JP2003515551A - フォルモテロールを含むエアゾール - Google Patents

フォルモテロールを含むエアゾール

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Abstract

(57)【要約】 慢性閉塞性肺疾患の処置のための吸入薬の製造のための、フォルモテロールまたはその薬学的に許容され得る塩またはその溶媒和物、または該塩の溶媒和物（Ａ）、および（Ａ）１μｇ当たり４００μｇから５０００μｇの薬学的に許容され得る粒状の希釈剤または担体（Ｂ）の使用。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、可逆的な慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、不可逆的なＣＯＰＤの両
方のＣＯＰＤの処置における有機化合物の使用に関している。可逆性は、サルブ
タモールのような短時間作用性ベータ−２アゴニスト気管支拡張薬の標準的な用
量の吸入の、肺活量計によって測定した１秒当たりの強制呼気体積（ＦＥＶ１）
に対する効果を比較することによって決定する。ＣＯＰＤの異なる段階の特徴は
、アメリカ胸部学会の公式声明で述べられており：Am J Respir Crit Care Med
Vol 152, pp S77−120，1995、またヨーロッパ呼吸器学会の合意声明でも記述さ
れている：European Respiratory Journal 1995, 8, 1398−1420
【０００２】 驚くべきことに、ここで、本発明に従って、フォルモテロールまたはその薬学
的に許容され得る塩またはその溶媒和物または該塩の溶媒和物（下文では代わり
にフォルモテロール有効成分と述べる）は、フォルモテロール有効成分１μｇ当
たり４００μｇから５０００μｇの希釈剤または担体を添加した乾燥粉末として
吸入することによって投薬する際に、ＣＯＰＤの処置に特に有効であることが見
出された。ＣＯＰＤの患者の吸入によるこのような混合物の投薬は、非常によい
安全性特性を有し、例えば明白な循環器系への副作用を伴わないＣＯＰＤの処置
において重要であり、かつ St George's Respiratory Questionnaire (SGEQ) に
よる評価でクオリティー・オブ・ライフの明白な改善である、明らかに持続的な
気管支拡張を容易にする。
【０００３】 それゆえに、本発明は、一態様として、慢性閉塞性肺疾患の処置のための吸入
薬の製造における、フォルモテロールまたはその薬学的に許容され得る塩または
その溶媒和物または該塩の溶媒和物（Ａ）、および（Ａ）１μｇ当たり４００μ
ｇから５０００μｇの薬学的に許容され得る希釈剤または担体（Ｂ）を含む乾燥
粉末の使用を提供する。
【０００４】 関連する態様として、本発明は、慢性閉塞性肺疾患の処置のための使用におい
て、上記で定義された（Ａ）および（Ｂ）を含む乾燥粉末の形態の薬学的組成物
を提供する。
【０００５】 別の態様として、本発明は、慢性閉塞性肺疾患の処置が必要な患者に、薬学的
に許容され得る塩およびその溶媒和物および該塩の溶媒和物を含まないフォルモ
テロール（Ａ）、および（Ａ）１μｇ当たり４００μｇから５０００μｇの薬学
的に許容され得る粒状の希釈剤または担体（Ｂ）を含む、乾燥粉末の有効量を吸
入によって投与することからなる、慢性閉塞性肺疾患の処置方法を提供する。
【０００６】 さらなる態様において、本発明は、乾燥粉末がプロピオン酸フルチカゾン、フ
ランカルボン酸モメタゾン、チオトロピウム塩を事実上含まない、慢性閉塞性肺
疾患の処置のための吸入薬の製造における、フォルモテロールまたはその薬学的
に許容され得る塩またはその溶媒和物または該塩の溶媒和物（Ａ）、および（Ａ
）１μｇ当たり４００μｇから５０００μｇの薬学的に許容され得る粒状の希釈
剤または担体（Ｂ）を含む、乾燥粉末の使用を提供する。
【０００７】 フォルモテロール有効成分（Ａ）は、何れの異性体でも、または異性体の混合
