UA65617C2 - Фармацевтична композиція, що містить 5-гідроксііндол та модулятор агоніста нікотинового рецептора - Google Patents
Фармацевтична композиція, що містить 5-гідроксііндол та модулятор агоніста нікотинового рецептора Download PDFInfo
- Publication number
- UA65617C2 UA65617C2 UA2000126907A UA00126907A UA65617C2 UA 65617 C2 UA65617 C2 UA 65617C2 UA 2000126907 A UA2000126907 A UA 2000126907A UA 00126907 A UA00126907 A UA 00126907A UA 65617 C2 UA65617 C2 UA 65617C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- nicotinic receptor
- receptor agonist
- agonist
- nicotinic
- positive modulator
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 13
- 102000019315 Nicotinic acetylcholine receptors Human genes 0.000 title description 43
- 108050006807 Nicotinic acetylcholine receptors Proteins 0.000 title description 43
- KQROHCSYOGBQGJ-UHFFFAOYSA-N 5-Hydroxytryptophol Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCO)=CNC2=C1 KQROHCSYOGBQGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 239000000181 nicotinic agonist Substances 0.000 claims abstract description 50
- 229940123925 Nicotinic receptor agonist Drugs 0.000 claims abstract description 45
- LMIQERWZRIFWNZ-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxyindole Chemical group OC1=CC=C2NC=CC2=C1 LMIQERWZRIFWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 claims description 10
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 9
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 5
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 claims description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 claims description 3
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010057852 Nicotine dependence Diseases 0.000 claims description 2
- 208000025569 Tobacco Use disease Diseases 0.000 claims description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 48
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 43
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 33
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 30
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 30
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 17
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 description 14
- 238000000586 desensitisation Methods 0.000 description 8
- 230000004044 response Effects 0.000 description 8
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000009471 action Effects 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 7
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 7
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 229960000649 oxyphenbutazone Drugs 0.000 description 5
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 4
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 4
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 3
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 3
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 3
- BOCUKUHCLICSIY-QJWLJZLASA-N cyclothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1NC2C1[C@H](C=C2)C[C@H]2C1 BOCUKUHCLICSIY-QJWLJZLASA-N 0.000 description 3
- 229960003176 cyclothiazide Drugs 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 3
- 229930182840 (S)-nicotine Natural products 0.000 description 2
- 102000035037 5-HT3 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108091005477 5-HT3 receptors Proteins 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 230000007278 cognition impairment Effects 0.000 description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 2
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 230000000897 modulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N (aminomethyl)phosphonic acid Chemical compound NCP(O)(O)=O MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 241000269350 Anura Species 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000009660 Cholinergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000017164 Chronobiology disease Diseases 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241001585089 Egira Species 0.000 description 1
- OZLGRUXZXMRXGP-UHFFFAOYSA-N Fluo-3 Chemical compound CC1=CC=C(N(CC(O)=O)CC(O)=O)C(OCCOC=2C(=CC=C(C=2)C2=C3C=C(Cl)C(=O)C=C3OC3=CC(O)=C(Cl)C=C32)N(CC(O)=O)CC(O)=O)=C1 OZLGRUXZXMRXGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 description 1
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000208125 Nicotiana Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N Piracetam Chemical compound NC(=O)CN1CCCC1=O GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 1
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 1
- 108010046516 Wheat Germ Agglutinins Proteins 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003935 attention Effects 0.000 description 1
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000009460 calcium influx Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 239000000064 cholinergic agonist Substances 0.000 description 1
- 230000006949 cholinergic function Effects 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- -1 cyclothiazide Chemical class 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 210000005153 frontal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002743 glutamine Drugs 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000003585 interneuronal effect Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000002523 lectin Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 239000002664 nootropic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 229960004526 piracetam Drugs 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229960002816 potassium chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000002787 reinforcement Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 230000036390 resting membrane potential Effects 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 1
- 230000005586 smoking cessation Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 229940072040 tricaine Drugs 0.000 description 1
- FQZJYWMRQDKBQN-UHFFFAOYSA-N tricaine methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O.CCOC(=O)C1=CC=CC([NH3+])=C1 FQZJYWMRQDKBQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/465—Nicotine; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/94—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving narcotics or drugs or pharmaceuticals, neurotransmitters or associated receptors
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Даний винахід стосується фармацевтичної композиції, що включає 5-гідроксііндол, який є позитивним модулятором агоніста нікотинового рецептора, при цьому зазначений позитивний модулятор має здатність збільшувати ефективність агоніста нікотинового рецептора.
Description
Даний винахід стосується фармацевтичних композицій, що включають позитивний модулятор агоніста нікотинового рецептора, де зазначений позитивний модулятор має здатність збільшувати ефективність вказаного агоніста нікотинового рецептора.
Попередній рівень техніки
Холінергічні рецептори звичайно зв'язуються з ендогенним нейромедіатором ацетилхоліном(АСН), запускаючи таким чином відкриття іонних каналів. АСп-рецептори в центральній нервовій системі ссавців можна розділити на мускаринові(тАСНиА) і нікотинові(іпАСИА) субтипи, відповідно засновуючись на активності агоніста мускарину і нікотину. Нікотинові ацетилхолінові рецептори є воротними лігандами іонних каналів, що включають п'ять субодиниць |див. огляди СоіІдийпоп еї аї. (1997), Адмапсев іп
РПпаптасо!іоду, 39, 191-220; УМШатзв еї аї. (1994), Огпид Мемув 45. Регзресіїмез, 7, 205-223; бопепу еї аї, (1995),
Аппиаї! герогіз іп Медісіпа! Спетівігу, 30, 41-50). Члени сімейства генів пАСНА поділяються на дві групи на основі їх послідовності; члени однієї групи вважаються В-субодиницями, в той час, як другої групи - класифікуються, як а-субодиниці І|див. огляди Капіп 5 Акабраз (1995), Мейгоп, 15, 1231-1244; Загдепі (1993),
Аппи. Вем. Мепйговзсі., 16, 403-443). Три з о-субодиниць «7, «8 і «9 утворюють функціональні рецептори, коли експресуються самі, і таким чином, ймовірно, утворюють гомоолігомірні рецептори.
Модель алостеричного переходу станів ПАСНА включає щонайменше стан спокою, стан активності і «десенсибілізований» стан закритих каналів (ММіПатв еї а!., вище; Каїпіп 5. АКабраз, вище). Таким чином різні ліганди пАСпПА по різному стабілізують конформаційний стан, з яким вони переважно зв'язуються.
Наприклад, агоністи АС і (-)-нікотин стабілізують активний і десенсибілізований стан.
