JP2003525909A - アデノウイルス製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
よび関連医薬品に関する。本明細書に記載の特に好ましいウイルス製剤は、約2
〜8℃の範囲で保存した場合の安定性の向上を示す一方で非経口投与にも適した
液体アデノウイルス製剤である。これらの製剤は、緩衝液、糖、塩、二価陽イオ
ン、非イオン性界面活性剤、ならびにフリーラジカル酸化を抑制するフリーラジ
カルスカベンジャーおよび/またはキレート化剤を含みうる。本発明に記載の特
に好ましい安定化ウイルス製剤は、商業的に許容されうる期間にわたる約2〜8
℃の範囲でのアデノウイルス製剤の安定性を増強することが本発明で示された、
フリーラジカル酸化を抑制する賦形剤の1つ又はそれらの組合せの含有に基づく
製剤である。
温度範囲でより長期間にわたって安定である液体ウイルス製剤の開発が課題とな
っている。アデノウイルスベクターは、現在、遺伝子運搬/治療のための主要ア
プローチの1つと考えられている。遺伝子治療の分野においてアデノウイルスは
高い潜在能力を有するため、2〜8℃で1〜2年の貯蔵期間を有するヒトへの非
経口投与に適したウイルス製剤が依然として必要とされている。米国軍部はヒト
用の生アデノウイルスワクチンを開発しているが、それらは、腸溶性カプセル経
口剤形として運搬される凍結乾燥製剤であった(Chanockら,1966,
J.Am.Med.Assoc.195:151−158;Griffinら,
1970,Arch.Intern.Med.125:981−986;Top
ら,1971,J.Infect.Dis.124:148−154)。これら
の初期凍結乾燥製剤中で使用される賦形剤(ゼラチン、脱脂乳、ヒト血清アルブ
ミン)のため、これらの凍結乾燥製剤は、ヒトへの非経口投与にはあまり適して
いるとはいえない。アデノウイルスの構造および特定に関する報告にもかかわら
ず、ヒトにおける非経口投与のためのアデノウイルスの安定化および製剤化の開
発に関してはほとんど公開されていない。さらに、それらの製剤の研究のほとん
どは、水性製剤ではなく凍結乾燥製剤に関するものであり、これは恐らく、安定
な液体製剤に対する見込みが幾分乏しいことによるものであろう。
はあるが幾つか報告されている。
s)およびスクロース、MgCl2およびポリソルベート80を含有するウイル
ス製剤を開示している。報告されている最も安定な製剤は、4℃で1年後に0.
52 logの感染性の減少を示した。
するウイルス製剤を開示している。そのような製剤は、ヒトへの非経口的使用に
は許容されないであろう。
e 5(8):955−956)は、トリス、スクロースおよびMgCl2を含
有する凍結液体アデノウイルス製剤を開示している。
:373−383)は、高濃度のスクロース、トレハロースまたはソルビトール
/ゼラチンと共にトリスおよびリン酸緩衝溶液を含有する凍結乾燥ウイルス製剤
、凍結液体ウイルス製剤および液体ウイルス製剤を開示している。
組換えウイルス液体製剤の開発が依然として必要とされている。そのような液体
製剤は、より低いコスト、開発期間の削減および顧客の使用し易さなどの利点を
もたらす。本発明は、2〜8℃の範囲の温度でより長期間にわたる増強された安
定性を示す改良された組換えウイルス液体製剤を開示することにより、これらの
要求について検討し、それらを満足させるものである。
イルス製剤および関連医薬品に関する。本明細書に開示する好ましいウイルス製
剤は、組換えアデノウイルスを含む液体製剤、約2〜8℃の範囲内およびそれ以
上の温度で保存した場合に改善されたウイルス安定性を示すと同時に非経口投与
にも適した製剤に関連づけられうる。これらの製剤は、緩衝液、糖、塩、二価陽
イオン、非イオン性界面活性剤、ならびに含まれるウイルスの安定性を増強する
追加的な成分、例えばフリーラジカルスカベンジャーおよび/またはキレート化
剤(これらに限定されるものではない)を含みうる。本発明の、アデノウイルス
に基づく製剤は、2年近くの期間にわたる2〜8℃およびそれ以上の温度での長
期保存に適している。保存安定性の増強を示す本発明の組換えウイルスには、ア
デノウイルス、アデノ随伴ウイルス、レトロウイルス、ヘルペスウイルス、ワク
シニアウイルス、ロトウイルス、ポックスウイルスが含まれるが、これらに限定
されるものではない。好ましいウイルスは、ヒトAd5、Ad2、Ad6、Ad
24血清型を含む(これらに限定されるものではない)アデノウイルスであり、
特に、ヒトへの遺伝子治療またはヒトへの遺伝子に基づくワクチン接種技術、例
えば、遺伝子に基づくそのようなワクチン接種技術を用いる予防的または治療的
用途(これらに限定されるものではない)に使用する組換えアデノウイルスであ
る。
限度の量の少なくとも1つの非イオン性界面活性剤、(iii)二価陽イオン、
(iv)凍結保護剤、(v)塩を含み、(vi)好ましくは、フリーラジカル酸
化の阻害剤として作用する1以上の追加的な賦形剤を含む。本発明の製剤は、2
〜8℃以上の温度での長期安定性を促進すると同時に該製剤を非経口注射、特に
筋肉内注射に有用なものとする有用な範囲の全浸透圧モル濃度に基づく。
凍結保護剤としてのスクロース、該塩としてのNaCl、該二価陽イオンとして
のMgCl2、および該界面活性剤としてのポリソルベート(Polysorb
ate)−80またはポリソルベート−40を含む一連のアデノウイルス製剤(
組換えアデノウイルスを含むがこれに限定されるものではない)に関する。
、遺伝子治療および/または遺伝子ワクチン接種技術において有用なトランスジ
ーンまたはその一部を含有する組換えアデノウイルスを含むアデノウイルスを含
むが、これらに限定されるものではない)の短期および長期安定性を増強するこ
とが本発明で示された、金属イオンキレート化剤およびヒドロキシルラジカルス
カベンジャーの両方を含むフリーラジカル酸化の阻害剤の1以上の含有に関する
。したがって、本発明の好ましい実施形態は、フリーラジカル酸化の阻害剤とし
て作用する1以上の成分を含有するウイルス製剤である。これらの成分の添加は
、これらの阻害剤を含有しないコア製剤と比較して、2〜8℃以上の範囲の温度
における長期安定性を増強することが、本発明で示される。これらの製剤はまた
、非経口投与に適している。この目的において、本発明は、ウイルス含有製剤の
安定性を有効に増強するフリーラジカル酸化の阻害剤の少なくとも1つを含有す
るウイルス製剤に関する。例示しているアデノウイルスに基づく製剤、例えばA
113は、好ましい製剤を代表するものであるが、これらの製剤は、代替的な製
剤成分に基づく追加的な製剤および使用方法に対する限定を何ら示唆するもので
はない。
イルス製剤の長期安定性を有効に増強することが示されている有効量のプラスミ
ドDNAを単独で又はフリーラジカル酸化阻害剤と共に含有することを含む。し
たがって、本発明はまた、添加されるとウイルス含有製剤の安定性を有効に増強
する量の核酸を含有するウイルス製剤に関する。
剤の貯蔵期間の延長をもたらし、許容されうるウイルス感染性の減少を伴う約1
〜2年の期間にわたるこれらの液体製剤の保存および最終的な宿主投与を可能に
する。また、本発明の製剤は、延長された凍結/融解サイクルにわたる安定性を
示す。
る1サイクルの凍結/融解(−70℃〜5℃)の効果を示す。
る1〜3サイクルの凍結融解の効果を示す。
。
agの安定性に対する12サイクルの凍結/融解の効果を示す。
5gagの感染性に与える効果を示す。
A105、A106およびA107中のAd5gagの短期安定性(72時間)
を示す。
gagの短期安定性(28日まで)を示す。
agの短期安定性(28日間まで)を示す。
agの短期安定性(28日間まで)を示す。
gagの短期安定性(28日間まで)を示す。
レニウスプロットを示す。
するpHの効果を示す。
間まで)に対するpHの効果を示す。
対するpHの効果を示す。
するMgCl2の効果を示す。
果を示す。
するポリソルベート−80(PS−80)の効果を示す。
するポリソルベート−80(PS−80)濃度の効果を示す。
対するポリソルベート−80(PS−80)濃度の効果を示す。
ルベート型(PS−80およびPS−40)の効果を示す。
す。
する酸化阻害剤の効果を示す。
のAd5gagの安定性を示す。
A105中のAd5gagの安定性を示す。
A105中のAd5gagの安定性を示す。
対するPS−80およびEDTA/エタノールの組合せの効果を示す。
6およびA137で示された1ヶ月間および2ヶ月間にわたる30℃でのAd5
gagの安定性に対する種々の酸化阻害剤の効果を示す。
agの長期安定性を示す。
gの長期安定性を示す。
のAd5gagの安定性を示す。
neおよびSchering−Ploughにより開示されている製剤中のAd
5gagの安定性と比較した場合の、本発明の選択された製剤中のAd5gag
の安定性を示す。
び/またはワクチン用途に使用される医薬品に関する。本発明に開示する好まし
い安定化ウイルス含有製剤は、約2〜8℃以上の範囲で保存した場合に改善され
た安定性を示すと同時に非経口投与にも適した液体アデノウイルス製剤である。
それぞれのウイルス(例えば、組換えアデノウイルス)を安定化しうるこれらの
好ましい製剤は、緩衝液、糖、二価陽イオン、非イオン性界面活性剤、ならびに
該添加ウイルスの安定性を増強する追加的な成分、例えば、フリーラジカルスカ
ベンジャーおよび/またはキレート化剤(すなわち、フリーラジカル酸化の阻害
剤)(これらに限定されるものではない)を含みうる。−70℃および−20℃
での長期間にわたる優れたウイルス安定性に加えて、種々の濃度のアデノウイル
スを含む製剤は、少なくとも1〜2年間までの期間にわたる2℃〜8℃以上での
長期保存に適している。長期保存安定性の増強を示しうるウイルス製剤は、アデ
ノウイルス、アデノ随伴ウイルス、レトロウイルス、ヘルペスウイルス、ワクシ
ニアウイルス、ロトウイルス、ポックスウイルスを含むが、必ずしもこれらに限
定されるものではない。好ましいウイルスは、ヒトアデノウイルス、特に、動物
において、無視しうる腫瘍増殖を示す又は腫瘍増殖を全く示さない亜群、例えば
、亜群C(Ad1、Ad2、Ad5およびAd6)、亜群D(Ad8、Ad9、
Ad10、Ad13、Ad15、Ad17、Ad19、Ad20、Ad22、A
d23、Ad24、Ad25、Ad26、Ad27、Ad28、Ad29、Ad
