JP2003532617A - 血栓造影用および治療用ビバプシチド−ベース医薬組成物 - Google Patents
血栓造影用および治療用ビバプシチド−ベース医薬組成物Info
- Publication number
- JP2003532617A JP2003532617A JP2000530244A JP2000530244A JP2003532617A JP 2003532617 A JP2003532617 A JP 2003532617A JP 2000530244 A JP2000530244 A JP 2000530244A JP 2000530244 A JP2000530244 A JP 2000530244A JP 2003532617 A JP2003532617 A JP 2003532617A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- bivapsitide
- dicarboxylic acid
- monocarboxylic acid
- acid
- present
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2123/00—Preparations for testing in vivo
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Abstract
(57)【要約】
本発明はアプシチドから誘導される造影剤の製造に用いられる新規前駆試薬を提供する。本発明の前駆試薬を用いて生成された造影剤は、血栓の生体内検出および診断に有用である。本発明の前駆試薬は、アプシチドから誘導される抗血栓剤の製造に用いることもできる。遊離カルボキシ基の存在は、水性媒体中において、ビバプシチドよりも高い溶解性を前駆試薬に付与する。
Description
【０００１】
本発明は血栓症の診断的造影の分野に関する。より詳しくは、本発明は血栓造
影用の医薬組成物に関する。本発明は、新規前駆試薬から製造された医薬を用い
る血栓症治療の分野にも関する。
影用の医薬組成物に関する。本発明は、新規前駆試薬から製造された医薬を用い
る血栓症治療の分野にも関する。
【０００２】
発明の背景
血栓症および血栓塞栓症、特に深静脈血栓症（ＤＶＴ）および肺塞栓症（ＰＥ
）は、顕著な罹病率および死亡率に関わる一般的な臨床的症状である。米国では
、年間約５百万人もの患者が複数のＤＶＴのエピソードを経験し、５００,００
０例を超える肺塞栓症が発症して１００,０００人が死に至ると推定されている
。全肺塞栓症の９０％以上が下肢のＤＶＴから引起されることも推定されている
。抗凝固治療は、充分早期に適用されれば、これらの症状を効果的に治療できる
。しかしながら、そのような治療は、不必要な予防薬を妨害するリスク（例えば
、内出血）を伴う。（組換え組織プラスミノゲン活性化物質またはストレプトキ
ナーゼの投与のごとき）血栓溶解剤介在のより進歩的な技術は救急の場合に使用
し得るが、これらの技術はより大きなリスクを持っている。しかも、これらの技
術の効果的な臨床的応用は、治療の効果をモニターするように有害血栓の部位を
確定することを必要とする。
）は、顕著な罹病率および死亡率に関わる一般的な臨床的症状である。米国では
、年間約５百万人もの患者が複数のＤＶＴのエピソードを経験し、５００,００
０例を超える肺塞栓症が発症して１００,０００人が死に至ると推定されている
。全肺塞栓症の９０％以上が下肢のＤＶＴから引起されることも推定されている
。抗凝固治療は、充分早期に適用されれば、これらの症状を効果的に治療できる
。しかしながら、そのような治療は、不必要な予防薬を妨害するリスク（例えば
、内出血）を伴う。（組換え組織プラスミノゲン活性化物質またはストレプトキ
ナーゼの投与のごとき）血栓溶解剤介在のより進歩的な技術は救急の場合に使用
し得るが、これらの技術はより大きなリスクを持っている。しかも、これらの技
術の効果的な臨床的応用は、治療の効果をモニターするように有害血栓の部位を
確定することを必要とする。
【０００３】
これらの理由により、最も好ましくは、非侵襲性の方法を用いて、生体内の血
栓を局所化する急速な手段が非常に望まれる。従来、コントラスト血管造影法お
よび圧縮Ｂモード超音波法が深静脈血栓症の部位を確定するために用いられてき
ており；どちらの技術を用いるかの選択は該血栓の予測される場所に依存した。
しかしながら、前者の技術は侵襲性であり、また、両方の技術とも、患者にとっ
て不快である。さらに、多くの場合、これらの技術は不適切であるか、または不
正確な結果をもたらすかのいずれかである。ＰＥを診断するのに用いられる現行
法は、胸部Ｘ線、心電図（ＥＫＧ）、動脈血酸素圧、灌流および換気肺スキャン
、および肺血管造影法を含む。後者の（侵襲性）方法を除けば、これらの方法の
どれも、決定的な診断を提供できない。
栓を局所化する急速な手段が非常に望まれる。従来、コントラスト血管造影法お
よび圧縮Ｂモード超音波法が深静脈血栓症の部位を確定するために用いられてき
ており；どちらの技術を用いるかの選択は該血栓の予測される場所に依存した。
しかしながら、前者の技術は侵襲性であり、また、両方の技術とも、患者にとっ
て不快である。さらに、多くの場合、これらの技術は不適切であるか、または不
正確な結果をもたらすかのいずれかである。ＰＥを診断するのに用いられる現行
法は、胸部Ｘ線、心電図（ＥＫＧ）、動脈血酸素圧、灌流および換気肺スキャン
、および肺血管造影法を含む。後者の（侵襲性）方法を除けば、これらの方法の
どれも、決定的な診断を提供できない。
【０００４】
近年、血栓の成分である血小板上のＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体に結合し、そ
れによって血栓を特異的に標的する造影剤を提供する99mＴｃ−放射ラベル化ペ
プチド、アプシチド、が急性ＤＶＴのシンチグラフィー造影の臨床試験を完了し
た。99mＴｃ−放射ラベル化アプシチド、ＡＣＵＴＥＣＴTM、を作製するキット
は、放射性医薬製品としての販売の許可を得る段階にある。ＡＣＵＴＥＣＴTMは
、以下に示す化学構造のビバプシチドで調剤される。
れによって血栓を特異的に標的する造影剤を提供する99mＴｃ−放射ラベル化ペ
プチド、アプシチド、が急性ＤＶＴのシンチグラフィー造影の臨床試験を完了し
た。99mＴｃ−放射ラベル化アプシチド、ＡＣＵＴＥＣＴTM、を作製するキット
は、放射性医薬製品としての販売の許可を得る段階にある。ＡＣＵＴＥＣＴTMは
、以下に示す化学構造のビバプシチドで調剤される。
【０００５】
【化１】
【０００６】
ビバプシチドおよびその放射ラベル化は、共通して譲渡された米国特許第５,