物でも、例えば純粋なエナンチオマー（特に R,R−エナンチオマー）、エナンチ
オマーの混合物、ラセミ体またはその混合物でもよい。フォルモテロールの薬学
的に許容され得る塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸、もしく
は酢酸、コハク酸、グルタル酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、乳
酸、安息香酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−メトキシ安息香酸、
ヒドロキシナフトエ酸、メタンスルホン酸、ベンズスルホン酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸などの有機酸の酸付加塩を含む。フォルモテロールおよびその薬学的に
許容され得る塩の適切な溶媒和物は、水和物を含む。本発明による使用における
フォルモテロールの好ましい形態は、フマル酸フォルモテロール、特にフマル酸
フォルモテロール二水和物であって、便宜的にはラセミ体である。上記のフォル
モテロール、その塩、その水和物およびその塩の水和物は、例えば US3994974
もしくは US5684199 に記載されたような既知の方法によって、製造し得る。
【０００８】 それゆえに、好ましい具体的態様において、本発明は、慢性閉塞性肺疾患の処
置のための吸入薬の製造における、フマル酸フォルモテロール二水和物（Ａ）、
および（Ａ）１μｇ当たり４００μｇから５０００μｇの薬学的に許容され得る
希釈剤または担体（Ｂ）を含む、または本質的に含む、乾燥粉末の使用を提供す
る。
【０００９】 適切な希釈剤または担体は、糖類および／または糖アルコール、例えばグルコ
ース、アラビノース、デクストロース、フルクトース、リボース、マンノース、
スクロース、トレハロース、ラクトース、マルトース、デキストランなどの単糖
類、二糖類および多糖類、マンニトールなどの糖アルコールおよびそれらの２以
上の混合物を含む。好ましい希釈剤または担体は、特に一水和物の形態のラクト
ースである。希釈剤または担体は、一般的にフォルモテロール有効成分（Ａ）１
μｇ当たり４００から４０００μｇ、例えば８００から３０００μｇ、より好ま
しくは１０００から２５００μｇ、特に２０００から２５００μｇ存在する。フ
ォルモテロール有効成分（Ａ）の平均粒子径は、好ましくは１０μｍ以下、より
好ましくは５μｍ以下、特に１から５μｍである。希釈剤または担体（Ｂ）は、
例えば最大径３００μｍ、好ましい最大径は２１２μｍの、粒子の形態で乾燥粉
末中に存在し得る。希釈剤または担体（Ｂ）は、便宜的に平均粒子径（median p
article size）が４０から１００μｍ、例えば５０から７５μｍであり得る。フ
ォルモテロール有効成分（Ａ）の粒子サイズ、および希釈剤または担体（Ｂ）の
粒子サイズは、常法によって、例えばエア・ジェット・ミル、ボール・ミル、ま
たはバイブレーター・ミルによる磨砕、篩過、微細沈殿、スプレー・ドライ、凍
結乾燥、超臨界溶媒からの再結晶などによって、望ましい粒度レベルまで小さく
し得る。
【００１０】 本発明の好ましい具体的態様において、乾燥粉末は、ゼラチン、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースなどの、通常薬学的に許容され得る天然または合成高分
子のカプセルに充填され、カプセルはフォルモテロール有効成分（Ａ）を単位用
量含む。本発明により吸入すべきフォルモテロール有効成分（Ａ）の用量は、一
般的に１μｇから６０μｇであり得る。（Ａ）がフマル酸フォルモテロール二水
和物である時、用量は例えば６μｇから４８μｇであり得る。好ましい用量は、
６μｇから３６μｇ、例えば６μｇ、１２μｇ、１８μｇ、２４μｇ、３０μｇ
または３６μｇであり、特に１２μｇおよび２４μｇが好ましく、１２μｇが最
