JP2003511461A - エストラジオール抱合体及びその使用法 - Google Patents

エストラジオール抱合体及びその使用法

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Abstract

(57)【要約】 生物活性修飾剤に結合されたエストラジオール化合物の抱合プロドラッグ

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、抱合プロドラッグ及びその使用法に関する。特に、本発明は、２-
メトキシエストラジオール及び機能的に活性なその類似体及び誘導体等のエスト
ラジオール化合物の抱合体、及び癌のような血管新生の増加又は細胞分裂の加速
に関係する症状、喘息やリウマチ様炎症性関節腫脹のような炎症性疾患及び乾癬
を含む超増殖性皮膚疾患の予防及び治療への、かかる抱合体の使用に関する。本
発明はまた、本発明のプロドラッグを含む組成物及びそれらのプロドラッグを合
成する方法にも関する。
【０００２】 血管新生は、固形腫瘍の増殖に重要である。血管新生なしでは、腫瘍の増殖は
、酸素及び他の栄養が拡散する距離が制限される結果として微少な大きさに制限
される。固形腫瘍は、発達の初期段階では、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）や塩
基性線維芽細胞増殖因子（bＦＧＦ）のような血管新生因子を作る。塩基性線維
芽細胞増殖因子（bＦＧＦ）が血管新生応答の維持に重要であるのに対して、Ｖ
ＥＧＦは腫瘍の新生血管形成の開始においてより重要な役割を果たしていると考
えられる。血管新生スイッチの活性化後でさえ標的とする血管新生は腫瘍の増殖
をさらに抑制できるというはっきりとした証拠がある。腫瘍の血管新生の阻害の
さらに予期しない効果は、宿主の腫瘍免疫応答の再活性化である。例えば、非血
管新生内皮は、より容易に刺激されてリンパ球へのその接着性を増加させ、リン
パ球腫瘍浸潤を増加させる。
【０００３】 ２-メトキシエストラジオールは、抗血管新生性、抗増殖性細胞毒性で抗炎症
性のエストラジオール代謝産物である。カテコールエストロゲン類の生成は、エ
ストラジオールと乳癌との関係における因果関係因子であるとみなされてきた。
４-ヒドロキシエストラジオール代謝産物には発ガン性がある。しかし、２-メト
キシエストラジオール生成能力（カテコール-Ｏ-メチルトランスフェラーゼ）と
乳癌の危険性との逆相関が存在するかも知れない。さらに、２-ヒドロキシエス
トラジオールは、発ガン性があるようには見えず、効果的に２-メトキシエスト
ラジオールに変換される。２-メトキシエストラジオールは、内皮細胞、繊維芽
細胞、平滑筋、顆粒膜細胞、チャイニーズ・ハムスター細胞株及びＴリンパ球を
含む種々の細胞において、抗増殖効果を有する。さらに、２-メトキシエストラ
ジオールは腫瘍の増殖を低下させ、関節内ＩＩ型コラーゲン注射により引き起こ
される炎症性関節腫脹のモデルで活性を示す。２-メトキシエストラジオールは
、ともに異常な細胞分裂と血管新生が関係するアテローム性動脈硬化及びリウマ
チ様炎症性関節腫脹の両方において重要であると示唆されてきた。
【０００４】 ２-メトキシエストラジオールは、１,３,５（１０）-エストラトリエン-３,１
７βジオール２メチルエーテルとしても知られ、次の化学式を有する：
【化１５】 ２-メトキシエストラジオール
【０００５】 それは、誘導可能なチトクロームp４５０経路によって、エストロゲンを水酸
化してカテコールエストロゲンを作り、次にメトキシル化によって対応するメト
キシエストロゲンを作る、二段階プロセスで作られる。２-メトキシエストラジ
オールの血漿濃度は、充分には特徴付けられていないが、約６０pＭのモル濃度
が検出され、妊婦の濃度は３０nＭに増加する。尿中の量は、２-メトキシエスト
ラジオールが、妊娠中、血漿中に１０ng/mlもの高濃度に達する、対応する２-メ
トキシエステロンよりかなり低い量で存在することを示唆する。
【０００６】 Ｄ'Ａmato （ＷＯ ９５/０４５３５）は、血管新生関連疾患の治療における２
-メトキシエストラジオール及びある類似体の使用を開示した。Ｓtewart （ＰＣ
Ｔ/ＡＵ９７/００２８６）は、気道の炎症によって特徴付けられる疾患の治療に
おける２-メトキシエストラジオール及び類似体を開示した。しかしながら、２-
メトキシエストラジオールには、深刻な実用上の制限があった。すなわち、それ
には、治療範囲内に投与量制限毒性がある。それは水溶液に非常に難溶性で、従
って投与困難である。
【０００７】 従来技術が有した困難又は欠陥のうちの一つ以上を克服又は少なくとも緩和す
ることが、本発明の目的である。
【０００８】 一態様において、本発明は、生物活性修飾剤に結合された、好ましくは２-メ
トキシエストラジオール又は機能的に活性なその類似体又は誘導体の、エストラ
ジオール化合物の抱合プロドラッグを提供する。
【０００９】 好ましくは、生物活性修飾剤は、マスキング及び／又はターゲッティング剤と
しても機能する。
【００１０】 生物活性修飾剤は、好ましくは、炭水化物、タンパク又はペプチド残基である
。
【００１１】 「機能的に活性」とは、２-メトキシエストラジオールの類似体又は誘導体が
、２-メトキシエストラジオールの生物活性のうちの一つ以上を有することを意
味する。２-メトキシエストラジオールの生物活性には、内皮細胞増殖の阻害、
平滑筋細胞増殖の阻害、腫瘍細胞増殖の阻害、微小管機能の阻害、白血球活性化
の阻害が含まれるが、それらに限定されない。かかる機能的に活性な類似体又は
誘導体の例として、２-エトキシエストラジオール、２-ヒドロキシエストラジオ
ール及び２位で修飾された他の類似体、２-メトキシエストラジオール-３-メチ
ルエーテル、４-メトキシエストラジオール、及びＢ環が７員環に拡張された他
の類似体が含まれる。出典を明記することによりその開示内容全体を本願明細書
の一部とするＷＯ９５/０４５３５も参照されたい。
【００１２】 好ましくは、抱合プロドラッグは、糖残基に結合された、２-メトキシエスト
ラジオール又は機能的に活性なその類似体又は誘導体を含む。好ましくは、糖残
基は、治療する条件で、高められた濃度で、存在すると思われる又は存在する酵
素の基質である。このように、薬剤（２-メトキシエストラジオール又は、その
機能的に活性な類似体又は誘導体等のエストラジオール化合物）がプロドラッグ
から放出される速度を酵素レベルが決定するという点で、その化合物はサーボ制
御生物利用性を有するであろう。このことはまた、その薬剤の局所的部位、例え
ば、固形腫瘍の部位での放出を可能とする。
【００１３】 さらに好ましくは、糖残基は、５又は６員糖である。特に好ましい糖残基は、
グルクロニドである。グルクロニドは、炎症性反応において存在し得る、腫瘍関
連酵素グルクロニダーゼの基質である。もう一つの特に好ましい糖残基は、ガラ
クトシドである。ガラクトシドは、酵素ガラクトシダーゼの基質である。腫瘍性
及び炎症性疾患は、βガラクトシダーゼ及び他のリソソーム加水分解酵素の発現
上昇と関係する。これらは、病気の程度や活性に比例する速度でプロドラッグを
活性な薬剤に変換されるであろう。この新規な薬剤標的機構は、全身的毒性を低
下させる結果となる。２-メトキシエストラジオールやその類似体のようなエス
トラジオール化合物のグルクロニド又はガラクトシド抱合体の使用は、その化合
物を水溶性にし、従って、投与の望む経路のどれに関しても生成の容易さを増加
させる。
【００１４】 また、本発明による抱合プロドラッグには、ペプチド残基に結合された、２-
メトキシエストラジオール又は機能的に活性なその類似体又は誘導体が含まれる
。
【００１５】 さらに好ましくは、このペプチド残基は、トリ、テトラ、又はより高分子のペ
プチドである。例えば、このペプチドは、-Ａla-Ｐhe-Ｌys又は-Ｖal-Ｌeu-Ｌys
という配列であってもよいし、かかる配列を含んでもよい。
【００１６】 ２−メトキシエストラジオール等のエストラジオール化合物の、疾病依存活性
化プロドラッグ内への取り込みにより、この抗癌及び抗炎症薬剤の効力及び選択
性が著しく改善され得る。疾病の症状の二つの特徴が、例えば親分子に対して直
接或いはリンカを介して結合されたガラクトシド基を担持するプロドラッグによ
り活用される。βガラクトシダーゼは、老化内皮細胞内で及び単球から分化した
マクロファージ内で上向き調節される。内皮の老化は、活性血管新生（多くの集
団倍化を経た局部内皮細胞）領域内で及び著しいマクロファージ浸潤が見られる
部位に予期される。これらの条件はいずれも、慢性関節リウマチの慢性炎症にお
いて及び固体腫瘍の発生時に満たされる。新生血管腫瘍に対して増殖する内皮細
胞は、老化に関係したβガラクトシダーゼの増加を表す高率の老衰細胞を示す。
この発現は、白血球リソソーム加水分解酵素の放出に起因するものに加えて、２
−メトキシエストラジオール−１７βガラクトピラノシドの転換を局限する。マ
クロファーゼは、サイトカイン及び貪食刺激剤により誘引される更なる分化時に
リソソームβガラクトシダーゼの発現を増加させるものとして知られている。こ
れにより、マクロファージ依存のプロドラッグの活性化が生じることもある。２
−メトキシエストラジオール自体は、内皮細胞内のβガラクトシダーゼの発現の
増加を引き起こし、その結果、内皮細胞による２−メトキシ−３，１７βエスト
ラジオール−ベータ−Ｄ−ガラクトピラノシドの培養が、プロドラッグの活性化
において正のフィードバックを生じさせる。
【００１７】 糖たんぱく質又はペプチド部分は、任意の位置で、エストラジオール化合物に
結合することがある。好ましくは、糖、たんぱく質又はペプチド部分は、２−メ
トキシエストラジオール又はその類似体等のエストラジオール化合物に位置３及
び／又は１７で結合される。
【００１８】 本発明の特に好適な形態において、結合されたプロドラッグは、１７βガラク
トピラノシド−２−メトキシエストラジオール又はその機能的に活性の類似体又
は誘導体である。２−メトキシエストラジオールのガラクトシド抱合体は、親の
２−メトキシエストラジオールと比較して、水溶性に優れ、細胞毒性が低いこと
が分かっている。
【００１９】 糖は、２−メトキシエストラジオール又はその類似体等のエストラジオール化
合物に直接結合されてもよいし、その両者が開裂可能なリンクを介して結合され
てもよい。開裂可能なリンクは、例えば、炭酸塩、カルバミン酸塩等の任意の型
であってよい。適切なリンクは、当業者には容易に決定され得る。
【００２０】 リンクの使用は、例えばプラズマ内でプロドラッグを安定化させるという利点
を有し得る。
【００２１】 本発明の別の態様において、式I
【化１６】 で表される化合物が提供される。ここで、m, n, p及びq は、それぞれ０, １,
２,又は３の整数であり、Ｒ1, Ｒ2, Ｒ3及びＲ4は、それぞれ水素、ヒドロキシ
