TW542718B - Pharmaceutical composition for increasing efficacy of nicotinic receptor agonists - Google Patents

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542718 A7 B7 五、發明説明（1 ) 技術範圍 本發明係關於受菸鹼受體激動劑正調節劑之醫藥組合 物，該正調節劑能增進該於驗受體激動劑的效果。 背景技藝 膽鹼能受體一般結合内生性神經傳遞質乙醯膽鹼（ACh)， 由而引發鐵通道的開放。哺乳動物中樞神經系統的ACh受 體，以毒蕈鹼及菸鹼激動劑活性為基礎，又分別分成毒蕈 鹼（mAChR)及菸鹼（nAChR)次型受體。此等菸鹼乙醯膽鹼 受體是配位體控制的鐵通道，含五種次單位（見Colquhon et al· (1997) Advances in Pharmacology 39，191-220 ;
Williams et al. (1994) Drug News & Perspectives 75 205-223 ; Doherty et al. (1995) Annual reports in Medicinal Chemistry 30，41-50)。nAChR基因系的成員以其排序分成 二組；一組的成員被認作是Θ次單位，而第二組被歸屬於 α 次單位（見 Karlin & Akabas (1995) Neuron 15，1231-1244 ; Sargent (1993) Annu? Rev. Neurosci. 16, 403-443) ° 有三種α次單位，α7，a8及a9，在單獨表達時形成功 能受體（functional receptors)，是以可能生成同寡聚受體 (homooligomeric receptors) ° nAChR的別構轉換（allosteric transition)態模型至少包括 靜息態（resting state)，活化態及”脫敏化"（’’desensitized，·） 封閉通道態（Williams et al·，同前；Karlin & Akabas，同 前）。是以不同的nAChR配位體能區別安定其優先結合的構 象態。例如，ACh激動劑及（-)-菸鹼安定活性及脫敏化態。 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 裝 訂
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五、發明説明（2 ) 菸鹼受體活性的改變與多種疾病有關。其中’例如’重 症肌無力及 ADNFLE(autosomal dominant noctural front lobe epilepsy，常染色體顯性夜間前葉癲癇）（Kuryat〇v et ah (1997) J· Neurosci· 17(23) : 903 5-47)，即與受體數目減少 或脫敏化增加所致的菸鹼傳遞活性減少有關’所謂脫彰^匕 即受體對激動劑不敏感的過程。有的理論認為’於驗< ^ 的減少會導致如愛茲海默氏病及精神分裂所見的認知缺陷 (Williams et al·，同前）。於草的於驗效果也是由於驗受m所 致。菸鹼受體活性增加會減少對吸煙的需求。 結合菸鹼乙醯膽鹼受體的化合物在治療膽鹼能功能降低 的疾病如愛茲海默氏病，認知或注意力疾病’注意力缺乏 性過動疾病，焦慮，壓抑，戒煙，神經保護，精神分裂’ 痛覺缺失，Tourette氏徵候群，帕金森氏病上的用途冒由 McDonald 等（ 1995 )在"Nicotinic Acetylcholine Receptors ·· Molecular Biology，Chemistry and Pharmacology’’，Chapter 5 in Annual Reports in Medicinal Chemistry，vol· 30,頁 4 1-5 0， Academic Press Inc·，San Diego，CA ;及 Williams et al· (1994), "Neuronal Nicotinic Acetylcholine Receptors," Drug News & Perspectives，vol.7,頁 205-223 中討論過。 