Зміни активності нікотинових рецепторів беруть участь в розвитку ряду захворювань. Деякі з них, наприклад, важка псевдопаралітична міастенія і АОМЕЇ Е(аутосомальна домінантна ніктуріальна лобово- пайова епілепсія) (Кигуаюм еї аї. (1997), У, Мепйговсі., 17 (23):9035-47|, пов'язані із зменшенням активності передачі в нікотиновому рецепторі або за допомогою зменшення числа рецепторів, або підвищеної десенсибілізації, процесу, при якому рецептори стають нечутливими до агоністу. Була висловлена гіпотеза про те, що через зменшення числа нікотинових рецепторів розвивається недолік пізнавальної функції такої, як при хворобі Альцгеймера і шизофренії (М/ПШіатве еї аї., вище). Дія нікотину з тютюну також здійснюється через нікотинові рецептори. Підвищена активність нікотинових рецепторів може зменшити бажання курити.
Застосування сполук, які зв'язуються з нікотиновими ацетилхоліновими рецепторами, при лікуванні ряду порушень, що включають знижену холінергічну функцію, таких, як хвороба Альцгеймера, порушення пізнавальної функції і уваги, дефіцитні гіперактивні порушення уваги, стан тривоги, депресія, припинення куріння, нейрозахист, шизофренія, аналгезія, хвороба Туретта, хвороба Паркінсона розглянуто в (Меропаїай еї а. (1995) «Місоїіпіс АсеїуіІспоїїпе Кесеріоге: Моїесціаг Віоїоду, Спетівігу апа Рпаптасоїоду», Спаріег 5 іп
Аппиаї! Верогів іп Меадісіпа! Спетівігу, мої. 30, рр. 41-50, Асадетіс Ргезз Іпс., Зап Оієдо, СА; і в УУПШіатзв еї а. (1994) «Мешгопаї! Місоїіпіс АсеїуІспоїїпе Кесеріог5», Огид Мему5 5 Регересіїмезв, мої. 7, рр. 205-223).
Проте лікування агоністами нікотинових рецепторів, які діють в тому ж сайті, що АС, є проблематичним, оскільки АСП не тільки активує, але і також блокує активність рецепторів за допомогою процесів, які включають десенсибілізацію |див. огляд Оспоа єї аї. (1989), СейЙшШаг апа Моіесшаг
Меийгобіоіоду, 9, 141-178| і неконкурентну блокаду(блок відкритих каналів) (Богптап 4 Мійег (1988),
Віорпузіса! уошигпаї, 54(1): 149-58). Крім того виявилося, що пролонгована активація приводить до довго триваючої інактивації Отже, можна передбачати, що агоністи АС знижують активність, а також посилюють її. В нікотинових рецепторах взагалі, і, зокрема, в «7-нікотиновому рецепторі, десенсибілізація обмежує тривалість струму під час використання агоніста.
Короткий опис малюнків
Фігура 1
Модель запису струму, отриманого з агоністом, що представляє визначення посилення ефективності агоніста шляхом виміру амплітуди струму. Пунктирні лінії показують тривалість застосування сполук.
Фігура 2
Модель запису струму, отриманого з агоністом, що представляє визначення збільшення ефективності агоніста шляхом виміру «площі під кривою». Стрілки вказують на перекриття струму АС і струму Ас -- модулятор. Пунктирні лінії показують тривалість застосування сполук.
Фігура З
Дія 5-гідроксиіндола на активність АСП в с«є7-никотиновому рецепторі. Значення струму, рівне 10095, є екстрапольованим максимумом з кривої АС. (С) АСп (0) АС я 0,5мм 5-гідроксиіндола
Фігура 4
Дія 5-гідроксиіндола на активність АС в «7-нікотиновому рецепторі(людському, щурячому і курячому), експресованому в ооцитах Хепорив.
Фігура 5
Дія 5-гідроксиіндола на активність АСп(незаштриховані стовпці) і (-)-спіро(1-азабіцикло(2.2.2|Октан- 3,5'-оксазолідин|-2"-она(заштриховані стовпці) в «7-нікотиновому рецепторі, експресованому в ооцитах
Хепорив.
Фігура 6
Дія пАСИВ с7 модулятора на активність агоніста по вимірюванню потоку Са?" через пАСНВ, експресований в клітинах НЕК-293. Агоніст представляє собою (-)-спіро (|1-азабіцикло|2.2.2|октан-3,57- оксазолідині|-2"-он.
Розкриття винаходу
Несподівано було встановлено, що деякі сполуки, наприклад, 5-гідроксиіндол (5-ОНІ), можуть посилювати ефективність агоністів в нікотинових рецепторах. Подібне посилення активності може складати більш, ніж в 2 рази. Покладається, що сполуки, що володіють цим типом діїїв подальшому що відносяться до «позитивних модуляторів»), будуть особливо корисними для лікування станів, пов'язаних зі зниженням передачі в нікотиновому рецепторі. У терапії подібні сполуки можуть відновлювати нормальну міжнейронну комунікацію без впливу на тимчасовий профіль активації. Крім того, вони не приведуть до тривалої інактивації, що може мати місце при тривалому застосуванні агоніста.
Наявність цієї ефективності в посиленні активності неможливо було передбачити на попередньому рівні техніки. Аіридиегдне еї аї. повідомили про інший алостеричний сайт на нікотинових рецепторах, який вони називають сайтом "неконкурентного агоніста". Сполуки, діючі в цьому сайті, також називаються "алостерично посилюючі ліганди"(АРІ'5). Виявилося, що сполуки, діючі в цьому сайті, включають декілька інгібіторів холінестерази, кодеїн і 5-НТ. Стверджувалось, що активність неконкурентного агоніста через цей сайт "не впливає на рівень максимальної реакції" у відповідь на АС; вона зсуває криву реакцію у відповідь ліворуч ІМаеєїїске 5 АІриднегане (1996), СОТ мої. 1, 53-59). Особливою відмітною ознакою сполук, діючих у відкритому сайті, є те, що вони збільшують максимальну реакцію у відповідь на АСп(його ефективність).
Іншою відмінністю між АРІ'є і даним винаходом є дія, яку надають модулятори стосовно загального струму(при визначенні за площею під кривою) в присутності насичуючої концентрації агоніста. АРІ надають невеликий ефект, або він відсутній зовсім, на площу під кривою в пАСНА а7, експресованому в ооцитах; спостерігали збільшення площі під кривою на 8 - 1095 протягом 1 секунди застосування агоніста.
В протилежність 5-ОНІ спричиняє сильне збільшення площі під кривою(збільшення на зх 400905) в тих же умовах(дивись фіг.4, верхній запис).
Іншою відмітною властивістю АРІ'5 і винаходом є специфічність дії всередині сімейства нікотинових рецепторів. АРІз надають їх позитивну модулюючу дію на всіх перевірених нікотинових рецепторах, включаючи м'язовий тип(а1 рбе).