30、Ad32、Ad33、Ad36、Ad37、Ad38、Ad39、Ad4
2、Ad43、Ad44、Ad45、Ad46およびAd4)および亜群E(A
d4)からの血清型である。包括的なアデノウイルス分類法については、Fun
damental Virology,第3版,Ch.30,p.980,Fi
eldsら編,1996,Lippincott−Ravenを参照されたい。
特に好ましい血清型は、選ばれたC血清型Ad5、Ad2およびAd6、ならび
に亜群D血清型Ad24である。本明細書に記載の指針によれば、当業者は、本
明細書に開示する製剤を、例示されていないアデノウイルス血清型および他のウ
イルスに適合させることが可能である。この目的において、本発明は、別の精製
ウイルスを安定化するためのこれらの製剤の使用、およびその組成物に関する。
をもたらし、種々の脊椎生物、好ましくは哺乳類、特にヒトに投与することがで
きる。本発明の安定化ウイルス製剤は、好ましくは、組換えアデノウイルスに基
づく組成物であり、例えばワクチンとして投与した場合に、未感染個体に予防上
の利点をもたらし、および/または、感染個体内のウイルス負荷(viral
load)レベルを減少させて個々の微生物感染(例えば、HIV感染)の無症
候期を延長させることにより治療効果をもたらしうる。本発明の好ましい態様は
、約1×107vp/mL(ウイルス粒子/ミリリットル)〜約1×1013v
p/mLの範囲のウイルス濃度を有する本明細書に記載の安定性特性の増強を示
す組換えアデノウイルス製剤(すなわち、当業者に利用可能な任意の哺乳類/ヒ
ト遺伝子治療または遺伝子ワクチンに基づく方法の場合のような宿主への投与の
後に標的宿主内で発現されるトランスジーンの全部または一部を含有するアデノ
ウイルス)である。より好ましい範囲は、約1×109vp/mL〜1×101 2 vp/mLであり、特に好ましいウイルス濃度は、約1×1011vp/mL
〜1×1012vp/mLである。本発明の製剤の治療用、予防用または診断用
組成物は、それぞれの障害を治療、予防または診断するのに十分な量で個体に投
与する。もちろん、ヒトへの投与のための有効量は、個体の状態、体重、性別お
よび年齢のような種々の要因によって様々となりうる。他の要因には投与様式が
含まれる。ヒト投与対象(レシピエント)に投与される発現可能なDNAの量は
、組換えウイルス構築物中で使用する転写および翻訳プロモーターの強度に左右
され、そしてワクチンとして使用される場合には、発現された遺伝子産物の免疫
原性、およびアデノウイルスのようなウイルスに対する既存免疫のレベルに左右
される。本発明の製剤は、最適には、緩衝溶液である。生理的に許容される緩衝
液中の本発明のウイルス製剤、好ましくは、約7.0〜約9.0を含む(これら
に限定されるものではない)pH範囲内、好ましくは、約7.5〜約8.5のp
H範囲内のトリス(トロメタミン)、ヒスチジン、ホスファート、シトラート、
スクシナート、アセタート、グリシンおよびボラートで緩衝化された製剤(これ
らに限定されるものではない)を提供することは、当業者に公知であろう。本明
細書に開示する例示されている製剤においては、トリスが好ましい。
ルスの安定性の増強をもたらすために加えられる少なくとも1つの非イオン性界
面活性剤の最小量を含む製剤に関する。本発明の製剤中で使用する非イオン性界
面活性剤には、ポリオキシエチレンソルビタン、例えばポリソルベート(Pol
ysorbate)−80(Tween 80(登録商標))、ポリソルベート
−60(Tween 60(登録商標))、ポリソルベート−40(Tween
40(登録商標))およびポリソルベート−20(Tween 20(登録商
標))(これらに限定されるものではない)、ポリオキシエチレンアルキルエー
テル、例えばBrij58(登録商標)、Brij 35(登録商標)(これら
に限定されるものではない)、ならびにその他、例えばTriton X−10
0(登録商標)、Triton X−114(登録商標)、NP40(登録商標
)、Span85およびPluronicシリーズの非イオン界面活性剤(例え
ばPluronic 121)が含まれる。
イオンの塩の少なくとも1つの添加を含む。好ましい二価陽イオンは、約0.1
mM〜約5mMの範囲の濃度のMgCl2およびCaCl2である。
1つの成分は、凍結保護剤、特に、ヒトへの投与に適した濃度の凍結保護剤であ
る。凍結保護剤は、ポリヒドロキシ炭化水素、例えばソルビトール、マンニトー
ル、グリセロールおよびズルシトール、および/または二糖類、例えばスクロー
ス、ラクトース、マルトースまたはトレハロースの添加を含む。
理的に許容されるイオン強度で存在する塩化ナトリウム、硫酸ナトリウムおよび
硫酸アンモニウムを含む(これらに限定されるものではない)塩を含む。該製剤
中に塩を含有させる目的は、所望のイオン強度または浸透圧モル濃度を得ること
にある。イオン強度への寄与は、緩衝化合物により生成されるイオンから及び非
緩衝塩のイオンから生じうる。
化の阻害剤として作用する成分の含有に関する。本明細書の全体にわたり示され
ているとおり、医薬製剤におけるウイルス安定性は、緩衝液のタイプ、塩濃度、
pH、光暴露、保存温度などにより影響されうる。また、フリーラジカル酸化を
抑制しうる成分は、本明細書に開示する中心的アデノウイルス製剤の安定性特性
を更に増強することが、本発明で示されている。使用されうるフリーラジカル酸
化阻害剤には、エタノール(EtOH)、EDTA、EDTA/エタノールの組
合せ、トリエタノールアミン(TEOA)、マンニトール、ヒスチジン、グリセ
ロール、クエン酸ナトリウム、イノシトールヘキサホスファート、トリポリホス
ファート、コハク酸、リンゴ酸、デスフェラル、エチレンジアミン−ジ(o−ヒ
ドロキシ−フェニル酢酸(EDDHA)、ジエチレントリアミン五酢酸(DTP
A)、またはそれらの特定の組合せが含まれるが、必ずしもこれらに限定される
ものではない。フリーラジカル酸化の阻害剤はEDTA/EtOHの組合せ、E
tOHのみ、またはトリエタノールアミン(TEOA)であることが好ましい。
他の成分との組合せが該フリーラジカル酸化阻害剤の有効性を決定しうることが
、本発明で示されている。例えば、EDTA/EtOHの組合せは安定性の増強
に非常に有効であることが示されており、MgCl2の不存在下のDTPA(単
独)も安定性を増強する。したがって、当業者は、種々の成分を「混合し調整す
る」ことが可能であり、いくつかの場合にはスカベンジャーおよびキレート剤が
必要であり、一方、他の製剤ではキレート剤のみが必要かもしれない。好ましく
は、キレート剤の選択が、スカベンジャーの添加が必要か否かを決定する。追加
的なフリーラジカルスカベンジャーおよびキレート剤は当技術分野で公知であり
、本明細書に記載の製剤および使用方法に適用される。フリーラジカル酸化のそ
のような阻害剤の添加は、液体ウイルス製剤の長期安定性における実質的な増強
をもたらすことが、本明細書に開示されている。本発明は、本明細書に開示する
好ましい製剤のみにおけるこれらの賦形剤の使用に限定されるものではなく、実
際には、これらの化合物の1以上の添加による有用な温度範囲内での安定性の増
強に適した追加的な例示されていないウイルス製剤も包含する意であることが注
目される。
定性を促進すると同時に該製剤を非経口的(特に筋肉内)注射に有用なものとす
る全浸透圧モル濃度の有用な範囲に基づく。この目的のための全浸透圧モル濃度
(溶液中の分子の総数)の有効範囲は、約200mOs/L〜約800mOs/
Lであり、好ましい範囲は約250mOs/L〜約450mOs/Lである。本
明細書に開示する製剤のための特に好ましい浸透圧モル濃度は、約300mOs
/Lである。したがって、該溶液の全浸透圧モル濃度が適当な範囲内に維持され
るためには、スクロースまたはソルビトールのような凍結保護剤の量が製剤中の
塩の量に左右されることが明らかである。したがって、塩を含有しない製剤は約
5%〜約25%のスクロースを含有することが可能であり、好ましいスクロース
範囲は約7%〜約15%であり、塩を含有しない製剤中の特に好ましいスクロー
ス濃度は10%〜12%である。あるいは、塩を含有しないソルビトールに基づ
く製剤は、約3%〜約12%の範囲内のソルビトールを含有することが可能であ
り、塩を含有しない製剤中では、好ましい範囲は約4%〜7%であり、特に好ま
しい範囲は約5%〜約6% ソルビトールである。もちろん、有効な浸透圧モル
濃度のレベルを維持するためには、塩を含有しない製剤では、それぞれの凍結保
護剤の範囲の増大が保証される。再び限定例ではない具体例としてスクロースお
よびソルビトールを挙げると、75mM NaCl中のスクロースに基づく溶液
の有効な範囲は約2%〜約7.5% スクロースであり、75mM NaCl中
のソルビトールに基づく溶液は約1%〜約4% ソルビトールである。
とも緩衝液、塩、糖および界面活性剤を含有する、遺伝子治療および/または遺
伝子ワクチン接種用途に使用するアデノウイルス(例えば、組換えアデノウイル
ス)を含有する製剤に関する。
スクロース、該塩としてのNaCl、該二価陽イオンとしてのMgCl2および
該界面活性剤としてのポリソルベート−80またはポリソルベート−40を含む
そのような組換えアデノウイルス製剤に関する。
範囲までトリスで緩衝化され、スクロースが、該塩濃度に応じて10%(重量対
容量)以上の範囲内で添加され、該塩が、全浸透圧モル濃度が約200mOs/
L〜約800mOs/Lの範囲となるように該スクロース濃度を相補するために
NaCl 250mM以上の範囲内の濃度で添加されるNaClであり、該二価
陽イオンが約0.1mM〜約10mMの範囲のMgCl2であり、該界面活性剤
が約0.001%〜約1%の濃度のポリソルベート−80または約0.001%
〜約1%の濃度のポリソルベート−40である。
5の範囲まで約1mM〜約10mM トリスで緩衝化され、スクロースが約2%
〜約8%(重量対容量)の範囲で存在し、NaClが約25mM〜約250mM
の範囲で存在し、該スクロース濃度およびNaCl濃度が、全浸透圧モル濃度が
約200mOs/L〜約800mOs/Lの範囲となるように相補的であり、該
二価陽イオンが約0.1mM〜約5mMの範囲のMgCl2であり、該界面活性
剤が約0.001%〜約0.25%の濃度のポリソルベート−80または約0.
