4-krát denne alebo vo forme s trvalým uvoľňovaním. Pre človeka sa celková denná dávka pohybuje v rozsahu od 5 mg do 1 400 mg, výhodne od 10 mg do 100 mg, a jednotkové dávkové formy vhodné na orálne podávanie obsahujú od 2 mg do 1 400 mg účinných zložiek zmiešaných s pevným alebo kvapalným farmaceutickým nosičom alebo riedidlom.
Uvedené kompozície sa môžu používať buď samotné alebo vo forme vhodných lekárskych prípravkov na enterálne, parenterálne, orálne, rektálne alebo nasálne podávanie. Príkladmi vhodných riedidiel a nosičov sú:
- na tabletky a dražé: laktóza, škrob, mastenec, kyselina stearová; na kapsuly: kyselina vínna alebo laktóza;
- na injektovateľná roztoky: voda, alkoholy, glycerín, rastlinné oleje; na čapíky: prírodné alebo vytvrdzované oleje alebo vosky.
Je taktiež poskytnutý spôsob prípravy takýchto farmaceutických kompozícií, ktoré zahrnujú zmiešanie zložiek, súčasne alebo postupne.
Predložený vynález sa ďalej týka spôsobu identifikácie pozitívneho modulátora agonistu nikotínového receptora. Zlúčeniny sa pokladajú za „pozitívne modulátory“ ak, v prítomnosti nasýtených koncentrácií nAChR al agonistu ACh vyvolá prúd, ktorý presahuje 200 % z kontrolného prúdu (100 %-ná potenciácia), keď sa meria základná línia k piku (pozri Experimentálne metódy). Kontrolný prúd sa definuje ako prúd vyvolaný agonistom bez prítomnosti modulátora. Nasýtená koncentrácia ACh sa definuje ako 10-násobok EC5o pre použitý špecifický nAChR al typ. EC5o sa definuje ako koncentrácia, ktorá vyvoláva polovicu maximálnej reakcie. Hodnoty EC50 pre nAChR al podtypy sú typicky v rozsahu medzi 100 až 300 μΜ (Bertrand a kol. (1992) Neuroscience Letters 146. 87 - 90; Peng a kol. (1994) Molecular Pharmacology 45, 546 - 554). Ďalšie zlúčeniny sa pokladajú za „pozitívne modulátory“ ak, v prítomnosti nasýtených koncentrácií agonistu, celkovú prúd cez receptor (tok) prevyšuje 200% z kontrolného prúdu. Jedným meradlom celkového
SK 284608 Β6 prúdu je plocha pod krivkou (prúdová stopa) počas aplikácie agonistu.
V dôsledku toho, spôsob podľa predloženého vynálezu na identifikáciu pozitívneho modulátora agonistu nikotínového receptora môže zahrnovať kroky (a) exprimovanie nikotínového receptora na povrchu bunky; (b) uvedenie uvedeného nikotínového receptora do kontaktu so zlúčeninou, o ktorej je známe, že je agonistom nikotínového receptora a zlúčeninou, ktorá sa má testovať na pozitívnu modulačnú aktivitu; (c) stanovenie, či zlúčenina, ktorá sa má testovať, vykazuje pozitívnu moduláciu na účinok uvedeného agonistu nikotínového receptora, čo má za následok prúdovú amplitúdu (meraná základná línia ku piku) alebo celkovú prúd (merané ako plocha pod krivkou na prúdové stopy) väčšiu ako 200 % z kontroly (100 %-ná potenciácia). Bunkou môže byť Xenopus oocyt, bunka HEK-293 alebo kultivovaný neurón. Nikotínovým receptorom by mohol byť buď nikotínový receptor človeka, potkana, kurčaťa, myši alebo hovädzieho dobytka.
Predložený vynález sa ďalej týka spôsobu na identifikáciu pozitívneho modulátora agonistu nikotínového receptora, kde nikotínovým receptorom je a7-nikotínový receptor.