５０８,０２０および５,６４５,８１５号に；共通して譲渡された同時係属中の
ＵＳＳＮ ０８/２５３,３１７に；およびＷＯ ９３/２３０８５；ＷＯ ９３/２
５２４４；ＷＯ ９４/２３７５８およびＷＯ ９５/３３４９６に記載される。共
通して譲渡されたＷＯ ９４/０７９１８は、ビバプシチドが非ラベル化形態で抗
血栓剤として用いることもできることを開示する。
５０８,０２０および５,６４５,８１５号に；共通して譲渡された同時係属中の
ＵＳＳＮ ０８/２５３,３１７に；およびＷＯ ９３/２３０８５；ＷＯ ９３/２
５２４４；ＷＯ ９４/２３７５８およびＷＯ ９５/３３４９６に記載される。共
通して譲渡されたＷＯ ９４/０７９１８は、ビバプシチドが非ラベル化形態で抗
血栓剤として用いることもできることを開示する。
【０００７】
ビバプシチドは単量体アプシチドの二量体であって、それも上記の米国特許お
よび出願、および国際特許出願に開示されている。二量体ビバプシチドは、２つ
のアプシチド単量体のカルボキシ末端システインのビスマレイン酸イミド結合に
よって形成される。単量体アプシチドは99ＴｃＯと錯体化され、アプシチド／99 Ｔｃ錯体は、［Zheng et al., Abstract 336, 213th American Chemical Societ
y Meeting , April 13-17, 1997］において、特徴付けられている。
よび出願、および国際特許出願に開示されている。二量体ビバプシチドは、２つ
のアプシチド単量体のカルボキシ末端システインのビスマレイン酸イミド結合に
よって形成される。単量体アプシチドは99ＴｃＯと錯体化され、アプシチド／99 Ｔｃ錯体は、［Zheng et al., Abstract 336, 213th American Chemical Societ
y Meeting , April 13-17, 1997］において、特徴付けられている。
【０００８】
発明の概要
本発明者らは、アプシチドの２つの新規な二量体である、モノカルボン酸ビバ
プシチドおよびジカルボン酸ビバプシチドを見出し、それらは、約５より高いｐ
Ｈにて、ビバプシチドの水溶液中に存在する。 一つの具体例において、本発明はモノカルボン酸ビバプシチドを含む前駆試薬
を提供する。 もう一つの具体例において、本発明はジカルボン酸ビバプシチドを含む前駆試
薬を提供する。 もう一つの具体例において、本発明はモノカルボン酸ビバプシチドを含む組成
物を提供する。 もう一つの具体例において、本発明はジカルボン酸ビバプシチドを含む組成物
を提供する。 さらにもう一つの具体例において、本発明はモノカルボン酸ビバプシチドおよ
び医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。 もう一つの具体例において、ジカルボン酸ビバプシチドおよび医薬上許容され
る担体を含む医薬組成物を提供する。
プシチドおよびジカルボン酸ビバプシチドを見出し、それらは、約５より高いｐ
Ｈにて、ビバプシチドの水溶液中に存在する。 一つの具体例において、本発明はモノカルボン酸ビバプシチドを含む前駆試薬
を提供する。 もう一つの具体例において、本発明はジカルボン酸ビバプシチドを含む前駆試
薬を提供する。 もう一つの具体例において、本発明はモノカルボン酸ビバプシチドを含む組成
物を提供する。 もう一つの具体例において、本発明はジカルボン酸ビバプシチドを含む組成物
を提供する。 さらにもう一つの具体例において、本発明はモノカルボン酸ビバプシチドおよ
び医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。 もう一つの具体例において、ジカルボン酸ビバプシチドおよび医薬上許容され
る担体を含む医薬組成物を提供する。
【０００９】
［発明の詳細な説明］
発明の詳細な説明
本明細書で引例された特許および科学論文は、当業者に入手可能な知識を立証
する。当該発行された米国特許および特許査定された出願は出典明示して本明細
書に含まれる。 本発明の医薬組成物は、ビバプシチドから誘導される造影剤および抗血栓剤の
両方を製造するための新規前駆試薬であるモノカルボン酸ビバプシチドおよびジ
カルボン酸ビバプシチドを提供する。
する。当該発行された米国特許および特許査定された出願は出典明示して本明細
書に含まれる。 本発明の医薬組成物は、ビバプシチドから誘導される造影剤および抗血栓剤の
両方を製造するための新規前駆試薬であるモノカルボン酸ビバプシチドおよびジ
カルボン酸ビバプシチドを提供する。
【００１０】
モノカルボン酸ビバプシチドの化学構造を以下に示す。
【００１１】
【化２】
【００１２】
ジカルボン酸ビバプシチドの化学構造を以下に示す。
【００１３】
【化３】
【００１４】
遊離カルボン酸基の存在は、水性媒体中において、ビバプシチドよりも高い溶
解性を該前駆試薬に付与する。例えば、０．１Ｍ リン酸バッファー中、いくつ
かのｐＨにおいて、室温にてのビバプシチドおよびモノカルボン酸ビバプシチド
の溶解性の比較を下記の表１に示す。
解性を該前駆試薬に付与する。例えば、０．１Ｍ リン酸バッファー中、いくつ
かのｐＨにおいて、室温にてのビバプシチドおよびモノカルボン酸ビバプシチド
の溶解性の比較を下記の表１に示す。
【００１５】
【表１】
【００１６】
ビバプシチドは、Diatide, Inc., Londonderry, NH, USAから入手可能である
。ビバプシチドは、例えば、米国特許第５,５０８,０２０；５,６４５,８１５号
に；ＵＳＳＮ ０８/２５３,３１７に、およびＷＯ ９３/２３０８５；ＷＯ ９３
/２５２４４；ＷＯ ９４/２３７５８；ＷＯ ９４/０７９１８およびＷＯ ９５/
３３４９６に記載された固相ペプチド合成法を用いて製造することができる。好
ましくは、ビバプシチドは約４より低いｐＨにて製造し、トリフルオロ酢酸塩と
して単離する。トリフルオロ酢酸ビバプシチドは、調剤に先立ち、アセトニトリ
ルまたはエタノールおよび水または水溶液を用いて溶解する。ヒトのごとき哺乳
類に使用するために、エタノールおよび水または水溶液での溶解が好まれる。
。ビバプシチドは、例えば、米国特許第５,５０８,０２０；５,６４５,８１５号
に；ＵＳＳＮ ０８/２５３,３１７に、およびＷＯ ９３/２３０８５；ＷＯ ９３
/２５２４４；ＷＯ ９４/２３７５８；ＷＯ ９４/０７９１８およびＷＯ ９５/
３３４９６に記載された固相ペプチド合成法を用いて製造することができる。好
ましくは、ビバプシチドは約４より低いｐＨにて製造し、トリフルオロ酢酸塩と
して単離する。トリフルオロ酢酸ビバプシチドは、調剤に先立ち、アセトニトリ
ルまたはエタノールおよび水または水溶液を用いて溶解する。ヒトのごとき哺乳
類に使用するために、エタノールおよび水または水溶液での溶解が好まれる。
【００１７】