001%〜約0.25%の濃度のポリソルベート−40である。
5mM〜約7.5mM トリスで緩衝化され、スクロースが約2%〜約8%(重
量対容量)の範囲で存在し、NaClが約25mM〜約250mMの範囲で存在
し、該スクロースおよびNaClが、約250mOs/L〜約450mOs/L
の範囲の全浸透圧モル濃度に寄与し、該二価陽イオンが約0.5mM〜約2.5
mMの範囲のMgCl2であり、該界面活性剤が約0.001%〜約0.1%の
濃度のポリソルベート−80または約0.001%〜約0.1%の濃度のポリソ
ルベート−40である。
0mM トリスで緩衝化され、スクロースが約4%〜約6%(重量対容量)の範
囲で存在し、NaClが約50mM〜約100mMの範囲で存在し、該スクロー
スおよびNaClが、約250mOs/L〜約450mOs/Lの範囲の全浸透
圧モル濃度に寄与し、該二価陽イオンが約1mM〜約2mMの範囲のMgCl2 であり、該界面活性剤が約0.001%〜約0.1%の濃度のポリソルベート−
80または約0.001%〜約0.1%の濃度のポリソルベート−40である。
mM トリスで緩衝化され、スクロースが約5%(重量対容量)で存在し、Na
Clが約75mMで存在し、全浸透圧モル濃度が約300mOs/Lであり、M
gCl2が約1mM〜2mMで存在し、ポリソルベート−80が約0.02%の
濃度で存在するか又はポリソルベート−40が約0.005%の濃度で存在する
。
0mM トリスで緩衝化され、スクロースが約5%(重量対容量)(146mM
)で存在し、NaClが75mMで存在し、全浸透圧モル濃度が約310mOs
/Lであり、MgCl2が1mMで存在し、ポリソルベート−80が0.005
%の濃度で存在する。この製剤は、本発明においては、A105と称される。
的に、少なくとも0.1%までの有効なPS−80の範囲を示す。この製剤はp
H8.0で約5.0mM トリスで緩衝化され、スクロースが約5%(重量対容
量)(146mM)で存在し、NaClが75mMで存在し、MgCl2が1m
Mであり、ポリソルベート−80が0.1%の濃度で存在する。この製剤は、本
発明においては、A111と称される。
される製剤により例示され、スクロースが約5%(重量対容量)(146mM)
で存在し、NaClが75mMで存在し、MgCl2が1mMで存在し、ポリソ
ルベート−40が0.005%の濃度で存在する。この製剤は、本発明において
は、実施例1に示すとおり、A128と称される。
範囲を示す0.1%の濃度で存在する以外はA128と同一の製剤である。この
製剤は、本発明では、実施例1に示すとおり、A129と称される。
ウイルス製剤に関する。それらには、製剤A108(二価陽イオンを含有しない
)または製剤A109(界面活性剤を含有しない)が含まれるが、これらに限定
されるものではない。
はキレート剤が、ウイルス製剤、特に本明細書に開示する組換えアデノウイルス
製剤の短期保存および長期保存の両方の安定性を最大にするのに重要であるとい
う知見にある。この目的において、そして前記のとおり、本発明の決定的に重要
な好ましい実施形態は、フリーラジカル酸化の阻害剤として作用する1以上の成
分を含有するウイルス製剤である。これらの成分の添加は、これらの阻害剤を含
有しないコア製剤と比較して、2〜8℃の範囲まで又はそれ以上の温度での長期
安定性を増強することが、本明細書に示されている。また、これらの製剤は非経
口投与に適している。保存中の感染性の喪失をもたらすアデノウイルス不活性化
の主要経路は酸化であることが、これらの製剤の安定性の増強から示される。
えアデノウイルス製剤に関する。この場合、スクロースが、該塩濃度に応じて1
0%(重量対容量)以上の範囲内で添加され、該塩が、全浸透圧モル濃度が約2
00mOs/L〜約800mOs/Lの範囲となるように該スクロース濃度を相
補するためにNaCl 250mM以上の範囲内の濃度で添加されるNaClで
あり、該二価陽イオンが約0.1mM〜約10mMの範囲のMgCl2であり、
該界面活性剤が約0.001%〜約2%の濃度のポリソルベート−80または約
0.001%〜約1%の濃度のポリソルベート−40である。この場合、該製剤
は更に、フリーラジカル酸化を抑制する本明細書に記載の1以上の成分、例えば
、エタノール(EtOH)、EDTA、EDTA/エタノールの組合せ、トリエ
タノールアミン(TEOA)、マンニトール、ヒスチジン、グリセロール、クエ
ン酸ナトリウム、イノシトールヘキサホスファート、トリポリホスファート、コ
ハク酸、リンゴ酸、デスフェラル、エチレンジアミン−ジ(o−ヒドロキシ−フ
ェニル酢酸(EDDHA)、ジエチレントリアミン五酢酸(DTPA)(必ずし
もこれらに限定されるものではない)を含む。
5の範囲まで約1mM〜約10mM トリスで緩衝化され、スクロースが約2%
〜約8%(重量対容量)の範囲で存在し、NaClが約25mM〜約250mM
の範囲で存在し、該スクロース濃度およびNaCl濃度が、全浸透圧モル濃度が
約200mOs/L〜約800mOs/Lの範囲となるように相補的であり、該
二価陽イオンが約0.1mM〜約5mMの範囲のMgCl2であり、該界面活性
剤が約0.001%〜約0.25%の濃度のポリソルベート−80または約0.
001%〜約0.5%の濃度のポリソルベート−40である。この場合、該製剤
は更に、フリーラジカル酸化を抑制する本明細書に記載の1以上の成分、例えば
、エタノール(EtOH)、EDTA、EDTA/エタノールの組合せ、トリエ
タノールアミン(TEOA)、マンニトール、ヒスチジン、グリセロール、クエ
ン酸ナトリウム、イノシトールヘキサホスファート、トリポリホスファート、コ
ハク酸、リンゴ酸、デスフェラル、エチレンジアミン−ジ(o−ヒドロキシ−フ
ェニル酢酸(EDDHA)およびジエチレントリアミン五酢酸(DTPA)(必
ずしもこれらに限定されるものではない)を含む。
約2.5mM〜約7.5mM トリスで緩衝化され、スクロースが約2%〜約8
%(重量対容量)の範囲で存在し、NaClが約25mM〜約250mMの範囲
で存在し、該スクロースおよびNaClが、約250mOs/L〜約450mO
s/Lの範囲の全浸透圧モル濃度に寄与し、該二価陽イオンが約0.5mM〜約
2.5mMの範囲のMgCl2であり、該界面活性剤が約0.001%〜約0.
1%の濃度のポリソルベート−80または約0.001%〜約0.05%の濃度
のポリソルベート−40である。この場合、該製剤は更に、フリーラジカル酸化
を抑制する本明細書に記載の1以上の成分、例えば、エタノール(EtOH)、
EDTA、EDTA/エタノールの組合せ、トリエタノールアミン(TEOA)
、マンニトール、ヒスチジン、グリセロール、クエン酸ナトリウム、イノシトー
ルヘキサホスファート、トリポリホスファート、コハク酸、リンゴ酸、デスフェ
ラル、エチレンジアミン−ジ(o−ヒドロキシ−フェニル酢酸(EDDHA)お
よびジエチレントリアミン五酢酸(DTPA)(必ずしもこれらに限定されるも
のではない)を含む。
0mM トリスで緩衝化され、スクロースが約4%〜約6%(重量対容量)の範
囲で存在し、NaClが約50mM〜約100mMの範囲で存在し、該スクロー
スおよびNaClが、約250mOs/L〜約450mOs/Lの範囲の全浸透
圧モル濃度に寄与し、該二価陽イオンが約1mM〜約2mMの範囲のMgCl2 であり、該界面活性剤が約0.001%〜約0.1%の濃度のポリソルベート−
80または約0.001%〜約0.01%の濃度のポリソルベート−40である
。この場合、該製剤は更に、フリーラジカル酸化を抑制する本明細書に記載の1
以上の成分、例えば、エタノール(EtOH)、EDTA、EDTA/エタノー
ルの組合せ、トリエタノールアミン(TEOA)、マンニトール、ヒスチジン、
グリセロール、クエン酸ナトリウム、イノシトールヘキサホスファート、トリポ
リホスファート、コハク酸、リンゴ酸、デスフェラル、エチレンジアミン−ジ(
o−ヒドロキシ−フェニル酢酸(EDDHA)、ジエチレントリアミン五酢酸(
DTPA)(必ずしもこれらに限定されるものではない)を含む。
mM トリスで緩衝化され、スクロースが約5%(重量対容量)で存在し、Na
Clが約75mMで存在し、全浸透圧モル濃度が約300mOs/Lであり、M
gCl2が約1mMで存在し、ポリソルベート−80が約0.02%の濃度で存
在するか又はポリソルベート−40が約0.005%の濃度で存在する。この場
合、該製剤は更に、フリーラジカル酸化を抑制する本明細書に記載の1以上の成
分、例えば、エタノール(EtOH)、EDTA、EDTA/エタノールの組合
せ、トリエタノールアミン(TEOA)、マンニトール、ヒスチジン、グリセロ
ール、クエン酸ナトリウム、イノシトールヘキサホスファート、トリポリホスフ
ァート、コハク酸、リンゴ酸、デスフェラル、エチレンジアミン−ジ(o−ヒド
ロキシ−フェニル酢酸(EDDHA)、ジエチレントリアミン五酢酸(DTPA
)(必ずしもこれらに限定されるものではない)を含む。
ーを、該コア製剤の安定性を有効に増強する濃度まで加えることができる。特に
有効な範囲は、(i)約1μM〜約500μM、好ましくは約50μM〜約25
0μMの範囲、特に好ましくは100μMまたはその付近の濃度のEDTA、(
ii)約0.1%〜約5.0%、好ましくは約0.25%〜約2.0%の範囲、
特に好ましくは全量が0.5%またはその付近のエタノール、(iii)約1μ
M〜約500μM、好ましくは約50μM〜約250μMの範囲、特に好ましく
は100μMまたはその付近の濃度のDTPA、(iv)約0.1mM〜約10
mM、好ましくは約0.5mM〜約5mMの範囲、特に好ましくは1mMまたは
その付近の濃度のCaCl2、(v)約1mM〜約100mM、好ましくは約5
mM〜約25mMの範囲、特に好ましくは10mMまたはその付近の濃度のクエ
ン酸ナトリウムを含む。また、フリーラジカル酸化のこれらの阻害剤は種々の組
合せで加えることが可能であり、それらは、2つのスカベンジャー(例えば、1
13)、単体(例えば、A114)、または二価陽イオンのような別の成分の不
存在下の可能な単体スカベンジャー(例えば、A116)を含むが、これらに限
定されるものではない。
で緩衝化され、スクロースが5%(重量対容量)(146mM)で存在し、Na
Clが75mMで存在し、全浸透圧モル濃度が約400mOs/Lであり、Mg
Cl2が1mMで存在し、ポリソルベート−80が0.005%の濃度で存在し
、EDTAが100μMで存在し、エタノールが0.5%で存在する。この製剤
は、実施例1に示すとおり、A113と称される。
で緩衝化され、スクロースが5%(重量対容量)(146mM)で存在し、Na
Clが75mMで存在し、全浸透圧モル濃度が約310mOs/Lであり、Mg
Cl2が1mMで存在し、ポリソルベート−80が0.005%の濃度で存在し
、トリエタノールアミン(TEOA)が1mMで存在する。この製剤は、実施例
1に示すとおり、A114と称される。
で緩衝化され、スクロースが5%(重量対容量)(146mM)で存在し、Na
Clが75mMで存在し、全浸透圧モル濃度が約350mOs/Lであり、Mg
Cl2が1mMで存在し、ポリソルベート−80が0.005%の濃度で存在し
、クエン酸ナトリウムが10mMで存在する。この製剤は、本発明では、実施例
1にも示すとおり、A115と称される。
リスで緩衝化され、スクロースが5%(重量対容量)(146mM)で存在し、
NaClが75mMで存在し、ポリソルベート−80が0.005%の濃度で存
在し、DTPAが100μMで存在する。この製剤は、本発明では、実施例1に
も示すとおり、A116と称される。
リスで緩衝化され、スクロースが5%(重量対容量)(146mM)で存在し、
NaClが75mMで存在し、ポリソルベート−80が0.005%の濃度で存
在し、DTPAが100μMで存在する。この製剤は、本発明では、実施例1に
も示すとおり、A116と称される。
−HClで緩衝化され、スクロースが5%(重量対容量)(146mM)で存在
し、NaClが75mMで存在し、MgCl2が1mMで存在し、ポリソルベー
ト−80が0.005%の濃度で存在し、マンニトールが3%(w/v)で存在
する。この製剤は、本発明では、A121と称される。
リスで緩衝化され、スクロースが5%(重量対容量)(146mM)で存在し、
