JP2003531148A - 保護されていない７−α−ヒドロキシ基を有する中間体を使用する、７−α−ヒドロキシ３−アミノ置換ステロイドの調製のためのプロセス - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 アミノステロール化合物（例えば、スクアラミンおよび化合物１４３６）の合成のための有効な方法が、記載される。本発明の方法は、縮合環系の位置選択的な酸化および立体選択的なスルホン化を提供する。縮合環ベースは、例えば、ステロイド環ベースであり得る。アミノステロール化合物は、とりわけ、抗生物質、抗新脈管形成剤およびＮＨＥ３インヒビターとして有効である。本発明の方法によれば、位置および立体選択的な酸化およびスルホン化は、より少ない保護基、および従って、より少ない工程で達成され得る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （政府資金助成） 本特許に記載される研究は、国立健康研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉ
ｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ）の国立ガン研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａ
ｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）から、中小企業革新研究助成金（Ｓｍａｌｌ
Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｇｒａｎｔ）＃
Ｒ４３ ＣＡ ８０４７３−０１によって一部賄われた。

【０００２】 （発明の背景） （発明の分野） 本発明は、アミノステロール化合物を含む縮合環ベースの化合物または芳香族
を生成する新規な方法に関する。本発明の方法は、幾つかの保護基を有する縮合
環系の位置選択的酸化および位置選択的スルホン化を提供する。本発明の方法に
よって生成されるアミノステロール化合物は、とりわけ、抗生物質、抗血管形成
剤およびＮＨＥ３インヒビターとして有用である。

【０００３】 （関連技術の説明） 幾つかのアミノステロール組成物は、ホシザメＳｑｕａｌｕｓ ａｃａｎｔｈ
ｉａｓの肝臓から単離された。１つの重要なアミノステロールは、図１に例示さ
れる、スクアラミン（３β−（Ｎ−［３−アミノプロピル］−１，４−ブタンジ
アミン）−７α，２４Ｒ−ジヒドロキシ−５α−コレスタン２４−スルフェート
）である。アミノステロールスクアラミン（これは、Ｃ−２４位に硫酸塩基を含
む）は、アミノステロールの抗生特性についても記載する米国特許第５，１９２
，７５６号の主題である。

【０００４】 しかし、スクアラミンのこの発見以来、この化合物の幾つかの他の興味深い特
性が発見されている。例えば、米国特許第５，７３３，８９９号および同第５，
７２１，２２６号に記載されるように、スクアラミンは、ガンの処置に有用な抗
血管形成剤として機能し得る。米国特許第６，１４７，０６０号を参照のこと。
ＮＨＥ３を阻害するための因子および内皮細胞増殖を阻害するための因子のよう
なスクアラミンのさらなる用途は、米国特許第５，７９２，６３５号に開示され
る。

【０００５】 スクアラミンを合成するための方法が、記載されている。米国特許出願第０８
／０２３，３４７号に関連するＷＯ９４／１９３６６を参照のこと。米国特許第
５，７９２，６３５号はまた、スクアラミンの単離および合成技術を開示する。

【０００６】 スクアラミンの発見から、他のアミノステロールがホシザメ肝臓内で発見され
、研究されている。「化合物１４３６」または単純に「１４３６」として、単離
されかつ同定されている１つの重要なアミノステロールは、図２に示された構造
を有する。この化合物は、一般分子式Ｃ_３７Ｈ_７２Ｎ_４Ｏ_５Ｓを有し、６８４．
５３０１７の計算分子量を有する。スクアラミンと同様に、このアミノステロー
ルは、Ｃ−２４位に硫酸塩基を有する。

【０００７】 化合物１４３６は、以前に、米国特許第５，７９５，８８５号に記載されてい
る。この特許にさらに記載されるように、化合物１４３６は、種々の興味深い特
性を有する。例えば、化合物１４３６は、ヒトＴリンパ球増殖、および広範な種
々の他の細胞および組織の増殖を阻害する。化合物１４３６のさらなる用途が、
米国特許第６，１４３，７３８号に開示される。米国特許第５，７９５，８８５
号および同第５，８４７，１７２号はまた、化合物１４３６の構造ならびにこの
化合物を合成および単離するためのプロセスを記載する。例えば、化合物１４３
６は、スクアラミン出発物質から調製され得る。

【０００８】 しかし、市販の出発物質（すなわち、サメ肝臓単離物由来でない）からスクア
ラミンまたは化合物１４３６を合成するためのプロセスを提供しようと試みる際
、困難性に遭遇する。これらの困難性として、所望のステロイド産物の低い総収
率および複数の合成工程が挙げられる。

【０００９】 さらなる困難性は、Ｃ−２４位に硫酸塩基を提供する際に遭遇される。特に、
硫酸塩基をＣ−２４位に高度に位置選択的な配向で提供することが困難である。
例えば、Ｐｅｃｈｕｌｉｓら、「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ２４Ｒ−Ｓｑｕａ
ｌａｍｉｎｅ，ａｎ Ａｎｔｉ−Ｉｎｆｅｃｔｉｖｅ Ｓｔｅｒｏｉｄａｌ Ｐ
ｏｌｙａｍｉｎｅ」 Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，第６０巻、５１２１
〜５１２６頁；およびＭｏｒｉａｒｔｙら、「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｓｑ
ｕａｌａｍｉｎｅ．Ａ Ｓｔｅｒｏｉｄａｌ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ ｆｒｏｍ
ｔｈｅ Ｓｈａｒｋ」，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，第３５巻
、第４４編（１９９４），８１０３〜８１０６頁を参照のこと。

【００１０】 スクアラミン、化合物１４３６、他のアミノステロール、２４Ｒおよび２４Ｓ
−ヒドロキシル化ステロイドおよびビタミン−Ｄ_３代謝産物の重要性のために、
特に、Ｃ−２４位で立体特異的な化合物の調製に相当な関心が注がれる。上述し
たように、スクアラミンおよび化合物１４３６を生成するためのプロセスが記載
されている。しかし、これらのプロセスは、これらのプロセスによって比較的低
い収率が現実化されているため、所望のアミノステロール化合物の大規模製造を
可能にしない。