も好ましい。これらの用量は、１日に１回もしくは２回、好ましくは１日に２回
投与され得、好ましい１日の最大用量は４８μｇである。要時使用のためには、
６μｇもしくは１２μｇの用量が好ましく、好ましい１日の最大用量に従って随
時吸入すべきである。乾燥粉末が、単位用量の（Ａ）を、例えば６μｇ、１２μ
ｇまたは２４μｇの（Ａ）を含んでカプセルに充填されている時、希釈剤／担体
の量は、１カプセル当たりの乾燥粉末の全重量が５mg から２５mg の間、例えば
５mg、１０mg、１５mg、２０mg、または特に２５mgが望ましい。
【００１１】 特に好ましい具体的態様において、乾燥粉末はカプセルに充填されており、カ
プセルはフォルモテロール有効成分（Ａ）を１２μｇ、および希釈剤または担体
（Ｂ）を４９８８μｇから４９９８８μｇ、例えば４９８８μｇまたは９９８８
μｇまたは１４９８８μｇ、より好ましくは１９９８８μｇから２４９８８μｇ
、例えば１９９８８μｇ、または特に２４９８８μｇ含む。
【００１２】 当分野の技術者によって理解されるように、カプセルに充填された乾燥粉末は
、装置を作動させると乾燥粉末を使用者が吸入できるように放出する、乾燥粉末
を含むカプセルに穴をあけることができるようにした乾燥粉末吸入装置、すなわ
ち乾燥粉末カプセル吸入器に装着することによって吸入される。このような装置
は当分野で周知であり、市販されている。例えば、適切な吸入装置は、ここに引
用することによって包含させた US3991761 に、特に US3991761 の請求項に、ま
た US3991761 の図面に関する記載に記載されている；この装置は、WO99 / 4598
7 に記載されたように、ポリマーでカプセル貫通ピンをコーティングすることに
よって改善している。好ましい吸入装置は乾燥粉末を含むカプセル１つを受け入
れるのに対応したもの、例えば１カプセル吸入器、例えば市販の Aerolizer（登
録商標）吸入器である。
【００１３】 本発明の別の好ましい具体的態様において、乾燥粉末は、１作動当たりに、例
えば５μｇ、６μｇ、９μｇ、１０μｇ、１２μｇ、１５μｇ、１８μｇ、２０
μｇ、２４μｇ、２５μｇ、３０μｇまたは３６μｇ、好ましくは５から１５μ
ｇのフォルモテロール有効成分（Ａ）を、特にフマル酸フォルモテロール二水和
物を、単位用量送達するのに対応した複数回乾燥粉末吸入器のリザーバーに収納
され、また粉末は、例えばフマル酸フォルモテロール二水和物：ラクトースの重
量比が５：４９９５、５：９９９５、５：１４９９５、１０：４９９０、１０：
９９９０、１０：１４９９０、１２：４９８８、１２：９９８８、１２：１４９
９８、１５：９９８５、１５：１４９８５である。複数回乾燥粉末吸入器は当分
野で周知であり市販されている。例えば、適切な複数回乾燥粉末吸入器は WO97
/ 20589 に記載されている。
【００１４】 本発明によるＣＯＰＤの処置は、可逆的または非可逆的な、軽度、中程度また
は重度のＣＯＰＤ（慢性の気管支炎、肺気腫を含む）、および例えば気管支痙攣
、肺機能喪失、運動能力喪失、息切れ、呼吸困難および肺伸縮性喪失などのＣＯ
ＰＤに関する状態の処置を含む。従って、本発明に従うＣＯＰＤの処置は、ＣＯ
ＰＤに関する気管支痙攣の維持（予防）処置、要時もしくは救急処置、進行性肺
機能喪失を遅らせるための処置、運動能力を改善するための処置、およびＳＧＲ
Ｑによるクオリティー・オブ・ライフを改善するための処置を含む。
【００１５】 ＣＯＰＤの処置における本発明の組成物の効果は、処置中に、一定間隔で、常
法によって、例えば１秒当たりの強制呼気体積（ＦＥＶ１）、肺活量（ＶＣ）、
強制肺活量（ＦＶＣ）、クオリティー・オブ・ライフ、ピーク呼気流量（ＰＥＦ
）、運動能力（例えばシャトル・ウォーキング・テスト）、および肺弾性（ＣＬ
）などのパラメーターを測定することによってモニターし得る。クオリティー・
オブ・ライフは、ＳＧＲＱによって判定し得る。（P. W. Jonesら、Respir Med.