、ハロ、任意に置換され得るＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ1-6アルキニ
ル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルコシ、アリール、ア
ミノ、アシル、Ｃ1-6アシロキシ、アミノアルキル、イミノ、Ｃ1-6イミノアルキ
ル、Ｃ1-Ｃ3イミノシクロアルキル、ケト、アルデヒド、ヒドラゾノ、オキシイ
ミノ、ヒドロキシイミノ、Ｃ1-6アルコキシイミノ、Ｃ3-8シクロアルコキシイミ
ノ又はカルボキシル基、又はＯ保護基、又は炭水化物、ペプチド又はタンパク残
基、又はその誘導体又は薬理学的許容塩又は体内で加水分解可能なそのエステル
、炭酸アミド、又はそのカーバメートののうちの一つ以上から独立に選定される
置換基であり、Ｒ1からＲ4のうちの少なくとも一つが存在するものとする。
【００２２】 上述した化合物は、本明細書に記載したような結合プロドラッグとして及び／
又はかかる結合プロドラッグの形成における中間生成物として機能し得る化合物
である。
【００２３】 どの置換基も任意に一つまたはそれ以上の置換基と置換でき、それら置換基は
同一もしくは異なる。典型的な置換基には、以下のものが含まれる：ハイドロキ
シ；Ｃ1-6アルコキシ、例えばメトキシ；メルカプト；Ｃ1-6アルキルチオ、例え
ばメチルチオ；アミノ；Ｃ1-6アルキルアミノ、例えばメチルアミノ；ジ（Ｃ1-6 アルキル）アミノ、例えばジメチルアミノ；カルボキシ；カルバモイル；Ｃ1-6
アルキルカルバモイル、例えばメチルカルバモイル；ジＣ1-6アルキルカルバモ
イル、例えばジメチルカルバモイル；Ｃ1-6アルキルサルフォニル、例えばメチ
ルサルフォニル；アリルサルフォニル、例えばフェニルサルフォニル；Ｃ1-6ア
ルキルアミノサルフォニル、例えばメチルアミノサルフォニル；ジ（Ｃ1-6アル
キル）アミノサルフォニル、例えばジメチルアミノサルフォニル；ニトロ；シア
ノ；シアノ−Ｃ1-6アルキル、例えばシアノメチル；ハイドロキシＣ1-6アルキル
、例えばハイドロキシメチル；アミノＣ1-6アルキル、例えばアミノエチル；Ｃ1 -6 アルカノイルアミノ例えばアセタミド；Ｃ1-6アルコキシカルボニルアミノ、
例えばメトキシカルボニルアミノ；Ｃ1-6アルカノイル、例えばアセチル；Ｃ1-6 アルカノイロキシ、例えばアセトキシ；Ｃ1-6アルキル、例えばメチル、エチル
、イソプロピル又はｔｅｒｔブチル；ハロ、例えばフルオロ、クロロ又はブロモ
；トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシ、である。
【００２４】 好ましくは、Ｒ1からＲ4のそれぞれは、水素、ヒドロキシ、ハロ、任意に置換
され得るＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、イミノ、Ｃ1-6イミノアルキル、Ｃ3 -8 イミノシクロアルキル、ケト、アルデヒド、ヒドロキシイミノ、アルコキシイ
ミノ、ヒドラゾノ、カーバメート、Ｏ保護基、又は糖タンパク又はペプチド残基
から選定される。
【００２５】 より好ましくは、Ｒ1からＲ4のそれぞれは、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、
イミノ、Ｃ3-8イミノシクロアルキル、ケト、ヒドラゾノ、カーバメート、又は
糖、タンパク又はペプチド残基から選定される。
【００２６】 Ｒ1乃至Ｒ4のうちの少なくとも一つが、カルボハイドレート、ペプチド又はタ
ンパク質残基又はそれらの類縁体、或いはケト、ハイドラゾノ又はカルバメイト
基であることが最も望ましい。
【００２７】 本発明による特に好適な化合物は、Ｒ1がヒドロキシ、アルコキシ、アシロキ
シ又は炭水化物、タンパク又はペプチド残基のうちの一つ以上であり、 Ｒ3がアルキル基を含み、 Ｒ4がヒドロキシ、アルコキシ、Ｏ保護基、又は炭水化物、タンパク又はペプチ
ド残基のうちの一つ以上である、化合物を含む。
【００２８】 より好適なものは、Ｒ1がメトキシ基を含む化合物である。
【００２９】 特に好適な実施形態において、Ｒ3は一つ以上のＨ、ケト、又はヒドラゾノ基
を含む。
【００３０】 抱合プロドラッグとして使用し得る化合物は、Ｒ1、Ｒ2又はＲ4が、式II
【化１７】 で表される糖残基である化合物である。 ここで、Ｚはスペーサ又は結合であり、 mは０又は１であり、 Ｒ5からＲ12のそれぞれは、Ｈ、ＯＨ、アミノ、ハロ、ＣＯＯＲ13、ＣＨ2ＯＲ13 、ＣＨＯＨ-ＣＯＯＲ13、ＰＯ3Ｈ2、ＣＨ2-ＰＯ3Ｈ2、ＣＨ2-ＰＯ3Ｈ2、ＣＨＯ
ＨＣＯＯＲ13、ＯＣＯＲ13から独立に選定され、 Ｒ13は、Ｈ又は置換され得るＣ1からＣ２０のアルキルである。
【００３１】 好ましくは、糖残基は、次式
【化１８】 で表される。ここで、Ｒ14は-ＣＨ2ＯＨ又は-ＣＯＯＨである。
【００３２】 抱合プロドラッグとして使用し得る化合物は、Ｒ１、Ｒ２又はＲ４が式III
【化１９】 で表されるペプチド残基である化合物である。この場合、 Ｚはスペーサ又は結合であり、 m、n及びpはそれぞれ０、１又は２の整数であり、 同一又は異なり得るＡＢＣＤＥＦＧＨＪＫは、それぞれアミノ酸である。
【００３３】 生物活性修飾薬剤がペプチド化合物である場合は、出典を明記することにより
その開示内容全体を本願明細書の一部とするＦｒａｎｃｉｓｃｕｓ他（Ｆｒａｎ
ｃｉｓｃｕｓ他、２０００年）で記述されているのと同様の技術を利用して抱合
プロドラッグが合成され得る。
【００３４】 本発明による好適な化合物の特定の例は、３-アセチル２-メトキシエストラジ
オール、３-アセチル６-オクソ-２-メトキシエストラジオール、３,１７-ジアセ
チル-２-メトキシエストラジオール、１７-アセチル-２-メトキシエストラジオ
ール、３,１７-ジアセチル-６-オクソ-２-メトキシエストラジオール、３,１７-
ジアセチル-２-メトキシエストラジオール-６-ヒドラゾン、２-メトキシエスト
ラジオール-６-ヒドラゾン、２-メトキシエストラジオール-１７β-モノジエニ
ルエーテル、２-メトキシエストラジオール-１７β-酢酸エステル、２-メトキシ
-１７β-エストラジオール-１７-Ｄ-グルコピラノシドウロン酸メチルエステル
、２-メトキシ-１７β-エストラジオール-１７-Ｄ-トリアセチルグルコピラノシ
ドウロン酸、２,３,１７β-エストラジオール-１７-β-Ｄ-ガラクトピラノシド-
２-メチルエーテル、又は２,３,１７β-エストラジオール-３-β-Ｄ-ガラクトピ
ラノシド-２-メチルエーテルを含む。
【００３５】 薬剤的に認容性があって適合する塩類には、ハイドロクロライド、ハイドロブ
ロマイド、クエン酸塩、マレイン酸塩及びリン酸及び硫酸によって形成される塩
類のような酸性添加塩が含まれる。もう一つの態様において、適合する塩類は、
アルカリ金属塩例えばソジウム又はポタシウム、或いはアルカリアース金属塩例
えばカルシウム又はマグネシウム、或いは有機アミン塩例えばトリエチルアミン
のような基塩である。
【００３６】 体内では加水分解エステル、アミド、炭酸塩、カルバメイトは人体で加水分解
して親化合物を生成する。このようなエステル、アミド、炭酸塩、カルバメイト
は、試験用化合物を、例えば実験動物の静脈内に投与し、後に実験動物の体液を
検査することによって特定できる。ｉｎ ｖｉｖｏで適合する加水分解群には、
Ｎ−カルボメトキシとＮ−アセチルが含まれる。
【００３７】 従って、本発明の別の態様において、m, n, p及びq が、それぞれ０, １, ２,
又は３の整数であり、Ｒ1, Ｒ2, Ｒ3及びＲ4が、それぞれ水素、ヒドロキシ、ハ
ロ、任意に置換され得るＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ1-6アルキニル、
Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルコシ、アリール、アミノ
、アシル、Ｃ1-6アシロキシ、アミノアルキル、イミノ、Ｃ1-6イミノアルキル、
Ｃ1-Ｃ3イミノシクロアルキル、ケト、アルデヒド、ヒドラゾノ、オキシイミノ
、ヒドロキシイミノ、Ｃ1-6アルコキシイミノ、Ｃ3-8シクロアルコキシイミノ又
はカルボキシル基、又はＯ保護基、又は炭水化物、ペプチド又はタンパク残基、
又はその誘導体又は薬理学的許容塩又は体内で加水分解可能なそのエステル、炭
酸アミド、又はそのカーバメートののうちの一つ以上から独立に選定される置換
基であり、Ｒ1からＲ4の少なくとも一つが、存在し且つ炭水化物、タンパク又は
ペプチド残基を含むとき、 式Ｉ
【化２０】 で表される抱合プロドラッグが提供される。
【００３８】 好ましくは、糖残基は、グルクロニド又はガラクトシドである。好ましくは、
ペプチドは、配列-Ａla-Ｐhe-Ｌys又は-Ｖal-Ｌeu-Ｌysであり、或いは配列-Ａl
a-Ｐhe-Ｌys又は-Ｖal-Ｌeu-Ｌysを含む。
【００３９】 本発明のさらに別の態様において、血管新生又は細胞分裂の加速又は増加量、
肥大成長又は炎症に関連する症状の予防又は治療の方法であって、予防又は治療
が必要な時に、上述したような本発明にかかる抱合プロドラッグの有効な量を患
者に投与するステップを備える方法が提供される。
【００４０】 前記症状の予防又は治療が前記症状の改善を含むことは理解されたい。
【００４１】 「有効な量」とは、治療上又は予防上有効な量ということをを意味する。その
ような量は、治療さるべき症状、投与経路及びその他の関連する要因を考慮して
、適切な当業者によって容易に決定され得る。そのような者であれば、容易に適
切な投与量、投与形態及び投与頻度を決定し得るであろう。
【００４２】 本発明の薬剤組成は、通常、人間に対しては、例えば日用量０．０５乃至３０
０、望ましくは１５０、より望ましくは７５ｍｇ／体重ｋｇ（及び望ましくは０
．１乃至３０ｍｇ／体重ｋｇ）が得られるよう投与される。この日用量は、必要
に応じて、すなわち治療を受ける患者の体重、年齢、性別及び本技術において公
知の原則に従って治療される特定の疾患の症状に依存する、得られる化合物の正
確な量と投与経路に応じて分割量で与えることができる。
【００４３】 典型的な単位投与形態には、約１ｍｇ乃至５００ｍｇの本発明の化合物が含ま
れる。
【００４４】 本発明の方法は、炎症症状、特に、喘息のような慢性、急性の気道炎又はリウ
マチ様関節炎によって特徴づけられるを予防し、寛解し又は治療するために用い
られる。本発明の方法は、また亢進した血管形成又は加速された細胞分裂、特に
固形腫瘍のような癌に関連する症状を治療するためにも用いられる。
【００４５】 治療対象の患者は、猫、犬、馬、羊、豚及び牛のようなその他の哺乳類にも利
用し得るが、人間であることが望ましい。
【００４６】 本発明のさらに別の態様において、本発明にかかる抱合プロドラッグと、その
ための薬理学的に許容できる担体、希釈剤又は添加剤とを含む医薬組成物が提供
