JP2003511461A5 - - Google Patents
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Description
【特許請求の範囲】
【請求項１】m, n,及びp が、それぞれ０, １, ２,又は３の整数であり、
Ｒ1, Ｒ2, Ｒ3及びＲ4が、それぞれ水素、ヒドロキシ、ハロ、任意に置換され得るＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ1-6アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルコキシ、アリール、アミノ、アシル、Ｃ1-6アシロキシ、アミノアルキル、イミノ、Ｃ1-6イミノアルキル、Ｃ1-3 イミノシクロアルキル、ケト、アルデヒド、ヒドラゾノ、オキシイミノ、ヒドロキシイミノ、Ｃ1-6アルコキシイミノ、Ｃ3-8シクロアルコキシイミノ又はカルボキシル基、又はＯ保護基、又は炭水化物、ペプチド又はタンパク残基、又はその誘導体又は薬理学的許容塩又は体内で加水分解可能なエステル、炭酸アミド、又はそのカーバメートののうちの一つ以上から独立に選定される置換基であり、
Ｒ1からＲ4の少なくとも一つが、存在し且つ炭水化物、タンパク又はペプチド残基を含むとき、
式Ｉ【化１】
で表される抱合プロドラッグであって、
ポタシウム[３-ヒドロキシ-２-メトキシエストラジオール-１７β-β-Ｄ-グルコピラノシド]ウロン酸、
２-メトキシエストラジオール-１７β-β-Ｄ-グルコピラノシドウロン酸、
２-メトキシエストラジオール-１７β-３-グルコピラノシド]ウロン酸、
２-メトキシエストラジオール-３-Ｄ-グルコピラノシド]ウロン酸-１７-β-アセテート、
ではない、抱合プロドラッグ。
【請求項２】炭水化物残基が糖残基である請求項１に記載の抱合プロドラッグ。
【請求項３】糖残基がグルクロニド又はガラクトシドである請求項２に記載の抱合プロドラッグ。
【請求項４】ペプチド残基がトリ又はより大きいペプチド残基である請求項１に記載の抱合プロドラッグ。
【請求項５】Ｒ1からＲ4のそれぞれが、水素、ヒドロキシ、ハロ、任意に置換され得るＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、イミノ、Ｃ1-6イミノアルキル、Ｃ3-8イミノシクロアルキル、ケト、アルデヒド、ヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ、ヒドラゾノ、カーバメート、Ｏ保護基、又は糖、タンパク又はペプチド残基から選定される請求項１に記載の抱合プロドラッグ。
【請求項６】Ｒ1からＲ4のそれぞれが、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、イミノ、Ｃ3-8イミノシクロアルキル、ケト、ヒドラゾノ、カーバメート、又は糖、タンパク又はペプチド残基から選定される請求項５に記載の抱合プロドラッグ。
【請求項７】Ｒ1がヒドロキシ、アルコキシ、アシロキシ又は炭水化物、ペプチド又はタンパク残基のうちの一つ以上であり、
Ｒ4がヒドロキシ、アルコキシ、Ｏ保護基、又は炭水化物、タンパク又はペプチド残基である、請求項１に記載の抱合プロドラッグ。
【請求項８】Ｒ14が-ＣＨ2ＯＨ又は-ＣＯＯＨであるとき、
糖残基が、式【化２】
で表される請求項１に記載の抱合プロドラッグ。
【請求項９】Ｚがスペーサ又は結合であり、m、n及びpがそれぞれ０、１又は２の整数であり、同一又は異なり得るＡＢＣＤＥＦＧＨＪＫが、それぞれアミノ酸であるとき、
ペプチド残基が、式【化３】
で表される請求項１に記載の抱合プロドラッグ。
【請求項１０】mが２又は３の整数であり、 n及びq がそれぞれ１, ２,又は３の整数であり、pが０, １, ２,又は３の整数であり、
Ｒ1, Ｒ2, Ｒ3及びＲ4が、それぞれ水素、ヒドロキシ、ハロ、任意に置換され得るＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ1-6アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルコキシ、アリール、アミノ、アシル、Ｃ1-6アシロキシ、アミノアルキル、イミノ、Ｃ1-6イミノアルキル、Ｃ1-Ｃ3イミノシクロアルキル、ケト、アルデヒド、ヒドラゾノ、オキシイミノ、ヒドロキシイミノ、Ｃ1-6アルコキシイミノ、Ｃ3-8シクロアルコキシイミノ又はカルボキシル基、又はＯ保護基、又は炭水化物、ペプチド又はタンパク残基、又はその誘導体又は薬理学的許容塩又は体内で加水分解可能なエステル、炭酸アミド、又はそのカーバメートののうちの一つ以上から独立に選定される置換基であり、
少なくとも一つのＲ 1 及び少なくとも一つのＲ 4 （以下、それぞれＲ 1ａ 及びＲ 4ａ と言う。）が、ヒドロキシ、アルコキシ、Ｏ保護基、又は炭水化物、ペプチド又はタンパク残基から独立に選定され、
少なくとも一つのＲ 1 （以下、Ｒ 1ｂ と言う。）及び少なくとも一つのＲ ２ （以下、Ｒ ２ａ と言う。）が、ヒドロキシ、ハロ、任意に置換され得るＣ 1-6 アルキル、Ｃ 1-6 アルコシ、アミノ、イミノ、Ｃ 1-6 イミノアルキル、Ｃ 3-8 イミノシクロアルキル、ケト、アルデヒド、ヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ、ヒドラゾノ、カーバメート、Ｏ保護基、又は糖、タンパク、又はペプチド残基から独立に選定されるとき、