1991 ; 85 (Suppl B): 25−31）
【００１６】 本発明は、次の実施例によって表される。 実施例１ カプセル吸入器における使用に適切なゼラチンのカプセルを準備する。各カプ
セルは、エア・ジェット・ミルで平均粒子径１−５μｍに磨砕したフマル酸フォ
ルモテロール二水和物６μｇ、および粒子径２１２μｍ未満のラクトース一水和
物４９９４μｇからなる乾燥粉末を含む。これらのカプセルは、US3991761 に記
載された吸入器のカプセルチャンバーにカプセルを挿入し、患者がカプセルチャ
ンバーを通じて空気を吸入する際に、カプセルに穴をあけて乾燥粉末を放出する
ための穴あけ装置を作動させることによって、ＣＯＰＤの患者の処置に用いる。
【００１７】 実施例２−２９ フマル酸フォルモテロール二水和物およびラクトース一水和物の用いる量以外
は、実施例１を繰り返す。各実施例で代わって用いられた量を下記の表に示す。
【表１】
【００１８】 実施例３０ ＣＯＰＤに罹患した患者の２つのグループは、フォルモテロールで処置する。
一方のグループは可逆性ＣＯＰＤであり、サルブタモール２００μｇの吸入後３
０分後にＦＥＶ１の増大が少なくとも１５％見られる。もう一方のグループは非
可逆性ＣＯＰＤであり、サルブタモール２００μｇの吸入後３０分後ＦＥＶ１の
増大は、１５％未満である。両グループは、平均分子径１から５μｍのフマル酸
フォルモテロール二水和物１２μｇ、および平均粒子径２１２μｍ未満のラクト
ース一水和物２４９８８μｇを含む乾燥粉末を含むカプセルから、Aerolizer（
登録商標）吸入器を用いて、日に二度、１２週間吸入を行う。１２週間処置を行
った後、患者の肺機能（ＦＥＶ１）を投薬後１２時間間隔で測定し、測定したＦ
ＥＶ１を投薬後の時間に対してプロットし、得られたプロットの曲線下面積（Ａ
ＵＣ）を決定した。
【手続補正書】
【提出日】平成１４年６月１１日（２００２．６．１１）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/26 Ａ６１Ｋ 47/26 Ａ６１Ｐ 11/00 Ａ６１Ｐ 11/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 慢性閉塞性肺疾患の処置のための吸入薬の製造における、フ
    ォルモテロールまたはその薬学的に許容され得る塩またはその溶媒和物または該
    塩の溶媒和物（Ａ）、および（Ａ）１μｇ当たり４００μｇから５０００μｇの
    薬学的に許容され得る粒状の希釈剤もしくは担体（Ｂ）を含む乾燥粉末の使用。
  2. 【請求項２】 乾燥粉末が、プロピオン酸フルチカゾン、フランカルボン酸
    モメタゾン、チオトロピウム塩を事実上含まない、慢性閉塞性肺疾患の処置のた
    めの吸入薬の製剤における、フォルモテロールまたはその薬学的に許容され得る
    塩またはその溶媒和物または該塩の溶媒和物（Ａ）、および（Ａ）１μｇ当たり
    ４００μｇから５０００μｇの薬学的に許容され得る粒状の希釈剤もしくは担体
    （Ｂ）を含む乾燥粉末の使用。
  3. 【請求項３】 フォルモテロール（Ａ）がフマル酸フォルモテロール二水和
    物である、請求項１または請求項２に記載された使用。
  4. 【請求項４】 慢性閉塞性肺疾患の処置のための吸入薬の製剤における、フ
    マル酸フォルモテロール二水和物（Ａ）、および（Ａ）１μｇ当たり４００μｇ
    から５０００μｇの薬学的に許容され得る希釈剤または担体（Ｂ）からなる、も
    しくは実質的にそれらからなる乾燥粉末の使用。
  5. 【請求項５】 希釈剤または担体（Ｂ）が、糖類および／または糖アルコー
    ルである、請求項１ないし４の何れかの請求項に記載された使用。
  6. 【請求項６】 希釈剤または担体（Ｂ）がラクトースである、請求項５に記
    載された使用。
  7. 【請求項７】 希釈剤もしくは担体（Ｂ）が（Ａ）１μｇ当たり８００から
    ３０００μｇ存在する、請求項１ないし６の何れかの請求項に記載された使用。
  8. 【請求項８】 （Ａ）の平均粒子径が１０μｍ以下である、請求項１ないし
    ７の何れかの請求項に記載された使用。
  9. 【請求項９】 乾燥粉末がカプセルに入っており、そのカプセルには（Ａ）
    が単位用量含まれる請求項１ないし８の何れかの請求項に記載された使用。
  10. 【請求項１０】 カプセルが１２μｇの（Ａ）および１９９８８から２４９
    ８８μｇの希釈剤または担体（Ｂ）を含む、請求項９に記載された使用。
  11. 【請求項１１】 乾燥粉末が、１作動当たり（Ａ）を単位用量送達するのに
    対応した複数回乾燥粉末吸入器のリザーバー中に収納されている、請求項１から
    ８の何れかに記載された使用。
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