JP2003507408A - リン脂質ゲル - Google Patents

リン脂質ゲル

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JP2003507408A
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イブシャー・ベルンド
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Abstract

(57)【要約】 リン脂質ゲルはテトラ、ペンタ、またはヘキサヒドリックアルコールまたは糖を添加することで、液化に対して安定であることが開示されている。該ゲルは化粧用組成物および医薬組成物の製造に適している。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明はリン脂質ゲル、および該ゲルを含有する化粧用組成物および医薬組成
物に関する。
【０００２】 （背景技術） リン脂質ゲルは従来から知られている。該ゲルは薬理学的担体としての利点を
有している。リン脂質は活性物質に対する担体であるだけでなく、薬剤の生物学
的利用能をも制御している。これはリン脂質のある特定の分子配置によるもので
あり、これにより２層からなる安定したリポソームを形成することができる。活
性化合物はリン脂質により標的細胞に取り込まれやすくなるため、活性化合物は
よりよく吸収される。
【０００３】 薬理学的活性化合物を含有するリポソーム溶液を製造する方法が、例えばＥＰ
−Ｂ−Ｏ ０６９ ３０７に開示されている。該溶液の製造では、リポソームゲ
ルがまず得られ、それは例えば軟膏のベースとして使用される。得られたリポソ
ーム溶液がゲル化するのを抑制するために、ＥＰ−Ｂ−Ｏ ０６９ ３０７では
例えば生理的緩衝液や糖といった電解質を添加する方法が提案されている。
【０００４】 ＷＯ ９５／３５０９５には、リン脂質０．５〜１０％、Ｃ２−４アルコール
２０〜５０％、グリコール０〜３０％、水２０％以上および少なくとも１種類の
活性化合物を含有する医薬用または化粧用リン脂質組成物が開示されている。
【０００５】 ＤＥ １９５ ２０ ６５９には活性化合物であるアシクロビルに加えて、リ
ン脂質５〜３５重量％、アルコール１５〜５０重量％、水７９〜０重量％を含有
し、アルコールがＣ２−５ジおよび／またはトリヒドリックアルコール（hydric
alcohol）単独、またはエタノール、１−プロパノ−ルおよび／または２−プロ
パノ−ルとの混合物を含有する医薬製剤が開示されている。
【０００６】 ＵＳ特許５,８２０,８４８にはメタノール、エタノール、プロパノ−ル、イソ
プロパノールまたはｎ−ブタノールといった短鎖アルコールまたはグリセロール
やエチレングリコールなどのポリオールを含有するリポソーム含有ゲルが開示さ
れている。
【０００７】 従来公知となっているリン脂質ゲルは皮膚に適用すると簡単に液化してしまう
という欠点を有していた。ゲルストランド（ゲルの周辺部）の液化は、皮膚表面
での発汗量が多くなればなるほど益々際立ってくる。これはゲルを粘膜に適用す
る際に特に不利となる。患者はゲルが液化するのを頻繁に感じ、その結果、従来
のリン脂質ゲルの水っぽい感触を不快に感じる。
【０００８】 さらに、公知のリン脂質ゲルは薬剤、緩衝液、または塩、特に例えば塩酸ジフ
ェンヒドラミンのような易溶性物質と併用しても液化するという欠点がある。こ
れらの場合、製剤がそれ自体の重みで流れ出してしまうことがある。
【０００９】 この効果は例えばＤＥ ４０ ０３ ７８３ Ａ１からも分かる。ここでは、
エタノールや２−プロパノ−ルなどのアルコールを用いて保存されるリン脂質含
有ゲルが開示されている。実施例７および９〜１２から、得られたゲルは緩衝液
または塩溶液を添加すると液化しているのが分かる。