式II 【化４】
で表される化合物。
【請求項１１】 Ｒ ２ａ が、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、任意に置換され得るイミノ、Ｃ3-8イミノシクロアルキル、ケト、ヒドラゾノ、カーバメート、又は糖、タンパク又はペプチド残基から選定される請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】 Ｒ 1ｂ が、Ｃ1-6アルコキシ、任意に置換され得るアミノ又はイミノから選定される請求項１０又は１１に記載の化合物。
【請求項１３】 Ｒ ２ａ が、任意に置換され得るアミノ又はイミノから選定される請求項１０から１２のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１４】 Ｒ ２ａ が、アルコキシイミノである請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】 Ｒ 1ｂ が、アミノ、Ｃ 1-6 アルキルアミノ、ｄｉ-（Ｃ 1-6 アルキル）アミノ、Ｃ 1-6 アルカノイル-アミノ、ヒドロキシイミノ、又はアルコキシイミノであり、Ｒ ２ａ が、アルコキシイミノである請求項１２に記載の化合物。
【請求項１６】 Ｒ 1ｂ が、アミノ、Ｃ 1-6 アルキルアミノ、ｄｉ-（Ｃ 1-6 アルキル）アミノ、Ｃ 1-6 アルカノイル-アミノ、ヒドロキシイミノ、又はアルコキシイミノであり、Ｒ ２ａ が、ケトである請求項１２に記載の化合物。
【請求項１７】 Ｒ 1 からＲ 4 （Ｒ 1ａ 、Ｒ 1ｂ 、Ｒ ２ａ 、Ｒ ４ａ 以外）が、それぞれ水素、ヒドロキシ、ハロ、任意に置換され得るＣ 1-6 アルキル、Ｃ 1-6 アルコキシ、イミノ、Ｃ 1-6 イミノアルキル、Ｃ 3-8 イミノシクロアルキル、ケト、アルデヒド、ヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ、ヒドラゾノ、カーバメート、Ｏ保護基、又は糖、タンパク又はペプチド残基から独立に選定される請求項１０から１６のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１８】 Ｒ 1 からＲ 4 （Ｒ 1ａ 、Ｒ 1ｂ 、Ｒ ２ａ 、Ｒ ４ａ 以外）が、それぞれヒドロキシ、Ｃ 1-6 アルコキシ、アミノ、Ｃ 3-8 イミノシクロアルキル、ケト、ヒドラゾノ、カーバメート、又は糖、タンパク又はペプチド残基から選定される請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】 Ｒ 1ａ は３-位置にあり、Ｒ 1ｂ は２-位置にあり、Ｒ ２ａ は６-位置にあり、Ｒ ４ａ は１７-位置にある請求項１０から１８のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２０】Ｚがスペーサ又は結合であり、mが０又は１であり、
Ｒ5からＲ12のそれぞれが、Ｈ、ＯＨ、アミノ、ハロ、ＣＯＯＲ13、ＣＨ2ＯＲ13、ＣＨＯＨ-ＣＯＯＲ13、ＰＯ3Ｈ2、ＣＨ2ＰＯ3Ｈ2、ＣＨＯＨＰＯ3Ｈ2、ＣＨ 2 ＣＯＯＲ13、ＯＣＯＲ13から独立に選定され、
Ｒ13が、Ｈ又は任意に置換され得るＣ1からＣ6のアルキル、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルコキシ、アリール、アシル、Ｃ1-6アシロキシアミノアルキル、イミノ、Ｃ1-6イミノアルキル、ケト、ヒドラゾノ、又はカルボキシル基であるとき、
Ｒ1ａ 、Ｒ2ａ 又はＲ4ａ が、式【化５】
で表される糖残基を含む請求項１０に記載の化合物。
【請求項２１】Ｒ14が-ＣＨ2ＯＨ又は-ＣＯＯＨであるとき、
糖残基が、式【化６】
で表される請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】Ｚがスペーサ又は結合であり、m、n及びpがそれぞれ０、１又は２の整数であり、同一又は異なり得るＡＢＣＤＥＦＧＨＪＫが、それぞれアミノ酸であるとき、
ペプチド残基が式【化７】
で表される請求項１０に記載の抱合プロドラッグ。
【請求項２３】ペプチドが配列-Ａla-Ｐhe-Ｌys又は-Ｖal-Ｌeu-Ｌysであり、或いは配列-Ａla-Ｐhe-Ｌys又は-Ｖal-Ｌeu-Ｌysを含む請求項２２に記載の抱合プロドラッグ。
【請求項２４】３-アセチル６-オクソ-２-メトキシエストラジオール、３,１７-ジアセチル-２-メトキシエストラジオール-６-ヒドラゾン、２-メトキシエストラジオール-６-ヒドラゾン、２-メトキシエストラジオール-１７β-モノジエニルエーテル、２,３,１７β-エストラジオール-１７-β-Ｄ-ガラクトピラノシド-２-メチルエーテル、又は２,３,１７β-エストラジオール-３-β-Ｄ-ガラクトピラノシド-２-メチルエーテルから選ばれる請求項１０に記載の化合物。
【請求項２５】 炭水化物、ペプチド又はタンパクに結合されたエストラジオール化合物の抱合プロドラッグと、そのための薬理学的に許容できる担体、希釈剤又は添加剤と、を含む医薬組成物。
【請求項２６】m, n, p及びq が、それぞれ０, １, ２,又は３の整数であり、