NaClが75mMで存在し、MgCl2が1mMで存在し、ポリソルベート−
80が0.005%の濃度で存在し、エタノールが0.5%(A132)および
1.0%(A134)の濃度で存在する。これらの2つの製剤は、実施例1に開
示されている。
剤を示し、スクロースが5%(重量対容量)(146mM)で存在し、NaCl
が75mMで存在し、全浸透圧モル濃度が約310mOs/Lであり、MgCl 2 が1mMで存在し、ポリソルベート−80が0.005%の濃度で存在し、E
DTAが100μMで存在する。この製剤は、本発明では、実施例1にも示すと
おり、A133と称される。
された製剤を示し、スクロースが5%(重量対容量)(146mM)で存在し、
NaClが75mMで存在し、全浸透圧モル濃度が約500mOs/Lであり、
MgCl2が1mMで存在し、ポリソルベート−80が0.005%の濃度で存
在し、EDTAが100μMで存在し、エタノールが1.0%で存在する。この
製剤は、本発明では、実施例1にも示すとおり、A135と称される。
トリスで緩衝化され、スクロースが5%(重量対容量)(146mM)で存在
し、NaClが75mMで存在し、全浸透圧モル濃度が約400mOs/Lであ
り、MgCl2が1mMで存在し、ポリソルベート−80が0.1%の濃度で存
在し、EDTAが100μMで存在し、エタノールが0.5%で存在する。この
製剤は、本発明では、実施例1にも示すとおり、A136と称される。
ンCaCl2で置換することも本発明の範囲内である。そのような置換は、本明
細書に開示する製剤のいずれかに関連づけられうる。そのような置換の一例は製
剤A120であり、これは、pH8.0で5.0mM トリス−HClを含み、
スクロースが5%(重量対容量)(146mM)で存在し、NaClが75mM
で存在し、ポリソルベート−80が0.005%で存在し、EDTAが100μ
Mで存在し、エタノールが0.5%で存在し、CaCl2が1mMで存在する。
製剤A120は実施例1に示されている。
ノウイルス製剤に関する。それらには、製剤A116(賦形剤:100μMのD
TPA;二価陽イオンは含有しない)、製剤A117(賦形剤:100μMのE
DTAおよび0.5%のEtOH;二価陽イオンを含有しない)、製剤A118
(1.0mMのトリエタノールアミン;二価陽イオンを含有しない)、製剤A1
19(賦形剤:10mMのクエン酸ナトリウム;二価陽イオンを含有しない)が
含まれるが、これらに限定されるものではない。
て、プラスミドDNAを約0.01mg/ml〜約10mg/mlの濃度で更に
含む組換えウイルス製剤に関する。プラスミドDNAの添加は、本明細書に例示
する組換えアデノウイルスのような組換えウイルス製剤の安定性を有効に増強す
る。したがって、任意のコア製剤(例えば、フリーラジカル酸化阻害剤のような
追加的な賦形剤を含有しないA105およびA128)に及びそのような賦形剤
を含むコア製剤に、プラスミドDNAを加えることができる。該プラスミドDN
Aのための好ましい濃度範囲は約0.5mg/l〜約5.0mg/mlであり、
さらに好ましいプラスミドDNA濃度は1mg/mlである。
トリス−HClで緩衝化され、スクロースが5%(重量対容量)(146mM
)で存在し、NaClが75mMで存在し、MgCl2が1mMで存在し、ポリ
ソルベート−80が0.005%の濃度で存在し、プラスミドDNAが1mg/
mlで存在する。この製剤は、本発明では、A137と称される。
mM トリスで緩衝化され、スクロースが5%(重量対容量)(146mM)で
存在し、NaClが75mMで存在し、全浸透圧モル濃度が約400mOs/L
であり、MgCl2が1mMで存在し、ポリソルベート−80が0.005%の
濃度で存在し、EDTAが100μMで存在し、エタノールが0.5%で存在し
、プラスミドDNAが1mg/mlで存在する。この製剤は、実施例1に示すと
おり、A138と称される。
.0mM トリスで緩衝化され、マンニトールが2.7%(重量対容量)(14
7mM)で存在し、NaClが75mMで存在し、全浸透圧モル濃度が約400
mOs/Lであり、MgCl2が1mMで存在し、ポリソルベート−80が0.
005%の濃度で存在し、EDTAが100μMで存在し、エタノールが0.5
%で存在する。この製剤は、実施例1に示すとおり、A149と称される。
剤を示し、スクロースが5%(重量対容量)(146mM)で存在し、NaCl
が75mMで存在し、全浸透圧モル濃度が約400mOs/Lであり、MgCl 2 が1mMで存在し、ポリソルベート−80が0.005%の濃度で存在し、E
DTAが100μMで存在し、エタノールが0.5%で存在し、ヒスチジンが5
mMで存在する。この製剤は、実施例1に示すとおり、A151aと称される。
で緩衝化された製剤を開示し、スクロースが5%(重量対容量)(146mM)
で存在し、NaClが75mMで存在し、全浸透圧モル濃度が約400mOs/
Lであり、MgCl2が1mMで存在し、ポリソルベート−80が0.005%
の濃度で存在し、EDTAが100μMで存在し、エタノールが0.5%で存在
し、ヒスチジンが5mMで存在する。この製剤は、実施例1に示すとおり、A1
51bと称される。
.0mM トリスで緩衝化され、スクロースが5%(重量対容量)(146mM
)で存在し、NaClが75mMで存在し、全浸透圧モル濃度が約400mOs
/Lであり、MgCl2が2mMで存在し、ポリソルベート−80が0.005
%の濃度で存在し、EDTAが100μMで存在し、エタノールが0.5%で存
在し、ヒスチジンが5mMで存在し、トリエタノールアミンが5mMで存在する
。この製剤は、実施例1に示すとおり、A152と称される。
約5.0mM トリスで緩衝化され、スクロースが5%(重量対容量)(146
mM)で存在し、NaClが75mMで存在し、全浸透圧モル濃度が約400m
Os/Lであり、MgCl2が2mMで存在し、ポリソルベート−80が0.0
05%の濃度で存在し、EDTAが100μMで存在し、エタノールが0.5%
で存在し、ヒスチジンが5mMで存在し、トリエタノールアミンが5mMで存在
し、グリセロールが5%(v/v)で存在する。この製剤は、実施例1に示すと
おり、A153と称される。
ウイルスに対する既存免疫のレベル、種、年齢、体重、性別および医学的状態;
治療すべき状態の重症度;投与経路;患者の腎、肝および心臓血管機能;および
使用するその個々の化合物を含む種々の要因に応じて選択される。通常の技量を
有する医師または獣医は、該状態の進行の予防、阻止または停止に必要な薬物の
有効量を容易に決定し、処方することができる。毒性を伴うことなく効力を与え
る範囲内の薬物濃度を最適に正確に得るためには、標的部位に対する該薬物のア
ベイラビリティーの速度論に基づく計画が必要である。これは、薬物の分布、平
衡および消失に関する考慮を含む。
ジーンの免疫原性を増強しうるアジュバントと共に製剤化することができる。多
数のこれらのアジュバントが当技術分野で公知であり利用可能であり、それらに
は、サポニン、モノホスホリルリピドA、ポリオキシエチレンとポリオキシプロ
ピレンとから構成される非イオン性ブロック共重合体、または発現トランスジー
ンの免疫原性を増強する他の化合物が含まれるが、これらに限定されるものでは
ない。本明細書に記載の組換えウイルスと共に使用するもう1つのアジュバント
としては、1以上の形態のリン酸アルミニウムに基づくアジュバント(このリン
酸アルミニウムに基づくアジュバントは約0.9のモルPO4/Al比を有する
)が挙げられる。更なる無機質に基づくアジュバントを1以上の形態のリン酸カ
ルシウムから得ることが可能である。DNAワクチンアジュバントとして使用す
るこれらの無機質に基づく化合物は、PCT国際出願番号PCT/US98/0
2414(WO 98/35562)(それを参照により本明細書に組み入れる
こととする)に開示されている。
(例えば、腸内および非経口経路)により脊椎動物宿主(好ましくは、哺乳類宿
主、特に、ヒト・レシピエント)に投与される。これらの運搬経路は、筋肉内注
射、腹腔内注射、静脈内注射、吸入または鼻腔内運搬、経口運搬、舌下投与、皮
下投与、経皮(transdermal)投与、経皮(transcutane
ous)投与、経皮(percutaneous)投与または任意の形態の粒子
射撃、例えばバイオロスチック(biolostic)装置、例えば「遺伝子銃
」または入手可能な任意の無針(needle−free)注射装置によるもの
を含むが、これらに限定されるものではない。本明細書に記載の組換えウイルス
のの好ましい運搬方法は、筋肉内注射および無針注射である。特に好ましい方法
は筋肉内運搬である。
ウイルス含有製剤を作製することを含んでなる、ウイルス製剤を安定化する方法
に関する。そのような製剤は、約2〜8℃の範囲およびそれ以上で保存した場合
にウイルス安定性の改善をもたらすと同時に、非経口投与、特にヒトへの非経口
投与に適している。したがって、これらの定められた方法は、開示されている、
特に例示されている本発明のウイルス含有製剤に関する。また、本発明は、得ら
れる製剤が約2〜8℃の範囲およびそれ以上の温度での安定性の改善を示すと同
時に非経口投与に適したものとなるようフリーラジカル酸化の阻害剤の少なくと
も1つを該製剤に加えることを含んでなるウイルス製剤の安定化方法に関する。
また、本発明は、得られる製剤が同様に約2〜8℃の範囲およびそれ以上の温度
での安定性の改善を示すと同時に非経口投与に適したものとなるよう核酸を該製
剤に加えることを含んでなるウイルス製剤の安定化方法に関する。したがって、
本発明は、関心のあるウイルス、好ましくは組換えウイルスを本明細書に記載の
任意の製剤中に維持することを含んでなるウイルス製剤の安定化方法、特に、得
られる製剤が同様に約2〜8℃の範囲およびそれ以上の温度での安定性の改善を
示すと同時に非経口投与に適したものとなるよう、該製剤へのフリーラジカル酸
化の阻害剤の少なくとも1つの添加および/または核酸の添加により該ウイルス
を維持することを含んでなる方法に関する。
ものではない。
gag)を、これらの実験に使用した。このAd5FLHIVgag組換えウイ
ルスは、参照により本明細書に組み入れる1999年8月13日付け出願の米国
仮特許出願60/148、981に詳細に記載されている。該組換えAd5ga
gウイルスは、カラムクロマトグラフィーにより精製した。
希釈法を用いてアデノウイルスの感染性を力価測定するための方法である。アデ
ノウイルスに感染した該96ウェルプレートの各ウェル中の細胞は、テトラゾリ
ウム色素(MTS)に基づくウイルス染色法を用いて表示される。ウェル当たり
の発色の量は、アデノウイルスの複製の程度を反映する生きた細胞の量と相関づ
けられる。
を定量するためのQ−PCR技術の利用に基づくアデノウイルスの感染性の迅速
定量のための方法である。
ものではない。
する例示製剤を表す。
MgCl2、pH7.5。 A102 6mM リン酸塩、150mM NaCl、10% グリセロー
ル(v/v)、pH7.2。 A103 6mM リン酸塩、150mM NaCl、pH7.2。 A104 5mM トリス、150mM NaCl、1mM MgCl2、
0.005% PS−80、pH8.0。 A105 5mM トリス、75mM NaCl、5% スクロース(w/
v)、1mM MgCl2、0.005% PS−80、pH8.0。 A106 5mM トリス、14% スクロース(w/v)、1mM Mg
Cl2、0.005% PS−80、pH8.0。 A107 5mM トリス、8% ソルビトール(w/v)、1mM Mg
Cl2、0.005% PS−80、pH8.0。 A108 5mM トリス、75mM NaCl、5% スクロース(w/
v)、0.005% PS−80、pH8.0。 A109 5mM トリス、75mM NaCl、5% スクロース(w/
v)、1mM MgCl2、pH8.0。 A110 5mM トリス、75mM NaCl、5% スクロース(w/
v)、1mM MgCl2、0.02% PS−80、pH8.0。 A111 5mM トリス、75mM NaCl、5% スクロース(w/