На деяких рецепторах, що не відносяться до нікотинових були виявлені сполуки, які можуть знижувати десенсибілізацію рецепторів, На збудливих амінокислотних рецепторах типу АМРА такі сполуки, як циклотіазид, деяких лектини, подібних аглютинину з проростків пшениці, ноотропіки, подібних пірацетаму, і
АМРАКІіни знижують десенсибілізацію (Рапіп еї а!. (1993), Меийгоп, 11, 1069-10821. Повідомлялося, що гліцин зменшує десенсибілізацію збудливих амінокислотних рецепторів ММОА-типу (Мауєг еї аї. (1989), Майиге, 338, 425-427). Однак, було встановлено, що сполуки, які зменшують десенсибілізацію відносно рецепторів однієї групи, в основному, не надають таку ж дію на рецептори інших груп. Наприклад, циклотіазид має невеликий ефект, або він відсутній зовсім, відносно глутаматних рецепторів субтипів ММОА і КА ГРапіп єї аї. (1993), Мецйгоп, 11, 1069-1082; більше за те, було виявлено, що циклотіазид блокує 5-НТЗ-рецептори
ІЮ.А.Сишипеу, неопубліковані дані). Гліцин не має дію на 5-НТЗ-рецептори (Сипєу апа І апіпот (друкується)
Мешйгозсі. Гек.).
Був відкритий сайт з використанням сполуки(5-ОНІ), про який відомо, що він знижує десенсибілізацію в рецепторі 5-НТз |Косутап А.А. еї аї. (1993), ВійїБи дошта! ої РНаптасоіоду, 108, 287-289). Однак повідомлялося, що тільки одна інша сполука, яка дає або збільшує активність в рецепторі 5-НТз, а саме 5-
НТ, збільшує активність в нікотинових рецепторах (5спгацеппої? евї а!. (1996), Моіесшаг Рпаптасоіоду, 49, 1- б), хоч про цю активність в ооцитах Хепориз ніколи не повідомлялося. Велика частина агоністів для 5-НТз- рецептора не має активності або є антагоністами в нікотинових рецепторах (неопубліковані дані), Крім того, заявникам даного винаходу не вдалося відтворити той факт, що 5-НТ збільшує активність в нікотиновому рецепторі. Отже, неможливо було передбачити посилюючу дію 5-ОНІ в нікотинових рецепторах.
Отже, даний винахід забезпечує в першому аспекті фармацевтичну композицію, що включає позитивний модулятор агоніста нікотинового рецептора разом з фармацевтично прийнятним носієм, зазначений позитивний модулятор має здатність збільшувати ефективність вказаного агоніста рецептора.
Для цілей даного винаходу термін "позитивний модулятор" або "позитивний модулятор агоніста нікотинового рецептора" потрібно розуміти як сполуку, що має здатність збільшувати максимальну ефективність агоніста нікотинового рецептора.
Зрозуміло, що цей винахід включає композиції, що включають або позитивний модулятор як тільки одна активна речовина, модулюючи таким чином активність ендогенних агоністів нікотинового рецептора, або позитивний модулятор в поєднанні з агоністом нікотинового рецептора.
Таким чином, вказані фармацевтичні композиції що містять позитивний модулятор агоніста нікотинового рецептора, можуть додатково включати агоніст нікотинового рецептора.
У переважній формі винаходу зазначений позитивний модулятор є 5-гідроксиіндолом.
У іншій переважній формі винаходу зазначений агоніст нікотинового рецептора є агоністом «7- нікотинового рецептора. Прикладом агоніста сх7-нікотинового рецептора є (-)-спіро|(1-азабіцикло (2.2.2.|октан-3,5"-оксазолідин|-2"-он. В цій області відомо декілька агоністів «7-нікотинового рецептора, наприклад, з УУО 96/06098, УУО 97/30998 ії МО 99/03859.
У додатковому аспекті винахід забезпечує спосіб лікування стану, пов'язаного із зниженою передачею в нікотиновому рецепторі, шляхом призначення пацієнту при необхідності такого лікування терапевтично ефективної кількості позитивного модулятора агоніста нікотинового рецептора, зазначений позитивний модулятор має здатність збільшувати ефективність вказаного агоніста нікотинового рецептора.
Зрозуміло, що способи лікування за даним винаходом включають або позитивний модулятор в якості тільки однієї активної речовини, модулюючи таким чином активність ендогенних агоністів нікотинового рецептора, або позитивний модулятор, що призначається разом з агоністом нікотинового рецептора.
У переважній формі винаходу зазначений спосіб лікування включає позитивний модулятор, який є 5- гідроксиіндолом.
У іншій переважній формі винаходу, зазначений спосіб лікування включає агоніст нікотинового рецептора, яким є агоніст «7-нікотинового рецептора. Прикладом агоніста «7-нікотинового рецептора є (-)- спіро|1-азабіцикло(2.2.2.октан-3,5"-оксазолідин|-2'-он, У цій області відомо декілька агоністів «Ф«7- нікотинового рецептора, наприклад, з УУО 96/06098, УМО 97/30998 ії МО 99/03859.
В додатковому аспекті винахід забезпечує застосування фармацевтичної композиції за винаходом у виробництві лікарського препарату для лікування або профілактики стану, пов'язаного із зниженою передачею нікотинового рецептора, або стану, пов'язаного із зниженою нікотиновою щільністю, який може бути одним із захворювань або станів, вказаних нижче, яке включає призначення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполук за винаходом.
Зрозуміло, що застосування включає композиції, що включають або позитивний модулятор в якості тільки однієї активної речовини, модулюючи таким чином активність ендогенних агоністів нікотинового рецептора, або позитивний модулятор в поєднанні з агоністом нікотинового рецептора. Таким чином, вказане застосування фармацевтичних композицій, що містять позитивний модулятор агоніста нікотинового рецептора, може додатково включати агоніст нікотинового рецептора.
У переважній формі винаходу застосування включає позитивний модулятор, яким є 5-гідроксиіндол.
У іншій переважній формі винаходу застосування вказаного агоніста нікотинового рецептора представлене агоністом «7-нікотинового рецептора. Прикладом агоніста с7-нікотинового рецептора є (-)- спіро|1-азабіцикло(2.2.2.октан-3,5"-оксазолідин|-2'-он. В цій області відомо декілька агоністів «Ф«7- нікотинового рецептора, наприклад, з УУО 96/06098, УМО 97/30998 ії МО 99/03859.
Приклади захворювань або станів включають шизофренію, манію і маніакальну депресію, стан тривоги, хворобу Альцгеймера, нестачу сприйняття, нестачу пізнавальної функції, нестачу уваги, втрату пам'яті Ї дефіцитне гіперактивне порушення уваги, хворобу Паркінсона, хворобу Хантінгтона, хворобу
Туретта, розлад циркадного ритму, залежність від нікотину(включаючи отриману внаслідок впливу продуктів, що містять нікотин),
Зрозуміло, що зазначений позитивний модулятор можна призначати або з метою впливу на ендогенні агоністи нікотинового рецептора, або в поєднанні з екзогенним агоністом нікотинового рецептора.
