MXPA02005384A

MXPA02005384A - Composicion en aerosol que comprende formoterol.

Info

Publication number: MXPA02005384A
Application number: MXPA02005384A
Authority: MX
Inventors: Haeberlin Barbara
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1999-11-30
Filing date: 2000-11-28
Publication date: 2002-11-29
Also published as: NO20021963D0; RU2327452C2; CN1399540A; ITMI20002556A1; CZ20021850A3; EP3050558A1; HUP0203728A3; SK7432002A3; EP2011484A3; JP2003515551A; ZA200204147B; HUP0203728A2; NZ518873A; NO20021963L; AU769765B2; RU2002116251A; CA2389349C; KR100771281B1; US20050136010A1; US20070196286A1

Abstract

El uso de un polvo seco, el cual comprende (A) formoterol, o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo, o un solvato de dicha sal, y (B) un diluyente o vehiculo en particulas farmaceuticamente aceptable, en una cantidad de 400 microgramos a 5,000 microgramos por microgramo de (A) para la preparacion de un medicamento inhalable para el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva cronica.

Description

COMPOSICIÓN EN AEROSOL QUE COMPRENDE FORMOTEROL Esta invención se refiere al uso de compuestos orgánicos en el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva cró-nica (COPD) , tanto COPD reversible como irreversible, definiéndose la reversibilidad por referencia al efecto de la inhalación de una dosis estándar de un broncodilatador agonista de beta-2 de corta acción, tal como salbutamol, sobre el volumen de expiración forzada en un segundo (FEV medido mediante es-pirometria. Las características de las diferencias etapas de COPD se describen en Official Satement of the American Thoracic Society (ATS) : Am J Respir Crit Care Med Volumen 152, páginas S77-120, 1995, y en Consensúa Statement of the European Respiratory society (ERS) : European Respiratory Journal 1995,8,1398-1420. De una manera sorprendente, ahora se ha encontrado, de acuerdo con la invención, que el formoterol o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de dicha sal, cada uno referido de una manera alternativa poste-riormente en la presente como el ingrediente activo de formoterol, es particularmente efectivo en el tratamiento de COPD cuando se administra mediante inhalación como un polvo seco mezclado con un diluyente o vehículo en una cantidad de 400 microgramos a 5,000 microgramos por microgramo de ingrediente ac-tivo de formoterol . La administración de esta mezcla mediante inhalación a los pacientes de COPD facilita un broncodilación sostenida significativa, un muy buen perfil de seguridad, importante, por ejemplo, para el tratamiento de COPD sin efectos cardiovasculares concomitantes significativos, y una mejora significativa en la Calidad de Vida, como se evalúa en el Cuestionario Respiratorio de St . George (SGRQ) . • De acuerdo con lo anterior, la presente invención proporciona, en un aspecto, el uso de un polvo seco, el cual comprende (A) formoterol, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de dicha sal, y (B) un diluyente o vehículo en partículas farmacéuticamente aceptable, en una cantidad de 400 microgramos a 5,000 microgramos por micro-gramo de (A) en la preparación de un medicamento inhalable para el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva crónica. En un aspecto relacionado, la presente invención proporciona una composición farmacéutica en la forma de un polvo seco, el cual comprende (A) y (B) como se definieron anteriormente en la presente, para utilizarse en el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva crónica. En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva Crónica, el cual comprende administrar, mediante inhalación, a un sujeto que necesite dichb tratamiento, una cantidad efectiva de un polvo seco que comprende (A) formoterol, estando este formoterol en forma libre o en la forma de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o en la forma de un solvato de dicha sal, y (B) un diluyente o vehículo en partículas farmacéuticamente aceptable, en una cantidad de 400 microgramos a 5,000 microgramos por microgramo de (A) . En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un polvo seco, el cual comprende (A) formoterol, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de dicha sal, y (B) un diluyente o vehículo en partículas farmacéuticamente aceptable, en una cantidad de 400 microgramos a 5,000 microgramos por microgramo de (A), estado este polvo seco sustancialmente libre de propionato de flutica-sona, furoato de mometasona, o sales de tiotropio, para la preparación de un medicamento inhalable para el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva crónica. El ingrediente activo de formoterol (A) puede estar en cualguier forma isomérica o mezcla de formas isoméricas, por ejemplo un enantiómero puro, en particular el enantiómero R,R, una mezcla de enantiómeros, un racemato, o una mezcla de los mismos. Las sales farmacéuticamente aceptables de formoterol incluyen sales de adición de ácido con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, o ácido fosfórico, o ácidos orgánicos, tales como ácido acético, succínico, glutárico, maleico, fumárico, cítrico, tartárico, láctico, benzoico, salicílico, p-hidroxibenzoico, p-metoxibenzoico, hidroxinaftoico, metansulfónico, bencensulfóni- co, o p-toluensulfónico. Los solvatos adecuados de formoterol y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo incluyen hidratos. Una forma preferida de formoterol para utilizarse de acuerdo con la invención es fumarato de formoterol, en especial dihidrato de fumarato de formoterol, convenientemente en forma racémica. El formoterol, sus sales e hidratos, y sus hidratos de