然而，以與ACh作用於相同位置的菸鹼受體激動劑作治 療仍是有問題的，因為ACh不僅活化而且也阻斷受體活- 性’其過程包括脫敏化（見：Ochoa et，（1989) Cellular and Molecular Neurobiology 9，141-178)及非競爭性阻斷（開放 通道阻斷）（Forman & Miller (1988) Biophysical J0uniai -5- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)
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542718 A7 B7 五、發明説明（3 ) 54(1) · 149-58)。而且，長期活化會引起長時間滅活化。所 以，預料ACh激動劑可減少活性及增強活性。菸鹼受體， 特別是α 7-菸鹼受體，的脫敏化限制了現在激動劑使用的 期間。 圖解簡述 圖1 由激動劑引發的電流圖模型，代表以電流振幅測出的激 動劑效果的增加。線段表示化合物使用期間。 圖2 由激動劑引發的電流圖模型，代表以曲線下面積測出的 激動劑效果的增加。箭頭顯示ACh電流及ACh +調節劑電流 之重疊。線段表示化合物使用期間。 圖3 於7於驗焚體上5 -輕基嗓對ACh活性的影響。1 〇〇 % 電流值是ACh區線推延出的最大值。 (•)ACh (〇）ACh + 0.5mM 5-# 基 W嗓 圖4 於表達於非洲爪蟾卵母細胞α 7 -菸鹼受體（人，鼠及小雞） 上5·羥基啕哚對ACh活性的影響。 圖5 於表達於非洲爪轉卵母細胞α 7 -於驗受體上5 -經基4丨嗓 對ACh(空白柱）及（-)-螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-3，5*-呤唑啶]-2 * -酮（實心柱）的影響。 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 裝 訂
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圖6 AChR α 7調節劑對激動劑活性的影響，以通過表達於 ΗΕΚ = 93細胞的AChR α 7的Ca2+流測定。激動劑以（_卜 累[1氮雜雙j衣[2.2.2]辛燒-3,5* -崎嗅淀]-2、酮代表。 現已令人驚奇地發現，有些化合物，例如5-羥基吲哚（5- 〇Ηι)，能增強激動劑於菸鹼受體上的效果。此效果的增強 可同達2·倍。相信具此型作用的化合物（後稱”正調節劑·，） 特別可用於於驗傳遞降低所致的疾病的治療。於治療中， 此類化合物能降滴菸鹼傳遞而不影響活化的暫時輪廓。此 外’此等化合物不會像長期使用激動劑時那樣產生長期滅 活現象。 此種增強活性的效果是過去此技藝未曾預期到的。 Albuquerque等曾經報告菸鹼受體上的另一別構部位，他們 稱之為”非競爭性激動劑”部位。作用於此部位的化合物稱 作別構增強配位體 ’’（allosterically potentiating ligands， apl、）。作用於此部位的化合物包括數種膽鹼酯酶抑制 劑，可待因，及5-HT。曾有人說經由此非競爭性激動劑部 位的活性"對ACh最大反應水平無影響；它使劑量-反應曲 線向左移丨，（Maelicke & Albuquerque (1996) DDT，vol· 1， 53-59)。特別不同處是，作用於該已發現部位的化合物增 強對ACh的最大反應（其效果）。 另一 ΑΡΙ/s與本發明的不同處是在激動劑飽和濃度時調節 劑對總電流有影響（以曲線下面積測得）。APL，s表達於卵母 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐)
