JP2003511538A - 双性イオン性重合体配合物材料 - Google Patents
双性イオン性重合体配合物材料Info
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Abstract
Description
れらの製造方法、そのような材料から製造される製品並びにプラスチック材料の
物理的および生物学的性質を改質するための方法に関する。
装置中で使用する。これらの重合体の多くは工学材料として最初は開発されそし
てそれらの物理的および機械的性質はそれを反映している。それ故、プラスチッ
クは生物学的環境中での使用に適する物理的および機械的性質を有するため、そ
れは医学装置として使用することができる。しかしながら、現在まで、これらの
材料の生物学的性質にはほとんど注意が払われなかった。このことが不利な生物
学的反応の結果としての現在の装置材料に関する多くの問題を生じた。シリコー
ンゴムは移植時に有毒なシリコーンを浸出することが示され、ポリウレタン類は
大食細胞攻撃により変性することが見いだされ、そして天然ゴムは重いアレルギ
ー反応を引き起こした。さらに、医学装置用に広く使用される重合体であるPV
Cはしばしば大量の可塑剤であるフタル酸ビス−(2−エチルヘキシル)を含有
しており、そして多くの試験が現在これが有毒であることを示している。従って
、多くの材料が生物学的用途における使用に不適切にさせる性質を有することは
明らかである。
反応を引き起こさずに血液中に存在する赤血球細胞の表面を模していた。これら
の細胞膜は外部膜表面を支配するホスホリルコリン基を有する燐脂質二重層を含
んでなる。この外表面が他の生物学的成分との不利な反応を回避すると信じられ
る。ホスホリルコリン基を含有する脂質は装置材料の表面にコーテイングされて
おり、そして血液凝固試験はそれらが表面をより生物相容性にしたことを示した
(J A Hayward & D Chapman, Biomaterials, Vol. 5, 135, 1984)。これらの燐
脂質は商業用重合体中の可塑剤としても使用されそしてここでも基本材料の生物
相容性を改良した(WO−1−87/02684)。しかしながら、これら二方
式はそれでも欠点を有する。
複数の部品を有する装置のコーテイングにおける困難さであり、実際に複数部品
装置はコーテイングすることは不可能でありうる。さらに、生物相容度はコーテ
イングの品質およびそれがどの程度強く表面に結合されるかに依存しており、そ
れ故、コーテイング中の欠陥または引っ掻き傷がその効果を減ずるであろう。可
塑剤としての脂質の使用はこれらの問題を何とか克服するが、脂質は材料中を自
由に移動しそして実際に系から浸出しうる。これも生物相容水準における減少を
もたらす。脂質はさらに機械的強度がなく、従って基本重合体を柔軟にするため
にしか使用できない。
質との相互作用を望むようなコーテイングを与えることが望ましい。これは、生
物組織または環境との部分的な同化を必要とする装置、移植片または他の表面に
おける用途を有する。
材料を考案した。配合物は工学重合体の望ましい物理的および/または機械的性
質と懸垂双性イオン性の、例えばホスホリルコリン、基を有する重合体の生物相
容性質とを兼備する。
合体と望ましい物理的または機械的性質を有する重合体との配合物を記載してい
る。双性イオン性重合体と配合される重合体はポリメタクリル酸メチル、ポリエ
チレン、ポリスチレンおよびポリアクリロニトリル/ポリ塩化ビニルを包含する
。配合方法は、2種の重合体の適当な溶媒または溶媒混合物中の一般的な溶液を
生成することを包含する。双性イオン性重合体は普通は、燐酸2−メタクリロイ
ルオキシエチル−2′−トリメチルアンモニウムエチル内部塩(MPC)と、種
々の疎水性単量体、例えばC4-18−アルキルメタクリレート、およびフルオロア
ルキルメタクリレート類を包含する共単量体との共重合体である。重合体中の双
性イオン性単量体のモル比は1:(0.5〜4)の範囲内である。EP−A−0
823458では、MPCと疎水性共単量体との共重合体が疎水性重合体、普通
はセグメント化されたポリウレタン、と配合される。疎水性共単量体は、スチレ
ンおよびその誘導体、アルキル(メタ)アクリレート類、例えば線状もしくは分
枝鎖状のアルキルメタクリレート類、ビニルエーテル類、塩化ビニル、アルク−
1−エン、脂環式メタクリレート類およびアリールウレタンアルキルメタクリレ
ート類から選択された。双性イオン性単量体は共重合体中に10〜70%の範囲
内のモル割合で存在できる。実施した実施例の全ては約30%を使用した。
る数百μmもしくはそれ以下のドメインを含んでなる相分離を示すと言われる。
実施例では、フィルム表面を四酸化オスミウムに対して露出させそして引き続き
炭素でスパッタリングした後に、主要寸法はSEM下で判定して1〜45μmの
範囲内である。
双性イオン基を有する重合体が熱可塑性フィルムおよび例えば布を製造するため
の繊維中で静電防止剤または吸湿剤として使用されている。
素化された連鎖を含んでいてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキレン(アル
カンジイル)、アルキレンオキサアルキレンまたはアルキレンオリゴ−オキサア
ルキレン連鎖であり、或いはXまたはYがBに結合された末端炭素原子を含有す
る場合には、原子価結合であり、 Xは双性イオン基であり、そして Yは
でBおよびXは以上で定義された通りであり、そして R2は水素またはC1-4アルキル基であり、 Aは−O−または−NR1−であり、 Kは基−(CH2)pOC(O)−、−(CH2)pC(O)O−、−(CH2)pOC(O)O−
