JP5046457B2 - 双性イオン性重合体配合物材料 - Google Patents
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Description
【０００１】
本発明は、特に生物医学用途における使用に適する、新規な重合体状材料、それらの製造方法、そのような材料から製造される製品並びにプラスチック材料の物理的および生物学的性質を改質するための方法に関する。
【０００２】
医学装置産業はしばしばある範囲の熱可塑性、弾性および熱硬化性材料を医学装置中で使用する。これらの重合体の多くは工学材料として最初は開発されそしてそれらの物理的および機械的性質はそれを反映している。それ故、プラスチックは生物学的環境中での使用に適する物理的および機械的性質を有するため、それは医学装置として使用することができる。しかしながら、現在まで、これらの材料の生物学的性質にはほとんど注意が払われなかった。このことが不利な生物学的反応の結果としての現在の装置材料に関する多くの問題を生じた。シリコーンゴムは移植時に有毒なシリコーンを浸出することが示され、ポリウレタン類は大食細胞攻撃により変性することが見いだされ、そして天然ゴムは重いアレルギー反応を引き起こした。さらに、医学装置用に広く使用される重合体であるＰＶＣはしばしば大量の可塑剤であるフタル酸ビス−（２−エチルヘキシル）を含有しており、そして多くの試験が現在これが有毒であることを示している。従って、多くの材料が生物学的用途における使用に不適切にさせる性質を有することは明らかである。
【０００３】
生物相容性材料を製造するためのこれまでの試みは、正常な環境下では不利な反応を引き起こさずに血液中に存在する赤血球細胞の表面を模していた。これらの細胞膜は外部膜表面を支配するホスホリルコリン基を有する燐脂質二重層を含んでなる。この外表面が他の生物学的成分との不利な反応を回避すると信じられる。ホスホリルコリン基を含有する脂質は装置材料の表面にコーテイングされており、そして血液凝固試験はそれらが表面をより生物相容性にしたことを示した（J A Hayward & D Chapman, Biomaterials, Vol. 5, 135, 1984）。これらの燐脂質は商業用重合体中の可塑剤としても使用されそしてここでも基本材料の生物相容性を改良した（ＷＯ−１−８７／０２６８４）。しかしながら、これら二方式はそれでも欠点を有する。
【０００４】
完成装置の表面のコーテイングは多くの問題を有し、１つは複雑な形状または複数の部品を有する装置のコーテイングにおける困難さであり、実際に複数部品装置はコーテイングすることは不可能でありうる。さらに、生物相容度はコーテイングの品質およびそれがどの程度強く表面に結合されるかに依存しており、それ故、コーテイング中の欠陥または引っ掻き傷がその効果を減ずるであろう。可塑剤としての脂質の使用はこれらの問題を何とか克服するが、脂質は材料中を自由に移動しそして実際に系から浸出しうる。これも生物相容水準における減少をもたらす。脂質はさらに機械的強度がなく、従って基本重合体を柔軟にするためにしか使用できない。
【０００５】
ある種の環境中では、規定された領域は生物相容性を与えるが他の領域は蛋白質との相互作用を望むようなコーテイングを与えることが望ましい。これは、生物組織または環境との部分的な同化を必要とする装置、移植片または他の表面における用途を有する。
【０００６】
我々は、これらの欠点を克服するために捜していた新規な配合された重合体状材料を考案した。配合物は工学重合体の望ましい物理的および／または機械的性質と懸垂双性イオン性の、例えばホスホリルコリン、基を有する重合体の生物相容性質とを兼備する。
【０００７】
我々の以前の出願番号ＷＯ−Ａ−９４／１４８９７に、我々は双性イオン性重合体と望ましい物理的または機械的性質を有する重合体との配合物を記載している。双性イオン性重合体と配合される重合体はポリメタクリル酸メチル、ポリエチレン、ポリスチレンおよびポリアクリロニトリル／ポリ塩化ビニルを包含する。配合方法は、２種の重合体の適当な溶媒または溶媒混合物中の一般的な溶液を生成することを包含する。双性イオン性重合体は普通は、燐酸２−メタクリロイルオキシエチル−２′−トリメチルアンモニウムエチル内部塩（ＭＰＣ）と、種々の疎水性単量体、例えばＣ4-18−アルキルメタクリレート、およびフルオロアルキルメタクリレート類を包含する共単量体との共重合体である。重合体中の双性イオン性単量体のモル比は１：（０.５〜４）の範囲内である。ＥＰ−Ａ−０８２３４５８では、ＭＰＣと疎水性共単量体との共重合体が疎水性重合体、普通はセグメント化されたポリウレタン、と配合される。疎水性共単量体は、スチレンおよびその誘導体、アルキル（メタ）アクリレート類、例えば線状もしくは分枝鎖状のアルキルメタクリレート類、ビニルエーテル類、塩化ビニル、アルク−１−エン、脂環式メタクリレート類およびアリールウレタンアルキルメタクリレート類から選択された。双性イオン性単量体は共重合体中に１０〜７０％の範囲内のモル割合で存在できる。実施した実施例の全ては約３０％を使用した。
【０００８】
固体配合物は連続的疎水性重合体中に分布された双性イオン性共重合体よりなる数百μｍもしくはそれ以下のドメインを含んでなる相分離を示すと言われる。実施例では、フィルム表面を四酸化オスミウムに対して露出させそして引き続き炭素でスパッタリングした後に、主要寸法はＳＥＭ下で判定して１〜４５μｍの範囲内である。
【０００９】
ＥＰ−Ａ−００７９１９７では、スルホ−またはカルボキシベタイン類である双性イオン基を有する重合体が熱可塑性フィルムおよび例えば布を製造するための繊維中で静電防止剤または吸湿剤として使用されている。
【００１０】
本発明は従って、
（Ａ）ｉ）５〜７０モル％の一般式Ｉ：
ＹＢＸ Ｉ
［式中、
Ｂは場合により１個もしくはそれ以上の弗素原子を含有していてもよく且つ過弗素化された連鎖を含んでいてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキレン（アルカンジイル）、アルキレンオキサアルキレンまたはアルキレンオリゴ−オキサアルキレン連鎖であり、或いはＸまたはＹがＢに結合された末端炭素原子を含有する場合には、原子価結合であり、
Ｘは双性イオン基であり、そして
Ｙは
【００１１】
【化７】
【００１２】
から選択されるエチレン系不飽和重合可能基であり、
ここで
Ｒは水素またはＣ1−Ｃ4アルキル基であり、
Ｒ1は水素またはＣ1−Ｃ4アルキル基であるか或いはＲ1は−Ｂ−Ｘであり、ここでＢおよびＸは以上で定義された通りであり、そして
Ｒ2は水素またはＣ1-4アルキル基であり、
Ａは−Ｏ−または−ＮＲ1−であり、
Ｋは基−(ＣＨ2)pＯＣ(Ｏ)−、−(ＣＨ2)pＣ(Ｏ)Ｏ−、−(ＣＨ2)pＯＣ(Ｏ)Ｏ−、−(ＣＨ2)pＮＲ3−、−(ＣＨ2)pＮＲ3Ｃ(Ｏ)−、−(ＣＨ2)pＣ(Ｏ)ＮＲ3−、−(ＣＨ2)pＮＲ3Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−(ＣＨ2)pＯＣ(Ｏ)ＮＲ3−、−(ＣＨ2)pＮＲ3Ｃ(Ｏ)ＮＲ3−（ここで基Ｒ3は同一もしくは相異なる）、−(ＣＨ2)pＯ−、−(ＣＨ2)pＳＯ3−であるか、或いは場合によりＢと組み合わされて、原子価結合であり、
ｐは１〜１２であり、そして
Ｒ3は水素またはＣ1−Ｃ4アルキル基である］
の双性イオン性単量体、および
ii）５０〜９５モル％の一般式II
Ｙ1Ｒ4 II
［式中、Ｙ1は
【００１３】
【化８】
【００１４】
から選択され、
ここで
Ｒ5は水素またはＣ1−Ｃ4アルキル基であり、
Ｒ6は水素またはＣ1−Ｃ4アルキル基であるか或いはＲ6はＲ4であり、
Ｒ7は水素またはＣ1-4アルキル基であり、
Ａ1は−Ｏ−または−ＮＲ6−であり、そして
Ｋ1は基−(ＣＨ2)qＯＣ(Ｏ)−、−(ＣＨ2)qＣ(Ｏ)Ｏ−、−(ＣＨ2)qＯＣ(Ｏ)Ｏ−、−(ＣＨ2)qＮＲ8−、−(ＣＨ2)qＮＲ8Ｃ(Ｏ)−、−(ＣＨ2)qＣ(Ｏ)ＮＲ8−、−(ＣＨ2)qＮＲ8Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−(ＣＨ2)qＯＣ(Ｏ)ＮＲ8−、−(ＣＨ2)qＮＲ8Ｃ(Ｏ)ＮＲ8−（ここで基Ｒ8は同一もしくは相異なる）、−(ＣＨ2)qＯ−、−(ＣＨ2)qＳＯ3−、または原子価結合であり、
ｑは１〜１２であり、
そしてＲ8は水素またはＣ1−Ｃ4アルキル基であり、
そしてＲ4は直鎖状、分枝鎖状および環式のＣ6-24アルキル、合計炭素数が６〜２４のアルコキシアルキルまたはオリゴアルコキシアルキル連鎖ＣpＨ2p+1（ＯＣqＨ2q）s（ここでｐは３〜２４であり、ｓは２〜５０の範囲内であり、基ＣqＨ2qにおいてｑは同一もしくは相異なり、各々のｑは２〜６であり、但しｐが８より小さい場合にはｑの少なくとも半分は３もしくはそれ以上である）、Ｃ1-24フルオロアルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ6-24アルケニル、Ｃ6-24アルキニル、Ｃ6-24アリール、Ｃ6-24アラルキル、または−（ＣＲ 18 2）qq（ＳｉＲ19 2）（ＯＳｉＲ19 2）ppＲ19（ここで各々の基Ｒ18は同一もしくは相異なりそして水素もしくは炭素数１〜４のアルキル、またはアラルキルであり、各々の基Ｒ19は炭素数１〜４のアルキルであり、ｑｑは１〜６でありそしてｐｐは０〜４９である）である］
を有する共単量体
を包含するエチレン系不飽和単量体の混合物から製造される双性イオン性懸垂基(zwitterionic pendant group)を有する重合体Ａ、並びに
（Ｂ）シリル（アルク）アクリレート重合体、Ｃ4-24アルキル（アルク）アクリルアミド重合体、ジＣ4-18アルキル（アルク）アクリルアミド重合体、およびＣ4-24アルキル（アルク）アクリレート重合体よりなる群から選択される疎水性付加重合体Ｂの固体配合物の生物医学用途における使用であって、配合物の構造が相分離を示して製品の表面において微細相分離構造(micro-phase segregated structure)を生ずる使用を提供する。
（Ａ）双性イオン懸垂基を有する重合体
重合体は、双性イオン基を含有する双性イオン性単量体および疎水性基、一般的にはアルキル基、を含有する共単量体の共重合体である。そのような共単量体の基の存在が本発明の配合物中での重合体（Ｂ）に対する重合体（Ａ）の相容性を変更または改良するために作用できる。
【００１５】
好ましくは、そのような疎水性基はアルキルまたはフルオロアルキル基である。
【００１６】
双性イオン性単量体および共単量体の他に、そのような共重合体は反応性官能基またはイオン性の基を含有する官能性共単量体の基もさらに含んでなっていてもよい。反応性の基は所望する物理的および／または機械的性性質を有する重合体（Ｂ）に対して共重合体（Ａ）を架橋結合させおよび／または共重合体（Ａ）を結合させるために作用できる。さらに、そのような反応性の基は配合物の表面に反応性部分を与えたりまたは製品の表面に共重合体（Ａ）を結合させるために作用できる。そのような官能性共単量体は単量体混合物中に２５モル％までの、好ましくは０.１〜１０モル％の範囲内の、量で存在する。
【００１７】