【００１１】 セレブロステロール、ＭＣ９０３、および１α、２４（Ｒ）−ジヒドロキシビ
タミンＤ_３を立体選択的に生成するためのプロセスが、開発されている。Ｋｏｃ
ｈら「Ａ Ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ａ
Ｃｏｎｖｅｎｉｅｎｔ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｏｐｔｉｃａｌｌｙ Ｐ
ｕｒｅ（２４Ｒ）−ａｎｄ（２４Ｓ）−２４ヒドロキシコレステロール」Ｂｕｌ
ｌｅｔｉｎ ｄｅ ｌａ Ｓｏｃｉｅｔｅ Ｃｈｉｍｉｑｕｅ ｄｅ Ｆｒａｎ
ｃｅ，１９８３，（Ｎｏ．７〜８）、第ＩＩ巻、１８９〜１９４頁；Ｃａｌｖｅ
ｒｌｅｙ，「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ＭＣ９０３，ａ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａ
ｌｌｙ Ａｃｔｉｖｅ Ｖｉｔａｍｉｎ Ｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ Ａｎａｌ
ｏｇｕｅ」Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９８７，第４３巻、第２０編、４６０９
〜４６１９頁；およびＯｋａｍｏｔｏら、「Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ Ｉｓｏｐｒ
ｏｐｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｔｅｒｏｉｄａｌ ２４−Ａｌｄｅｈｙｄｅｓ
ｆｏｒ ｔｈｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ２４（Ｒ）−Ｈｙｄｒｏｘｙｃｈ
ｏｌｅｓｔｅｒｏｌ」、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ、１９９
５、第６巻、第３編、７６７〜７７８頁。これらのプロセスは、２２−エン−２
４−オンおよび２２−イン−２４−オン系を立体選択的様式で還元することを試
みる。不幸にも、この方法は、高度に立体特異的ではなく、しばしば、２４Ｒと
２４Ｓとの混合物を生じ、これらは分離が困難である。従って、これらの方法は
、大規模合成につながらなかった。

【００１２】 他の試みもまた、大規模合成につながらなかった。これらの方法は、あまりに
も長期にわたるか非実用的であった。例えば、関連の２５−エン−２４−オン系
において、Ｎｏｙｏｒｉの２，２’−ジヒドロキシ−１，１’−ビナフチルリチ
ウムアルミニウムヒドリド試薬を使用して、−９０℃で成功した還元が達成され
、２４Ｒ−アルコールについて９５：５の選択性を与えた。Ｉｓｈｉｇｕｒｏら
「Ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｈｙｄ
ｒｏｘｙ−Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎｔｏ ｔｈｅ ２４−，２５− ａｎｄ ２６−
Ｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｓｉｄｅ Ｃｈ
ａｉｎ」、Ｊ．Ｃ．Ｓ． Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１９８１、１１５〜１１７頁
。しかし、２５−エン−２４−オン中間体物質（４工程で生成可能）は、２２−
エン−２４−オン系（１工程で生成可能）より容易に到達可能ではない。さらに
、キラル還元に必要とされる低温はまた、この方法の商業的実用性を下げる。

【００１３】 大規模な位置選択的合成が、第１相臨床試験での迅速なエントリーのための要
件を満足するために開発されている。Ｚｈａｎｇ，Ｘら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ
．，６３，８５９９〜８６０３頁（１９９８）。しかし、この合成は、２つの主
な欠点を有する。第一に、この合成は非常に長期にわたった。第二に、７α−ヒ
ドロキシル基の導入は、問題があることを示した。

【００１４】 従って、スクアラミン、化合物１４３６、および以前の合成方法の欠点を克服
する種々のホモログのようなアミノステロール化合物を調製するための方法が、
当該分野で必要とされる。

【００１５】 （発明の要旨） 本発明は、アミノステロール化合物を調製するための短期で、かつ位置および
立体選択的な方法を提供することによってこのような必要性に答える。本発明の
方法によれば、位置および立体選択的な酸化およびスルホン化は、より少ない保
護基、および従って、より少ない工程で達成され得る。

【００１６】 本発明はまた、１級ヒドロキシル置換基を、同じ縮合環系に結合した２級ヒド
ロキシル置換基の存在下で、位置選択的かつ立体選択的に酸化する方法を提供す
る。

【００１７】 本発明はさらに、１つの２級ヒドロキシル置換基を、同じ縮合環系に結合した
別の２級ヒドロキシル置換基に加えて、位置選択的にスルホン化する方法を提供
する。

【００１８】 本発明の方法はまた、新規な中間体化合物を提供する。

【００１９】 （発明の詳細な説明） 微生物ヒドロキシル化は、ステロイド化学において達成されてきた。Ｍａｈａ
ｔｏ，Ｓ．Ｂ．ら、Ｓｔｅｒｏｉｄｓ，６２，３３２−３４５（１９９７）。Ｄ
ｅｓｐｒｅａｕｘは、種Ｂｏｔｒｙｏｄｉｐｌｏｄｉａ ｔｈｅｏｂｒｏｍａｅ
を使用する、３−ケトビスノルコレノールの微生物７α−ヒドロキシル化（１、
以下のスキーム１）を記載する。Ｄｅｓｐｒｅａｕｘ，Ｃ．Ｗ．ら、Ａｐｐｌ．
Ｅｎｖｉｒｏｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．，５１，９４６〜９４９（１９８６）；
Ｄｅｓｐｒｅａｕｘら、米国特許第４，２３０，６２５号；およびＤｅｓｐｒｅ
ａｕｘら、米国特許第４，３０１，２４６号。この発明は、スクアラミン、１４
３６および相同アミノステロールの合成のための出発物質としてステロイド化合
物２を使用する。本発明の方法は、微生物ヒドロキシル化を使用する７−α−ヒ
ドロキシ基を導入し、７−ヒドロキシル基の保護なしで進行する。本発明の方法
の一般的概略は、以下のスキーム１に略述される。

【００２０】

【化１７】 本発明の方法によれば、ステロイド２は、アミノステロール化合物（例えば、
スクアラミン、化合物１４３６およびアミノステロールホモログであるが、これ
らに限定されない）に、２つの位置選択的反応によって、保護基を使用すること
なく転化され得る。本発明によれば、縮合環系において、１級ヒドロキシル部分
が、２級ヒドロキシル部分に加えて、選択的に酸化され得る。例えば、以下に記
載されるように、この縮合環系がステロイド構造を有する場合、Ｃ−２２の１級
ヒドロキシル部分は、Ｃ−７位の２級ヒドロキシル部分に加えて選択的に酸化さ
れ得る。また、本発明によれば、縮合環系において、１つの２級ヒドロキシル部
分が、別の２級ヒドロキシル部分に加えて選択的にスルホン化され得る。例えば
、以下に記載されるように、この縮合環系がステロイド構造を有する場合、Ｃ−
２４の２級ヒドロキシル部分は、Ｃ−７の２級ヒドロキシル部分に加えて、選択
的にスルホン化され得る。本発明によれば、比較的高収率（例えば、７７％）な
らびに位置選択性および立体選択性が、達成され得る。幾つかのＣ２４選択性が
スペルミジニル−ステロイドジオールにおけるスルホン化反応において示される
。しかし、この反応は、加熱およびＣ７−ＯＨ基の保護を必要とするのみならず
、この化合物の収率は低かった（１０％）。Ｍｏｒｉａｒｔｙ，Ｒ．Ｍ．ら、Ｔ
ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３５，８１０３〜８１０６（１９９４）。