、−(CH2)pNR3−、−(CH2)pNR3C(O)−、−(CH2)pC(O)NR3−、
−(CH2)pNR3C(O)O−、−(CH2)pOC(O)NR3−、−(CH2)pNR3C(
O)NR3−(ここで基R3は同一もしくは相異なる)、−(CH2)pO−、−(CH 2 )pSO3−であるか、或いは場合によりBと組み合わされて、原子価結合であり
、 pは1〜12であり、そして R3は水素またはC1−C4アルキル基である] の双性イオン性単量体、および ii)50〜95モル%の一般式II Y1R4 II [式中、Y1は
−、−(CH2)qNR8−、−(CH2)qNR8C(O)−、−(CH2)qC(O)NR8−
、−(CH2)qNR8C(O)O−、−(CH2)qOC(O)NR8−、−(CH2)qNR8
C(O)NR8−(ここで基R8は同一もしくは相異なる)、−(CH2)qO−、−(
CH2)qSO3−、または原子価結合であり、 qは1〜12であり、 そしてR8は水素またはC1−C4アルキル基であり、 そしてR4は直鎖状、分枝鎖状および環式のC6-24アルキル、合計炭素数が6〜
24のアルコキシアルキルまたはオリゴアルコキシアルキル連鎖CpH2p+1(O
CqH2q)s(ここでpは3〜24であり、sは2〜50の範囲内であり、基Cq
H2qにおいてqは同一もしくは相異なり、各々のqは2〜6であり、但しpが8
より小さい場合にはqの少なくとも半分は3もしくはそれ以上である)、C1-24 フルオロアルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状のC6-24アルケニル、C6-24アルキ
ニル、C6-24アリール、C6-24アラルキル、またはシロキサン基−(CR18a 2) qq (SiR19 2)(OSiR19 2)ppR19(ここで各々の基R18は同一もしくは相
異なりそして水素もしくは炭素数1〜4のアルキル、またはアラルキルであり、
各々の基R19は炭素数1〜4のアルキルであり、qqは1〜6でありそしてpp
は0〜49である)である] を有する共単量体 を包含するエチレン系不飽和単量体の混合物から製造される双性イオン性懸垂基
(zwitterionic pendant group)を有する重合体A、並びに (B)シリル(アルク)アクリレート類、C4-24アルキル(アルク)アクリルア
ミド類、ジC4-18アルキル(アルク)アクリルアミド類、およびC4-24アルキル
(アルク)アクリレート重合体よりなる群から選択される疎水性付加重合体Bの
固体配合物の生物医学用途における使用であって、配合物の構造が相分離を示し
て製品の表面において微細相分離構造(micro-phase segregated structure)を生
ずる使用を提供する。(A)双性イオン懸垂基を有する重合体 重合体は、双性イオン基を含有する双性イオン性単量体および疎水性基、一般
的にはアルキル基、を含有する共単量体の共重合体である。そのような共単量体
の基の存在が本発明の配合物中での重合体(B)に対する重合体(A)の相容性
を変更または改良するために作用できる。
。
基またはイオン性の基を含有する官能性共単量体の基もさらに含んでなっていて
もよい。反応性の基は所望する物理的および/または機械的性性質を有する重合
体(B)に対して共重合体(A)を架橋結合させおよび/または共重合体(A)
を結合させるために作用できる。さらに、そのような反応性の基は配合物の表面
に反応性部分を与えたりまたは製品の表面に共重合体(A)を結合させるために
作用できる。そのような官能性共単量体は単量体混合物中に25モル%までの、
好ましくは0.1〜10モル%の範囲内の、量で存在する。
の希釈剤共単量体を、例えば45モル%までの、好ましくは1〜25モル%の、
量でさらに含んでなっていてもよい。
共単量体を次にさらに詳細に記述する。A.1.双性イオン基を含有する単量体 双性イオン性単量体である一般式Iにおいては、双性イオン基は好ましくは一
般式III
−または原子価結合、好ましくは−O−であり、そしてW+はアンモニウム、ホ
スホニウムまたはスルホニウムカチオン基並びに好ましくはC1-12−アルカンジ
イル基であるアニオンおよびカチオン部分を結合する基を含んでなる基であり、
好ましくはW+は式−W1−N+R9 3、−W1−N+R10 3、−W1−S+R10 2または
−W1−Het+であり、ここで W1は場合により1個もしくはそれ以上のエチレン系不飽和二重または三重結合
を含有していてもよい炭素数1もしくはそれ以上の、好ましくは2−6の、アル
カンジイル、ジ置換された−アリール(アリーレン)、アルキレンアリーレン、
アリーレンアルキレン、またはアルキレンアリールアルキレン、シクロアルカン
ジイル、アルキレンシクロアルキル、シクロアルキルアルキレンまたはアルキレ
ンシクロアルキルアルキレンであり、この基W1は場合により1個もしくはそれ
以上の弗素置換基および/または1個もしくはそれ以上の官能基を含有していて
もよく、そして 基R9は同一もしくは相異なりそして各々が水素または炭素数1〜4のアルキル
、好ましくはメチル、またはアリール、例えばフェニルであるか、或いは基R9
の2個はそれらが結合している窒素原子と一緒になって5〜7個の原子を含有す
る脂肪族複素環式環を形成し、或いは3個の基R9はそれらが結合している窒素
原子と一緒になって各環に5〜7個の原子を含有する縮合環構造を形成し、そし
て場合によりR9の1個もしくはそれ以上は親水性官能基により置換されていて