さらに、重合体（Ａ）を製造するための単量体混合物は１種もしくはそれ以上の希釈剤共単量体を、例えば４５モル％までの、好ましくは１〜２５モル％の、量でさらに含んでなっていてもよい。
【００１８】
好ましい重合体（Ａ）中で使用できる単量体およびエチレン系不飽和単量体の共単量体を次にさらに詳細に記述する。
Ａ . １ . 双性イオン基を含有する単量体
双性イオン性単量体である一般式Ｉにおいては、双性イオン基は好ましくは一般式III
【００１９】
【化９】
【００２０】
［式中、部分Ａ2およびＡ3は、同一もしくは相異なり、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−または原子価結合、好ましくは−Ｏ−であり、そしてＷ+はアンモニウム、ホスホニウムまたはスルホニウムカチオン基並びに好ましくはＣ1-12−アルカンジイル基であるアニオンおよびカチオン部分を結合する基を含んでなる基であり、好ましくはＷ+は式−Ｗ1−Ｎ+Ｒ9 3、−Ｗ1−Ｎ+Ｒ10 3、−Ｗ1−Ｓ+Ｒ10 2または−Ｗ1−Ｈｅｔ+であり、ここで
Ｗ1は場合により１個もしくはそれ以上のエチレン系不飽和二重または三重結合を含有していてもよい炭素数１もしくはそれ以上の、好ましくは２−６の、アルカンジイル、ジ置換された−アリール（アリーレン）、アルキレンアリーレン、アリーレンアルキレン、またはアルキレンアリールアルキレン、シクロアルカンジイル、アルキレンシクロアルキル、シクロアルキルアルキレンまたはアルキレンシクロアルキルアルキレンであり、この基Ｗ1は場合により１個もしくはそれ以上の弗素置換基および／または１個もしくはそれ以上の官能基を含有していてもよく、そして
基Ｒ9は同一もしくは相異なりそして各々が水素または炭素数１〜４のアルキル、好ましくはメチル、またはアリール、例えばフェニルであるか、或いは基Ｒ9の２個はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７個の原子を含有する脂肪族複素環式環を形成し、或いは３個の基Ｒ9はそれらが結合している窒素原子と一緒になって各環に５〜７個の原子を含有する縮合環構造を形成し、そして場合によりＲ9の１個もしくはそれ以上は親水性官能基により置換されていてもよく、そして
基Ｒ10は同一もしくは相異なりそして各々がＲ9または基ＯＲ9であり、ここでＲ9は以上で定義された通りであり、或いは
Ｈｅｔは芳香族の窒素−、燐−または硫黄−、好ましくは窒素−、含有環、例えばピリジンである］
を有する。
【００２１】
最も好ましくは、式IIIの双性イオン基は一般式IV：
【００２２】
【化１０】
【００２３】
［式中、基Ｒ11は同一もしくは相異なりそして各々が水素またはＣ1-4アルキルであり、そしてｍは１〜４であり、好ましくは基Ｒ11は同一で好ましくはメチルである］
を有する。
【００２４】
或いは、双性イオン基はベタイン基（すなわちカチオンが骨格により近い）、例えばスルホ−、カルボキシ−またはホスホノ−ベタイン、であってもよい。ベタイン基は全体的な荷電を有してはならず、従って好ましくはカルボキシ−またはスルホ−ベタインである。それがホスホベタインである場合にはホスフェート末端基はジエステルでなければならず、すなわちアルコールでエステル化されていなければならない。そのような基は一般式Ｖ
【００２５】
【化１１】
【００２６】
［式中、Ａ4は原子価結合、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−、好ましくは−Ｏ−であり、
Ｖはカルボキシレート、スルホネートまたはホスフェートジエステル（１価に荷電されている）アニオンであり、
Ｒ12は原子価結合（Ａ4と一緒になって）またはアルカンジイル、−Ｃ（Ｏ）アルキレン−もしくは−Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキレン、好ましくはアルカンジイルであり、そして好ましくはアルカンジイル連鎖中の炭素数は１〜６であり、
基Ｒ13は同一もしくは相異なりそして各々が水素または炭素数１〜４のアルキルであるか或いは基Ｒ13はそれらが結合している窒素と一緒に５〜７個の原子の複素環式環を形成し、そして
Ｒ14は炭素数１〜２０、好ましくは１〜１０、より好ましくは１〜６、のアルカンジイルである］
により表される。
【００２７】
１種の好ましいスルホベタイン単量体は式VI
【００２８】
【化１２】
【００２９】
［式中、基Ｒ15は同一もしくは相異なりそして各々が水素またはＣ1-4アルキルでありそしてｓは２〜４である］
を有する。
【００３０】
好ましくは基Ｒ15は同一である。基Ｒ15の少なくとも１個がメチルであることも好ましく、そして基Ｒ15が両者ともメチルであることがより好ましい。
【００３１】
好ましくはｓは２または３、より好ましくは３である。
【００３２】
或いは、双性イオン基はアルファ炭素原子（それに対してアミン基およびカルボン酸基が結合されている）が結合基を介して生物相容性重合体の骨格に結合されるようなアミノ酸部分であってもよい。そのような基は一般式VII
【００３３】
【化１３】
【００３４】
［式中、Ａ5は原子価結合、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−、好ましくは−Ｏ−であり、
Ｒ16は原子価結合（場合によりＡ5と一緒になって）またはアルカンジイル、−Ｃ（Ｏ）アルキレン−もしくは−Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキレン、好ましくはアルカンジイルでありそして好ましくは１〜６個の炭素原子を有し、そして
基Ｒ17は同一もしくは相異なりそして各々が水素または炭素数１〜４のアルキル、好ましくはメチルであり、或いは基Ｒ17の２個もしくは３個がそれらが結合している窒素と一緒になって５〜７個の原子の複素環式環を形成するか、或いは３個の基Ｒ17がそれらが結合している窒素原子と一緒になって各環に５〜７個の原子を含有する縮合環複素環式構造を形成し、
Ｂは分枝鎖状、または、好ましくは、直鎖状の好ましくはＣ2-18、より好ましくはＣ2-6、−アルカンジイル、すなわち（ＣＨ2）rであり、ここでｒは２〜１８、好ましくは２〜６である］
により表すことができる。
【００３５】
Ｒ4の最も好ましい定義はＣ8-16−アルキル、−フルオロアルキル、−アルケニルまたは−アルキニルである。
【００３６】
官能性共単量体は一般式VIII
Ｙ2Ｒ20Ｑ VIII
［式中、
Ｒ20は原子価結合または、より好ましくは、直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ2-24アルカンジイル、合計炭素数が２〜２４のアルキレンオキシアルキレンまたは合計炭素数が２〜２４のアルキレン（オリゴオキシアルキレン）基であり、そして
Ｑは１個もしくはそれ以上の反応性置換基、例えばハロゲン、例えば塩素、または一般的には炭素数が１〜４のアルコキシ、例えばメトキシもしくはエトキシ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、エチレン系アセチレン系不飽和架橋結合可能基、アセトアセトキシ、クロロアルキルスルホン、スクシンイミド、トシレート、トリフラート、イミダゾールカルボニルアミノ、場合により置換されていてもよいトリアジン、カチオンおよびアニオン基を含有するシンナミル、エポキシ、−ＣＨＯＨＣＨ2Ｈａｌ（ここでＨａｌはハロゲン原子である）、メチロール、シリルおよびシロキシル基から選択される官能基でありそしてＹ2はＹ1と同じ基から選択される］
を有することができる。
【００３７】
異なる基−Ｒ20−Ｑを有する官能性共単量体の混合物を使用することができる。１つの好ましい態様である異なる単量体では、基Ｒ20は同一もしくは相異なりそして各々がＣ2-6−アルカンジイルを表し、そして単量体の一方では基Ｑはヒドロキシルでありそして他方ではＱは好ましくは式Ｓｉ（ＯＲ22）3を有する反応性シリル基であり、ここで各々の基Ｒ22はＣ1-4−アルキル、好ましくはメチルまたはエチルでありそしてｎは０または１である。
【００３８】
官能基を有する共単量体に関しては、これらは架橋結合性、重合体Ｂとの或いは基質または配位子、例えば製薬学的活性剤、特異的結合部分、もしくは抗トロンボゲン剤、用の結合点との反応性を与える。共単量体は、例えばコーテイングに結合されることが望まれる対イオン的に荷電される部分との静電引力を与えるために、イオン性の基を含んでもよい。例えばカチオン性のまたはカチオン化可能な単量体は例えばヘパリンの如きアニオン的に荷電されるムコ多糖類による双性イオン性重合体配合物の荷電を可能にし、それが固体配合物から製造される表面を有する装置のトロンボゲン性をさらに減ずることができる。
【００３９】
式Ｉの単量体においてそしてIIおよびIIIにおいて、Ｙ並びにＹ1およびＹ2の両者は好ましくはそれぞれＨ2Ｃ＝Ｃ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ａ−およびＨ2Ｃ＝Ｃ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）Ａ1−である。ＲおよびＲ5は好ましくは水素または、より好ましくは、メチルである。ＡおよびＡ1は好ましくは同一でありそして最も好ましくは−Ｏ−である。
【００４０】
エチレン系不飽和単量体は、例えばそこからコーテイングするコーテイング組成物中の重合体の溶解度を調節するため、親水性／疎水性を調節するため、コーテイングの柔軟性を調節するため、または別の理由のために加えてもよい希釈剤単量体を含むことができる。そのような単量体は一般的には非イオン性である。適する希釈剤単量体は例えばアルキル基中の炭素数が１〜４のアルキル（アルク）アクリレート類、例えば各アルキル基中の炭素数が１〜４のＮ−アルキル−もしくはＮ,Ｎ−ジアルキル（アルク）アクリルアミド類、（アルク）アクリルアミド、例えばアルキル基中の炭素数が１〜６のヒドロキシアルキル（アルク）アクリレート類、ビニルラクタム類、例えばビニルピロリドン、およびスチレンである。混合物を使用することもできる。
【００４１】
特に好ましい態様では、重合体Ａはポリ（２−（メタクリロイルオキシエチル）−２′−（トリメチルアンモニウム）エチルホスフェート内部塩−コ−メタクリル酸ｎ−ドデシル共重合体である。
【００４２】
好ましくは、双性イオン性単量体は単量体混合物中で５〜５０％の、好ましくは少なくとも１０％の、好ましくは３３％より少ない、より好ましくは１５〜３０％の範囲内の、モル割合で使用される。共単量体IIは一般的には少なく５０％の、好ましくは少なく６７％の、より好ましくは７０〜８５％の範囲内の、モル割合で使用される。官能性共単量体が架橋結合性を与える場合には、反応性の架橋結合可能基の水準は好ましくは０.１〜２５％の範囲内である。希釈剤は好ましくは４０％までの、例えば２５％までの、量で含まれる。
重合体（Ａ）の製造
重合可能なエチレン系不飽和基から製造される懸垂双性イオン基を有する重合体（Ａ）は従来のラジカル重合技術により、典型的には熱、光化学またはレドックス開始法を用いて、製造することができる。架橋結合を生じうる官能性共単量体が存在する場合には、重合条件は架橋結合が重合中に起きないように設定される。それ故、例えば、活性放射線への露出により架橋結合を形成しうる単量体を含有する重合体を製造するためには活性放射線は使用されないであろう。