好ましくは、実施例１に例示するように所望するｐＨに調製されたリン酸バッ
ファー、または実施例２に開示した炭酸水素バッファーのごとき適当なバッファ
ーを用いて溶解したビバプシチドのｐＨを上昇させることによって、ビバプシチ
ドからモノカルボン酸ビバプシチドおよびジカルボン酸ビバプシチドを製造する
。最も好ましくは、モノカルボン酸ビバプシチドおよびジカルボン酸ビバプシチ
ドは、凍結乾燥したトリフルオロ酢酸ビバプシチドを生理学的ｐＨにあるバッフ
ァーで復元することによって製造する。いかなるバッファーを用いても、ビバプ
シチドのｐＨを調整してモノカルボン酸ビバプシチドおよび／またはジカルボン
酸ビバプシチドを製造することができる。例えば、リン酸バッファー、炭酸水素
バッファー、ホウ酸バッファー、クエン酸バッファー、硫酸バッファー等を利用
して本発明の前駆試薬を製造することができる。あるいは、モノカルボン酸ビバ
プシチドおよび／またはジカルボン酸ビバプシチドは、例えば、加水分解酵素を
用いて、酵素的に製造することができる。モノカルボン酸ビバプシチドおよびジ
カルボン酸ビバプシチドは、実施例１および２に示すようにＨＰＬＣのごとき知
られた方法を用いて単離精製することができる。
ファー、または実施例２に開示した炭酸水素バッファーのごとき適当なバッファ
ーを用いて溶解したビバプシチドのｐＨを上昇させることによって、ビバプシチ
ドからモノカルボン酸ビバプシチドおよびジカルボン酸ビバプシチドを製造する
。最も好ましくは、モノカルボン酸ビバプシチドおよびジカルボン酸ビバプシチ
ドは、凍結乾燥したトリフルオロ酢酸ビバプシチドを生理学的ｐＨにあるバッフ
ァーで復元することによって製造する。いかなるバッファーを用いても、ビバプ
シチドのｐＨを調整してモノカルボン酸ビバプシチドおよび／またはジカルボン
酸ビバプシチドを製造することができる。例えば、リン酸バッファー、炭酸水素
バッファー、ホウ酸バッファー、クエン酸バッファー、硫酸バッファー等を利用
して本発明の前駆試薬を製造することができる。あるいは、モノカルボン酸ビバ
プシチドおよび／またはジカルボン酸ビバプシチドは、例えば、加水分解酵素を
用いて、酵素的に製造することができる。モノカルボン酸ビバプシチドおよびジ
カルボン酸ビバプシチドは、実施例１および２に示すようにＨＰＬＣのごとき知
られた方法を用いて単離精製することができる。
【００１８】
種々のｐＨにおける、ビバプシチド、モノカルボン酸ビバプシチドおよびジカ
ルボン酸ビバプシチドの安定性は、以下の表２に示す。表２において、安定性は
室温にて９５％の安定時間で表される。
ルボン酸ビバプシチドの安定性は、以下の表２に示す。表２において、安定性は
室温にて９５％の安定時間で表される。
【００１９】
【表２】
【００２０】
本発明の前駆試薬は、医薬組成物の形態で供することができる。好ましくは、
本発明の医薬組成物はモノカルボン酸ビバプシチドまたはジカルボン酸ビバプシ
チドを含む。より好ましくは、本発明の医薬組成物はモノカルボン酸ビバプシチ
ドおよびジカルボン酸ビバプシチドを含む。最も好ましくは、本発明の医薬組成
物は、モノカルボン酸ビバプシチド、ジカルボン酸ビバプシチドおよびビバプシ
チドを含む。該医薬組成物中のモノカルボン酸ビバプシチド、ジカルボン酸ビバ
プシチドおよびビバプシチドの量は、本発明のこの具体例に従って変化させるこ
とができる。ＡＣＵＴＥＣＴTMとして販売される商業的に調剤されたビバプシチ
ドは、典型的に、約１０％と約５０％との間のモノカルボン酸ビバプシチドおよ
び約３％および約１２％の間のジカルボン酸ビバプシチドを含有する。
本発明の医薬組成物はモノカルボン酸ビバプシチドまたはジカルボン酸ビバプシ
チドを含む。より好ましくは、本発明の医薬組成物はモノカルボン酸ビバプシチ
ドおよびジカルボン酸ビバプシチドを含む。最も好ましくは、本発明の医薬組成
物は、モノカルボン酸ビバプシチド、ジカルボン酸ビバプシチドおよびビバプシ
チドを含む。該医薬組成物中のモノカルボン酸ビバプシチド、ジカルボン酸ビバ
プシチドおよびビバプシチドの量は、本発明のこの具体例に従って変化させるこ
とができる。ＡＣＵＴＥＣＴTMとして販売される商業的に調剤されたビバプシチ
ドは、典型的に、約１０％と約５０％との間のモノカルボン酸ビバプシチドおよ
び約３％および約１２％の間のジカルボン酸ビバプシチドを含有する。
【００２１】
本発明の医薬組成物は、さらに、医薬上許容される希釈剤または適当なアルブ
ミン種（species appropriate albumin）のごとき担体を含むことができる。本
明細書で使用されるとき、「医薬上許容される希釈剤または担体」とは、いずれ
のおよび全ての溶媒、分散媒、抗菌および抗真菌剤、等張剤、酵素インヒビター
等を含むことができる。医薬的に活性な物質に対するそのような媒体および剤の
使用は、当該技術分野においてよく知られている。例えば、塩化ナトリウム注射
液およびリンゲル注射液は希釈剤として通常用いられている。該前駆試薬は、所
望により、凍結乾燥形態で供給され、ユーザーにより復元することができる滅菌
、パイロージェン−フリー、非経口的に許容される水溶液として調剤される。ｐ
Ｈ、等張性、安定性等に関して当然の値（due）を有するそのような非経口的に
許容される溶液は当該技術分野の範疇にある。
ミン種（species appropriate albumin）のごとき担体を含むことができる。本
明細書で使用されるとき、「医薬上許容される希釈剤または担体」とは、いずれ
のおよび全ての溶媒、分散媒、抗菌および抗真菌剤、等張剤、酵素インヒビター
等を含むことができる。医薬的に活性な物質に対するそのような媒体および剤の
使用は、当該技術分野においてよく知られている。例えば、塩化ナトリウム注射
液およびリンゲル注射液は希釈剤として通常用いられている。該前駆試薬は、所
望により、凍結乾燥形態で供給され、ユーザーにより復元することができる滅菌
、パイロージェン−フリー、非経口的に許容される水溶液として調剤される。ｐ
Ｈ、等張性、安定性等に関して当然の値（due）を有するそのような非経口的に
許容される溶液は当該技術分野の範疇にある。
【００２２】
本発明の新規前駆試薬を用いて、ビバプシチドから誘導される診断または治療
剤を製造することができる。そのような剤は、米国特許第５,５０８,０２０号；
第５,６４５,８１５号に、ＵＳＳＮ ０８/２５３,３１７に、およびＷＯ ９３/
２３０８５；ＷＯ ９３/２５２４４；ＷＯ ９４/２３７５８；およびＷＯ ９５/
３３４４９に、より充分に記載されているごとく、血栓を検出し、診断するシン
チグラフィー造影剤を含む。モノカルボン酸ビバブシチドおよび／またはジカル
ボン酸ビバプシチドを用いて、ＷＯ ９４/０７９１８に記載されたごとく、抗血
栓剤を製造することもできる。本発明の前駆試薬を利用して、同時係属出願ＵＳ