sal, como se describieron anteriormente en la presente, se pueden preparar mediante métodos conocidos, por ejemplo como se describe en las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números US 3,994,974 ó US 5,684,199. De acuerdo con lo anterior, en una modalidad preferida, la presente invención proporciona el uso de un polvo seco, el cual consiste, o consiste esencialmente, en (A) dihidrato de fumarato de formoterol, y (B) un diluyente o vehículo farmacéu-ticamente aceptable, en una cantidad de 400 microgramos a 5,000 microgramos por microgramo de (A) para la preparación de un medicamento inhalable para el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Los diluyentes o vehículos adecuados incluyen sacári-dos y/o alcoholes de azúcar, por ejemplo monosacáridos, disacáridos, y polisacáridos, tales como glucosa, arabinosa, dextrosa, fructosa, ribosa, mañosa, sacarosa, trehalosa, lactosa, maltosa, o dextrano, alcoholes de azúcar tales como manitol, y mezclas de dos o más de los mismos. Un diluyente o vehículo preferido es lactosa, en particular en la forma del monohidra- to. El diluyente o vehículo en general está presente en una cantidad de 400 a 4,000 microgramos, por ejemplo de 800 a 3,000 microgramos, más preferiblemente de 1,000 a 2,500 microgramos, en especial de 2,000 a 2,500 microgramos, por microgramo de in-grediente activo de formoterol (A) . El diámetro de partícula promedio del ingrediente activo de formoterol (A) de preferencia es de hasta 10 mieras, más preferiblemente de hasta 5 mieras, en especial de 1 a 5 mieras. El diluyente o vehículo (B) puede estar presente en el polvo seco en la forma de partículas que tengan, por ejemplo, un diámetro máximo de 300 mieras, siendo un máximo preferido de 212 mieras. El diluyente o vehículo (B) convenientemente puede tener un diámetro de partícula promedio de 40 a 100 mieras, por ejemplo de 50 a 75 mieras. El tamaño de partículas del ingrediente activo de formoterol (A) , y aquél del diluyente o vehículo (B) , se puede reducir hasta el nivel deseado mediante métodos convencionales, por ejemplo moliendo en un molino de chorro de aire, en un molino de bolas, o en un molino vibrador, mediante tamización, mediante micropre-cipitación, mediante secado por pulverización, mediante liofi-lización, o mediante recristalización a partir de medios super-criticos . En una modalidad preferida de la invención, el polvo seco está en una cápsula, normalmente de un polímero natural o sintético farmacéuticamente aceptable, tal como gelatina o hi-droxipropilmetilcelulosa, conteniendo la cápsula una dosis uni- taria de ingrediente activo de formoterol (A) . Las dosis de ingrediente activo de formoterol (A) que se deben inhalar de acuerdo con la invención pueden ser, en general, de un micro- gramo a 60 microgramos. Cuando (A) es dihidrato de fumarato de formoterol, la dosis puede ser, por ejemplo de 6 microgramos a 48 microgramos. Las dosis preferidas son de 6 microgramos a 36 microgramos, por ejemplo 6 microgramos, 12 microgramos, 18 microgramos, 24 microgramos, 30 microgramos, ó 36 microgramos, prefiriéndose especialmente de 12 microgramos y 24 microgramos, y siendo la dosis de 12 microgramos la más preferida. Estas dosis se pueden administrar una o dos veces al día, de preferencia dos veces al día, siendo la dosis diaria máxima preferida de 48 microgramos. Para el uso sobredemanda, se prefiere la dosis de 6 microgramos o de 12 microgramos, inhalándose según sea necesario de acuerdo con una dosis diaria máxima preferida de 48 microgramos. Cuando el polvo seco está en una cápsula que contenga una dosis unitaria de (A), por ejemplo 6 microgramos, 12 microgramos, o 24 microgramos de (A) , la cantidad de diluyente/vehículo de preferencia es tal que lleve el peso to-tal del polvo seco por cápsula hasta entre 5 miligramos y 25 miligramos, por ejemplo hasta 5 miligramos, 10 miligramos, 15 miligramos, 20 miligramos, o en especial 25 miligramos En las modalidades especialmente preferidas, el polvo seco está en una cápsula, conteniendo la cápsula 12 microgramos de ingrediente activo de formoterol (A), y de 4,988 microgramos a 49,988, por ejemplo 4,988 microgramos o 9,988 microgramos o 14,988 microgramos, más preferiblemente de 19,988 microgramos a 24,988 microgramos, por ejemplo 19,988 microgramos, o en especial 24,988 microgramos del diluyente o vehículo (B) . Como será entendido por los expertos en la materia, un polvo seco contenido en una cápsula se puede inhalar insertando la cápsula en un dispositivo de inhalación de polvos seco adaptado para perforar una cápsula que contenga al polvo seco al accionar el dispositivo, liberando de esta manera el polvo seco para ser inhalado por el usuario - un inhalador de cápsula de polvo seco. Estos dispositivos son bien conocidos en este campo, y están comercialmente disponibles. Por ejemplo, un dispositivo de inhalación adecuado se describe en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 3,991,761, la cual se incorpora a la presente como referencia, en particular como se describe en las reivindicaciones de la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 3,991,761 y como se describe con referencia a los dibujos de la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 3,991,761; este dispositivo se puede modificar recubriendo los picos perforadores de cápsulas con un polímero, como se describe en la Publicación Internacional Número W099/45987. Un dispositivo de inhalación preferido es un adaptado para recibir una sola cápsula que contenga al polvo seco, es decir, un inhalador de una sola cápsula, por ejemplo el inhalador comercialmente disponible Aerolizer®.