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542718 A7 B7 五、發明説明（5 細胞的nAChR α 7之曲線下面積只有極少或無影響；使用1 秒激動劑時，觀察到曲線下面積增加8 -1 0 %。相反的，在 相同條件下（見圖4，上電流圖），5 - OHi卻大幅增加曲線下 面積（約增加4 0 〇 %)。 對於驗受體系效果的專一性為另一 APL、與本發明的不同 處。APL's對所有試驗過的受體，包括肌肉型（αι冷5e)， 都展現正調節效果。 於某些非菸鹼受體，發現有些化合物可減低受體脫敏 化。有些化合物，例如環噻唑化合物，某些凝集素如小麥 胚芽凝集素 ’ piracetam-like nootropics，及 AMPA 素，顯示 降低AMPA-型興奮性胺基酸受體脫敏化（Partin et al. (1993) Neuron 11，1069-1082)。據報告，甘胺酸降低NMDA-型興 奮性胺基酸受體之脫敏化（Mayer et al· (1989) Nature 338， 425-427)。但現已發現，降低某一類受體脫敏化的化合 物，一般而言，對另一類受體沒有相同的效果。例如，環 嘧唑化合物對穀胺酸受體NMDA及KA次型即無影響或很少 影響（Partin et al· (1993) Neuron 11，1069-1082);此外也發 現環4唑化合物阻斷5-HT3受體（D.A· Gurley，未發表之結 果）。甘胺酸對5-HT3受體無影響（Gurley and Lanthorn(出 版中）Neurosci· Lett.)。 利用降低5-HT3受體脫敏化的化合物（5-OHi)發現了此部― 位（Kooyman· A.R. et al· (1993) British Journal of Pharmacology 108，2 87-289)。然而，據報告僅有另外一種 增強5-HT3受體活性的化合物，即5-HT本身，可增強菸鹼 -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 542718 A7 B7 五、發明説明（6 ) 受體的活性（Schrattenholz et ai. 〇99幻 Molecular·
Pharmacology 49, i-6) ’雖則此活性未曾有人報告見於非洲 爪蟾卵母細胞。多數5-HT3受體的激動劑於菸鹼受體無活 性或是拮抗劑（未發表之結果）。此外，本發明未能重演5 _ Η T於於驗受體增強活性的發現。所以，5 _ 〇 η丨於於驗受體 的增強效果是過去未能預料得到的。 因之，本發明第一方面是提供一種醫藥組合物，其含菸 鹼受體激動劑正調節劑及醫藥上可接受的載劑，該正調節 劑能增強該受體激動劑的效果。就本發明目的而言，”正調 節劑”或”菸鹼受體激動劑正調節劑”應理解為是這樣的化合 物，其能增強菸鹼受體激動劑的最大效果。 應理解到，本發明包括只含正調節劑作為活性物質的組 合物以調整内生性於驗受體激動劑的活性，或是含正調節 劑與菸驗受體激動劑的混合物。是以，含菸鹼受體激動劑 正調節劑的醫藥組合物還可含菸鹼受體激動劑。 於本發明較佳形式中，該正調節劑是5 _經基啕嗓。 於本發明另一較佳形式中，該菸鹼受體激動劑是“ 7_菸 鹼受體激動劑。α 7-菸鹼受體激動劑的例是（_卜螺[丨·氮雜 雙環[2.2.2]辛烷_3,5* -嘮唑啶]-2* -酮。數種α7 -菸鹼受 體激動劑是此技藝已知的，例如見W〇 96/06098，W0 97/30998 及 WO 99/03859。 於又一方面，本發明提供一種與菸鹼傳遞減退有關的疾 病的治療方法，其係藉給予需此治療的病人醫學上有效量 的於驗受體激動劑正調節劑，該正調節劑能增強該菸鹼受 -9 _ 本紙張尺度適财關家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公爱) 裝 訂