【００１０】 （発明の開示） 本発明の目的は従って、皮膚に用いても、そして薬剤、緩衝液または塩を共に
用いても公知のリン脂質ゲルと比較して、より安定しているリン脂質ゲルを提供
することにある。
【００１１】 本発明では、テトラ、ペンタまたはヘキサヒドリックアルコール（hydric alc
ohol）および／または糖を混合してリン脂質ゲルを調製することによって上記課
題が解決されることが知見された。
【００１２】 すなわち、本発明は、 少なくとも１種類のリン脂質を５〜６０重量％、少なくとも１種類のＣ２−４ ジまたはトリヒドリックアルコールを１重量％以上、少なくとも１種類のテトラ
、ペンタまたはヘキサヒドリックアルコールおよび／または１種類以上の糖類を
０．５〜３５重量％、および所望により１または２以上の添加剤および水を１０
０重量％まで含有し、各成分の重量％はゲル全体に対する割合であることを特徴
とするリン脂質ゲル、 に関する。
【００１３】 （発明を実施するための裁量の形態） 本発明に係るリン脂質組成物は天然由来のリン脂質を含むのが好ましい。特に
、例えば大豆レシチンのような植物由来のリン脂質が適している。リン脂質は、
リン脂質の主成分であるホスファチジルコリンの含有量により特徴付けられる。
【００１４】 基本的には、本発明においては水素化リン脂質および／または非水素化リン脂
質のいずれも用いることができる。非水素化リン脂質を用いる場合、ホスファチ
ジルコリンの含有量は、リン脂質に対して約７０重量％以上であり、約７５重量
％以上であるのが好ましい。水素化リン脂質を用いる場合、ホスファチジルコリ
ンの含有量は約９０重量％以上である。
【００１５】 本発明に用いられるリン脂質としては、様々なリン脂質の混合物であってもよ
く、特にホスファチジルコリンとリゾホスファチジルコリンの混合物が好ましい
。このような混合物における、ホスファチジルコリンとリゾホスファチジルコリ
ンの割合は、９７：３から４０：６０の間がよく、ホスファチジルコリンの含有
量はリン脂質全体に対して７５重量％以上であり（非水素化リン脂質の場合）、
好ましくは９０重量％以上（水素化リン脂質の場合）であるのが好ましい。
【００１６】 これらの特性を満たす公知のリン脂質は、例えばホスフォリポン（商標登録）
８０およびホスフォリポン（商標登録）９０Ｈであって、ナターマン（Natterma
nn）リン脂質有限会社から得られる。ホスフォリポン（商標登録）８０はホスフ
ァチジルコリンを約７６％およびリゾホスファチジルコリンを約３％含有してお
り、水素化ホスファチジルコリンであるホスフォリポン（商標登録）９０Ｈは、
ホスファチジルコリンを９０％以上およびリゾホスファチジルコリンを４％以下
含有している。ホスフォリポン（商標登録）８０は７５％エタノール溶液（ＮＡ
Ｔ８５３９）および６０％プロピレングリコール溶液（ＮＡＴ８４５０）として
も得られる。その他の製造メーカーから得られるリン脂質も、本発明に係るゲル
に使用することができる。
【００１７】 一つの態様として、水素化リン脂質が用いたものが挙げられる。この態様の利
点はリン脂質の添加量がより少なくてよいということである。従って、例えば非
水素化リン脂質の約２０％を水素化リン脂質約１０％で置き換えることができ、
製造コストを抑えることができる。
【００１８】 ゲル中のリン脂質の含量は５〜６０重量％である。含量が５重量％未満である
と、ゲルは形成されず、また含量が６０重量％を越えると、許容しうるゲルは形
成されない。本発明に係るゲル中のリン脂質の含量は、好ましくは５〜３５重量
％であり、特に好ましくは１５〜２５重量％である。
【００１９】 さらに他の成分として、本発明に係るゲルは少なくとも１種類のジまたはトリ
水素Ｃ２−４アルコールを１重量％以上、好ましくは２０〜３０重量％含有する
。高濃度では、該アルコールは保存剤として働く。さらに、該アルコールはリン