される。
【００４７】 本薬剤組成物は、血管形成又は加速された細胞分裂又は炎症に関連する症状の
予防及び治療に用いられる。
【００４８】 本発明のプロドラッグを含む薬剤組成物は、治療が望まれる病状に対して標準
的な方法、例えば経口、局所、非経口（例えば静脈内、皮下又は筋肉内）、頬側
、経鼻、経膣、又は直腸投与によって、或いは吸入によって投与し得る。これら
の目的のために、本発明の化合物は、当技術において公知の方法によって、例え
ば錠剤、カプセル、水溶性又は油性溶液、浮遊液、乳濁液、クリーム、軟膏、ゲ
ル、スプレ式点鼻薬、座薬、細粒粉末又は吸入用アエロゾル、及び非経口的用法
（静脈内、筋肉内又は輸液を含む）のための滅菌水溶性又は油性溶剤又は浮遊剤
或いは滅菌乳濁剤の形態で処方される。
【００４９】 喘息のような炎症性気道症状の治療においては、プロドラッグは局所、経口、
点鼻及び吸入等を含む経路によって投与される。
【００５０】 本発明の化合物に加え、本発明の薬剤合成物は更に、前記の一つ以上の疾病状
態の治療に価値のある一つ以上の薬物を含むか、或いはこれと（同時又は連続し
て）同時投与する。
【００５１】 加えて、このプロドラッグは、徐放性を実現するために生物分解性ポリマに入
れることが可能であり、このポリマは、例えば腫瘍の部位等の伝達が望ましい場
所の近辺に埋め込む。生物分解性ポリマとその使用とについては、ブレムらのＪ
．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．．７４：４４１−４４６（１９９１）で詳細に説明され
ている。
【００５２】 当業者は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ‘ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉ
ｅｎｃｅｓ １７ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ等の標準的なテキストを参照することで
、処方の作成方法及びその投与方法を判断することができる。
【００５３】 こうした処方手法には、このプロドラッグと薬剤で許容可能な（複数の）キャ
リア、（複数の）希釈剤、又は（複数の）賦形剤と関連させるステップを含む。
一般に、この処方は、プロドラッグと液体キャリア又は細粒化された個体キャリ
ア、或いはその両方とを、均一及び密接に関連させ、その後、必要であれば、製
品に成形することで作成される。
【００５４】 本発明の更なる態様においては、脈管形成或いは促進された細胞分裂又は炎症
に関連する状態の予防又は治療用の薬の作成を目的とした、本発明による共役プ
ロドラッグの使用が提供される。
【００５５】 本発明のさらに別の態様において、上述した式Iの化合物を調製する方法であ
って、 式IV
【化２１】 式V
【化２２】 式VI
【化２３】 式VII
【化２４】 式VIII
【化２５】 （a）式IV、V、又はVIの化合物を式VII又はVIIIの化合物と反応させるステップ
にして、式VIでqが０、１又は２、式Vでmが０、１又は２、式VIでnが０、１又は
２の場合を除いて、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ＡＢＣＤＥＦＧＨＪＫ及びm、n、p及び
qが請求項１０及び１８で定義され、Ｒ5からＲ12が請求項１６で定義され、Ｌが
脱離基であり、Ｚがスペーサ又は結合であり、必要な場合にはいずれかの官能基
が保護されるステップと、 （b）いずれかの保護基を取り除くステップと、 （c）前記反応の前か後で、式III、V又はVIのいずれかの化合物を式IV、V、又は
VIの別の化合物に任意に変換するステップと、 （d）薬理学的許容塩又は体内で加水分解可能なエステル、アミド、カーボネー
ト又はカーバメートを任意に形成するステップと、 を備える方法が提供される。
【００５６】 保護基は一般に、この文献において説明された、或いは当業者に知られている
任意の基から、対象となる基を保護する必要に応じて選択され、従来の方法で導
入することができる。
【００５７】 保護基は、この文献において説明された、或いは当業者に知られている任意の
従来の方法により、対象となる保護基を除去する必要に応じて除去することが可
能であり、こうした方法は、分子の他の場所にある基の混乱を最小限にして保護
基の除去を達成できるように選択される。
【００５８】 カルボキシル保護基は、エステル形成脂肪族又は芳香脂肪族アルコール、或い
はエステル形成シラノールの残留物とすることができる（前記アルコール又はシ
ラノールは好ましくは１乃至２０の炭素原子を含む）。
【００５９】 カルボキシル保護基の例には、直鎖又は連鎖（１乃至１２Ｃ）アルキル基（イ
ソプロピル、ｔ−ブチル等）と、低アルコキシ低アルキル基（メトキシメチル、
エトキシメチル、イソブトキシメチル等）と、低脂肪族アシルオキシ低アルキル
基（アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブトリルオキシメチル、ピ
バロイルオキシメチル等）と、低アルコキシカルボニルオキシ低アルキル基（１
−メトキシカルボニルオキシエチル、１−エトキシカルボニルオキシエチル等）
と、アリール低アルキル基（ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｏ−ニトロベン
ジル、ｐ−ニトロベンジル、ベンズヒドリル、フタリジル等）と、トリ（低アル
キル）シリル基（トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル等）と、トリ（
低アルキル）シリル低アルキル基（トリメチルシリルエチル等）と、（２乃至６
Ｃ）アルケニル基（アリル、ビニールエチル等）とが含まれる。
【００６０】 カルボキシル保護基の除去に特に適した方法には、例えば、酸触媒、塩基触媒
、又は酵素触媒加水分解が含まれる。
【００６１】 ヒドロキシル保護基の例には、低アルキル基（ｔ−ブチル等）と、低アルキル
基（アリル等）と、低アルカノイル基（アセチル等）と、低アルコキシカルボニ
ル基（ｔ−ブトキシカルボニル等）と、低アルケニルオキシカルボニル基（アリ
ルオキシカルボニル）と、アリール低アルコキシカルボニル基（ベンゾイルオキ
シカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル等）と、トリ（低アルキ
ル）シリル（トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル等）と、アリール低
アルキル（ベンジル等）基とが含まれる。アセチル基が好適である。
【００６２】 アミノ保護基の例には、ホルミルと、アラルキル基（ベンジル及び置換ベンジ
ル、ｐ−メトキシベンジル、ニトロベンジル及び２、４−ジメトキシベンジル、
トリフェニルメチル等）と、ジ−ｐ−アニシルメチル及びフリルメチル基と、低
アルコキシカルボニル（ｔ−ブトキシカルボニル等）と、低アルケニルオキシカ
ルボニル（アリルオキシカルボニル等）と、アリール低アルコキシカルボニル基
（ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル等）と、
トリアルキルシリル（トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル等）と、ア
ルキリデン（メチリデン等）と、ベンジリデン及び置換ベンジリデン基とが含ま
れる。
【００６３】 ヒドロキシ及びアミノ保護基の除去に適した方法には、例えば、酸触媒、塩基
触媒、又は酵素触媒加水分解と、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル等の基に
関する水素化と、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル等の基に関する光分解と
が含まれる。
【００６４】 式（Ｉ）の化合物の薬剤として許容可能な塩は、例えば遊離塩基及び酸から等
、任意の従来の方法で作成できる。体内加水分解可能エステル、アミド、及びカ
ルバミン酸塩は任意の従来の方法で作成できる。
【００６５】 式IV、Ｖ又はVI及びVII又はVIIIの化合物間の反応は、従来の方法で実行され
る。通常、この反応は、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド
、テトラヒドロフラン、トルエン、又はベンゼンといった無水非プロトン性溶媒
等の有機溶媒中で発生する。この反応は一般に、炭酸カドミウム等のカドミウム
塩のような触媒が存在する状態で実行され、一般に、０℃乃至１００℃、更に好
ましくは４０℃乃至８０℃の環境温度又は高温で実行される。
【００６６】 式IV、Ｖ、VI、VII、又はVIIIの化合物において、Ｌは、水素イオン、例えば
クロロ、ヨード、又はブロモ等のハロ、或いは例えばｐ−トルエンスルホニルオ
キシ又はメタンスルホニルオキシ等のトシルといった従来の離脱基である。
【００６７】 式VIIの化合物は、保護された糖誘導体、好ましくはアセチル化糖にすること
ができる。このアセチル化糖は任意の最適なタイプにすることができる。好まし
くは、このアセチル化糖はアセチルグルクロン酸又はアセチルガラクトシドであ
る。
【００６８】 保護基を有する式IV、Ｖ、VI、VII、又はVIIIの化合物は、標準的な方法で保
護解除することができる。任意の適切なＮ−保護基を従来の方法で使用及び保護
解除することができる。好ましくは、この保護基はＣ1-6アルコキシカルボニル
であり、こうした化合物は水酸化リチウムアルミニウム等の還元剤と共に処理す
ることで式（Ｉ）の化合物に変換することが可能であり、ここでＲはメチルであ
る。式（Ｖ）の特定の化合物も、式（Ｉ）の化合物の体内加水分解可能エステル
、アミド、炭酸塩、又はカルバミン酸塩である。
【００６９】 Ｒ1乃至Ｒ4が水素である式IV、Ｖ、又はVIの化合物は、Ｒ1乃至Ｒ4が水素以外
である化合物に変換することができる。例えば、こうした変換は、アルキル化剤
又は還元アミノ化によるアルキル化の従来の方法を含むことができる。例えば、
イソプロピル基は、水酸化ホウ素ナトリウム又はシアノ水酸化ホウ素ナトリウム
等の還元剤が存在する状態で、Ｒが水素である化合物をアセトンと反応させるこ
とで作成できる。２−メチルプロピル基は、水酸化ホウ素ナトリウム又はシアノ
水酸化ホウ素ナトリウム等の還元剤が存在する状態で、Ｒが水素である化合物を
イソ酪酸と反応させることで作成できる。
【００７０】 好ましくは、この反応は触媒が存在する状態で実施される。この触媒は任意の
適切なタイプにすることができる。好ましくは、この触媒は炭酸カドミウム等の
カドミウム塩である。
【００７１】 生産物は当業者に容易に明らかとなる任意の適切な（複数の）手法によって分