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體激動劑的效果。 應了解到’本發明治療方法包括以正調節劑作為唯一活 性物貝以#1整内生性於驗受體激動劑的活性，或是含正調 節劑與菸驗受體激動劑的混合物。 於本發明較佳形式中，該治療方法包括正調節劑是$ •裡 基吲嗓。
於本發明另-較佳形式中，該治療方法包括的於驗受體 激動劑是a 7-菸鹼受體激動劑。α7_菸鹼受體激動劑的例 是（-)-螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷_3,5*·喝唑啶]_2*_酮。 數種α 7-菸鹼受體激動劑是此技藝已知的，例如見w〇 裝 96/06098 , WO 97/30998 及 WO 99/03859。 、本發明又一方面是根據本發明的醫藥組合物在製成藥物 以治療或預防因㈣受料遞減退所致之疾病或於驗密度 訂
降低所致之疾病的藥物上的用途，此等疾病可以是下述疾 病之- ’而此治療或預防包括給予病人治療有效量的根據 本發明的化合物。 應了解到，此用途包括含正調節劑作為唯一活性物質以 調整内生性錢受體激動劑的活性，或是含正調節劑虚於 f受體激動劑的組合物。是以，該含於驗受體激動劑正調 郎劑的醫藥組合物還可含菸鹼受體激動劑。 於本發明較佳形式中，此用途包括正調節劑是5_羥基吲 哚。 工 於本發明另一較佳形式中，該菸鹼受體激動劑的用途是 以《 7-菸鹼受體激動劑為代表。菸鹼受體激動劑的例 -10-
542718 A7 B7 五、發明説明（8 是（-)-螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-3,5*-呤唑啶]-2*-酮。 數種α 7 -菸驗受體激動劑是此技藝已知的，例如見w〇 96/06098，WO 97/30998 及 WO 99/03859。 此等疾病的例包括精神分裂，燥鬱症，焦慮，愛茲海默 氏病，學習障礙，認知障礙，注意力障礙，記憶缺失，及 注意力障礙過動病，帕金森氏病，杭亭頓氏病，T〇urette氏 症候群，及菸驗成瘾（包括曝露於含菸鹼的產物中導致的成 癮）。 應了解到，該正調節劑可以作用於内生性菸鹼受體激動 劑為目的給予，或與外生性菸鹼受體激動劑混合給予。 本發明又一方面是關於治療或預防哺乳動物，較佳是 人，由於菸鹼乙醯膽鹼受體神經傳遞功能障礙所引起的上 述疾病的醫藥組合物，此醫藥組合物含有以正調節劑作為 唯一活性物質以調整内生性菸鹼受體激動劑的活性，或是 含正調節劑與菸鹼受體激動劑的混合物。是以，含菸鹼受 體激動劑正調節劑的醫藥組合物的用途還包括有效治療或 預防此類疾病的菸鹼受體激動劑及惰性的醫藥上可接受的 載體。 作為上述用途時，給予的劑量自然因所用組合物，給予 方式及所需治療而異。但一般而言，活性成分的每日劑量 為約0 · 1耄克至約2 〇毫克/哺乳動物公斤體重時可獲得滿意-結果，此劑量較佳是分作丨至4次給予，或以持續釋出形式 給予。供人使用時，每日總劑量為5毫克至M〇〇毫克，較 佳是1 0耄克至1 〇〇亳克，適於經口給予的單位劑形含2毫克 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 裝 訂
線 542718 A7 B7 五、發明説明（9 ) 至1，400毫克活性成分及固體或液體醫藥載劑或稀釋劑。 上述組合物可以其原有形式或適宜的醫藥製劑形式供經 腸，非經腸，口服，或經鼻給予。 適宜的稀釋劑及載劑的例是： …供錠及糖衣錠使用者：乳糖，澱粉，滑石粉，硬脂酸； 供膠囊使用者：酒石酸或乳糖； --供注射溶液使用者：水，醇，甘油，植物油；供塞劑使 用者：天然的或硬化的油或蠟。 也提供一種此類醫藥組合物製劑的製法，其包括同時或 相繼混合各成分。 又一方面，本發明提供一種證實於驗受體激動劑正調節 劑的方法。在有nAChR α 7激動劑ACh飽和濃度下，如果化 合物產生的電流以基線至峰測定（見實驗方法）超過對照電 流（100 %強化）200 %時，此化合物即認作是”正調節劑”。 