もよく、そして 基R10は同一もしくは相異なりそして各々がR9または基OR9であり、ここでR 9 は以上で定義された通りであり、或いは Hetは芳香族の窒素−、燐−または硫黄−、好ましくは窒素−、含有環、例え
ばピリジンである] を有する。
であり、そしてmは1〜4であり、好ましくは基R11は同一で好ましくはメチル
である] を有する。
例えばスルホ−、カルボキシ−またはホスホノ−ベタイン、であってもよい。ベ
タイン基は全体的な荷電を有してはならず、従って好ましくはカルボキシ−また
はスルホ−ベタインである。それがホスホベタインである場合にはホスフェート
末端基はジエステルでなければならず、すなわちアルコールでエステル化されて
いなければならない。そのような基は一般式V
であり、 Vはカルボキシレート、スルホネートまたはホスフェートジエステル(1価に荷
電されている)アニオンであり、 R12は原子価結合(A4と一緒になって)またはアルカンジイル、−C(O)ア
ルキレン−もしくは−C(O)NHアルキレン、好ましくはアルカンジイルであ
り、そして好ましくはアルカンジイル連鎖中の炭素数は1〜6であり、 基R13は同一もしくは相異なりそして各々が水素または炭素数1〜4のアルキル
であるか或いは基R13はそれらが結合している窒素と一緒に5〜7個の原子の複
素環式環を形成し、そして R14は炭素数1〜20、好ましくは1〜10、より好ましくは1〜6、のアルカ
ンジイルである] により表される。
でありそしてsは2〜4である] を有する。
も好ましく、そして基R15が両者ともメチルであることがより好ましい。
ボン酸基が結合されている)が結合基を介して生物相容性重合体の骨格に結合さ
れるようなアミノ酸部分であってもよい。そのような基は一般式VII
であり、 R16は原子価結合(場合によりA5と一緒になって)またはアルカンジイル、−
C(O)アルキレン−もしくは−C(O)NHアルキレン、好ましくはアルカン
ジイルでありそして好ましくは1〜6個の炭素原子を有し、そして 基R17は同一もしくは相異なりそして各々が水素または炭素数1〜4のアルキル
、好ましくはメチルであり、或いは基R17の2個もしくは3個がそれらが結合し
ている窒素と一緒になって5〜7個の原子の複素環式環を形成するか、或いは3
個の基R17がそれらが結合している窒素原子と一緒になって各環に5〜7個の原
子を含有する縮合環複素環式構造を形成し、 Bは分枝鎖状、または、好ましくは、直鎖状の好ましくはC2-18、より好ましく
はC2-6、−アルカンジイル、すなわち(CH2)rであり、ここでrは2〜18
、好ましくは2〜6である] により表すことができる。
ニルまたは−アルキニルである。
ルカンジイル、合計炭素数が2〜24のアルキレンオキシアルキレンまたは合計
炭素数が2〜24のアルキレン(オリゴオキシアルキレン)基であり、そして Qは1個もしくはそれ以上の反応性置換基、例えばハロゲン、例えば塩素、また
は一般的には炭素数が1〜4のアルコキシ、例えばメトキシもしくはエトキシ、
ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、エチレン系アセチレン系不飽和架橋結合
可能基、アセトアセトキシ、クロロアルキルスルホン、スクシンイミド、トシレ
ート、トリフラート、イミダゾールカルボニルアミノ、場合により置換されてい
てもよいトリアジン、カチオンおよびアニオン基を含有するシンナミル、エポキ
シ、−CHOHCH2Hal(ここでHalはハロゲン原子である)、メチロー
ル、シリルおよびシロキシル基から選択される官能基でありそしてY2はY1と同
じ基から選択される] を有することができる。
。1つの好ましい態様である異なる単量体では、基R20は同一もしくは相異なり
そして各々がC2-6−アルカンジイルを表し、そして単量体の一方では基Qはヒ
ドロキシルでありそして他方ではQは好ましくは式Si(OR22)3を有する反
応性シリル基であり、ここで各々の基R22はC1-4−アルキル、好ましくはメチ
ルまたはエチルでありそしてnは0または1である。
は基質または配位子、例えば製薬学的活性剤、特異的結合部分、もしくは抗トロ
ンボゲン剤、用の結合点との反応性を与える。共単量体は、例えばコーテイング
に結合されることが望まれる対イオン的に荷電される部分との静電引力を与える
ために、イオン性の基を含んでもよい。例えばカチオン性のまたはカチオン化可
能な単量体は例えばヘパリンの如きアニオン的に荷電されるムコ多糖類による双
性イオン性重合体配合物の荷電を可能にし、それが固体配合物から製造される表
面を有する装置のトロンボゲン性をさらに減ずることができる。
両者は好ましくはそれぞれH2C=C(R)C(O)A−およびH2C=C(R5
)C(O)A1−である。RおよびR5は好ましくは水素または、より好ましくは
、メチルである。AおよびA1は好ましくは同一でありそして最も好ましくは−
O−である。
成物中の重合体の溶解度を調節するため、親水性/疎水性を調節するため、コー
テイングの柔軟性を調節するため、または別の理由のために加えてもよい希釈剤
単量体を含むことができる。そのような単量体は一般的には非イオン性である。
適する希釈剤単量体は例えばアルキル基中の炭素数が1〜4のアルキル(アルク
)アクリレート類、例えば各アルキル基中の炭素数が1〜4のN−アルキル−も
しくはN,N−ジアルキル(アルク)アクリルアミド類、(アルク)アクリルア
ミド、例えばアルキル基中の炭素数が1〜6のヒドロキシアルキル(アルク)ア
クリレート類、ビニルラクタム類、例えばビニルピロリドン、およびスチレンで
ある。混合物を使用することもできる。
)−2′−(トリメチルアンモニウム)エチルホスフェート内部塩−コ−メタク
リル酸n−ドデシル共重合体である。