En otra modalidad preferida de la invención, el polvo seco puede estar en un depósito de un inhalador de polvo seco de múltiples dosis adaptado para suministrar una dosis unitaria, por ejemplo 5 microgramos, 6 microgramos, 9 microgramos, 10 microgramos, 12 microgramos, 15 microgramos, 18 microgramos, 20 microgramos, 24 microgramos, 25 microgramos, 30 microgramos, ó 36 microgramos, de preferencia de 5 a 15 microgramos de ingrediente activo de formoterol (A) , en particular dihidrato de fumarato de formoterol, por accionamiento, por ejemplo a partir de un polvo que tenga una proporción en peso de dihidrato de fumarato de formoterol: lactosa de 5:4995, 5:9995, 5:14995, 10:4990, 10:9990, 10:14990, 12:4988, 12:9988, 12:14998, 15:9985 ó 15:14985. Los inhaladores de polvo seco de múltiples dosis son bien conocidos en la' técnica, y están comercialmente dispo-nibles. Por ejemplo, un inhalador de múltiples dosis adecuado es el descrito en la Publicación Internacional Número O97/20589. El tratamiento de COPD de acuerdo con la invención incluye el tratamiento de COPD reversible o irreversible, lige-ra, moderada o severa (incluyendo bronquitis crónica y enfisema) , y condiciones asociadas con la misma, por ejemplo broncoespasmo, pérdida de la función pulmonar, pérdida de la capacidad de ejercicio, falta de respiración, dispnea o pérdida de elasticidad pulmonar. Por consiguiente, el tratamiento de COPD de acuerdo con la invención incluye el tratamiento de manteni- to (profiláctico) o el tratamiento sobre demanda o de rescate de broncoespasmo asociado con COPD, el tratamiento para hacer más lenta la pérdida progresiva de la función pulmonar, el tratamiento para mejorar la capacidad de ejercicio, y el tratamiento para mejorar la Calidad de Vida de acuerdo con SGRQ. El efecto de las composiciones de la invención en el tratamiento de COPD se puede monitorear de una manera convencional, por ejemplo mediante la determinación de los parámetros tales como el volumen de expiración forzada en un segundo (FEVJ, la capacidad vital (VC) , la capacidad vital forzada (FVC) , la Calidad de Vida, el flujo de expiración pico (PEF) , la capacidad de ejercicio (por ejemplo, la Prueba de Caminata Shuttle) , y el funcionamiento pulmonar (CL) a intervalos durante el tratamiento. La Calidad de Vida se puede medir de acuerdo con" SGRQ (P. . Jones y colaboradores, Respir Med. 1991; 85 (suplemento B) : 25-31) .