Ｒ1, Ｒ2, Ｒ3及びＲ4が、それぞれ水素、ヒドロキシ、ハロ、任意に置換され得るＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ1-6アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルコキシ、アリール、アミノ、アシル、Ｃ1-6アシロキシ、アミノアルキル、イミノ、Ｃ1-6イミノアルキル、Ｃ1-Ｃ3イミノシクロアルキル、ケト、アルデヒド、ヒドラゾノ、オキシイミノ、ヒドロキシイミノ、Ｃ1-6アルコキシイミノ、Ｃ3-8シクロアルコキシイミノ又はカルボキシル基、又はＯ保護基、又は炭水化物、ペプチド又はタンパク残基、又はその誘導体又は薬理学的許容塩又は体内で加水分解可能なエステル、炭酸アミド、又はそのカーバメートののうちの一つ以上から独立に選定される置換基であり、
Ｒ1からＲ4の少なくとも一つが、存在し且つ炭水化物、タンパク又はペプチド残基を含むとき、
抱合プロドラッグが、式【化８】
で表される請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２７】 m, n及びp が、それぞれ０, １, ２,又は３の整数であり、
Ｒ 1 , Ｒ 2 , Ｒ 3 及びＲ 4 が、それぞれ水素、ヒドロキシ、ハロ、任意に置換され得るＣ 1-6 アルキル、Ｃ 1-6 アルケニル、Ｃ 1-6 アルキニル、Ｃ 3-8 シクロアルキル、Ｃ 1-6 アルカノイル、Ｃ 1-6 アルコキシ、アリール、アミノ、アシル、Ｃ 1-6 アシロキシ、アミノアルキル、イミノ、Ｃ 1-6 イミノアルキル、Ｃ 1 -Ｃ 3 イミノシクロアルキル、ケト、アルデヒド、ヒドラゾノ、オキシイミノ、ヒドロキシイミノ、Ｃ 1-6 アルコキシイミノ、Ｃ 3-8 シクロアルコキシイミノ又はカルボキシル基、又はＯ保護基、又は炭水化物、ペプチド又はタンパク残基、又はその誘導体又は薬理学的許容塩又は体内で加水分解可能なエステル、炭酸アミド、又はそのカーバメートののうちの一つ以上から独立に選定される置換基であり、
Ｒ 1 からＲ 4 の少なくとも一つが、存在し且つ炭水化物、タンパク又はペプチド残基を含むとき、
抱合プロドラッグが、式Ｉ 【化９】
で表される請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２８】 mが２又は３の整数であり、 n及びq がそれぞれ１, ２,又は３の整数であり、pが０, １, ２,又は３の整数であり、
Ｒ 1 , Ｒ 2 , Ｒ 3 及びＲ 4 が、それぞれ水素、ヒドロキシ、ハロ、任意に置換され得るＣ 1-6 アルキル、Ｃ 1-6 アルケニル、Ｃ 1-6 アルキニル、Ｃ 3-8 シクロアルキル、Ｃ 1-6 アルカノイル、Ｃ 1-6 アルコキシ、アリール、アミノ、アシル、Ｃ 1-6 アシロキシ、アミノアルキル、イミノ、Ｃ 1-6 イミノアルキル、Ｃ 1 -Ｃ 3 イミノシクロアルキル、ケト、アルデヒド、ヒドラゾノ、オキシイミノ、ヒドロキシイミノ、Ｃ 1-6 アルコキシイミノ、Ｃ 3-8 シクロアルコキシイミノ又はカルボキシル基、又はＯ保護基、又は炭水化物、ペプチド又はタンパク残基、又はその誘導体又は薬理学的許容塩又は体内で加水分解可能なエステル、炭酸アミド、又はそのカーバメートののうちの一つ以上から独立に選定される置換基であり、
少なくとも一つのＲ 1 及び少なくとも一つのＲ 4 （以下、それぞれＲ 1ａ 及びＲ 4ａ と言う。）が、ヒドロキシ、アルコキシ、Ｏ保護基、又は炭水化物、ペプチド又はタンパク残基から独立に選定され、
少なくとも一つのＲ 1 （以下、Ｒ 1ｂ と言う。）及び少なくとも一つのＲ ２ （以下、Ｒ ２ａ と言う。）が、ヒドロキシ、ハロ、任意に置換され得るＣ 1-6 アルキル、Ｃ 1-6 アルコシ、アミノ、イミノ、Ｃ 1-6 イミノアルキル、Ｃ 3-8 イミノシクロアルキル、ケト、アルデヒド、ヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ、ヒドラゾノ、カーバメート、Ｏ保護基、又は糖、タンパク、又はペプチド残基から独立に選定され、
Ｒ 1ａ 、Ｒ 1ｂ 、Ｒ ２ａ 及びＲ ４ａ の少なくとも一つが、炭水化物、タンパク又はペプチド残基を含むとき、
抱合プロドラッグが、式 【化１０】
で表される請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２９】血管新生又は細胞分裂の加速又は増加量、又は炎症に関連する症状の予防又は治療の方法であって、予防又は治療が必要な時に、炭水化物、ペプチド又はタンパクに結合されたエストラジオール化合物の抱合プロドラッグの有効な量を患者に投与するステップ、を備える方法。
【請求項３０】 治療をする状態において、炭水化物、ペプチド又はタンパク残基の洗浄が可能な酵素が存在し、又は増加した濃度で存在する請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】エストラジオール化合物が２-メトキシエストラジオール又は機能的に活性なその類似体又は誘導体である請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】m, n, p及びq が、それぞれ０, １, ２,又は３の整数であり、