は少なくとも10%の、好ましくは33%より少ない、より好ましくは15〜3
0%の範囲内の、モル割合で使用される。共単量体IIは一般的には少なく50%
の、好ましくは少なく67%の、より好ましくは70〜85%の範囲内の、モル
割合で使用される。官能性共単量体が架橋結合性を与える場合には、反応性の架
橋結合可能基の水準は好ましくは0.1〜25%の範囲内である。希釈剤は好ま
しくは40%までの、例えば25%までの、量で含まれる。重合体(A)の製造 重合可能なエチレン系不飽和基から製造される懸垂双性イオン基を有する重合
体(A)は従来のラジカル重合技術により、典型的には熱、光化学またはレドッ
クス開始法を用いて、製造することができる。架橋結合を生じうる官能性共単量
体が存在する場合には、重合条件は架橋結合が重合中に起きないように設定され
る。それ故、例えば、活性放射線への露出により架橋結合を形成しうる単量体を
含有する重合体を製造するためには活性放射線は使用されないであろう。
される。光化学重合に関しては、活性放射線、例えばガンマ線、紫外線、可視光
線、または超音波放射線、を使用することができる。典型的には、200〜40
0nmの波長の紫外線が使用される。
くは重合体がその中に可溶性である重合不能な溶媒、例えばアセトニトリル、ジ
メチルホルムアミド、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、ジメチルス
ルホキシド、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、或いは重
合体がプロトン性溶媒と反応する基を含有しない場合には、水または炭素数1〜
4のアルカノール、例えばメタノール、エタノールもしくはプロパン−2−オー
ル、を用いる溶液または分散液である。或いは、上記の溶媒のいずれかの混合物
を使用することもできる。
たはアゾ開始剤、例えば過酸化ベンゾイル、2,2′−アゾ−ビス(2−メチル
プロピオニトリル)またはベンゾインメチルエーテル、の存在下で行われる。使
用できる別の重合開始剤は "Polymer Handbook", 3rd edition, Ed. J. Brandru
p and E.H. Immergut, Pub. Wiley-Interscince, New York, 1989 に開示されて
いる。触媒を含んでもよい。
そして例えば窒素またはアルゴンの不活性雰囲気下で行われる。
)中での沈澱または限外濾過により精製される。生じた重合体を一般的には真空
下で、例えば5〜72時間にわたり乾燥しそしてそれは10,000〜1千万、
好ましくは20,000〜百万、の分子量を有する。
、単量体を加える速度である。それ故、重合容器中の単量体の消費速度は容器に
対する単量体の添加速度と実質的に同じである。これが単量体供給段階全体にわ
たり実質的に一定である単量体比をもたらし、その最後に重合は完了に近く、例
えば残存単量体により判定して少なくとも90%の完了度、例えば少なくとも9
5%の完了度である。それにもかかわらず、単量体供給が完了した後も重合をあ
る期間にわたり続けることが好ましい。これが残存単量体の非常な低水準への低
下をもたらす。生じた重合体生成物は50,000〜108の範囲内、好ましくは
(1−5)×105Dの範囲内、の分子量で製造されうる。
性単量体および異なる反応性定数を有する疎水性共単量体は通常は異なる速度で
重合するであろう。さらに、単量体は異なるタイプよりむしろ同じタイプの末端
基を有する成長中の重合体連鎖と反応し、それにより塊状共重合体を生成する傾
向がある。本発明の重合体は分子および分子以下の規模ではるかに低い組成変動
を有する傾向がある。そのような特徴を使用して重合体(A)対重合体(B)を
指定して本発明に従う適切な配合物を与えることができる。
体を製造するために使用される種々の共単量体の正確な割合および性質を調節し
て特定の重合体(B)に対する配合に特に適する共重合体を与えること、特に具
体的な微細相分離構造を製造するために適する特定の共単量体を与えることがで
きる。
始剤、連鎖移動剤、酸、塩基、界面活性剤、乳化剤または触媒を、各々単量体の
合計重量に関して重量により各々0.1%〜5%の、典型的には0.2%〜3%の
そして好ましくは約0.5%の量でさらに含んでなることができる。(B)所望する物理的および/または機械的性質を有する重合体 好ましくは、重合体Bはアルキル(アルク)アクリレート類、最も好ましくは
直鎖状もしくは分枝鎖状のC4-18−アルキル(メタ)アクリレート類、の重合体
、より好ましくは例えばメタクリル酸n−ドデシルのホモ重合体から選択される
疎水性付加重合体である。配合 一般的には、本発明の配合物は1〜90%の懸垂双性イオン基を含有する重合
体(A)および99〜10%の疎水性重合体(B)を含有するであろう。重合体
(A)および(B)の正確な割合は配合するための2種の重合体の相容性に依存
するであろうし、そして重合体をそれらの相容性に関して一緒に試験することが
必要であるかもしれない。これは、異なる割合の重合体(A)および(B)を配
合して機械的および物理的性質並びに生物相容性の所望する均衡を有する配合物
を得ることにより行うことができる。特に、2種の重合体の割合を調節して所望
する衝撃耐性、引っ張り強さ、曲げ弾性率、低温脆性、摩擦係数、フィルム透過
性、フィルム破壊耐性、フィルム収縮、表面および体積抵抗率、表面湿潤性およ
び/または接触角度を得ることができる。最も特に、これらの割合を調節して配
合物溶液または分散液からの溶媒の除去で微細相分離構造を生ずる配合物を得る
。
イオン基を含有する共重合体は、疎水性重合体Bと一緒に単一溶媒または混合溶