Додатковий аспект винаходу відноситься до фармацевтичної композиції для лікування або профілактики стану або порушення, приведеного як приклад вище, виникаючих внаслідок дисфункції нейропередачі в нікотинових ацетилхолінових рецепторах у ссавця, переважно людини, композиціям, що включають або позитивний модулятор як тільки одна активна речовина, модулюючи таким чином активність ендогенних агоністів нікотинового рецептора, або позитивний модулятор в поєднанні з агоністом нікотинового рецептора. Таким чином, вказане застосування фармацевтичних композицій, що містять позитивний модулятор агоніста нікотинового рецептора, може, крім того, включати агоніст нікотинового рецептора, ефективний для лікування або профілактики такого порушення або стану, і інертний фармацевтично прийнятний носій.
Для вищезгаданих застосувань дозування, що призначається буде, звичайно, залежати від композиції, що використовується, способу введення і бажаного лікування. Однак в основному задовільні результати будуть отримані, коли активні компоненти вводять в добовій дозі приблизно від 0,1мг до приблизно 20мг на кг масу тіла ссавця, що переважно дається в розділених дозах від 1 до 4 разів на день або в формі з- безперервним вивільненням. Для людини загальна добова доза знаходиться в межах від 5мг до 140Омг, більш переважно від 10мг до 10Омг, і одноразові дозувальні форми, придатні для перорального введення, включають від 2мг до 1400мг активних компонентів, змішаних з твердим або рідким фармацевтичним носієм або розріджувачем.
Вищезгадані композиції можна використати, як такі, або у вигляді відповідних лікувальних препаратів для ентерального, парентерального, ректального або інтраназального введення.
Прикладами придатних розріджувачів або носіїв є: для таблеток і драже: лактоза, крохмаль, тальк, стеаринова кислота; для капсул: винна кислота або лактоза; для ін'єкційних розчинів: вода, спирти, гліцерин, рослинні масла; для супозиторіїв: натуральні або відторгнуті масла або віск.
Також забезпечується спосіб отримання подібної фармацевтичної композиції який включає перемішування інгредієнтів одночасно або послідовно.
У додатковому аспекті винахід забезпечує спосіб ідентифікації позитивного модулятора агоніста нікотинового рецептора. Сполуки вважаються "позитивними модуляторами", якщо в присутності насичуючих концентрацій агоніста АСпП для пАСПВА а?7, досягається струм, який перевищує на 20095 від контрольного(10095 посилення), коли вимірюється від основи до піка(дивись експериментальні методи).
Контрольний струм визначається, як струм, що викликається агоністом у відсутності модулятора.
Насичуюча концентрація АСП визначається, як перевищуюча в 10 разів ЕСзо для специфічного типу, що використовується пАСИА с7. ЕСво визначається, як концентрація, яка викликає половинну максимальну реакцію. Значення ЕСзо для субтипів пАСНА а7 звичайно знаходяться в межах між 100-300мкМ (Вепгапа єї а!. (1992), Мешпгозсієпсе І ецЦегв5, 146, 87-90; Реп еї а. (1994), МоІесцаг РНпаптасоіоду, 45, 546-554). Крім того, сполуки вважаються "позитивними модуляторами", якщо в присутності насичуючих концентрацій агоніста загальний струм через рецептор(потік) перевищує на 20095 від контрольного струму. Загальний струм, що вимірюється є площею під кривою(запис струму) під час застосування агоніста.
Отже, спосіб за винаходом для ідентифікації позитивного модулятора агоніста нікотинового рецептора може включати стадії (а) експресування нікотинового рецептора на поверхні клітини; (б) контактування вказаного нікотинового рецептора із сполукою, відомою, як агоніст нікотинового рецептора, і сполукою, що тестується на позитивну модулюючу активність; (с) визначення того, яка сполука, що тестується, виявляє позитивний модулюючий вплив на дію вказаного агоніста нікотинового рецептора, що приводить до збільшення, амплітуди струму(виміряної від основи до піка) або загального струму(виміряного у вигляді площі під кривого запису струму) більш, ніж на 20095 від контролю(1009о посилення). Клітина може бути ооцитом Хепорив, кліткою НЕК-293 або культивованим нейроном. Нікотиновий рецептор може бути людським, щурячим, курячим, мишачим або бичачим нікотиновим рецептором.
У додатковому аспекті даний винахід стосується способу ідентифікації позитивного модулятора агоніста нікотинового рецептора, нікотиновий рецептор є «7-нікотиновим рецептором.
Ще в додатковому аспекті винахід забезпечує спосіб ідентифікації сполуки, яка є агоністом нікотинового рецептора, зазначений спосіб включає стадії: (а) експресування нікотинового рецептора на поверхні клітини; (Б) контактування вказаного нікотинового рецептора із сполукою, що тестується на активність агоніста нікотинового рецептора, в присутності позитивного модулятора агоніста нікотинового рецептора; (с) визначення того, яка сполука, що тестується, виявляє активність агоніста нікотинового рецептора. Клітина може бути ооцитом Хепорив, кліткою НЕК-293 або культивованим нейроном. Нікотиновий рецептор може бути людським, щурячим, овечим, мишачим або бичачим нікотиновим рецептором. Фахівцеві в цій області буде зрозуміло, що "активність агоніста нікотинового рецептора" можна визначити способами, відомими в цій області, як способи описані в розділі "Експериментальні методи" нижче.
У додатковому аспекті даний винахід стосується способу ідентифікації сполуки, яка є агоністом нікотинового рецептора, нікотиновий рецептор є «7-нікотиновим рецептором.
Експериментальні методи (а) Реєстрація струму в ооцитах Хепорив
Ооцит Хепорих забезпечує могутній засіб для оцінки функції білків, які, як вважають, є субодиницями воротних лігандів іонних каналів. Ін'єкція РНК, транскрибованої з кДНК клонів, що кодує відповідні рецепторні субодиниці, або ін'єкція КДНК, в якій кодуюча послідовність розташовується в прямому напрямі від промотора, призводить до появи функціональних воротних ліганд іонних каналів на поверхні ооцита (дивись, наприклад, Воцег єї а!. (1987), Ргос. Маї). Асад. 5сі. Ш.5.А., 84, 7763-7767).
Отже, одним зручним способом оцінки посилення нікотинової ефективності є реєстрація фіксації напруження за двохелектродною схемою на ооцитах Хепориз, експресуючих «7-нікотинові рецептори з
КРНК.
Жаб Хепориз Іаєміз (Хепориз І, Каіатаоо, МІ) анестезували, використовуючи 0,1595 трикаїн. Ооцити промили розчином ОН2 (82мм Масі, 2,5мм КСІ, 5мм НЕРЕ5, 1,5мм МанНгРоОх, їмм Мосі», 0,1мм ЕОТА; рн 7,4). Ооцити вивільняли з фолікулів інкубацією в 25мл ОН2, що містить 0,295 колагенази 1А (5ідта), два рази протягом 60 хвилин на вібруючому майданчику при 1Гц і зберігали в середовищі Лейбовича |І- 15(5О0мкг/мл гентаміцина, 10Е/мл пеніциліну і 1Омкг/мл стрептоміцина). На наступний день в кожний ооцит ін'єкували приблизно 50нг кРНК. кРНК синтезували з кКДНК, використовуючи, Меззаде Маспіпе(отримана від Абіоп).
