JP2003519655A5

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Publication number: JP2003519655A5
Application number: JP2001551473A
Authority: JP
Filing date: 2001-01-12
Publication date: 2005-09-22

Claims

化学構造

［式中
Ｘは（Ｈ，Ｈ）もしくはＯであり；
Ｙは（Ｈ，ＯＨ）もしくはＯであり；
Ｒ¹およびＲ²のそれぞれは、−Ｈ、アルキル、チオアルキル、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアリールアルキル、ジヒドロキシアルキルアリールアルキル、アルコキシアルキル、アシルオキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキル、アシルアミノアルキル、アリールスルホンアミドアルキル、アリル、ジヒドロキシアルキルアリル、ジオキソラニルアリル、カルブアルコキシアルキルおよび（Ｒ³）₃Ｓｉより成る群から独立に選択され；
各Ｒ³は、−Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびフェニルよりなる群から独立に選択され；ならびに
Ｒ⁴はメチルであるか、もしくはＲ⁴およびＲ¹は一緒になってＣ_2-5アルキレン部分を形成するかのいずれかである］
を有するラパマイシン誘導体を有効成分として含んで成る、ヒト患者におけるリンパ増殖症候群を緩和するための医薬組成物。
ラパマイシン誘導体が、
ラパマイシン、
４０−Ｏ−ベンジルラパマイシン、
４０−Ｏ−（４’−ヒドロキシメチル）ベンジルラパマイシン、
４０−Ｏ−［４’−（１，２ジヒドロキシエチル）］ベンジルラパマイシン、
４０−Ｏ−アリルラパマイシン、
４０−Ｏ−［３’−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４（Ｓ）−イル）プロプ−２’−エン−１’−イル］ラパマイシン、
（２’Ｅ，４’Ｓ）−４０−Ｏ−（４’，５’−ジヒドロキシペント−２’−エン−１’−イル）ラパマイシン、
４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エトキシカルボニルメチルラパマイシン、
４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチルラパマイシン、
４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピルラパマイシン、
４０−Ｏ−（６−ヒドロキシ）ヘキシルラパマイシン、
４０−Ｏ−［２−（２ヒドロキシ）エトキシ］エチルラパマイシン、
４０−Ｏ−［（３Ｓ）−２，２−ジメチルジオキソラン−３−イル］メチルラパマイシン、
４０−Ｏ−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロプ−１−イル］ラパマイシン、
４０−Ｏ−（２−アセトキシ）エチルラパマイシン、
４０−Ｏ−（２−ニコチノイルオキシ）エチルラパマイシン、
４０−Ｏ−［２−（Ｎ−モルホリノ）アセトキシ］エチルラパマイシン、
４０−Ｏ−（２−Ｎ−イミダゾリルアセトキシ）エチルラパマイシン、
４０−Ｏ−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ’−ピペラジニル）アセトキシ］エチルラパマイシン、
３９−Ｏ−デスメチル−３９，４０−Ｏ，Ｏ−エチレンラパマイシン、
（２６Ｒ）−２６−ジヒドロ−４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチルラパマイシン、
２８−Ｏ−メチルラパマイシン、
４０−Ｏ−（２−アミノエチル）ラパマイシン、
４０−Ｏ−（２−アセトアミノエチル）ラパマイシン、
４０−Ｏ−（２−ニコチンアミドエチル）ラパマイシン、
４０−Ｏ−（２−（Ｎ−メチルイミダゾ−２’−イルカルブエトキシアミド）エチル）ラパマイシン、
４０−Ｏ−（２−エトキシカルボニルアミノエチル）ラパマイシン、
４０−Ｏ−（２−トルイルスルホンアミドエチル）ラパマイシン、および
４０−Ｏ−［２−（４’５’−ジカルボエトキシ−１’，２’，３’−トリアゾル−１’−イル）エチル］ラパマイシン
より成る群から選択される、請求項１記載の医薬組成物。
第二の薬理学的有効成分を更に含んで成る、請求項１記載の医薬組成物。
第二の薬理学的有効成分が免疫抑制剤である、請求項３記載の医薬組成物。
患者が移植後リンパ増殖症候群に苦しめられる、請求項１記載の医薬組成物。
患者がリンパ腺癌に苦しめられる、請求項１記載の医薬組成物。
リンパ増殖症候群が、エプスタイン−バーウイルスに感染しているリンパ球の増殖を特徴とする障害である、請求項１記載の医薬組成物。
リンパ増殖症候群が悪性リンパ増殖症候群である、請求項１記載の医薬組成物。
リンパ増殖症候群が、ポリクローン性異型リンパ組織過形成およびモノクローン性の明白に悪性のＢ細胞リンパ腫より成る群から選択される、請求項１記載の医薬組成物。
化学構造

