JP2003508060A - 不透明体液中における可溶性フィブリンの迅速定量的測定方法 - Google Patents
不透明体液中における可溶性フィブリンの迅速定量的測定方法Info
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Abstract
Description
96年1月29日出願、標題“光学的血液止血分析装置および方法”である共願
の発行特許番号5,716,796を本文でその全文を参考として引用している
。
の標題“全血中可溶性フィブリンの迅速定量的測定”の一部継続出願であり、そ
の内容は、本文で参考として引用している。
明体液中における可溶性フィブリン分子類濃度の定量的測定方法類に関する。
アルファおよびベータポリペプチド鎖類を切断した時に、このフィブリノーゲン
分子類から産生される。SF分子類が血流中に存在することは、初期汎発性血管
内凝固症候群(DIC)の最も感受性のよい指標のひとつとなっている。DIC
は、大手術時および重度外傷後において患者にとって大きな脅威となる。したが
って、全血中可溶性フィブリンレベルの迅速定量的測定技術は、大手術時および
重度外傷後において非常に有用であろう。
における可溶性フィブリン測定は常に問題となっており、その技術はまれにしか
用いられない。SF測定のために利用可能な技術はすべて、全血よりもむしろ血
漿上で手技(procedure)を実施することを必要とする;このような手技は、さ
らに時間を要する。さらに、非常によく利用される技術は、半定量的(その結果
は、(+−++++)という形となる)である。こうした問題のゆえに、この試
験が広く使用されることにはならなかった。利用可能な技術では、SF沈殿物の
検出が光学的に実施されかつ透明な液体媒体がしたがって必須であるために、血
漿を使用しなければならない。さらに、こうした技術においては、凝固プロセス
試験のために光学的終点が望ましいが、それらが概して全反応チェンバを使い捨
てにすることができるからである。全血中SFのための光学的終点は、しかし、
全血の不透明性およびSF沈殿物の多様な性質のために、概して有用ではない。
したがって、光学的終点を利用するこれまでの技術では、血漿使用を必要として
いる。
、手術室から分析室に試料を運ぶ必要がある。したがって、試験結果に必要な最
小時間は、30分から45分となる。遠心分離に要する時間と分析時間にこの運
搬時間を加味すると、その間に患者状態が実質的に変化する可能性があるので、
手術室という状況ではこの試験結果は有用ではない。SF動態(kinetic)研究
のため、血漿調製を必要とする試験の実施は、フィブリノーゲン上でのトロンビ
ンの反応が何秒かで起こることおよびその後のSF検出に干渉しないような抗重
合剤を使用しなければこの反応を停止できないため、同様に問題となっている。
非常に近似的な方法でのみ存在するSF量を定量する。より厳密な定量を行うも
のでは、 1.SF沈殿物を除去(removing)し、乾燥しその沈殿物を秤量すること; 2.SF沈殿物を除去し、それらのたんぱく質含量を分析すること; 3.SF沈殿物を第2抗体を用いて免疫沈澱させ、その量を定量すること、 のような付加的段階を必要とする。
それらは、結果的に、前記試験をより有用性に劣るものとする。
開発する必要がある。このような方法は、それらの光学的終点のゆえに血漿中で
実施せねばならない現在利用可能な試験類よりもはるかに優れた用途を有するで
あろう。実際には、手術室で利用できるのは全血試験のみであり、そこでは、S
F迅速測定により外科医または麻酔医がDICに至るような状態を正すために迅
速手段を講じることができるであろう。
う条件下にある手術室で前記試験を有用とするために、全血の不透明懸濁液中可
溶性フィブリンを光学的に迅速定量するための方法を提供することである。
態様類によれば、前記方法は、下記の段階を含む。 (a)透明容器中で、可溶性フィブリンを沈殿させる条件下で前記不透明試料
の一部を十分量の沈殿試薬と混合すること; (b)沈殿物を前記不透明試料液体中で検出可能とするため、前記容器のある