Зовнішній розчин для реєстрації складався з 90мм Масі, їмм КСІ, їмм МодсСі», 1їмм Васі», ЗХмм НЕРЕ5; рН 7,4. Провели реєстрацію напруги за двохелектродною схемою, використовуючи кламповий підсилювач для ооцитів(ОС 725С; УУатег Іпзіпитепі, Натаєп, СТ). Оооцити проколювали двома електродами з опором на кінці 1-2Мом при заповненні ЗМ КСІ. Записи почали, коли мембранний потенціал став стабільним при негативних потенціалах -20мВ(мембранні потенціали спокою менш негативні, коли Ва" заміняє Са" в розчинах ванни). Мембранний потенціал фіксували при -80мВ. АС отримали від бідта.
Ооцити постійно перфузовуали(5мл/хвилину) розчином для реєстрації з і без АС.
Амплітуду струму визначали від базової лінії до піка. Визначали значення ЕСзо, максимальний ефект і коефіцієнти Хілла, підставляючи дані в логістичне рівняння, використовуючи СсгарпРай Ріізт(СстарпРай
Зоїмаге, Іпс., Зап Оієдо, СА).
Збільшення в ефективності агоніста під дією позитивного модулятора можна розрахувати двома шляхами: (1) У вигляді процентного збільшення амплітуди струму, яке визначається як 100(Іт-Іс)/с, де Іт Є амплітудою струму в присутності модулятора, і Іс є струмом у відсутності модулятора(Ффіг.1). (2) У вигляді процентного збільшення "площі під кривою" запису струму агоніста. Площа під кривою є загальним представленням загального іонного потоку через канал/(Фіг.2). В прикладі, показаному на Фіг.2, хоч амплітуда не зростає, площа під кривою збільшується приблизно на 10095 в порівнянні з контролем під час застосування агоніста. (б) Зображення Са?» потоку
Зображення Са?" потоку через рецептори пАСНВ а?7, тимчасово експресовані в клітинній лінії, є іншим засобом оцінки модулюючої активності.
Клітини, експресуючі рецептори с7(наприклад, клітини НЕК-290 або клітини культивованих нейронів) ростуть злитим шаром в 96 лункових планшетах, куди одночасно вноситься флуо-3, флуоресцентний кальцієвий індикатор. Для скринінга модулюючої активності у відношенні с7, 96б-лунковий планшет вміщують до рідера для планшетів з флуоресцентним відображенням(Р! ІРА), і до всіх лунок вносять сполуки, що тестуються одночасно разом з агоністом для а7. Активування рецепторів визначають за кальцієвим притоком всередину клітин, який кількісно визначається за збільшенням інтенсивності флуоресценції в кожній лунці, що одночасно реєструється БГІРА. Модулюючий ефект визначають за збільшенням флуоресценції в порівнянні з одним агоністом. Аналогічно, для визначення активності агоніста для пАСИА а7 у всі лунки вносять сполуки, що тестуються одночасно з модулятором для с7.
Активування рецепторів. визначають за притоком кальцію всередину клітин, який кількісно оцінюють за збільшенням інтенсивності флуоресценції в кожній ці що одночасно реєструється ЕГІРА. Дію агоніста визначають за збільшенням флуоресценції в порівнянні з одним модулятором.
Клітини культивованих нейронів готують наступним способом: 18-денні щурячі плоди бргадие-бСамеу (Е-18) в асептичних умовах витягай з вагітних самиць, умертвляли, видаляли лобову кору мозку, звільняли від оболонок мозку і обчищену кору вміщували до холодного НВ55. Якщо бажано було отримати гіпокампус, гіпокампус відділяли від кори і потім вміщували до холодного НВ5О5. Тканини механічно диспергували, один раз промивали НВ55(200г протягом 30 хвилин при 4"С), ресуспендуючі в середовищі
Сато в модифікації з додаванням глутаміну, антибіотиків, хлорида калію, інсуліну, трансферину, селену і 595 інактивованої нагріванням фетальної сироватки телят(ЕВ5; вільної від ендотоксину) і вмістили до 24- лункового планшета(покритого полі-І -лізином). Лунка може містити скляне покровне скло, які також було покриті РІЇ. Планшети інкубували при 377"С в СОг-інкубаторі. Через 24 години середовище видалили, додали свіжу середовище і клітинам дали рости щонайменше ще протягом 11 днів, при необхідності додаючи поживне середовище.
Приклад 1 Зміни в активності нікотинових агоністів оцінювали за вимірюванням об'єднаних ефектів нікотинового агоніста з випробуваними сполуками. В основному, хід аналізу складався з попередньої обробки сполуками, що тестуються плюс спільне застосування агоніста і випробуваної сполуки. 5- гідроксиіндол тестували в концентрації 5Х00мм відносно ряду концентрацій АСП. Спочатку тестували АСп так, щоб можна було визначити ЕСво і максимальну реакцію у відповідь. Потім використали ті ж концентрації АСП разом з 5-ОН-індолом. Результати(Ффіг.3) були такими, що максимальна реакція на АСп збільшилася(максимальна амплітуда збільшилася в 2 рази).
Визначили вплив 5-ОНІ(0,5мМ) на "площу під кривою" для насичуючої концентрації агоніста(Змм АС). 5-ОНІ спричинив сильне збільшення площі під кривий(збільшення на «- 40095) (Фіг.4).
Застосований один, 5-гідроксиіндол не індукував струм в ооцитах, ін'єкованих кРНК для а7 нікотинових рецепторів.
Приклад 2
Тестували дію 5-гідроксиіндола на різні нікотинові агоністи. Спостерігали посилення ефективності під дією 5-гідроксиїндола з всіма тестованими нікотиновими агоністами, наприклад, (-)-спіро|1-азабіцикло (2.2.2. октан-3,5"-оксазолідин|-2"-оном(фіг.5). Незафарбовані стовпці-струм, викликаний АСН(ЗММ) с (5 і без (-у модулятора. Зафарбованими стовпцями позначений струм, отриманий нікотиновим агоністом під шифром АВ-А 17779(100мкМ) с (кю) і без (-) модулятора. Модулятором в цьому випадку був 1мм 5-ОНІ.
Сполуки, тестовані з аналогічними результатами, включають (-)-нікотин і холін(дані не представлені).
Отже, виявилося, що ефект є загальним для будь-якого холінергечного агоніста,
Приклад З
Збільшення ефективності під дією 5-гідроксиїндола не спостерігалося на інших нікотинових рецепторах, наприклад, мишачих нікотинових рецепторах м'язового типу.
Приклад 4
Ряд близьких сполук тестували на позитивну модуляцію АСП активності, Тільки декілька сполук виявили ефективність в посиленні активності. Зокрема, серотонін(5-НТ) не посилював ефективність. Цей попередній аналіз близьких аналогів вказує на наявність досить тісного взаємозв'язку "структура- активність", на основі чого можна передбачити про селективний сайт дії.