Ｒ1, Ｒ2, Ｒ3及びＲ4が、それぞれ水素、ヒドロキシ、ハロ、任意に置換され得るＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ1-6アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルコシ、アリール、アミノ、アシル、Ｃ1-6アシロキシ、アミノアルキル、イミノ、Ｃ1-6イミノアルキル、Ｃ1-Ｃ3イミノシクロアルキル、ケト、アルデヒド、ヒドラゾノ、オキシイミノ、ヒドロキシイミノ、Ｃ1-6アルコキシイミノ、Ｃ3-8シクロアルコキシイミノ又はカルボキシル基、又はＯ保護基、又は炭水化物、ペプチド又はタンパク残基、又はその誘導体又は薬理学的許容塩又は体内で加水分解可能なエステル、炭酸アミド、又はそのカーバメートののうちの一つ以上から独立に選定される置換基であり、
Ｒ1からＲ4の少なくとも一つが、存在し且つ炭水化物、タンパク又はペプチド残基を含むとき、
抱合プロドラッグが、式【化１１】
で表される請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】 m, n及びpが、それぞれ０, １, ２,又は３の整数であり、
Ｒ 1 , Ｒ 2 , Ｒ 3 及びＲ 4 が、それぞれ水素、ヒドロキシ、ハロ、任意に置換され得るＣ 1-6 アルキル、Ｃ 1-6 アルケニル、Ｃ 1-6 アルキニル、Ｃ 3-8 シクロアルキル、Ｃ 1-6 アルカノイル、Ｃ 1-6 アルコシ、アリール、アミノ、アシル、Ｃ 1-6 アシロキシ、アミノアルキル、イミノ、Ｃ 1-6 イミノアルキル、Ｃ 1 -Ｃ 3 イミノシクロアルキル、ケト、アルデヒド、ヒドラゾノ、オキシイミノ、ヒドロキシイミノ、Ｃ 1-6 アルコキシイミノ、Ｃ 3-8 シクロアルコキシイミノ又はカルボキシル基、又はＯ保護基、又は炭水化物、ペプチド又はタンパク残基、又はその誘導体又は薬理学的許容塩又は体内で加水分解可能なエステル、炭酸アミド、又はそのカーバメートののうちの一つ以上から独立に選定される置換基であり、
Ｒ 1 からＲ 4 の少なくとも一つが、存在し且つ炭水化物、タンパク又はペプチド残基を含むとき、
抱合プロドラッグが、式Ｉ 【化１２】
で表される請求項３０に記載の方法。
【請求項３４】 mが２又は３の整数であり、 n及びq がそれぞれ１, ２,又は３の整数であり、pが０, １, ２,又は３の整数であり、
Ｒ 1 , Ｒ 2 , Ｒ 3 及びＲ 4 が、それぞれ水素、ヒドロキシ、ハロ、任意に置換され得るＣ 1-6 アルキル、Ｃ 1-6 アルケニル、Ｃ 1-6 アルキニル、Ｃ 3-8 シクロアルキル、Ｃ 1-6 アルカノイル、Ｃ 1-6 アルコキシ、アリール、アミノ、アシル、Ｃ 1-6 アシロキシ、アミノアルキル、イミノ、Ｃ 1-6 イミノアルキル、Ｃ 1 -Ｃ 3 イミノシクロアルキル、ケト、アルデヒド、ヒドラゾノ、オキシイミノ、ヒドロキシイミノ、Ｃ 1-6 アルコキシイミノ、Ｃ 3-8 シクロアルコキシイミノ又はカルボキシル基、又はＯ保護基、又は炭水化物、ペプチド又はタンパク残基、又はその誘導体又は薬理学的許容塩又は体内で加水分解可能なエステル、炭酸アミド、又はそのカーバメートののうちの一つ以上から独立に選定される置換基であり、
少なくとも一つのＲ 1 及び少なくとも一つのＲ 4 （以下、それぞれＲ 1ａ 及びＲ 4ａ と言う。）が、ヒドロキシ、アルコキシ、Ｏ保護基、又は炭水化物、ペプチド又はタンパク残基から独立に選定され、
少なくとも一つのＲ 1 （以下、Ｒ 1ｂ と言う。）及び少なくとも一つのＲ ２ （以下、Ｒ ２ａ と言う。）が、ヒドロキシ、ハロ、任意に置換され得るＣ 1-6 アルキル、Ｃ 1-6 アルコシ、アミノ、イミノ、Ｃ 1-6 イミノアルキル、Ｃ 3-8 イミノシクロアルキル、ケト、アルデヒド、ヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ、ヒドラゾノ、カーバメート、Ｏ保護基、又は糖、タンパク、又はペプチド残基から独立に選定され、
Ｒ 1ａ 、Ｒ 1ｂ 、Ｒ ２ａ 及びＲ ４ａ の少なくとも一つが、炭水化物、タンパク又はペプチド残基を含むとき、
抱合プロドラッグが、式 【化１３】
で表される請求項３０に記載の方法。
【請求項３５】式Iの化合物を調製する方法であって、
式IV【化１４】
式V【化１５】
式VI【化１６】
式VII【化１７】
式VIII【化１８】
（a）式IV、V、又はVIの化合物を式VII又はVIIIの化合物と反応させるステップにして、式VIでqが０、１又は２、式Vでmが０、１又は２、式VIでnが０、１又は２の場合を除いて、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、m、n、p及びqが請求項１で定義され、そして、同一又は異なり得るＡＢＣＤＥＦＧＨＪＫが、それぞれアミノ酸であり、また、Ｒ5からＲ12が請求項２０で定義され、Ｌが脱離基であり、Ｚがスペーサ又は結合であり、必要な場合にはいずれかの官能基が保護されるステップと、
（b）いずれかの保護基を取り除くステップと、
（c）前記反応の前か後で、式III、V又はVIのいずれかの化合物を式IV、V、又はVIの別の化合物に任意に変換するステップと、
（d）薬理学的許容塩又は体内で加水分解可能なエステル、アミド、カーボネート又はカーバメートを任意に形成するステップと、
を備える方法。
【請求項３６】反応を触媒存在下で行う請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】実施例の一つを参照して上記に実質的に記載された、式Ｉ又は式IIの化合物。