Ešte ďalej sa predložený vynález týka spôsobu na identifikáciu zlúčeniny, ktorá je agonistom nikotínového receptora, pričom uvedený spôsob zahrnuje kroky (a) exprimovanie nikotínového receptora na povrchu bunky; (b) uvedenie uvedeného nikotínového receptora do kontaktu so zlúčeninou, ktorá sa má testovať na aktivitu agonistu nikotínového receptora, v prítomnosti pozitívneho modulátora agonistu nikotínového receptora; a (c) stanovenie či zlúčenina, ktorá sa má testovať, vykazuje aktivitu agonistu nikotínového receptora. Bunkou môže byť Xenopus oocyt, bunka HEK-293 alebo kultivovaný neurón. Nikotínovým receptorom by mohol byť buď nikotínový receptor človeka, potkana, myši alebo hovädzieho dobytka. Odborníci skúsení v odbore si budú vedomí toho, že „aktivita agonistu nikotínového receptora“ sa môže stanoviť s použitím metód, ktoré sú v doterajšom stave techniky známe, ako sú metódy opísané v časti „Experimentálne metódy“, uvedenej nižšie.
Predložený vynález sa ďalej týka spôsobu na identifikáciu zlúčeniny, ktorá je agonistom nikotínového receptora, pričom nikotínovým receptorom je a7-nikotínový receptor.
Experimentálne metódy (a) Zaznamenávanie prúdu Xenopus oocytu
Xenopus oocyt poskytol výkonné prostriedky na zhodnotenie funkcie proteínov mienených ako podjednotky ligandom kľúčovaných iónových kanálikov. Injekcia RNA transkribovaná z cDNA klonov kódujúcich vhodné receptorové podjednotky alebo injekcia cDNA, v ktorej je kódujúci sled umiestnený po prúde promótora, má za následok objavenie sa funkčných ligandom kľúčovaných iónových kanálikov na povrchu oocytu (pozri napríklad Boulter a kol. (1987) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 84, 7763 - 7767).
V dôsledku toho, jednou zo zvyčajných metodík na zhodnotenie zvýšenia nikotínového účinku je dvojelektródové napäťové upnutie zaznamenávané z Xenopus oocytov exprimujúcich a7-nikotínové receptory z cRNA.
Žaby Xenopus laevis (Xenopus I, Kalamazoo, MI) sa anestetizovali s použitím 0,15 % trikaínu. Oocyty sa odstránili do OR2 roztoku (82 mM NaCl, 2,5 mM KC1, 5 mM HEPES, 1,5 mM NaH2PO4, 1 mM MgCl2, 0,1 mM EDTA; pH 7,4). Oocyty sa defolikulovali pomocou inkubácie v 25 ml OR2 obsahujúcom 0,2 % kolagenázy 1A (Sigma) dvakrát po 60 minútach na platforme vibrujúcej pri 1 Hz a skladovali sa v Leibovitzovom L-15 médiu (50 pg/ml gentomycínu, 10 jednotiek/ml penicilínu a 10 pg/ml streptomycínu). Približne ng cRNA sa injektovalo do každého oocytu nasledujúci deň. cR:NA sa syntetizovala z cDNA s použitím Message Machine (získanej od Abion).
Vonkajší registračný roztok pozostával z 90 mM NaCl, 1 mM KC1, 1 mM MgCl2, 1 mM BaCl2, 5 mM HEPES; pH 7,4. Zaznamenávanie dvoj elektródovým napäťovým upnutím sa uskutočnilo s použitím oocytového svorkového amplifikátora (OC 72~C; Wamer Inštrument, Hamden, CT). Oocyty sa napichli dvoma elektródami s obvodovým odporom 1 až 2 ΜΩ, keď sa naplnili s 3 M KC1. Zaznamenávanie sa začalo, keď napätie membrány zostávalo stabilné pri negatívnych napätiach až do -20 mV (pokojové napätia vykazovali menej negatívnu hodnotu, ak sa Ba1 nahradilo s Ca++ v roztokoch kúpeľa). Napätie membrány sa nastavilo na -80 mV. ACh sa získalo od firmy Sigma.
Oocyty sa kontinuálne premyli (5 ml/min.) s registračným roztokom s alebo bez ACh.
Prúdová amplitúda sa merala od základnej línie po pik. Hodnoty EC50, maximálny účinok a sklony Hill sa vyhodnotili naplnením dát do logistickej rovnice s použitím zariadenia GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc., San Diego, Kanada).
