JP2003510330A5 - - Google Patents
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Description
【特許請求の範囲】
【請求項１】下記式（Ｉ）で表わされるオリゴ糖。
【化１】
（式中、
Ａは水素原子またはβ−１，３結合したＤ−グルコピラノシル残基（Ｇｌｃβ１−３）であり；
単糖残基１は、Ｒ 1 が水酸基、Ｒ 2 が水素原子、Ｒ 3 が水酸基の場合はグルコース（Ｇｌｃ）残基であり、Ｒ 1 が水酸基、Ｒ 2 が水素原子、Ｒ 3 がアシルアミノ基（−ＮＨ−Ａｃｙｌ）の場合はＮ−アシルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃｙｌ）残基であり、そしてＲ 1 が水素原子、Ｒ 2 が水酸基、Ｒ 3 がアセタミド基（−ＮＨＣＯＣＨ 3 ）の場合はＮ−アセチルガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）残基であり；
Ｂは水素原子、α−Ｌ−フコシル基またはα−Ｌ−フコシル基の類似体であり；
単糖残基２は、Ｒ 4 が水酸基の場合はフコシル化されていてもよいＧｌｃ残基であり、そしてＲ 4 がアセタミド基（−ＮＨＣＯＣＨ 3 ）の場合はフコシル化されていてもよいＮ−アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）残基であり；
単糖残基１と単糖残基２の間の曲線は、Ｂが単糖残基２の３位に結合しているときには単糖残基１が単糖残基２とβ−１，４結合し、Ｂが単糖残基２の４位に結合しているときには単糖残基１が単糖残基２とβ−１，３結合していることを表わし；
単糖残基１は、単糖残基２がＧｌｃ残基であるときにのみＧｌｃＮＡｃ残基であり；
ｎは１〜１００の整数であるが、但し、該Ｂのうち少なくとも１個はα−Ｌ−フコシル基またはα−Ｌ−フコシル基の類似体であり、そして
該オリゴ糖は以下の条件ｉ）：
ｉ）ｐおよびｋはいずれも０であり；
ｍは１であり；
Ｘは水素原子、アグリコン残基、場合により還元された状態であってもよい、Ｇｌｃ、ＧｌｃＮＡｃ、ガラクトース（Ｇａｌ）およびＧａｌＮＡｃよりなる群から選ばれる単糖の残基、またはこれら単糖の残基を１個以上含むオリゴ糖の残基であり；
該Ｘが単糖またはオリゴ糖の残基であるとき、該単糖残基２は該Ｘとβ−１，２結合、β−１，３結合、β−１，４結合、β−１，５結合またはβ−１，６結合し；
但し、該単糖残基１および２の両者がＧｌｃＮＡｃ残基であり、該Ｂがα−Ｌ−フコシル基であり、ｎが１であるときには、該Ｘは水素原子ではない
または条件ｉｉ）：
ｉｉ）ｐは１であり；
ｋは０または１であり；
ｍは１以上１０００以下の整数であり；
Ｘは単結合、または上記ｉ）において定義された単糖またはオリゴ糖の残基である
のいずれかを満足し、
Ｙは該単糖残基２または該ＸがＺと結合できるようにするスペーサーまたは結合基であり；
Ｚは１価または多価の担体分子である。）
【請求項２】Ｂがα−Ｌ−フコシル基であることを特徴とする、請求項１に記載のオリゴ糖。
【請求項３】 ＡおよびＸよりなる群から選ばれる少なくとも１種が水素原子であることを特徴とする、請求項１または２に記載のオリゴ糖。
【請求項４】該単糖残基１がＧｌｃ残基またはＧｌｃＮＡｃ残基であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載のオリゴ糖。
【請求項５】Ｘが、β−１，４結合またはβ−１，３結合によって連結した、ＧｌｃおよびＧｌｃＮＡｃよりなる群から選ばれる少なくとも１種の単糖の残基２〜１０個を包含するオリゴ糖残基であることを特徴とする、請求項１に記載のオリゴ糖。
【請求項６】 ｍが１〜１００の整数であり、ｎが１〜１０の整数であることを特徴とする、請求項１に記載のオリゴ糖。
【請求項７】 ｍが１〜１０の整数であることを特徴とする、請求項６に記載のオリゴ糖。