【請求項１】m, n,及びp が、それぞれ０, １, ２,又は３の整数であり、
Ｒ1, Ｒ2, Ｒ3及びＲ4が、それぞれ水素、ヒドロキシ、ハロ、任意に置換され得るＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ1-6アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルコキシ、アリール、アミノ、アシル、Ｃ1-6アシロキシ、アミノアルキル、イミノ、Ｃ1-6イミノアルキル、Ｃ1-3 イミノシクロアルキル、ケト、アルデヒド、ヒドラゾノ、オキシイミノ、ヒドロキシイミノ、Ｃ1-6アルコキシイミノ、Ｃ3-8シクロアルコキシイミノ又はカルボキシル基、又はＯ保護基、又は炭水化物、ペプチド又はタンパク残基、又はその誘導体又は薬理学的許容塩又は体内で加水分解可能なエステル、炭酸アミド、又はそのカーバメートののうちの一つ以上から独立に選定される置換基であり、
Ｒ1からＲ4の少なくとも一つが、存在し且つ炭水化物、タンパク又はペプチド残基を含むとき、
式Ｉ【化１】
で表される抱合プロドラッグであって、
ポタシウム[３-ヒドロキシ-２-メトキシエストラジオール-１７β-β-Ｄ-グルコピラノシド]ウロン酸、
２-メトキシエストラジオール-１７β-β-Ｄ-グルコピラノシドウロン酸、
２-メトキシエストラジオール-１７β-３-グルコピラノシド]ウロン酸、
２-メトキシエストラジオール-３-Ｄ-グルコピラノシド]ウロン酸-１７-β-アセテート、
ではない、抱合プロドラッグ。
【請求項２】炭水化物残基が糖残基である請求項１に記載の抱合プロドラッグ。
【請求項３】糖残基がグルクロニド又はガラクトシドである請求項２に記載の抱合プロドラッグ。
【請求項４】ペプチド残基がトリ又はより大きいペプチド残基である請求項１に記載の抱合プロドラッグ。
【請求項５】Ｒ1からＲ4のそれぞれが、水素、ヒドロキシ、ハロ、任意に置換され得るＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、イミノ、Ｃ1-6イミノアルキル、Ｃ3-8イミノシクロアルキル、ケト、アルデヒド、ヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ、ヒドラゾノ、カーバメート、Ｏ保護基、又は糖、タンパク又はペプチド残基から選定される請求項１に記載の抱合プロドラッグ。
【請求項６】Ｒ1からＲ4のそれぞれが、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、イミノ、Ｃ3-8イミノシクロアルキル、ケト、ヒドラゾノ、カーバメート、又は糖、タンパク又はペプチド残基から選定される請求項５に記載の抱合プロドラッグ。
【請求項７】Ｒ1がヒドロキシ、アルコキシ、アシロキシ又は炭水化物、ペプチド又はタンパク残基のうちの一つ以上であり、
Ｒ4がヒドロキシ、アルコキシ、Ｏ保護基、又は炭水化物、タンパク又はペプチド残基である、請求項１に記載の抱合プロドラッグ。
【請求項８】Ｒ14が-ＣＨ2ＯＨ又は-ＣＯＯＨであるとき、
糖残基が、式【化２】
で表される請求項１に記載の抱合プロドラッグ。
【請求項９】Ｚがスペーサ又は結合であり、m、n及びpがそれぞれ０、１又は２の整数であり、同一又は異なり得るＡＢＣＤＥＦＧＨＪＫが、それぞれアミノ酸であるとき、
ペプチド残基が、式【化３】
で表される請求項１に記載の抱合プロドラッグ。
【請求項１０】mが２又は３の整数であり、 n及びq がそれぞれ１, ２,又は３の整数であり、pが０, １, ２,又は３の整数であり、
Ｒ1, Ｒ2, Ｒ3及びＲ4が、それぞれ水素、ヒドロキシ、ハロ、任意に置換され得るＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ1-6アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルコキシ、アリール、アミノ、アシル、Ｃ1-6アシロキシ、アミノアルキル、イミノ、Ｃ1-6イミノアルキル、Ｃ1-Ｃ3イミノシクロアルキル、ケト、アルデヒド、ヒドラゾノ、オキシイミノ、ヒドロキシイミノ、Ｃ1-6アルコキシイミノ、Ｃ3-8シクロアルコキシイミノ又はカルボキシル基、又はＯ保護基、又は炭水化物、ペプチド又はタンパク残基、又はその誘導体又は薬理学的許容塩又は体内で加水分解可能なエステル、炭酸アミド、又はそのカーバメートののうちの一つ以上から独立に選定される置換基であり、
少なくとも一つのＲ 1 及び少なくとも一つのＲ 4 （以下、それぞれＲ 1ａ 及びＲ 4ａ と言う。）が、ヒドロキシ、アルコキシ、Ｏ保護基、又は炭水化物、ペプチド又はタンパク残基から独立に選定され、
少なくとも一つのＲ 1 （以下、Ｒ 1ｂ と言う。）及び少なくとも一つのＲ ２ （以下、Ｒ ２ａ と言う。）が、ヒドロキシ、ハロ、任意に置換され得るＣ 1-6 アルキル、Ｃ 1-6 アルコシ、アミノ、イミノ、Ｃ 1-6 イミノアルキル、Ｃ 3-8 イミノシクロアルキル、ケト、アルデヒド、ヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ、ヒドラゾノ、カーバメート、Ｏ保護基、又は糖、タンパク、又はペプチド残基から独立に選定されるとき、
式II 【化４】
で表される化合物。
