JP2021532071A - Aav組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本明細書で使用される場合、「ウイルスベクター」という用語は、核酸を細胞に移入することができるウイルスまたはウイルス粒子、あるいは移入された核酸自体のいずれかを指すことができる。ウイルスベクターおよびトランスファープラスミドは、主にウイルスに由来する構造的および/または機能的な遺伝子要素を含む。
一態様では、本発明は、ウイルスベクター(例えば、AAV)の保存および/または投与のための安定化された水性組成物を提供する。ある実施形態において、組成物は、少なくとも約6か月間安定である。ある実施形態では、組成物は、少なくとも約40℃までの温度で少なくとも約6か月間保存された場合に安定である。他の実施形態では、本明細書で提供される組成物は、長期間保存された場合に、有意なウイルス(例えば、AAV)ベクター生物効力(biopotency)(例えば、遺伝子送達、感染力、目的タンパク質の発現など)を保持する。さらに他の実施形態では、本発明の組成物は、ウイルス(例えば、AAV)粒子の分解および/または凝集を低減または遅延させる。他の実施形態では、本明細書で提供される組成物は、ウイルス(例えば、AAV)キャプシドの完全性(integrity)を保持する。
例示的実施形態では、本開示の組成物は、追加の薬学的に許容される成分を含む。例示的態様では、組成物は以下のいずれか1つまたはそれらの組み合わせを含む:酸性化剤、添加剤、吸着剤、エアロゾル噴射剤、空気置換剤、アルカリ化剤、固化防止剤、抗凝固剤、抗菌防腐剤、抗酸化剤、抗腐食剤、基剤、結合剤、緩衝剤、キレート剤、コーティング剤、着色剤、乾燥剤、洗浄剤、希釈剤、殺菌消毒剤、崩壊剤、分散剤、溶解促進剤、色素、軟化剤、乳化剤、乳化安定剤、充填剤、成膜剤、風味増強剤、香味剤、流動促進剤、ゲル化剤、造粒剤、保湿剤、潤滑剤、粘着付与剤、軟膏基剤、軟膏、油性ビヒクル、有機塩基、トローチ基剤、顔料、可塑剤、研磨剤、防腐剤、金属イオン封鎖剤、皮膚浸透剤、可溶化剤、溶媒、安定化剤、坐剤の基剤、表面活性剤、界面活性剤、懸濁剤、甘味剤、治療剤、粘度付与剤、等張化剤、毒性剤、増粘剤、吸水剤、水混和性共溶媒、軟水化剤または湿潤剤。一部の実施形態では、本開示の組成物は以下の成分のいずれか1つまたはそれらの組み合わせを含む:アカシア、アセスルファムカリウム、アセチルクエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリエチル、寒天、アルブミン、アルコール、脱水アルコール、変性アルコール、希アルコール、アロイリット酸、アルギン酸、脂肪族ポリエステル、アルミナ、水酸化アルミニウム、ステアリン酸アルミニウム、アミロペクチン、α−アミロース、アスコルビン酸、アスコルビルパルミタート、アスパルテーム、注射用静菌水、ベントナイト、マグマベントナイト、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、安息香酸、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、ブロノポール、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチルパラベン、ブチルパラベンナトリウム、アルギン酸カルシウム、アスコルビン酸カルシウム、炭酸カルシウム、シクラミン酸カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、脱水リン酸水素カルシウム、リン酸三カルシウム、プロピオン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、ソルビン酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム、硫酸カルシウム、硫酸カルシウム半水和物、キャノーラ油、カルボマー、二酸化炭素、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、β−カロテン、カラギーナン、ひまし油、硬化ひまし油、カチオン性乳化ワックス、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、微結晶セルロース、粉末セルロース、ケイ化微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、セトステアリルアルコール、セトリミド、セチルアルコール、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、コレステロール、酢酸クロルヘキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、塩酸クロルヘキシジン、クロロジフルオロエタン(HCFC)、クロロジフルオロメタン、クロロフロオロカーボン(CFC)クロロフェノキシエタノール、クロロキシレノール、コーンシロップ固体、無水クエン酸、クエン酸一水和物、カカオバター、着色剤、コーン油、綿実油、クレゾール、m−クレゾール、o−クレゾール、p−クレゾール、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、シクラミン酸、シクロデキストリン、デキストレート、デキストリン、ブドウ糖、ブドウ糖(無水)、ジアゾリジニル尿素、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、ジエタノールアミン、フタル酸ジエチル、ジフルオロエタン(HFC)、ジメチル−β−シクロデキストリン、Captisol(登録商標)などのシクロデキストリンタイプの化合物、ジメチルエーテル、フタル酸ジメチル、エデト酸二カリウム、エデト酸二ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、ドクサートカルシウム、ドクサートカリウム、ドクサートナトリウム、没食子酸ドデシル、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸、エグルミン、エチルアルコール、エチルセルロース、没食子酸エチル、ラウリン酸エチル、エチルマルトール、オレイン酸エチル、エチルパラベン、エチルパラベンカリウム、エチルパラベンナトリウム、エチルバニリン、フルクトース、フルクトース液、粉砕フルクトース、フルクトース(パイロジェンフリー)、粉末フルクトース、フマル酸、ゼラチン、グルコース、液体グルコース、飽和植物脂肪酸のグリセリド混合物、グリセリン、ベヘン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、自己乳化型モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、グリシン、グリコール、グリコフロール、グアーガム、ヘプタフルオロプロパン(HFC)、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド、高フルクトースシロップ、ヒト血清アルブミン、炭化水素(HC)、希塩酸、硬化植物油タイプII、ヒドロキシエチルセルロース、2−ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、イミド尿素、インジゴカルミン、イオン交換体、酸化鉄、イソプロピルアルコール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、等張食塩水、カオリン、乳酸、ラクチトール、ラクトース、ラノリン、ラノリンアルコール、無水ラノリン、レシチン、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、炭酸マグネシウム、正炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウム(無水)、炭酸水酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、ラウリル硫酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム(無水)、リンゴ酸、麦芽、マルチトール、マルチトール溶液、マルトデキストリン、マルトール、マルトース、マンニトール、中鎖トリグリセリド、メグルミン、メントール、メチルセルロース、メチルメタクリラート、オレイン酸メチル、メチルパラベン、メチルパラベンカリウム、メチルパラベンナトリウム、微結晶セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム、鉱物油、軽鉱物油、鉱物油およびラノリンアルコール、油、オリーブ油、モノエタノールアミン、モンモリロナイト、没食子酸オクチル、オレイン酸、パルミチン酸、パラフィン、ピーナッツ油、ワセリン、ワセリンおよびラノリンアルコール、医薬用グレーズ、フェノール、液状フェノール、フェノキシエタノール、フェノキシプロパノール、フェニルエチルアルコール、酢酸フェニル水銀、ホウ酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、ポラクリリン、ポラクリリンカリウム、ポロキサマー、ポリデキストロース、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリアクリラート、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリメタクリラート、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンひまし油誘導体、ポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシエチレン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、アルギン酸カリウム、安息香酸カリウム、炭酸水素カリウム、亜硫酸水素カリウム、塩化カリウム、クエン酸カリウム、クエン酸カリウム(無水)、リン酸水素カリウム、ピロ亜硫酸カリウム、リン酸二水素カリウム、プロピオン酸カリウム、ソルビン酸カリウム、ポビドン、プロパノール、プロピオン酸、炭酸プロピレン、プロピレングリコール、アルギン酸プロピレングリコール、没食子酸プロピル、プロピルパラベン、プロピルパラベンカリウム、プロピルパラベンナトリウム、硫酸プロタミン、ナタネ油、リンゲル液、サッカリン、サッカリンアンモニウム、サッカリンカルシウム、サッカリンナトリウム、ベニバナ油、サポナイト、血清タンパク質、ゴマ油、コロイドシリカ、コロイド状二酸化ケイ素、アルギン酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム(無水)、クエン酸ナトリウム(脱水)、塩化ナトリウム、シクラミン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム(無水)、プロピオン酸ナトリウム、ソルビン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ソルビン酸、ソルビタンエステル(ソルビタン脂肪酸エステル)、ソルビトール、ソルビトール液70%、ダイズ油、鯨蝋、デンプン、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルファ化デンプン、滅菌可能なトウモロコシデンプン、ステアリン酸、精製ステアリン酸、ステアリルアルコール、スクロース(ショ糖)、糖、圧縮用砂糖、粉砂糖、製菓用砂糖、白糖球状顆粒、転化糖、Sugartab、サンセットイエローFCF、合成パラフィン、タルク、酒石酸、タートラジン、テトラフルオロエタン(HFC)、カカオ油、チメロサール、二酸化チタン、アルファトコフェロール、酢酸トコフェロール、α−トコフェロールコハク酸エステル、β−トコフェロール、δ−トコフェロール、γ−トコフェロール、トラガカント、トリアセチン、クエン酸トリブチル、トリエタノールアミン、クエン酸トリエチル、トリメチル−β−シクロデキストリン、臭化トリメチルテトラデシルアンモニウム、トリスバッファー、エデト酸三ナトリウム、バニリン、タイプIの硬化植物油、水、軟水、硬水、二酸化炭素を含まない水、発熱性物質除去水、注射用水、吸入用滅菌水、注射用滅菌水、灌水用滅菌水、ワックス、アニオン性乳剤ワックス、カルナバロウ、カチオン性乳化ワックス、セチルエステルワックス、マイクロクリスタリンワックス、非イオン性乳剤ワックス、坐剤用蝋、白蝋、黄蝋、白色ワセリン、羊毛蝋、キサンタンガム、キシリトール、ゼイン、プロピオン酸亜鉛、亜鉛塩、ステアリン酸亜鉛、あるいは、Remington’s Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) Handbook of Pharmaceutical Excipients, Third Edition, A. H. Kibbe (Pharmaceutical Press, London, UK, 2000)(参照によりその全体が組み込まれる)に記載の任意の賦形剤。Remington’s Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980)(あらゆる意図される目的のために参照によりその全てが本明細書に組み込まれる)は、薬学的に許容される組成物を調製するのに用いられる様々な成分、ならびにそれを調製するための公知技術を開示する。あらゆる従来の薬剤について、それが本医薬組成物と不適合である場合を除いて、医薬組成物におけるその使用が企図されている。例示的実施形態では、本開示の組成物は、上記の成分の1つまたは組み合わせを含まない。例示的実施形態では、本開示の組成物は、これら成分のいずれも含まない。例示的態様では、本開示の医薬組成物はデキストランを含まない。例示的態様では、本開示の医薬組成物は塩化カルシウムを含まない。
例示的な実施形態では、本開示の組成物は、生理学的に適合性のあるpHを有する。したがって、ある実施形態では、中性pHに組成物を維持するのに適した賦形剤を含むウイルス(例えばAAV)組成物が提供される。
例示的な実施形態では、本開示の組成物は、約200〜約400mOsmol/kg、約250〜約400mOsmol/kg、または約290〜約390mOsmol/kgのオスモル濃度を有する。ある実施形態では、本明細書で提供されるウイルス(例えば、AAV)組成物は、例えば、約200mOsmol/L、約210mOsmol/L、約220mOsmol/L、約230mOsmol/L、約240mOsmol/L、約250mOsmol/L、約260mOsmol/L、約270mOsmol/L、約280mOsmol/L、約290mOsmol/L、約300mOsmol/L、約310
mOsmol/L、約320mOsmol/L、約330mOsmol/L、約340mOsmol/L、約350mOsmol/L、約360mOsmol/L、約370mOsmol/L、約380mOsmol/L、約390mOsmol/L、または約400mOsmol/Lのオスモル濃度を有する。例示的な態様では、本開示の組成物は、約250mOsmol/kg〜約350mOsmol/kgのオスモル濃度を有する。例示的な態様では、本開示の組成物は、約259mOsmol/kg、約305mOsmol/kg、約320mOsmol/kg、または約347mOsmol/kgのオスモル濃度を有する。
例示的な実施形態では、本開示の組成物はAAVを含む。AAVは任意のAAV血清型であってよい。例示的な態様において、AAVは、AAV1血清型、AAV2血清型、AAV3血清型、AAV4血清型、AAV5血清型、AAV6血清型、AAV7血清型、AAV8血清型、AAV9血清型、またはAAV10血清型、あるいはそれらの組み合わせであり得る。例示的な態様では、AAVは、AAV8血清型のものであり得る。例示的な態様では、AAVは、AAV9血清型のものであり得る。例示的な態様では、AAVは、AAV6血清型のものであり得る。
ウイルス(例えば、AAV)を含む組成物を調製する方法が本明細書でさらに提供される。ある実施形態では、組成物は水性である。ある実施形態では、組成物は凍結乾燥される。以下の例はAAVに関するものであるが、他のウイルスベクターも使用できる。
この例は、AAVベクターの脳室内(ICV)、硝子体内(IV)、および髄腔内(IT)投与用の組成物を直接脳検討へと開発するために実施した。様々なAAV血清型で最もよく機能するバッファー製剤を決定するために、7つの異なるバッファー製剤を製造した。参照組成物(PBS+0.001%のプルロニック(登録商標)F−68;製剤5)を比較のための対照として使用した。
+5±3℃で最大4か月(0、1、2、および4か月)、および≦−60℃(設定値−80℃)で最大6か月(1、2、3、および6か月)、10mlのSiO2ガラスバイアル内で保存された実施例1の5つの異なるバッファー製剤中のAAV8遺伝子治療材料の安定性を調べた。各時点に関して、0か月、1か月(≦−60℃)、4か月(+5±3℃)、および6か月(≦−60℃)について2.8mlを別々の10mlのSiO2ガラスバイアルに入れ、また他のすべての時点について2.2mlを使用した。この研究は、最終的に配合され、滅菌濾過されたAAV8遺伝子治療材料を使用して実施した。
この研究では、以下の機器、装置、および試薬を使用した:
・AAV8ウイルスベクター
・+5±3℃で保存
・≦−60℃で保存
・10ml Schott Type IバイアルおよびSiO2層
・20R NovaPure血清ストッパー
・2ml Schott Type IバイアルおよびSiO2層
・13R NovaPure血清ストッパー
・温度測定、Testo 112
・Slide−A−Lyzer(登録商標)10K透析カセット(Thermo Scientific)。