v)、1mM MgCl2、0.1% PS−80、pH8.0。 A112 5mM トリス、75mM NaCl、5% スクロース(w/
v)、1mM MgCl2、0.005% PS−80、pH8.0、100μ
m DTPA、pH8.0。 A113 5mM トリス、75mM NaCl、5% スクロース(w/
v)、1mM MgCl2、0.005% PS−80、100μM EDTA
、0.5% EtOH、pH8.0。 A114 5mM トリス、75mM NaCl、5% スクロース(w/
v)、1mM MgCl2、0.005% PS−80、1.0mM TEOA
、pH8.0。 A115 5mM トリス、75mM NaCl、5% スクロース(w/
v)、1mM MgCl2、0.005% PS−80、10mM クエン酸ナ
トリウム、pH8.0。 A116 5mM トリス、75mM NaCl、5% スクロース(w/
v)、0.005% PS−80、100μM DTPA、pH8.0。 A117 5mM トリス、75mM NaCl、5% スクロース(w/
v)、0.005% PS−80、100μM EDTA、0.5% EtOH
、pH8.0。 A118 5mM トリス、75mM NaCl、5% スクロース(w/
v)、0.005% PS−80、1.0mM TEOA、pH8.0。 A119 5mM トリス、75mM NaCl、5% スクロース(w/
v)、0.005% PS−80、10mM クエン酸ナトリウム、pH8.0
。 A120 5mM トリス、75mM NaCl、5% スクロース(w/
v)、0.005% PS−80、100μM EDTA、0.5% EtOH
、1mM CaCl2、pH8.0。 A121 5mM トリス、5% スクロース(w/v)、1mM MgC
l2、3%(w/v)マンニトール、0.005% PS−80、pH8.0。
A125 5mM トリス、75mM NaCl、5% スクロース(w/
v)、1mM MgCl2、10mM アスコルビン酸、0.005% PS−
80、pH8.0。 A126 5mM トリス、75mM NaCl、5% スクロース(w/
v)、1mM MgCl2、0.05% PS−80、pH8.0。 A127 5mM トリス、75mM NaCl、5% スクロース(w/
v)、1mM MgCl2、0.15% PS−80、pH8.0。 A128 5mM トリス、75mM NaCl、5% スクロース(w/
v)、1mM MgCl2、0.005% PS−40、pH8.0。 A129 5mM トリス、75mM NaCl、5% スクロース(w/
v)、1mM MgCl2、0.1% PS−40、pH8.0。 A130 5mM トリス、75mM NaCl、5% スクロース(w/
v)、2mM MgCl2、0.005% PS−80、pH8.0。 A131 5mM トリス、75mM NaCl、5% スクロース(w/
v)、5mM MgCl2、0.005% PS−80、pH8.0。 A132 5mM トリス、75mM NaCl、5% スクロース(w/
v)、1mM MgCl2、0.005% PS−80、0.5% EtOH、
pH8.0。 A133 5mM トリス、75mM NaCl、5% スクロース(w/
v)、1mM MgCl2、0.005% PS−80、100μM EDTA
、pH8.0。 A134 5mM トリス、75mM NaCl、5% スクロース(w/
v)、1mM MgCl2、0.005% PS−80、1.0% EtOH、
pH8.0。 A135 5mM トリス、75mM NaCl、5% スクロース(w/
v)、1mM MgCl2、0.005% PS−80、100μM EDTA
、1.0% EtOH、pH8.0。 A136 5mM トリス、75mM NaCl、5% スクロース(w/
v)、1mM MgCl2、0.1% PS−80、100μM EDTA、0
.5% EtOH、pH8.0。 A137 5mM トリス、75mM NaCl、5% スクロース(w/
v)、1mM MgCl2、0.005% PS−80、HIV−1 gag配
列を含む1mg/ml プラスミドDNA、pH8.0。 A138 5mM トリス、75mM NaCl、5% スクロース(w/
v)、1mM MgCl2、0.005% PS−80、100μM EDTA
、0.5% EtOH、HIV−1 gag配列を含む1mg/ml プラスミ
ドDNA、pH8.0 A149 5mM トリス、75mM NaCl、2.7%(w/v)マン
ニトール、1mM MgCl2、0.005% PS−80、100μM ED
TA、0.5% EtOH、pH8.0。 A151a 5mM トリス、75mM NaCl、5% スクロース(w
/v)、1mM MgCl2、0.005% PS−80、100μM EDT
A、0.5% EtOH、5mM ヒスチジン、pH8.0。 A151b 5mM トリス、75mM NaCl、5% スクロース(w
/v)、1mM MgCl2、0.005% PS−80、100μM EDT
A、0.5% EtOH、5mM ヒスチジン、30℃でpH7.5。 A152 5mM トリス、75mM NaCl、5% スクロース(w/
v)、2mM MgCl2、0.1% PS−80、100μM EDTA、0
.5% EtOH、5mM ヒスチジン、5mM TEOA、30℃でpH7.
5。 A153 5mM トリス、75mM NaCl、5% スクロース(w/
v)、2mM MgCl2、0.1% PS−80、100μM EDTA、0
.5% EtOH、5mM ヒスチジン、5mM TEOA、5%(v/v)グ
リセロール、30℃でpH7.5。 A155 15mM トリス、75mM NaCl、5% スクロース(w
/v)、1mM MgCl2、0.005% PS−80、100μM EDT
A、0.5% EtOH、pH8.0。 A159 5mM トリス、75mM NaCl、2.7% マンニトール
(w/v)、1mM MgCl2、0.005% PS−80、100μM E
DTA、0.5% EtOH、5mM ヒスチジン、pH8.0。 A160 5mM トリス、75mM NaCl、2.7% マンニトール
(w/v)、1mM MgCl2、0.005% PS−80、100μM E
DTA、5mM ヒスチジン、pH8.0。 A165 5mM トリス、75mM NaCl、5% スクロース(w/
v)、2mM MgCl2、0.1% PS−80、100μM EDTA、0
.5% EtOH、5mM ヒスチジン、30℃でpH7.5。 A166 10mM トリス、75mM NaCl、5% スクロース(w
/v)、1mM MgCl2、0.1% PS−80、100μM EDTA、
0.5% EtOH、7.5mM ヒスチジン、1mM TEOA、pH7.6
。 A167 10mM トリス、75mM NaCl、5% スクロース(w
/v)、1mM MgCl2、0.1% PS−80、100μM EDTA、
0.5% EtOH、10mM ヒスチジン、1mM TEOA、pH8.0。
A168 10mM トリス、75mM NaCl、5% スクロース(w
/v)、1mM MgCl2、0.1% PS−80、100μM EDTA、
0.5% EtOH、7.5mM ヒスチジン、1mM TEOA、1.0%
マンニトール、pH7.7。 A169 10mM トリス、75mM NaCl、5% スクロース(w
/v)、1mM MgCl2、0.1% PS−80、100μM EDTA、
0.5% EtOH、10mM ヒスチジン、1mM TEOA、1% マンニ
トール、pH8.0。 A170 10mM トリス、75mM NaCl、5% スクロース(w
/v)、1mM MgCl2、0.1% PS−80、100μM EDTA、
0.5% EtOH、10mM ヒスチジン、pH8.0。 A171 10mM トリス、75mM NaCl、5% スクロース(w
/v)、0.1% PS−80、100μM EDTA、0.5% EtOH、
10mM ヒスチジン、1mM TEOA、1% マンニトール、pH8.0。
A172 10mM トリス、75mM NaCl、5% スクロース(w
/v)、0.005% PS−80、100μM EDTA、0.5% EtO
H、pH8.0。 A173 10mM トリス、75mM NaCl、5% スクロース(w
/v)、0.005% PS−80、100μM EDTA、0.5% EtO
H、10mM ヒスチジン、pH8.0。
1〜A107において、107および109vp/mLの両方で調べた。図1は
、QPAアッセイにより測定した、最初の7つの製剤(初期製剤)におけるAd
5gagの回収/安定性に対する凍結/融解1サイクル(−70℃〜5℃)の効
果を示す。結果は、凍結保護剤を含有していなかった2つの製剤(A103およ
びA104)において、Ad5gagが有意な量の感染性を失った又はガラスバ
イアルに吸着されたことを示している。該結果はまた、該感染性が、A101、
A102、A105〜A107におけるAd5gag濃度に関して予想されるレ
ベルであることを示したが、このことは、該ガラスバイアルからの回収の、有意
な減少が生じなかったことを示唆している。複数の凍結/融解サイクルも調べた
。図2のデータは、該初期製剤におけるAd5gagの回収/安定性に対する凍
結/融解1〜3サイクルの効果を示している。該結果は、A103およびA10
4中のAd5gagに関する感染性における著しい減少または該ガラスバイアル
に対する吸着を示し、凍結/融解2〜3サイクル後のA106およびA107に
関する感染性の若干の減少を示唆した。
器からのAd5gagの回収の効率を測定するために、凍結/融解1サイクル後
のそれらの最初の製剤におけるAd5gagに関してTCID50アッセイを行
った。図3に示す結果は、A103およびA104中のAd5gagでは、感染
性/回収における大きな減少を示しているが、その他の製剤中のAd5gagで
は、感染性の有意な減少は観察されなかった。該結果はまた、該ガラス容器また
はその他の製剤からの回収可能なAd5gagの有意な減少を全く示さなかった
。なぜなら、ガラスバイアル内に保存しなかったAd5gagの同じロットのT
CID50アッセイに基づけば、VP/IUの比は、〜20の予想範囲内であっ
たからである。
ではその他の初期製剤中より安定であることを示唆したため、A105中のAd
5gagで追加的な凍結/融解研究を行った。図4のデータは、108、101 0 および1011vp/mLにおけるA105中のAd5gagの安定性に対す
る12サイクルの凍結/融解の効果を示している。該結果は、A105中のAd
5gagが、12サイクルの凍結/融解にわたり並びに4サイクルの凍結/融解
およびそれに続く2〜8℃で8.5時間後に安定であったことを示している。
5gagの大きなアリコートの凍結および融解の効果を判定するために、凍結/
融解の研究を行った。この実験のために、108vp/mLにおけるA105中
の600mLのAd5gagを−70℃で凍結した。ついで該サンプルを2〜8
℃で融解し、QPAにより感染性に関してアッセイした。2〜8℃で51.5時
間の融解後、該アリコートを更に15℃で20時間インキュベートして充填操作
中の臨床用材料の取り扱いを模擬し、ついで再びアッセイした。図5に示す結果
は、該凍結、融解および15℃でのインキュベーションがA105中のAd5g
agの感染性に対して有意な影響を及ぼさなかったことを示している。
期間安定性を試験するように設計した。GMP臨床供給操作の実施のための安定
性基準の1つは、充填操作の全体にわたり安定性を保証することであったため、
3mL ガラスバイアル中で107vp/mLおよび109vp/mLの両方で
Ad5gagを使用し2〜8℃で72時間の保存の後にQPAによる感染性に関
してアッセイして、短期間研究を開始した。図6の結果は、製剤A102中のA
d5gagが、試験したその他の製剤中より有意に不安定であることを示してい
る。これらのQPAの結果は、−70℃の対照と比較した場合の感染性の減少の
対数(log)を測定することにより得た。
性を、−15℃で6ヶ月間の保存の後にQPAにより107vp/mLおよび1
09vp/mLの両方で測定した。該結果は、−70℃の対照と比較した場合、
各濃度で製剤A105、A106およびA107中では感染性の減少の対数0.