【請求項８】Ｘが、炭素数１〜７の低級アルキル基、炭素数２〜７の低級アルケニル基、フェニル基、ベンジル基および４−メチルウンベリフェリル基よりなる群から選ばれるアグリコン残基であることを特徴とする、請求項１に記載のオリゴ糖。
【請求項９】下記式（ＩＡ）で表わされることを特徴とする、請求項１に記載のオリゴ糖。
【化２】
（式中、Ｂ、Ｒ 1 、Ｒ 2 、Ｒ 3 、Ｒ 4 、ｍ、ｐ、ｋ、Ｘ、ＹおよびＺは、各々請求項１の式（１）において定義されたものと同じである。）
【請求項１０】 該単糖残基１および２が各々独立にＧｌｃ残基またはＧｌｃＮＡｃ残基であり、Ｂがα−Ｌ−フコシル基であり、Ｘが、Ｇｌｃ残基、ＧｌｃＮＡｃ残基、或いは、Ｇｌｃ単位およびＧｌｃＮＡｃ単位よりなる群から選ばれる少なくとも１種の単糖単位がβ−１，４結合またはβ−１，３結合によって連結してなる、１０個以下の単糖単位を包含するオリゴ糖残基であることを特徴とする、請求項９に記載のオリゴ糖。
【請求項１１】Ａが水素原子であり、該単糖残基１および２が各々独立にＧｌｃ残基またはＧｌｃＮＡｃ残基であり、Ｂがα−Ｌ−フコシル基であり、ｐおよびｋがいずれも０であり、ｎおよびｍがいずれも１であり、Ｘが、Ｇｌｃ残基、ＧｌｃＮＡｃ残基、或いは、Ｇｌｃ単位およびＧｌｃＮＡｃ単位よりなる群から選ばれる少なくとも１種の単糖単位がβ−１，４結合またはβ−１，３結合によって連結してなる、１０個以下の単糖単位を包含するオリゴ糖残基であって、下記式（ＩＢ）：
【化３】
で表わされることを特徴とする、請求項１に記載のオリゴ糖。
【請求項１２】下記式（ＩＣ）：
【化４】
（式中、ｎ’は１〜８の整数である。）
で表わされることを特徴とする、請求項１に記載のオリゴ糖。
【請求項１３】 ｎ’が１〜６の整数であることを特徴とする、請求項１２に記載のオリゴ糖。
【請求項１４】下記式（ＩＤ）：
【化５】
（式中、ｎ’は１〜８の整数であり、ＧｌｃＮＡｃｙｌにおけるアシル基はアルカノイル基である。）
で表わされることを特徴とする、請求項１に記載のオリゴ糖。
【請求項１５】 ｎ’が１〜６の整数であり、該アルカノイル基が、炭素数が８〜２４で１〜３個の二重結合を有するものであることを特徴とする、請求項１４に記載のオリゴ糖。
【請求項１６】 ｎが１〜１００の整数であり、該単糖残基１がＧｌｃＮＡｃ残基またはＧａｌＮＡｃ残基であり、該単糖残基２が場合によりフコシル化されていてもよいＧｌｃ残基であるオリゴ糖であることを特徴とする、請求項１に記載のオリゴ糖。
【請求項１７】 下記式（ＩＥ）：
【化６】
で表わされることを特徴とする、請求項１６に記載のオリゴ糖。
【請求項１８】請求項１に記載のオリゴ糖の製造方法であって、
出発物質として、上記式（Ｉ）で表わされる化合物であるが、但し、式中Ｂがいずれも水素原子である化合物を提供し、
該化合物を、フコシルトランスフェラーゼの存在下で、糖供与体である、Ｌ−フコースを含む糖ヌクレオチドまたはその類似体と反応させて、フコシル化糖質を生成させ；そして
必要に応じて、生成したフコシル化糖質を回収する
ことを含む方法。
【請求項１９】該フコシルトランスフェラーゼが、哺乳類由来のα１−３またはα１−３／４フコシルトランスフェラーゼであることを特徴とする、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】該出発物質がＮ−アセチルキトオリゴ糖であることを特徴とする、請求項１８または１９に記載の方法。
【請求項２１】糖供与体である、Ｌ−フコースを含む該糖ヌクレオチドまたはその類似体が、ＧＤＰ−Ｌ−フコースであることを特徴とする、請求項１８〜２０のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】該フコシルトランスフェラーゼが、ヒト由来のα１−３フコシルトランスフェラーゼまたはα１−３／４フコシルトランスフェラーゼＩＩＩ〜ＶＩＩおよびＩＸのいずれか、またはヒト乳汁由来のα１−３／α１−３／４フコシルトランスフェラーゼであることを特徴とする、請求項１８〜２１のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】更に、β−Ｎ−アセチルヘキソサミニダーゼによる反応を包含することを特徴とする、請求項１８〜２２のいずれかに記載の方法。