総粒子力価(ELISA)
この方法は、サンドイッチELISAシステムで無傷(intact)のアデノ随伴ウイルス−血清型8(AAV8)粒子を特定するために使用した。コーティング抗体をマイクロプレートに塗布した。その後、AAV8粒子を含む溶液を加えた。AAV8粒子が抗体によって捕捉された。次のステップでは、AAV8粒子を検出する別の抗体を添加し、この抗体を標識した。最後のステップでは、力価を定量化するために基質を添加した。総粒子力価(ELISA)は国際公開第2018/160975号に記載されており、これは意図されたすべての目的のためにその全体が本明細書に組み込まれる。
in vivo効力アッセイは血友病マウスで実施した。導入遺伝子の発現によって生じるin vivo生物効力を測定するために、用量群あたり6〜8匹の雄の6〜8週齢のFVIIIノックアウト雄マウスに、AAV8ベクターの側尾静脈注射により、AAV8第VIII因子(AAV8−FVIII)最終製剤(100μLのバッファー製剤中4x1012cp/kg)を与えた。
AAV8−FVIII遺伝子治療ベクターのin vitro生物効力アッセイは、ヒト肝細胞株HepG2で実施した。ヒドロキシ尿素で処理した後、細胞をフォン・ヴィレブランド因子(VWF)および5−N−エチル−N−イソプロピル−アミロライド(EIPA)の存在下でAAV8−FVIIIベクターに感染させ、96±3時間インキュベートした。インキュベーション中に、FVIIIが発現され、細胞上清に放出され、FVIII活性が発色エンドポイント測定によって決定された。各アッセイの実施は、精製されたAAV8−FVIIIベクター材料のリファレンスカーブ(基準曲線)を含む。in vitro生物効力アッセイは、国際公開第2018/160975号にさらに詳細に記載されており、これはすべての意図された目的のために参照により本明細書に組み込まれる。
FVIIIのITR−qPCRに関して、プライマーとベクターゲノムのITR配列内の配列を検出する蛍光標識プローブとを使用するTaqManベースのqPCRを使用してミリリットル(ml)あたりのベクターゲノム力価(vg)を決定した。AAV粒子のITR特異的配列を検出するために、サンプルをDNAse Iで処理し、続くプロテイナーゼKステップの後、scAAVゲノムをキャプシドから放出させた。最後に、Smalによる制限酵素消化を行ってAAV ITRのT字型構造を解明した。ITR−qPCRアッセイは、国際公開第2018/160975号に記載されており、これは意図されたすべての目的のためにその全体が本明細書に組み込まれる。
凝集体は、サイズ排除高速液体クロマトグラフィー(SE−HPLC)により分析した。サイズ排除クロマトグラフィー(SE−HPLC)を使用して、流体力学的直径に基づき分析対象物を分離した。大きな分子はカラム充填剤の細孔に浸透できないかまたは部分的にしか浸透できないが、小さな分子はほとんどまたはすべての細孔にアクセスできる。したがって、大きな粒子は最初に溶出し、より小さな粒子は後で溶出する。
脳脊髄液のオスモル濃度は約295[mOsmol/kg]である。脳脊髄液より高いまたはより低いオスモル濃度を有する物質を投与すると、注入された溶液と接触する細胞の圧力に悪影響を及ぼし、その結果、壊死細胞の生成をもたらす。表15に示されるオスモル濃度値に基づいて、各製剤を、例えば、脳室内(ICV)、硝子体内(IVT)、髄腔内(IT)、ならびに静脈内(IV)、皮下(SC)、または筋肉内(IM)投与に使用することができる。
+5±3℃および≦−60℃(設定値−80℃)での4か月の保存期間中、pH値に有意な変化は見られなかった。製剤4のpH値は安定しなかった。安定性の欠如の1つの説明は、二酸化炭素の蒸発により、透析中の攪拌などの操作中にpH値が7.02から8.67または8.69に変化したことである。
+5±3℃で1か月および2か月保存した後、製剤6の外観試験中に1つの粒子が見られただけである。各温度および各試験時点で他の各製剤については、外観試験は粒子のない澄明(clear)で無色の溶液を示した。参照も粒子を示さなかったが、これは、0.003%のポリソルベート80および0.001%のプルロニック(登録商標)F−68の存在による可能性がある。ポリソルベート80はテキスト製剤から完全に分離できなかったため、約0.002%〜0.003%のポリソルベート80および0.001%のプルロニック(登録商標)F−68を含む参照バッファーが作成され、これも粒子を示さなかった。
AAV血清型は、それぞれベクター(導入遺伝子、ヘルパープラスミドなど)を含むAAVウイルス粒子を表す。様々な製品のAAV粒子は、ウイルス構造タンパク質VP1、VP2、およびVP3からなる。血清型の違いは、キャプシドの含有量である。現在の方法は、これらの構造タンパク質の可視化を目的とする。SDS PAGEアッセイは、アデノ随伴ウイルスのキャプシドに適格であるため、AAV6、AAV8、およびAAV9血清型を含むすべてのAAV血清型に適用できる。
nsTEMは、ネガティブ染色細胞を透過型電子顕微鏡(TEM)で調べる方法である。古典的にTEMは、固定、脱水、切片化、ならびに細胞および組織構造の選択的な「染色」を必要とする。「染色」は着色画像を入手する手段であり、電子顕微鏡と組み合わせて常に効果的に使用できるとは限らない。サンプルに重金属塩(例えば、鉛(plumb)、タングステン、およびウラン)を含浸させることにより、TEMのために構造を強化することが可能である。可能なnsTEM技術の説明は、Barreto-Vieira and Bath “Negative and Positive staining in Transmission Electron Microscopy for Virus Diagnosis” in Microbiology in Agriculture and Human Health, http://dx.doi.org/10.5772/60511でさらに詳しく説明されており、これはすべての意図された目的のために参照により本明細書に組み込まれる。この場合、コントラストは目的物ではなく、重金属塩を使用してその環境に加えられる。電子ビームは、周囲空間よりも容易に生体物質を通過できる。結果は、反転した従来のTEM画像に似ている。いくつかの実施形態において、標準的な染色溶液は、pH7.2の水性1%リンタングステン酸であり得る。固定されたまたは固定されていないウイルス懸濁液の液滴を、フォルムバール(formvar)またはコロジオン(collodium)で覆われた電子顕微鏡グリッドに数秒間付け、液体を濾紙に吸収させ、次に染色液の液滴を付け、数秒後にそれも吸収させた。乾燥後、検体を電子ビームに導入した。