【請求項１１】 Ｒ ２ａ が、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、任意に置換され得るイミノ、Ｃ3-8イミノシクロアルキル、ケト、ヒドラゾノ、カーバメート、又は糖、タンパク又はペプチド残基から選定される請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】 Ｒ 1ｂ が、Ｃ1-6アルコキシ、任意に置換され得るアミノ又はイミノから選定される請求項１０又は１１に記載の化合物。
【請求項１３】 Ｒ ２ａ が、任意に置換され得るアミノ又はイミノから選定される請求項１０から１２のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１４】 Ｒ ２ａ が、アルコキシイミノである請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】 Ｒ 1ｂ が、アミノ、Ｃ 1-6 アルキルアミノ、ｄｉ-（Ｃ 1-6 アルキル）アミノ、Ｃ 1-6 アルカノイル-アミノ、ヒドロキシイミノ、又はアルコキシイミノであり、Ｒ ２ａ が、アルコキシイミノである請求項１２に記載の化合物。
【請求項１６】 Ｒ 1ｂ が、アミノ、Ｃ 1-6 アルキルアミノ、ｄｉ-（Ｃ 1-6 アルキル）アミノ、Ｃ 1-6 アルカノイル-アミノ、ヒドロキシイミノ、又はアルコキシイミノであり、Ｒ ２ａ が、ケトである請求項１２に記載の化合物。
【請求項１７】 Ｒ 1 からＲ 4 （Ｒ 1ａ 、Ｒ 1ｂ 、Ｒ ２ａ 、Ｒ ４ａ 以外）が、それぞれ水素、ヒドロキシ、ハロ、任意に置換され得るＣ 1-6 アルキル、Ｃ 1-6 アルコキシ、イミノ、Ｃ 1-6 イミノアルキル、Ｃ 3-8 イミノシクロアルキル、ケト、アルデヒド、ヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ、ヒドラゾノ、カーバメート、Ｏ保護基、又は糖、タンパク又はペプチド残基から独立に選定される請求項１０から１６のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１８】 Ｒ 1 からＲ 4 （Ｒ 1ａ 、Ｒ 1ｂ 、Ｒ ２ａ 、Ｒ ４ａ 以外）が、それぞれヒドロキシ、Ｃ 1-6 アルコキシ、アミノ、Ｃ 3-8 イミノシクロアルキル、ケト、ヒドラゾノ、カーバメート、又は糖、タンパク又はペプチド残基から選定される請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】 Ｒ 1ａ は３-位置にあり、Ｒ 1ｂ は２-位置にあり、Ｒ ２ａ は６-位置にあり、Ｒ ４ａ は１７-位置にある請求項１０から１８のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２０】Ｚがスペーサ又は結合であり、mが０又は１であり、
Ｒ5からＲ12のそれぞれが、Ｈ、ＯＨ、アミノ、ハロ、ＣＯＯＲ13、ＣＨ2ＯＲ13、ＣＨＯＨ-ＣＯＯＲ13、ＰＯ3Ｈ2、ＣＨ2ＰＯ3Ｈ2、ＣＨＯＨＰＯ3Ｈ2、ＣＨ 2 ＣＯＯＲ13、ＯＣＯＲ13から独立に選定され、
Ｒ13が、Ｈ又は任意に置換され得るＣ1からＣ6のアルキル、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルコキシ、アリール、アシル、Ｃ1-6アシロキシアミノアルキル、イミノ、Ｃ1-6イミノアルキル、ケト、ヒドラゾノ、又はカルボキシル基であるとき、
Ｒ1ａ 、Ｒ2ａ 又はＲ4ａ が、式【化５】
で表される糖残基を含む請求項１０に記載の化合物。
【請求項２１】Ｒ14が-ＣＨ2ＯＨ又は-ＣＯＯＨであるとき、
糖残基が、式【化６】
で表される請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】Ｚがスペーサ又は結合であり、m、n及びpがそれぞれ０、１又は２の整数であり、同一又は異なり得るＡＢＣＤＥＦＧＨＪＫが、それぞれアミノ酸であるとき、
ペプチド残基が式【化７】
で表される請求項１０に記載の抱合プロドラッグ。
【請求項２３】ペプチドが配列-Ａla-Ｐhe-Ｌys又は-Ｖal-Ｌeu-Ｌysであり、或いは配列-Ａla-Ｐhe-Ｌys又は-Ｖal-Ｌeu-Ｌysを含む請求項２２に記載の抱合プロドラッグ。
【請求項２４】３-アセチル６-オクソ-２-メトキシエストラジオール、３,１７-ジアセチル-２-メトキシエストラジオール-６-ヒドラゾン、２-メトキシエストラジオール-６-ヒドラゾン、２-メトキシエストラジオール-１７β-モノジエニルエーテル、２,３,１７β-エストラジオール-１７-β-Ｄ-ガラクトピラノシド-２-メチルエーテル、又は２,３,１７β-エストラジオール-３-β-Ｄ-ガラクトピラノシド-２-メチルエーテルから選ばれる請求項１０に記載の化合物。
【請求項２５】 炭水化物、ペプチド又はタンパクに結合されたエストラジオール化合物の抱合プロドラッグと、そのための薬理学的に許容できる担体、希釈剤又は添加剤と、を含む医薬組成物。
【請求項２６】m, n, p及びq が、それぞれ０, １, ２,又は３の整数であり、