對照電流的定義是無調節劑時激動劑所產生的電流。ACh 飽和濃度之定義是所用特定nAChR α7型EC5〇的10倍。 EC5G的定義是產生半最大反應的濃度。n AChR α 7次型的 EC5〇 值一般是 100-300 # M(Bertrand et al. (1992) Neuroscience Letters 146， 87-90 ; Peng et al· (1994) Mlecular Pharmacology 45，546-5 54 )。此外，如果在激動劑 飽和濃度下，化合物通過受體的總電流（匯流）大於對照電 流的200 %也任作是”正調節劑”。總電流的測定是在使用激 動劑期間曲線（電流圖）下的面積。 因之，本發明證實於驗受體激動劑正調節劑的方法可包 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 裝 訂
線 542718 A7 ______ B7 五、發明説明（1〇 ) 括如下步騾··（a)於細胞表面表達菸鹼受體；（1))以已知為 菸鹼受體激動劑的化合物及要試驗其正調節活性的化合物 與於鹼受體接觸；（C)測定要試驗的化合物是否對該菸鹼受 體激動劑導致的電流大小（測定基線至峰）或總電流（電流圖 曲線下的面積）大於對照（100%強化）的200%)的影響展現正 凋節現象。此細胞可以是非洲爪轉卵母細胞，HEK-293細 胞或培養的神經元。菸鹼受體可以是人，鼠（rat)，小雞， 鼠（mouse)或牛菸鹼受體。 本發明又一方面是關係於證實菸鹼受體激動劑正調節劑 的方法，此菸鹼受體是α7 -菸鹼受體。 又一方面’本發明提供證實於驗受體激動劑化合物的方 法’該方法包括的步驟是：（a)於細胞表面表達菸鹼受體； (b)在有菸鹼受體激動劑正調節劑之存在下以要試驗其菸鹼 受體激動劑活性的化合物與菸鹼受體接觸；（c)測定要試驗 的化合物是否展現菸鹼受體激動劑活性。此細胞可以是非 洲爪蟾卵母細胞，HEK-293細胞或培養的神經元。菸鹼受 月互可以疋人，鼠（rat)，小雞，鼠（m〇use)或牛於驗受體。 精於此技藝者應了解到，”菸鹼受體激動劑活性”可以此技 蟄已知方法測定，如下面π實驗方法”段所述者。 本發明又一方面是關係於證實菸鹼受體激動劑的方法， 此為驗受體是(^7·於驗受體。 實驗方法 (a)非洲爪蟾卵母細胞電流記錄 非洲爪蟾卵母細胞是評估認作是配位體控制的鐵通道次
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線 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 542718 A7 B7 五、發明説明（11 ) 單位的蛋白質功能的有利手段。注射轉錄自編碼適宜的受 體次單位的cDNA克隆的RN A，或注射置於促進子下流的 編碼排序的cDNA，可導致卵母細胞表面功能性配位體控制 的鐵通道的出現（見例如，Boulter et al. (1987) Proc. Natl· Acad· U.S.A· 84, 7763-7767) 0 所以，評估菸鹼效果增強的方便的技術是由表達源自 cRNA的α 7 -菸鹼受體非洲爪蟾卵母細胞的二電極伏特夾記 錄。 . 用0· 1 5 %特來卡因（tricaine)將非洲爪蟾（Xenopus laevis frogs)(Xenopus I， ICalamazoo， 。 多p# 細 出放入 0R2 溶液内（82 mM NaCl，2.5 mM KC1，5 mM HEPES，1.5 mM NaH2P04，1 mM MgCl2 ; pH 7.4)。此卵 母細胞於2 5毫升含〇·2 %膠原酶1 1 A ( Sigma)的0 R2内於以1 Hz振動的平台上培養二次6 0分鐘除去濾泡，儲存於 Leibovitz’s L-15 介質（50 微克 / 毫升慶妥黴素（gentomycin)， 110單位/毫升青黴素，及1〇微克/毫升鏈黴素）内。第二天 給每一卵母細胞注射約5 0毫微克cRNA。