1未満を示したが、A102中のAd5gagでは減少の対数0.27を示した
。−15℃で6ヶ月の保存(109vp/mL)の後に行ったTCID50アッ
セイでは、製剤A102中のAd5gagは感染性の対数0.6の減少を示した
が、製剤A105、A106およびA107では減少の対数は0.1未満であっ
た。A105、A106およびA107中のAd5gagの安定性を比較するた
めに、追加的な短期間安定性研究を2〜8、15、25および37℃で行った(
−70℃の対照と比較した)。これらの研究は、2〜8、15および25℃で1
、2、3および4週の時点で107vp/mLのAd5gagで行った。37℃
での安定性を3、7、10および14日の時点で測定した。図7に示す2〜8℃
のデータは、A105中のAd5gagがA106またはA107のいずれにお
けるよりも安定であることを示唆した。
示す。これらの結果は、A105中のAd5gagがA106またはA107の
いずれにおけるよりも有意に安定であることを明らかに示している。
つの実験は、2つの異なるpH値におけるAd5gagの不活性化のための活性
化エネルギーを測定するように設計した。この実験のために、75mM NaC
、5% スクロース、1mM MgCl2、0.005% PS−80と20m
M トリスまたは20mM Bis−トリス−プロパン(緩衝液として)とを含
有する緩衝液中でAd5gagを製剤化した。該トリス緩衝溶液を各温度(37
、30、25および15℃)でpH8.6に調節し、一方、該Bis−トリス−
プロパン緩衝製剤をpH7.4に調節した。図11に示す結果は、pH7.4お
よびpH8.6で優勢な異なる不活性化メカニズムが存在したことを示唆してい
る。さらに、該結果は、主要な不活性化経路が15℃より上および下で異なるこ
と、ならびにAd5gagの安定性のための最適pHが15℃より上および下で
異なることを予備的に示唆している。これらのデータによると、pH8.6およ
びpH7.4の不活性化経路の活性化エネルギーは、それぞれ34および19k
cal/molである。
路であることを示唆している。したがって、15℃未満では、pH8.6の製剤
でさえも、pH7.4の経路に一致した速度で不活性化される可能性があるらし
い。15℃および5℃の両方でのA105中のAd5gagの不活性化の速度を
示すもう1つの実験からのデータが図11に含まれている。該結果は、A105
(それは5℃でpH8.6である)中のAd5gagの不活性化の速度が、15
℃未満で優勢なpH7.4の経路に一致していることを示唆している。これらの
データは、2〜8℃でA105より安定なAd5gag製剤を開発するためには
、pH7.4の不活性化経路の速度を減少させる必要であることが示唆している
。
にAd5gagの安定性に対するpHの効果を調べた。図12に示す結果は、安
定性に適したpHが15℃より上下で異なることを示す図11におけるアレニウ
スのデータと一致している。2〜8℃では、該最適pHは8.0〜9.0の範囲
内にありpH8.5で最高となるらしい。25℃では、最適な安定性のためのp
Hは7.0〜7.5の範囲内にある。この実験においても、2〜8℃でのpH7
.0の製剤に関する感染性の極端な減少が示されている。2〜8℃のサンプルに
関する−70℃の対照も感染性の対数〜2の減少を示した、2〜8℃での保存が
感染性の減少の原因であると完全には決められないことが明らかであった。さら
に、15℃で保存したpH7.0の製剤に関する−70℃の対照も、感染性の減
少(対数〜0.3)を示した。感染性の減少は、pH7.0の製剤が25℃付近
にあった時間中に、7.0より低いpHに短時間さらされたことによるものであ
った可能性があるらしい。これらの製剤はトリスを含有するため、温度と共に比
較的大きなpH変化が生じる。したがって、2〜8℃および15℃での保存用に
調製したpH7.0の製剤を、25℃でそれぞれpH6.5および6.75に調
節した。これらのデータは、Ad5gagがpH7.0未満では不安定であるこ
とを示唆している。
定性に対するpHの効果を調べた。図13に示す結果は、図12に示すデータと
一致しており、Ad5gagの最適な安定性のpHが、15℃では〜pH7.5
であり、25℃では〜pH7.0〜7.5であることを示している。
12ヶ月間の安定性データによれば、Ad5gagの安定性の最適pHは2〜8
℃で8.0〜8.5であることが判明した。
の実験では、Ad5gagの安定性にMgCl2が必要であるか否かを判定する
ために、Ad5gagの安定性をA105およびA108の場合と比較した。図
15に示す結果は、A105においては最適なAd5gagの安定性にMgCl 2 が必要であることを明らかに示している。
l2の効果を30℃で比較した。図16に示す結果は、最高のAd5gagの安
定性のための最適なMgCl2濃度が、このpHおよび温度においては2mMで
あることを示唆している。
に示す。広範囲の温度にわたる最適なAd5gagの安定性のためにはポリソル
ベートが必要であることが、該データから明らかである。
実験の結果を、前記図18に示す。該結果は、0.005%より高いPS−80
の濃度がA105中のAd5gagの最適な安定性に必要であることを強く示唆
している。
図19に示すとおり、0.005%から0.15%まで変化させた。25および
30℃での加速安定性研究からの結果は、0.1% PS−80が最高の安定性
のための最適な濃度であることを示唆した。しかし、該最適PS−80濃度は、
より低温では異なるかもしれない(継続中の研究)。
に示すデータは、PS−80またはPS−40のいずれかを2種類の濃度で含有
する製剤中のAd5gagの安定性の比較を示している。PS−40を選択した
のは、それが不飽和性を欠き酸化に対してPS−80より安定だからである。2
5℃での結果は、Ad5gagが、PS−40含有製剤においては、同等のPS
−80製剤におけるよりも安定であったことを示している。30℃での結果は、
Ad5gagが、0.005%のPS−40で、より安定であるが、0.1%で
は、より不安定であることを示した。これらのデータは、PS−40が、25℃
以下で、PS−80より優れた何らかの安定性上の利点を付与することを示唆し
ている。
37℃の安定状態で配置した。3、7、10、14および21日後に感染性を測
定した。図21に示す結果は、Ad5gagの濃度が37℃での安定性に有意な
影響を及ぼさないことを明らかに示している。
の濃度が107〜1011vp/mLでの−70℃および−15℃での安定性に
影響を及ぼさないことを示している。
を調べるために、フリーラジカル酸化に対するAd5gagの感受性を試験する
ための第1の実験を設計した。アスコルビン酸は、微量金属イオンにより触媒さ
れるフリーラジカル酸化の強力な促進剤であるため、本発明者らは、Ad5ga
gがフリーラジカル酸化に感受性であればアスコルビン酸がAd5gagを迅速
に不活性化すると推論した。また、本発明者らは、加えたおよびFe+3の効果
を試験した。なぜなら、それらはまた、フリーラジカル酸化の速度を増加させる
と予想されうるからである。特にFe+2は、過酸化水素からのヒドロキシルラ
ジカルの生成の非常に強力な促進剤である。図22に示す結果は、アスコルビン
酸(A125中)および鉄の両方により誘発されるフリーラジカル酸化にAd5
gagが非常に感受性であることを明らかに示している。また、これらの結果は
、フリーラジカル酸化がA105中のAd5gagの不活性化の主要メカニズム
でありうると考えられることを示唆した。
するために、フリーラジカル酸化の4つの異なる阻害剤を3つの異なる保存温度
で試験した。図23に示す結果は、各フリーラジカル阻害剤が各保存温度でのA
d5gagの安定性を増強したことを示している。これらの結果は、フリーラジ
カル酸化が広範囲の温度にわたるAd5gagの不活性化の主要経路であること
を強く示唆している。
13)において、30℃で1ヶ月間の保存の後、Ad5gagの安定性を評価し
た。以下の表1に示すデータは、製剤A105およびA111においては種々の
ロットからのAd5gagの安定性に有意なばらつきがあったことを示している
。しかし、該データはまた、Ad5gagの各ロットの安定性が、A105また
はA111と比較してA113においては改善されたこと、および該ばらつきも
減少したことを示している。これらのデータは、フリーラジカル酸化の速度のば
らつきが、Ad5gagのロット間で認められる安定性のばらつきの主要原因で
あることを示唆している。
アデノウイルス5製剤 6ヶ月間の安定性データによれば、A105中のAd5gagは、−70℃ま
たは−15℃での保存のための許容しうる凍結液体製剤である(図24を参照さ
れたい)。さらに、A105中のAd5gagの安定性は、A105においては
、その他の初期候補製剤(A102〜A104、A106、A107)のいずれ
の場合よりも高かった。2〜8℃におけるA105中のAd5gagの感染性の
減少は約0.37〜0.44 log/年であり、このことは、組換えアデノウ
イルスの安定性における更なる改良が保証されることを示唆している。
2〜8℃および15℃の両方での6ヶ月間の安定性データに基づき、種々の製剤
の感染性の減少の速度が示されている。2〜8℃の安定性データは、意図された
保存条件で得たが、感染性の減少は非常に小さく、それを正確に測定するのは困
難であった。したがって、感染性の減少の速度は、pH7.4の経路を用いるA
d5gagの不活性化のための活性化エネルギーおよび15℃の安定性データの
外挿からも推定した(最も伝統的な外挿)。pH7.4の不活性化経路に関する
アレニウスプロットの傾きは(図11を参照されたい)、Ad5gagが、5℃
では15℃より3.3倍長い貯蔵寿命を有するはずであることを示唆している。
濃度の効果 フリーラジカル酸化が保存中のAd5gagの不活性化の主要メカニズムであ
るという観察は、A105中のAd5gagよりはるかに安定な追加的なAd5
gag製剤の設計の道を開いた。前記のとおり、A105ベース中に100μM
EDTAおよび0.5% エタノールを含有する製剤(A113)は、2〜8
℃での安定性の増強を示し、本発明の特に好ましい製剤である。
とほぼ同程度のAd5gag安定性をもたらしたことは、注目すべきことである
。この製剤(A111)は、0.1% PS−80を含有するが、その他の点で
はA105と同じである。これらの結果は、該ポリソルベート型および濃度の最
適化も、Ad5gag安定性を最高にするのに非常に重要であることを示唆して
おり、また、ポリソルベートが、該酸化阻害剤とは異なる不活性化経路に影響を
及ぼしうることを示唆している。したがって、単一製剤(A136)において0