媒中に溶解させる場合に安定な均一溶液を与えうることを見いだした。そのよう
な新規な液体配合物が本発明の一部を構成する。溶媒の蒸発で相分離および微細
相分離構造の生成を、作成されるかまたはコーテイングされる製品の表面におい
て生ずる。双性イオンを含有する共重合体を含んでなる数百マイクロメートルな
いし数ナノメートル程度の小さいドメインを製造することができ、これらのドメ
インは疎水性重合体の表面に均一に分布される。
塩素化された溶媒を包含するが、それらに限定されない。例えば、ジクロロエタ
ンまたはクロロホルム。クロロホルムが特に好ましい。別の溶媒は、低級アルコ
ール類、例えばメタノール、エタノール、n−プロパノール、プロパン−2−オ
ール、並びに例えばエステル類およびエーテル類の如き溶媒、特に酢酸エチルお
よびテトラヒドロフラン、を包含する。
基の含有量、および配合物の所望する用途に依存するであろう。好ましくは、配
合物は少なくとも1%、より好ましくは10%そしてさらにより好ましくは30
%の重合体(A)を含有するであろう。
媒を蒸発により除去することにより、製品をコーテイングまたは作成する。好ま
しい態様では、液体配合物のコーテイングが予備成形製品の表面上に形成されそ
して溶媒を蒸発により除去して固体配合物AおよびBのコーテイングを形成する
。配合物の重合体を、コーテイング後に、水素結合相互作用により、下にある重
合体表面との共有結合を与えるための化学反応により、または双性イオンの重合
体上およびコーテイングされた表面上での逆に荷電されたイオン性の基の間の対
イオン性引力により製品に結合させることができる。コーテイングしようとする
特に好ましい表面は、シリコーン類、ポリウレタン類、ポリアルクアクリレート
類、ポリスチレン、ポリカーボネート、および金属(特にステンレス鋼)を包含
する。
ングされた製品の表面に出現させることもできる。全体的な概念は蛋白質および
他の生物学的部分の非特異的吸着を減少させるための製品表面における双性イオ
ン基の出現の使用に基づくが、疎水性ドメインは細胞または別の蛋白質沈澱用の
固定部を与えてこれらの部位を拡大、成長または集積させうる疎水性の調節され
た部位を与える。微細ドメインは例えば直径が1μmより小さく、一般的には約
500μmより小さく、しばしば直径が200μmより小さい。
的部分のための固定部を与えうる下にある製品表面の選択的露出を与えることも
できる。そのような不安定化は多くの方法で行うことができ、例えば水または水
性もしくは有機性の他の溶媒との接触が疎水性ドメインを破壊できる。そのよう
な接触時に重合体Bが表面からコーテイング本体の中からはね返り(resile)そし
て重合体Aが比較的多く露出されると信じられる。
化が要求される器具用、である。そのような器具は例えばコンタクトレンズ、角
膜移植片、眼内レンズおよび他の外科移植片またはプロテーゼおよび生分離装置
、プロテーゼの、身体外回路中の使用のための管である。特に、それらはコンタ
クトレンズ、角膜移植片、眼内レンズおよび他の眼科用移植片としての使用に適
する。
可塑剤、充填剤、着色剤、紫外線吸収剤、酸化防止剤および/または防腐剤、例
えば殺生物剤、をさらに含んでなっていてもよく、それらは配合物中に存在する
重合体と相容性であるような一般的な量で含まれる。
すPLMAの理論的に計算されたおよび実験的に誘導されたPLMAの表面被覆
率の比較を示す。
(b)MPC−LM35(c)MPC−LM50(d0MPC−LM100のポリ(LM
)配合物中の相分離を示す。
MA(1:2)]配合物のAFMを示す。
(1:2)]配合物のAFMを示す。
LMAの非生物相容性を示すPLMAおよびMPC:LMA(1:6)上を通過
するフィブリノーゲンのSPRトレースを示す。
表面プラズモン共鳴試験を示す。
MA(1:6)]配合物に関するθSPRにおける増加の比較を示す。
露出された種々の組成のPBMA:[MPC−LMA(1:2)]配合物に関す
るθSPRにおける増加の比較を示す。
露出された種々の組成のPMMA:[MPC−LMA(1:2)]配合物に関す
るθSPRにおける増加の比較を示す。
:6)の製造 1:1モル量のMPC−コ−DM6およびポリDMをクロロホルム中に溶解し
て0.5w/w%溶液を製造した。130μgの溶液を回転している銀引きされ
たガラス板の上に滴下した。溶媒が蒸発して重合体がコーテイングされたディス
クを与える。
ない表面を示す。しかしながら、2種の重合体の配合物の同じ分析は2種が試験
した配合物の範囲全体にわたり生成したナノメートル寸法のドメインを有する非
混和性の表面分離があることを示す。相の様相では、2種の相が像の上に濃いお
よび薄い領域として表示される。振幅−相−距離曲線の使用により、濃いおよび
薄い領域の両者の指紋を得て個別重合体のコーテイングから得られたものと比較
することができる。これは濃い領域により表示される面積はポリ(DM)により
そして薄い領域はポリ(MPC−コ−DM)によることを明白に示している。同
様な方法を使用してMPC−コ−DM14:ポリDM、MPC−コ−DM35:ポリ
DM、MPC−コ−DM50:ポリDMおよびMPC−コ−DM100:ポリDMの
配合物を与え、それらの結果は図2に示されている。これらは有効処方(a)M
PC−コ−DM14、(b)MPC−コ−DM35、(c)MPC−コ−DM50およ
び(d)MPC−コ−DM100のMPC−コ−DM;ポリDM配合物中で相分離
を示す。
算を可能にする。種々の配合物に関するこれらの値を2種の重合体の混合物に関
して理論的に予測されるものに対してプロットする場合(図1)には、ポリ(M