Zvýšenie účinnosti agonistu vyvolané pozitívnym modulátorom sa môže vypočítať dvoma spôsobmi:
1. Ako percentuálna potenciácia prúdovej amplitúdy, definovanej ako 100(Im - Ic)/Ic, kde Im znamená prúdovú amplitúdu v prítomnosti modulátora a Ic predstavuje prúd bez prítomnosti modulátora (Obr. 1).
2. Ako percentuálna potenciácia „plochy pod krivkou“ stôp agonistu. Plocha pod krivkou je zvyčajným znázornením celkového toku iónov cez kanál (Obr. 2). V príklade znázornenom na obrázku 2, hoci prúdová amplitúda nie je zvýšená, plocha pod krivkou je potenciovaná zhruba na 100 % nad kontrolu počas trvania aplikácie agonistu.
(b) Zobrazenie toku Ca2+
Zobrazenie toku Ca2+ cez nAChR a7 receptory prechodne exprimované v bunkovej línii je ďalším prostriedkom na zhodnotenie aktivity modulátora.
Bunky exprimované cť7 receptormi (napríklad bunky HEK-293 alebo neuróny kultivovaných buniek) sa nechali rásť do splynutia v 96-jamkových platničkách a naplnili sa s fluo-3, fluorescenčným indikátorom vápnika. Na skríning a7 modulačnej aktivity sa 96-jamková platnička umiestnila do fluorescenčného zobrazovacieho čítača platničiek (fluorescence imaging plate reader, FLIPR) a testované zlúčeniny sa spolu s a7 agonistom simultánne aplikovali do všetkých platničiek. Aktivácia receptora sa merala vtokom vápnika do buniek, čo sa kvantifikovalo zvýšením intezity fluorescencie každej jamky, simultánne zaznamenávané pomocou FLIPR. Modulačný účinok sa stanovil zvýšením fluorescencie nad hodnotu, ktorú vykazoval samotný agonista. Podobne, na testovanie na nAChR al aktivitu agonistu sa testované zlúčeniny, spolu sal modulátorom simultánne aplikovali do všetkých jamiek. Aktivácia receptora sa merala pomocou vtoku vápnika do buniek, čo sa kvantifikovalo zvýšením intenzity fluorescencie každej jamky, simultánne zaznamenávané pomocou FLIPR. Účinok agonistu sa stanovil zvýšením fluorescencie nad hodnotu, ktorú mal samotný modulátor.
Neuróny kultivovaných buniek sa pripravili podľa nasledujúceho postupu: Jedenásť - dňové plody potkanov Sprague-Dawley (E-18) sa aseptický odstránili z pregnantných samíc, utratili sa, frontálne kortexy mozgov sa odstránili, mozgové pleny sa stopovali a očistený kortex sa umiestnil do studeného HBSS. Ak bol potrebný hippocampus, hippocampus sa oddelil od kortexu a potom sa umiestnil do studeného HBSS. Tkanivá sa mechanicky dispergovali, premyli sa jedenkrát v HBSS (200 g počas 30 minút v 4C), resuspendo valí sa v modifikovanom Šatovom médiu doplnenom s glutaminom, antibiotikami, chloridom draselným, inzulínom, transferínom, seléniom a 5 % tepelne inaktivovanom fetálnom sére hovädzieho dobytka (FBS; bez endotoxinu) a umiestnili sa do každej z 24-jamkových platničiek (potiahnutých s poly-L-lyzínom). Jamky mohli obsahovať krycie sklíčka, ktoré sa tiež potiahli s PLL. Platničky sa inkubovali pri teplote 37 °C v CO2 inkubátore. Po 24 hodinách sa médium odstránilo, pridalo sa čerstvé médiurm a bunky sa nechali rásť počas najmenej ďalších 11 dní, pričom sa im podľa potreby dodávali živiny.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obr. 1
Model prúdových stôp vyvolaných agonistom, reprezentujúcich zvýšenie účinnosti agonistu pomocou stanovenia prúdovej amplitúdy. Čiary vyznačujú trvanie aplikácie zlúčenín.