.1% PS−80とEDTA/EtOHとを組合せると、おそらく、2つの異
なる不活性化経路が抑制されうるであろう。図27の結果は、この仮定を確認す
るためのデータを示している。該結果は、0.1% PS−80およびEDTA
/EtOHの安定性増強効果が25℃では付加的であるが、30℃ではそうでは
ないことを示している。高いポリソルベート濃度は、30℃以上では、Ad5g
agの安定性にはそれほど有益でない可能性があることが、他の実験のデータか
ら示唆されているため(図20)、25℃で得たデータは、2〜8℃での安定性
の増強の良好な予測因子となりうる。要約すると、0.1% ポリソルベートお
よびEDTA/EtOHの組合せを含有する製剤(A136)中のAd5gag
は、EDTA/EtOH(A113)または0.1% ポリソルベート(A11
1)の一方のみを含有する製剤中より安定であった。
gagの安定性を著しく増強することが判明した。図28のデータは、アデノウ
イルスの安定性に対する種々の濃度のエタノールの効果ならびにEDTA単独お
よびエタノール単独の効果を示している。該結果は、100μM EDTAおよ
び0.5% エタノールの組合せ(A113におけるもの)が、A105中のア
デノウイルスと比較して、30℃で2ヶ月後のアデノウイルスの安定性の最大の
増強をもたらしたことを示している。該結果はまた、EDTA単独およびエタノ
ール単独のそれぞれがアデノウイルスの安定性を増強することを示した。しかし
、該エタノール濃度を0.5%から1%へ増加させると(A132をA134と
比較されたい)、この温度でのアデノウイルスの安定性の追加的な増強は何らも
たらされなかった。高PS−80(0.1%)とEDTA/エタノールとの組合
せ(A136におけるもの)は、30℃において、0.005% PS−80の
存在下のEDTA/エタノール(A113におけるもの)とほぼ同程度の安定性
の増強をもたらした。しかし、アデノウイルスは、25℃において、A136中
ではA113中より安定であることが判明した。図27を参照されたい。もう1
つの製剤A137においては、1mg/mL プラスミドDNAの添加は、A1
05中のアデノウイルスと比較してアデノウイルスの安定性を増強することが判
明した。
らのデータは、2〜8℃で18ヶ月の保存の後のAd5gagの感染性の減少の
対数を示している。これらのデータによれば、A105におけるAd5gagの
感染性の減少は0.33 log/年であり、これは、図23からのデータを用
いて前記実施例10で得た推定値に近かった。これらのデータは、フリーラジカ
ル酸化阻害剤の添加(製剤A113、A114、A116〜A121)が2〜8
℃で保存中のアデノウイルスの安定性を増強することを明らかに示している。こ
の実験では、最も安定な製剤はA111、A113、A114、A117および
A120であり、これらは、EDTA/EtOH、DTPA、TEOAおよびマ
ンニトールがフリーラジカル酸化を抑制しうること、およびより高いポリソルベ
ート80濃度(A111における0.1%)の安定化効果を示している。
5gagの長期安定性を評価した。図30に示す結果は、最も安定な製剤がA1
36(これは、ポリソルベート濃度が0.1%である以外はA113に類似して
いる)であったことを示している。A135中のAd5gagも、A105およ
びA113中より安定であることが判明し、このことは、A113中のエタノー
ルの最適濃度が1%付近でありうることを示唆している。しかし、該QPAアッ
セイのばらつきが〜0.15 logであるため、その他の被検製剤がA105
より安定なのかどうかは明らかでない。これらのデータはまた、A111中のA
d5gagの安定性がA105中より低いこと示しており、この結果は、図29
および32のデータと矛盾している。
月後にAd5gagの安定性を調べた。図31に示す結果は、図27〜29に示
す結果と一致しており、A113中のAd5gagが、2〜8℃および15℃で
はA105中より安定であることを示している。この実験の主目的は、フリーラ
ジカル酸化阻害剤の組合せが、A113中のAd5gagと比較してAd5ga
gの安定性を改善するか否かを確認することであった。15℃の安定性データは
、この実験における最も安定な製剤がA149、A151b、A152およびA
153であることを示しており、マンニトール(A149中)、ヒスチジン(A
151b中)、ヒスチジンおよびTEOA(A152中)またはヒスチジン、T
EOAおよびグリセロール(A153中)のいずれかとEDTA/EtOHとの
組合せが、A113と比較してAd5gagの安定性を増強しうることを示唆し
ている。時間ゼロ(0)におけるAd5gagの感染性の研究は、A149に関
する感染性の減少を示した。このことは、この製剤が凍結/融解サイクルに完全
には安定でない可能性があること、および凍結/融解サイクルの全体にわたるそ
の安定性を増強するためにはスクロースまたは幾つかの他の糖を加えるべきであ
ることを示唆している。図29に示すデータは、この仮定を支持している。なぜ
なら、製剤A121は、3% マンニトールに加えて5% スクロースを含有し
、−70℃から2〜8℃までの少なくとも1サイクルの凍結/融解サイクルにわ
たり安定であったからである。
性 アデノウイルス製剤が最近、PCT公開番号WO 98/02522(Tra
nsgene)およびWO 99/41416(Schering−Ploug
h)に開示された。本発明の製剤中のAd5gagの安定性をこれらの製剤と比
較するために、後記のとおり、A105、A111、A113、A136、WO
98/02522からの1つの製剤(TG#2)およびWO 99/4141
6からの5つの製剤(SP#1〜SP#5)中の108vp/mLのAd5ga
gで安定性研究を行った。
1mM MgCl2、0.005% ポリソルベート−80、pH8.5; ・SP#1 1.7mg/ml リン酸ナトリウム一塩基酸二水化物、1.7
mg/ml トリス、0.4mg/ml MgCl2、20mg/ml スクロ
ース、0.15mg/ml PS−80、100mg/ml グリセロール、p
H7.53; ・SP#2 1.7mg/ml リン酸ナトリウム一塩基酸二水化物、1.7
mg/ml トリス、0.4mg/ml MgCl2、20mg/ml スクロ
ース、0.15mg/ml PS−80、100mg/ml グリセロール、p
H7.36; ・SP#3 1.7mg/ml リン酸ナトリウム一塩基酸二水化物、1.7
mg/ml トリス、0.4mg/ml MgCl2、20mg/ml スクロ
ース、0.15mg/ml グリセロール、pH7.6; ・SP#4 1.7mg/ml リン酸ナトリウム一塩基酸二水化物、1.7
mg/ml トリス、0.4mg/ml MgCl2、20mg/ml スクロ
ース、100mg/ml グリセロール、pH7.37; ・SP#5 1.7mg/ml リン酸ナトリウム一塩基酸二水化物、1.7
mg/ml トリス、0.4mg/ml MgCl2、20mg/ml スクロ
ース、5.8mg/ml NaCl、100mg/ml グリセロール、pH7
.53。
らの結果は、Ad5gagが、本発明の製剤のそれぞれにおいては、TG#2中
またはSP#1もしくはSP#2中より安定であったことを明らかに示している
。15℃で1ヶ月の保存の後で得たデータは、SP#3、SP#4およびSP#
5中のAd5gagが、感染の対数1を超える減少引き起こしたことを示したた
め、これらの製剤については9ヶ月の時点では調査しなかった。図18〜20お
よび29のデータと一致して、A111中のAd5gagはA105中より安定
であった。同様に図23、27〜29および31に示すデータと一致して、Ad
5gagはA113中ではA105中より安定であった。
ない。実際のところ、本明細書に記載のものに加えて本発明の種々の修飾が、前
記の説明から当業者に明らかとなろう。そのような修飾は特許請求の範囲の範囲
内に含まれると意図される。
クルの凍結/融解(−70℃〜5℃)の効果を示す。
サイクルの凍結融解の効果を示す。
定性に対する12サイクルの凍結/融解の効果を示す。
の感染性に与える効果を示す。
、A106およびA107中のAd5gagの短期安定性(72時間)を示す。
短期安定性(28日まで)を示す。
期安定性(28日間まで)を示す。
期安定性(28日間まで)を示す。
期安定性(28日間まで)を示す。
ロットを示す。
効果を示す。
対するpHの効果を示す。
対するpHの効果を示す。
l2の効果を示す。
ルベート−80(PS−80)の効果を示す。
ルベート−80(PS−80)濃度の効果を示す。
ソルベート−80(PS−80)濃度の効果を示す。
(PS−80およびPS−40)の効果を示す。
害剤の効果を示す。
agの安定性を示す。
のAd5gagの安定性を示す。
のAd5gagの安定性を示す。
−80およびEDTA/エタノールの組合せの効果を示す。
137で示された1ヶ月間および2ヶ月間にわたる30℃でのAd5gagの安
定性に対する種々の酸化阻害剤の効果を示す。
安定性を示す。
定性を示す。
agの安定性を示す。
Schering−Ploughにより開示されている製剤中のAd5gagの
安定性と比較した場合の、本発明の選択された製剤中のAd5gagの安定性を
示す。
Claims (45)
- 【請求項1】 a)精製ウイルス、 b)緩衝液、 c)糖、 d)塩、 e)二価陽イオン、および f)非イオン性界面活性剤を含んでなるウイルス製剤。
- 【請求項2】 約1×107vp/mL〜約1×1013vp/mLの範囲
のアデノウイルス濃度および約200mOs/L〜約800mOs/Lの範囲の
全浸透圧モル濃度を有する、請求項1記載のウイルス製剤。 - 【請求項3】 約1×107vp/mL〜約1×1013vp/mLの範囲
のウイルス濃度を有し、該緩衝液が、約7.5〜約8.5のpHのヒトへの非経
口的使用に関して許容される緩衝液群、好ましくは、トリス緩衝液から選ばれる
、請求項1記載のウイルス製剤。 - 【請求項4】 該製剤の全浸透圧モル濃度が約200mOs/L〜約800
mOs/Lの範囲となるよう、該糖が約2%〜約7.5%の重量対容量%のスク
ロースであり、該塩が約25mM〜約250mMの塩化ナトリウムである、請求
項3記載のウイルス製剤。 - 【請求項5】 該二価陽イオンが、約0.1mM〜約5mMの量のMgCl 2 およびCaCl2よりなる群から選ばれる、請求項4記載のウイルス製剤。
- 【請求項6】 該非イオン性界面活性剤が、約0.001%〜約2%の範囲
の濃度のポリソルベート−80およびポリソルベート−40よりなる群から選ば
れる、請求項5記載のウイルス製剤。 - 【請求項7】 約1×107vp/mL〜約1×1013vp/mLの範囲