【００４３】
熱重合に関しては、４０〜１００℃、典型的には５０〜８０℃、の温度が使用される。光化学重合に関しては、活性放射線、例えばガンマ線、紫外線、可視光線、または超音波放射線、を使用することができる。典型的には、２００〜４００ｎｍの波長の紫外線が使用される。
【００４４】
重合は一般的には液体反応媒体中で行われ、それは例えば単量体および好ましくは重合体がその中に可溶性である重合不能な溶媒、例えばアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、或いは重合体がプロトン性溶媒と反応する基を含有しない場合には、水または炭素数１〜４のアルカノール、例えばメタノール、エタノールもしくはプロパン−２−オール、を用いる溶液または分散液である。或いは、上記の溶媒のいずれかの混合物を使用することもできる。
【００４５】
重合は１種もしくはそれ以上のフリーラジカル発生剤、一般的には過酸化物またはアゾ開始剤、例えば過酸化ベンゾイル、２,２′−アゾ−ビス（２−メチルプロピオニトリル）またはベンゾインメチルエーテル、の存在下で行われる。使用できる別の重合開始剤は "Polymer Handbook", 3rd edition, Ed. J. Brandrup and E.H. Immergut, Pub. Wiley-Interscince, New York, 1989 に開示されている。触媒を含んでもよい。
【００４６】
一般的には、重合は０.１〜７２時間、好ましくは０.５〜２４時間、にわたりそして例えば窒素またはアルゴンの不活性雰囲気下で行われる。
【００４７】
重合体は一般的には透析、非溶媒（例えばジエチルエーテルもしくはアセトン）中での沈澱または限外濾過により精製される。生じた重合体を一般的には真空下で、例えば５〜７２時間にわたり乾燥しそしてそれは１０,０００〜１千万、好ましくは２０,０００〜百万、の分子量を有する。
【００４８】
重合は単量体枯渇条件下で行うことができる。重合速度の根本的な決定要素は、単量体を加える速度である。それ故、重合容器中の単量体の消費速度は容器に対する単量体の添加速度と実質的に同じである。これが単量体供給段階全体にわたり実質的に一定である単量体比をもたらし、その最後に重合は完了に近く、例えば残存単量体により判定して少なくとも９０％の完了度、例えば少なくとも９５％の完了度である。それにもかかわらず、単量体供給が完了した後も重合をある期間にわたり続けることが好ましい。これが残存単量体の非常な低水準への低下をもたらす。生じた重合体生成物は５０,０００〜１０8の範囲内、好ましくは（１−５）×１０5Ｄの範囲内、の分子量で製造されうる。
【００４９】
単量体枯渇方法は非常に低い組成変動を有する重合体を製造する。双性イオン性単量体および異なる反応性定数を有する疎水性共単量体は通常は異なる速度で重合するであろう。さらに、単量体は異なるタイプよりむしろ同じタイプの末端基を有する成長中の重合体連鎖と反応し、それにより塊状共重合体を生成する傾向がある。本発明の重合体は分子および分子以下の規模ではるかに低い組成変動を有する傾向がある。そのような特徴を使用して重合体（Ａ）対重合体（Ｂ）を指定して本発明に従う適切な配合物を与えることができる。
【００５０】
双性イオン基を含有する共単量体および別の共単量体の基を含んでなる共重合体を製造するために使用される種々の共単量体の正確な割合および性質を調節して特定の重合体（Ｂ）に対する配合に特に適する共重合体を与えること、特に具体的な微細相分離構造を製造するために適する特定の共単量体を与えることができる。
【００５１】
さらに、単量体または共単量体組成物は別の成分、例えば従来タイプの重合開始剤、連鎖移動剤、酸、塩基、界面活性剤、乳化剤または触媒を、各々単量体の合計重量に関して重量により各々０.１％〜５％の、典型的には０.２％〜３％のそして好ましくは約０.５％の量でさらに含んでなることができる。
（Ｂ）所望する物理的および／または機械的性質を有する重合体
好ましくは、重合体Ｂはアルキル（アルク）アクリレート類、最も好ましくは直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ4-18−アルキル（メタ）アクリレート類、の重合体、より好ましくは例えばメタクリル酸ｎ−ドデシルのホモ重合体から選択される疎水性付加重合体である。
配合
一般的には、本発明の配合物は１〜９０％の懸垂双性イオン基を含有する重合体（Ａ）および９９〜１０％の疎水性重合体（Ｂ）を含有するであろう。重合体（Ａ）および（Ｂ）の正確な割合は配合するための２種の重合体の相容性に依存するであろうし、そして重合体をそれらの相容性に関して一緒に試験することが必要であるかもしれない。これは、異なる割合の重合体（Ａ）および（Ｂ）を配合して機械的および物理的性質並びに生物相容性の所望する均衡を有する配合物を得ることにより行うことができる。特に、２種の重合体の割合を調節して所望する衝撃耐性、引っ張り強さ、曲げ弾性率、低温脆性、摩擦係数、フィルム透過性、フィルム破壊耐性、フィルム収縮、表面および体積抵抗率、表面湿潤性および／または接触角度を得ることができる。最も特に、これらの割合を調節して配合物溶液または分散液からの溶媒の除去で微細相分離構造を生ずる配合物を得る。
【００５２】
出願人は、以上に記載されたような共単量体との共重合により製造される双性イオン基を含有する共重合体は、疎水性重合体Ｂと一緒に単一溶媒または混合溶媒中に溶解させる場合に安定な均一溶液を与えうることを見いだした。そのような新規な液体配合物が本発明の一部を構成する。溶媒の蒸発で相分離および微細相分離構造の生成を、作成されるかまたはコーテイングされる製品の表面において生ずる。双性イオンを含有する共重合体を含んでなる数百マイクロメートルないし数ナノメートル程度の小さいドメインを製造することができ、これらのドメインは疎水性重合体の表面に均一に分布される。
【００５３】
本発明の液体配合物を製造するために好ましい溶媒は低沸点（＜１００℃）の塩素化された溶媒を包含するが、それらに限定されない。例えば、ジクロロエタンまたはクロロホルム。クロロホルムが特に好ましい。別の溶媒は、低級アルコール類、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、プロパン−２−オール、並びに例えばエステル類およびエーテル類の如き溶媒、特に酢酸エチルおよびテトラヒドロフラン、を包含する。
【００５４】
重合体（Ａ）の最少量は、特定の重合体（Ｂ）、重合体（Ａ）中の双性イオン基の含有量、および配合物の所望する用途に依存するであろう。好ましくは、配合物は少なくとも１％、より好ましくは１０％そしてさらにより好ましくは３０％の重合体（Ａ）を含有するであろう。
【００５５】
本発明の方法では、液体配合物を使用して、例えば液体を製造しそして次に溶媒を蒸発により除去することにより、製品をコーテイングまたは作成する。好ましい態様では、液体配合物のコーテイングが予備成形製品の表面上に形成されそして溶媒を蒸発により除去して固体配合物ＡおよびＢのコーテイングを形成する。配合物の重合体を、コーテイング後に、水素結合相互作用により、下にある重合体表面との共有結合を与えるための化学反応により、または双性イオンの重合体上およびコーテイングされた表面上での逆に荷電されたイオン性の基の間の対イオン性引力により製品に結合させることができる。コーテイングしようとする特に好ましい表面は、シリコーン類、ポリウレタン類、ポリアルクアクリレート類、ポリスチレン、ポリカーボネート、および金属（特にステンレス鋼）を包含する。
【００５６】
新規な固体配合物の疎水性ドメインは本発明の方法により製造されるコーテイングされた製品の表面に出現させることもできる。全体的な概念は蛋白質および他の生物学的部分の非特異的吸着を減少させるための製品表面における双性イオン基の出現の使用に基づくが、疎水性ドメインは細胞または別の蛋白質沈澱用の固定部を与えてこれらの部位を拡大、成長または集積させうる疎水性の調節された部位を与える。微細ドメインは例えば直径が１μｍより小さく、一般的には約５００μｍより小さく、しばしば直径が２００μｍより小さい。
【００５７】
或いは、疎水性ドメインを不安定化させそして除去して、上記のように生物学的部分のための固定部を与えうる下にある製品表面の選択的露出を与えることもできる。そのような不安定化は多くの方法で行うことができ、例えば水または水性もしくは有機性の他の溶媒との接触が疎水性ドメインを破壊できる。そのような接触時に重合体Ｂが表面からコーテイング本体の中からはね返り(resile)そして重合体Ａが比較的多く露出されると信じられる。
【００５８】
本発明の用途は主として医学分野であり、例えば生物学的系統との部分的な同化が要求される器具用、である。そのような器具は例えばコンタクトレンズ、角膜移植片、眼内レンズおよび他の外科移植片またはプロテーゼおよび生分離装置、プロテーゼの、身体外回路中の使用のための管である。特に、それらはコンタクトレンズ、角膜移植片、眼内レンズおよび他の眼科用移植片としての使用に適する。
【００５９】
さらに、本発明の配合物は重合体材料中で使用される一般的な添加剤、例えば可塑剤、充填剤、着色剤、紫外線吸収剤、酸化防止剤および／または防腐剤、例えば殺生物剤、をさらに含んでなっていてもよく、それらは配合物中に存在する重合体と相容性であるような一般的な量で含まれる。
【００６０】
図面において、
図１は実施例１に記載されたＭＰＣ−ｃｏ−ＤＭ 6 の好ましい表面出現を示すポリＤＭの理論的に計算されたおよび実験的に誘導されたポリＤＭの表面被覆率の比較を示す。
【００６１】
図２は実施例１に記載されたＭＰＣ−ｃｏ−ＤＭ6：有効処方（ａ）ＭＰＣ−ｃｏ−ＤＭ14（ｂ）ＭＰＣ−ｃｏ−ＤＭ35（ｃ）ＭＰＣ−ｃｏ−ＤＭ50（ｄ）ＭＰＣ−ｃｏ−ＤＭ100のポリＤＭ配合物中の相分離を示す。
【００６２】
図３は実施例２に記載されたポリ（メタクリル酸ｎ−ブチル）（ＰＢＭＡ）：［ＭＰＣ−ｃｏ−ＤＭ 2 ］配合物のＡＦＭを示す。
【００６３】
図４は比較例１に記載されたポリ（メタクリル酸メチル）（ＰＭＭＡ）：［ＭＰＣ−ｃｏ−ＤＭ 2 ］配合物のＡＦＭを示す。
【００６４】
図５は実施例３に記載されたＭＰＣ−ｃｏ−ＤＭ 6 の蛋白質耐性およびポリＤＭの非生物相容性を示すポリＤＭおよびＭＰＣｃｏ−ＤＭ 6 上を通過するフィブリノーゲンのＳＰＲトレースを示す。
【００６５】
図６は具体的に実施例３に記載された種々の配合物に対する蛋白質相互作用の表面プラズモン共鳴試験を示す。
【００６６】
図６ａはフィブリノーゲンに露出された種々の組成のポリＤＭ：［ＭＰＣ−ｃｏ−ＤＭ 6 ］配合物に関するθSPRにおける増加の比較を示す。
【００６７】
図６ｂはヒト血清アルブミン（ＨＡＳ）およびフィブリノーゲン（Ｆｉｂ）に露出された種々の組成のＰＢＭＡ：［ＭＰＣ−ｃｏ−ＤＭ 2 ］配合物に関するθSPRにおける増加の比較を示す。
【００６８】