Obr. 2
Model prúdových stôp vyvolaných agonistom, reprezentujúcich zvýšenie účinnosti agonistu pomocou stanovenia „plochy pod krivkou“. Šípky naznačujú prekrývanie ACh prúdu a prúdu ACh + modulátor. Čiary vyznačujú trvanie aplikácie zlúčenín.
Obr. 3
Účinok 5-hydroxyindolu na ACh aktivitu na a7-nikotínový receptor. Prúdová hodnota 100 % je extrapolovaná maximálna hodnota z ACh krivky.
(·) ACh (o) ACh + 0,5 mM 5-hydroxyindolu
Obr. 4
Účinok 5-hydroxyindolu na ACh aktivitu na a7-nikotŕňový receptor (človeka, potkana a kurčaťa) vyjadrený v Xenopus oocytoch.
Obr. 5
Účinok 5-hydroxyindolu na ACh (otvorené základné jednotky) a (-)-spiro[l-azabicyklo-[2.2.2.]oktan-3,5*-oxazolidin]-2*-ón (zaplnené základné jednotky) aktivitu na al-nikotínový receptor vyjadrený v Xenopus oocytoch.
Obr. 6
Účinok nAChR a7 modulátora na aktivitu agonistu ako sa meral pomocou prúdenia Ca2+ cez nAChR a7 vyjadrené v HEK-293 bunkách. Agonista je reprezentovaný pomocou (-)spiro[l-azabicyklo[2.2.2.]oktan-3,5*-oxazolidin]-2*-ónu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Zmeny v účinnosti nikotínových agonistov sa vyhodnotili pomocou merania kombinovaných účinkov nikotínového agonistu s testovanými zlúčeninami. Vo všeobecnosti, protokol pozostával z prcdúpravy s testovanou zlúčeninou plus spoločnej aplikácie agonistu a testovanej zlúčeniny. 5-Hydroxyindol sa testoval pri koncentrácii 500 μΜ oproti rozsahu koncentrácii ACh. ACh sa najskôr testovalo samotné tak, aby sa dala stanoviť hodnota EC50 a maximálna reakcia. Potom sa rovnaké koncentrácie ACh použili spolu s 5-OH
-indolom. Výsledky (obr. 3) ukázali, že maximálna reakcia na ACh sa zvyšovala (maximálna amplitúda sa zvýšila 2-násobne).
Stanovil sa účinok 5-OHi (0,5 mM) na „ploche pod krivkou“ pre nasýtenú koncentráciu agonistu (3 mM ACh). 5-OHi spôsoboval výrazné zvýšenie plochy pod krivkou (» 400 % zvýšenie) (obr. 4).
Keď sa použil samotný 5-hydroxyindol, tento nevyvolával prúd v oocytoch injikovaných s cRNA na a7 nikotínové receptory.
Príklad 2
Testoval sa účinok 5-hydroxyindolu na rozličné nikotínové agonisty. Zvýšenie účinnosti poskytnuté 5-hydroxyindolom sa pozorovalo pri všetkých testovaných nikotínových agonistoch, napríklad (-)-spiro[l-azabicyklo[2.2.2.]oktan-3,5*-oxazolidin]-2*-ón (obr. 5). Prázdne stĺpce: prúd vyvolaný pomocou ACh (3 mM} s (+) a bez (-) modulátora. Plné stĺpce: prúd vyvolaný s nikotínovým agonistom označeným AR-R 17779 (100 μΜ) s (+) a bez (-) modulátora. Modulátorom bol v tomto prípade 1 mM 5-OHi.
Zlúčeniny testované s podobným výsledkami zahrnovali (-)-nikotín a cholín (údaje neznázomené). Teda, účinok sa javil byť univerzálny pri akomkoľvek cholínergnom agonistovi.
Príklad 3
Zvýšenie účinnosti dosiahnuté pomocou 5-hydroxyindolu sa nepozoroval pre žiadne iné nikotínové receptory, napríklad myšací základný typ nikotínových receptorov.
Príklad 4
Série príbuzných zlúčenín sa testovali na pozitívnu moduláciu na ACh aktivitu. Iba niekoľko zlúčenín si malo účinnosť zvyšujúcu aktivitu. Predovšetkým, sérotonín (5-HT) nezvyšoval účinnosť. Táto predbežná analýza blízkych analógov naznačuje značne tesný vzájomný vzťah medzi štruktúrou a účinnosťou, čo poukazuje na selektívne miesto účinku.