ＳＮ ０８/７５３,７８１およびＵＳＳＮ ０８/９８２,９８１に詳しく記載され
るごとく、血栓溶解性タンパク質分解酵素に共有結合するビバプシチドから誘導
された標的ペプチドを含む抗血栓剤を製造することもできる。
剤を製造することができる。そのような剤は、米国特許第５,５０８,０２０号；
第５,６４５,８１５号に、ＵＳＳＮ ０８/２５３,３１７に、およびＷＯ ９３/
２３０８５；ＷＯ ９３/２５２４４；ＷＯ ９４/２３７５８；およびＷＯ ９５/
３３４４９に、より充分に記載されているごとく、血栓を検出し、診断するシン
チグラフィー造影剤を含む。モノカルボン酸ビバブシチドおよび／またはジカル
ボン酸ビバプシチドを用いて、ＷＯ ９４/０７９１８に記載されたごとく、抗血
栓剤を製造することもできる。本発明の前駆試薬を利用して、同時係属出願ＵＳ
ＳＮ ０８/７５３,７８１およびＵＳＳＮ ０８/９８２,９８１に詳しく記載され
るごとく、血栓溶解性タンパク質分解酵素に共有結合するビバプシチドから誘導
された標的ペプチドを含む抗血栓剤を製造することもできる。
【００２３】
本発明の前駆試薬を用いて、ビバプシチドから誘導されるラベル化された診断
または治療剤を製造する場合、いずれの信号発生ラベルも用いることができる。
そのようなラベルは、該前駆試薬との直接共有もしくは非共有結合によってか、
またはそれとの間接共有もしくは非共有結合によってかのどちらかによる、該特
定のラベルに対して適切ないずれかの方法で、本発明の前駆試薬に含ませるか、
または複合化させることができる。適当なラベルは、コンピュータ化断層撮像法
に使用するのに適当な放射性ラベル、蛍光ラベル、常磁性ラベル、重元素または
希土類イオン等を含む。放射性ラベルが好まれる。より好ましくは、123Ｉ、67
Ｇａ、111Ｉｎ、および99mＴｃのごときγ−放射放射性核種を本発明の方法に用
いる。最も好ましくは、本発明の前駆試薬をラベル化するのに、99mＴｃを用い
る。99mＴｃをラベルとして用いる場合、約５より高いｐＨにて、モノカルボン
酸ビバプシチドおよび／またはジカルボン酸ビバプシチドを含む医薬組成物に99 m Ｔｃを添加し、アプシチド単量体の形成および当該単量体の放射ラベル化を起
こすのに充分な温度にて、少しの間、得られた混合物を加熱する。好ましくは、
モノカルボン酸ビバプシチドおよび／またはジカルボン酸ビバプシチドを含む医
薬組成物と99mＴｃとの混合物を沸騰水浴中で約１５分間加熱して99mＴｃ−ラベ
ル化アプシチドを含むシンチグラフィー造影剤を形成する。
または治療剤を製造する場合、いずれの信号発生ラベルも用いることができる。
そのようなラベルは、該前駆試薬との直接共有もしくは非共有結合によってか、
またはそれとの間接共有もしくは非共有結合によってかのどちらかによる、該特
定のラベルに対して適切ないずれかの方法で、本発明の前駆試薬に含ませるか、
または複合化させることができる。適当なラベルは、コンピュータ化断層撮像法
に使用するのに適当な放射性ラベル、蛍光ラベル、常磁性ラベル、重元素または
希土類イオン等を含む。放射性ラベルが好まれる。より好ましくは、123Ｉ、67
Ｇａ、111Ｉｎ、および99mＴｃのごときγ−放射放射性核種を本発明の方法に用
いる。最も好ましくは、本発明の前駆試薬をラベル化するのに、99mＴｃを用い
る。99mＴｃをラベルとして用いる場合、約５より高いｐＨにて、モノカルボン
酸ビバプシチドおよび／またはジカルボン酸ビバプシチドを含む医薬組成物に99 m Ｔｃを添加し、アプシチド単量体の形成および当該単量体の放射ラベル化を起
こすのに充分な温度にて、少しの間、得られた混合物を加熱する。好ましくは、
モノカルボン酸ビバプシチドおよび／またはジカルボン酸ビバプシチドを含む医
薬組成物と99mＴｃとの混合物を沸騰水浴中で約１５分間加熱して99mＴｃ−ラベ
ル化アプシチドを含むシンチグラフィー造影剤を形成する。
【００２４】
本発明の前駆試薬を用いて製造されたラベル化されたまたはラベル化されてい
ない血栓造影剤または抗血栓剤は、好ましくは、医薬上許容される担体と組合せ
て、生きている哺乳類に静脈投与する。本発明の教示によれば、モノカルボン酸
ビバプシチドおよび／またはジカルボン酸ビバプシチドを含む医薬組成物から製
造される造影剤または抗血栓剤は、好ましくは、食塩水媒体のごとき静脈注入用
のいずれかの在来の媒体中または血漿媒体中の単一単位の注入可能量にて投与す
る。単位用量にて注入される溶液量は約０．０１ｍＬないし約１０ｍＬである。
ない血栓造影剤または抗血栓剤は、好ましくは、医薬上許容される担体と組合せ
て、生きている哺乳類に静脈投与する。本発明の教示によれば、モノカルボン酸
ビバプシチドおよび／またはジカルボン酸ビバプシチドを含む医薬組成物から製
造される造影剤または抗血栓剤は、好ましくは、食塩水媒体のごとき静脈注入用
のいずれかの在来の媒体中または血漿媒体中の単一単位の注入可能量にて投与す
る。単位用量にて注入される溶液量は約０．０１ｍＬないし約１０ｍＬである。
【００２５】
モノカルボン酸ビバプシチドおよび／またはジカルボン酸ビバプシチドを含む
医薬組成物から製造される診断または治療剤は、好ましくは、診断上または治療
上の有効量を血栓症関連疾患状態の危険にある可能性があるか、またはそのよう
な疾患に罹患している哺乳類に投与する。本明細書で使用されるとき、「診断上
の有効量」なる語は、モノカルボン酸ビバプシチドおよび／またはジカルボン酸
ビバプシチドから製造される診断剤の医薬組成物の各有効成分の総量、または診
断剤を利用する方法において投与されたそのような組成物の総量を意味し、その
量は生体内血栓部位に局所化された測定可能な信号を発生するのに充分である。
本明細書で使用されるとき、「治療上の有効量」なる語は、モノカルボン酸ビバ
プシチドおよび／またはジカルボン酸ビバプシチドから製造される治療剤の医薬
組成物の各有効成分の総量、または治療剤を利用した方法において投与されたそ
のような組成物の総量を意味し、その量は意義ある患者の利益、すなわち、担当
医によって測定される、該治療剤を受けていない患者の比較群につき予想される
ものと比べて、血栓の発生および重篤度の低減を示すのに充分である。単独で投
与される個々の有効成分に適用する場合、該語は、その成分単独をいう。組合せ
に適用する場合、該語は、組合わせて、連続して、または同時に投与された診断
上または治療上の効果をもたらす有効成分を組合せた量をいう。例えば、モノカ
ルボン酸ビバプシチドおよび／またはジカルボン酸ビバプシチドから製造される
造影剤または治療剤は、約０．１ないし約１０ｍｇ／ｋｇ体重の用量にて投与し
、全部をボーラスとしてかまたは部分的にボーラスとしてのいずれかを静脈投与
し、引続き１〜２時間以上灌流させることができる。放射ラベル化診断または治