図６ｃはヒト血清アルブミン（ＨＡＳ）およびフィブリノーゲン（Ｆｉｂ）に露出された種々の組成のＰＭＭＡ：［ＭＰＣ−ｃｏ−ＤＭ 2 ］配合物に関するθSPRにおける増加の比較を示す。
【００６９】
本発明を次に以下の実施例により説明する。
実施例１
ポリ（メタクリル酸ドデシル）（ポリＤＭ）マトリックスと配合されたポリ（２−（メタクリロイルオキシエチル）−２′−（トリメチルアンモニウム）エチルホスフェート内部塩−コ−メタクリル酸ｎ−ドデシル（ＭＰＣ−ｃｏ−ＤＭ 6 （１：６）の製造
１：１モル量のＭＰＣ−ｃｏ−ＤＭ6およびポリＤＭをクロロホルム中に溶解して０.５ｗ／ｗ％溶液を製造した。１３０μｇの溶液を回転している銀引きされたガラス板の上に滴下した。溶媒が蒸発して重合体がコーテイングされたディスクを与える。
【００７０】
個別重合体の相の像形成を用いるＡＦＭ分析は、両者に関して均一な相分離のない表面を示す。しかしながら、２種の重合体の配合物の同じ分析は２種が試験した配合物の範囲全体にわたり生成したナノメートル寸法のドメインを有する非混和性の表面分離があることを示す。相の様相では、２種の相が像の上に濃いおよび薄い領域として表示される。振幅−相−距離曲線の使用により、濃いおよび薄い領域の両者の指紋を得て個別重合体のコーテイングから得られたものと比較することができる。これは濃い領域により表示される面積はポリＤＭによりそして薄い領域はポリ（ＭＰＣ−ｃｏ−ＤＭ）によることを明白に示している。同様な方法を使用してＭＰＣ−ｃｏ−ＤＭ14：ポリＤＭ、ＭＰＣ−ｃｏ−ＤＭ35：ポリＤＭ、ＭＰＣ−ｃｏ−ＤＭ50：ポリＤＭおよびＭＰＣ−ｃｏ−ＤＭ100：ポリＤＭの配合物を与え、それらの結果は図２に示されている。これらは有効処方（ａ）ＭＰＣ−ｃｏ−ＤＭ14、（ｂ）ＭＰＣ−ｃｏ−ＤＭ35、（ｃ）ＭＰＣ−ｃｏ−ＤＭ50および（ｄ）ＭＰＣ−ｃｏ−ＤＭ100のＭＰＣ−ｃｏ−ＤＭ；ポリＤＭ配合物中で相分離を示す。
【００７１】
像上の位置分析が薄いおよび濃い領域の両者により被覆された相対的面積の計算を可能にする。種々の配合物に関するこれらの値を２種の重合体の混合物に関して理論的に予測されるものに対してプロットする場合（図１）には、ポリ（ＭＰＣ−ｃｏ−ＤＭ6）が表面に好ましく出現されることが明白になる。従って、比較的ＰＣに富んだ表面を製造するために少量のポリ（ＭＰＣ−ｃｏ−ＤＭ6）だけが必要である。
実施例２
ポリ（メタクリル酸ｎ−ブチル）（ＰＢＭＡ）：［ＭＰＣ−ｃｏ−ＤＭ 2 （１：２）］
ポリ（メタクリル酸ｎ−ブチル）（ＰＢＭＡ）とＭＰＣ−ｃｏ−ＤＭ 2 の配合物からのコーテイングを実施例１に記載された通りにして製造しそして像形成する場合には、同様な表面形態が観察される。図３はＰＢＭＡ：［ＭＰＣ−ｃｏ−ＤＭ 2 ］の配合物に関する一連のＡＭＦトポグラフィーおよび相の像を示す。この場合、濃い領域はＭＰＣ−ｃｏ−ＤＭ 2 を表し、その理由は配合物中のＰＢＭＡの量が増加するにつれてその存在が明らかに減少することが分かるからである。
【００７２】
比較例１
ポリ（メタクリル酸メチル）（ＰＭＭＡ）と［ＭＰＣ−ｃｏ−ＤＭ 2 （１：２）］
ポリ（メタクリル酸メチル）（ＰＭＭＡ）とＭＰＣ−ｃｏ−ＤＭ 2 の配合物からのコーテイングを実施例１に記載されている通りにして製造しそして像形成する場合には、いずれの配合物に関しても相分離は検出できない（図４）。配合物系において、界面に泳動しうる１種の重合体のミセルが生成しうることは既知である。ミセル化を行うエネルギーは一緒に配合される２種の重合体の化学構造に依存するであろう。実施例１および２では、長鎖アルキル部分を有するＰＣ−共重合体が別のアルキルメタクリレートと配合される。メタクリル酸メチルの場合には、アルキル連鎖メタクリレートのこの最短部がミセル生成を促進せず、従って共重合体の好ましい表面出現を促進しないことがあるかもしれない。その代わりに、２種の重合体の均一な混合物が生ずる。
参考例１
配合物表面の表面プラズモン共鳴試験
表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）は、表面と相互作用する蛋白質の量をその場で測定できる技術である。図５は、ポリＤＭおよびＭＰＣ−ｃｏ−ＤＭ 6 上を通過する時のプラズマ蛋白質フィブリノーゲン（０.０５ｍｇ／ｍｌ）に関するＳＰＲトレースを示す。ＳＰＲでは、蛋白質吸着は最少の光反射角度（θSPR）における増加を伴う。フィブリノーゲンのポリＤＭコーテイング上の通過は２８６±９ｍＤＡのθSPRにおける増加を引き起こしたが、ＭＰＣ−ｃｏ−ＤＭ 6 のコーテイングでは増加が検出されなかった。ポリＤＭはＣ12Ｈ25側鎖および長い炭化水素骨格のために非常に疎水性である重合体である。対照的に、ＭＰＣ−ｃｏ−ＤＭ 6 はその双性イオン性構造の結果として水に対する強い親和性を有することが示されているＰＣ頭部基(headgroup)のために親水性である。材料表面の親水性は吸着するであろう蛋白質の量に大きな影響を与えることが仮定されており、そしてそれによりこれらの２種の重合体の行動を説明することができる。
実施例３
図６は種々の配合物：（ａ）ポリＤＭ：［ＭＰＣ−ｃｏ−ＤＭ 6 ］；（ｂ）［ＰＢＭＡ：ＤＭ（１：２）］；（ｃ）ＰＭＭＡ：［ＰＢＭＡ−ｃｏ−ＤＭ 2 ］に対する蛋白質吸着に関するＳＰＲトレースを示す。これらのトレースは、本発明のポリＤＭ：［ＭＰＣ−ｃｏ−ＤＭ 6 ］に対する２.７：１より下の並びに［ＰＢＭＡ−ｃｏ−ＤＭ 2 ］（本発明）およびＰＭＭＡ：［ＰＢＭＡ−ｃｏ−ＤＭ 2 ］（比較例）に対する５：１より下の比に関しては、蛋白質がコーテイング表面に吸着しないことを示す。明らかに、より多いマトリックス重合体はＭＰＣ−ｃｏ−ＤＭ 6 系と比べてＭＰＣがより多いＭＰＣ−ｃｏ−ＤＭ 2 をベースにした配合物系では許容されうる。各場合における蛋白質吸着量は配合物の比にそして最終的には表面で出現するＰＣの量に明らかに依存する。
本発明は、特に生物医学用途における使用に適する、新規な重合体状材料、それらの製造方法、そのような材料から製造される製品並びにプラスチック材料の物理的および生物学的性質を改質するための方法に関する。
【０００２】
医学装置産業はしばしばある範囲の熱可塑性、弾性および熱硬化性材料を医学装置中で使用する。これらの重合体の多くは工学材料として最初は開発されそしてそれらの物理的および機械的性質はそれを反映している。それ故、プラスチックは生物学的環境中での使用に適する物理的および機械的性質を有するため、それは医学装置として使用することができる。しかしながら、現在まで、これらの材料の生物学的性質にはほとんど注意が払われなかった。このことが不利な生物学的反応の結果としての現在の装置材料に関する多くの問題を生じた。シリコーンゴムは移植時に有毒なシリコーンを浸出することが示され、ポリウレタン類は大食細胞攻撃により変性することが見いだされ、そして天然ゴムは重いアレルギー反応を引き起こした。さらに、医学装置用に広く使用される重合体であるＰＶＣはしばしば大量の可塑剤であるフタル酸ビス−（２−エチルヘキシル）を含有しており、そして多くの試験が現在これが有毒であることを示している。従って、多くの材料が生物学的用途における使用に不適切にさせる性質を有することは明らかである。
【０００３】
生物相容性材料を製造するためのこれまでの試みは、正常な環境下では不利な反応を引き起こさずに血液中に存在する赤血球細胞の表面を模していた。これらの細胞膜は外部膜表面を支配するホスホリルコリン基を有する燐脂質二重層を含んでなる。この外表面が他の生物学的成分との不利な反応を回避すると信じられる。ホスホリルコリン基を含有する脂質は装置材料の表面にコーテイングされており、そして血液凝固試験はそれらが表面をより生物相容性にしたことを示した（J A Hayward & D Chapman, Biomaterials, Vol. 5, 135, 1984）。これらの燐脂質は商業用重合体中の可塑剤としても使用されそしてここでも基本材料の生物相容性を改良した（ＷＯ−１−８７／０２６８４）。しかしながら、これら二方式はそれでも欠点を有する。
【０００４】
完成装置の表面のコーテイングは多くの問題を有し、１つは複雑な形状または複数の部品を有する装置のコーテイングにおける困難さであり、実際に複数部品装置はコーテイングすることは不可能でありうる。さらに、生物相容度はコーテイングの品質およびそれがどの程度強く表面に結合されるかに依存しており、それ故、コーテイング中の欠陥または引っ掻き傷がその効果を減ずるであろう。可塑剤としての脂質の使用はこれらの問題を何とか克服するが、脂質は材料中を自由に移動しそして実際に系から浸出しうる。これも生物相容水準における減少をもたらす。脂質はさらに機械的強度がなく、従って基本重合体を柔軟にするためにしか使用できない。
【０００５】
ある種の環境中では、規定された領域は生物相容性を与えるが他の領域は蛋白質との相互作用を望むようなコーテイングを与えることが望ましい。これは、生物組織または環境との部分的な同化を必要とする装置、移植片または他の表面における用途を有する。
【０００６】
我々は、これらの欠点を克服するために捜していた新規な配合された重合体状材料を考案した。配合物は工学重合体の望ましい物理的および／または機械的性質と懸垂双性イオン性の、例えばホスホリルコリン、基を有する重合体の生物相容性質とを兼備する。
【０００７】
我々の以前の出願番号ＷＯ−Ａ−９４／１４８９７に、我々は双性イオン性重合体と望ましい物理的または機械的性質を有する重合体との配合物を記載している。双性イオン性重合体と配合される重合体はポリメタクリル酸メチル、ポリエチレン、ポリスチレンおよびポリアクリロニトリル／ポリ塩化ビニルを包含する。配合方法は、２種の重合体の適当な溶媒または溶媒混合物中の一般的な溶液を生成することを包含する。双性イオン性重合体は普通は、燐酸２−メタクリロイルオキシエチル−２′−トリメチルアンモニウムエチル内部塩（ＭＰＣ）と、種々の疎水性単量体、例えばＣ4-18−アルキルメタクリレート、およびフルオロアルキルメタクリレート類を包含する共単量体との共重合体である。重合体中の双性イオン性単量体のモル比は１：（０.５〜４）の範囲内である。ＥＰ−Ａ−０８２３４５８では、ＭＰＣと疎水性共単量体との共重合体が疎水性重合体、普通はセグメント化されたポリウレタン、と配合される。疎水性共単量体は、スチレンおよびその誘導体、アルキル（メタ）アクリレート類、例えば線状もしくは分枝鎖状のアルキルメタクリレート類、ビニルエーテル類、塩化ビニル、アルク−１−エン、脂環式メタクリレート類およびアリールウレタンアルキルメタクリレート類から選択された。双性イオン性単量体は共重合体中に１０〜７０％の範囲内のモル割合で存在できる。実施した実施例の全ては約３０％を使用した。
【０００８】
固体配合物は連続的疎水性重合体中に分布された双性イオン性共重合体よりなる数百μｍもしくはそれ以下のドメインを含んでなる相分離を示すと言われる。実施例では、フィルム表面を四酸化オスミウムに対して露出させそして引き続き炭素でスパッタリングした後に、主要寸法はＳＥＭ下で判定して１〜４５μｍの範囲内である。
【０００９】
ＥＰ−Ａ−００７９１９７では、スルホ−またはカルボキシベタイン類である双性イオン基を有する重合体が熱可塑性フィルムおよび例えば布を製造するための繊維中で静電防止剤または吸湿剤として使用されている。