PC−コDM6)が表面に好ましく出現されることが明白になる。従って、比較
的PCに富んだ表面を製造するために少量のポリ(MPC−コDM6)だけが必
要である。実施例2 ポリ(メタクリル酸n−ブチル)(PBMA):[MPC:LMA(1:2)] ポリ(メタクリル酸n−ブチル)(PBMA)とMPC:LMA(1:2)の
配合物からのコーテイングを実施例1に記載された通りにして製造しそして像形
成する場合には、同様な表面形態が観察される。図3はPBMA:[MPC:L
MA(1:2)]の配合物に関する一連のAMFトポグラフィーおよび相の像を
示す。この場合、濃い領域はMPC:LMA(1:2)を表し、その理由は配合
物中のPBMAの量が増加するにつれてその存在が明らかに減少することが分か
るからである。
物からのコーテイングを実施例1に記載されている通りにして製造しそして像形
成する場合には、いずれの配合物に関しても相分離は検出できない(図4)。配
合物系において、界面に泳動しうる1種の重合体のミセルが生成しうることは既
知である。ミセル化を行うエネルギーは一緒に配合される2種の重合体の化学構
造に依存するであろう。実施例1および2では、長鎖アルキル部分を有するPC
−共重合体が別のアルキルメタクリレートと配合される。メタクリル酸メチルの
場合には、アルキル連鎖メタクリレートのこの最短部がミセル生成を促進せず、
従って共重合体の好ましい表面出現を促進しないことがあるかもしれない。その
代わりに、2種の重合体の均一な混合物が生ずる。参考例1 配合物表面の表面プラズモン共鳴試験 表面プラズモン共鳴(SPR)は、表面と相互作用する蛋白質の量をその場で
測定できる技術である。図5は、PLMAおよびMPC:LMA(1:6)上を
通過する時のプラズマ蛋白質フィブリノーゲン(0.05mg/ml)に関する
SPRトレースを示す。SPRでは、蛋白質吸着は最少の光反射角度(θSPR)
における増加を伴う。フィブリノーゲンのPLMAコーテイング上の通過は28
6±9mDAのθSPRにおける増加を引き起こしたが、MPC:LMA(1:6
)のコーテイングでは増加が検出されなかった。PLMAはC12H25側鎖および
長い炭化水素骨格のために非常に疎水性である重合体である。対照的に、MPC
:LMA(1:6)はその双性イオン性構造の結果として水に対する強い親和性
を有することが示されているPC頭部基(headgroup)のために親水性である。材
料表面の親水性は吸着するであろう蛋白質の量に大きな影響を与えることが仮定
されており、そしてそれによりこれらの2種の重合体の行動を説明することがで
きる。実施例3 図6は種々の配合物:(a)PLMA:[MPC:LMA(1:6)];(b
)[PBMA:LMA(1:2)];(c)PMMA:[PBMA:LMA(1
:2)]に対する蛋白質吸着に関するSPRトレースを示す。これらのトレース
は、本発明のPLMA:[MPC:LMA(1:6)]に対する2.7:1より
下の並びに[PBMA:LMA(1:2)](本発明)およびPMMA:[PB
MA:LMA(1:2)](比較例)に対する5:1より下の比に関しては、蛋
白質がコーテイング表面に吸着しないことを示す。明らかに、より多いマトリッ
クス重合体はMPC:LMA(1:6)系と比べてMPCがより多いMPC:L
MA(1:2)をベースにした配合物系では許容されうる。各場合における蛋白
質吸着量は配合物の比にそして最終的には表面で出現するPCの量に明らかに依
存する。
Claims (20)
- 【請求項1】 (A)双性イオン性懸垂基(zwitterionic pendant group)を
有し、そして i)5〜70モル%の式 YBX I [式中、 Bは場合により1個もしくはそれ以上の弗素原子を含有していてもよく且つ過弗
素化された連鎖を含んでいてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキレン(アル
カンジイル)、アルキレンオキサアルキレンまたはアルキレンオリゴ−オキサア
ルキレン連鎖であり、或いはXまたはYがBに結合された末端炭素原子を含有す
る場合には、原子価結合であり、 Xは双性イオン基であり、そして Yは 【化1】 から選択されるエチレン系不飽和重合可能基であり、 ここで Rは水素またはC1−C4アルキル基であり、 R1は水素またはC1−C4アルキル基であるか或いはR1は−B−Xであり、ここ
でBおよびXは以上で定義された通りであり、そして R2は水素またはC1-4アルキル基であり、 Aは−O−または−NR1−であり、 Kは基−(CH2)pOC(O)−、−(CH2)pC(O)O−、−(CH2)pOC(O)O−
、−(CH2)pNR3−、−(CH2)pNR3C(O)−、−(CH2)pC(O)NR3−、
−(CH2)pNR3C(O)O−、−(CH2)pOC(O)NR3−、−(CH2)pNR3C(
O)NR3−(ここで基R3は同一もしくは相異なる)、−(CH2)pO−、−(CH 2 )pSO3−であるか、或いは場合によりBと組み合わされて、原子価結合であり
、 pは1〜12であり、そして R3は水素またはC1−C4アルキル基である] の双性イオン基を含有する単量体、および ii)50〜95モル%の一般式II Y1R4 II [式中、Y1は 【化2】 から選択され、 ここで R5は水素またはC1−C4アルキル基であり、 R6は水素またはC1−C4アルキル基であるか或いはR6はR4であり、 R7は水素またはC1-4アルキル基であり、 A1は−O−または−NR6−であり、そして K1は基−(CH2)qOC(O)−、−(CH2)qC(O)O−、−(CH2)qOC(O)O