【００２１】 本発明の例は、以下：

【００２２】

【化１８】 の一般式Ｉのアミノステロール化合物を調製する、短期かつ位置選択的方法を提
供する。 式Ｉにおいて、ＮＲ_１Ｒ_２は、任意の飽和または不飽和で、直鎖または分枝のア
ミノ基であり得る。本発明によれば、このようなアミノ基は、１個以上の窒素を
含み得る。好ましくは、式Ｉにおいて： Ｒ_１およびＲ_２は、独立して、以下：Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル
、−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＨ_２、および−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＨ
−（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＨ_２からなる群から選択され； ｎは、１〜３の整数であり； ｍは、１〜４の整数であり；そして ｐは、１〜２の整数である。

【００２３】 最も好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、スクアラミンまたは化合物１４３６で
ある。

【００２４】 本発明によれば、式Ｉのアミノステロール化合物は、 （ａ）以下の化合物２：

【００２５】

【化１９】 を、以下の化合物３：

【００２６】

【化２０】 を形成するのに十分な条件下で、反応させる工程； （ｂ）化合物３を、以下の化合物４：

【００２７】

【化２１】 を形成するのに十分な条件下で、反応させる工程； （ｃ）化合物４を、以下の化合物５：

【００２８】

【化２２】 を形成するのに十分な条件下で、反応させる工程； （ｄ）化合物５を、以下の化合物７：

【００２９】

【化２３】 を形成するのに十分な条件下で、反応させる工程； （ｅ）化合物７を、以下の化合物８：

【００３０】

【化２４】 を形成するのに十分な条件下で、反応させる工程； （ｆ）化合物８を、以下の化合物９：

【００３１】

【化２５】 を形成するのに十分な条件下で、反応させる工程； （ｇ）化合物９を、以下の化合物１０：

【００３２】

【化２６】 を形成するのに十分な条件下で、反応させる工程； （ｈ）化合物１０を、以下の化合物１１：

【００３３】

【化２７】 を形成するのに十分な条件下で、反応させる工程； （ｉ）上述したように、化合物１１を、一般式（Ｉ）のアミノステロール化合
物を形成するのに十分な条件下で反応させる工程、 によって調製され得る。本発明の方法によって生成される化合物の各々は、当該
分野で公知の技術（抽出およびクロマトグラフィーが挙げられるが、これらに限
定されない）を使用して単離および精製され得る。本発明の方法によって生成さ
れる化合物の各々は、例えば、質量分析法、^１Ｈ ＮＭＲおよび^１３Ｃ ＮＭＲ
のような当該分野で公知の技術を使用して特徴付けされ得る。

【００３４】 上記のように、本発明に従う方法は、Ｃ−７−ＯＨ基の存在下でＣ−２２−Ｏ
Ｈを位置選択的に酸化するためのプロセスおよびＣ−７−ＯＨ基の存在下でＣ−
２４−ＯＨを位置選択的にスルホン化するプロセスを包含する。本発明の方法の
工程（ａ）〜（ｉ）に関して、「十分な条件下」は、分子の残りの部分の立体化
学に影響を与えることなく、所望の変換を達成する任意の合成方法であり得る。
工程（ａ）に関して、化合物２を、当該分野で公知の還元方法を使用して、化合
物３に変換または転換し得る。Ｄｅｓｐｒｅａｕｘ，Ｃ．Ｗ．ら、Ａｐｐｌ．Ｅ
ｎｖｉｒｏｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．５１，９４６−９４９（１９８６）；Ｓｔ
ａｒｒ，Ｊ．Ｅ．編：Ｃ．Ｄｊｅｒａｓｓｉ，Ｈｏｌｄｅｎ−Ｄａｙ，Ｉｎｃ．
，Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，第７章，３００〜３０７頁「Ｓｔｅｒｏｉｄ
Ｒｅａｃｔｉｏｎ」（１９６３）。好ましくは、還元は、好ましくは、少なくと
も約７６％のアンモニア中のリチウムを使用して達成される。

【００３５】 化合物３は、当該分野で公知の任意の保護方法によって、カルボニル部分のケ
タール化によって、化合物４に変換または転換し得る。ケタール化は、クロロト
リメチルシラン中のエチレングリコールを使用して実施される。Ｃｈａｎ，Ｔ．
Ｈ．ら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２０３−２０５（１９８３）。

【００３６】 化合物４を、Ｃ−２２位の一級アルコールの位置選択的な酸化、好ましくは、
触媒の存在下で漂白剤と反応させることによって、化合物５に変換または転換し
得る。この漂白剤は、任意の漂白剤、好ましくは、次亜塩素酸ナトリウム（Ｎａ
ＯＣｌ）であり得る。この触媒は、任意の触媒であり得、この漂白剤と触媒との
組み合わせにより、位置選択的酸化を達成する。好ましくは、この触媒は、ＴＥ
ＭＰＯ触媒（２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシフリーラ
ジカル、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩから
市販されている）である。好ましくは、条件は、約９８％の収率が達成されるよ
うに選択される。Ａｎｅｌｌｉ，Ｐ．Ｌ．ら、Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．，第６９巻，２
１２頁，「Ａ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ
ｔｈｅ Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｉｍａｒｙ Ａｌｃｏｈｏｌｓ ｔｏ
Ａｋｄｅｈｙｄｅｓ：（Ｓ）−（＋）−２Ｍｅｔｈｙｌｂｕｔａｎａｌ」。

【００３７】 化合物５を、炭素−炭素２重結合形成反応によって、化合物７に変換または転
換し得る（例えば、Ｗｉｔｔｉｇ反応、Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応
、Ｐｅｔｅｒｓｏｎオレフィン化反応）。好ましくは、化合物５は、以下のＷａ
ｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｍｏｎｓ試薬６：

【００３８】

【化２８】 （Ｊｏｎｅｓ，Ｓ．Ｒ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６３，３７８６−３７８
９（１９９８））と共に反応させて、エノン化合物７が効率よく（８２％）得ら
れる。

【００３９】 化合物７を、Ｃ−２４カルボニル部分の還元により、化合物８に高収率で変換
または転換し得る。化合物８を、Ｃ２２二重結合の還元により、化合物９に変換
または転換し得る。好ましくは、還元を、水素付加によって達成した。化合物９
を、Ｃ３カルボニルの脱保護によって化合物１０に転換または変換し得る。

【００４０】 化合物１０を、Ｃ２４のヒドロキシル基の位置選択的スルホン化により、好ま
しくは、わずかに過剰（５％）の三酸化硫黄錯体と化合物１０との反応により、
化合物１１に転換または変換し得る。好ましくは、硫酸塩のジアステレオマー過
剰は、ＨＰＬＣ方法に基づいて約９５％である。