【００１０】
本発明は従って、
（Ａ）ｉ）５〜７０モル％の一般式Ｉ：
ＹＢＸ Ｉ
［式中、
Ｂは場合により１個もしくはそれ以上の弗素原子を含有していてもよく且つ過弗素化された連鎖を含んでいてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキレン（アルカンジイル）、アルキレンオキサアルキレンまたはアルキレンオリゴ−オキサアルキレン連鎖であり、或いはＸまたはＹがＢに結合された末端炭素原子を含有する場合には、原子価結合であり、
Ｘは双性イオン基であり、そして
Ｙは
【００１１】
【化７】
から選択されるエチレン系不飽和重合可能基であり、
ここで
Ｒは水素またはＣ1−Ｃ4アルキル基であり、
Ｒ1は水素またはＣ1−Ｃ4アルキル基であるか或いはＲ1は−Ｂ−Ｘであり、ここでＢおよびＸは以上で定義された通りであり、そして
Ｒ2は水素またはＣ1-4アルキル基であり、
Ａは−Ｏ−または−ＮＲ1−であり、
Ｋは基−(ＣＨ2)pＯＣ(Ｏ)−、−(ＣＨ2)pＣ(Ｏ)Ｏ−、−(ＣＨ2)pＯＣ(Ｏ)Ｏ−、−(ＣＨ2)pＮＲ3−、−(ＣＨ2)pＮＲ3Ｃ(Ｏ)−、−(ＣＨ2)pＣ(Ｏ)ＮＲ3−、−(ＣＨ2)pＮＲ3Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−(ＣＨ2)pＯＣ(Ｏ)ＮＲ3−、−(ＣＨ2)pＮＲ3Ｃ(Ｏ)ＮＲ3−（ここで基Ｒ3は同一もしくは相異なる）、−(ＣＨ2)pＯ−、−(ＣＨ2)pＳＯ3−であるか、或いは場合によりＢと組み合わされて、原子価結合であり、
ｐは１〜１２であり、そして
Ｒ3は水素またはＣ1−Ｃ4アルキル基である］
の双性イオン性単量体、および
ii）５０〜９５モル％の一般式II
Ｙ1Ｒ4 II
［式中、Ｙ1は
【００１３】
【化８】
から選択され、
ここで
Ｒ5は水素またはＣ1−Ｃ4アルキル基であり、
Ｒ6は水素またはＣ1−Ｃ4アルキル基であるか或いはＲ6はＲ4であり、
Ｒ7は水素またはＣ1-4アルキル基であり、
Ａ1は−Ｏ−または−ＮＲ6−であり、そして
Ｋ1は基−(ＣＨ2)qＯＣ(Ｏ)−、−(ＣＨ2)qＣ(Ｏ)Ｏ−、−(ＣＨ2)qＯＣ(Ｏ)Ｏ−、−(ＣＨ2)qＮＲ8−、−(ＣＨ2)qＮＲ8Ｃ(Ｏ)−、−(ＣＨ2)qＣ(Ｏ)ＮＲ8−、−(ＣＨ2)qＮＲ8Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−(ＣＨ2)qＯＣ(Ｏ)ＮＲ8−、−(ＣＨ2)qＮＲ8Ｃ(Ｏ)ＮＲ8−（ここで基Ｒ8は同一もしくは相異なる）、−(ＣＨ2)qＯ−、−(ＣＨ2)qＳＯ3−、または原子価結合であり、
ｑは１〜１２であり、
そしてＲ8は水素またはＣ1−Ｃ4アルキル基であり、
そしてＲ4は直鎖状、分枝鎖状および環式のＣ6-24アルキル、合計炭素数が６〜２４のアルコキシアルキルまたはオリゴアルコキシアルキル連鎖ＣpＨ2p+1（ＯＣqＨ2q）s（ここでｐは３〜２４であり、ｓは２〜５０の範囲内であり、基ＣqＨ2qにおいてｑは同一もしくは相異なり、各々のｑは２〜６であり、但しｐが８より小さい場合にはｑの少なくとも半分は３もしくはそれ以上である）、Ｃ1-24フルオロアルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ6-24アルケニル、Ｃ6-24アルキニル、Ｃ6-24アリール、Ｃ6-24アラルキル、または−（ＣＲ 18 2）qq（ＳｉＲ19 2）（ＯＳｉＲ19 2）ppＲ19（ここで各々の基Ｒ18は同一もしくは相異なりそして水素もしくは炭素数１〜４のアルキル、またはアラルキルであり、各々の基Ｒ19は炭素数１〜４のアルキルであり、ｑｑは１〜６でありそしてｐｐは０〜４９である）である］
を有する共単量体
を包含するエチレン系不飽和単量体の混合物から製造される双性イオン性懸垂基(zwitterionic pendant group)を有する重合体Ａ、並びに
（Ｂ）シリル（アルク）アクリレート重合体、Ｃ4-24アルキル（アルク）アクリルアミド重合体、ジＣ4-18アルキル（アルク）アクリルアミド重合体、およびＣ4-24アルキル（アルク）アクリレート重合体よりなる群から選択される疎水性付加重合体Ｂの固体配合物の生物医学用途における使用であって、配合物の構造が相分離を示して製品の表面において微細相分離構造(micro-phase segregated structure)を生ずる使用を提供する。
（Ａ）双性イオン懸垂基を有する重合体
重合体は、双性イオン基を含有する双性イオン性単量体および疎水性基、一般的にはアルキル基、を含有する共単量体の共重合体である。そのような共単量体の基の存在が本発明の配合物中での重合体（Ｂ）に対する重合体（Ａ）の相容性を変更または改良するために作用できる。
【００１５】
好ましくは、そのような疎水性基はアルキルまたはフルオロアルキル基である。
【００１６】
双性イオン性単量体および共単量体の他に、そのような共重合体は反応性官能基またはイオン性の基を含有する官能性共単量体の基もさらに含んでなっていてもよい。反応性の基は所望する物理的および／または機械的性性質を有する重合体（Ｂ）に対して共重合体（Ａ）を架橋結合させおよび／または共重合体（Ａ）を結合させるために作用できる。さらに、そのような反応性の基は配合物の表面に反応性部分を与えたりまたは製品の表面に共重合体（Ａ）を結合させるために作用できる。そのような官能性共単量体は単量体混合物中に２５モル％までの、好ましくは０.１〜１０モル％の範囲内の、量で存在する。
【００１７】
さらに、重合体（Ａ）を製造するための単量体混合物は１種もしくはそれ以上の希釈剤共単量体を、例えば４５モル％までの、好ましくは１〜２５モル％の、量でさらに含んでなっていてもよい。
【００１８】
好ましい重合体（Ａ）中で使用できる単量体およびエチレン系不飽和単量体の共単量体を次にさらに詳細に記述する。
Ａ . １ . 双性イオン基を含有する単量体
双性イオン性単量体である一般式Ｉにおいては、双性イオン基は好ましくは一般式III
【００１９】
【化９】
［式中、部分Ａ2およびＡ3は、同一もしくは相異なり、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−または原子価結合、好ましくは−Ｏ−であり、そしてＷ+はアンモニウム、ホスホニウムまたはスルホニウムカチオン基並びに好ましくはＣ1-12−アルカンジイル基であるアニオンおよびカチオン部分を結合する基を含んでなる基であり、好ましくはＷ+は式−Ｗ1−Ｎ+Ｒ9 3、−Ｗ1−Ｎ+Ｒ10 3、−Ｗ1−Ｓ+Ｒ10 2または−Ｗ1−Ｈｅｔ+であり、ここで
Ｗ1は場合により１個もしくはそれ以上のエチレン系不飽和二重または三重結合を含有していてもよい炭素数１もしくはそれ以上の、好ましくは２−６の、アルカンジイル、ジ置換された−アリール（アリーレン）、アルキレンアリーレン、アリーレンアルキレン、またはアルキレンアリールアルキレン、シクロアルカンジイル、アルキレンシクロアルキル、シクロアルキルアルキレンまたはアルキレンシクロアルキルアルキレンであり、この基Ｗ1は場合により１個もしくはそれ以上の弗素置換基および／または１個もしくはそれ以上の官能基を含有していてもよく、そして
基Ｒ9は同一もしくは相異なりそして各々が水素または炭素数１〜４のアルキル、好ましくはメチル、またはアリール、例えばフェニルであるか、或いは基Ｒ9の２個はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７個の原子を含有する脂肪族複素環式環を形成し、或いは３個の基Ｒ9はそれらが結合している窒素原子と一緒になって各環に５〜７個の原子を含有する縮合環構造を形成し、そして場合によりＲ9の１個もしくはそれ以上は親水性官能基により置換されていてもよく、そして
基Ｒ10は同一もしくは相異なりそして各々がＲ9または基ＯＲ9であり、ここでＲ9は以上で定義された通りであり、或いは
Ｈｅｔは芳香族の窒素−、燐−または硫黄−、好ましくは窒素−、含有環、例えばピリジンである］
を有する。
【００２１】
最も好ましくは、式IIIの双性イオン基は一般式IV：
【００２２】
【化１０】
［式中、基Ｒ11は同一もしくは相異なりそして各々が水素またはＣ1-4アルキルであり、そしてｍは１〜４であり、好ましくは基Ｒ11は同一で好ましくはメチルである］
を有する。
【００２４】
或いは、双性イオン基はベタイン基（すなわちカチオンが骨格により近い）、例えばスルホ−、カルボキシ−またはホスホノ−ベタイン、であってもよい。ベタイン基は全体的な荷電を有してはならず、従って好ましくはカルボキシ−またはスルホ−ベタインである。それがホスホベタインである場合にはホスフェート末端基はジエステルでなければならず、すなわちアルコールでエステル化されていなければならない。そのような基は一般式Ｖ
【００２５】
【化１１】
［式中、Ａ4は原子価結合、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−、好ましくは−Ｏ−であり、
Ｖはカルボキシレート、スルホネートまたはホスフェートジエステル（１価に荷電されている）アニオンであり、
Ｒ12は原子価結合（Ａ4と一緒になって）またはアルカンジイル、−Ｃ（Ｏ）アルキレン−もしくは−Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキレン、好ましくはアルカンジイルであり、そして好ましくはアルカンジイル連鎖中の炭素数は１〜６であり、
基Ｒ13は同一もしくは相異なりそして各々が水素または炭素数１〜４のアルキルであるか或いは基Ｒ13はそれらが結合している窒素と一緒に５〜７個の原子の複素環式環を形成し、そして
Ｒ14は炭素数１〜２０、好ましくは１〜１０、より好ましくは１〜６、のアルカンジイルである］
により表される。
【００２７】
１種の好ましいスルホベタイン単量体は式VI
【００２８】
【化１２】
［式中、基Ｒ15は同一もしくは相異なりそして各々が水素またはＣ1-4アルキルでありそしてｓは２〜４である］
を有する。
【００３０】
好ましくは基Ｒ15は同一である。基Ｒ15の少なくとも１個がメチルであることも好ましく、そして基Ｒ15が両者ともメチルであることがより好ましい。
【００３１】
好ましくはｓは２または３、より好ましくは３である。
【００３２】
或いは、双性イオン基はアルファ炭素原子（それに対してアミン基およびカルボン酸基が結合されている）が結合基を介して生物相容性重合体の骨格に結合されるようなアミノ酸部分であってもよい。そのような基は一般式VII
【００３３】
【化１３】
［式中、Ａ5は原子価結合、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−、好ましくは−Ｏ−であり、
Ｒ16は原子価結合（場合によりＡ5と一緒になって）またはアルカンジイル、−Ｃ（Ｏ）アルキレン−もしくは−Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキレン、好ましくはアルカンジイルでありそして好ましくは１〜６個の炭素原子を有し、そして