AAV8総粒子力価(ELISA)について得られたすべての結果は、正常な変動の範囲で試験結果を示し、各バッファー製剤および時点で安定なままであった。バッファー製剤4のみが+5±3℃で保存したときに減少を示した。
+5±3℃で最大6か月(0か月、2および6週間、3および6か月)および≦−60℃(設定値−80℃)で最大12か月(2および6週間、3、6および12か月)、10mlのSiO2密封ガラスバイアル内で保存された3つの異なるバッファー製剤中のAAV血清型9(AAV9)の安定性を調べた。各時点について、2mLを10mLのSiO2バイアルに入れた。この研究は、最終的に配合され、滅菌濾過されたAAV9遺伝子治療材料を使用して実施した。
この研究では、以下の機器、装置、および試薬を使用した:
・AAV9ウイルスベクター(58.3x1012vg/mlの濃度を3.5x1012vg/mlに希釈(両方ITR qPCR)
・20mlテルモシリンジ(Therumo Syringe)
・50mlブラウンオムニフィックスシリンジ(Braun Omnifix Syringe)
・10mlエッペンドルフbiopurコンビチップ(Eppendorf biopur combitip)
・Mini KleenpakシリンジフィルターのSupor EKVメンブレン
・+5±3℃で保存
・≦−60℃で保存
・10ml Schott Type IバイアルおよびSiO2層
・20mmクロロブチルゴムストッパー
・Filp offシール
・PRIMA Clearpeelシースルーポーチ
・Sterican 1.1x30mm皮下注射針
・温度測定、Testo 112
・pH測定、testo 230
・Slide−A−Lyzer(登録商標)10K透析カセット(Thermo Scientific)
・2ml Schott Type IバイアルおよびSiO2層
・13mmクロロブチルゴムストッパー
総粒子力価(ELISA)
サンドイッチELISAシステムを使用して、無傷のAAV9粒子の数を決定した。コーティング抗体をマイクロプレートに塗布した。その後、AAV9粒子を含む溶液を添加し、AAV9粒子を抗体に捕捉させた。次のステップでは、AAV9粒子を検出する別の抗体を添加し、この抗体を検出部分で標識した。最後のステップでは、総AAV9力価レベルを定量化するために基質を添加し、反応を停止した。
サンプルをDNase Iで処理し、リアルタイムqPCRシステムで分析した。蛍光標識プローブ(レポーター:FAM、クエンチャー:ブラックホールクエンチャー(BHQ))と組み合わせて、シングルコピー遺伝子に特異的な従来のサイトメガロウイルス(CMV)プライマーペア(すなわち、CMVプロモーターを検出するため)を使用した。PCR産物の分析および定量は、増幅プロセス中のプローブの切断に由来する蛍光の検出と定量によって行った。
急速凍結した線条体組織から全RNAを単離した(AllPrepキット,Qiagen)。RNA濃度を測定し(Nanodrop,Thermo Fisher)、すべてのサンプルを100ng/μlに希釈した。ファーストストランドcDNAは、1μgのRNA入力で合成した(High Capacity RNA−to−cDNA,Thermo Fisher)。カスタム設計されたヒトHTTアッセイ(0.5μMのフォワードプライマー:GCCCGGCTGTGGCTGA、0.5μMのリバースプライマー:TTCACACGGTCTTTCTTGGTGG、0.25μMのプローブ:TGCACCGACCAAAGAAGGAACTCT)、および市販のマウスActbアッセイ(Mm.PT.39a.22214843.g,IDT)をRT−PCRに使用した。標準サイクルを使用してQuantStudio 7(Thermo Fisher)でRT−PCRを実施し、PMID 11846609に従ってデルタCt法でデータを分析した。簡単に説明すると、3つの技術的複製の平均を使用し、HTT Ct値をActb Ct値で正規化してdCtを計算した。続いて、dCt値をヌルベクター群の平均dCtに対して正規化して、ddCtを計算し、ヌルベクター群の平均ddCtが0になるようにした。倍率変化を2∧−ddCtとして計算した(表21および図20)。
凝集体は、実施例2に記載のように分析した。
適合する(complies)とは、目に見える粒子のない、澄明で無色の溶液を意味する。
SDS−PAGE研究は、実施例2に概説したように実施した。
目標濃度0.003%(目標30μg/mL)のポリソルベート80は、+5±3℃で6か月の保存期間中に損失を示さなかった。バッファー製剤1でのAAV9に関して、決定的ではない結果が得られた(予想される30μg/mLではなく約100μg/mLのポリソルベート80)が、一致するバッファーは36.7μg/mLのポリソルベート80の含有量を示した。≦−60℃での保存の結果は、この研究の終わりに、12か月後に得られるであろう。データは、保存中にポリソルベート80の損失がないこと示す。
透過型電子顕微鏡法としても知られるクライオTEM(CryoTEM)は、極低温(例えば、液体窒素温度)でサンプルを調べる透過型電子顕微鏡法(TEM)の一種である。サンプルは染色も固定もされないため、外部からのいずれの影響も受けずにネイティブ環境で表示される。この方法では、原子に近い分解能で高分子構造を決定することができる。