【００４１】 最後に、化合物１１を、任意の手段によって、所望のアミノステロール化合物
（例えば、スキュアラミン（ｓｑｕａｌａｍｉｎｅ，化合物１４３６またはホモ
ログ化合物））に変換または転換し、これによって、カルボニル部分を、アミノ
基に転換し得、この任意の手段としては、還元アミノ化条件が挙げられるが、こ
れらに限定されない。Ｒａｏ，Ｍ．ら、Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．６３，第６３１
〜６３５頁（２０００）；Ｚｈａｎｇ，Ｘ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６３，
８５９９〜８６０３（１９９８）；およびＷｅｉｓ，Ａ．Ｌ．ら，Ｔｅｔｒａｈ
ｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，４０，４８６３−４８６４（１９９９）。

【００４２】 アミノステロール化合物であるスキュアラミンを調製する好ましい方法の例を
、以下のスキーム２に例示する。

【００４３】

【化２９】 本発明はまた、同一の縮合環ベースに結合された第二級ヒドロキシル置換基の
存在下で、一級ヒドロキシル置換基を位置選択的に酸化する方法を提供する。本
発明の実施形態に従って、一級ヒドロキシル置換基および二級ヒドロキシル置換
基の両方が結合されている縮合環ベースを、触媒の存在下で漂白剤と反応させ、
これにより、この一級ヒドロキシル置換基のみをアルデヒドに酸化させる。本発
明に従って、縮合環ベースは、少なくとも２個の炭素原子を共有する、少なくと
も２個の飽和および／または不飽和の環系を含む任意の化合物である。本発明に
従って、この縮合環ベースは、任意の置換基（例えば、アルキル基、ヒドロキシ
ル基、アミノ基など）または不飽和（例えば、二重結合、三重結合、カルボニル
基）を含み得る。適切な置換基または不飽和は、以下に記載されるような、所望
の変換または転換に不利に影響を与えないものである。好ましくは、この縮合環
ベースは、以下の一般式：

【００４４】

【化３０】 を有するステロイド環であり、ここで、Ｒは、直鎖または分枝鎖の、置換または
非置換の、飽和または不飽和のアルキル基である。好ましくは、この縮合環ベー
スは、以下の構造：

【００４５】

【化３１】 の一つを有する。この漂白剤および触媒は、各々、本明細書中に記載されている
。

【００４６】 本発明はまた、同一の縮合環ベースに結合された別の第二級ヒドロキシル置換
基の存在下で、一つの二級ヒドロキシル置換基を位置選択的にスルホン化する方
法を提供する。この縮合環ベースは、上記のように、以下の構造：

【００４７】

【化３２】 を有する、好ましい縮合環ベースを除く。

【００４８】 本発明の実施形態に従って、２個の二級ヒドロキシル置換基が結合される縮合
環ベースを、以下の三酸化硫黄ピリジン錯体：

【００４９】

【化３３】 （Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩから市販さ
れている）と反応させる。

【００５０】 本発明の方法は、別の未保護のヒドロキシル基の存在下で、１つのヒドロキシ
ル部分の位置選択性を達成する。所望のヒドロキシル化化合物またはスルホン化
化合物の、少なくとも約９：１過剰の位置選択性を達成する。好ましくは、約１
９：１より大きな選択性、および最も好ましくは、約３３：１の選択性が、達成
される。

【００５１】 上記のような本発明の方法は、上記のように、さらに改変され得るヒドロキシ
ル化中間体を生成するため、所望の最終生成物を生成するために使用され得る。
本発明の方法により、スキュアラミン、化合物１４３６、立体特異的な基（例え
ば、Ｒ配向のＣ−２４硫酸基、スキュアラミンおよび化合物１４３６）を有する
他の有用なアミノステロールまたはステロイドを合成するために、さらに改変さ
れ得る位置特異的な中間体を生成する。このような中間体としては、上記のスキ
ーム２に例示されるような化合物３〜１０が挙げられるが、これらに限定されな
い。

【００５２】 本発明の方法は、特定の例でここに記載されている。しかし、以下の実施例は
、本発明の単に例示するためであり、任意の様式で本発明を限定することを意味
しない。

【００５３】 （実施例） スクアラミンの前駆体、化合物１４３６または相同なアミノステロールの位置
選択的および立体選択的合成 （概要）^１Ｈ および^１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを、７．２８および７７．０
（ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍをそれぞれ参照として利用して、４００ＭＨｚおよび１０
０ＭＨｚで生成させた。元素分析を、Ｏｎｅｉｄａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｓｅｒ
ｖｉｃｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｗｈｉｔｅｓｂｏｒｏ，ＮＹで行った。Ｆａｓｔ Ａｔ
ｏｍ Ｂｏｍｂａｒｄｍｅｎｔマススペクトル分析を、Ｍ−Ｓｃａｎ Ｉｎｃ．
，Ｗｅｓｔ Ｃｈｅｓｔｅｒ，ＰＡで行った。

【００５４】 （実施例１）（５−α−，７−α−）−３−ケトビスノルコラン−７，２２−
ジオール（３）の調製 液体アンモニア（１２５ｍＬ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）およびリチ
ウム（３００ｍｇ、４３ｍｍｏｌ）で処理し、３０分間攪拌した。次いで、テト
ラヒドロフラン（２０ｍＬ）およびエタノール（０．４ｍＬ）中の２（Ｄｅｓｐ
ｒｅａｕｘ，Ｃ．Ｗ．ら、Ａｐｐｌ．Ｅｎｖｉｒｏｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．，
５１，９４６−９４９（１９８６））（３５２ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の溶液
を加えた。反応混合物を４０分間攪拌し、次いで、２０ｇの塩化アンモニウムを
加えた。溶媒を窒素下でエバポレートし、残渣を水（２００ｍＬ）で処理し、そ
して酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。シリカゲルでフラッシ
ュクロマトグラフィーによる生じた固体の精製（ヘキサン−酢酸エチル−メタノ
ール １０：１０：１）によって、純粋な３（２５１ｍｇ、７１％、融点２２１
〜２２３℃、ＭＷ３４８．５３）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ３．
８６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．６５−３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．３９−３．３
６（ｍ、１Ｈ）、２．３４−１．１８（ｍ、２３Ｈ）、１．０５（ｄ、Ｊ＝６．
６Ｈｚ、３Ｈ）、１．０１（ｓ、３Ｈ）、０．７１（ｓ、３Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ_３）：δ６７．９、６７．４、５２．４、５０．２、４５．２、４
４．１、４２．７、３９．５、３９．２、３９．０、３８．７、３８．１、３６
．５、３５．６、２７．７、２３．７、２１．２、１６．７、１１．９、１０．
４；ＭＳ（＋ＦＡＢ）：３４９（［Ｍ＋Ｉ］^＋、１００）、３３１（５２）；分
析Ｃ_２２Ｈ_３６Ｏ_３についての計算値：Ｃ、７５．８２；Ｈ、１０．４１。実測
値：Ｃ、７５．７１；Ｈ、１０．１９。