Ｒ1, Ｒ2, Ｒ3及びＲ4が、それぞれ水素、ヒドロキシ、ハロ、任意に置換され得るＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ1-6アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルコキシ、アリール、アミノ、アシル、Ｃ1-6アシロキシ、アミノアルキル、イミノ、Ｃ1-6イミノアルキル、Ｃ1-Ｃ3イミノシクロアルキル、ケト、アルデヒド、ヒドラゾノ、オキシイミノ、ヒドロキシイミノ、Ｃ1-6アルコキシイミノ、Ｃ3-8シクロアルコキシイミノ又はカルボキシル基、又はＯ保護基、又は炭水化物、ペプチド又はタンパク残基、又はその誘導体又は薬理学的許容塩又は体内で加水分解可能なエステル、炭酸アミド、又はそのカーバメートののうちの一つ以上から独立に選定される置換基であり、
Ｒ1からＲ4の少なくとも一つが、存在し且つ炭水化物、タンパク又はペプチド残基を含むとき、
抱合プロドラッグが、式【化８】
で表される請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２７】 m, n及びp が、それぞれ０, １, ２,又は３の整数であり、
Ｒ 1 , Ｒ 2 , Ｒ 3 及びＲ 4 が、それぞれ水素、ヒドロキシ、ハロ、任意に置換され得るＣ 1-6 アルキル、Ｃ 1-6 アルケニル、Ｃ 1-6 アルキニル、Ｃ 3-8 シクロアルキル、Ｃ 1-6 アルカノイル、Ｃ 1-6 アルコキシ、アリール、アミノ、アシル、Ｃ 1-6 アシロキシ、アミノアルキル、イミノ、Ｃ 1-6 イミノアルキル、Ｃ 1 -Ｃ 3 イミノシクロアルキル、ケト、アルデヒド、ヒドラゾノ、オキシイミノ、ヒドロキシイミノ、Ｃ 1-6 アルコキシイミノ、Ｃ 3-8 シクロアルコキシイミノ又はカルボキシル基、又はＯ保護基、又は炭水化物、ペプチド又はタンパク残基、又はその誘導体又は薬理学的許容塩又は体内で加水分解可能なエステル、炭酸アミド、又はそのカーバメートののうちの一つ以上から独立に選定される置換基であり、
Ｒ 1 からＲ 4 の少なくとも一つが、存在し且つ炭水化物、タンパク又はペプチド残基を含むとき、
抱合プロドラッグが、式Ｉ 【化９】
で表される請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２８】 mが２又は３の整数であり、 n及びq がそれぞれ１, ２,又は３の整数であり、pが０, １, ２,又は３の整数であり、
Ｒ 1 , Ｒ 2 , Ｒ 3 及びＲ 4 が、それぞれ水素、ヒドロキシ、ハロ、任意に置換され得るＣ 1-6 アルキル、Ｃ 1-6 アルケニル、Ｃ 1-6 アルキニル、Ｃ 3-8 シクロアルキル、Ｃ 1-6 アルカノイル、Ｃ 1-6 アルコキシ、アリール、アミノ、アシル、Ｃ 1-6 アシロキシ、アミノアルキル、イミノ、Ｃ 1-6 イミノアルキル、Ｃ 1 -Ｃ 3 イミノシクロアルキル、ケト、アルデヒド、ヒドラゾノ、オキシイミノ、ヒドロキシイミノ、Ｃ 1-6 アルコキシイミノ、Ｃ 3-8 シクロアルコキシイミノ又はカルボキシル基、又はＯ保護基、又は炭水化物、ペプチド又はタンパク残基、又はその誘導体又は薬理学的許容塩又は体内で加水分解可能なエステル、炭酸アミド、又はそのカーバメートののうちの一つ以上から独立に選定される置換基であり、
少なくとも一つのＲ 1 及び少なくとも一つのＲ 4 （以下、それぞれＲ 1ａ 及びＲ 4ａ と言う。）が、ヒドロキシ、アルコキシ、Ｏ保護基、又は炭水化物、ペプチド又はタンパク残基から独立に選定され、
少なくとも一つのＲ 1 （以下、Ｒ 1ｂ と言う。）及び少なくとも一つのＲ ２ （以下、Ｒ ２ａ と言う。）が、ヒドロキシ、ハロ、任意に置換され得るＣ 1-6 アルキル、Ｃ 1-6 アルコシ、アミノ、イミノ、Ｃ 1-6 イミノアルキル、Ｃ 3-8 イミノシクロアルキル、ケト、アルデヒド、ヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ、ヒドラゾノ、カーバメート、Ｏ保護基、又は糖、タンパク、又はペプチド残基から独立に選定され、
Ｒ 1ａ 、Ｒ 1ｂ 、Ｒ ２ａ 及びＲ ４ａ の少なくとも一つが、炭水化物、タンパク又はペプチド残基を含むとき、
抱合プロドラッグが、式 【化１０】
で表される請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２９】血管新生又は細胞分裂の加速又は増加量、又は炎症に関連する症状の予防又は治療の方法であって、予防又は治療が必要な時に、炭水化物、ペプチド又はタンパクに結合されたエストラジオール化合物の抱合プロドラッグの有効な量を患者に投与するステップ、を備える方法。
【請求項３０】 治療をする状態において、炭水化物、ペプチド又はタンパク残基の洗浄が可能な酵素が存在し、又は増加した濃度で存在する請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】エストラジオール化合物が２-メトキシエストラジオール又は機能的に活性なその類似体又は誘導体である請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】m, n, p及びq が、それぞれ０, １, ２,又は３の整数であり、