Príklad 5
Účinok nAChR a7 modulátora na aktivitu agonistu sa merala pomocou toku Ca2+ cez nAChR a7 exprimované v HEK-293 bunkách. Použil sa nikotínový agonista (-)-spiro[l-azabicyklo[2.2.2.]oktan-3,5*-oxazolidin]-2*-ón. Výsledky sú znázornené na obr. 6. Nedosiahol sa žiaden rozoznateľný signál v prítomnosti samotného agonistu (žiaden modulátor). V prítomnosti agonistu spolu s modulátorom sa pozorovalo signifikantné zvýšenie aktivity agonistu.

Claims (6)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Farmaceutická kompozícia obsahujúca pozitívny modulátor agonistu nikotínového receptora spolu s farmaceutický prijateľným nosičom, pričom uvedený pozitívny modulátor má schopnosť zvyšovať účinnosť uvedeného agonistu nikotínového receptora, kde uvedeným pozitívnym modulátorom je 5-hydroxyindol.
  2. 2. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, v yznačujúca sa tým, že navyše obsahuje agonistu nikotínového receptora.
  3. 3. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 2, v y značujúca sa tým, že uvedeným agonistom nikotínového receptora je agonista a7-nikotinového receptora.
  4. 4. Použitie pozitívneho modulátora agonistu nikotínového receptora na výrobu lieku na liečenie alebo profylaxiu stavu spojeného so zníženou nikotínovou transmisiou, zahrnujúceho Alzheimerovú chorobu, hyperaktivitnú nesústredenosť, schizofréniu, úzkosť alebo závislosť od nikotínu, kde uvedeným pozitívnym modulátorom je 5-hydroxyindol.
  5. 5. Použitie podľa nároku 4, kde uvedený liek navyše obsahuje agonistu nikotínového receptora.
  6. 6. Použitie podľa nároku 5, kde uvedeným agonistom nikotínového receptora je agonista a7-nikotínového receptora.
SK1570-2000A 1998-05-04 1999-04-28 Kompozície obsahujúce 5-hydroxyindol ako modulátor nikotínového receptora a ich použitie SK284608B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/071,826 US6277870B1 (en) 1998-05-04 1998-05-04 Use
PCT/SE1999/000700 WO1999056745A1 (en) 1998-05-04 1999-04-28 New use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK15702000A3 SK15702000A3 (sk) 2001-08-06
SK284608B6 true SK284608B6 (sk) 2005-07-01

Family

ID=22103848

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1570-2000A SK284608B6 (sk) 1998-05-04 1999-04-28 Kompozície obsahujúce 5-hydroxyindol ako modulátor nikotínového receptora a ich použitie

Country Status (27)

Country Link
US (2) US6277870B1 (sk)
EP (1) EP1079828B1 (sk)
JP (1) JP2002513757A (sk)
KR (1) KR20010043266A (sk)
CN (2) CN1637149A (sk)
AR (1) AR016217A1 (sk)
AT (1) ATE249827T1 (sk)
AU (1) AU770849B2 (sk)
BR (1) BR9910180A (sk)
CA (1) CA2331070A1 (sk)
DE (1) DE69911400T2 (sk)
EE (1) EE200000640A (sk)
HK (1) HK1034205A1 (sk)
HU (1) HUP0102504A3 (sk)
ID (1) ID27289A (sk)
IL (1) IL139145A0 (sk)
IS (1) IS5699A (sk)
MY (1) MY116027A (sk)
NO (1) NO20005503L (sk)
PL (1) PL343923A1 (sk)
RU (1) RU2225203C2 (sk)
SK (1) SK284608B6 (sk)
TR (1) TR200003244T2 (sk)
TW (1) TW542718B (sk)
UA (1) UA65617C2 (sk)
WO (1) WO1999056745A1 (sk)
ZA (1) ZA200006133B (sk)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6277870B1 (en) 1998-05-04 2001-08-21 Astra Ab Use
US20040259909A1 (en) * 2001-10-16 2004-12-23 Mccarthy Dennis Treatment of fibromyalgia syndrome
PL374384A1 (en) * 2001-12-14 2005-10-17 Targacept, Inc. Methods and compositions for treatment of central nervous system disorders