【００５５】 （実施例２）（５−α−，７−α−）−３−ジオキソランビスノルコラン−７
，２２−ジオール（４） 実施例１のステロイド３（１０１ｇ、０．２９０ｍｏｌ）および無水エチレン
グリコール（８００ｍｌ）の混合物に、窒素下で、室温で、６０分間かけてクロ
ロトリメチルシラン（２００ｍＬ、１．５８ｍｏｌ）を加えた。この反応混合物
を室温で１９時間攪拌した。この混合物を、飽和重炭酸ナトリウム（１Ｌ）にゆ
っくり注ぎ、そしてジクロロメタン（３×５００ｍＬ）で抽出した。有機層をブ
ライン（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウム（２０ｇ）で乾燥し
た。濾過およびエバポレーションの後に、生成物をヘキサン（８００ｍＬ）中の
酢酸エチルから再結晶化した。固体を濾過し、ヘキサン（１５０ｍＬ）で洗浄し
て４を得た（９６．１４ｇ、８４％、融点１７３〜１７５℃、ＭＷ３９２．５８
）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ３．９３（ｓ、４Ｈ）、３．８３（ｂｒ
ｓ、１Ｈ）、３．６５（ｄ ｏｆ ｄ、Ｊ＝１０．４および３．１Ｈｚ、１Ｈ）
、３．３６（ｄ ｏｆ ｄ、Ｊ＝１０．４および７．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．０−
１．８（ｍ、３Ｈ）、２．７−１．１（ｍ、２１Ｈ）、１．０５（ｄ、Ｊ＝６．
６Ｈｚ、３Ｈ）、０．８２（ｓ、３Ｈ）、０．６９（ｓ、３Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ_３）：δ１０９．２、６７．８、６４．１、５２．４、５０．３、
４５．６、４２．７、３９．５、３９．３、３８．８、３７．４、３６．２、３
６．１、３５．７、３５．５、３１．２、２７．７、２３．７、２０．９、１６
．７、１１．９、１０．３；ＭＳ（＋ＦＡＢ）：３９４（［Ｍ＋Ｉ］^＋、１００
）；分析Ｃ_２４Ｈ_４０Ｏ_４についての計算値：Ｃ、７３．４３；Ｈ、１０．２７
。実測値：Ｃ、７３．１５；Ｈ、１０．１５。この反応は、１０％の基質濃度で
達成され、これは、この手順の効率的なスケールアップを可能にする。

【００５６】 （実施例３）（５−α−，７−α−）−３−ジオキソラン−７−ヒドロキシビ
スノルコラン−２２−アール（５）の調製 塩化メチレン（１，２００ｍＬ）中の実施例２の４（１００ｇ、２５５ｍｍｏ
ｌ）溶液に、水（１２０ｍＬ）中に溶解した、臭化カリウム（３．１９ｇ、２６
．８ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（１０．９７ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を加
えた。冷却した（０℃）反応混合物を、ＴＥＭＰＯ（１．２０ｇ、７．７ｍｍｏ
ｌ）および１０〜１３％次亜塩素酸ナトリウム（１７０ｍＬ、２７５〜３５８ｍ
ｍｏｌ）で処理した。２時間０℃で攪拌（磁石）した後、反応混合物を、水（２
２０ｍＬ）中のチオ硫酸ナトリウム（２０ｇ、１２６ｍｍｏｌ）で処理した。有
機相を分離し、ブライン（３×７０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム（３０ｇ）
で乾燥し、濾過し、室温で、１８時間減圧下で濃縮して５を得た（９９．５ｇ、
９８％、ＭＷ３９０．５７、ＦＷ３９７．７７）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
：δ９．５７（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、４Ｈ）、３．８３
（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．７６（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．０−
１．２（ｍ、２１Ｈ）、１．１３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．８３（ｓ
、３Ｈ）、０．７２（ｓ、３Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ２０４．
９、１０９．０、６７．６、６４．０、５０．８、４９．７、４９．３、４５．
４、４３．０、３９．３、３９．０、３７．３、３６．２、３５．９、３５．６
、３５．４、３１．０、２６．８、２３．８、２０．７、１３．３、１２．１、
１０．２；ＭＳ（＋ＦＡＢ）：３９１（［Ｍ＋Ｉ］^＋、１００）；分析Ｃ_２４Ｈ_３８ ０．４−Ｈ_２Ｏについての計算値：Ｃ、７２．４７；Ｈ、９．８３。実測値
：Ｃ、７２．４９；Ｈ、９．７７。

【００５７】 （実施例４）（５−α−，７−α−）−３−ジオキソラン−７−ヒドロキシコ
レスト−２３−エン−２４−オン（７）の調製） ９７％ｔ−ブトキシナトリウム（３７ｇ、３７３ｍｍｏｌ）および無水テトラ
ヒドロフラン（４００ｍＬ）の混合物を、窒素下で１０分間攪拌し、次いで、テ
トラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中の６（９４ｇ、４２３ｍｍｏｌ、上のスキー
ム２を参照のこと）の溶液を、一つの部分で加えた。この混合物を最初に４１℃
に温めたが、攪拌（４５分）しながら２４℃に戻した。次いで、テトラヒドロフ
ラン（４００ｍＬ）中の実施例３の５（９９．４８ｇ、２５０ｍｍｏｌ）の溶液
を、６０分間かけて加えた。この反応混合物を一晩室温で（１８時間）攪拌し、
次いで、水を加えた（３０ｍＬ）。この反応混合物を減圧で濃縮し、そしてシク
ロヘキサン（１２００ｍＬ）、トルエン（６００ｍＬ）および水（１６０ｍＬ）
で処理した。有機層を分離し、ブライン（３×１００ｍＬ）および水（１６０ｍ
Ｌ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウム（３０ｇ）で乾燥し、濾過し、そしてエバ
ポレートさせて固体を得た。粗製の固体をシクロヘキサン中の酢酸エチルから再
結晶化し、５０℃で５時間、減圧で乾燥させて７を得た（９４．６４ｇ、８２％
、融点１７７〜１７８℃、ＭＷ４５８．６９）、^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：
δ６．７２（ｄ ｏｆ ｄ、Ｊ＝１５．７および９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．０７
（ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、４Ｈ）、３．８３（ｂｒ ｓ
、１Ｈ）、２．８５（ｈｅｐｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．２９（ｍ、１Ｈ
）、２．０−１．１（ｍ、２２Ｈ）、１．１１（ｍ、９Ｈ）、０．８３（ｓ、３
Ｈ）、０．７１（ｓ、３Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ２０４．５、
１５２．４、１２６．２、１０９．１、６７．８、６４．１、５４．９、５０．
４、４５．６、４３．０、４０．０、３９、５、３９．３、３８．１、３７．４
、３６．３、３６．１、３５．７、３１．２、２８．１、２３．６、２０．９、
１９．３、１８．６、１８．４、１２．１、１０．３；ＭＳ（＋ＦＡＢ）：４５
９（［Ｍ＋１］^＋、９２）、９９（１００）；分析Ｃ_２９Ｈ_４６Ｏ_４に対する計
算値：Ｃ、７５．９４；Ｈ、１０．１１。実測値：Ｃ、７５．５７；Ｈ、９．８
７。