離することができる。濾過、フラッシュクロマトグラフィ、及び分離用ＨＰＬＣ
は適切であることが分かっている。
【００７２】 次に本発明について、付記した例を参考にして更に詳しく説明する。しかしな
がら、以下の説明は例示的なものであり、いかなる形においても、上で説明した
発明の一般性に対する制限と解釈するべきではないと理解されるものとする。
【００７３】 実施例１：２−メトキシ−１７β−エストラジオール−１７−Ｄ−グルコピラ
ノシドウロン酸の合成（図１参照） β−エストラジオールジベンジルエーテル（２） β−エストラジオール（２０．００ｇ、７３．４ｍｍｏｌ）を、３００ｍｌ無
水ＤＭＦに溶解し、窒素化で０℃に冷却した。攪拌を続けた状態で、水酸化ナト
リウム（１０．４ｇ、２６０ｍｍｏｌ）を分割して加えた。０℃での攪拌を更に
１５分間継続し、この時点で臭化ベンジル（４０．０ｍｌ、３３６ｍｍｏｌ）を
滴加し、次に、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（２．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）
を加えた。その後、反応の攪拌を室温で７２時間継続した。反応混合物を０℃に
冷却し、余分な水酸化ナトリウムを１００ｍｌ５０％含水エタノールにより急冷
した。反応混合物を３Ｍ ＨＣｌ溶液により、ｐＨ３に酸性化した。その後、反
応混合物全体を真空中で蒸発させ、約３００ｍｌの体積とし、飽和塩化ナトリウ
ム（２００ｍｌ）が存在する状態で、３×１５０ｍｌ酢酸エチルにより抽出を実
行した。結合した抽出物を水（２００ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム（２００ｍｌ
）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、真空中で蒸発させ、粘性
のあるオレンジの油を発生させた。ペトロリウムスピリットによる粉砕で、クリ
ーム色の固体（２６．３ｇ、産出率７６．８％）が生じた。生産物のＴＬＣ分析
は単一のスポットを示した。
【００７４】 ２−ブロモ−β−エストラジオールジベンゼンエーテル（３） １２０ｍｌ無水ＴＨＦ／１８０ｍｌ酢酸中のβ−エストラジオールジベンゼン
エーテル（１８．６０ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を窒素下で−１０℃未
満まで冷却した。臭素（２．５３ｍｌ、４９．４ｍｍｏｌ）を３０分間に渡って
温度が−１０℃以下の状態を維持しながら滴加した。−１０℃で攪拌を３０分間
継続し、その後、室温にして反応を促進し、更に攪拌を２．５時間継続した。反
応混合物を氷／水混合物（４００ｍｌ）上に注ぎ、３×２００ｍｌジクロロメタ
ンにより抽出を実行し、結合有機質層を水（２００ｍｌ）、飽和重炭素ナトリウ
ム溶液（２００ｍｌ）、１０％チオ硫酸ナトリウム溶液（２００ｍｌ）、及び水
（２００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発により、酢酸
エチルから再結晶した塊状のクリーム色の固体が生じ、クリーム色の結晶性固体
（１３．２１ｇ、６０．５％）が発生した。ＴＬＣ分析は単一のスポットを示し
た。
【００７５】 ２−ヒドロキシ−β−エストラジオールジベンジルエーテル（４） ２００ｍｌ無水ＴＨＦ中の２−ブロム−β−エストラジオールジベンジルエー
テル（１０．００ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を窒素化で−７８℃まで冷
却し、ペンタン（２４．３５ｍｌ、４１．４ｍｍｏｌ）中のｔ−ブチルリチウム
の１．７Ｍ溶液を−７０℃の反応温度を維持しながら滴加した。この温度で反応
混合物を１５分間攪拌し、この時点でＭｏＯＰＨ試薬（９．０８ｇ、２０．７ｍ
ｍｏｌ）を無水ＴＨＦ中の懸濁として滴加し、反応温度を−７０℃未満に維持し
、この温度で攪拌を更に１時間継続し、その後、０℃にして反応を促進し、更に
１時間攪拌した。反応混合物を水の滴加で急冷し、その後、３×１５０ｍｌジク
ロロメタンにより抽出した。結合有機質層を５０％水／５０％飽和塩化ナトリウ
ム溶液（１５０ｍｌ）、飽和重炭素ナトリウム溶液（１５０ｍｌ）、及び飽和塩
化ナトリウム溶液（１５０ｍｌ）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
させた。蒸発により暗緑色の粘性のある油として未加工の生産物が生じた。ＴＬ
Ｃ分析は不純物のある生産物を示し、フラッシュクロマトグラフィにより精製さ
れ、５．５６ｇ（６３．２％）の純粋な生産物が生じた。
【００７６】 ２−メトキシ−βエストラジオールジベンジルエーテル（５） 炭酸カリウム（１２．０３ｇ、８７．０ｍｍｏｌ）を窒素下で無水ＤＭＦ（２
５０ｍｌ）中の２−ヒドロキシ−βエストラジオールジベンジルエーテル（４．
０８ｇ、８．７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加えた。反応混合物を室温で１５分間攪
拌した後、ヨードメタン（８．１３ｍｌ、１３０．５ｍｍｏｌ）を滴加し、その
後、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．４８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を相間移
動触媒として加えた。室温で攪拌を更に９０分間継続し、この時点において、５
０％水／５０％飽和塩化ナトリウム溶液（３００ｍｌ）が存在する状態で、酢酸
エチル（３×２００ｍｌ）により抽出を実行した。結合抽出物を、水（２００ｍ
ｌ）、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（２×２００ｍｌ）、及び飽和塩化ナトリウム
溶液（２００ｍｌ）により洗浄し、無水硫化ナトリウムで乾燥させた。蒸発によ
り、浅黄色の油（３．９３ｇ、９４．３％）が生じ、これはそのままの状態で凝
固した。ＴＬＣ分析は単一の構成要素のみが存在することを示した。
【００７７】 ２−メトキシ−β−エストラジオール（６） ２−メトキシ−β−エストラジオールジベンジルエーテル（１．４１ｇ、２．
９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３０ｍｌ）に溶解し、ジエチルエーテル（３ｍｌ）
中の１Ｍ ＨＣｌにより酸性にした。炭素（７７７ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）上
の１０％パラジウムを追加し、Ｐａｒｒ水素添加器において、初期水素圧６５ｐ
ｓｉで４８時間反応させた。ジクロロメタン（３×３０ｍｌ）で洗浄したセライ
トパッドを通じた濾過により触媒を除去した。濾過物の蒸発により、浅黄色の油
が生じ、これはそのままの状態で凝固した。ＴＬＣ分析は二種類の生産物を示し
、これらはフラッシュクロマトグラフィにより分離され（酢酸エチル：ペトロリ
ウムスピリット、３：７ｖ／ｖ及び１：１ｖ／ｖ）、クリーム色の固体として生
産物（６）（５６０ｍｇ、６３．８％）、及び白色の固体としてアセテート副産
物（７）（２３０ｍｇ、２２．９％）が生じた。
【００７８】 ＴＨＦ（２５mＬ）に溶解し、窒素下で撹拌された２-メトキシ-１７β-アセチ
ルオキシ-エストラジオール（７）（１.３９g, ４.０mmol）の加水分解によって
、さらに多くの（６）を得た。０.４Ｍ水酸化リチウム水溶液（２２.２mＬ, ８.
９mmol）を滴下し、室温で２３時間、撹拌した。少量の酢酸エステル生成物がこ
の時点で存在することがＴＬＣによってわかったので、さらに水酸化リチウム溶
液（５.０mＬ, ２.０mmol）を加えた。１Ｍ ＨＣlでpＨ３にする前に、反応混合
物を室温で１時間さらに撹拌した。３×２５mＬのジクロロメタンで抽出を行い
、合わせた抽出液を水（２５mＬ）及び飽和食塩水（２５mＬ）で洗浄した。無水
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させると黄色い結晶性固体（１.２０g
, ９８.３%）が得られた。生成物をフラッシュ・クロマトグラフィー（酢酸エチ
ル：石油スピリット３.７v/v及び１:１v/v）で分け、生成物（６）をクリーム色
〜白色固体（９２１mg, ７５.５%）、酢酸エステル出発物質（７）を白色固体（
１１０mg, ７.９%）として得た。
【００７９】 ２-メトキシ-１７β-エストラジオール-１７-Ｄ-トリアセチルグルコピラノシ
ドウロン酸メチルエステル（８） トルエン（２５mＬ）中２-メトキシ-β-エストラジオール（５００mg, １.６
５mmol） の溶液と炭酸カドミウム（１７７mg, ４.９５mmol）を機械撹拌し、溶
液を完全に乾燥した状態で、ディーン・スターク装置経由で、約半分の体積まで
還流濃縮した。１α-ブロモ-２,３,４-トリ-Ｏ-アセチルグルクロン酸エステル
（３９７mg, ４.９５mmol）を無水トルエン（２５mＬ）に溶かした溶液を、これ
に加え、反応混合物の体積が約２５mＬになるまで、ディーン・スターク装置経
由で採取を続けた。合計５時間、還流を行った後、珪藻土パッドで触媒を取り除
き、珪藻土パッドをトルエンで充分に洗浄した。溶媒留去により、黄褐色の泡状
物１.０６gが得られ、まずフラッシュ・クロマトグラフィーで、次に調製ＨＰＬ
Ｃにより精製し、生成物２８２mg（２７.６%）が得られた。
【００８０】 ２-メトキシ-１７β-エストラジオール-１７-Ｄ-グルコピラノシドウロン酸（９
） 無水エタノール１５mＬ中（９）（２４５mg, ０.４０mmol）の溶液を撹拌しな
がら５Ｍ水酸化ナトリウム（０.５mＬ）を添加した。反応混合物を室温で１.５
時間、撹拌し、０.２Ｍ硫酸で約pＨ３に調整した。溶媒留去後、少量の粗混合物
（約１２mg）を調製ＨＰＬＣで精製し、７mgの洗浄済み白色固体結晶生成物（９
）を得た。
【００８１】 実施例２ ２-メトキシ-３,１７β-ストラジオール-β-Ｄ-ガラクトピラノシド類の合成 ３,１７β-エストラジオールをまず、水素化ナトリウムによる脱プロトン化に
よって、３,１７β-ジベンジルエーテルとしてビス保護し、次にヨウ化テトラブ
チルアンモニウムの存在下ＤＭＦ中で臭化ベンジルと反応させる。反応後、ビス
保護生成物は、長い精製工程の必要がなく、高収率で得られる。３,１７β-エス
トラジオールジベジルエーテルは、ＴＨＦ／酢酸混合液中で高い位置選択性（>
８０%）で２位にブロム化される。酢酸エチルでの再結晶で、純粋な２-ブロモ-
３,１７β-エストラジオールジベンジルエーテルが良好な収率で得られ、次に低
温で、t-ブチルリチウムにより、ハロゲン-リチウムの交換を行う。このリチウ
ム化された中間物質とＭoＯＰＨ試薬（五酸化モリブデン錯体）との反応及び次
の還元反応は、２-ヒドロキシ-３,１７β-エストラジオールジベンジルエーテル