療剤は、モノカルボン酸ビバプシチドおよび／またはジカルボン酸ビバプシチド
から製造され、投与される単位用量は約０．０１ｍＣｉないし約１００ｍＣｉ、
好ましくは約１ｍＣｉないし約２０ｍＣｉの放射能を有する。静脈注入後、生体
内放射線造影による具体例において、血栓部位をモニターする。
医薬組成物から製造される診断または治療剤は、好ましくは、診断上または治療
上の有効量を血栓症関連疾患状態の危険にある可能性があるか、またはそのよう
な疾患に罹患している哺乳類に投与する。本明細書で使用されるとき、「診断上
の有効量」なる語は、モノカルボン酸ビバプシチドおよび／またはジカルボン酸
ビバプシチドから製造される診断剤の医薬組成物の各有効成分の総量、または診
断剤を利用する方法において投与されたそのような組成物の総量を意味し、その
量は生体内血栓部位に局所化された測定可能な信号を発生するのに充分である。
本明細書で使用されるとき、「治療上の有効量」なる語は、モノカルボン酸ビバ
プシチドおよび／またはジカルボン酸ビバプシチドから製造される治療剤の医薬
組成物の各有効成分の総量、または治療剤を利用した方法において投与されたそ
のような組成物の総量を意味し、その量は意義ある患者の利益、すなわち、担当
医によって測定される、該治療剤を受けていない患者の比較群につき予想される
ものと比べて、血栓の発生および重篤度の低減を示すのに充分である。単独で投
与される個々の有効成分に適用する場合、該語は、その成分単独をいう。組合せ
に適用する場合、該語は、組合わせて、連続して、または同時に投与された診断
上または治療上の効果をもたらす有効成分を組合せた量をいう。例えば、モノカ
ルボン酸ビバプシチドおよび／またはジカルボン酸ビバプシチドから製造される
造影剤または治療剤は、約０．１ないし約１０ｍｇ／ｋｇ体重の用量にて投与し
、全部をボーラスとしてかまたは部分的にボーラスとしてのいずれかを静脈投与
し、引続き１〜２時間以上灌流させることができる。放射ラベル化診断または治
療剤は、モノカルボン酸ビバプシチドおよび／またはジカルボン酸ビバプシチド
から製造され、投与される単位用量は約０．０１ｍＣｉないし約１００ｍＣｉ、
好ましくは約１ｍＣｉないし約２０ｍＣｉの放射能を有する。静脈注入後、生体
内放射線造影による具体例において、血栓部位をモニターする。
【００２６】
モノカルボン酸ビバプシチドおよびジカルボン酸ビバプシチドを生成する方法
は、以下の実施例においてより詳しく例示され、それらは例示のため示されるが
、限定のため示されるものではない。
は、以下の実施例においてより詳しく例示され、それらは例示のため示されるが
、限定のため示されるものではない。
【００２７】
実施例１
モノカルボン酸ビバプシチドの合成
トリフロロ酢酸ビバプシチド（１００ｍｇ）を１０ｍＬのアセトニトリル（Ｃ
Ｈ3ＣＮ）に懸濁させ、１分間超音波処理し、次いで、４０ｍＬの水（Ｈ2Ｏ）で
希釈した。該ペプチドを水（Ｈ2Ｏ）の添加により完全に溶解した。この溶液に
ｐＨ７の０．０５Ｍ リン酸ナトリウム４０ｍＬを添加すると、該溶液が若干曇
った。該ペプチド溶液はｐＨ７．２であった。該溶液を沸騰水浴中で３時間イン
キュベートし、透明溶液にした。ＨＰＬＣ分析は、ジカルボン酸ビバプシチド、
モノカルボン酸ビバプシチドおよびビバプシチドが、それぞれ、２６％、５４％
、および１４％の量にて存在することが示した。該反応溶液は、固体ＣＯ2でｐ
Ｈ６〜６．５に調整された１０Ｍ 炭酸水素アンモニウム（ＮＨ4ＨＣＯ3）（移
動相Ｃ）中で平衡化された４７×３００ｍｍ Delta-Pack C18カラムに、直接充
填した。該カラムに移動相Ｃを５分間、引続き、１００/０ Ｃ/Ｄないし９０/１
０ Ｃ/Ｄの勾配を５分間以上、次いで、９０/１０ Ｃ/Ｄないし８０/２０ Ｃ/Ｄ
の勾配（移動相Ｄ＝７５/２５ ＣＨ3ＣＮ/Ｈ2Ｏ中の１０ ＮＨ4ＨＣＯ3、ｐＨ６
〜６．５）を３０分間以上通液した。該ＨＰＬＣバッファーを継続して固体ＣＯ2 でｐＨ６〜６．５に維持した。２２０ｎｍでモニターした溶出物に基づき、画
分を収集した。次いで、該画分を分析ＨＰＬＣによって分析し、純粋（≧９８％
）なモノカルボン酸ビバプシチドを含有することが分ったものをプールし、凍結
乾燥させて、白色粉末の炭酸アンモニウム塩として約３０ｍｇのモノカルボン酸
ビバプシチド（３０％収率）を得た。そのようにして生成されたモノカルボン酸
ビバプシチドのＮＭＲ解析（２０％ ＣＤ3ＣＮ/８０％ Ｈ2Ｏ、ｐＨ６、Ｔ＝２
０℃）を以下の表３に示した。
Ｈ3ＣＮ）に懸濁させ、１分間超音波処理し、次いで、４０ｍＬの水（Ｈ2Ｏ）で
希釈した。該ペプチドを水（Ｈ2Ｏ）の添加により完全に溶解した。この溶液に
ｐＨ７の０．０５Ｍ リン酸ナトリウム４０ｍＬを添加すると、該溶液が若干曇
った。該ペプチド溶液はｐＨ７．２であった。該溶液を沸騰水浴中で３時間イン
キュベートし、透明溶液にした。ＨＰＬＣ分析は、ジカルボン酸ビバプシチド、
モノカルボン酸ビバプシチドおよびビバプシチドが、それぞれ、２６％、５４％
、および１４％の量にて存在することが示した。該反応溶液は、固体ＣＯ2でｐ
Ｈ６〜６．５に調整された１０Ｍ 炭酸水素アンモニウム（ＮＨ4ＨＣＯ3）（移
動相Ｃ）中で平衡化された４７×３００ｍｍ Delta-Pack C18カラムに、直接充
填した。該カラムに移動相Ｃを５分間、引続き、１００/０ Ｃ/Ｄないし９０/１
０ Ｃ/Ｄの勾配を５分間以上、次いで、９０/１０ Ｃ/Ｄないし８０/２０ Ｃ/Ｄ
の勾配（移動相Ｄ＝７５/２５ ＣＨ3ＣＮ/Ｈ2Ｏ中の１０ ＮＨ4ＨＣＯ3、ｐＨ６
〜６．５）を３０分間以上通液した。該ＨＰＬＣバッファーを継続して固体ＣＯ2 でｐＨ６〜６．５に維持した。２２０ｎｍでモニターした溶出物に基づき、画
分を収集した。次いで、該画分を分析ＨＰＬＣによって分析し、純粋（≧９８％
）なモノカルボン酸ビバプシチドを含有することが分ったものをプールし、凍結
乾燥させて、白色粉末の炭酸アンモニウム塩として約３０ｍｇのモノカルボン酸
ビバプシチド（３０％収率）を得た。そのようにして生成されたモノカルボン酸
ビバプシチドのＮＭＲ解析（２０％ ＣＤ3ＣＮ/８０％ Ｈ2Ｏ、ｐＨ６、Ｔ＝２
０℃）を以下の表３に示した。
【００２８】
【表３】
【００２９】
実施例２
ジカルボン酸ビバプシチドの合成
トリフルオロ酢酸ビバプシチド（１００ｍｇ）を５ｍＬのＣＨ3ＣＮに懸濁さ
せ、１分間超音波処理し、次いで、２５ｍＬのＨ2Ｏで希釈した。Ｈ2Ｏの添加に
より該ペプチドを完全に溶解した。この溶液に、１ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液および０．５ｍＬの１Ｍ 炭酸カリウム（Ｋ2ＣＯ3）を添加した。該ペ