脂質の溶媒として働き、活性化合物の溶解補助剤としても働く。また、該成分は
透過増強剤として働く。その結果、皮膚の保湿も高まる。好ましいジヒドリック
アルコールは特に、プロパンジオール、プロピレングリコール（１，２−プロパ
ンジオール）であって、これらは特別な有利性を有する。用いられるトリヒドリ
ックアルコールとしては、例えばグリセロールが挙げられる。ゲルはこれらの様
々なアルコールの混合物を含有していてもよい。
【００２０】 本発明に係るゲルのＣ２−４ジまたはトリヒドリックアルコールの含有量は、
広い範囲内で変化しうる。含有量は１〜４０重量％であるのが好ましく、さらに
好ましくは１５〜３０重量％である。アルコール成分がプロピレングリコール単
独である場合、ゲル中のプロピレングリコール含量は、２５〜３０重量％である
のが好ましい。アルコール成分がグリセロール単独である場合、ゲル中のグリセ
ロール含量は、２０〜３０重量％である。しかしながら、例えばプロピレングリ
コールが１５〜３０重量％およびグリセロールが０〜１０重量％、好ましくは２
．５〜７．５重量％の混合物も本発明に係るゲルに用いてもよい。
【００２１】 リン脂質ゲルを液化しにくくするのに重要な要素としては、本発明に係るゲル
が少なくとも１種類のテトラ、ペンタまたはヘキサヒドリックアルコールまたは
糖類を０．５〜３５重量％含有することである。「糖類」という言葉は、本発明
においては、単糖類、二糖類および／またはオリゴ糖類という意味として解釈さ
れる。テトラ、ペンタまたはヘキサヒドリックアルコールは好ましくは糖アルコ
ールである。これらは、例えばグルコース、フルクトース、スクロース、トレハ
ロース、キシリトール、マルチトール、イノシトール、ソルビトールおよびマン
ニトールを含む。上記添加物の混合物、すなわち例えばソルビトールとグルコー
スの混合物といった、様々なアルコールおよび／または様々な糖類の混合物も使
用してもよい。
【００２２】 リン脂質ゲルが液化しにくくするために、リン脂質ゲルを製造する際、ポリヒ
ドリックアルコールまたは糖類の含有量を広い範囲で変化させてもよい。ポリヒ
ドリックアルコールまたは糖類の含有量は、例えば他の保存剤の存在、存在しう
る薬剤の液化作用、用いられうる緩衝液の性質、さらに他の存在する添加剤によ
る。さらに、高級ヒドリックアルコールまたは糖類の含有量は本発明に係るゲル
の使用目的による。本発明に係るゲルを、例えば鼻の粘膜に使用する場合、鼻の
中は、一方では水分量が多く存在し、また他方では電解質としての塩が存在する
ため、ゲルが液化しやすいことを考慮しなければならない。本発明に係るゲルが
、例えば乾燥した皮膚にのみ用いられるのであれば、皮膚の水分や塩の含有量が
低いために液化作用は低くなる。ゲル中のアルコール、糖類または糖アルコール
含有量は、これらの条件による。ゲルが消化管に接触するようになる場合、例え
ば口唇粘膜および／または口腔粘膜にゲルを用いる場合、甘い味のする糖類を用
いることも考慮される。逆に、ゲルを糖尿病患者に用いる場合、糖類は好ましく
ない。このような場合には糖アルコールが好ましい。
【００２３】 ポリヒドリックアルコールまたは糖を２〜２０重量％、好ましくは２．５〜１
０重量％の範囲で含有すると、好ましい効果が得られる。
【００２４】 本発明に係るゲルを医薬組成物として用いる場合、さらに１あるいは２以上の
薬理学的活性化合物を含有する。本発明に係るゲルは易水溶性物質である活性化
合物に対して特に有効である。というのは、易水溶性物質である活性化合物は、
通常、配合させる際に従来のゲルを液化させるからである。有利なことに、本発
明に係るゲルは皮膚や粘膜などに適用する際に、液化阻害作用を発揮するため、
水に難溶性あるいは不溶性の薬理学的活性化合物にも適している。 薬理学的活性化合物は、例えば抗炎症剤、非ステロイド性抗リューマチ剤、コ
ルチコイド、ペプチド、ホルモン、酵素、核酸、ウイルス抑制剤、ビタミン、局