バッファー製剤2におけるAAV6の安定性を試験した。2.6gのAAV6材料を200mMのNaClおよび100mMのグリシン中で保存した。1M TRIS(pH8.5)でpH値を7.58に調整した。出荷前に0.003%のポリソルベート80を添加した。最後に、サンプルをバッファー製剤2に対して透析した。バッファー交換は、サンプルの100倍容量で最低4時間を3回実施した。バッファー交換後、材料を1:1.915に希釈し、3つの部分に分割した。それらのうちの2つは≦−60℃(設定値−80℃)で最大2か月間凍結し、1つは直ぐ分析するためにサンプルサイズに分注し、それをその後1か月後と2か月後に繰り返した。
この例は、製造のための追加のバッファー製剤を示す。これらのバッファー製剤は、凍結乾燥されたAAV組成物および/または液体AAV組成物において有用であり得る。
Claims (85)
- ウイルスベクターと、以下を含むバッファー製剤:
(i)約0.5mM〜約30mMの安定剤;
(ii)約0mM〜約250mMの薬学的に許容される塩;
(iii)約0.0001%(w/w)〜約0.01%(w/w)の非イオン性界面活性剤;
(iv)約0.1mM〜約20mMの糖、糖アルコール、またはそれらの組み合わせ;および
(v)水;
とを含む水性組成物。 - 約6.9〜約7.7のpHを有し、任意選択で約7.0または約7.4のpHを有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記安定剤がL−ヒスチジンである、請求項1または2に記載の組成物。
- 約1mM〜約20mM、約1mM〜約15mM、または約5mM〜約15mMのL−ヒスチジンを含む、請求項3に記載の組成物。
- 前記薬学的に許容される塩が、ナトリウム塩、アンモニウム塩、またはカリウム塩である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物。
- 約30mM〜約100mM、約100mM〜約250mM、約150mM〜約200mM、約125mM〜約175mM、または約150mM〜約160mMの塩化ナトリウムを含む、請求項5に記載の組成物。
- 前記非イオン性界面活性剤が、ポリソルベート80、プルロニック(登録商標)F−68、またはそれらの組み合わせである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の組成物。
- 約0.0005%〜約0.006%(w/w)、約0.001%〜約0.005%(w/w)、または約0.002%〜約0.004%(w/w)のPS80を含む、請求項7に記載の組成物。
- PS80がSuper Refined(商標)PS80である、請求項7または8に記載の組成物。
- 前記糖が、スクロース、グルコース、またはそれらの組み合わせである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の組成物。
- 約0.5mM〜約15mM、約1mM〜約10mM、または約4mM〜約6mMのスクロース、グルコース、またはそれらの組み合わせを含む、請求項10に記載の組成物。
- グリシン、グルコース、またはグリシンとグルコースの両方を含まない、請求項1〜11のいずれか一項に記載の組成物。
- ウイルスベクターと、以下を含むバッファー製剤:
(i)約10mMのL−ヒスチジン;
(ii)約154mMの塩化ナトリウム;
(iii)約0.003%(w/w)のポリソルベート80(PS80);
(iv)約5mMのスクロース;および
(v)水
とを含む水性組成物。 - ウイルスベクターと、以下を含むバッファー製剤:
(i)約1mM〜約100mMの安定剤;
(ii)約0mM〜約250mMの薬学的に許容される塩;
(iii)約0.0001%(w/w)〜約0.01%(w/w)の非イオン性界面活性剤;および
(iv)水
とを含む水性組成物。 - 約6.9〜約7.7のpHを有し、任意選択で約7.0または約7.4のpHを有する、請求項14に記載の組成物。
- 前記安定剤がL−ヒスチジンである、請求項14または請求項15に記載の組成物。
- 約30mM〜約75mM、約25mM〜約75mM、または約40mM〜約60mMのL−ヒスチジンを含む、請求項16に記載の組成物。
- 前記薬学的に許容される塩が、ナトリウム塩、アンモニウム塩、またはカリウム塩である、請求項14〜17のいずれか一項に記載の組成物。
- 約30mM〜約100mM、約100mM〜約250mM、約150mM〜約200mM、約125mM〜約175mM、または約150mM〜約160mMの塩化ナトリウムを含む、請求項18に記載の組成物。
- 前記非イオン性界面活性剤がPS80である、請求項14〜19のいずれか一項に記載の組成物。
- 約0.0005%〜約0.006%(w/w)、約0.001%〜約0.005%(w/w)、または約0.002%〜約0.004%(w/w)のPS80を含む、請求項20に記載の組成物。
- PS80がSuper Refined(商標)PS80である、請求項20または21に記載の組成物。
- 糖、糖アルコール、またはそれらの組み合わせを含まない、請求項14〜22のいずれか一項に記載の組成物。
- グリシンを含まない、請求項14〜23のいずれか一項に記載の組成物。
- ウイルスベクターと、以下を含むバッファー製剤:
(i)約50mMのL−ヒスチジン;
(ii)約154mMの塩化ナトリウム;
(iii)約0.003%(w/w)のポリソルベート80(PS80);および
(iv)水
とを含む水性組成物。 - ウイルスベクターと、以下を含むバッファー製剤:
(i)約0.5mM〜約30mMの安定剤;
(ii)約0mM〜約250mMの薬学的に許容される塩;
(iii)任意選択で約0.0001%(w/w)〜約0.01%(w/w)の非イオン性界面活性剤;および
(iv)水