プチド溶液は、ｐＨ試験紙によりｐＨ８．５と評価された。該溶液は、Ｋ2ＣＯ3 の添加により曇ったが、室温にて２時間以上で徐々に透明になった。３時間後、
分析ＨＰＬＣによる測定で、該反応物は８４％のジカルボン酸ビバプシチドを含
有することが分った。該反応溶液は、固体ＣＯ2でｐＨ６〜６．５に調整された
１０Ｍ 炭酸水素アンモニウム（ＮＨ4ＨＣＯ3）（移動相Ｃ）中で平衡化された
４７×３００ｍｍ Delta-Pack C18カラムに、直接充填した。該カラムに１００
％移動相Ｃを５分間、引続き、１００/０ Ｃ/Ｄないし９０/１０ Ｃ/Ｄの勾配を
５分間以上、次いで、９０/１０ Ｃ/Ｄないし７０/３０ Ｃ/Ｄの勾配を３０分間
以上通液した。該ＨＰＬＣバッファーを継続して固体ＣＯ2でｐＨ６〜６．５に
維持した。２２０ｎｍでモニターした溶出物に基づき、画分を収集した。次いで
、該画分を分析ＨＰＬＣによって分析し、純粋（≧９８％）なジカルボン酸ビバ
プシチドを含有することが分ったものをプールし、凍結乾燥させて、白色粉末の
炭酸アンモニウム塩として約５４ｍｇのジカルボン酸ビバプシチド（ペプチド含
有量８６％、単離収率５３％）を得た。そのようにして生成されたジカルボン酸
ビバプシチドのＮＭＲ解析（２０％ ＣＤ3ＣＮ/８０％ Ｈ2Ｏ、ｐＨ６、Ｔ＝２
０℃）を以下の表４に示した。
せ、１分間超音波処理し、次いで、２５ｍＬのＨ2Ｏで希釈した。Ｈ2Ｏの添加に
より該ペプチドを完全に溶解した。この溶液に、１ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液および０．５ｍＬの１Ｍ 炭酸カリウム（Ｋ2ＣＯ3）を添加した。該ペ
プチド溶液は、ｐＨ試験紙によりｐＨ８．５と評価された。該溶液は、Ｋ2ＣＯ3 の添加により曇ったが、室温にて２時間以上で徐々に透明になった。３時間後、
分析ＨＰＬＣによる測定で、該反応物は８４％のジカルボン酸ビバプシチドを含
有することが分った。該反応溶液は、固体ＣＯ2でｐＨ６〜６．５に調整された
１０Ｍ 炭酸水素アンモニウム（ＮＨ4ＨＣＯ3）（移動相Ｃ）中で平衡化された
４７×３００ｍｍ Delta-Pack C18カラムに、直接充填した。該カラムに１００
％移動相Ｃを５分間、引続き、１００/０ Ｃ/Ｄないし９０/１０ Ｃ/Ｄの勾配を
５分間以上、次いで、９０/１０ Ｃ/Ｄないし７０/３０ Ｃ/Ｄの勾配を３０分間
以上通液した。該ＨＰＬＣバッファーを継続して固体ＣＯ2でｐＨ６〜６．５に
維持した。２２０ｎｍでモニターした溶出物に基づき、画分を収集した。次いで
、該画分を分析ＨＰＬＣによって分析し、純粋（≧９８％）なジカルボン酸ビバ
プシチドを含有することが分ったものをプールし、凍結乾燥させて、白色粉末の
炭酸アンモニウム塩として約５４ｍｇのジカルボン酸ビバプシチド（ペプチド含
有量８６％、単離収率５３％）を得た。そのようにして生成されたジカルボン酸
ビバプシチドのＮＭＲ解析（２０％ ＣＤ3ＣＮ/８０％ Ｈ2Ｏ、ｐＨ６、Ｔ＝２
０℃）を以下の表４に示した。
【００３０】
【表４】
【００３１】
上述の開示は本発明のある程度限定された具体例を強調していること、および
全ての修飾またはそれらの同等物は添付の請求の範囲に記載された本発明の精神
および範囲にあることが理解されるべきである。
全ての修飾またはそれらの同等物は添付の請求の範囲に記載された本発明の精神
および範囲にあることが理解されるべきである。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ
，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，
ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ
Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ
，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)
，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，
ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＤ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，Ｉ
Ｌ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ
，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，
ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，Ｕ
Ａ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ
Ｆターム(参考） 4C085 HH03 JJ02 KA29 KB09 KB15
KB18 KB82 LL01
Claims (10)
- 【請求項１】 モノカルボン酸ビバプシチドを含む前駆試薬。
- 【請求項２】 ジカルボン酸ビバプシチドを含む前駆試薬。
- 【請求項３】 モノカルボン酸ビバプシチドを含む組成物。
- 【請求項４】 さらにジカルボン酸ビバプシチドを含む請求項３記載の組成
物。 - 【請求項５】 さらにビバプシチドを含む請求項４記載の組成物。
- 【請求項６】 ジカルボン酸ビバプシチドを含む組成物。
- 【請求項７】 モノカルボン酸ビバプシチドおよび医薬上許容される担体を
含む医薬組成物。 - 【請求項８】 さらにジカルボン酸ビバプシチドを含む請求項７記載の医薬
組成物。 - 【請求項９】 さらにビバプシチドを含む請求項８記載の医薬組成物。
- 【請求項１０】 ジカルボン酸ビバプシチドおよび医薬上許容される担体を
含む医薬組成物。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9802681.8 | 1998-02-06 | ||
| GB9802681A GB9802681D0 (en) | 1998-02-06 | 1998-02-06 | Pharmaceutical compoations for imaging and treating thrombi |
| US09/020,086 US6028056A (en) | 1998-02-06 | 1998-02-06 | Pharmaceutical compositions for imaging and treating thrombi |
| US09/020,086 | 1998-02-06 | ||