基Ｒ17は同一もしくは相異なりそして各々が水素または炭素数１〜４のアルキル、好ましくはメチルであり、或いは基Ｒ17の２個もしくは３個がそれらが結合している窒素と一緒になって５〜７個の原子の複素環式環を形成するか、或いは３個の基Ｒ17がそれらが結合している窒素原子と一緒になって各環に５〜７個の原子を含有する縮合環複素環式構造を形成し、
Ｂは分枝鎖状、または、好ましくは、直鎖状の好ましくはＣ2-18、より好ましくはＣ2-6、−アルカンジイル、すなわち（ＣＨ2）rであり、ここでｒは２〜１８、好ましくは２〜６である］
により表すことができる。
【００３５】
Ｒ4の最も好ましい定義はＣ8-16−アルキル、−フルオロアルキル、−アルケニルまたは−アルキニルである。
【００３６】
官能性共単量体は一般式VIII
Ｙ2Ｒ20Ｑ VIII
［式中、
Ｒ20は原子価結合または、より好ましくは、直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ2-24アルカンジイル、合計炭素数が２〜２４のアルキレンオキシアルキレンまたは合計炭素数が２〜２４のアルキレン（オリゴオキシアルキレン）基であり、そして
Ｑは１個もしくはそれ以上の反応性置換基、例えばハロゲン、例えば塩素、または一般的には炭素数が１〜４のアルコキシ、例えばメトキシもしくはエトキシ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、エチレン系アセチレン系不飽和架橋結合可能基、アセトアセトキシ、クロロアルキルスルホン、スクシンイミド、トシレート、トリフラート、イミダゾールカルボニルアミノ、場合により置換されていてもよいトリアジン、カチオンおよびアニオン基を含有するシンナミル、エポキシ、−ＣＨＯＨＣＨ2Ｈａｌ（ここでＨａｌはハロゲン原子である）、メチロール、シリルおよびシロキシル基から選択される官能基でありそしてＹ2はＹ1と同じ基から選択される］
を有することができる。
【００３７】
異なる基−Ｒ20−Ｑを有する官能性共単量体の混合物を使用することができる。１つの好ましい態様である異なる単量体では、基Ｒ20は同一もしくは相異なりそして各々がＣ2-6−アルカンジイルを表し、そして単量体の一方では基Ｑはヒドロキシルでありそして他方ではＱは好ましくは式Ｓｉ（ＯＲ22）3を有する反応性シリル基であり、ここで各々の基Ｒ22はＣ1-4−アルキル、好ましくはメチルまたはエチルでありそしてｎは０または１である。
【００３８】
官能基を有する共単量体に関しては、これらは架橋結合性、重合体Ｂとの或いは基質または配位子、例えば製薬学的活性剤、特異的結合部分、もしくは抗トロンボゲン剤、用の結合点との反応性を与える。共単量体は、例えばコーテイングに結合されることが望まれる対イオン的に荷電される部分との静電引力を与えるために、イオン性の基を含んでもよい。例えばカチオン性のまたはカチオン化可能な単量体は例えばヘパリンの如きアニオン的に荷電されるムコ多糖類による双性イオン性重合体配合物の荷電を可能にし、それが固体配合物から製造される表面を有する装置のトロンボゲン性をさらに減ずることができる。
【００３９】
式Ｉの単量体においてそしてIIおよびIIIにおいて、Ｙ並びにＹ1およびＹ2の両者は好ましくはそれぞれＨ2Ｃ＝Ｃ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ａ−およびＨ2Ｃ＝Ｃ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）Ａ1−である。ＲおよびＲ5は好ましくは水素または、より好ましくは、メチルである。ＡおよびＡ1は好ましくは同一でありそして最も好ましくは−Ｏ−である。
【００４０】
エチレン系不飽和単量体は、例えばそこからコーテイングするコーテイング組成物中の重合体の溶解度を調節するため、親水性／疎水性を調節するため、コーテイングの柔軟性を調節するため、または別の理由のために加えてもよい希釈剤単量体を含むことができる。そのような単量体は一般的には非イオン性である。適する希釈剤単量体は例えばアルキル基中の炭素数が１〜４のアルキル（アルク）アクリレート類、例えば各アルキル基中の炭素数が１〜４のＮ−アルキル−もしくはＮ,Ｎ−ジアルキル（アルク）アクリルアミド類、（アルク）アクリルアミド、例えばアルキル基中の炭素数が１〜６のヒドロキシアルキル（アルク）アクリレート類、ビニルラクタム類、例えばビニルピロリドン、およびスチレンである。混合物を使用することもできる。
【００４１】
特に好ましい態様では、重合体Ａはポリ（２−（メタクリロイルオキシエチル）−２′−（トリメチルアンモニウム）エチルホスフェート内部塩−コ−メタクリル酸ｎ−ドデシル共重合体である。
【００４２】
好ましくは、双性イオン性単量体は単量体混合物中で５〜５０％の、好ましくは少なくとも１０％の、好ましくは３３％より少ない、より好ましくは１５〜３０％の範囲内の、モル割合で使用される。共単量体IIは一般的には少なく５０％の、好ましくは少なく６７％の、より好ましくは７０〜８５％の範囲内の、モル割合で使用される。官能性共単量体が架橋結合性を与える場合には、反応性の架橋結合可能基の水準は好ましくは０.１〜２５％の範囲内である。希釈剤は好ましくは４０％までの、例えば２５％までの、量で含まれる。
重合体（Ａ）の製造
重合可能なエチレン系不飽和基から製造される懸垂双性イオン基を有する重合体（Ａ）は従来のラジカル重合技術により、典型的には熱、光化学またはレドックス開始法を用いて、製造することができる。架橋結合を生じうる官能性共単量体が存在する場合には、重合条件は架橋結合が重合中に起きないように設定される。それ故、例えば、活性放射線への露出により架橋結合を形成しうる単量体を含有する重合体を製造するためには活性放射線は使用されないであろう。
【００４３】
熱重合に関しては、４０〜１００℃、典型的には５０〜８０℃、の温度が使用される。光化学重合に関しては、活性放射線、例えばガンマ線、紫外線、可視光線、または超音波放射線、を使用することができる。典型的には、２００〜４００ｎｍの波長の紫外線が使用される。
【００４４】
重合は一般的には液体反応媒体中で行われ、それは例えば単量体および好ましくは重合体がその中に可溶性である重合不能な溶媒、例えばアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、或いは重合体がプロトン性溶媒と反応する基を含有しない場合には、水または炭素数１〜４のアルカノール、例えばメタノール、エタノールもしくはプロパン−２−オール、を用いる溶液または分散液である。或いは、上記の溶媒のいずれかの混合物を使用することもできる。
【００４５】
重合は１種もしくはそれ以上のフリーラジカル発生剤、一般的には過酸化物またはアゾ開始剤、例えば過酸化ベンゾイル、２,２′−アゾ−ビス（２−メチルプロピオニトリル）またはベンゾインメチルエーテル、の存在下で行われる。使用できる別の重合開始剤は "Polymer Handbook", 3rd edition, Ed. J. Brandrup and E.H. Immergut, Pub. Wiley-Interscince, New York, 1989 に開示されている。触媒を含んでもよい。
【００４６】
一般的には、重合は０.１〜７２時間、好ましくは０.５〜２４時間、にわたりそして例えば窒素またはアルゴンの不活性雰囲気下で行われる。
【００４７】
重合体は一般的には透析、非溶媒（例えばジエチルエーテルもしくはアセトン）中での沈澱または限外濾過により精製される。生じた重合体を一般的には真空下で、例えば５〜７２時間にわたり乾燥しそしてそれは１０,０００〜１千万、好ましくは２０,０００〜百万、の分子量を有する。
【００４８】
重合は単量体枯渇条件下で行うことができる。重合速度の根本的な決定要素は、単量体を加える速度である。それ故、重合容器中の単量体の消費速度は容器に対する単量体の添加速度と実質的に同じである。これが単量体供給段階全体にわたり実質的に一定である単量体比をもたらし、その最後に重合は完了に近く、例えば残存単量体により判定して少なくとも９０％の完了度、例えば少なくとも９５％の完了度である。それにもかかわらず、単量体供給が完了した後も重合をある期間にわたり続けることが好ましい。これが残存単量体の非常な低水準への低下をもたらす。生じた重合体生成物は５０,０００〜１０8の範囲内、好ましくは（１−５）×１０5Ｄの範囲内、の分子量で製造されうる。
【００４９】
単量体枯渇方法は非常に低い組成変動を有する重合体を製造する。双性イオン性単量体および異なる反応性定数を有する疎水性共単量体は通常は異なる速度で重合するであろう。さらに、単量体は異なるタイプよりむしろ同じタイプの末端基を有する成長中の重合体連鎖と反応し、それにより塊状共重合体を生成する傾向がある。本発明の重合体は分子および分子以下の規模ではるかに低い組成変動を有する傾向がある。そのような特徴を使用して重合体（Ａ）対重合体（Ｂ）を指定して本発明に従う適切な配合物を与えることができる。
【００５０】
双性イオン基を含有する共単量体および別の共単量体の基を含んでなる共重合体を製造するために使用される種々の共単量体の正確な割合および性質を調節して特定の重合体（Ｂ）に対する配合に特に適する共重合体を与えること、特に具体的な微細相分離構造を製造するために適する特定の共単量体を与えることができる。
【００５１】
さらに、単量体または共単量体組成物は別の成分、例えば従来タイプの重合開始剤、連鎖移動剤、酸、塩基、界面活性剤、乳化剤または触媒を、各々単量体の合計重量に関して重量により各々０.１％〜５％の、典型的には０.２％〜３％のそして好ましくは約０.５％の量でさらに含んでなることができる。
（Ｂ）所望する物理的および／または機械的性質を有する重合体
好ましくは、重合体Ｂはアルキル（アルク）アクリレート類、最も好ましくは直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ4-18−アルキル（メタ）アクリレート類、の重合体、より好ましくは例えばメタクリル酸ｎ−ドデシルのホモ重合体から選択される疎水性付加重合体である。
配合
一般的には、本発明の配合物は１〜９０％の懸垂双性イオン基を含有する重合体（Ａ）および９９〜１０％の疎水性重合体（Ｂ）を含有するであろう。重合体（Ａ）および（Ｂ）の正確な割合は配合するための２種の重合体の相容性に依存するであろうし、そして重合体をそれらの相容性に関して一緒に試験することが必要であるかもしれない。これは、異なる割合の重合体（Ａ）および（Ｂ）を配合して機械的および物理的性質並びに生物相容性の所望する均衡を有する配合物を得ることにより行うことができる。特に、２種の重合体の割合を調節して所望する衝撃耐性、引っ張り強さ、曲げ弾性率、低温脆性、摩擦係数、フィルム透過性、フィルム破壊耐性、フィルム収縮、表面および体積抵抗率、表面湿潤性および／または接触角度を得ることができる。最も特に、これらの割合を調節して配合物溶液または分散液からの溶媒の除去で微細相分離構造を生ずる配合物を得る。
【００５２】