【００５８】 （実施例５）（５−α−，７−α−，２４Ｓ−）−７，２４−ジヒドロキシ−
３−ジオキソランコレスト−２３−エン（８）の調製 乾燥および窒素ブランケットした反応器に、トルエン中１Ｍの（Ｒ）−ＭｅＣ
ＢＳ試薬（２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（２５ｍＬ、２
５ｍｍｏｌ）中の１Ｍのボラン−テトラヒドロフラン錯体を充填し、２時間室温
で攪拌した。反応混合物を冷却（−１５〜−２８℃）し、テトラヒドロフラン（
１５０ｍＬ）中の実施例４のステロイド７（９．１６ｇ、２０ｍｍｏｌ）で処理
し、そして２時間（−２０〜−２８℃）攪拌した。反応混合物を、室温で１８時
間攪拌しながらメタノール（２５ｍＬ）で処理し、次いで、繰り返し、蒸留によ
ってエバポレートし、そしてメタノール（４×３０ｍＬ）で処理して溶媒を交換
した。最終メタノール（７０ｍＬ）を加え、そして反応混合物を還流させ、冷蔵
庫で冷却し（結晶は形成されない）、減圧下で濃縮した。アセトニトリル（１０
０ｍＬ）からの再結晶、濾過、および５０〜６０℃で７時間のエバポレーション
によって、８の結晶を得た（７．４３ｇ、８０％、融点１２１〜１２５℃、ＭＷ
４６０．７０、ＦＷ４６４．３１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ５．５−
５．３（ｍ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、４Ｈ）、３．８２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３
．７５（ｉｎ、１Ｈ）、２．２−１．１（ｍ、２５Ｈ）、１．０５（ｄ、Ｊ＝６
．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９４（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、０．８８（ｄ、Ｊ
＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．８３（ｓ、３Ｈ）、０．７０（ｓ、３Ｈ）；^１３Ｃ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１３９．５、１２８．６、１０９．２、７８．５、
６７．８、６４．１、５５．５、５０．６、４５．６、４２．６、４０．０、３
９．５、３９．４、３７．５、３６．２、３６．１、３５．７、３５．６、３３
．９、３１．２、２８．７、２３．６、２０．９、２０．４、１８．３、１８．
１、１２．０、１０．３；ＭＳ（＋ＦＡＢ）：４６２（［Ｍ＋Ｉ］^＋、１００）
；分析Ｃ_２９Ｈ_４８Ｏ_４−０．２Ｈ_２Ｏについての計算値：Ｃ、７５．０２；Ｈ
、１０．５１。実測値：Ｃ、７５．００；Ｈ、１０．４８。

【００５９】 （実施例６）（５−ａ−，７−ａ−，２４Ｒ−）−７，２４−ジヒドロキシ−
３−ジオキソランコレスタン（９）の調製 実施例５のステロイド８（１０．０ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）、トルエン（１７
０ｍＬ）、トリエチルアミン（１ｍＬ）、および１０％炭素担持白金（０．５ｇ
）をＰａｒｒ装置中で５０ｐｓｉの水素下で合わせた（１９時間）。この反応混
合物をセライト（１０ｇ）を通して濾過し、クロロホルムおよび酢酸エチル（１
０ｍＬ合計）で洗浄し、そして減圧下で濃縮して、固体を得、これをヘキサン中
の酢酸エチル（１８０ｍＬ）から再結晶化させた。この固体を濾過し、５０〜６
０℃で減圧下で７時間濃縮して純粋な９を得た（９．２４ｇ、９２％、融点１６
１〜１６３℃、ＭＷ４６２．７２、ＦＷ４６６．３２）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ_３）：δ３．９５（ｓ、４Ｈ）、３．８４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．３３（ｂ
ｒ ｓ、１Ｈ）、２．０−１．１（ｍ、２９Ｈ）、０．９３（ｍ、９Ｈ）、０．
８３（ｓ、３Ｈ）、０．６７（ｓ、３Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ
１０９．２、７７．０、６７．８、６４．１、５５．９、５０．５、４５．５、
４２．６、３９．５、３７．４、３６．２、３６．１、３５．７、３５．５、３
３．５、３２．０、３１．２、３０．５、２８．２、２３．６、２０．９、１８
．８、１８．６、１７．２、１１．８、１０．３；ＭＳ（＋ＦＡＢ）：４６３（
［Ｍ＋Ｉ］^＋、１００）^＋、分析Ｃ_２９Ｈ_５０Ｏ_４−０．２Ｈ_２Ｏに対する計算
値：Ｃ、７４．７０；Ｈ、１０．８９。実測値：Ｃ、７４．４８；Ｈ、１０．４
９。

【００６０】 （実施例７）（５−α−，７−α−，２４Ｒ−）−７，２４−ジヒドロキシ−
３−ケトコレスタン（１０）の調製 実施例６のステロイド９（２．０３ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンス
ルホン酸（２００ｍｇ）、水（１ｍＬ）、およびアセトン（１００ｍＬ）を、４
時間攪拌して合わせた。反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてジクロロメタン（
１００ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で処理した。有機層
を除去し、ブライン（３×２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム（１０ｇ）で乾
燥し、濾過し、そして５０〜６０℃でエバポレートした。固体をヘキサン（５０
ｍＬ）中の酢酸エチルから再結晶化し、濾過し、ヘキサンで洗浄し、そして減圧
下、５０〜６０℃で７時間乾燥して、１０を得た（１．６３ｇ、８９％、融点１
５１〜１５３℃、ＭＷ４１８．６７）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ３．８
８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．３３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、２．５−１．１（ｍ、２
９Ｈ）、１．０２（ｓ、３Ｈ）、０．９４（ｍ、９Ｈ）、０．７１（ｓ、３Ｈ）
；^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ２１２．０、７６．９、６７．３、５６．
１、５０．３、４５．１、４４．１、４２．６、３９．４、３９．０、３８．１
、３８．０、３６．６、３５．８、３５．６、３３．６、３２．１、３０．６、
２８．２、２３．６、２１．１、１８．９、１８．６、１７．３、１１．８、１
０．４；ＭＳ（＋ＦＡＢ）：４１９（［Ｍ＋Ｉ］^＋、１００）；分析Ｃ_２７Ｈ_{４ ６} Ｏ_３に対する計算値：Ｃ、７７．４６；Ｈ、１１．０７。実測値：Ｃ、７７．
２５；Ｈ、１１．０４。