| PCT/US1999/002583 WO1999039747A1 (en) | 1998-02-06 | 1999-02-05 | Bipapcitide-based pharmaceutical compositions for imaging and treating thrombi |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003532617A true JP2003532617A (ja) | 2003-11-05 |
Family
ID=26313082
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000530244A Withdrawn JP2003532617A (ja) | 1998-02-06 | 1999-02-05 | 血栓造影用および治療用ビバプシチド−ベース医薬組成物 |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6028056A (ja) |
| EP (1) | EP1053027B1 (ja) |
| JP (1) | JP2003532617A (ja) |
| KR (1) | KR100452390B1 (ja) |
| CN (1) | CN1103606C (ja) |
| AR (1) | AR018546A1 (ja) |
| AT (1) | ATE279214T1 (ja) |
| AU (1) | AU761778B2 (ja) |
| BR (1) | BR9908352A (ja) |
| CA (1) | CA2319544C (ja) |
| DE (1) | DE69921096T2 (ja) |
| DK (1) | DK1053027T3 (ja) |
| EA (1) | EA005406B1 (ja) |
| ES (1) | ES2229681T3 (ja) |
| HK (1) | HK1032198A1 (ja) |
| HU (1) | HUP0100887A3 (ja) |
| IL (1) | IL137076A (ja) |
| NO (1) | NO20003881L (ja) |
| NZ (1) | NZ505085A (ja) |
| PE (1) | PE20000250A1 (ja) |
| PL (1) | PL342253A1 (ja) |
| PT (1) | PT1053027E (ja) |
| SI (1) | SI1053027T1 (ja) |
| SK (1) | SK284463B6 (ja) |
| TW (1) | TWI246425B (ja) |
| WO (1) | WO1999039747A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013023795A1 (en) | 2011-08-17 | 2013-02-21 | Piramal Imaging Sa | Compounds for binding to the platelet specific glycoprotein iib/iiia and their use for imaging of thrombi |
| CN105189521A (zh) | 2013-02-12 | 2015-12-23 | 拜耳医药股份公司 | 结合至血小板特异性糖蛋白IIb/IIIa的金属螯合化合物 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5645815A (en) * | 1991-02-08 | 1997-07-08 | Diatide, Inc. | Radiolabled compounds for thrombus imaging |
| US5830856A (en) * | 1991-02-08 | 1998-11-03 | Diatide, Inc. | Radiolabeled compounds for thrombus imaging |
| US5508020A (en) * | 1992-06-05 | 1996-04-16 | Diatech, Inc. | Technetium-99M labeled peptides for imaging |
| DK0641222T3 (da) * | 1992-05-21 | 2000-12-11 | Diatide Inc | Peptider mærket med technetium-99m til trombeafbildning |
-
1998
- 1998-02-06 US US09/020,086 patent/US6028056A/en not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-02-04 AR ARP990100462A patent/AR018546A1/es unknown
- 1999-02-05 PE PE1999000094A patent/PE20000250A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-02-05 SK SK1139-2000A patent/SK284463B6/sk unknown
- 1999-02-05 WO PCT/US1999/002583 patent/WO1999039747A1/en active IP Right Grant
- 1999-02-05 NZ NZ505085A patent/NZ505085A/xx unknown
- 1999-02-05 EA EA200000820A patent/EA005406B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-02-05 AU AU26604/99A patent/AU761778B2/en not_active Ceased
- 1999-02-05 CA CA002319544A patent/CA2319544C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-05 DK DK99906771T patent/DK1053027T3/da active