cRNA是用 Message Machine(購自 Abion)用 cDNA 合成。 外記錄溶液含90 mM NaCl，1 mM KC1，1 mM MgCl2， 1 mM BaCl2，5 mM HEPES ; pH 7.4)。二電極伏特夾記錄 是用 Oocyte Clamp 放大器（OC 725C ; Warner Instrument, Hamden，CT)完成。在裝入3M KC1時將卵母細胞用1-2 M Ω電極頭電阻的二電極穿刺。在膜電位穩定於負至2 〇毫伏 (靜息膜電位於Ba + +代替Ca + +的浴溶液内時較少為負的）時 -14- 本紙張尺度適用中國國家榡準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 542718 A7 —_____ B7 五、發明説明（12 ) 開始記錄。將膜電位夾於·8〇毫伏。ACh係購自Sigma。繼 、·貝以含或不含ACh的記錄溶液灌注卵母細胞（5毫升/分 鐘）。 由基線至锋測走電流強度。用GraphPad Prism(GraphPad Software，Inc·，San Diego，CA)將數據代入對數方程式計 算EC”值，最大效果，及Hill斜率。 正調節劑所致之激動劑活性的增加可以二種方法計算·· (1) 以電流強度的增強百分比計算，即100(Im-Ie)/Ie，其中 I m為在有調節劑時的電流強度，I e為無調節劑時的電流強 度（圖1)。 (2) 以激動劑圖，，曲線下面積，，的增強百分比計算。曲線下面 積為通過通道的總離子流的共同代表（圖2)。於圖2所示例 中’雖則電流強度沒有增加，曲線下面積卻在使用激動劑 期間與對照相比增強約100 %。 (b)Ca2+匯流造影 通過暫時於細胞系表達的nAChR α 7受體的C a2 +匯流造 影是另一評估調節劑活性的手段。 將表達α 7受m (用於Η E K - 2 9 3細胞或細胞培養的神經元） 的細胞於96凹的碟内生長至匯合，此碟内載有flu〇-3，一 種癸光ί 5指tf劑。師選α 7 $周郎劑活性時，將9 6凹的碟置 於熒光造影碟讀機（FLIPR)内，同時於所有凹内加試驗化合-物及α 7激動劑。以流入細胞内的鈣測定受體的活化，流入 細胞内的鈣的量可藉每一凹内熒光強度的增加定量，同時 以FLIPR $己錄。與單獨有激動劑比較其费光的增加測定調 -15- 本纸張尺度適财s s家標準(CNS) A4規格(21GX 297公酱) 542718 A7 B7 五、發明説明（13 ) 節劑的影響。同樣，試驗nAChR α7激動劑活性時，將試 驗化合物及α 7調節劑一起加於每一凹内。以流入細胞内的 鈣測定受體的活化，流入細胞内的鈣的量可藉每一凹内熒 光強度的增加定量，同時以FLIPR記錄。與單獨有調節劑 比較其熒光的增加測定調節劑的影響。 細胞培養的神經元是根據下述方法製備：由懷孕鼠以無 菌法取出十八天大的Sprague-Dawley鼠胎（Ε-18),殺死， 取出大腦額葉，撥離腦膜，將乾淨皮質置入冷HBSSR。如 果需要海馬，則由皮質切下海馬置入冷HBSS内。以機械方 法將組織分散，用HBSS洗（200克，30分鐘，4。〇—次， 再懸浮於修改的Sat0介質内，此介質内加有穀胺酸，抗生 素，氯化鉀，胰島素，運鐵蛋白，硒，及5 %熱滅活胎牛血 清（FBS ;無内毒素），各置於24凹碟内（用聚賴胺酸塗 覆的）。此等凹可能含也以PLL塗覆的玻璃蓋玻片。將碟於 3 7 °C在C〇2培育器内培育。24小時後取出介質，加入新鮮 介質，再任細胞生長至少1丨天，必要時加飼料。 實例1 菸鹼激動劑效果的改變是藉測定菸鹼激動劑於試驗化合 物的合併效果評估。一般而言，此方案包括以試驗化合^ 作預處理及共同使用激動劑與化合物作預處理。以5 〇 # Μ 的5-羥基吲哚試驗各種濃度的ACh ◊先以ACh本身作試驗 測足其EC”及最大反應。然後再以相同濃度的Ach與、 OH-啕哚作試驗。結果（圖3)顯示對ACh最大反應增加（最 大強度增加2 -倍）。 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 542718 五、發明説明（14 A7 B7