【請求項１】下記式（Ｉ）で表わされるオリゴ糖。
【化１】
Ａは水素原子またはβ−１，３結合したＤ−グルコピラノシル残基（Ｇｌｃβ１−３）であり；
単糖残基１は、Ｒ 1 が水酸基、Ｒ 2 が水素原子、Ｒ 3 が水酸基の場合はグルコース（Ｇｌｃ）残基であり、Ｒ 1 が水酸基、Ｒ 2 が水素原子、Ｒ 3 がアシルアミノ基（−ＮＨ−Ａｃｙｌ）の場合はＮ−アシルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃｙｌ）残基であり、そしてＲ 1 が水素原子、Ｒ 2 が水酸基、Ｒ 3 がアセタミド基（−ＮＨＣＯＣＨ 3 ）の場合はＮ−アセチルガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）残基であり；
Ｂは水素原子、α−Ｌ−フコシル基またはα−Ｌ−フコシル基の類似体であり；
単糖残基２は、Ｒ 4 が水酸基の場合はフコシル化されていてもよいＧｌｃ残基であり、そしてＲ 4 がアセタミド基（−ＮＨＣＯＣＨ 3 ）の場合はフコシル化されていてもよいＮ−アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）残基であり；
単糖残基１と単糖残基２の間の曲線は、Ｂが単糖残基２の３位に結合しているときには単糖残基１が単糖残基２とβ−１，４結合し、Ｂが単糖残基２の４位に結合しているときには単糖残基１が単糖残基２とβ−１，３結合していることを表わし；
単糖残基１は、単糖残基２がＧｌｃ残基であるときにのみＧｌｃＮＡｃ残基であり；
ｎは１〜１００の整数であるが、但し、該Ｂのうち少なくとも１個はα−Ｌ−フコシル基またはα−Ｌ−フコシル基の類似体であり、そして
該オリゴ糖は以下の条件ｉ）：
ｉ）ｐおよびｋはいずれも０であり；
ｍは１であり；
Ｘは水素原子、アグリコン残基、場合により還元された状態であってもよい、Ｇｌｃ、ＧｌｃＮＡｃ、ガラクトース（Ｇａｌ）およびＧａｌＮＡｃよりなる群から選ばれる単糖の残基、またはこれら単糖の残基を１個以上含むオリゴ糖の残基であり；
該Ｘが単糖またはオリゴ糖の残基であるとき、該単糖残基２は該Ｘとβ−１，２結合、β−１，３結合、β−１，４結合、β−１，５結合またはβ−１，６結合し；
但し、該単糖残基１および２の両者がＧｌｃＮＡｃ残基であり、該Ｂがα−Ｌ−フコシル基であり、ｎが１であるときには、該Ｘは水素原子ではない
または条件ｉｉ）：
ｉｉ）ｐは１であり；
ｋは０または１であり；
ｍは１以上１０００以下の整数であり；
Ｘは単結合、または上記ｉ）において定義された単糖またはオリゴ糖の残基である
のいずれかを満足し、
Ｙは該単糖残基２または該ＸがＺと結合できるようにするスペーサーまたは結合基であり；
Ｚは１価または多価の担体分子である。）
【請求項２】Ｂがα−Ｌ−フコシル基であることを特徴とする、請求項１に記載のオリゴ糖。
【請求項３】 ＡおよびＸよりなる群から選ばれる少なくとも１種が水素原子であることを特徴とする、請求項１または２に記載のオリゴ糖。
【請求項４】該単糖残基１がＧｌｃ残基またはＧｌｃＮＡｃ残基であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載のオリゴ糖。
【請求項５】Ｘが、β−１，４結合またはβ−１，３結合によって連結した、ＧｌｃおよびＧｌｃＮＡｃよりなる群から選ばれる少なくとも１種の単糖の残基２〜１０個を包含するオリゴ糖残基であることを特徴とする、請求項１に記載のオリゴ糖。
【請求項６】 ｍが１〜１００の整数であり、ｎが１〜１０の整数であることを特徴とする、請求項１に記載のオリゴ糖。
【請求項７】 ｍが１〜１０の整数であることを特徴とする、請求項６に記載のオリゴ糖。
【請求項８】Ｘが、炭素数１〜７の低級アルキル基、炭素数２〜７の低級アルケニル基、フェニル基、ベンジル基および４−メチルウンベリフェリル基よりなる群から選ばれるアグリコン残基であることを特徴とする、請求項１に記載のオリゴ糖。