出願人は、以上に記載されたような共単量体との共重合により製造される双性イオン基を含有する共重合体は、疎水性重合体Ｂと一緒に単一溶媒または混合溶媒中に溶解させる場合に安定な均一溶液を与えうることを見いだした。そのような新規な液体配合物が本発明の一部を構成する。溶媒の蒸発で相分離および微細相分離構造の生成を、作成されるかまたはコーテイングされる製品の表面において生ずる。双性イオンを含有する共重合体を含んでなる数百マイクロメートルないし数ナノメートル程度の小さいドメインを製造することができ、これらのドメインは疎水性重合体の表面に均一に分布される。
【００５３】
本発明の液体配合物を製造するために好ましい溶媒は低沸点（＜１００℃）の塩素化された溶媒を包含するが、それらに限定されない。例えば、ジクロロエタンまたはクロロホルム。クロロホルムが特に好ましい。別の溶媒は、低級アルコール類、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、プロパン−２−オール、並びに例えばエステル類およびエーテル類の如き溶媒、特に酢酸エチルおよびテトラヒドロフラン、を包含する。
【００５４】
重合体（Ａ）の最少量は、特定の重合体（Ｂ）、重合体（Ａ）中の双性イオン基の含有量、および配合物の所望する用途に依存するであろう。好ましくは、配合物は少なくとも１％、より好ましくは１０％そしてさらにより好ましくは３０％の重合体（Ａ）を含有するであろう。
【００５５】
本発明の方法では、液体配合物を使用して、例えば液体を製造しそして次に溶媒を蒸発により除去することにより、製品をコーテイングまたは作成する。好ましい態様では、液体配合物のコーテイングが予備成形製品の表面上に形成されそして溶媒を蒸発により除去して固体配合物ＡおよびＢのコーテイングを形成する。配合物の重合体を、コーテイング後に、水素結合相互作用により、下にある重合体表面との共有結合を与えるための化学反応により、または双性イオンの重合体上およびコーテイングされた表面上での逆に荷電されたイオン性の基の間の対イオン性引力により製品に結合させることができる。コーテイングしようとする特に好ましい表面は、シリコーン類、ポリウレタン類、ポリアルクアクリレート類、ポリスチレン、ポリカーボネート、および金属（特にステンレス鋼）を包含する。
【００５６】
新規な固体配合物の疎水性ドメインは本発明の方法により製造されるコーテイングされた製品の表面に出現させることもできる。全体的な概念は蛋白質および他の生物学的部分の非特異的吸着を減少させるための製品表面における双性イオン基の出現の使用に基づくが、疎水性ドメインは細胞または別の蛋白質沈澱用の固定部を与えてこれらの部位を拡大、成長または集積させうる疎水性の調節された部位を与える。微細ドメインは例えば直径が１μｍより小さく、一般的には約５００μｍより小さく、しばしば直径が２００μｍより小さい。
【００５７】
或いは、疎水性ドメインを不安定化させそして除去して、上記のように生物学的部分のための固定部を与えうる下にある製品表面の選択的露出を与えることもできる。そのような不安定化は多くの方法で行うことができ、例えば水または水性もしくは有機性の他の溶媒との接触が疎水性ドメインを破壊できる。そのような接触時に重合体Ｂが表面からコーテイング本体の中からはね返り(resile)そして重合体Ａが比較的多く露出されると信じられる。
【００５８】
本発明の用途は主として医学分野であり、例えば生物学的系統との部分的な同化が要求される器具用、である。そのような器具は例えばコンタクトレンズ、角膜移植片、眼内レンズおよび他の外科移植片またはプロテーゼおよび生分離装置、プロテーゼの、身体外回路中の使用のための管である。特に、それらはコンタクトレンズ、角膜移植片、眼内レンズおよび他の眼科用移植片としての使用に適する。
【００５９】
さらに、本発明の配合物は重合体材料中で使用される一般的な添加剤、例えば可塑剤、充填剤、着色剤、紫外線吸収剤、酸化防止剤および／または防腐剤、例えば殺生物剤、をさらに含んでなっていてもよく、それらは配合物中に存在する重合体と相容性であるような一般的な量で含まれる。
【００６０】
図面において、
図１は実施例１に記載されたＭＰＣ−ｃｏ−ＤＭ 6 の好ましい表面出現を示すポリＤＭの理論的に計算されたおよび実験的に誘導されたポリＤＭの表面被覆率の比較を示す。
【００６１】
図２は実施例１に記載されたＭＰＣ−ｃｏ−ＤＭ6：有効処方（ａ）ＭＰＣ−ｃｏ−ＤＭ14（ｂ）ＭＰＣ−ｃｏ−ＤＭ35（ｃ）ＭＰＣ−ｃｏ−ＤＭ50（ｄ）ＭＰＣ−ｃｏ−ＤＭ100のポリＤＭ配合物中の相分離を示す。
【００６２】
図３は実施例２に記載されたポリ（メタクリル酸ｎ−ブチル）（ＰＢＭＡ）：［ＭＰＣ−ｃｏ−ＤＭ 2 ］配合物のＡＦＭを示す。
【００６３】
図４は比較例１に記載されたポリ（メタクリル酸メチル）（ＰＭＭＡ）：［ＭＰＣ−ｃｏ−ＤＭ 2 ］配合物のＡＦＭを示す。
【００６４】
図５は実施例３に記載されたＭＰＣ−ｃｏ−ＤＭ 6 の蛋白質耐性およびポリＤＭの非生物相容性を示すポリＤＭおよびＭＰＣｃｏ−ＤＭ 6 上を通過するフィブリノーゲンのＳＰＲトレースを示す。
【００６５】
図６は具体的に実施例３に記載された種々の配合物に対する蛋白質相互作用の表面プラズモン共鳴試験を示す。
【００６６】
図６ａはフィブリノーゲンに露出された種々の組成のポリＤＭ：［ＭＰＣ−ｃｏ−ＤＭ 6 ］配合物に関するθSPRにおける増加の比較を示す。
【００６７】
図６ｂはヒト血清アルブミン（ＨＡＳ）およびフィブリノーゲン（Ｆｉｂ）に露出された種々の組成のＰＢＭＡ：［ＭＰＣ−ｃｏ−ＤＭ 2 ］配合物に関するθSPRにおける増加の比較を示す。
【００６８】
図６ｃはヒト血清アルブミン（ＨＡＳ）およびフィブリノーゲン（Ｆｉｂ）に露出された種々の組成のＰＭＭＡ：［ＭＰＣ−ｃｏ−ＤＭ 2 ］配合物に関するθSPRにおける増加の比較を示す。
【００６９】
本発明を次に以下の実施例により説明する。
実施例１
ポリ（メタクリル酸ドデシル）（ポリＤＭ）マトリックスと配合されたポリ（２−（メタクリロイルオキシエチル）−２′−（トリメチルアンモニウム）エチルホスフェート内部塩−コ−メタクリル酸ｎ−ドデシル（ＭＰＣ−ｃｏ−ＤＭ 6 （１：６）の製造
１：１モル量のＭＰＣ−ｃｏ−ＤＭ6およびポリＤＭをクロロホルム中に溶解して０.５ｗ／ｗ％溶液を製造した。１３０μｇの溶液を回転している銀引きされたガラス板の上に滴下した。溶媒が蒸発して重合体がコーテイングされたディスクを与える。
【００７０】
個別重合体の相の像形成を用いるＡＦＭ分析は、両者に関して均一な相分離のない表面を示す。しかしながら、２種の重合体の配合物の同じ分析は２種が試験した配合物の範囲全体にわたり生成したナノメートル寸法のドメインを有する非混和性の表面分離があることを示す。相の様相では、２種の相が像の上に濃いおよび薄い領域として表示される。振幅−相−距離曲線の使用により、濃いおよび薄い領域の両者の指紋を得て個別重合体のコーテイングから得られたものと比較することができる。これは濃い領域により表示される面積はポリＤＭによりそして薄い領域はポリ（ＭＰＣ−ｃｏ−ＤＭ）によることを明白に示している。同様な方法を使用してＭＰＣ−ｃｏ−ＤＭ14：ポリＤＭ、ＭＰＣ−ｃｏ−ＤＭ35：ポリＤＭ、ＭＰＣ−ｃｏ−ＤＭ50：ポリＤＭおよびＭＰＣ−ｃｏ−ＤＭ100：ポリＤＭの配合物を与え、それらの結果は図２に示されている。これらは有効処方（ａ）ＭＰＣ−ｃｏ−ＤＭ14、（ｂ）ＭＰＣ−ｃｏ−ＤＭ35、（ｃ）ＭＰＣ−ｃｏ−ＤＭ50および（ｄ）ＭＰＣ−ｃｏ−ＤＭ100のＭＰＣ−ｃｏ−ＤＭ；ポリＤＭ配合物中で相分離を示す。
【００７１】
像上の位置分析が薄いおよび濃い領域の両者により被覆された相対的面積の計算を可能にする。種々の配合物に関するこれらの値を２種の重合体の混合物に関して理論的に予測されるものに対してプロットする場合（図１）には、ポリ（ＭＰＣ−ｃｏ−ＤＭ6）が表面に好ましく出現されることが明白になる。従って、比較的ＰＣに富んだ表面を製造するために少量のポリ（ＭＰＣ−ｃｏ−ＤＭ6）だけが必要である。
実施例２
ポリ（メタクリル酸ｎ−ブチル）（ＰＢＭＡ）：［ＭＰＣ−ｃｏ−ＤＭ 2 （１：２）］
ポリ（メタクリル酸ｎ−ブチル）（ＰＢＭＡ）とＭＰＣ−ｃｏ−ＤＭ 2 の配合物からのコーテイングを実施例１に記載された通りにして製造しそして像形成する場合には、同様な表面形態が観察される。図３はＰＢＭＡ：［ＭＰＣ−ｃｏ−ＤＭ 2 ］の配合物に関する一連のＡＭＦトポグラフィーおよび相の像を示す。この場合、濃い領域はＭＰＣ−ｃｏ−ＤＭ 2 を表し、その理由は配合物中のＰＢＭＡの量が増加するにつれてその存在が明らかに減少することが分かるからである。
【００７２】
比較例１
ポリ（メタクリル酸メチル）（ＰＭＭＡ）と［ＭＰＣ−ｃｏ−ＤＭ 2 （１：２）］
ポリ（メタクリル酸メチル）（ＰＭＭＡ）とＭＰＣ−ｃｏ−ＤＭ 2 の配合物からのコーテイングを実施例１に記載されている通りにして製造しそして像形成する場合には、いずれの配合物に関しても相分離は検出できない（図４）。配合物系において、界面に泳動しうる１種の重合体のミセルが生成しうることは既知である。ミセル化を行うエネルギーは一緒に配合される２種の重合体の化学構造に依存するであろう。実施例１および２では、長鎖アルキル部分を有するＰＣ−共重合体が別のアルキルメタクリレートと配合される。メタクリル酸メチルの場合には、アルキル連鎖メタクリレートのこの最短部がミセル生成を促進せず、従って共重合体の好ましい表面出現を促進しないことがあるかもしれない。その代わりに、２種の重合体の均一な混合物が生ずる。
参考例１
配合物表面の表面プラズモン共鳴試験
表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）は、表面と相互作用する蛋白質の量をその場で測定できる技術である。図５は、ポリＤＭおよびＭＰＣ−ｃｏ−ＤＭ 6 上を通過する時のプラズマ蛋白質フィブリノーゲン（０.０５ｍｇ／ｍｌ）に関するＳＰＲトレースを示す。ＳＰＲでは、蛋白質吸着は最少の光反射角度（θSPR）における増加を伴う。フィブリノーゲンのポリＤＭコーテイング上の通過は２８６±９ｍＤＡのθSPRにおける増加を引き起こしたが、ＭＰＣ−ｃｏ−ＤＭ 6 のコーテイングでは増加が検出されなかった。ポリＤＭはＣ12Ｈ25側鎖および長い炭化水素骨格のために非常に疎水性である重合体である。対照的に、ＭＰＣ−ｃｏ−ＤＭ 6 はその双性イオン性構造の結果として水に対する強い親和性を有することが示されているＰＣ頭部基(headgroup)のために親水性である。材料表面の親水性は吸着するであろう蛋白質の量に大きな影響を与えることが仮定されており、そしてそれによりこれらの２種の重合体の行動を説明することができる。
実施例３
図６は種々の配合物：（ａ）ポリＤＭ：［ＭＰＣ−ｃｏ−ＤＭ 6 ］；（ｂ）［ＰＢＭＡ：ＤＭ（１：２）］；（ｃ）ＰＭＭＡ：［ＰＢＭＡ−ｃｏ−ＤＭ 2 ］に対する蛋白質吸着に関するＳＰＲトレースを示す。これらのトレースは、本発明のポリＤＭ：［ＭＰＣ−ｃｏ−ＤＭ 6 ］に対する２.７：１より下の並びに［ＰＢＭＡ−ｃｏ−ＤＭ 2 ］（本発明）およびＰＭＭＡ：［ＰＢＭＡ−ｃｏ−ＤＭ 2 ］（比較例）に対する５：１より下の比に関しては、蛋白質がコーテイング表面に吸着しないことを示す。明らかに、より多いマトリックス重合体はＭＰＣ−ｃｏ−ＤＭ 6 系と比べてＭＰＣがより多いＭＰＣ−ｃｏ−ＤＭ 2 をベースにした配合物系では許容されうる。各場合における蛋白質吸着量は配合物の比にそして最終的には表面で出現するＰＣの量に明らかに依存する。