US7091357B2 (en) * 2001-12-26 2006-08-15 University Of Kentucky Research Foundation Chain-modified pyridino-N substituted nicotine compounds for use in the treatment of CNS pathologies
DE10164139A1 (de) 2001-12-27 2003-07-10 Bayer Ag 2-Heteroarylcarbonsäureamide
US20040052928A1 (en) * 2002-09-06 2004-03-18 Ehud Gazit Peptides and methods using same for diagnosing and treating amyloid-associated diseases
US7781396B2 (en) 2002-01-31 2010-08-24 Tel Aviv University Future Technology Development L.P. Peptides directed for diagnosis and treatment of amyloid-associated disease
US20030162770A1 (en) 2002-02-22 2003-08-28 Davis Bonnie M. Use of modulators of nicotinic receptors for treatment of cognitive dysfunction
US20030236287A1 (en) * 2002-05-03 2003-12-25 Piotrowski David W. Positive allosteric modulators of the nicotinic acetylcholine receptor
EP1502110A4 (en) 2002-05-09 2007-09-05 Memory Pharm Corp QM-7 AND QT-6 CELLS TRANSFECTED WITH MUTANT CHANNEL RECEPTORS WITH SURFACE EXPRESSION AND TESTS USING THESE TRANSFECTED CELLS
EP1531820A1 (en) 2002-08-30 2005-05-25 Memory Pharmaceuticals Corporation Anabaseine derivatives useful in the treatment of neurodegenerative diseases
RU2391341C2 (ru) 2002-09-25 2010-06-10 Мемори Фармасьютиклз Корпорейшн Индазолы, бензотиазолы, бензоизотиазолы, их получение и применение
US7491699B2 (en) 2002-12-09 2009-02-17 Ramot At Tel Aviv University Ltd. Peptide nanostructures and methods of generating and using the same
EP2058275A1 (en) 2003-01-07 2009-05-13 Ramot at Tel-Aviv University Ltd. Peptide nanostructures encapsulating a foreign material and method of manufacturing same
CA2540407A1 (en) 2003-09-25 2005-03-31 Tel Aviv University Future Technology Development L.P. Compositions and methods using same for treating amyloid-associated diseases
US7625707B2 (en) * 2003-10-02 2009-12-01 Ramot At Tel Aviv University Ltd. Antibacterial agents and methods of identifying and utilizing same
PT1697378E (pt) 2003-12-22 2008-02-28 Memory Pharm Corp Indoles, 1h-indazoles, 1,2-benzisoxazoles e 1,2-benzisotiazoles, sua preparação e utilizações
NZ550534A (en) 2004-03-25 2009-07-31 Memory Pharm Corp Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, and preparation and uses thereof
CA2567977A1 (en) 2004-04-22 2006-01-05 Memory Pharmaceutical Corporation Indoles, 1h-indazoles, 1,2-benzisoxazoles, 1,2-benzoisothiazoles, and preparation and uses thereof
EP1745046B1 (en) 2004-05-07 2011-04-13 Memory Pharmaceuticals Corporation 1 h-indazoles, benzothiazoles, 1,2-benziosoxazoles, 1,2-benzoisothiazoles, and chromones and preparation and uses thereof
WO2006006172A2 (en) * 2004-07-15 2006-01-19 Ramot At Tel Aviv University Ltd. Use of anti-amyloid agents for treating and typing pathogen infections
US8568637B2 (en) * 2004-08-02 2013-10-29 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. Method of forming a fiber made of peptide nanostructures
EP1793816B1 (en) 2004-08-19 2012-01-04 Tel Aviv University Future Technology Development L.P. Compositions for treating amyloid associated diseases
US7786086B2 (en) * 2004-09-08 2010-08-31 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. Peptide nanostructures containing end-capping modified peptides and methods of generating and using the same
AU2005319248A1 (en) 2004-12-22 2006-06-29 Memory Pharmaceuticals Corporation Nicotinic alpha-7 receptor ligands and preparation and uses thereof
CN101247853B (zh) 2005-04-13 2014-11-12 轴突公司 具有nos抑制活性的取代的吲哚化合物