Ｒ1, Ｒ2, Ｒ3及びＲ4が、それぞれ水素、ヒドロキシ、ハロ、任意に置換され得るＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ1-6アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルコシ、アリール、アミノ、アシル、Ｃ1-6アシロキシ、アミノアルキル、イミノ、Ｃ1-6イミノアルキル、Ｃ1-Ｃ3イミノシクロアルキル、ケト、アルデヒド、ヒドラゾノ、オキシイミノ、ヒドロキシイミノ、Ｃ1-6アルコキシイミノ、Ｃ3-8シクロアルコキシイミノ又はカルボキシル基、又はＯ保護基、又は炭水化物、ペプチド又はタンパク残基、又はその誘導体又は薬理学的許容塩又は体内で加水分解可能なエステル、炭酸アミド、又はそのカーバメートののうちの一つ以上から独立に選定される置換基であり、
Ｒ1からＲ4の少なくとも一つが、存在し且つ炭水化物、タンパク又はペプチド残基を含むとき、
抱合プロドラッグが、式【化１１】
で表される請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】 m, n及びpが、それぞれ０, １, ２,又は３の整数であり、
Ｒ 1 , Ｒ 2 , Ｒ 3 及びＲ 4 が、それぞれ水素、ヒドロキシ、ハロ、任意に置換され得るＣ 1-6 アルキル、Ｃ 1-6 アルケニル、Ｃ 1-6 アルキニル、Ｃ 3-8 シクロアルキル、Ｃ 1-6 アルカノイル、Ｃ 1-6 アルコシ、アリール、アミノ、アシル、Ｃ 1-6 アシロキシ、アミノアルキル、イミノ、Ｃ 1-6 イミノアルキル、Ｃ 1 -Ｃ 3 イミノシクロアルキル、ケト、アルデヒド、ヒドラゾノ、オキシイミノ、ヒドロキシイミノ、Ｃ 1-6 アルコキシイミノ、Ｃ 3-8 シクロアルコキシイミノ又はカルボキシル基、又はＯ保護基、又は炭水化物、ペプチド又はタンパク残基、又はその誘導体又は薬理学的許容塩又は体内で加水分解可能なエステル、炭酸アミド、又はそのカーバメートののうちの一つ以上から独立に選定される置換基であり、
Ｒ 1 からＲ 4 の少なくとも一つが、存在し且つ炭水化物、タンパク又はペプチド残基を含むとき、
抱合プロドラッグが、式Ｉ 【化１２】
で表される請求項３０に記載の方法。
【請求項３４】 mが２又は３の整数であり、 n及びq がそれぞれ１, ２,又は３の整数であり、pが０, １, ２,又は３の整数であり、
Ｒ 1 , Ｒ 2 , Ｒ 3 及びＲ 4 が、それぞれ水素、ヒドロキシ、ハロ、任意に置換され得るＣ 1-6 アルキル、Ｃ 1-6 アルケニル、Ｃ 1-6 アルキニル、Ｃ 3-8 シクロアルキル、Ｃ 1-6 アルカノイル、Ｃ 1-6 アルコキシ、アリール、アミノ、アシル、Ｃ 1-6 アシロキシ、アミノアルキル、イミノ、Ｃ 1-6 イミノアルキル、Ｃ 1 -Ｃ 3 イミノシクロアルキル、ケト、アルデヒド、ヒドラゾノ、オキシイミノ、ヒドロキシイミノ、Ｃ 1-6 アルコキシイミノ、Ｃ 3-8 シクロアルコキシイミノ又はカルボキシル基、又はＯ保護基、又は炭水化物、ペプチド又はタンパク残基、又はその誘導体又は薬理学的許容塩又は体内で加水分解可能なエステル、炭酸アミド、又はそのカーバメートののうちの一つ以上から独立に選定される置換基であり、
少なくとも一つのＲ 1 及び少なくとも一つのＲ 4 （以下、それぞれＲ 1ａ 及びＲ 4ａ と言う。）が、ヒドロキシ、アルコキシ、Ｏ保護基、又は炭水化物、ペプチド又はタンパク残基から独立に選定され、
少なくとも一つのＲ 1 （以下、Ｒ 1ｂ と言う。）及び少なくとも一つのＲ ２ （以下、Ｒ ２ａ と言う。）が、ヒドロキシ、ハロ、任意に置換され得るＣ 1-6 アルキル、Ｃ 1-6 アルコシ、アミノ、イミノ、Ｃ 1-6 イミノアルキル、Ｃ 3-8 イミノシクロアルキル、ケト、アルデヒド、ヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ、ヒドラゾノ、カーバメート、Ｏ保護基、又は糖、タンパク、又はペプチド残基から独立に選定され、
Ｒ 1ａ 、Ｒ 1ｂ 、Ｒ ２ａ 及びＲ ４ａ の少なくとも一つが、炭水化物、タンパク又はペプチド残基を含むとき、
抱合プロドラッグが、式 【化１３】
で表される請求項３０に記載の方法。
【請求項３５】式Iの化合物を調製する方法であって、
式IV【化１４】
式V【化１５】
式VI【化１６】
式VII【化１７】
式VIII【化１８】
（a）式IV、V、又はVIの化合物を式VII又はVIIIの化合物と反応させるステップにして、式VIでqが０、１又は２、式Vでmが０、１又は２、式VIでnが０、１又は２の場合を除いて、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、m、n、p及びqが請求項１で定義され、そして、同一又は異なり得るＡＢＣＤＥＦＧＨＪＫが、それぞれアミノ酸であり、また、Ｒ5からＲ12が請求項２０で定義され、Ｌが脱離基であり、Ｚがスペーサ又は結合であり、必要な場合にはいずれかの官能基が保護されるステップと、
（b）いずれかの保護基を取り除くステップと、
（c）前記反応の前か後で、式III、V又はVIのいずれかの化合物を式IV、V、又はVIの別の化合物に任意に変換するステップと、
（d）薬理学的許容塩又は体内で加水分解可能なエステル、アミド、カーボネート又はカーバメートを任意に形成するステップと、
を備える方法。
【請求項３６】反応を触媒存在下で行う請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】実施例の一つを参照して上記に実質的に記載された、式Ｉ又は式IIの化合物。
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