Claims (17)
- （Ａ）双性イオン性懸垂基(zwitterionic pendant group)を有し、そして
ｉ）少なくとも５モル％の式
ＹＢＸ Ｉ
［式中、
Ｂは場合により１個もしくはそれ以上の弗素原子を含有していてもよく且つ過弗素化された連鎖を含んでいてもよい、直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキレン（アルカンジイル）、アルキレンオキサアルキレンまたはアルキレンオリゴ−オキサアルキレン連鎖であり、
Ｘは双性イオン基であり、そして
Ｙは
ここで
Ｒは水素またはＣ1−Ｃ4アルキル基であり、
Ｒ1は水素またはＣ1−Ｃ4アルキル基であるか或いはＲ1は−Ｂ−Ｘであり、ここでＢおよびＸは以上で定義された通りであり、そして
Ｒ2は水素またはＣ1-4アルキル基であり、
Ａは−Ｏ−または−ＮＲ1−であり、
Ｋは基−(ＣＨ2)pＯＣ(Ｏ)−、−(ＣＨ2)pＣ(Ｏ)Ｏ−、−(ＣＨ2)pＯＣ(Ｏ)Ｏ−、−(ＣＨ2)pＮＲ3−、−(ＣＨ2)pＮＲ3Ｃ(Ｏ)−、−(ＣＨ2)pＣ(Ｏ)ＮＲ3−、−(ＣＨ2)pＮＲ3Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−(ＣＨ2)pＯＣ(Ｏ)ＮＲ3−、−(ＣＨ2)pＮＲ3Ｃ(Ｏ)ＮＲ3−（ここで基Ｒ3は同一もしくは相異なる）、−(ＣＨ2)pＯ−、−(ＣＨ2)pＳＯ3−であるか、或いは原子価結合であり、
ｐは１〜１２であり、そして
Ｒ3は水素またはＣ1−Ｃ4アルキル基である］
の双性イオン基を含有する単量体、および
ii）５０〜９５モル％の一般式II
Ｙ1Ｒ4 II
［式中、Ｙ1は
ここで
Ｒ5は水素またはＣ1−Ｃ4アルキル基であり、
Ｒ6は水素またはＣ1−Ｃ4アルキル基であるか或いはＲ6はＲ4であり、
Ｒ7は水素またはＣ1-4アルキル基であり、
Ａ1は−Ｏ−または−ＮＲ6−であり、そして
Ｋ1は基−(ＣＨ2)qＯＣ(Ｏ)−、−(ＣＨ2)qＣ(Ｏ)Ｏ−、−(ＣＨ2)qＯＣ(Ｏ)Ｏ−、−(ＣＨ2)qＮＲ8−、−(ＣＨ2)qＮＲ8Ｃ(Ｏ)−、−(ＣＨ2)qＣ(Ｏ)ＮＲ8−、−(ＣＨ2)qＮＲ8Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−(ＣＨ2)qＯＣ(Ｏ)ＮＲ8−、−(ＣＨ2)qＮＲ8Ｃ(Ｏ)ＮＲ8−（ここで基Ｒ8は同一もしくは相異なる）、−(ＣＨ2)qＯ−、−(ＣＨ2)qＳＯ3−、または原子価結合であり、
ｑは１〜１２であり、
そしてＲ8は水素またはＣ1−Ｃ4アルキル基であり、
そしてＲ4は直鎖状、分枝鎖状および環式のＣ6-24アルキル、合計炭素数が６〜２４のアルコキシアルキルまたはオリゴアルコキシアルキル連鎖ＣpＨ2p+1（ＯＣqＨ2q）s（ここでｐは３〜２４であり、ｓは２〜５０の範囲内であり、基ＣqＨ2qにおいてｑは同一もしくは相異なり、各々のｑは２〜６であり、但しｐが８より小さい場合にはｑの少なくとも半分は３もしくはそれ以上である）、Ｃ1-24フルオロアルキル、Ｃ6-24アルケニル、Ｃ6-24アルキニル、Ｃ6-24アリール、Ｃ9-24アラルキルおよび−（ＣＲ 18 2）qq（ＳｉＲ19 2）（ＯＳｉＲ19 2）ppＲ19（ここで各々の基Ｒ18は同一もしくは相異なりそして水素もしくは炭素数１〜４のアルキル、またはアラルキルであり、各々の基Ｒ19は炭素数１〜４のアルキルであり、ｑｑは１〜６でありそしてｐｐは０〜４９である）よりなる群から選択される］
を有する単量体
を含んでなるエチレン系不飽和単量体の混合物から製造される重合体Ａ、
（Ｂ）Ｃ4-24アルキル（アルク）アクリルアミド重合体、ジ（Ｃ4-24）アルキル（アルク）アクリルアミド重合体、およびＣ4-24アルキル（アルク）アクリレート重合体よりなる群から選択される疎水性付加重合体Ｂ
を含んでなる重合体配合物によって提供される表面を有する医学装置であって、配合物の構造が相分離を示して該表面において微細相分離構造(micro-phase segregated structure)を形成する医学装置。 - 双性イオン基が一般式III
Ｗ 1 は炭素数２−６のアルカンジイル、ジ置換されたアリール（アリーレン）、アルキレンアリーレン、アリーレンアルキレン、またはアルキレンアリールアルキレン、シクロアルカンジイル、アルキレンシクロアルキル、シクロアルキルアルキレンまたはアルキレンシクロアルキルアルキレンであり、そして
基Ｒ 9 は同一もしくは相異なりそして各々が水素または炭素数１〜４のアルキル、またはアリールであるか、或いは基Ｒ 9 の２個はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７個の原子を含有する脂肪族複素環式環を形成し、或いは３個の基Ｒ 9 はそれらが結合している窒素原子と一緒になって各環に５〜７個の原子を含有する縮合環構造を形成し、そして
基Ｒ 10 は同一もしくは相異なりそして各々がＲ 9 または基ＯＲ 9 であり、ここでＲ 9 は上記で定義された通りであり、或いは
Ｈｅｔは芳香族の窒素−、燐−または硫黄−含有環である］
を有する請求項１に記載の医学装置。 - 式IIIの双性イオン基が一般式IV：
を有する請求項２に記載の医学装置。 - 基Ｒ4がＣ8−Ｃ16アルキル、アルケニルまたはアルキニル基である請求項１〜３のいずれかに記載の医学装置。
- 双性イオン性単量体が単量体混合物中で少なくとも１０％のモル割合で使用される請求項１〜４のいずれかに記載の医学装置。
- 重合体Ａがポリ（２−（メタクリロイルオキシエチル）−２′−（トリメチルアンモニウム）エチルホスフェート内部塩−コ−メタクリル酸ｎ−ドデシル共重合体である請求項１〜５のいずれかに記載の医学装置。
- 重合体ＢがＣ4-18アルキルメタクリレートのホモ重合体である請求項１〜６のいずれかに記載の医学装置。
- １〜９０（重量）％の重合体Ａおよび１０〜９９％の重合体Ｂを含有する請求項１〜７のいずれかに記載の医学装置。
- ａ）重合体Ａおよび重合体Ｂを溶媒中に溶解または分散させて液体配合物を形成せしめ、
ｂ）液体配合物を製品または表面に適用してその上に液体のコーテイングを形成せしめ、
ｃ）溶媒をコーテイングから実質的に除去し、それにより微細相分離表面構造を有する固体配合物を形成せしめる
段階を含んでなる請求項１〜８のいずれかで定義された配合物のコーテイングの製造方法。 - 溶媒が塩素化された溶媒である請求項９に記載の方法。
- コンタクトレンズ、角膜移植片、眼内レンズよりなる群から選択される請求項１に記載の医学装置。
- 溶媒、並びに溶媒中に溶解または分散された
（Ａ）ｉ）少なくとも５モル％の一般式Ｉ：
ＹＢＸ Ｉ
［式中、
Ｂは場合により１個もしくはそれ以上の弗素原子を含有していてもよく且つ過弗素化された連鎖を含んでいてもよい、直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキレン（アルカンジイル）、アルキレンオキサアルキレンまたはアルキレンオリゴ−オキサアルキレン連鎖であり、
Ｘは双性イオン基であり、そして
Ｙは
ここで
Ｒは水素またはＣ1−Ｃ4アルキル基であり、
Ｒ1は水素またはＣ1−Ｃ4アルキル基であるか或いはＲ1は−Ｂ−Ｘであり、ここでＢおよびＸは以上で定義された通りであり、そして
Ｒ2は水素またはＣ1-4アルキル基であり、
Ａは−Ｏ−または−ＮＲ1−であり、
Ｋは基−(ＣＨ2)pＯＣ(Ｏ)−、−(ＣＨ2)pＣ(Ｏ)Ｏ−、−(ＣＨ2)pＯＣ(Ｏ)Ｏ−、−(ＣＨ2)pＮＲ3−、−(ＣＨ2)pＮＲ3Ｃ(Ｏ)−、−(ＣＨ2)pＣ(Ｏ)ＮＲ3−、−(ＣＨ2)pＮＲ3Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−(ＣＨ2)pＯＣ(Ｏ)ＮＲ3−、−(ＣＨ2)pＮＲ3Ｃ(Ｏ)ＮＲ3−（ここで基Ｒ3は同一もしくは相異なる）、−(ＣＨ2)pＯ−、−(ＣＨ2)pＳＯ3−であるか、或いは原子価結合であり、
ｐは１〜１２であり、そして
Ｒ3は水素またはＣ1−Ｃ4アルキル基である］
の双性イオン性単量体、および
ii）５０〜９５モル％の一般式II
Ｙ1Ｒ4 II
［式中、Ｙ1は
ここで
Ｒ5は水素またはＣ1−Ｃ4アルキル基であり、
Ｒ6は水素またはＣ1−Ｃ4アルキル基であるか或いはＲ6はＲ4であり、
Ｒ7は水素またはＣ1-4アルキル基であり、
Ａ1は−Ｏ−または−ＮＲ6−であり、そして
Ｋ1は基−(ＣＨ2)qＯＣ(Ｏ)−、−(ＣＨ2)qＣ(Ｏ)Ｏ−、−(ＣＨ2)qＯＣ(Ｏ)Ｏ−、−(ＣＨ2)qＮＲ8−、−(ＣＨ2)qＮＲ8Ｃ(Ｏ)−、−(ＣＨ2)qＣ(Ｏ)ＮＲ8−、−(ＣＨ2)qＮＲ8Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−(ＣＨ2)qＯＣ(Ｏ)ＮＲ8−、−(ＣＨ2)qＮＲ8Ｃ(Ｏ)ＮＲ8−（ここで基Ｒ8は同一もしくは相異なる）、−(ＣＨ2)qＯ−、−(ＣＨ2)qＳＯ3−、または原子価結合であり、
ｑは１〜１２であり、
そしてＲ8は水素またはＣ1−Ｃ4アルキル基であり、
そしてＲ4 は直鎖状、もしくは環式もしくは分枝鎖状のＣ6-24アルキル、合計炭素数が６〜２４のアルコキシアルキルまたはオリゴアルコキシアルキル連鎖、Ｃ1-24フルオロアルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ6-24アルケニル、Ｃ6-24アルキニル、Ｃ6-24アリール、Ｃ6-24アラルキルまたは−（ＣＲ 18 2）qq（ＳｉＲ19 2）（ＯＳｉＲ19 2）ppＲ19（ここで各々の基Ｒ18は同一もしくは相異なりそして水素もしくは炭素数１〜４のアルキル、またはアラルキルであり、各々の基Ｒ19は炭素数１〜４のアルキルであり、ｑｑは１〜６でありそしてｐｐは０〜４９である）よりなる群から選択される］
を有する共単量体を包含するエチレン系不飽和単量体の混合物から製造される双性イオン性懸垂基を有する重合体Ａ、並びに
（Ｂ）Ｃ4-24アルキル（アルク）アクリルアミド重合体、ジＣ4-18アルキル（アルク）アクリルアミド重合体、およびＣ4-24アルキル（アルク）アクリレート重合体よりなる群から選択される疎水性付加重合体Ｂ
を含んでなる液体配合物。 - ポリメタクリル酸ドデシルおよびポリ（２−（メタクリロイルオキシエチル）−２′−（トリメチルアンモニウム）エチルホスフェート内部塩−コ−メタクリル酸ｎ−ドデシル共重合体の配合物を含んでなる組成物。
- ポリメタクリル酸ドデシルおよびポリ（２−（メタクリロイルオキシエチル）−２′−（トリメチルアンモニウム）エチルホスフェート内部塩−コ−メタクリル酸ｎ−ドデシル共重合体の比が１：１〜５０：１の範囲内である請求項１３に記載の組成物。
- 少なくとも１種の溶媒を含んでなる液体配合物である請求項１３または１４に記載の組成物。
- 溶媒が塩素化されたアルカン類、アルコール類、エステル類、エーテル類および水よりなる群から選択される請求項１２または１５に記載の液体配合物。
- 溶媒がクロロホルムおよびジクロロメタンから選択される請求項１２、１５または１６に記載の組成物。
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