領域中で可溶性フィブリン沈殿物を凝集させかつ濃縮させること; (c)前記沈殿物を光学的に検出すること; (d)前記不透明試料液体中で前記沈殿物が最初に光学的に検出可能となった
時間を記録すること、ここで沈殿試薬添加から凝集沈殿物検出までに経過した時
間は、不透明試料液体中に存在する可溶性フィブリン量の逆数(inverse measur
e)である。
ように、本発明の方法は、限定するわけではないが全血のような不透明体液中に
おける可溶性フィブリンの迅速定量的測定値を提供する。特に、本発明の方法は
、全血中SF測定に光学的終点を使用することを可能とする。当該技術において
、光学的終点は、それらが一般的に全反応チェンバを使い捨て可能とするので、
凝固プロセスの試験類には望ましいことが公知となっている。しかし、本発明以
前において、全血中SFのための光学的終点は、全血の不透明性およびSF沈殿
物の多様な性質のゆえに、概して有用ではない。本発明は、SFが沈殿物を形成
し少量の予測可能部分の反応混合物中に集まることができるようにし、それらを
容易に光学的に検出できるようにする。SF沈殿物が高濃度で集められると、不
透明全血媒体を排除し、外部の反応チェンバから光学的に検出可能となる。本発
明の方法は、血漿調製段階類を省き、迅速かつ有効なSF測定値を提供し、それ
らは、大手術および急激DICが突然起こりうる重度外傷の存在下という条件下
にある手術室で容易に使用可能である。本発明は、不透明試料液体中において可
溶性フィブリン量を正確に検出かつ測定できるので、本発明は、初期汎発性血管
内凝固症候群検出の有効な手段を提供する。
最大の脅威となる類似状況類における使用に非常に適している。本発明の方法は
、可溶性フィブリンを迅速かつ定量的に測定することによって、DICを効果的
に検出できる。
る。
わせて下記の説明を参考にすれば、より明らかにかつよりよく理解されるであろ
う。これらの図面では本発明の典型的態様のみを図示しており、したがって、そ
の範囲を限定するものではない。それらは、具体性と詳細を付加するために役立
っている。
を決定する方法を提供する。本発明の態様によれば、前記方法は、下記の段階か
らなる。 (a)透明容器中で、可溶性フィブリンを沈殿させる条件下で前記不透明試料
の一部を十分量の沈殿試薬と混合すること; (b)沈殿物を前記不透明試料液体中で検出可能とするため、前記容器のある
領域中で可溶性フィブリン沈殿物を凝集させかつ濃縮させること; (c)前記沈殿物を光学的に検出すること; (d)前記不透明試料液体中で前記沈殿物が最初に光学的に検出可能となった
時間を記録すること、ここで沈殿試薬添加から凝集沈殿物検出までに経過した間
は、不透明試料液体中に存在する可溶性フィブリン量の逆数である。
液であれば、いかなるものであってもよい。しかし、本発明は、特に、全血、血
液性滲出物、血液性脳脊髄液等のような不透明体液類に適用される。好適には、
前記試料液体は、全血である。本発明の一態様において、全血は希釈される。こ
の全血は、食塩水溶液のような希釈剤によって希釈できる。
きればいかなる試薬であってもよい。沈殿試薬の例には硫酸プロタミン、ポリブ
レン等が含まれるが、これらに限定されない。好適には、前記沈殿試薬は、硫酸
プロタミンである。
ブリンを前記液体から沈殿させることができるならば、十分である。当業者は、
本開示からして、過度な実験を行うことなく用いるべき沈殿試薬の量を容易に決
定できる。
混合する。本発明の一態様において、前記混合は、約5.9以下のpHで約37
℃の温度で行うことができる。
、前記透明容器を本発明の装置に入れることによって、この容器の限定領域に凝
集させかつ濃縮させることができる。本発明で用いる装置は、前記装置が極めて
限定された部分の反応混合物にSF沈殿物を凝集させかつ濃縮させそれらを希釈
全血のような不透明媒体中で可視できるようにするように、前記反応混合物中に
おいて水流パターンを形成する特性を有していなければならない。本発明の一態
様において、米国特許第5,184,188号に記載されたような光学血液止血
分析装置が提供され、その関連内容を本文でその全文を参考として引用している