を良好な収率で与える。この時点で、クロマトグラフィー精製が必要であるが、
生成物中の不純物含有状態は比較的単純であった。
【００８２】 炭酸カリウムによるフェノールの脱プロトン及び引き続きＤＭＦ中ヨウ化メチ
ルでのアルキル化により定量的メチル化を行う。２-メトキシジベンジル保護ス
テロイドの水素化は、炭素上１０%パラジウムの存在下、水素加圧下で行うこと
ができる。生成物２-メトキシ３,１７β-エストラジオールは、白色又は淡黄色
固体として得られる。この手順は、Ｃushmanら（１９９７）の手順に似た合成プ
ロセスを含むが、収率が改善され、より直接的で信頼できる２-水酸化プロセス
である。
【００８３】 水素化の条件を注意深く選ぶと、多くの異なる生成物の選択的生成が可能とな
る。２-メトキシエストラジオールの１７β-モノベンジルエーテルが製造可能で
あり、１７β-酢酸エステルも製造可能である。引き続く反応条件及び必要な水
酸基の保護の程度により、これは最も有利である。２-メトキシエストラジオー
ルの３-水酸基の保護は、標準法による３-モノベンジルエーテルのように、穏和
な条件下又はさらにベンジル基を保護することにより酢酸エステルの生成によっ
て選択的に行うことができる。
【００８４】 炭酸カドミウム存在下、臭化２,３,４,６-テトラ-Ｏ-アセチル-α-ガラクトピ
ラノシルでの、改変ケーニッヒス・クノール法による、これらの化合物の縮合及
び、引き続く脱保護により、対応する３-（β-Ｄ）又は１７-（β-Ｄ）-糖（Ｂl
ackwellら、１９９３）が製造される。この反応段階では、臭化２,３,４,６-テ
トラ-Ｏ-アセチル-α-グルコピラノシルもまた使用でき、対応する３又は１７β
-（β-グルコピラノシル）置換ステロイドが得られる（Ｐaulsen、１９８２）。
【００８５】 実施例３ 種々の２-メトキシエストラジオール（１）類似体及び誘導体の合成（図２を参
照）３-アセチル２-メトキシエストラジオール（２） 窒素雰囲気下で２-メトキシエストラジオール（１０５mg、０.３４７mmol）を
無水ピリジンに溶解し、-４０℃に冷却した（アセトニトリル／ＣＯ2浴）。無水
酢酸（３.０mＬ）を１０分間かけて滴下し、反応混合物を低温で１６５分間、攪
拌し、１Ｍ ＨＣl ５０mＬを添加し、反応混合物を室温まで暖めた。酢酸エチル
（３×５０mＬ）で抽出を行い、合わせた有機溶媒抽出液を３Ｍ塩酸（５０mＬ）
、水（５０mＬ）、及び飽和食塩水（５０mＬ）で順に洗浄した。有機層を硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、次に濾過し、溶媒を真空留去することにより、粘稠な油
状物が得られた。フラッシュ・クロマトグラフィー（酢酸エチル／石油スピリッ
ト（１:１））による精製を行い、標記化合物が白色固体として得られた（８７m
g, ７１%）。
【００８６】 Ｒf ０.４８ [酢酸エチル／石油スピリット（１:１）、シリカゲル]; 1Ｈ Ｎ
ＭＲ （ＣＤＣl3）: d６.８７ （s, １Ｈ, ６.７１ （s, １Ｈ）, ３.７８ （s, ３Ｈ）, ３.７１ （t, Ｊ=８.５Ｈz, １Ｈ）, ２.７８-２.７３ （m, ２Ｈ）,
２.２８ （s, ３Ｈ）, ２.３０-１.１５ （m, １３Ｈ）, ０.７６ （s, ３Ｈ）
【００８７】 ３-アセチル-２-メトキシエストラジオール-１７-b-Ｄ-２',３',４'-トリ-Ｏ- アセチルグルコピラノシドウロン酸メチル（３） 無水トルエン（４０mＬ）に３-アセチル-２-メトキシエストラジオール（２）
（３６.８mg, ０.１０７mmol）を溶かした溶液に新たに乾燥させた炭酸カドミウ
ム（７３.７mg, ０.４２８mmol）を窒素雰囲気下、添加した。得られた懸濁液を
、２０mＬの溶媒がディーン・スターク・トラップに貯まるまで還流下で加熱し
た。この時、トルエン（２０mＬ）に溶かした１-ブロモ-１-デオキシ-２,３,４-
トリ-Ｏ-アセチル-a-Ｄ-グルコピラノウロン酸メチル（１２７.４mg, ０.３２１
mmol）の溶液を、ディーン・スターク・トラップへの連続蒸留の場合と、ほぼ同
じ速度で滴下した。反応６０分後、トルエン（１０mＬ）に溶かした１-ブロモ-
１-デオキシ-２,３,４-トリ-Ｏ-アセチル-a-Ｄ-グルコピラノウロン酸メチル（
８４.９mg, ０.２１４mmol）を、さらに加え、さらに１０mＬの溶媒を蒸留した
。次に反応混合物を２７時間、還流し、室温まで冷却した。珪藻土パッドで濾過
することにより固形物を除去し、珪藻土パッドをトルエンで充分に洗浄した。濾
液と洗浄液を合わせ、１Ｍ塩酸（３０mＬ）、水（３０mＬ）、及び飽和食塩水（
３０mＬ）で順に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次に濾過し
、蒸発乾固し、１３３mgの黄褐色の油状物を得た。フラッシュ・クロマトグラフ
ィー（トリエチルアミン／ジエチルエーテル／ジクロロメタン（０.５:５:９４.
５） 、ＳiＯ2）を用いて、部分精製を行い、やや不純な形で標記化合物を得た
（６７.０mg）。
【００８８】 Ｒf ０.４２ [ジエチルエーテル／ジクロロメタン（１:１９） 、シリカゲル]
【００８９】 ２-メトキシエストラジオール-１７-b-Ｄ-グルコピラノシドウロン酸（４） やや不純なグルコピラノシドウロン酸エステル（３）（約６７.０mg）をメタ
ノール（１５.０mＬ）に溶解し、０.５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１.５mＬ）
を窒素雰囲気下で攪拌しながら添加した。室温で１８時間、攪拌を続けた後、反
応混合物を水で約７５mＬに希釈し、反応混合物のpＨを０.５Ｍ塩酸でpＨ８.０
に調整した。得られた水溶液をジエチルエーテル（２×１０mＬ）で洗浄し、さ
らにpＨをpＨ２.５に調整した。得られた水溶液をジクロロメタン（２×１０mＬ
）で洗浄し、t-ブチルメチルエーテル（５×１０mＬ）で抽出を行った。合わせ
たt-ブチルメチルエーテル層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を
真空留去し、標記化合物が白〜クリーム色の結晶性固体として得られた（２４.
８mg, ２段階を通して４８.５%）。
【００９０】 mp １８１-１８２℃（分解）；1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ3ＯＤ）: d６.７９ （s, １
Ｈ）, ６.４７（s, １Ｈ）, ４.４１ （d, Ｊ=７.６Ｈz, １Ｈ）, ３.７９ （s,
３Ｈ）, ３.７５ （t, Ｊ=８.４Ｈz, １Ｈ）, ３.５１ （t, Ｊ=９.４Ｈz, １
Ｈ）, ３.３６ （t, Ｊ=９.２Ｈz, １Ｈ）, ３.３１-３.２９ （m, １Ｈ）, ３.
２２ （t, Ｊ=８.４Ｈz, １Ｈ）, ２.７８-２.６２ （m, ２Ｈ）, ２.３３-２.
２４ （m, １Ｈ）, ２.２０-１.９４ （m, ３Ｈ）, １.７３-１.６３ （m, ２Ｈ
）, １.５０-１.１６ （m, ６Ｈ）, ０.８７ （s, ３Ｈ）; Ｋ [分配係数]（１-
オクタノール／水） = ０.３７２
【００９１】 ３,１７-ジアセチル-２-メトキシエストラジオール（５） ２-メトキシエストラジオール（１２７.５mg, ０.４２６mmol）を窒素雰囲気
下で無水ピリジン（６.０mＬ）に溶解し、０℃に冷却した。無水酢酸を滴下し、
反応混合物を室温まで暖めた。一夜、攪拌後、反応混合物を０℃まで冷却した後
、１Ｍ塩酸５０mＬを加え、その反応混合物を室温まで暖めた。酢酸エチル（３
×５０mＬ）で抽出を行い、合わせた有機性抽出液を、３Ｍ塩酸（５０mＬ）、水
（５０mＬ）及び飽和食塩水（５０mＬ）で順に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空留去し、白色固形物を得た（１５４mg）。
ＴＬＣで分析した時、生成物は均一であったので、精製は必要ないように思われ
たが、分析試料を、酢酸エチル／石油スピリット（１:５）を溶離液に用いるシ
リカゲル・カラムで精製した。
【００９２】 Ｒf ０.８８ [酢酸エチル／石油スピリット（１:１）、シリカゲル]；1Ｈ Ｎ
ＭＲ （ＣＤＣl3）: d ６.８６ （s, １Ｈ）, ６.７１ （s, １Ｈ）, ４.６７
（t, Ｊ=８.３Ｈz, １Ｈ）, ３.７８ （s, ３Ｈ）, ２.７７-２.７４ （m, ２Ｈ
）, ２.２８ （s, ３Ｈ）, ２.０４ （s, ３Ｈ）, ２.２６-１.２３ （m, １３
Ｈ）, ０.８１ （s, ３Ｈ）
【００９３】 １７-アセチル-２-メトキシエストラジオール（６） 活性亜鉛（４×１gづつ）をメタノール（２５mＬ）に溶解した３,１７-ジアセ
チル-２-メトキシエストラジオール（５）（１５４mg）の撹拌溶液に、０、６４
、９４及び１１８時間後に添加した。その後、珪藻土パッドでの濾過により固形
物を取り除いた後、そのパッドをメタノールとジクロロメタンで充分に洗浄した
。有機性濾液及び洗浄液を合わせた液を水（１０mＬ）及び飽和食塩水（１０mＬ
）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。有機溶媒を減圧留去する
と白色の結晶性固体１０３.５mgが得られた（１０３.５mg, ２段階で７１.３%）
。
【００９４】 Ｒf ０.７０ [酢酸エチル／石油スピリット／酢酸（２０:７８:２） 、シリカ
ゲル]；1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣl3）: d６.８６ （s, １Ｈ）, ６.７１ （s, １Ｈ
）, ４.６７ （t, Ｊ=８.３Ｈz, １Ｈ）, ３.７８ （s, ３Ｈ）, ２.７７-２.７
４ （m, ２Ｈ）, ２.０４ （s, ３Ｈ）, ２.２６-１.２３ （m, １３Ｈ）, ０.
８１ （s, ３Ｈ）
【００９５】 ３,１７-ジアセチル-６-オクソ-２-メトキシエストラジオール（７） 三酸化クロム（７９.８mg, ０.７９８mmol）を９０%（v/v）酢酸水溶液２.０m
Ｌに９０分かけて攪拌しながら溶解させた。得られた酸化剤を３,１７-ジアセチ
ル-２-メトキシエストラジオール（５）（７２.５mg, ０.１８８mmol）の攪拌溶
液に１０℃で滴下した。得られた混合物を１０℃で３０分間、攪拌し、反応混合
物を氷水（３０mＬ）に注ぎ、これを酢酸エチルで抽出した（３×１５mＬ）。合
わせた抽出液を水（２０mＬ）、飽和重炭酸水（２０mＬ）、水（２０mＬ）、及
び飽和食塩水（２０mＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。
有機溶媒を留去すると黄色の固体残留物が得られた。酢酸エチル／石油スピリッ
ト（１:３）混合物を溶離液とするシリカゲルでのフラッシュ・クロマトグラフ
ィーで、この残留物を精製することにより白色固体が得られた（３４mg, ４５.