測定5-0 hi (0.5 mM)對飽和激動劑濃泠μ Λ>Γ 辰度（3 mM ACh)的 ”曲線下密積的影響。5-〇m使曲線下面積大幅增 加 約 400〇/〇)(圖 4)。 曰 口 單獨使用時’ 5-經基⑼嗓不引起注射有〇 7菸鹼受體 cRNA的卵母細胞產生電流。 & 實例2 試驗5 -羥基啕哚對各種菸鹼激動劑的影響。於所有1驗 過的於驗激動劑，例如（-)-螺[1 -氮雜雙環[2 · 2 2 ]辛广 3,5*-呤唑啶]-2*-酮，都見有5-羥基吲哚所致之影響之0增 加（圖5)。空心柱為ACh(3 mM)與有（+ )或無（_)調節劑所 產生的電流。實心柱為菸鹼激動劑AR-R 1 7779 (1〇〇 mM)與 有（+ )或無（-)調節劑所產生的電流。此例中調節劑為j mM 5-OHi 〇 產生相似結果的試驗過的化合物包括（)-於驗及膽驗（未 示出數據）。所以此結果普遍見於任何膽驗能激動劑。 實例3 此種由5 -經基啕嗓所致之影響之增加不見於其他於驗受 體，例如鼠肌肉型於驗受體。 實例4 試驗過一系列化合物對ACh活性的正調節。只有少數化 合物具增強影響的活性。特別是，血清緊張素（5 - Η T)無增-強效果。密切類似物的初步分析顯示出密切的構造-活性關 係，至表示作用的選擇性部位。 實例5 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210Χ 297公釐)
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線 542718 A7 B7 五、發明説明（15 ) nAChR α 7調節劑對激動劑活性的影響以通過表達於 ΗΕΚ-293細胞的nAChR α 7的Ca2+流測定。使用菸鹼激動 劑（-)-螺[1 -氮雜雙環[2 · 2 · 2 ]辛烷· 3，5 * -呤唑啶]-2 * -酮。 結果如圖6所示。在只有激動劑（無調節劑）時未取得可辨別 的信號。在有激動劑及調節劑時，看出激動劑活性有明顯 的增加。 -18 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)

Claims (1)

  1. 542718 ABCD 第088106373號專利申請案 中文申請專利範圍替換本（92年1月) 六、申請專利範圍丨" 1· 一種醫藥組合物，其含菸鹼受體激動劑之正調節劑及醫藥 上可接文的載劑，該正調節劑有增加該菸鹼受體激動劑活 性的能力，其中該正調節劑是5 -經基啕哚，該菸鹼受體激 動劑是AR-R 17779，即㈠·螺氮雜雙環[2·2 2]辛烷· 3，5、4 唑啶]· 2 * -酮。 2·根據申請專利範圍第丨項之醫藥組合物，尚含有該於鹼受 體激動劑。 3· —種證實菸鹼受體激動劑的正調節劑的方法，該方法包括 的步驟是（a)於細胞表面表達菸鹼受體；（b)用已知為菸鹼 雙體激動劑的化合物及要試驗正調節活性的化合物與該菸 驗受體接觸；（c)測定要試驗的化合物是否展現對該菸鹼 受體激動劑有正調節效果。 4. 一種證實菸鹼受體激動劑化合物的方法，該方法包括的步 驟是（a)於細胞表面表達菸鹼受體；（b)用要試驗其菸鹼受 體激動劑活性的化合物在菸鹼受體激動劑正調節劑之存在 下與該菸鹼受體接觸；（c)測定要試驗的化合物是否展現 菸鹼受體激動劑活性。 根據申請專利範圍第3或4項之方法，其中細胞是非洲爪蟾 卵母細胞，HEK-293細胞或細胞培養的神經元。 6·根據申請專利範圍第3或4項之方法，其中菸鹼受體是α 7 -菸鹼受體。 7·根據申請專利範圍第3或4項之方法，其中菸鹼受體是人， 鼠（rat)，小雞，鼠（mouse)或牛菸鹼受體。 本紙張尺度適用巾國國家標準(CNS) A4規格(21Q><297公爱)
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