所麻酔薬、抗真菌剤、抗生物質、抗乾癬剤、循環促進剤、α−交換神経様作用剤
、および点鼻薬からなる群から選択される。好ましくは、ウイルス抑制剤、特に
アシクロビル、コルチコイド、ホルモンおよび特にペプチドが本発明に係るゲル
と組み合わせるのに好ましい。
【００２５】 上記薬理学的活性化合物としては、例えばアシクロビル、ヘパリン、ジクロフ
ェナク、ヒドロコルチゾン、キシロメタゾリン、シクロスポリン、ジフェンヒド
ラミン、カルシトニンおよびインドメタシンまたはそれらの薬理学的に許容しう
る塩が挙げられる。本発明に係る組成物の利点は、活性化合物のみならず、薬理
学的に許容しうる塩を組み合わせても問題が生じないということである。
【００２６】 本発明に係るリン脂質ゲル製剤を用いると、経口投与できず、非経口的に投与
するしかない薬剤を局所的に投与することができる。これらの活性化合物として
は、例えばインシュリンのような、例えば鼻粘膜を経由して吸収されるものが挙
げられる。
【００２７】 しかしながら、本発明に係るリン脂質ゲルを用いることにより、ワクチン、ホ
ルモンまたは核酸を投与することも可能となる（好ましくは接種用）。リン脂質
により、本発明に係るゲルは皮膚によく浸透するようになる。本発明に係るリン
脂質ゲルにより、例えばペプチドや核酸のような、経口的に投与できない薬剤を
非侵襲性（noninvaive）の投与形態（例えば接種用）にすることができる。本発
明に係るリン脂質ゲルを用いて形成されうるゲル構造により、活性化合物が粘膜
に容易に浸透するような方法で、例えば、ゲル製剤を鼻の粘膜に浸透させること
ができる。
【００２８】 薬理学的活性化合物の代わりに、あるいは薬理学的活性化合物に加えて、本発
明に係るゲルは化粧作用を有する成分を含んでもよい。これらの例としては、ビ
タミン、日焼け止めフィルターやα−ヒドロキシ酸が挙げられる。
【００２９】 さらに他の成分としては、本発明に係るゲルはエタノール、１−プロパノ−ル
および２−プロパノ−ルから選ばれる少なくとも１種類のアルコールを１０重量
％まで含有してもよい。これらのモノヒドリックアルコールは、上述したジおよ
びトリヒドリックアルコールと組み合わせてのみ、ゲルに添加してもよい。
【００３０】 本発明に係るゲルの重要な利点としては、存在するポリヒドリックアルコール
、および／または糖類によってリン脂質ゲルが安定化するため、ゲルを液化させ
ずに緩衝液系を製剤に混ぜ合わせることができることにある。緩衝液は、ホスフ
ァチジルコリンが安定となる最適範囲で高い緩衝能があるものが選ばれる。ホス
ファチジルコリンが安定となる最適ｐＨはｐH６．５であるため、緩衝液はｐH５
．５〜８．０の範囲、好ましくはｐH約６．５で高い緩衝能を有するべきである
。ホスファチジルコリンの最適安定性の範囲でゲルを緩衝化させると、ゲルの貯
蔵安定性を高めることができる。これはホスファチジルコリンが加水分解してリ
ゾホスファチジルコリンになる速度を緩める結果になる。例えば、非緩衝化ゲル
では、４１℃で２５週間後にはホスファチジルコリン含量の減少率は５８％であ
った。BISTRISで緩衝化されたゲルでは、同様にした場合、４１℃で３６週間後
、ホスファチジルコリンの減少率はわずか４４％であった。
【００３１】 特に適している緩衝液としては、BISTRIS（２−（ビス（２−ヒドロキシエチ
ルイミノ）−２−ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール）（ｐKa ６
．５）、リン酸（phosphate）緩衝液（ｓｅｃ−リン酸（sec-phosphate）では緩
衝液の適用範囲（buffer range）は６．２〜８．２）、炭酸水素塩緩衝液（緩衝
液の適用範囲は５．４〜６．９）、マレイン酸塩緩衝液（約６．０〜６．８）、
ＴＲＩＳ：（トリスヒドロキシメチル−アミノメタン）、ＭＯＰＳ：（３−[Ｎ