【００６１】 （実施例８）（５−α−，７−α−，２４Ｒ−）−７−ヒドロキシ−３−ケト
−コレスタン−２４−イル硫酸（１１）のカリウム塩の調製 乾燥し窒素ブランケットしたフラスコを、無水ピリジン（３０ｍＬ）中に溶解
した実施例７の化合物１０（２．０９ｇ、５．０ｍｍｏｌ）で処理した。ピリジ
ン（２０ｍＬ）中に溶解した三酸化硫黄ピリジン錯体（８３６ｍｇ、５．２５ｍ
ｍｏｌ、１．０５当量）を反応混合物に加え、これを４時間室温で攪拌した。水
を加え（１０ｍＬ）、そしてピリジンを４０℃で減圧下で濃縮することによって
除去した。残渣を、酢酸エチル（５０ｍＬ）および水中に溶解させた塩化カリウ
ム（１．１２ｇ、１５ｍｍｏｌ）で１．５時間攪拌しながら処理した。１１のカ
リウム塩を、濾過によりＣｅｌｉｔｅ（３ｇ）上に集め、酢酸エチル（５０ｍＬ
）および水（１０ｍＬ）で洗浄し、そして１５メタノール中の１Ｎ水酸化カリウ
ム（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）およびメタノール（１００ｍＬ）中に溶解させた
。メタノールを減圧下で除去して乾燥し、そして固体を水（３０ｍＬ）で洗浄し
、濾過し、そして減圧下で室温で２０時間乾燥して、１１を得た（２．１０ｇ、
７７％、ＭＷ５３６．８２、ＦＷ５４４）；^１Ｈおよび^１３Ｃ ＮＭＲは、公開
されたスペクトルと同一である。以前に記載された方法によるＨＰＬＣ分析（Ｚ
ｈａｎｇ，Ｘ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６３，８５９９−８６０３（１９
９８））は、９５％のジアステレオマー過剰を示す。

【００６２】 （実施例９）化合物１４３６の調製 無水メタノール（３ｍＬ）中の化合物１１（１６ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）
およびスペルミン（２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈから市販）の透
明無色な溶液を、室温で窒素下１２時間攪拌し、−７８℃に冷却し、そしてメタ
ノール（１０ｍｌ）中のホウ水素化ナトリウム（１ペレット、０．４ｇ、１０ｍ
ｍｏｌ）を滴下して処理した。この反応混合物を３時間攪拌し、水およびメタノ
ール（各１０ｍｌ）で処理し、室温に温め、次いで、そのｐＨが４〜５の範囲に
達するまで、０．７８％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）溶液で処理した。得られた
混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）の薄いパッドを通して濾過し、そしてＣｅ
ｌｉｔｅ（登録商標）をメタノールおよび水（１００ｍｌ）で洗浄した。Ｃｅｌ
ｉｔｅ（登録商標）は、Ａｌｄｒｉｃｈから市販のＳｉＯ_２である。合わせた酸
性洗浄物を減圧下で、室温で濃縮し、次いで、一晩凍結乾燥して、白色固体を得
た。次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）ケークを、イソプロピルアミン／メタノ
ール／水（１：３：３の１４０ｍｌ）で洗浄し、そして塩基性部分をエバポレー
トしてその容積を減少させた。この物質を一晩凍結乾燥して、明るい褐色の個体
を得た。両方の洗浄物が化合物１４３６を含んだので、これらを合わせ、０．７
８％ＴＦＡを用いてｐＨ３に酸性化し、濾過し、そして小さなＨＰＬＣカラム（
１ｃｍの直径、下を参照のこと）にロードした。この反応生成物は、化合物１４
３６であった（１２．２ｍｇ、３６％）：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ
）：δ４．１４（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｍ、１Ｈ）、３．２−３．０（ｍ、１
３Ｈ）、２．１−１．０（ｍ、３５Ｈ）、０．９２（ｍ、９Ｈ）、０．８２（ｓ
、３Ｈ）、０．６７（ｓ、３Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）：
δ８７．２、６８．０、５７．９、５６．０、５０．５、４７．４、４５．６、
４４．９、４２．８、４１．９、３９．７、３７．５、３６．９、３６．７、３
６．０、３５．８、３１．５、３１．１、３０．６、２８．３、２７．１、２４
．８、２４．１、２３．６、２３．４、２３．１、２１．４、１９．２、１７．
７、１２．１、１１．２；ＭＳ（−ＬＤ）：６８４（Ｍ−１）；分析Ｃ_３７Ｈ_{７ ２} Ｎ_４Ｏ_５Ｓ−３ＴＦＡ−２Ｈ_２Ｏについての計算値：Ｃ、４８．５８；Ｈ、７
．４９；Ｆ、１６．０８；Ｎ、５．２７；Ｓ、３．０２。実測値：Ｃ、４８．４
９；Ｈ、７．４０；Ｆ、１６．１６；Ｎ、５．３１；Ｓ、３．０５。

【００６３】 （実施例１０）ＨＰＬＣによる化合物１４３６の精製 実施例９の粗製の物質を、水（５０ｍＬ）中に溶解させ、氷浴中で冷却し、そ
して水中１．５％ＴＦＡで、そのｐＨが３になるまで酸性化した。最初に、ｐＨ
を低下させるような懸濁液を得、次いで、溶液を、より低いｐＨで得たことが観
測された。この溶液をＲａｉｎｉｎ逆相ＨＰＬＣシステム（２．１４ｃｍ直径、
Ｃ１８、１００Å、８μｍ）にロードし、Ａ（０．１％ＴＦＡを含む水）および
Ｂ（０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル）で溶出した。ＨＰＬＣプログラムは
、以下の通りである：１０分（０〜１０％Ｂ）、６０分（１０〜４５％Ｂ）、１
０分（４５〜８０％Ｂ）、１０分（８０％Ｂ）。ＴＬＣ（Ｒ_ｆ：６／３／１ Ｃ
Ｈ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ中０．１〜０．２）（溶出の前に減圧下でエ
バポレートして、溶出後にニンヒドリン染色が観測される）によって決定される
ように、純粋な生成物が３５〜５５分の画分で溶出され、これを凍結乾燥して１
．２０ｇの化合物１４３６を白色粉末として生成した（７０％）；Ｃ_３７Ｈ_７３ Ｎ_４Ｏ_５Ｓ−３ＴＦＡ−２．５Ｈ_２Ｏ、ＦＷ１０７２．１８）。

【００６４】 （実施例１１）スクアラミンの調製 スクアラミンを、実施例８の化合物１１のカリウム塩（０．５当量）を、Ｈ_２ Ｎ（ＣＨ_２）_３ＮＨ（ＣＨ_２）_４Ｎ_３・２ＨＣｌ（１当量）と、ＮａＯＭｅ（２
当量）およびメタノール中で、室温で２４時間反応させ、次いで、−７８℃でＮ
ａＢＨ_４を反応させ、続いて、Ｈ_２、ＲａＮｉ、ＲＰ−ＨＰＬＣで処理すること
によって調製し、化合物１１のカリウム塩に基づいて６９％であった。Ｗｅｉｓ
ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，４０，４８６３−４８６４（１
９９９）を参照のこと。