。
ば、12×75mmのガラス試験管)をほとんど水平位置におよそ37℃の温度
に保持しつつ、その容器を回転させかつ揺動させることができる。試料液体およ
び沈殿試薬は、前記容器の開放端から導入され、前記装置によってその後混合イ
ンキュベーションされる。
の一態様を図1aおよび図1bに示したが、それらは、試料液体2を含む試料容
器を示しており、それが、1対の回転ローラ3上でほとんど水平位置に保持され
ている。図1cは、図1aおよび図1bに示した装置の末端図である。ローラ3
は、直接または駆動トレイン(例 ベルト、ギア類または摩擦ドライブ)によっ
て前記ローラに結合させた電気モータのようなあらゆる便利な手段によって回転
させることができる。好適な態様において、前記試料容器は、図1aを図1bと
比較して示したように、好適には約±3°の角度によっておよそ中点ピボットP
の周りに縦方向に揺動する。試料容器1の回転速度は典型的には12rpmであ
り、揺動速度は典型的にはおよそ15サイクル/分である。前記の揺動動作は、
カムまたは他の便利ないかなる手段によっても付与することができる。前記特定
の揺動および回転速度類は必ずしも非常に重大というわけではないが、上記の特
定の値が効果的であることがわかった。
1辺縁のわん曲が小さい半径であることにも助けられ、小直径の試料容器1の開
放端から流れ出ることがない。回転および揺動時において、沈殿試薬は、希釈全
血に含まれる可溶性フィブリンを溶液から沈殿させる。沈殿反応が起こっている
と、前記の揺動および回転動作が、全試料中のSFが集合するであろう領域にま
だ可視化されていないフィブリンモノマー(SF)凝集物(clump)を動かす。
それらがこの好適な領域に到達すると、この凝集物が既にそこにあるSF物質と
相互作用し、光学的にはまだ小さすぎて検出できないSF集合物(accumulation
)はその位置に引きつけられる。もしSF量が十分に多いと、SF沈殿物は、内
部試験管表面に固着し、反応混合物から遊離するようになる。
験管に固着し試験管とともに回転する時点を、第2終点と定義する。このプロセ
ス開始から第1終点および第2終点時点までに要する時間を測定する。この時間
測定値は、標準曲線によってそれぞれSF量に相関させることができる。SF標
準曲線は、未処理全血に既知量のSFを添加して生成した混合物を分析すること
によって、作成する。
両者を用いて標準曲線によりSF量を決定することもできる。前記プロセス開始
から第2終点までの時間は測定がより容易である。しかし、SFレベルが低いと
唯一第1終点しか得られないが、その理由は、前記沈殿物が第2終点に至るほど
十分に濃縮できないからである。この場合、SF量決定に第1終点時間測定値を
用いるのが好適である。この目標達成のためのいかなる匹敵する手段も本発明の
範囲にあり、密封容器の単純回転または攪拌、または、その開放部に液体保持辺
縁を有する容器を使用することが含まれる。
ことが望ましい。前記試料液体の温度は、たとえば、前記試料容器1の近くに配
置したタングステンフィラメント電球4によって保持され、前記試料容器1に隣
接させまたはそれに接触させた温度センサ6を有する恒温回路5によって制御さ
れる。これとは別に、前記温度は、所望の温度を有するインキュベーションチェ
ンバ中に前記試料容器1を配置することによって、保持することもできる。
手段によって測定できる。いくつかの異なる種類の終点検出器を本発明で使用で
きる。終点検出器類の種類の例には、視覚による直接観察;飛点走査スキャナー
;電荷結合素子(CCD)カメラ、透明試料容器の内壁を前記容器の開放端のす
ぐ外部の位置から(たとえば、発振ミラーによって)掃引させることによる(例
小型のソリッドステートレーザーからの)狭いビームの光で構成される検出器
;および光ビームおよび可溶性フィブリン沈殿物の存在を血液それ自体の揺動表
面から識別する時間遅れディスクリミネータ回路を用いる検出器が含まれるが、
それらに限定されない。上記検出器類は、米国特許第5,184,188号に十
分に記載されており、その内容は、本文で参考として引用されている。