の濃度および約200mOs/L〜約800mOs/Lの範囲の全浸透圧モル濃
度を有し、pH8.0の約5.0mM トリス、約5%(重量対容量)のスクロ
ース、約75mMのNaCl、約1mM〜2mMのMgCl2、および約0.0
2%の濃度のポリソルベート−80または約0.005%の濃度のポリソルベー
ト−40のどちらかを含む、請求項1記載のウイルス製剤。 - 【請求項8】 該製剤がpH8.0で約5.0mM トリス−HClで緩衝
化され、スクロースが約5%で存在し、NaClが約75mMで存在し、MgC
l2が1mMで存在し、ポリソルベート−80が0.001%で存在し、該全浸
透圧モル濃度が約310mOs/Lである、請求項7記載のウイルス製剤。 - 【請求項9】 アデノウイルスと、製剤番号A105、A110、A111
、A126、A127、A128、A129、A130、A131、A155、
A159、A160、A165、A167、A168、A169、A170、A
171、A172およびA173よりなる群から選ばれる製剤とを含む、請求項
2記載のウイルス製剤。 - 【請求項10】 a)精製ウイルス、 b)緩衝液、 c)糖、 d)塩、 e)二価陽イオン、 f)非イオン性界面活性剤、および g)フリーラジカル酸化の阻害剤を含んでなるウイルス製剤。
- 【請求項11】 約1×107vp/mL〜約1×1013vp/mLの範
囲の濃度および約200mOs/L〜約800mOs/Lの範囲の全浸透圧モル
濃度を有する、請求項10記載のウイルス製剤。 - 【請求項12】 約1×107vp/mL〜約1×1013vp/mLの範
囲のウイルス濃度を有し、該緩衝液が、約7.5〜約8.5のpHのヒトへの非
経口的使用に関して許容される緩衝液の群、好ましくは、トリス緩衝液から選ば
れる、請求項10記載のウイルス製剤。 - 【請求項13】 該製剤の全浸透圧モル濃度が約200mOs/L〜約80
0mOs/Lの範囲となるよう、該糖が約2%〜約7.5%の重量対容量%のス
クロースであり、該塩が約25mM〜約250mMの塩化ナトリウムである、請
求項12記載のウイルス製剤。 - 【請求項14】 該二価陽イオンが、約0.1mM〜約5mMの量のMgC
l2およびCaCl2よりなる群から選ばれる、請求項13記載のウイルス製剤
。 - 【請求項15】 該非イオン性界面活性剤が、約0.001%〜約2%の範
囲の濃度のポリソルベート−80およびポリソルベート−40よりなる群から選
ばれる、請求項14記載のウイルス製剤。 - 【請求項16】 フリーラジカル酸化の阻害剤が、エタノール、EDTA、
EDTA/エタノールの組合せ、トリエタノールアミンおよびクエン酸ナトリウ
ムよりなる群から選ばれる、請求項15記載のウイルス製剤。 - 【請求項17】 約1×107vp/mL〜約1×1013vp/mLの範
囲の濃度および約200mOs/L〜約800mOs/Lの範囲の全浸透圧モル
濃度を有し、pH8.0の約5.0mM トリス、約5%(重量対容量)のスク
ロース、約75mMのNaCl、約1mM〜2mMのMgCl2、および約0.
02%の濃度のポリソルベート−80または約0.005%の濃度のポリソルベ
ート−40のどちらかを含み、EDTAが約100μMで存在し、エタノールが
約0.5%で存在する、請求項10記載のウイルス製剤。 - 【請求項18】 pH8.0の約5.0mM トリス−HCl、約5%のス
クロース、約75mMのNaCl、約1mM〜2mMのMgCl2、約0.00
5%のポリソルベート−80、約100μMのEDTAおよび約0.5%のエタ
ノールを含む、請求項17記載のウイルス製剤。 - 【請求項19】 アデノウイルスと、製剤番号A105、A110、A11
1、A112、A121、A126、A127、A128、A129、A130
、A131、A155、A159、A160、A165、A167、A168、
A169、A170、A171、A172およびA173よりなる群から選ばれ
る製剤とを含む、請求項11記載のウイルス製剤。 - 【請求項20】 約0.01mg/mL〜約10mg/mLの濃度のプラス
ミドDNAを更に含む、請求項2記載のウイルス製剤。 - 【請求項21】 約0.01mg/mL〜約10mg/mLの濃度のプラス
ミドDNAを更に含む、請求項11記載のウイルス製剤。 - 【請求項22】 pH8.0の5.0mM トリス−HCl、約5%のスク
ロース、約75mMのNaCl、約1mM〜約2mMのMgCl2、約0.00
5%のポリソルベート−80および約1mg/mLのプラスミドDNAを含む、
請求項20記載の製剤。 - 【請求項23】 pH8.0の5.0mM トリス−HCl、約5%のスク
ロース、約75mMのNaCl、約1mM〜約2mMのMgCl2、約0.00
5%のポリソルベート−80、約100μMのEDTA、約0.5%のエタノー
ルおよび約1mg/mLのプラスミドDNAを含む、請求項21記載の製剤。 - 【請求項24】 エタノール、EDTA、EDTA/エタノールの組合せ、
トリエタノールアミンおよびクエン酸ナトリウムよりなる群から選ばれるフリー
ラジカル酸化の阻害剤の少なくとも1つを含んでなるウイルス製剤。 - 【請求項25】 精製ウイルスおよびフリーラジカル酸化の阻害剤が緩衝液
、糖、塩、二価陽イオンおよび非イオン性界面活性剤を更に含む、請求項24記
載のウイルス製剤。 - 【請求項26】 約1×107vp/mL〜約1×1013vp/mLの範
囲のアデノウイルス濃度および約200mOs/L〜約800mOs/Lの範囲
の全浸透圧モル濃度を有する、請求項25記載のウイルス製剤。 - 【請求項27】 約1×107vp/mL〜約1×1013vp/mLの範
囲のアデノウイルス濃度を有し、該緩衝液が、約7.5〜約8.5のpHのヒト
への非経口的使用に関して許容される緩衝液群、好ましくは、トリス緩衝液から
選ばれる、請求項26記載のウイルス製剤。 - 【請求項28】 該製剤の全浸透圧モル濃度が約200mOs/L〜約80
0mOs/Lの範囲となるよう、該糖が約2%〜約7.5%の重量対容量%のス
クロースであり、該塩が約25mM〜約250mMの塩化ナトリウムである、請
求項27記載のウイルス製剤。 - 【請求項29】 該二価陽イオンが、約0.1mM〜約5mMの量のMgC
l2およびCaCl2よりなる群から選ばれる、請求項28記載のウイルス製剤
。 - 【請求項30】 該非イオン性界面活性剤が、約0.001%〜約2%の範
囲の濃度のポリソルベート−80およびポリソルベート−40よりなる群から選
ばれる、請求項29記載のウイルス製剤。 - 【請求項31】 約1×107vp/mL〜約1×1013vp/mLの範
囲のアデノウイルス濃度および約200mOs/L〜約800mOs/Lの範囲
の全浸透圧モル濃度を有し、pH8.0の約5.0mM トリス、約5%(重量
対容量)のスクロース、約75mMのNaCl、約1mM〜2mMのMgCl2 、および約0.02%の濃度のポリソルベート−80または約0.005%の濃
度のポリソルベート−40のどちらかを含む、請求項30記載のウイルス製剤。 - 【請求項32】 該製剤がpH8.0で約5.0mM トリス−HClで緩
衝化され、スクロースが約5%で存在し、NaClが約75mMで存在し、Mg
Cl2が1mMで存在し、ポリソルベート−80が0.001%で存在し、該全
浸透圧モル濃度が約310mOs/Lである、請求項31記載のウイルス製剤。 - 【請求項33】 約0.01mg/mL〜約10mg/mLの濃度のプラス
ミドDNAを更に含む、請求項25記載のウイルス製剤。 - 【請求項34】 約0.01mg/mL〜約10mg/mLの濃度のプラス
ミドDNAを更に含む、請求項26記載のウイルス製剤。 - 【請求項35】 精製ウイルス、緩衝液、糖、塩、二価陽イオンおよび非イ
オン性界面活性剤を含む製剤を製造することを特徴とする、前記の精製されたウ
イルスの保存方法。 - 【請求項36】 該精製ウイルスが、約1×107vp/mL〜約1×10 13 vp/mLの範囲の濃度を有するアデノウイルスであり、該緩衝液が、約7
.5〜約8.5のpHのヒトへの非経口的使用に関して許容される緩衝液の群、
好ましくは、トリス緩衝液から選ばれる、請求項35記載の方法。 - 【請求項37】 該製剤の全浸透圧モル濃度が約200mOs/L〜約80
0mOs/Lの範囲となるよう、該糖が約2%〜約7.5%の重量対容量%のス
クロースであり、該塩が約25mM〜約250mMの塩化ナトリウムである、請
求項36記載の方法。 - 【請求項38】 該ウイルス製剤が、製剤番号A105、A110、A11
1、A112、A121、A126、A127、A128、A129、A130
、A131、A155、A159、A160、A165、A167、A168、
A169、A170、A171、A172およびA173よりなる群から選ばれ
る、請求項37記載の方法。 - 【請求項39】 精製されたウイルス、緩衝液、糖、塩、二価陽イオン、非
イオン性界面活性剤、およびフリーラジカル酸化の阻害剤を含む製剤を製造する
ことを特徴とする、前記の精製されたウイルスの保存方法。 - 【請求項40】 該精製ウイルスが、約1×107vp/mL〜約1×10 13 vp/mLの範囲の濃度を有するアデノウイルスであり、該緩衝液が、約7
.5〜約8.5のpHのヒトへの非経口的使用に関して許容される緩衝液の群、
好ましくは、トリス緩衝液から選ばれる、請求項39記載の方法。 - 【請求項41】 該製剤の全浸透圧モル濃度が約200mOs/L〜約80
0mOs/Lの範囲となるよう、該糖が約2%〜約7.5%の重量対容量%のス
クロースであり、該塩が約25mM〜約250mMの塩化ナトリウムである、請
求項40記載の方法。 - 【請求項42】 フリーラジカル酸化の阻害剤が、エタノール、EDTA、
EDTA/エタノールの組合せ、トリエタノールアミンおよびクエン酸ナトリウ
ムよりなる群から選ばれる、請求項41記載の方法。 - 【請求項43】 該ウイルス製剤が、製剤番号A113、A114、A11
5、A116、A117、A118、A119、A120、A112、A121
、A132、A133、A134、A135、A136、A149、A151a
、A151b、A152およびA153よりなる群から選ばれる、請求項42記
載の方法。 - 【請求項44】 該ウイルス製剤が約0.01mg/mL〜約10mg/m
Lの濃度のプラスミドDNAを更に含む、請求項36記載の方法。 - 【請求項45】 該ウイルス製剤が約0.01mg/mL〜約10mg/m
Lの濃度のプラスミドDNAを更に含む、請求項37記載の方法。
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