- 1999-02-05 CN CN99802698A patent/CN1103606C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-05 DE DE69921096T patent/DE69921096T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-05 KR KR10-2000-7008551A patent/KR100452390B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-02-05 BR BR9908352-3A patent/BR9908352A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-02-05 PL PL99342253A patent/PL342253A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-02-05 EP EP99906771A patent/EP1053027B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-05 IL IL13707699A patent/IL137076A/en active IP Right Grant
- 1999-02-05 JP JP2000530244A patent/JP2003532617A/ja not_active Withdrawn
- 1999-02-05 AT AT99906771T patent/ATE279214T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-02-05 PT PT99906771T patent/PT1053027E/pt unknown
- 1999-02-05 SI SI9930708T patent/SI1053027T1/xx unknown
- 1999-02-05 HU HU0100887A patent/HUP0100887A3/hu unknown
- 1999-02-05 ES ES99906771T patent/ES2229681T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-06 TW TW088101826A patent/TWI246425B/zh not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-07-28 NO NO20003881A patent/NO20003881L/no not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-02-23 HK HK01101351A patent/HK1032198A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2303042C2 (ru) | Соединения на основе пептидов для направленной доставки к рецепторам интегринов | |
| JP3853354B2 (ja) | 放射性標識ペプチドおよびタンパク質の自己放射線分解を防止する安定剤 | |
| CA2136330C (en) | Technetium-99m labeled peptides for thrombus imaging | |
| Gropler et al. | Dependence of recovery of contractile function on maintenance of oxidative metabolism after myocardial infarction | |
| KR100417558B1 (ko) | 삼원방사성약물착체 | |
| NO160114B (no) | Blanding for bruk ved ekstern paavisning og lokalisering av blodpropp. | |
| JPH02502014A (ja) | フィブリン結合性蛋白質を用いる血餅の診断方法 | |
| JPH06507410A (ja) | 心臓血管病変の検出 | |
| WO2022021528A1 (zh) | 一种ace2受体靶向核素多肽探针及其制备方法和应用 | |
| US20060257389A1 (en) | Diagnosis of blood clots using fibrin-binding proteins bound with contrast agents | |
| JPH036124B2 (ja) | ||
| JP2004523514A (ja) | 造影剤として有用なフィブリン結合部分 | |
| EP0888130B1 (en) | New ternary radiopharmaceutical complexes | |
| JP2003532617A (ja) | 血栓造影用および治療用ビバプシチド−ベース医薬組成物 | |
| US7060251B1 (en) | Imaging agents for early detection and monitoring of cardiovascular plaque | |
| WO2020238800A1 (zh) | 用于肿瘤的靶向放射性药物及其在影像指导下的靶向放射治疗与免疫治疗的联合疗法 | |
| JP6029935B2 (ja) | マルチスライスコンピュータ断層撮影による冠動脈造影法における診断薬としてのイバブラジンの使用 | |
| MXPA00006545A (en) | Bipapcitide-based pharmaceutical compositions for imaging and treating thrombi | |
| CN107674098B (zh) | 一类含芳基硼酸的99mTc配合物及其药盒配方和应用 | |
| JP2004505932A5 (ja) | ||
| CZ20002656A3 (cs) | Farmaceutický prostředek na bázi bibapcitidinu pro léčení trombózy | |
| SE2050786A1 (en) | Novel compounds for use in diagnosis and/or monitoring of fibrosis | |
| Laarman et al. | Percutaneous coronary rotational angioplasty: preliminary clinical and quantitative imaging results | |
| CN111377968A (zh) | 一类含芳基硼酸的99mTc（Ⅲ）配合物及其药盒配方和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20050803 |
|
| A761 | Written withdrawal of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761 Effective date: 20060810 |