−、−(CH2)qNR8−、−(CH2)qNR8C(O)−、−(CH2)qC(O)NR8−
、−(CH2)qNR8C(O)O−、−(CH2)qOC(O)NR8−、−(CH2)qNR8
C(O)NR8−(ここで基R8は同一もしくは相異なる)、−(CH2)qO−、−(
CH2)qSO3−、または原子価結合であり、 qは1〜12であり、 そしてR8は水素またはC1−C4アルキル基であり、 そしてR4は直鎖状、分枝鎖状および環式のC6-24アルキル、合計炭素数が6〜
24のアルコキシアルキルまたはオリゴアルコキシアルキル連鎖CpH2p+1(O
CqH2q)s(ここでpは3〜24であり、sは2〜50の範囲内であり、基Cq
H2qにおいてqは同一もしくは相異なり、各々のqは2〜6であり、但しpが8
より小さい場合にはqの少なくとも半分は3もしくはそれ以上である)、C1-24 フルオロアルキル、C6-24アルケニル、C6-24アルキニル、C6-24アリール、C 9-24 アラルキルおよびシロキサン基−(CR18a 2)qq(SiR19 2)(OSiR1 9 2 )ppR19(ここで各々の基R18は同一もしくは相異なりそして水素もしくは炭
素数1〜4のアルキル、またはアラルキルであり、各々の基R19は炭素数1〜4
のアルキルであり、qqは1〜6でありそしてppは0〜49である)よりなる
群から選択される] を有する単量体 を含んでなるエチレン系不飽和単量体の混合物から製造される重合体A、 (B)シリル(アルク)アクリレート類、C4-24アルキル(アルク)アクリルア
ミド類、ジ(C4-24)アルキル(アルク)アクリルアミド類、およびC4-24アル
キル(アルク)アクリレート重合体よりなる群から選択される疎水性付加重合体
B を含んでなる生物医学用途における使用のための製品の表面における重合体配合
物であって、配合物の構造が相分離を示して該表面において微細相分離構造(mic
ro-phase segregated structure)を形成する配合物。 - 【請求項2】 双性イオン基が一般式III 【化3】 [式中、部分A2およびA3は、同一もしくは相異なり、−O−、−S−、−NH
−または原子価結合、好ましくは−O−であり、そしてW+はアンモニウム、ホ
スホニウムまたはスルホニウムカチオン基並びに好ましくはC1-12−アルカンジ
イル基であるアニオンおよびカチオン部分を結合する基を含んでなる基であり、
好ましくはW+は式−W1−N+R9 3、−W1−N+R10 3、−W1−S+R10 2または
−W1−Het+であり、ここで W1は場合により1個もしくはそれ以上のエチレン系不飽和二重または三重結合
を含有していてもよい炭素数1もしくはそれ以上の、好ましくは2−6の、アル
カンジイル、ジ置換された−アリール(アリーレン)、アルキレンアリーレン、
アリーレンアルキレン、またはアルキレンアリールアルキレン、シクロアルカン
ジイル、アルキレンシクロアルキル、シクロアルキルアルキレンまたはアルキレ
ンシクロアルキルアルキレンであり、この基W1は場合により1個もしくはそれ
以上の弗素置換基および/または1個もしくはそれ以上の官能基を含有していて
もよく、そして 基R9は同一もしくは相異なりそして各々が水素または炭素数1〜4のアルキル
、好ましくはメチル、またはアリール、例えばフェニルであるか、或いは基R9
の2個はそれらが結合している窒素原子と一緒になって5〜7個の原子を含有す
る脂肪族複素環式環を形成し、或いは3個の基R9はそれらが結合している窒素
原子と一緒になって各環に5〜7個の原子を含有する縮合環構造を形成し、そし
て場合によりR9の1個もしくはそれ以上は親水性官能基により置換されていて
もよく、そして 基R10は同一もしくは相異なりそして各々がR9または基OR9であり、ここでR 9 は以上で定義された通りであり、或いは Hetは芳香族の窒素−、燐−または硫黄−、好ましくは窒素−、含有環、例え
ばピリジンである] を有する請求項1に記載の配合物。 - 【請求項3】 式IIIの双性イオン基が一般式IV: 【化4】 [式中、基R11は同一もしくは相異なりそして各々が水素またはC1-4アルキル
であり、そしてmは1〜4であり、好ましくは基R11は同一で好ましくはメチル
である] を有する請求項2に記載の配合物。 - 【請求項4】 基R4がC8−C16アルキル、アルケニルまたはアルキニル基
、好ましくはC8−C16アルキル、最も好ましくはC12アルキル基である前記請
求項のいずれかに記載の配合物。 - 【請求項5】 双性イオン性単量体が単量体混合物中で少なくとも10%の
、好ましくは15〜30%の範囲内の、モル割合で使用される前記請求項のいず
れかに記載の配合物。 - 【請求項6】 重合体Aがポリ(2−(メタクリロイルオキシエチル)−2
′−(トリメチルアンモニウム)エチルホスフェート内部塩−コ−メタクリル酸
n−ドデシル共重合体である前記請求項のいずれかに記載の配合物。 - 【請求項7】 重合体BがC4-18アルキルメタクリレート、好ましくはメタ
クリル酸ドデシル、のホモ重合体である前記請求項のいずれかに記載の配合物。 - 【請求項8】 1〜90(重量)%の重合体Aおよび10〜99%の重合体
B、好ましくは少なくとも10%の重合体A、を含有する前記請求項のいずれか
に記載の配合物。 - 【請求項9】 a)重合体Aおよび重合体Bを溶媒中に溶解または分散させ
て液体配合物を形成し、 b)液体配合物を製品または表面に適用してその上に液体のコーテイングを形成
し、 c)溶媒をコーテイングから実質的に除去し、それにより微細相分離表面構造を
有する固体配合物を形成せしめる 段階を含んでなる前記請求項のいずれかで定義された配合物のコーテイングの製