US8106066B2 (en) 2005-09-23 2012-01-31 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, pyrazolopyridines, isothiazolopyridines, and preparation and uses thereof
US10004828B2 (en) * 2005-10-11 2018-06-26 Romat at Tel-Aviv University Ltd. Self-assembled Fmoc-ff hydrogels
US7879212B2 (en) * 2005-11-03 2011-02-01 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. Peptide nanostructure-coated electrodes
US20070134169A1 (en) * 2005-12-11 2007-06-14 Rabinoff Michael D Methods for smoking cessation or alcohol cessation or other addiction cessation
AR060451A1 (es) * 2006-04-13 2008-06-18 Neuraxon Inc Compuestos de indol 1,5 y 3,6-sustituidos con actividad inhibitoria de nos
US8314119B2 (en) 2006-11-06 2012-11-20 Abbvie Inc. Azaadamantane derivatives and methods of use
AU2008321353A1 (en) * 2007-11-16 2009-05-22 The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Methods for treating visceral pain
NZ586082A (en) * 2007-11-16 2013-03-28 Neuraxon Inc Indole compounds and methods for treating visceral pain
TR201807944T4 (tr) 2008-11-19 2018-06-21 Forum Pharmaceuticals Inc (R)-7-kloro-N-(kinüklidin-3-il)benzo[b]tiyofen-2-karboksamit ve bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzları ile şizofreninin negatif belirtilerinin tedavisi.
JP5808319B2 (ja) * 2009-05-11 2015-11-10 フォルム ファーマシューティカルズ、インコーポレイテッド アセチルコリンエステラーゼ阻害剤と組み合わせた特定のα７ニコチン酸受容体を用いた認知障害の治療
ES2746850T3 (es) 2010-05-17 2020-03-09 Forum Pharmaceuticals Inc Formulaciones farmacéuticas que comprenden formas cristalinas de clorhidrato de (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo(b)tiofeno-2-carboxamida monohidratado
SG188307A1 (en) 2010-09-23 2013-04-30 Abbvie Inc Monohydrate of an azaadamantane derivative
MX358512B (es) 2012-05-08 2018-08-24 Forum Pharmaceuticals Inc Uso de (r)-7cloro-n-(quinuclidin-3-il) benzo[b] tiofeno-2-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para preparar una composición farmacéutica en el tratamiento de una disfunción cognitiva.

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2649009B1 (fr) * 1989-07-03 1991-10-11 Oreal Procede de teinture des fibres keratiniques a base de monohydroxyindole et de 5,6-dihydroxyindole et composition mise en oeuvre
US5272155A (en) * 1991-12-05 1993-12-21 Abbott Laboratories (+)-2-methylpiperidine as modulator of cholinergic systems
AU701227B2 (en) * 1993-09-10 1999-01-21 Cytomed, Inc Epibatidine and derivatives thereof as cholinergic receptor agonists and antagonists
HUT77352A (hu) * 1994-08-24 1998-03-30 Astra Aktiebolag Spiro[aza-bicikloalkán-oxazolidin]-2'-on-származékok, eljárás előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
SE9600683D0 (sv) * 1996-02-23 1996-02-23 Astra Ab Azabicyclic esters of carbamic acids useful in therapy
AR013184A1 (es) * 1997-07-18 2000-12-13 Astrazeneca Ab Aminas heterociclicas espiroazobiciclicas, composicion farmaceutica, uso de dichas aminas para preparar medicamentos y metodo de tratamiento o profilaxis
US6277870B1 (en) 1998-05-04 2001-08-21 Astra Ab Use

Also Published As

Publication number Publication date
US6861443B2 (en) 2005-03-01
MY116027A (en) 2003-10-31
IL139145A0 (en) 2001-11-25
DE69911400D1 (de) 2003-10-23
TR200003244T2 (tr) 2001-03-21
DE69911400T2 (de) 2004-07-08
TW542718B (en) 2003-07-21
WO1999056745A1 (en) 1999-11-11
NO20005503L (no) 2001-01-04
NO20005503D0 (no) 2000-11-01
AR016217A1 (es) 2001-06-20
ATE249827T1 (de) 2003-10-15
RU2225203C2 (ru) 2004-03-10