とを含む水性組成物。 - 約6.9〜約7.7のpHを有し、任意選択で約7.0または約7.4のpHを有する、請求項26に記載の組成物。
- 前記安定剤がクエン酸ナトリウムである、請求項26または27に記載の組成物。
- 約1mM〜約20mM、約1mM〜約15mM、または約5mM〜約15mMのクエン酸ナトリウムを含む、請求項28に記載の組成物。
- 前記安定剤が重炭酸ナトリウムである、請求項26または27に記載の組成物。
- 前記薬学的に許容される塩が、ナトリウム塩、アンモニウム塩またはカリウム塩である、請求項26〜30のいずれか一項に記載の組成物。
- 約30mM〜約100mM、約100mM〜約250mM、約150mM〜約200mM、約125mM〜約175mM、または約140mM〜約160mMの塩化ナトリウムを含む、請求項31に記載の組成物。
- 前記非イオン性界面活性剤がPS80である、請求項26〜32のいずれか一項に記載の組成物。
- 約0.0005%〜約0.006%(w/w)、約0.001%〜約0.005%(w/w)、または約0.002%〜約0.004%(w/w)のPS80を含む、請求項33に記載の組成物。
- PS80がSuper Refined(商標)PS80である、請求項33または34に記載の組成物。
- 糖、糖アルコール、またはそれらの組み合わせを含まない、請求項26〜35のいずれか一項に記載の組成物。
- グリシンを含まない、請求項26〜36のいずれか一項に記載の組成物。
- ウイルスベクターと、以下を含むバッファー製剤:
(i)約10mMのクエン酸ナトリウム;
(ii)約150mMの塩化ナトリウム;
(iii)約0.003%(w/w)のポリソルベート80(PS80);および
(iv)水
とを含む水性組成物。 - ウイルスベクターと、以下を含むバッファー製剤:
(i)約1mM〜約40mMの安定剤;
(ii)約0mM〜約250mMの薬学的に許容される塩;
(iii)任意選択で約0.0001%(w/w)〜約0.01%(w/w)の非イオン性界面活性剤;および
(iv)水
とを含む水性組成物。 - 約6.9〜約7.7のpHを有し、任意選択で約7.0または約7.4のpHを有する、請求項39に記載の組成物。
- 前記安定剤が重炭酸ナトリウムである、請求項39または40に記載の組成物。
- 約5mM〜約35mM、約10mM〜約30mM、または約15mM〜約25mMの重炭酸ナトリウムを含む、請求項41に記載の組成物。
- 前記薬学的に許容される塩が、ナトリウム塩、アンモニウム塩またはカリウム塩である、請求項39〜42のいずれか一項に記載の組成物。
- 約30mM〜約100mM、約100mM〜約250mM、約100mM〜約150mM、約50mM〜約150mM、または約110mM〜約130mMの塩化ナトリウムを含む、請求項43に記載の組成物。
- 前記非イオン性界面活性剤がPS80である、請求項39〜44のいずれか一項に記載の組成物。
- 約0.0005%〜約0.006%(w/w)、約0.001%〜約0.005%(w/w)、または約0.002%〜約0.004%(w/w)のPS80を含む、請求項45に記載の組成物。
- PS80がSuper Refined(商標)PS80である、請求項45または46に記載の組成物。
- 糖、糖アルコール、またはそれらの組み合わせを含まない、請求項39〜47のいずれか一項に記載の組成物。
- グリシンを含まない、請求項39〜48のいずれか一項に記載の組成物。
- ウイルスベクターと、以下を含むバッファー製剤:
(i)約20mMの重炭酸ナトリウム、
(ii)約120mMの塩化ナトリウム、
(iii)約0.003%(w/w)のポリソルベート80(PS80);および
(iv)水
とを含む水性組成物。 - 前記ウイルスベクターがAAVである、請求項1〜50のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ウイルスベクターが、AAV1、AAV2、AAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9、またはAAV10である、請求項1〜51のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ウイルスベクターがAAV8である、請求項1〜52のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ウイルスベクターがAAV9である、請求項1〜52のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ウイルスベクターがAAV6である、請求項1〜52のいずれか一項に記載の組成物。
- AAVベクターが遺伝的および/または化学的に改変されている、請求項51〜55のいずれか一項に記載の組成物。
- 液体である、請求項1〜56のいずれか一項に記載の組成物。
- 凍結乾燥されている、請求項1〜56のいずれか一項に記載の組成物。
- 単位用量容器内に存在する、請求項1〜58のいずれか一項に記載の組成物。
- 単位用量容器がバイアルである、請求項59に記載の組成物。
- バイアルが密封されたガラスバイアルである、請求項60に記載の組成物。
- 凍結乾燥された保存安定組成物であって、実質的に脱水されており、該凍結乾燥された保存安定組成物を希釈剤で再構成することにより、請求項1〜61のいずれか一項に記載の組成物を形成することができる、凍結乾燥された保存安定組成物。
- 再構成が、凍結乾燥された保存安定組成物を注射用水(WFI)と配合することを含む、請求項62に記載の凍結乾燥された保存安定組成物。
- 対象における出血性障害を処置する方法であって、障害または疾患を処置するのに有効な量で請求項1〜63のいずれか一項に記載の組成物を対象に投与することを含む、方法。
- 前記障害または疾患が出血性障害である、請求項64に記載の方法。