Приклад 5
Дію модулятора для пАСНИВ а7 на активність агоніста визначали за потоком Са?" через пАСНВ а?7, експресований в клітинах НЕК-293. Використали нікотиновий агоніст (-)-спіро|1-азабіцикло|2.2.2|октан-3,57- оксазолідин|-2"-он. Результати представлені на Фіг.6. В присутності одного агоніста(без модулятора) не було отримано помітного сигналу. У присутності агоніста з модулятором було видно помітне збільшення активності агоніста.
Морулятою АСВ 1 ; '
З ши ще
Кк Не 715 х Яд рр о. пиття і -. НД ! ! підсилення ! й
І
У зго
Модулатор Асі, шнеттнттнннніня , --ринт нини у нини
Що ; ПУ,
Що й й
НИ Н НЕ ШИ
. Ї 5 11;
М: ! ря НО її НИ НН и ЕН НН
НЕ ; І
І І/ ЦІ
ІЧ У М
ФНЇ
Коней хаземноюєті ожерелеція" дея алонієти б тхлцтаності гвідпумнцсті 5-ОН-двди
Машачей са шу 53 їх
Н -х Кок 1 ЕСкукігваяжи ат а Мих Аж аз М і тк 23. "що і А В бапедійну т східців
Ге / й н 5. - віп лвох же коновіВ, 1 Х
Н ж їх й шия Ббуукдов ок і й й щиАСт У
Й дллннллнтт В вен сти і Тр. що ше юю
А іїМкМ,
Людське ма СКК о 51 ї не І
А БО ох
Я ПОШИ
- уже | В ссеродлнхому З шпцита що і й т
Ж / з Е п,
ЩЕ Н .
Е Йо ЕОван 114 дм
Н рай рі на сн на ю що ЯКО. мо кис сатрумоскованМ й
Максиму чаш АС я
Мойудяція пі дією З ЯН філол охологічки ппомонАниь ни МАМІНК ду ві лвммози, вро і мурах, ЕКСпресовях з аоцюнах й ит мл
Миуський Кк я
Би ння І
М тен І АС
Н Н хі АМНЦПЄУМЕ СТОУМУ ма Ії - се-
СТОЮ хм, ; ен етеняемее ВЕТИПИЯ Ма сю ДЕК ра мк
МШурхезй лу тик і інн
ІЙ
Мосс Вік АВ і і Амллтсвих струму ї ї
І
МО ї - птнляй
ВАШУ МЕ о бенннтняняюнеєють поДсМЛФне Ма о МНК р ВОМ ку є
Купаний а стей Ж - -
І
Н Пжаск . ит ок тотуви струму
НЯ Й її
А т ем: . пнів замі жи ' : пеня ваянністкнет сих ВІДДИЛЯМИХ ЧА -- ТО г
ДЕН індолв ка МСБІАВ ЖІ. зорутнрй 2твуУМ шо й.
Х. і й п ПІЦИ зем: їх ; В і - й ВВЕ А-Х 122 собу хк 5 щі т ві : і і
СУ Н !
Ез : не
Ж здлу Н Н Е й
ОО ! : х Н Н :
Е ! т і і шк і х Фбоняяхннтнянні ста, як м . ж - -
Всі реак кави і укадноо до
НЕБЛТУДИ струм «то пИЯХиКНТЬся З мМ АС
ТА
Прятех колмин з аУНЕК 71 дах ит У - Н г х ДМ 5 | . я кИантейие
НЕ Я бо мМ шодосиМи ї індам;
Е ї і 7 дили
Е В Я 7 ре зи г км ж.
ПО ' ї КА Ндола ш тив у й Й
ОС цик я н я А й їй - ш їх Ж й х і ж їх 5 дих 81 отит х нав А ; кон птн ан КІ 7; -Е
МО МІ АН-В туга с
Claims (6)
1. Фармацевтична композиція, яка відрізняється тим, що включає позитивний модулятор агоніста нікотинового рецептора разом з фармацевтично прийнятним носієм, при цьому позитивний модулятор має здатність збільшувати ефективність вказаного агоніста нікотинового рецептора, де вказаний позитивний модулятор є 5-гідроксііндолом.
2. Фармацевтична композиція за п. І, яка відрізняється тим, що вона додатково включає агоніст нікотинового рецептора.
3. Фармацевтична композиція за п. 2, яка відрізняється тим, що агоніст нікотинового рецептора є агоністом Є 7-нікотинового рецептора.
4. Застосування позитивного модулятора агоніста нікотинового рецептора як активного агента для одержання лікарського засобу для лікування або профілактики стану, пов'язаного із зниженою нікотиновою передачею, який вибрано з хвороби Альцгеймера, дефіцитного гіперактивного порушення уваги, шизофренії, стану тривоги або залежності від нікотину, де зазначений позитивний модулятор є 5-гідроксііндолом.
5. Застосування за п. 4, де лікарський засіб додатково містить агоніст нікотинового рецептора.