造方法。 - 【請求項10】 溶媒が塩素化された溶媒、好ましくはクロロホルム、であ
る請求項9に記載の方法。 - 【請求項11】 固体配合物のコーテイングを有する製品の表面に分解用溶
媒(disrupting solvent)を接触させ、それにより重合体Bが表面からはね返り(r
esile)そして重合体Aが表面に露出されるように配合物を転位させる請求項9ま
たは10に従い製造される表面の分解方法。 - 【請求項12】 分解用溶媒が水である請求項11に記載の方法。
- 【請求項13】 請求項1〜12のいずれかに記載の重合体配合物をその表
面に有する製品。 - 【請求項14】 コンタクトレンズ、角膜移植片、眼内レンズよりなる群か
ら選択される、請求項13に記載の製品。 - 【請求項15】 溶媒、並びに溶媒中に溶解または分散された (A)i)5〜70モル%の一般式I: YBX I [式中、 Bは場合により1個もしくはそれ以上の弗素原子を含有していてもよく且つ過弗
素化された連鎖を含んでいてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキレン(アル
カンジイル)、アルキレンオキサアルキレンまたはアルキレンオリゴ−オキサア
ルキレン連鎖であり、或いはXまたはYがBに結合された末端炭素原子を含有す
る場合には、原子価結合であり、 Xは双性イオン基であり、そして Yは 【化5】 から選択されるエチレン系不飽和重合可能基であり、 ここで Rは水素またはC1−C4アルキル基であり、 R1は水素またはC1−C4アルキル基であるか或いはR1は−B−Xであり、ここ
でBおよびXは以上で定義された通りであり、そして R2は水素またはC1-4アルキル基であり、 Aは−O−または−NR1−であり、 Kは基−(CH2)pOC(O)−、−(CH2)pC(O)O−、−(CH2)pOC(O)O−
、−(CH2)pNR3−、−(CH2)pNR3C(O)−、−(CH2)pC(O)NR3−、
−(CH2)pNR3C(O)O−、−(CH2)pOC(O)NR3−、−(CH2)pNR3C(
O)NR3−(ここで基R3は同一もしくは相異なる)、−(CH2)pO−、−(CH 2 )pSO3−であるか、或いは場合によりBと組み合わされて、原子価結合であり
、 pは1〜12であり、そして R3は水素またはC1−C4アルキル基である] の双性イオン性単量体、および ii)50〜95モル%の一般式II Y1R4 II [式中、Y1は 【化6】 から選択され、 ここで R5は水素またはC1−C4アルキル基であり、 R6は水素またはC1−C4アルキル基であるか或いはR6はR4であり、 R7は水素またはC1-4アルキル基であり、 A1は−O−または−NR6−であり、そして K1は基−(CH2)qOC(O)−、−(CH2)qC(O)O−、−(CH2)qOC(O)O
−、−(CH2)qNR8−、−(CH2)qNR8C(O)−、−(CH2)qC(O)NR8−
、−(CH2)qNR8C(O)O−、−(CH2)qOC(O)NR8−、−(CH2)qNR8
C(O)NR8−(ここで基R8は同一もしくは相異なる)、−(CH2)qO−、−(
CH2)qSO3−、または原子価結合であり、 qは1〜12であり、 そしてR8は水素またはC1−C4アルキル基であり、 そしてR4は好ましくは直鎖状、もしくは環式もしくは分枝鎖状のC6-24アルキ
ル、合計炭素数が6〜24のアルコキシアルキルまたはオリゴアルコキシアルキ
ル連鎖、C1-24フルオロアルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状のC6-24アルケニル
、C6-24アルキニル、C6-24アリール、C6-24アラルキルまたはシロキサン基−
(CR18a 2)qq(SiR19 2)(OSiR19 2)ppR19(ここで各々の基R18は同
一もしくは相異なりそして水素もしくは炭素数1〜4のアルキル、またはアラル
キルであり、各々の基R19は炭素数1〜4のアルキルであり、qqは1〜6であ
りそしてppは0〜49である)よりなる群から選択される] を有する共単量体 を包含するエチレン系不飽和単量体の混合物から製造される双性イオン性懸垂基
を有する重合体A、並びに (B)シリル(アルク)アクリレート類、C4-24アルキル(アルク)アクリルア
ミド類、ジC4-18アルキル(アルク)アクリルアミド類、およびC4-24アルキル
(アルク)アクリレート重合体よりなる群から選択される疎水性付加重合体B を含んでなる液体配合物。 - 【請求項16】 ポリメタクリル酸ドデシルおよびポリ(2−(メタクリロ
イルオキシエチル)−2′−(トリメチルアンモニウム)エチルホスフェート内
部塩−コ−メタクリル酸n−ドデシル共重合体の配合物を含んでなる組成物。 - 【請求項17】 ポリメタクリル酸ドデシルおよびポリ(2−(メタクリロ
イルオキシエチル)−2′−(トリメチルアンモニウム)エチルホスフェート内
部塩−コ−メタクリル酸n−ドデシル共重合体の比が1:1〜50:1の範囲内
である請求項16に記載の組成物。 - 【請求項18】 少なくとも1種の溶媒を含んでなる液体配合物である請求
項16または17に記載の組成物。 - 【請求項19】 溶媒が塩素化されたアルカン類、アルコール類、エステル
類、エーテル類および水よりなる群から選択される請求項15または18に記載
の液体配合物。 - 【請求項20】 溶媒がクロロホルムおよびジクロロメタンから選択される
請求項15、18または19のいずれかに記載の組成物。
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