３%）。
【００９６】 Ｒf ０.３６ [酢酸エチル／石油スピリット（１:３） 、シリカゲル]；1Ｈ Ｎ
ＭＲ （ＣＤＣl3）: d７.７３ （s, １Ｈ）, ６.９２ （s, １Ｈ）, ４.７１ （
t, Ｊ=８.５Ｈz, １Ｈ）, ３.９０ （s, ３Ｈ）, ２.６９ （dd, Ｊ=１６.９,
３.４Ｈz, １Ｈ）, ２.５３ （dt, Ｊ=１６.９, ３.４Ｈz, １Ｈ）, ２.３１ （
s, ３Ｈ）, ２.０６ （s, ３Ｈ）, ２.４０-１.３４ （m, １３Ｈ）, ０.８３
（s, ３Ｈ）; 13Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣl3）: d１９５.８１, １７１.１０, １６８
.９２, １５５.４０, １４６.９５, １３８.４２, １２.０６, １２１.７９, １
０８.３６, ８２.０９, ５５.９７, ４９.７４, ４３.４９, ４３.２６, ４２.
６３, ３９.５７, ３６.３８, ２７.３６, ２５.３５, ２２.９２, ２１.１２,
２０.５２,１１.８４
【００９７】 ６-オクソ-２-メトキシエストラジオール（８） 無水炭酸カリウム（２０mg, ０.１４５mmol）を、メタノール８.０mＬに溶解
した３,１７-ジアセチル-６-オクソ-２-メトキシエストラジオール（７）（３４
mg, ０.０８５mmol）の攪拌溶液に窒素雰囲気下で添加した。水（３.０mＬ）を
添加し、反応混合物を室温で１６時間、攪拌し、１Ｍ塩酸を滴下して反応混合物
のpＨをpＨ４に調節した。酢酸エチル（３×１０mＬ）で抽出を行い、合わせた
抽出液を水（１０mＬ）及び飽和食塩水（１０mＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、濾過した。溶媒を真空留去することによりクリーム色の固体が得ら
れ、これをシリカゲルでのフラッシュ・クロマトグラフィー（酢酸エチル／石油
スピリット（３:２））で精製し、２６.４mg（９８.３%）の標記化合物が白色の
結晶性固体として得られた。
【００９８】 mp １８９-１９０℃（分解）；Ｒf ０.３４ [酢酸エチル／石油スピリット（
３:２）、シリカゲル]；1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣl3）: d７.３６ （s, １Ｈ）, ６.
９１ （s, １Ｈ）, ３.９２ （s, ３Ｈ）, ３.６６ （t, Ｊ=８.５Ｈz, １Ｈ）,
２.５２ （dd, Ｊ=１６.８, ３.５Ｈz, １Ｈ）, ２.４３-１.２６ （m, １２Ｈ
）, ０.７６ （s, ３Ｈ）
【００９９】 ３-アセチル６-オクソ-２-メトキシエストラジオール（９） ６-オクソ-２-メトキシエストラジオール（８）を窒素雰囲気下で攪拌しなが
ら無水ピリジン（４.０mＬ）に溶解させ、得られた溶液を-４０℃に冷却した（
アセトニトリル／ＣＯ2浴）。この温度で無水酢酸（２.０mＬ）を１０分間かけ
て添加し、得られた反応混合物を-４０℃で１６５分間、攪拌し、水（１０mＬ）
で反応を停止させた。酢酸エチル（３×２０mＬ）で抽出を行い、合わせた有機
層を３Ｍ塩酸（２×２０mＬ）及び飽和食塩水（２０mＬ）で洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空留去することにより、淡黄色油状物（３
０.２mg）が得られた。短いシリカゲル・カラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル／石油スピリット（１:３））によって標記化合物を精製することにより白色
の固体が得られた（１４.２mg, ４７.５%）。
【０１００】 1 Ｈ ＮＭＲ （Ｃ6Ｄ6）: d８.３１ （s, １Ｈ）, ６.５４ （s, １Ｈ）, ３.
３０ （s, ３Ｈ）, ３.３７ （t, Ｊ=８.６Ｈz, １Ｈ）, ３.３０ （s, ３Ｈ）,
２.６０ （dd, Ｊ=１６.８, ３.６Ｈz, １Ｈ）, ２.０１-０.６３ （m, １２Ｈ
）, ０.５７ （s, ３Ｈ）
【０１０１】 ３,１７-ジアセチル-２-メトキシエストラジオール-６-ヒドラゾン（１０） 無水メタノール（２５.０mＬ）に３,１７-ジアセチル-６-オクソ-２-メトキシ
エストラジオール（７）（３５.５mg, ０.０８９mmol）を溶解した溶液に酢酸ナ
トリウム（１４４mg, １.７５５mmol）を窒素雰囲気下で懸濁させた。ヒドラジ
ン水和物（６滴）を添加し、得られた反応混合物を室温で２時間、攪拌した。次
に反応混合物を、さらに２時間、還流し、次に、氷酢酸（１０滴）を添加した。
その後、反応混合物を、さらに４.５時間、還流し、次に氷酢酸（５滴）を添加
した。反応混合物を、さらに１.５時間、還流し、その後、氷酢酸８滴とヒドラ
ジン水和物５滴を添加し、さらに３時間、還流を続けた。室温まで冷やした後、
溶媒を留去し、明黄色半固体を得た。この残留物を２０mＬの水に溶解させ、ジ
クロロメタン（３×５０mＬ）で抽出を行った。次に、合わせた有機層を水（２
０mＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次に濾過した。溶媒を真空留
去することにより標記のヒドラゾン生成物が得られた。
【０１０２】 Ｒf ０.２４ [酢酸エチル／石油スピリット（１:１）、シリカゲル]；1Ｈ Ｎ
ＭＲ （ＣＤＣl3）: d７.８６ （s, １Ｈ）, ６.８１ （s, １Ｈ）, ４.６９ （
t, Ｊ=８.３Ｈz, １Ｈ）, ３.９４ （s, ３Ｈ）, ３.３７ （dd, Ｊ=１７.６,
３.９Ｈz, １Ｈ）, ２.０６ （s, ３Ｈ）, ２.０４ （s, ３Ｈ）, ２.３８-１.
２１ （m, １２Ｈ）, ０.８３ （s, ３Ｈ）; ＥＳＩＭＳ Ｍ+１ m/z=４１５.１
【０１０３】 ２-メトキシエストラジオール-５-ヒドラゾン（１１） 少量（約５mg）の３,１７-ジアセチル-２-メトキシエストラジオール-６-ヒド
ラゾン（１０）を大過剰の無水炭酸カリウムの存在下で無水メタノール（７５m
Ｌ）に懸濁させた。得られた反応混合物を一夜、室温で攪拌し、１Ｍ塩化アンモ
ニウム水と２Ｍ塩酸の組み合わせによりpＨをpＨ５に調整した。残留メタノール
を真空流去し、得られた水性残留物をジクロロメタン（３×５０mＬ）で抽出し
た。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。溶
媒を真空留去することにより、黄色固体が得られ、それをクロロホルムで再結晶
化させた。
【０１０４】 Ｒf ０.３０ [酢酸エチル／石油スピリット（４:１）、シリカゲル]
【０１０５】 実施例４ グルクロニダーゼによる代謝に対する２-メトキシ-エストラジオール-１７β-Ｄ
-グルクロニドの感受性 ２-ＭＥＧをＴyrodes緩衝液中で１６時間（ラット腎臓ホモジネートでは５.５
時間）精製大腸菌由来βグルクロニダーゼと培養した。培養後、反応混合物１０
０μlを用いてアセトニトリル（ＡＣＮ）２００μlで抽出し、攪拌し、１５００
g（常温）で遠心分離した。次に酵素培養又は品質対照培養の試料を-２０℃で最
低１０分間、冷やし、上部の（ＡＣＮ）相１２０μlを取り除き、蒸留水１２０
μlに添加した。プレカラム（オールテック・ハイパーシルＯＤＳ ３Ｍ; ４.６
×７.６ mm）で保護されたＣ１８分析カラム（ハイパーシルＯＤＳ ３Ｍ; ４.６
×１５０ mm）を付けたヒューレット・パッカード・シリーズ１０５０ ＨＰＬＣ
に、この抽出液１００μlを注入し、ヒューレット・パッカード１０４６Ａ蛍光
検出器（励起波長２７０ nm、蛍光波長３２０ nm）で代謝産物を検出した。代謝
産物は、最初の４分間は４０:６０（２０mＭ ＮaＨ2ＰＯ4, オルトリン酸０.０
２%, pＨ３.１-３.２）のＡＣＮ緩衝液の移動相中、流速０.７ ml/分で、４.５
分後にＡＣＮ:緩衝液（７６:２４）へ直線勾配、そのまま分離の残りの時間 （
１０分間）維持した。
【０１０６】 品質対照標準物質の定量的回収が達成された。２-ＭＥＧは保持時間４.３５分
で、２-ＭＥＯは９.８分で溶出した。２-ＭＥＯの蛍光は、２-ＭＥＧの約５倍で
あった（図３参照）。大腸菌のβガラクトシダーゼ（変換率約２０%）及びラッ
ト腎臓ホモジネート（約６%）のどちらの場合もそれぞれ１６時間及び５.５時間
の培養の間に２-ＭＥＧから２-ＭＥＯへのかなりの変換が起きたことは明らかで
ある。
【０１０７】 実施例５ ２-メトキシエストラジオール及び２-メトキシエストラジオール-１７β-Ｄ-グ
ルクロニドによる気道間葉細胞数及びＤＮＡ合成の調節 １９６５年に７才で最初に募集され現在４２才の小児喘息のメルボルン疫学調
査（ＭＥＳＣＡ）（Ｏswaldら、１９９４）の追跡における志願者達からヒト気
道繊維芽細胞を入手した。志願者達は、気管支生検を受け約２mm3の上皮及び粘
膜の組織試料を提供した。これらの検体を、上皮を取り除くために解剖し、プラ
スチック培養プレートに入れた。繊維芽細胞は、既に報告された方法（Ｚhang
ら、１９９６）に従って維持された時、６週間にわたって組織片培養によって生
育させた。細胞を６枚の細胞プレート上に亜融合性密度で植え付け、７２時間後
に血清欠乏により沈静化させた。血清除去２４時間後、細胞をインスリン、トラ
ンスフェリン及びセレンを含む無血清培地補強成分とともにトロンビン（０.３
Ｕ/ml）に曝した。細胞は、トリプシン（０.５%, w/v）と１０分間培養すること
によって又は単細胞の懸濁液となるまで収穫した。次に細胞数を、血球計を用い
て測定した。
【０１０８】 ５%ＦＣＳ及び２-ＭＥＯ （１０μＭ）の存在下で７２時間、培養された気道
平滑筋細胞は、容易に認識できる形態変化を受けた（図４参照）。この変化は、
同じ濃度のＭＥＧと同じ時間培養した細胞では検出されず、ＭＥＧには親分子の
この活性が欠けていることを示唆する。
【０１０９】 平滑筋細胞を、肺被移植者から切除された気道から入手し、既に詳細に記述さ
れている方法（Ｆernandesら、１９９９）で培養した。１%（v/v）のウシ胎児血
清（ＦＣＳ）を評価するヒト気道繊維芽細胞のために記述されたものと同じ設計
の実験で細胞数を測定した。さらに、ＤＮＡ合成を測定するためにトロンビンの
添加後２４及び２８時間の間に[3Ｈ]-チミジンの取り込みを測定した（Ｆernand
esら、１９９９）。
【０１１０】 ヒト気道繊維芽細胞では細胞数のトロンビン刺激増加が、２-ＭＥＯによる対
照応答の１２±８%に低下したが、２-ＭＥＧは顕著な効果は有しなかった（表１
）。ヒト気道平滑筋応答では、トロンビンとＦＣＳの両方が２-ＭＥＧより２-Ｍ
ＥＯにより、より大きく低下させられた。さらに、トロンビン刺激ＤＮＡ合成は
２-ＭＥＯにより減少したが、２-ＭＥＧによっては影響されなかった（表１参照
）。
【０１１１】 Ａ５４９細胞は５%胎児牛血清を含むＤＭＥＭで維持され、非同調増殖をして