う目的のためにのみ選択したということを理解されたい。他の種類の光学装置も
、その装置が上記と同一の機能を遂行できる限りにおいて、使用することができ
る。この開示をみれば、当業者には適切な装置が明白であろう。
態様によれば、前記測定方法は、さらに、前記不透明試料液体のさらに一部を第
2の沈殿試薬と混合する段階および経過時間の第2時間測定値を得るために上記
段階(a)から(d)を繰り返す段階が含まれる。その後、第1の時間測定値お
よび第2の時間測定値を、それぞれ第1および第2の沈殿試薬で作成したそれぞ
れの標準曲線と関連させる。前記不透明試料に存在する可溶性フィブリンの量は
、前記測定値2個の平均によって決定される。本発明の目的のため、前記第1お
よび第2沈殿試薬類は、異なる濃度の同一試薬であってもよいし、または、異な
る2種の試薬であってもよい。
度の沈殿試薬とそれぞれ混合することができ、この試料液体に含まれるSF量は
、前記測定値を平均することで決定することができる。これとは別に、不透明試
料液体の部分は、2種以上の異なる種類の沈殿試薬とそれぞれ混合することがで
き、同一結果を達成することができる。
F量を測定し、前記反応の動態を決定する。全血2mlをトロンビン0.01N
IH単位とゼロ時間で混合し、記載の時点でアリコット150μlを取り出した
。各アリコットを約450μlのpH5.0食塩水に懸濁後、沈殿試薬の硫酸プ
ロタミン約20μlとともに試料容器に入れた。沈殿出現時間を測定し、SF単
位で記録した。結果を表1にまとめた。
ンを反応混合物に添加する。本発明を用いて、1分から30分間隔で分析を行う
。少量のトロンビン添加後3分から4分の初期において、SF濃度力価が上昇す
る。産生された初期SF分子類はフィブリノーゲンに担持され、可視可能なフィ
ブリンクロットとして重合するのを妨げられている。約3分後に最大濃度に到達
した後、フィブリノーゲンの担持能以上にSFが存在すると、可視可能なフィブ
リンクロットとなって前記混合物から沈殿し、その後30分にわたって、SFレ
ベルは約50%ほど低下する。前記SFレベルは、その後の時間にわたってわず
かに減少したが、2時間を越える期間において本質的に安定である。
、したがって、前記試験を全血中で行う必要がある。
肝移植を受けた患者から取り出した。これらの試料を約450μlの食塩水に懸
濁させ、沈殿試薬の硫酸プロタミン約20μlとともに試料容器に入れた。全血
試料は、手術開始時点およびその後は30分おきに患者から採取し、移植プロセ
スの重要再潅流相においては試料をより近接した間隔とした。硫酸プロタミンと
全血の混合物を、約37℃の温度において米国特許第5,184,188号に記
載の止血分析装置に入れ、沈殿物が形成され内部試験管表面に固着するまで、前
記混合物を反応させた。前記プロセス開始から第1終点までおよび第2終点まで
の時間をその後測定し、前記測定値を標準曲線によってSF量と相関させた。
解産物類(FDPs)、D−ダイマーレベルおよびフィブリノーゲンレベルの追
加アッセイを実施できるようにした。これらの4種のアッセイ類は、図3aおよ
び図3bにプロットし、結果を合わせて示した。
値である。図3bは、同一患者で行った他の3種のアッセイ類を示しており、肝
移植時点と関連させたD−ダイマー、フィブリン分解産物類(FDPs)および
可溶性フィブリン(SF)の測定値類である。実際の手術時においてはSF試験
のみを実施した。残りの試験類は翌日実施したが、残りの試験類は全て全血試料
からの血漿調製を必要とし、かつ、患者の状態が急激に変化しておりその値が手
術外科医にとって有用でないからであった。4種の試験方法すべての種々の測定
値が緊密に相関していることは、試料を採取した時点から何分かでSFアッセイ
によって得られる情報が非常に不安定な患者の維持に有用であることを示唆して
いる。
いること−−−フィブノーゲンが患者循環から消失するとともに、SFおよび種
々の量のフィブリノーゲン/フィブリン分解物(FDP、D−ダイマー)が現れ
始めるという視覚的印象が確認できる。
、当業者は、本文の教示に基づき過度な実験を行うことなく、さらなる態様を想