6. Застосування за п. 5, де вказаний агоніст нікотинового рецептора є агоністом Є 7-нікотинового рецептора.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/071,826 US6277870B1 (en) | 1998-05-04 | 1998-05-04 | Use |
| PCT/SE1999/000700 WO1999056745A1 (en) | 1998-05-04 | 1999-04-28 | New use |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA65617C2 true UA65617C2 (uk) | 2004-04-15 |
Family
ID=22103848
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2000126907A UA65617C2 (uk) | 1998-05-04 | 1999-04-28 | Фармацевтична композиція, що містить 5-гідроксііндол та модулятор агоніста нікотинового рецептора |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6277870B1 (uk) |
| EP (1) | EP1079828B1 (uk) |
| JP (1) | JP2002513757A (uk) |
| KR (1) | KR20010043266A (uk) |
| CN (2) | CN1637149A (uk) |
| AR (1) | AR016217A1 (uk) |
| AT (1) | ATE249827T1 (uk) |
| AU (1) | AU770849B2 (uk) |
| BR (1) | BR9910180A (uk) |
| CA (1) | CA2331070A1 (uk) |
| DE (1) | DE69911400T2 (uk) |
| EE (1) | EE200000640A (uk) |
| HK (1) | HK1034205A1 (uk) |
| HU (1) | HUP0102504A3 (uk) |
| ID (1) | ID27289A (uk) |
| IL (1) | IL139145A0 (uk) |
| IS (1) | IS5699A (uk) |
| MY (1) | MY116027A (uk) |
| NO (1) | NO20005503L (uk) |
| PL (1) | PL343923A1 (uk) |
| RU (1) | RU2225203C2 (uk) |
| SK (1) | SK284608B6 (uk) |
| TR (1) | TR200003244T2 (uk) |
| TW (1) | TW542718B (uk) |
| UA (1) | UA65617C2 (uk) |
| WO (1) | WO1999056745A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200006133B (uk) |
Families Citing this family (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6277870B1 (en) | 1998-05-04 | 2001-08-21 | Astra Ab | Use |
| JP2005510482A (ja) * | 2001-10-16 | 2005-04-21 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 線維筋痛症候群の治療方法 |
| PL374384A1 (en) * | 2001-12-14 | 2005-10-17 | Targacept, Inc. | Methods and compositions for treatment of central nervous system disorders |
| US7091357B2 (en) * | 2001-12-26 | 2006-08-15 | University Of Kentucky Research Foundation | Chain-modified pyridino-N substituted nicotine compounds for use in the treatment of CNS pathologies |
| DE10164139A1 (de) | 2001-12-27 | 2003-07-10 | Bayer Ag | 2-Heteroarylcarbonsäureamide |
| US20040052928A1 (en) * | 2002-09-06 | 2004-03-18 | Ehud Gazit | Peptides and methods using same for diagnosing and treating amyloid-associated diseases |
| US7781396B2 (en) * | 2002-01-31 | 2010-08-24 | Tel Aviv University Future Technology Development L.P. | Peptides directed for diagnosis and treatment of amyloid-associated disease |
| US20030162770A1 (en) | 2002-02-22 | 2003-08-28 | Davis Bonnie M. | Use of modulators of nicotinic receptors for treatment of cognitive dysfunction |
| US20030236287A1 (en) * | 2002-05-03 | 2003-12-25 | Piotrowski David W. | Positive allosteric modulators of the nicotinic acetylcholine receptor |
| WO2003095976A2 (en) | 2002-05-09 | 2003-11-20 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Qm-7 and qt-6 cells transfected with mutant cell surface expressed channel receptors and assays using the transfected cells |
| EP1531820A1 (en) | 2002-08-30 | 2005-05-25 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Anabaseine derivatives useful in the treatment of neurodegenerative diseases |
| PL210065B1 (pl) | 2002-09-25 | 2011-11-30 | Memory Pharm Corp | Związki indazole, benzotiazole i benzoizotiazole, kompozycje farmaceutyczne je zawierające oraz zastosowanie związków |
| US7491699B2 (en) | 2002-12-09 | 2009-02-17 | Ramot At Tel Aviv University Ltd. | Peptide nanostructures and methods of generating and using the same |
| DE602004020179D1 (de) | 2003-01-07 | 2009-05-07 | Univ Ramot | Peptidenanostrukturen die fremdmaterial enthalten, und verfahren zur herstellung derselben |
| CA2540407A1 (en) | 2003-09-25 | 2005-03-31 | Tel Aviv University Future Technology Development L.P. | Compositions and methods using same for treating amyloid-associated diseases |
| WO2005031362A2 (en) * | 2003-10-02 | 2005-04-07 | Ramot At Tel Aviv University Ltd. | Novel antibacterial agents and methods of identifying and utilizing same |
| DE602004010299T2 (de) | 2003-12-22 | 2008-09-18 | Memory Pharmaceuticals Corp. | Indole, 1h-indazole, 1,2-benzisoxazole und 1,2-benzisothiazole und deren herstellung und anwendungen |
| AU2005227324A1 (en) | 2004-03-25 | 2005-10-06 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, and preparation and uses thereof |
| EP1742944B1 (en) | 2004-04-22 | 2010-11-10 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Indoles, 1h-indazoles, 1,2-benzisoxazoles, 1,2-benzoisothiazoles, and preparation and uses thereof |
| NZ551712A (en) | 2004-05-07 | 2010-07-30 | Memory Pharm Corp | 1H-indazoles, benzothiazoles, 1,2-benzoisoxazoles, 1,2-benzoisothiazoles, and chromones and preparations and uses thereof |
| US20090156471A1 (en) * | 2004-07-15 | 2009-06-18 | Ramot At Tel Aviv University Ltd. | Use of anti-amyloid agents for treating and typing pathogen infections |
| WO2006013552A2 (en) | 2004-08-02 | 2006-02-09 | Ramot At Tel Aviv University Ltd. | Articles of peptide nanostructures and method of forming the same |
| ATE539745T1 (de) | 2004-08-19 | 2012-01-15 | Univ Tel Aviv Future Tech Dev | Zusammensetzungen zur behandlung von amyloid- assoziierten erkrankungen |
| WO2006027780A2 (en) | 2004-09-08 | 2006-03-16 | Ramot At Tel Aviv University Ltd. | Peptide nanostructures containing end-capping modified peptides and methods of generating and using the same |
| AU2005319248A1 (en) | 2004-12-22 | 2006-06-29 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Nicotinic alpha-7 receptor ligands and preparation and uses thereof |
| ZA200709038B (en) | 2005-04-13 | 2009-01-28 | Neuraxon Inc | Substituted indole compounds having nos inhibitory activity |
| US8106066B2 (en) | 2005-09-23 | 2012-01-31 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, pyrazolopyridines, isothiazolopyridines, and preparation and uses thereof |
| EP1973928A2 (en) * | 2005-10-11 | 2008-10-01 | Ramot at Tel-Aviv University Ltd. | Self-assembled fmoc-ff hydrogels |
| US7879212B2 (en) * | 2005-11-03 | 2011-02-01 | Ramot At Tel-Aviv University Ltd. | Peptide nanostructure-coated electrodes |
| US20070134169A1 (en) * | 2005-12-11 | 2007-06-14 | Rabinoff Michael D | Methods for smoking cessation or alcohol cessation or other addiction cessation |
| CA2643822A1 (en) * | 2006-04-13 | 2007-10-25 | Neuraxon, Inc | 1,5 and 3,6- substituted indole compounds having nos inhibitory activity |
| US8314119B2 (en) | 2006-11-06 | 2012-11-20 | Abbvie Inc. | Azaadamantane derivatives and methods of use |
| CA2705422A1 (en) * | 2007-11-16 | 2009-05-22 | The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Methods for treating visceral pain |
| NZ586082A (en) * | 2007-11-16 | 2013-03-28 | Neuraxon Inc | Indole compounds and methods for treating visceral pain |
| PL2540297T3 (pl) | 2008-11-19 | 2015-12-31 | Forum Pharmaceuticals Inc | Leczenie zaburzeń funkcji poznawczych(R)-7-chloro-N-(chinuklidyn-3-ylo)benzo[b]tiofeno-2-karboksyamidem i jego farmaceutyczne dopuszczalnymi solami |