【請求項９】下記式（ＩＡ）で表わされることを特徴とする、請求項１に記載のオリゴ糖。
【化２】
【請求項１０】 該単糖残基１および２が各々独立にＧｌｃ残基またはＧｌｃＮＡｃ残基であり、Ｂがα−Ｌ−フコシル基であり、Ｘが、Ｇｌｃ残基、ＧｌｃＮＡｃ残基、或いは、Ｇｌｃ単位およびＧｌｃＮＡｃ単位よりなる群から選ばれる少なくとも１種の単糖単位がβ−１，４結合またはβ−１，３結合によって連結してなる、１０個以下の単糖単位を包含するオリゴ糖残基であることを特徴とする、請求項９に記載のオリゴ糖。
【請求項１１】Ａが水素原子であり、該単糖残基１および２が各々独立にＧｌｃ残基またはＧｌｃＮＡｃ残基であり、Ｂがα−Ｌ−フコシル基であり、ｐおよびｋがいずれも０であり、ｎおよびｍがいずれも１であり、Ｘが、Ｇｌｃ残基、ＧｌｃＮＡｃ残基、或いは、Ｇｌｃ単位およびＧｌｃＮＡｃ単位よりなる群から選ばれる少なくとも１種の単糖単位がβ−１，４結合またはβ−１，３結合によって連結してなる、１０個以下の単糖単位を包含するオリゴ糖残基であって、下記式（ＩＢ）：
【化３】
【請求項１２】下記式（ＩＣ）：
【化４】
で表わされることを特徴とする、請求項１に記載のオリゴ糖。
【請求項１３】 ｎ’が１〜６の整数であることを特徴とする、請求項１２に記載のオリゴ糖。
【請求項１４】下記式（ＩＤ）：
【化５】
で表わされることを特徴とする、請求項１に記載のオリゴ糖。
【請求項１５】 ｎ’が１〜６の整数であり、該アルカノイル基が、炭素数が８〜２４で１〜３個の二重結合を有するものであることを特徴とする、請求項１４に記載のオリゴ糖。
【請求項１６】 ｎが１〜１００の整数であり、該単糖残基１がＧｌｃＮＡｃ残基またはＧａｌＮＡｃ残基であり、該単糖残基２が場合によりフコシル化されていてもよいＧｌｃ残基であるオリゴ糖であることを特徴とする、請求項１に記載のオリゴ糖。
【請求項１７】 下記式（ＩＥ）：
【化６】
【請求項１８】請求項１に記載のオリゴ糖の製造方法であって、
出発物質として、上記式（Ｉ）で表わされる化合物であるが、但し、式中Ｂがいずれも水素原子である化合物を提供し、
該化合物を、フコシルトランスフェラーゼの存在下で、糖供与体である、Ｌ−フコースを含む糖ヌクレオチドまたはその類似体と反応させて、フコシル化糖質を生成させ；そして
必要に応じて、生成したフコシル化糖質を回収する
ことを含む方法。
【請求項１９】該フコシルトランスフェラーゼが、哺乳類由来のα１−３またはα１−３／４フコシルトランスフェラーゼであることを特徴とする、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】該出発物質がＮ−アセチルキトオリゴ糖であることを特徴とする、請求項１８または１９に記載の方法。
【請求項２１】糖供与体である、Ｌ−フコースを含む該糖ヌクレオチドまたはその類似体が、ＧＤＰ−Ｌ−フコースであることを特徴とする、請求項１８〜２０のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】該フコシルトランスフェラーゼが、ヒト由来のα１−３フコシルトランスフェラーゼまたはα１−３／４フコシルトランスフェラーゼＩＩＩ〜ＶＩＩおよびＩＸのいずれか、またはヒト乳汁由来のα１−３／α１−３／４フコシルトランスフェラーゼであることを特徴とする、請求項１８〜２１のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】更に、β−Ｎ−アセチルヘキソサミニダーゼによる反応を包含することを特徴とする、請求項１８〜２２のいずれかに記載の方法。
実施例３
ヒトＦｕｃ−ＴVを触媒として用いた、Ｎ−アセチルキトヘキサオースとＧＤＰ−フコースの反応