［式中
Ｘは（Ｈ，Ｈ）もしくはＯであり；
Ｙは（Ｈ，ＯＨ）もしくはＯであり；
Ｒ¹およびＲ²のそれぞれは、−Ｈ、アルキル、チオアルキル、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアリールアルキル、ジヒドロキシアルキルアリールアルキル、アルコキシアルキル、アシルオキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキル、アシルアミノアルキル、アリールスルホンアミドアルキル、アリル、ジヒドロキシアルキルアリル、ジオキソラニルアリル、カルブアルコキシアルキルおよび（Ｒ³）₃Ｓｉより成る群から独立に選択され；
各Ｒ³は、−Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびフェニルより成る群から独立に選択され；ならびに
Ｒ⁴はメチルであるか、もしくはＲ⁴およびＲ¹は一緒になってＣ_2-5アルキレン部分を形成するかのいずれかである］
を有するラパマイシン誘導体を有効成分として含んで成る、リンパ増殖症候群を発症する危険にさらされるヒト患者におけるリンパ増殖症候群を阻害するための医薬組成物。
免疫抑制剤、ならびに化学構造

［式中
Ｘは（Ｈ，Ｈ）もしくはＯであり；
Ｙは（Ｈ，ＯＨ）もしくはＯであり；
Ｒ¹およびＲ²のそれぞれは、−Ｈ、アルキル、チオアルキル、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアリールアルキル、ジヒドロキシアルキルアリールアルキル、アルコキシアルキル、アシルオキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキル、アシルアミノアルキル、アリールスルホンアミドアルキル、アリル、ジヒドロキシアルキルアリル、ジオキソラニルアリル、カルブアルコキシアルキルおよび（Ｒ³）₃Ｓｉより成る群から独立に選択され；
各Ｒ³は、−Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびフェニルよりなる群から独立に選択され；ならびに
Ｒ⁴はメチルであるか、もしくはＲ⁴およびＲ¹は一緒になってＣ_2-5アルキレン部分を形成するかのいずれかである］
を有するラパマイシン誘導体の双方を有効成分として含んで成る、ヒト患者における移植片拒絶を阻害するための医薬組成物。
化学構造

［式中
Ｘは（Ｈ，Ｈ）もしくはＯであり；
Ｙは（Ｈ，ＯＨ）もしくはＯであり；
Ｒ¹およびＲ²のそれぞれは、−Ｈ、アルキル、チオアルキル、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアリールアルキル、ジヒドロキシアルキルアリールアルキル、アルコキシアルキル、アシルオキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキル、アシルアミノアルキル、アリールスルホンアミドアルキル、アリル、ジヒドロキシアルキルアリル、ジオキソラニルアリル、カルブアルコキシアルキルおよび（Ｒ³）₃Ｓｉより成る群から独立に選択され；
各Ｒ³は、−Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびフェニルより成る群から独立に選択され；ならびに
Ｒ⁴はメチルであるか、もしくはＲ⁴およびＲ¹は一緒になってＣ_2-5アルキレン部分を形成するかのいずれかである］
を有するラパマイシン誘導体を有効成分として含んで成る、リンパ腺癌に苦しめられるヒト患者におけるリンパ腺腫瘍の転移を阻害するための医薬組成物。
Ｂリンパ球をエプスタイン−バーウイルスに曝露すること（それにより該Ｂリンパ球が形質転換された表現型を表す）、
形質転換されたＢリンパ球を、重症の複合免疫不全を有するマウスに注入すること、
薬剤をマウスに投与すること、および
該マウスにおける腫瘍の成長を最低約２１日間監視することであって、
それにより、腫瘍の退縮、腫瘍の根絶および該マウス中での第二の腫瘍の非存在の１種もしくはそれ以上の該マウス中での観察結果が、該薬剤が哺乳動物における移植後リンパ増殖症候群を緩和もしくは阻害するために有用であることの表示である、
を含んで成る、ある薬剤がヒト患者におけるリンパ増殖症候群を緩和もしくは阻害するために有用であるかどうかの評価方法。