| BRPI1014793A2 (pt) * | 2009-05-11 | 2016-04-05 | Envivo Pharmaceuticals Inc | tratamento de distúrbios de cognição com determinados receptores de ácido alfa-7-nicotínico em combinação com inibidores de acetil-colinesterase |
| PL3029039T3 (pl) | 2010-05-17 | 2018-04-30 | Forum Pharmaceuticals Inc. | Formulacje farmaceutyczne zawierające postacie krystaliczne jednowodnego chlorowodorku (R)-7-chloro-N-(chinuklidyn-3-ylo)benzo[b]tiofeno-2-karboksyamidu |
| AU2011305462B2 (en) | 2010-09-23 | 2015-11-26 | Abbvie Bahamas Ltd. | Monohydrate of an azaadamantane derivative |
| AU2013259871A1 (en) | 2012-05-08 | 2014-11-20 | Forum Pharmaceuticals Inc. | Methods of maintaining, treating or improving cognitive function |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2649009B1 (fr) * | 1989-07-03 | 1991-10-11 | Oreal | Procede de teinture des fibres keratiniques a base de monohydroxyindole et de 5,6-dihydroxyindole et composition mise en oeuvre |
| US5272155A (en) * | 1991-12-05 | 1993-12-21 | Abbott Laboratories | (+)-2-methylpiperidine as modulator of cholinergic systems |
| US6077846A (en) * | 1993-09-10 | 2000-06-20 | Ucb, S.A. | Epibatidine and derivatives thereof as cholinergic receptor agonists and antagonists |
| JP3708962B2 (ja) * | 1994-08-24 | 2005-10-19 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 治療に有用なスピロ−アザ二環式化合物 |
| SE9600683D0 (sv) * | 1996-02-23 | 1996-02-23 | Astra Ab | Azabicyclic esters of carbamic acids useful in therapy |
| AR013184A1 (es) * | 1997-07-18 | 2000-12-13 | Astrazeneca Ab | Aminas heterociclicas espiroazobiciclicas, composicion farmaceutica, uso de dichas aminas para preparar medicamentos y metodo de tratamiento o profilaxis |
| US6277870B1 (en) | 1998-05-04 | 2001-08-21 | Astra Ab | Use |
-
1998
- 1998-05-04 US US09/071,826 patent/US6277870B1/en not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-04-21 TW TW088106373A patent/TW542718B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-04-22 AR ARP990101861A patent/AR016217A1/es unknown
- 1999-04-28 DE DE69911400T patent/DE69911400T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-28 RU RU2000130209/15A patent/RU2225203C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-04-28 EE EEP200000640A patent/EE200000640A/xx unknown
- 1999-04-28 JP JP2000546771A patent/JP2002513757A/ja active Pending
- 1999-04-28 CN CNA2004100880671A patent/CN1637149A/zh active Pending
- 1999-04-28 UA UA2000126907A patent/UA65617C2/uk unknown
- 1999-04-28 EP EP99948542A patent/EP1079828B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-28 AU AU43023/99A patent/AU770849B2/en not_active Ceased
- 1999-04-28 HU HU0102504A patent/HUP0102504A3/hu unknown
- 1999-04-28 AT AT99948542T patent/ATE249827T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-04-28 PL PL99343923A patent/PL343923A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1999-04-28 WO PCT/SE1999/000700 patent/WO1999056745A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-04-28 BR BR9910180-7A patent/BR9910180A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-04-28 IL IL13914599A patent/IL139145A0/xx unknown
- 1999-04-28 KR KR1020007012221A patent/KR20010043266A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-04-28 CN CN99805760A patent/CN1299279A/zh active Pending
- 1999-04-28 TR TR2000/03244T patent/TR200003244T2/xx unknown
- 1999-04-28 SK SK1570-2000A patent/SK284608B6/sk unknown
- 1999-04-28 CA CA002331070A patent/CA2331070A1/en not_active Abandoned
- 1999-05-04 MY MYPI99001750A patent/MY116027A/en unknown
- 1999-05-28 ID IDW20002260A patent/ID27289A/id unknown
-
2000
- 2000-10-30 ZA ZA200006133A patent/ZA200006133B/en unknown
- 2000-11-01 NO NO20005503A patent/NO20005503L/no not_active Application Discontinuation
- 2000-11-01 IS IS5699A patent/IS5699A/is unknown
-
2001
- 2001-03-20 US US09/812,269 patent/US6861443B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-17 HK HK01105008A patent/HK1034205A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA65617C2 (uk) | Фармацевтична композиція, що містить 5-гідроксііндол та модулятор агоніста нікотинового рецептора | |
| Samochocki et al. | Galantamine is an allosterically potentiating ligand of neuronal nicotinic but not of muscarinic acetylcholine receptors | |
| MacDonald et al. | Distribution and pharmacology of alpha 2-adrenoceptors in the central nervous system | |
| Cuevas et al. | Mammalian nicotinic receptors with α7 subunits that slowly desensitize and rapidly recover from α-bungarotoxin blockade | |
| Ordway et al. | Agonist binding to α2‐adrenoceptors is elevated in the locus coeruleus from victims of suicide | |
| Browning et al. | Pharmacological characterization of human recombinant melatonin mt1 and MT2 receptors | |
| Nakamura et al. | Evaluation of α1‐adrenoceptors in the rabbit iris: pharmacological characterization and expression of mRNA | |
| Halaris et al. | Relevance of imidazoline receptors and agmatine to psychiatry: a decade of progress | |
| AU2005277156A1 (en) | T type calcium channel inhibitors | |
| Sinkler et al. | Differential α‐adrenergic modulation of rapid onset vasodilatation along resistance networks of skeletal muscle in old versus young mice | |
| Didier et al. | Characterization of nicotinic acetylcholine receptors expressed in primary cultures of cerebellar granule cells | |
| Schindler et al. | Serotonergic and dopaminergic distinctions in the behavioral pharmacology of (±)-1-(2, 5-dimethoxy-4-iodophenyl)-2-aminopropane (DOI) and lysergic acid diethylamide (LSD) | |
| Walpole et al. | Comparative, general pharmacology of SDZ NKT 343, a novel, selective NK1 receptor antagonist | |
| Miller et al. | Development of specificity and stereoselectivity of rat brain dopamine receptors | |
| JP3868502B2 (ja) | 抗不安作用を有する化合物の同定方法 | |
| Wonnacott et al. | Presynaptic nicotinic acetylcholine receptors: subtypes mediating neurotransmitter release | |
| Marighetto et al. | Effects of intraseptally injected noradrenergic drugs on hippocampal sodium-dependent-high-affinity-choline-uptake in ‘resting’and ‘trained’mice | |
| MXPA00010690A (en) | New use | |
| Akici et al. | Further evidence for the heterogeneity of functional muscarinic receptors in guinea pig gallbladder | |
| Olmos et al. | Acute and chronic effects of cholinesterase inhibitors and pilocarpine on the density and sensitivity of central and peripheral α2-adrenoceptors | |
| Hatta et al. | Effects of dopamine on adenylyl cyclase activity and amylase secretion in rat parotid tissue | |
| Knauber et al. | Anseculin improves passive avoidance learning of aged mice | |
| Mitrius | MOLECULAR MECHANISMS OF ALPHA-2-ADRENERGIC RECEPTOR FUNCTION AND REGULATION (PLATELETS, NEUROBLASTOMA, BRAIN) | |
| Rosenblatt et al. | Measuring the pharmacological action of imipramine in the treatment of depressions | |
| Dickinson | Biochemical studies of beta-adrenoceptor heterogeneity |