Ｎ−アセチルキトヘキサオース（１．０μｍｏｌ、５ｍＭ）をＧＤＰ−フコース（１．０μｍｏｌ、５ｍＭ）と２５ｍＵのＦｕｃ−ＴVと共に室温で５日間インキュベートしてＮ−アセチルキトヘキサオースをフコシル化した。反応生成物であるオリゴ糖の混合物を精製し、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ質量分析に付したところ、Ｎ−アセチルキトヘキサオースの３１％がフコシル化されていることが判明した（図２Ｂ）。オリゴ糖混合物を４０ｍＭのＮａＯＨを溶離液（アイソクラティック溶出）として用いたＨＰＡＥクロマトグラフィーで更に精製した（図１Ｂ）。７．０９分の位置に溶出したピークをプールし、脱塩した後に更にゲル濾過ＨＰＬＣで精製した。生成物である七糖（１９５ｎｍｏｌ）をＭＡＬＤＩ−ＴＯＦで分析したところ、９６％がモノフコシル化Ｎ−アセチルキトヘキサオース（以下、「グリカン６」と称する）であり、４％がＮ−アセチルキトヘキサオースであった（図２Ｃ）。グリカン６の一次元プロトンＮＭＲスペクトル（表２）におけるＧｌｃＮＡｃ５単位、ＧｌｃＮＡｃ６単位およびフコース単位のそれぞれのＨ１シグナルは、グリカン４の対応するシグナルとほぼ同じだった。これはグリカン６がＧｌｃＮＡｃβ１−４（Ｆｕｃα１−３）ＧｌｃＮＡｃβ１−４ＧｌｃＮＡｃβ１−４ＧｌｃＮＡｃβ１−４ＧｌｃＮＡｃβ１−４ＧｌｃＮＡｃであることを示している。この考えは、これら２種のグリカンにおいて、末端のＧｌｃＮＡｃ６単位のＨ４のシグナルや、フコースのＨ５のシグナルが同一であることによっても支持されている。これら２種のグリカンにおける、これらのシグナルの類似性は特に重要である。なぜならば、グリカン４において２つのシグナルは相互に作用することが知られており（上記参照）、構造上の差異に非常に敏感に反応すると考えられるからである。同様に、グリカン６とグリカン４におけるフコースのＨ５シグナルの類似性は、これら２種の糖質に存在する非還元末端領域が同一であることを表している。
ヒトＦｕｃ−ＴVを触媒として用いた、Ｎ−アセチルキトヘキサオースとＧＤＰ−フコースの反応
Ｎ−アセチルキトヘキサオース（１．０μｍｏｌ、５ｍＭ）をＧＤＰ−フコース（１．０μｍｏｌ、５ｍＭ）と２５ｍＵのＦｕｃ−ＴVと共に室温で５日間インキュベートしてＮ−アセチルキトヘキサオースをフコシル化した。反応生成物であるオリゴ糖の混合物を精製し、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ質量分析に付したところ、Ｎ−アセチルキトヘキサオースの３１％がフコシル化されていることが判明した（図２Ｂ）。オリゴ糖混合物を４０ｍＭのＮａＯＨを溶離液（アイソクラティック溶出）として用いたＨＰＡＥクロマトグラフィーで更に精製した（図１Ｂ）。７．０９分の位置に溶出したピークをプールし、脱塩した後に更にゲル濾過ＨＰＬＣで精製した。生成物である七糖（１９５ｎｍｏｌ）をＭＡＬＤＩ−ＴＯＦで分析したところ、９６％がモノフコシル化Ｎ−アセチルキトヘキサオース（以下、「グリカン６」と称する）であり、４％がＮ−アセチルキトヘキサオースであった（図２Ｃ）。グリカン６の一次元プロトンＮＭＲスペクトル（表２）におけるＧｌｃＮＡｃ５単位、ＧｌｃＮＡｃ６単位およびフコース単位のそれぞれのＨ１シグナルは、グリカン４の対応するシグナルとほぼ同じだった。これはグリカン６がＧｌｃＮＡｃβ１−４（Ｆｕｃα１−３）ＧｌｃＮＡｃβ１−４ＧｌｃＮＡｃβ１−４ＧｌｃＮＡｃβ１−４ＧｌｃＮＡｃβ１−４ＧｌｃＮＡｃであることを示している。この考えは、これら２種のグリカンにおいて、末端のＧｌｃＮＡｃ６単位のＨ４のシグナルや、フコースのＨ５のシグナルが同一であることによっても支持されている。これら２種のグリカンにおける、これらのシグナルの類似性は特に重要である。なぜならば、グリカン４において２つのシグナルは相互に作用することが知られており（上記参照）、構造上の差異に非常に敏感に反応すると考えられるからである。同様に、グリカン６とグリカン４におけるフコースのＨ５シグナルの類似性は、これら２種の糖質に存在する非還元末端領域が同一であることを表している。
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