La invención se ilustra mediante los siguientes Ejemplos Ejemplo 1 Se preparan cápsulas de gelatina adecuadas para utilizare en un inhalador de cápsula, conteniendo cada cápsula un polvo seco consistente en 6 microgramos de dihidrato de fumarato de formoterol que se ha molido hasta un diámetro de partícu- la promedio de 1 a 5 mieras en un molino de chorro de aire, y 4,994 microgramos de monohidrato de lactosa que tiene un diámetro de partículas menor de 212 mieras. Estas cápsulas se utilizan en el tratamiento de pacientes con COPD, mediante la inserción de una cápsula en la cámara de cápsulas del inhalador descrito en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 3,991,761, y accionado los dispositivos perforadores para perforar la cápsula y liberar el polvo seco cuando un paciente inhale aire a través de la cámara de cápsulas.

Ejemplos 2-29 Se repite el Ejemplo 1, pero utilizando las cantidades del dihidrato de fumarato de formoterol y del monohidrato de lactosa mostradas en la siguiente tabla, en lugar de las cantidades utilizadas en ese ejemplo: Ejemplo Dihidrato de Fuma- Monohidrato de rato de Formofcerol Lactosa (µg) (µg) 2 6 9994 3 6 14994 4 6 19994 5 6 24994 6 12 4988 7 12 9988 8 12 14988 9 12 19988 10 12 24988 11 12 29988 12 18 9982 13 18 14982 14 18 19982 15 18 24982 16 18 29982 17 24 9976 18 24 14976 19 24 19976 20 24 24976 21 24 29976 22 30 14970 23 .30 19970 24 30 24970 25 30 29970 26 36 14964 27 36 19964 28 36 24964 29 36 29964 Ejemplo 30 Dos grupos de pacientes que sufren de COPD se tratan con formoterol. Un grupo tiene COPD reversible, mostrando cuando menos un incremento del 15 por ciento en FEVX 30 minutos después de la inhalación de 200 microgramos de salbutamol. El otro grupo tiene COPD irreversible, mostrando menos de un in-cremento del 15 por ciento en FEVj. 30 minutos después de la inhalación de 200 microgramos de salbutamol. Ambos grupos se tratan mediante inhalación dos veces al día durante 12 semanas a partir de una cápsula que contiene un polvo seco que consiste en 12 microgramos de dihidrato de fumarato de formoterol que tiene un diámetro de partícula promedio de 1 a 5 mieras, y 24,988 microgramos de monohidrato de lactosa que tiene un diámetro de partículas menor de 212 mieras," utilizando un inhalador Aerolizer®. Después del tratamiento durante 12 semanas, se mide la función pulmonar (FEV de los pacientes a intervalos durante 12 horas después de la dosificación, se gráfica la FEVi medida contra el tiempo después de la dosificación, y se determina el área debajo de la curva (AUC) de la gráfica resultante.

Claims

REIVINDICACIONES

1. El uso de un polvo seco, el cual comprende (A) formoterol, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, o un solvato de dicha sal, y (B) un diluyente o vehículo en partículas farmacéuticamente aceptable, en una cantidad de 400 microgramos a 5,000 microgramos por microgramo de (A) para la preparación de un medicamento inhalable para el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

2. El uso de un polvo seco, el cual comprende (A) formoterol, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, o un solvato de dicha sal, y (B) un diluyente o vehículo en partículas farmacéuticamente aceptable, en una cantidad de 400 microgramos a 5,000 microgramos por microgramo de (A), es-tado este polvo seco sustancialmente libre de propionato de fluticasona, furoato de mometasona, o sales de tiotropio, para la preparación de un medicamento inhalable para el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 , en donde el formoterol (A) está en la forma de dihidrato de fumarato de formoterol .

4. El uso de un polvo seco, el cual consiste, o consiste esencialmente, en (A) dihidrato de fumarato de formoterol, y (B) un diluyente o vehículo farmacéuticamente acepta-ble, en una cantidad de 400 microgramos a 5,000 microgramos por microgramo de (A) para la preparación de un medicamento inhala-ble para el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

5. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivin-dicaciones anteriores, en donde el diluyente o vehículo (B) es un sacárido y/o alcohol de azúcar.

6. El uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el diluyente o vehículo (B) es lactosa.

7. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivin-dicaciones anteriores, en donde el diluyente o vehículo (B) está presente en una cantidad de 800 a 3,000 microgramos por microgramo de (A) .

8. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el diámetro de partícula prome-dio de (A) es de hasta 10 mieras.

9. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el polvo seco está en una cápsula, conteniendo la cápsula una dosis unitaria de (A) .

10. El uso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde la cápsula contiene 12 microgramos de (A), y de 19,988 a 24,988 microgramos del diluyente o vehículo (B) .

11. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde el polvo seco está en un depósito de un inhalador de polvo seco de múltiples dosis adaptado para su-ministrar una dosis unitaria de (A) por accionamiento.