HUP0102504A3 (en) 2002-12-28
HUP0102504A2 (hu) 2001-11-28
EE200000640A (et) 2002-04-15
UA65617C2 (uk) 2004-04-15
EP1079828A1 (en) 2001-03-07
JP2002513757A (ja) 2002-05-14
CA2331070A1 (en) 1999-11-11
BR9910180A (pt) 2001-01-09
CN1637149A (zh) 2005-07-13
PL343923A1 (en) 2001-09-10
ID27289A (id) 2001-03-22
HK1034205A1 (en) 2001-10-19
CN1299279A (zh) 2001-06-13
ZA200006133B (en) 2002-01-30
EP1079828B1 (en) 2003-09-17
IS5699A (is) 2000-11-01
US20010041732A1 (en) 2001-11-15
KR20010043266A (ko) 2001-05-25
SK15702000A3 (sk) 2001-08-06
US6277870B1 (en) 2001-08-21
AU770849B2 (en) 2004-03-04
AU4302399A (en) 1999-11-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK284608B6 (sk) Kompozície obsahujúce 5-hydroxyindol ako modulátor nikotínového receptora a ich použitie
Rousseaux et al. Sigma receptors [σ Rs]: biology in normal and diseased states
Paillé et al. Distinct levels of dopamine denervation differentially alter striatal synaptic plasticity and NMDA receptor subunit composition
Boehm et al. Somatostatin inhibits excitatory transmission at rat hippocampal synapses via presynaptic receptors
Kilpatrick et al. CNS 7056: a novel ultra–short-acting benzodiazepine
Lendvai et al. Nonsynaptic chemical transmission through nicotinic acetylcholine receptors
Bale et al. Inhibition of neuronal nicotinic acetylcholine receptors by the abused solvent, toluene
Copani et al. Nootropic drugs positively modulate α‐amino‐3‐hydroxy‐5‐methyl‐4‐isoxazolepropionic acid‐sensitive glutamate receptors in neuronal cultures
Chen et al. Spinal endogenous acetylcholine contributes to the analgesic effect of systemic morphine in rats
Tunnicliff Basis of the antiseizure action of phenytoin
Castro et al. Direct inhibition of the N‐methyl‐D‐aspartate receptor channel by dopamine and (+)‐SKF38393
Aira et al. Time-dependent cross talk between spinal serotonin 5-HT2A receptor and mGluR1 subserves spinal hyperexcitability and neuropathic pain after nerve injury
Pittaluga et al. Somatostatin-induced activation and up-regulation of N-methyl-D-aspartate receptor function: mediation through calmodulin-dependent protein kinase II, phospholipase C, protein kinase C, and tyrosine kinase in hippocampal noradrenergic nerve endings
Sershen et al. Effect of ibogaine on serotonergic and dopaminergic interactions in striatum from mice and rats
Gerra et al. Neuroendocrine correlates of antisocial personality disorder in abstinent heroin‐dependent subjects
Kirby et al. Developmental Changes in Serotonin and 5-HydroxyindoIeacetic Acid Concentrations and Opiate Receptor Binding in Rat Spinal Cord Following Neonatal 5, 7-Dihydroxytryptamine Treatment
Nagy et al. Converging Evidence on D-Amino Acid Oxidase–Dependent Enhancement of Hippocampal Firing Activity and Passive Avoidance Learning in Rats
Nakamura et al. Possible roles of kainate receptors on GABAergic nerve terminals projecting to rat substantia nigra dopaminergic neurons
US6756398B1 (en) Positive modulators of nicotinic receptor agonists
NZ507623A (en) Positive modulator of a nicotinic acetylcholine receptor
CZ20004079A3 (cs) Nové použití
MXPA00010690A (en) New use
Badanavalu et al. Nicotine is neuroprotective to neonatal neurons of sympathetic ganglion in rat
Zhang et al. TREM2 deficiency impairs the energy metabolism of Schwann cells and exacerbates peripheral neurological deficits
Wu Modulation of ligand-gated receptors in the central nervous system