定しかつ作製できる。
。記載の態様は、全ての観点において例示のためのみであり限定するためではな
いと見なされるべきである。本発明の範囲は、したがって、上記明細書よりもむ
しろ添付の特許請求の範囲によって示される。本請求の範囲の均等物の意味と範
囲内の変更はすべて、それらの範囲内に包含される。
ている。
示している。
値群を示している。
肝移植時点と関連させたD−ダイマー、フィブリン分解産物類(FDP)および
可溶性フィブリン(SF)の測定値類である。
Claims (15)
- 【請求項1】 下記のステップを含む不透明試料液体中に含まれる可溶性フ
ィブリンの存在と量を決定する方法であって、 (a)透明容器中で、可溶性フィブリンを沈殿させる条件下で前記不透明試料
の一部を十分量の沈殿試薬と混合するステップと、 (b)沈殿物を前記不透明試料液体中で検出可能とするため、前記容器のある
領域中で可溶性フィブリン沈殿物を凝集させかつ濃縮させるステップと、 (c)前記沈殿物を光学的に検出するステップと、 (d)前記不透明試料液体中で前記沈殿物が最初に光学的に検出可能となった
時間を記録するステップであって、ここで前記沈殿試薬添加から凝集沈殿物検出
までに経過した時間は、前記不透明試料液体中に存在する可溶性フィブリン量の
逆数であるステップと、を有する方法。 - 【請求項2】 前記沈殿物が前記容器に固着し容器とともに回転する時点を
記録するステップをさらに含み、前記沈殿試薬添加から固着しかつ回転している
凝集沈殿物の検出までに経過した時間が不透明試料液体中に存在する可溶性フィ
ブリン量の逆数である請求項1記載の方法。 - 【請求項3】 前記ステップ(b)がさらに、 (a)前記混合物を含む透明容器を揺動および回転動作に供することができる装
置内に、前記容器を入れるステップと、 (b)前記装置内に入れられた容器中に含まれる混合物を揺動および回転動作に
供し、前記容器の限定領域に前記可溶性フィブリン沈殿物を凝集させかつ濃縮さ
せるステップと、 を含む請求項1記載の方法。 - 【請求項4】 可溶性フィブリン含量公知の試料により測定した標準参考曲
線と前記記録時間を関連付け、前記不透明試料液体中に含まれる可溶性フィブリ
ン濃度を決定するステップをさらに含む請求項1記載の方法。 - 【請求項5】 前記沈殿試薬が第1沈殿試薬であり、ステップ(d)で記録
した時間が第1時間測定値であり、請求項1記載の方法がさらに、前記不透明試
料液体のさらに一部を第2沈殿試薬と混合し、請求項1のステップ(a)から(
d)までを繰り返し、経過時間の第2時間測定値を得るステップをさらに含む請
求項1記載の方法。 - 【請求項6】 前記第1時間測定値および第2時間測定値をそれぞれの沈殿
試薬で作成したそれぞれの標準曲線類と関連付け、前記不透明試料中に存在する
可溶性フィブリン量が前記2個の測定値の平均によって決定される請求項5記載
の方法。 - 【請求項7】 前記第1沈殿試薬および第2沈殿試薬が、同一沈殿試薬の2
種の濃度である請求項5記載の方法。 - 【請求項8】 前記第1沈殿試薬および第2沈殿試薬が異なる請求項5記載
の方法。 - 【請求項9】 前記不透明試料液体が、可溶性フィブリン含有ヒト由来の不
透明体液である請求項1記載の方法。 - 【請求項10】 前記不透明試料が、全血、血液性滲出物、血液性脳脊髄液
等から構成される群から選択される請求項1記載の方法。 - 【請求項11】 前記不透明試料液体が、希釈全血である請求項10記載の
方法。 - 【請求項12】 前記沈殿試薬が硫酸プロタミンまたはポリブレンである請
求項1記載の方法。 - 【請求項13】 前記不透明試料液体の一部が、約5.9以下のpHでかつ
温度約37℃において前記沈殿試薬と混合される請求項1記載の方法。 - 【請求項14】 前記沈殿試薬類が硫酸プロタミンまたはポリブレンである
請求項7記載の方法。 - 【請求項15】 前記第1沈殿試薬が硫酸プロタミンであり、前記第2沈殿
試薬がポリブレンである請求項8記載の方法。
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