【００６５】 本発明を記載する際に、本出願人は、本発明が作用する様式において本発明が
どのようにそしてなぜ作用するかを開示するために、特定の理論を述べた。これ
らの理論は、情報の目的のみで述べる。出願人は、任意の特定の理論の作用によ
って束縛されることを望まない。

【００６６】 本発明が種々の特定の好ましい実施形態および特定の実施例について記載して
いるが、当業者は、添付の特許請求の範囲に規定されるような、本発明の精神お
よび範囲から逸脱することなく、種々の変更および改変がなされ得ることを理解
する。

【００６７】 さらなる記述なしで、当業者は、先の記載および例示的な実施例を使用して、
本発明の化合物を作製および利用し得、そして特許請求される方法を実行し得る
ことが考えられる。上記議論および実施例が特定の好ましい実施形態の詳細な説
明を提示するのみであることが理解される。種々の改変および等価物が、本発明
の精神および範囲から逸脱することなくなされ得ることが当業者に明かである。
上に議論されるかまたは引用される全ての特許、雑誌、論文および他の文書は、
本明細書中においてその全体で参考として援用される。

【図面の簡単な説明】

本発明の有利な局面は、添付された図面と組み合わせて考慮されるべきである
上述の詳細な説明から明らかである。

【図１】 図１は、スクアラミンの化学構造を示す。

【図２】 図２は、化合物１４３６の化学構造を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ミケラック， ロナルド アメリカ合衆国 ペンシルベニア 19462， プリマス ミーティング， キャンパス ドライブ 5110 Ｆターム(参考） 4C091 AA02 BB01 CC01 DD01 EE02 EE03 EE07 FF01 GG02 GG13 HH01 JJ01 KK01 LL01 MM01 NN01 PA02 PA05 PB05 QQ01 RR10 4H039 CA62 CC30

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 縮合環ベースに結合した１級ヒドロキシル置換基を、該縮合
   環骨格に結合した２級ヒドロキシル置換基の存在下で、位置選択的に酸化するた
   めの方法であって、該方法は、以下の工程： １級ヒドロキシル置換基および２級ヒドロキシル置換基を含む縮合環系を、触
   媒の存在下で、漂白剤と反応させる工程であって、ここで該１級ヒドロキシル置
   換基のみが酸化されて、アルデヒドになる、工程、 を包含する、方法。
2. 【請求項２】 請求項１に記載の方法であって、前記縮合環系が、以下の一
   般式のステロイド環構造であり： 【化１】 ここで、Ｒは、直鎖または分枝鎖の、置換または非置換の、飽和または不飽和
   のアルキル基である、方法。
3. 【請求項３】 請求項２に記載の方法であって、前記縮合環系のベース構造
   は、少なくとも１つのヒドロキシル基で置換されて２級ヒドロキシル基を形成し
   、そしてここで、Ｒは、直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和のアルキル鎖で
   あり、該アルキル鎖は、少なくとも１つのヒドロキシル基で置換されて１級ヒド
   ロキシル基を形成する、方法。
4. 【請求項４】 請求項３に記載の方法であって、前記縮合環構造は、以下の
   式： 【化２】 を有する、方法。
5. 【請求項５】 請求項４に記載の方法であって、前記縮合環系は、以下の構
   造： 【化３】 を有する、方法。
6. 【請求項６】 縮合環ベースに結合した第１の２級ヒドロキシル置換基を、
   該縮合環ベースに結合した第２の２級ヒドロキシル置換基の存在下で、位置選択
   的にスルホン化するための方法であって、該方法は、以下の工程： 第１の２級ヒドロキシル置換基および第２の２級ヒドロキシル置換基を含む縮
   合環系を、三酸化硫黄−ピリジン錯体と共に第２の２級ヒドロキシル置換基と反
   応させて、該第１の２級ヒドロキシル置換基を位置選択的にスルホン化する、工
   程、 を包含する、方法。
7. 【請求項７】 請求項６に記載の方法であって、前記縮合環系は、以下の一
   般式のステロイド環構造であり： 【化４】 ここで、Ｒは、直鎖または分枝鎖の、置換または非置換の、飽和または不飽和
   のアルキル基である、方法。
8. 【請求項８】 請求項７に記載の方法であって、Ｒは、直鎖または分枝鎖の
   、飽和または不飽和のアルキル鎖であり、該アルキル鎖は、少なくとも１つのヒ
   ドロキシル基で置換されて前記第１の２級ヒドロキシル基を形成し、ここで前記
   縮合環系は、少なくとも１つのヒドロキシル基で置換されて、前記第２の２級ヒ
   ドロキシル基を形成する、方法。
9. 【請求項９】 請求項８に記載の方法であって、前記縮合環構造は、以下の
   式： 【化５】 を有する、方法。
10. 【請求項１０】 アミノステロール化合物を調製するための方法であって、
    該方法は、以下の工程： （ａ）化合物２： 【化６】 を、化合物３： 【化７】 を形成するのに十分な条件下で反応させる工程； （ｂ）化合物３を、化合物４： 【化８】 を形成するのに十分な条件下で反応させる工程； （ｃ）化合物４を、化合物５： 【化９】 を形成するのに十分な条件下で反応させる工程； （ｄ）化合物５を、化合物７： 【化１０】 を形成するのに十分な条件下で反応させる工程； （ｅ）化合物７を、化合物８： 【化１１】 を形成するのに十分な条件下で反応させる工程； （ｆ）化合物８を、化合物９： 【化１２】 を形成するのに十分な条件下で反応させる工程； （ｇ）化合物９を、化合物１０： 【化１３】 を形成するのに十分な条件下で反応させる工程； （ｈ）化合物１０を、化合物１１： 【化１４】 を形成するのに十分な条件下で反応させる工程；および （ｉ）化合物１１を、以下の一般式のアミノステロール化合物： 【化１５】 を形成するのに十分な条件下で反応させる工程であって、 ここで、ＮＲ_１Ｒ_２は、飽和または不飽和の、直鎖または分枝鎖のアミノ基を
    形成する、工程、 を包含する、方法。
11. 【請求項１１】 請求項１０に記載の方法であって、ここで、Ｒ_１およびＲ_２ は、Ｈ、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＨ_２ 、および−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＨ_２ からなる群から独立して選択され； ｎは、１〜３の整数であり； ｍは、１〜４の整数であり；そして ｐは、１〜２の整数である、方法。
12. 【請求項１２】 請求項１０に記載の方法であって、前記十分な条件が、前
    記化合物４を、触媒の存在下で漂白剤と反応させて、前記化合物５を形成する工
    程を包含する、方法。
13. 【請求項１３】 請求項１２に記載の方法であって、前記十分な条件が、前
    記化合物１０を三酸化硫黄−ピリジン錯体と反応させる工程を包含する、方法。
14. 【請求項１４】 請求項１３に記載の方法であって、前記アミノステロール
    化合物は、スクアラミンまたは化合物１４３６である、方法。
15. 【請求項１５】 以下： 【化１６】 からなる群から選択される、化合物。