いた。２-メトキシエストラジオール、６-オクソ-２-メトキシエストラジオール
、及び２-メトキシエストラジオール-１７β-Ｄ-グルクロニドの内の一つを添加
して２４時間後に、[3Ｈ]-チミジンの添加によってＤＮＡ合成を求めた。１０μ
Ｍで２-メトキシエストラジオール及び６-オクソ-２-メトキシエストラジオール
の両方がかなりＤＮＡ合成を低下させたが、２-メトキシエストラジオール-１７
β-Ｄ-グルクロニドは効果がなかった（図５参照）。
【０１１２】 これらのデータは、２-ＭＥＧが、親分子２-ＭＥＯほど活性がない又は不活性
であることを示唆する。
【０１１３】 実施例６ ラット子宮サイトゾル・エストロゲン受容体結合 ラット子宮サイトゾルは、エストロゲン受容体の標準的な標品である（Ｍarka
vevichら、１９xx）。４匹のスプラグ・ドーレイ・ラットから子宮を集め、ツラ
ックス・ホモジナイザー中で３×１０秒の炸裂によって、g湿重量当たり、１０m
Ｌの緩衝液（pＨ７.４, ０.００２Ｍジチオスレイトール、０.２５Ｍショ糖）中
でホモジナイズした。得られたホモジネートを４℃、１０００×gで５分間、遠
心分離し、核及び細胞断片を取り除いた。上清をベックマンＪＡ遠心機中４℃、
３５,０００×gで３０分間、遠心分離した。得られた上清を、同じ緩衝液で行っ
た結合分析に使用した。０.２ nＭ [3Ｈ]-エストラジオール（１５０ Ｃi/mmol
）の置換は、２００μlのラット子宮サイトゾルを放射能活性エストラジオール
５０μl及び０.００３ nＭから１０ nＭの範囲のエストラジオール（非放射能ラ
ベル）、０.００３ nＭから１０ nＭの２-ＭＥＯ、０.００３ nＭから１０ nＭ
の２-ＭＥＧを含む緩衝液５０μＬと培養することによって調べた。全結合は、
置換剤の代わりに緩衝液が添加された培養体で測定され、１０μＭのエストラジ
オールが非特異的結合を明確にするために用いられた。
【０１１４】 各置換剤が置換を引き起こすが、１０μＭの２-ＭＥＯでは不完全な応答が存
在した。logＩＣ50値は、２-ＭＥＧがエストロゲン受容体に対する２-ＭＥＯの
親和性の５０分の１しか有しないことを示す（図６参照）。２-ＭＥＯは、その
前駆体のエストラジオールの親和性よりかなり小さいけれども（ＩＣ50 ３ nＭ
）、約１００ nＭのＩＣ50で間葉細胞増殖を低下させる濃度範囲にわたりエスト
ロゲン受容体に対して親和性を有することは明白である。
【０１１５】 実施例７ ２-ＭＥＯ及びＭＥＧの相対的溶解度 （オクタノール：水）分配係数は、ある化合物の水と脂肪の相対的溶解度の一
つの尺度である。２-ＭＥＯに関しては、確実に平衡化させるために充分に撹拌
後、水溶液についてＥx = ２５０ nm, Ｅm = ３２５ nmの蛍光スペクトル分析に
よって係数を求めた。Ｅx = ２４０ nm, Ｅm = ３５２ nmでの蛍光スペクトル分
析を用いて測定した（オクタノール／水）分配係数は、２-メトキシエストラジ
オールが９.０５ （logＰ = ０.９５７）、ＭＥＧが０.３７２ （logＰ = -０.
４２９）である。すなわち、このグルクロニドの水への溶解度は、２-ＭＥＯ自
体の約２５倍である。
【０１１６】
【表１】
【０１１７】
【表２】
【０１１８】 最後に、本明細書で概説した本発明の精神から逸脱することなく、様々な変更
、改変及び／又は付加を行い得ることを理解されたい。
【０１１９】 本明細書に開示され定義されている発明は、言及された又は本文又は図から明
らかな個別の特徴の二つ以上のあらゆる組み合わせにまで及ぶことを理解された
い。これらの異なる組み合わせのすべては、本発明の様々な代替側面を構成する
。
【０１２０】 本明細書で使用される「から成る」という用語（又は文法的活用語）は「を含
む」という用語に相当し、他の要素又は特徴の存在を除外するものととるべきで
はないことも理解されたい。
【図面の簡単な説明】
【図１】 実施例１に係る２-メトキシ-１７β-エストラジオール-１７-Ｄ-グルコピラノ
シドウロン酸の合成を示す反応式である。
【図２】 実施例３に係る種々の２-メトキシエストラジオール（１）類似体及び誘導体
の合成を示す反応式である。
【図３】 ２-ＭＥＯと２-ＭＥＧについての蛍光測定結果を示すグラフである。
【図４】 １７β-Ｄ-グルクロニド-２-メトキシエストラジオール（２-ＭＥＧ）によっ
て誘導された、抑制された気道平滑筋の形態変化を示す写真である。
【図５】 ヒト上皮性細胞株Ａ５４９におけるＤＮＡ合成に及ぼす２-ＭＥＯ及び類似体
の効果を示すグラフである。
【図６】 １７β-Ｄ-グルクロニド-２-メトキシエストラジオール（２-ＭＥＧ）の抑制
されたエストロゲン受容体親和性を示すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 11/06 Ａ６１Ｐ 19/02 19/02 29/00 29/00 １０１ １０１ 35/00 35/00 43/00 １０５ 43/00 １０５ １２３ １２３ Ｃ０７Ｊ 1/00 Ｃ０７Ｊ 1/00 Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 マクアリスター，デヴィッド，ジェームス オーストラリア国 ヴィクトリア 3204 マッキノン アンネ ストリート 24 (72)発明者 コリス，マリー，パトリシア オーストラリア国 ヴィクトリア 3181 プラーラン アルフレッド ストリート 21 (72)発明者 ロバートソン，アラン，ダンカン オーストラリア国 ヴィクトリア 3205 サウス メルボルン セシル ストリート 21 Ｆターム(参考） 4C076 DD67 EE41 EE59 FF33 FF67 4C084 AA02 AA06 AA07 BA01 BA03 BA08 BA15 BA36 CA59 DB51 NA02 NA06 NA14 NA15 ZA45 ZA59 ZA89 ZA96 ZB11 ZB15 ZB21 ZB26 ZC11 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 DA09 EA10 MA01 MA04 NA02 NA06 NA14 NA15 ZA45 ZA59 ZA89 ZA96 ZB11 ZB15 ZB21 ZB26 ZC11 4C091 AA01 BB03 BB04 BB07 CC03 DD03 DD13 EE03 EE04 EE06 FF01 FF04 FF14 FF16 GG01 HH01 JJ01 KK01 LL01 MM03 NN01 PA02 PA09 PA13 QQ01 RR08 RR09 RR10 4H039 CA60 CA61 CD30 CG90

Claims (34)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 生物活性修飾剤に結合されたエストラジオール化合物の抱合
    プロドラッグ。
  2. 【請求項２】 生物活性修飾剤がマスキング及び／又はターゲッティング剤
    としても機能する請求項１に記載の抱合プロドラッグ。
  3. 【請求項３】 生物活性修飾剤が炭水化物、タンパク又はペプチド残基を含
    む請求項１に記載の抱合プロドラッグ。
  4. 【請求項４】 炭水化物残基が糖残基である請求項３に記載の抱合プロドラ
    ッグ。
  5. 【請求項５】 治療する状態で、糖残基が存在する、又は高められた濃度で
    存在する請求項４に記載の抱合プロドラッグ。
  6. 【請求項６】 糖残基がグルクロニド又はガラクトシドである請求項５に記
    載の抱合プロドラッグ。
  7. 【請求項７】 エストラジオール化合物が２-メトキシエストラジオール又
    は、その機能的に活性な類似体又は誘導体である請求項１に記載の抱合プロドラ
    ッグ。
  8. 【請求項８】 生物活性修飾剤がペプチド残基である請求項３に記載の抱合
    プロドラッグ。
  9. 【請求項９】 ペプチド残基がトリ又はより大きいペプチド残基である請求
    項８に記載の抱合プロドラッグ。
  10. 【請求項１０】 m, n, p及びq が、それぞれ０, １, ２,又は３の整数であ
    り、 Ｒ1, Ｒ2, Ｒ3及びＲ4が、それぞれ水素、ヒドロキシ、ハロ、任意に置換され
    得るＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ1-6アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル
    、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルコシ、アリール、アミノ、アシル、Ｃ1-6アシ
    ロキシ、アミノアルキル、イミノ、Ｃ1-6イミノアルキル、Ｃ1-Ｃ3イミノシクロ
    アルキル、ケト、アルデヒド、ヒドラゾノ、オキシイミノ、ヒドロキシイミノ、
    Ｃ1-6アルコキシイミノ、Ｃ3-8シクロアルコキシイミノ又はカルボキシル基、又
    はＯ保護基、又は炭水化物、ペプチド又はタンパク残基、又はその誘導体又は薬
    理学的許容塩又は体内で加水分解可能なそのエステル、炭酸アミド、又はそのカ
    ーバメートののうちの一つ以上から独立に選定される置換基であり、 Ｒ1からＲ4の少なくとも一つが存在するとき、 式I 【化１】 で表される化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｒ1からＲ4のそれぞれが、水素、ヒドロキシ、ハロ、任意
    に置換され得るＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、イミノ、Ｃ1-6イミノアルキ
    ル、Ｃ3-8イミノシクロアルキル、ケト、アルデヒド、ヒドロキシイミノ、アル
    コキシイミノ、ヒドラゾノ、カーバメート、Ｏ保護基、又は糖タンパク又はペプ
    チド残基から選定される請求項１０に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 Ｒ1からＲ4のそれぞれが、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ
    、イミノ、Ｃ3-8イミノシクロアルキル、ケト、ヒドラゾノ、カーバメート、又
    は糖、タンパク又はペプチド残基から選定される請求項１１に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 Ｒ1がヒドロキシ、アルコキシ、アシロキシ又は炭水化物
    、タンパク又はペプチド残基のうちの一つ以上であり、 Ｒ3がアルキル基を含み、 Ｒ4がヒドロキシ、アルコキシ、Ｏ保護基、又は炭水化物、タンパク又はペプ