- 前記出血性障害が、血友病A、血友病B、血友病C、フォン・ヴィレブランド病(VWD)、第I因子欠乏症、第II因子欠乏症、第V因子欠乏症、第VII因子欠乏症、第VIII因子欠乏症、第IX因子欠乏症、第X因子欠乏症、第XI因子欠乏症、第XII因子欠乏症、または第XIII因子欠乏症である、請求項65に記載の方法。
- 対象における神経学的障害を処置する方法であって、障害または疾患を処置するのに有効な量で請求項1〜63のいずれか一項に記載の組成物を対象に投与することを含む、方法。
- 前記障害または疾患が神経変性障害である、請求項67に記載の方法。
- 前記神経変性障害が、多発性硬化症(「MS」)、AIDS関連神経変性およびアルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン病、ハンター病、筋萎縮性側索硬化症、または脳炎である、請求項68に記載の方法。
- アデノ随伴ウイルス(AAV)を含む水性組成物を調製する方法であって、
a)L−ヒスチジン、ポリソルベート80(PS80)、スクロース、水、および任意選択で塩化ナトリウムを、約0.5mM〜約30mMのL−ヒスチジン、約0mM〜約250mMの塩化ナトリウム、約0.0001%(w/w)〜約0.01%(w/w)のポリソルベート80(PS80)、および約0.1mM〜約20mMのスクロースの濃度になるように配合する、および
b)AAV粒子を添加し、それによってAAVを含む組成物を得る
ことを含む、方法。 - アデノ随伴ウイルス(AAV)を含む水性組成物を調製する方法であって、
a)L−ヒスチジン、ポリソルベート80(PS80)、水、および任意選択で塩化ナトリウムを、約1mM〜約100mMのL−ヒスチジン、約0mM〜約250mMの塩化ナトリウム、および約0.0001%(w/w)〜約0.01%(w/w)のポリソルベート80(PS80)の濃度になるように配合する、および
b)AAVを添加し、それによってAAVを含む組成物を得る
ことを含む、方法。 - アデノ随伴ウイルス(AAV)を含む水性組成物を調製する方法であって、
a)クエン酸ナトリウム、ポリソルベート80(PS80)、水、および任意選択で塩化ナトリウムを、約0.5mM〜約30mMのクエン酸ナトリウム、約0mM〜約250mMの塩化ナトリウム、約0.0001%(w/w)〜約0.01%(w/w)のポリソルベート80(PS80)の濃度になるように配合する、および
b)AAVを添加し、それによってAAVを含む組成物を得る
ことを含む、方法 - アデノ随伴ウイルス(AAV)を含む水性組成物を調製する方法であって、
a)重炭酸ナトリウム、ポリソルベート80(PS80)、水、および任意選択で塩化ナトリウムを、約1mM〜約40mMの重炭酸ナトリウム、0mM〜約250mMの塩化ナトリウム、約0.0001%(w/w)〜約0.01%(w/w)のポリソルベート80(PS80)の濃度になるように配合する、および
b)AAVを添加し、それによってAAVを含む組成物を得る
ことを含む、方法。 - ウイルスベクターを含む組成物を安定に保存する方法であって、請求項1〜63のいずれか一項に記載の医薬組成物の安定剤、薬学的に許容される塩、非イオン性界面活性剤、および任意選択で糖、糖アルコールまたはそれらの組み合わせを配合することを含む、方法。
- 凍結乾燥された保存安定AAV組成物を生成するのに十分な方法で、請求項1〜63のいずれか一項に記載の凍結乾燥されたAAV組成物を作成する方法。
- 水性濃縮組成物を単位用量容器に導入し、単位用量容器内で水性濃縮組成物を凍結乾燥することを含む、請求項75に記載の方法。
- 前記単位用量容器がバイアルである、請求項76に記載の方法。
- 凍結乾燥された組成物を前記単位用量容器内に密封することをさらに含む、請求項76または77に記載の方法。
- 前記ウイルスベクターが、約−80℃〜約40℃の温度範囲で少なくとも6か月間保存されたときに安定である力価を有する、請求項1〜63のいずれか一項に記載の組成物または請求項70〜78のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ウイルスベクターが、約−80℃〜約25℃の温度範囲で少なくとも6か月間保存されたときに安定である力価を有する、請求項1〜63のいずれか一項に記載の組成物または請求項70〜78のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ウイルスベクターが、約−20℃〜約18℃の温度範囲で少なくとも6か月間保存されたときに安定である力価を有する、請求項1〜63のいずれか一項に記載の組成物または請求項70〜78のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ウイルスベクターが、約−20℃〜約4℃の温度範囲で少なくとも6か月間保存されたときに安定である力価を有する、請求項1〜63のいずれか一項に記載の組成物または請求項70〜78のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ウイルスベクターが、約4℃〜約40℃の温度範囲で少なくとも6か月間保存されたときに安定である力価を有する、請求項1〜63のいずれか一項に記載の組成物または請求項70〜78のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ウイルスベクターが、約4℃〜約25℃の温度範囲で少なくとも6か月間保存されたときに安定である力価を有する、請求項1〜63のいずれか一項に記載の組成物または請求項70〜78のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ウイルスベクターが、約4℃〜約18℃の温度範囲で少なくとも6か月間保存されたときに安定である力価を有する、請求項1〜63のいずれか一項に記載の組成物または請求項70〜78のいずれか一項に記載の方法。
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