    チド残基のうちの一つ以上である請求項１０に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 Ｒ1がメトキシ基を含む請求項１３に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 Ｒ3が一つ以上のＨ、ケト、又はヒドラゾノ基を含む請求
    項１４に記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 Ｚがスペーサ又は結合であり、 mが０又は１であり、 Ｒ5からＲ12のそれぞれが、Ｈ、ＯＨ、アミノ、ハロ、ＣＯＯＲ13、ＣＨ2ＯＲ 13 、ＣＨＯＨ-ＣＯＯＲ13、ＰＯ3Ｈ2、ＣＨ2-ＰＯ3Ｈ2、ＣＨ2-ＰＯ3Ｈ2、ＣＨ
    ＯＨＣＯＯＲ13、ＯＣＯＲ13から独立に選定され、 Ｒ13が、Ｈ又は置換され得るＣ1からＣ6のアルキル、Ｃ1-6のアルケニル、Ｃ3 -8 のシクロアルキル、Ｃ1-6のアルカノイル、Ｃ1-6のアルコキシ、アリール、ア
    シル、Ｃ1-6のアシロキシアミノアルキル、イミノ、Ｃ1-6のイミノアルキル、ケ
    ト、ヒドラゾノ、又はカルボキシル基であるとき、 Ｒ1、Ｒ2又はＲ4が、式II 【化２】 の糖残基を含む請求項１１に記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 Ｒ14が-ＣＨ2ＯＨ又は-ＣＯＯＨであるとき、 糖残基が、式 【化３】 で表される請求項１６に記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 Ｚがスペーサ又は結合であり、 m、n及びpがそれぞれ０、１又は２の整数であり、 同一又は異なり得るＡＢＣＤＥＦＧＨＪＫが、それぞれアミノ酸であるとき、 ペプチド残基が式III 【化４】 で表される請求項１０に記載の抱合プロドラッグ。
  19. 【請求項１９】 ペプチドが配列-Ａla-Ｐhe-Ｌys又は-Ｖal-Ｌeu-Ｌysであ
    り、或いは配列-Ａla-Ｐhe-Ｌys又は-Ｖal-Ｌeu-Ｌysを含む請求項１８に記載の
    抱合プロドラッグ。
  20. 【請求項２０】 ３-アセチル２-メトキシエストラジオール、３-アセチル
    ６-オクソ-２-メトキシエストラジオール、３,１７-ジアセチル-２-メトキシエ
    ストラジオール、１７-アセチル-２-メトキシエストラジオール、３,１７-ジア
    セチル-６-オクソ-２-メトキシエストラジオール、３,１７-ジアセチル-２-メト
    キシエストラジオール-６-ヒドラゾン、２-メトキシエストラジオール-６-ヒド
    ラゾン、２-メトキシエストラジオール-１７β-モノジエニルエーテル、２-メト
    キシエストラジオール-１７β-酢酸エステル、２-メトキシ-１７β-エストラジ
    オール-１７-Ｄ-グルコピラノシドウロン酸メチルエステル、２-メトキシ-１７
    β-エストラジオール-１７-Ｄ-トリアセチルグルコピラノシドウロン酸、２,３,
    １７β-エストラジオール-１７-β-Ｄ-ガラクトピラノシド-２-メチルエーテル
    、又は２,３,１７β-エストラジオール-３-β-Ｄ-ガラクトピラノシド-２-メチ
    ルエーテルから選ばれる請求項１０に記載の化合物。
  21. 【請求項２１】 m, n, p及びq が、それぞれ０, １, ２,又は３の整数で
    あり、 Ｒ1, Ｒ2, Ｒ3及びＲ4が、それぞれ水素、ヒドロキシ、ハロ、任意に置換され
    得るＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ1-6アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル
    、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルコシ、アリール、アミノ、アシル、Ｃ1-6アシ
    ロキシ、アミノアルキル、イミノ、Ｃ1-6イミノアルキル、Ｃ1-Ｃ3イミノシクロ
    アルキル、ケト、アルデヒド、ヒドラゾノ、オキシイミノ、ヒドロキシイミノ、
    Ｃ1-6アルコキシイミノ、Ｃ3-8シクロアルコキシイミノ又はカルボキシル基、又
    はＯ保護基、又は炭水化物、ペプチド又はタンパク残基、又はその誘導体又は薬
    理学的許容塩又は体内で加水分解可能なそのエステル、炭酸アミド、又はそのカ
    ーバメートののうちの一つ以上から独立に選定される置換基であり、 Ｒ1からＲ4の少なくとも一つが、存在し且つ炭水化物、タンパク又はペプチド
    残基を含むとき、 式Ｉ 【化５】 で表される抱合プロドラッグ。
  22. 【請求項２２】 Ｒ1がヒドロキシ、アルコキシ、アシロキシ又は炭水化物
    、タンパク又はペプチド残基のうちの一つ以上であり、 Ｒ3がアルキル基を含み、 Ｒ4がヒドロキシ、アルコキシ、Ｏ保護基、又は糖タンパク又はペプチド残基
    のうちの一つ以上である請求項２１に記載の抱合プロドラッグ。
  23. 【請求項２３】 Ｒ1がメトキシ基を含む請求項２２に記載の抱合プロドラ
    ッグ。
  24. 【請求項２４】 Ｒ14が-ＣＨ2ＯＨ又は-ＣＯＯＨ糖残基であるとき、 式 【化６】 で表される請求項２１に記載の抱合プロドラッグ。
  25. 【請求項２５】 Ｚがスペーサ又は結合であり、 m、n及びpがそれぞれ０、１又は２の整数であり、 同一又は異なり得るＡＢＣＤＥＦＧＨＪＫが、それぞれアミノ酸であるとき、 ペプチド残基が、式III 【化７】 で表される請求項２１に記載の抱合プロドラッグ。
  26. 【請求項２６】 生物活性修飾剤に結合されたエストラジオール化合物の抱
    合プロドラッグと、 そのための薬理学的に許容できる担体、希釈剤又は添加剤と、 を含む医薬組成物。
  27. 【請求項２７】 エストラジオール化合物が２-メトキシエストラジオール
    又は機能的に活性なその類似体又は誘導体である請求項２６に記載の医薬組成物
    。
  28. 【請求項２８】 m, n, p及びq が、それぞれ０, １, ２,又は３の整数であ
    り、 Ｒ1, Ｒ2, Ｒ3及びＲ4が、それぞれ水素、ヒドロキシ、ハロ、任意に置換され
    得るＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ1-6アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル
    、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルコシ、アリール、アミノ、アシル、Ｃ1-6アシ
    ロキシ、アミノアルキル、イミノ、Ｃ1-6イミノアルキル、Ｃ1-Ｃ3イミノシクロ
    アルキル、ケト、アルデヒド、ヒドラゾノ、オキシイミノ、ヒドロキシイミノ、
    Ｃ1-6アルコキシイミノ、Ｃ3-8シクロアルコキシイミノ又はカルボキシル基、又
    はＯ保護基、又は炭水化物、ペプチド又はタンパク残基、又はその誘導体又は薬
    理学的許容塩又は体内で加水分解可能なそのエステル、炭酸アミド、又はそのカ
    ーバメートののうちの一つ以上から独立に選定される置換基であり、 Ｒ1からＲ4の少なくとも一つが、存在し且つ炭水化物、タンパク又はペプチド
    残基を含むとき、 抱合プロドラッグが、 式 【化８】 で表される請求項２６に記載の医薬組成物。
  29. 【請求項２９】 血管新生又は細胞分裂の加速又は増加量、又は炎症に関連
    する症状の予防又は治療の方法であって、 予防又は治療が必要な時に、生物活性修飾剤に結合されたエストラジオール化
    合物の抱合プロドラッグの有効な量を患者に投与するステップ、 を備える方法。
  30. 【請求項３０】 エストラジオール化合物が２-メトキシエストラジオール
    又は機能的に活性なその類似体又は誘導体である請求項２９に記載の方法。
  31. 【請求項３１】 m, n, p及びq が、それぞれ０, １, ２,又は３の整数であ
    り、 Ｒ1, Ｒ2, Ｒ3及びＲ4が、それぞれ水素、ヒドロキシ、ハロ、任意に置換され
    得るＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ1-6アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル
    、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルコシ、アリール、アミノ、アシル、Ｃ1-6アシ
    ロキシ、アミノアルキル、イミノ、Ｃ1-6イミノアルキル、Ｃ1-Ｃ3イミノシクロ
    アルキル、ケト、アルデヒド、ヒドラゾノ、オキシイミノ、ヒドロキシイミノ、
    Ｃ1-6アルコキシイミノ、Ｃ3-8シクロアルコキシイミノ又はカルボキシル基、又
    はＯ保護基、又は炭水化物、ペプチド又はタンパク残基、又はその誘導体又は薬
    理学的許容塩又は体内で加水分解可能なそのエステル、炭酸アミド、又はそのカ
    ーバメートののうちの一つ以上から独立に選定される置換基であり、 Ｒ1からＲ4の少なくとも一つが、存在し且つ炭水化物、タンパク又はペプチド
    残基を含むとき、 抱合プロドラッグが、式 【化９】 で表される請求項３０に記載の方法。
  32. 【請求項３２】 式Iの化合物を調製する方法であって、 式IV 【化１０】 式V 【化１１】 式VI 【化１２】 式VII 【化１３】 式VIII 【化１４】 （a）式IV、V、又はVIの化合物を式VII又はVIIIの化合物と反応させるステップ
    にして、式VIでqが０、１又は２、式Vでmが０、１又は２、式VIでnが０、１又は
    ２の場合を除いて、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ＡＢＣＤＥＦＧＨＪＫ及びm、n、p及び
    qが請求項１０及び１８で定義され、Ｒ5からＲ12が請求項１６で定義され、Ｌが
    脱離基であり、Ｚがスペーサ又は結合であり、必要な場合にはいずれかの官能基
    が保護されるステップと、 （b）いずれかの保護基を取り除くステップと、 （c）前記反応の前か後で、式III、V又はVIのいずれかの化合物を式IV、V、又は
    VIの別の化合物に任意に変換するステップと、 （d）薬理学的許容塩又は体内で加水分解可能なエステル、アミド、カーボネー
    ト又はカーバメートを任意に形成するステップと、 を備える方法。
  33. 【請求項３３】 反応を触媒存在下で行う請求項３２に記載の方法。
  34. 【請求項３４】 実施例の一つを参照して上記に実質的に記載された、式Ｉ
    の抱合プロドラッグ又は化合物。
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