−モルフォリノ]プロパンスルホン酸）およびＨＥＰＥＳ（Ｎ−[２−ヒドロキシ
エチル]ピペラジン−Ｎ’[２−エタンスルホン酸]）が挙げられる。ｐＫａが６
．５であるため、BISTRISは特に効果的である。
【００３２】 緩衝液の添加量は特に限定されないが、十分な緩衝作用が得られるよう高いも
のが選ばれる。例えば、ゲル中のBISTRIS濃度が約０．０７５M（１．５７重量％
）であるのが特に好ましい。
【００３３】 所望により、ゲルは酸や例えば水酸化ナトリウムのようなアルカリを添加する
ことにより特定のｐHに設定される。
【００３４】 本発明に係るゲルはさらに添加剤を含んでもよく、そのような添加剤としては
例えば保存剤、着色剤、消臭剤および味覚向上剤などが挙げられる。味覚向上剤
は物質自体の味が味覚向上剤を入れないとまずいときに特に重要である。大豆か
ら得られるリン脂質は味に関しては、おいしくない場合がある。
【００３５】 他のゲル製剤とは異なり、本発明にかかる半固形リン脂質ゲル製剤は、従来用
いられてきた増粘剤、乳化剤、粘度付与剤、またはゲル形成剤をさらには含有し
ないのが好ましい。特にアクリレート、セルロース誘導体、スターチおよびスタ
ーチ誘導体、ゼラチンおよびアルギン酸塩などのゲル形成剤はさらに添加しない
のが好ましい。
【００３６】 上述した成分に加え、本発明に係るゲルは水を１００重量％になるよう含有す
る。医薬組成物については、薬局方に従って、蒸留水が用いられる。
【００３７】 本発明に係るゲルは特に化粧用組成物または医薬組成物の製造に適している。
該目的を達成するため、化粧物質または医薬物質をリン脂質ゲルに添加する量は
、物質によって広い範囲内で変化する。当業者は、例えば活性化合物の効力や得
られるゲルの使用目的により、容易に適切な濃度を決定することができる。アシ
クロビルは例えば約５重量％の量で製剤に添加してもよく、塩酸ジフェンヒドラ
ミンは約１重量％、ヒドロコルチゾンは約０．２５〜１重量％、ヘパリンナトリ
ウムは６０，０００I.U.そしてカルシトニンは１００,０００I.U.添加してもよ
い。さらに活性可能な化合物および活性化合物の量は、実施例から導きだすこと
ができる。
【００３８】 医薬組成物に用いられる本発明に係る好ましい基本組成は、リン脂質約２３．
５重量％、プロピレングリコール約２２．５重量％、エタノール約５重量％、ソ
ルビトール約２．５重量％、BISTRIS約１．５７重量％、適当量の活性化合物、
および１００重量％になるように水を含有する。
【００３９】 本発明に係る化粧用組成物および医薬組成物は、皮膚や例えば口唇粘膜や口腔
粘膜などの粘膜に適用することができる。好ましくは、本発明に係るリン脂質ゲ
ル含有組成物を鼻粘膜に適用することができる。ここで、該ゲルの液化を抑制す
る、本発明に係る効果は特に有効である。というのは鼻の中では水分量が増加し
、また電解質としての塩も存在しており、従来のゲルでは液化が促進されてしま
うためである。
【００４０】 本発明に係るリン脂質ゲルはその他の粘膜にも適用することができる。化粧用
組成物または医薬組成物は、口唇用ゲル剤、鼻用ゲル剤、眼用ゲル剤、膣用ゲル
剤または、痔用ゲル剤や肛門亀裂治療用ゲル剤などの肛門用ゲル剤に適用するこ
とができる。
【００４１】 本発明に係るリン脂質ゲルは主としてヒトに使用される。しかしながら、これ
らのリン脂質ゲルを、例えば獣医学的な医療目的で特に犬、猫や馬などの動物の
治療に用いてもよい。
【００４２】 本発明に係るゲルおよび本発明に係る化粧用組成物または医薬組成物は減圧下
または不活性ガス雰囲気下で成分を混合することにより調製することができる。
成分の混合およびゲルの形成は従来知られている常法に従って行うことができる
。酸素の非存在下、つまり減圧下あるいは不活性ガス雰囲気下で行うのがよい。
【００４３】 本発明に係るゲルは好ましくは半固体粘度を有するゲルである。ゲルの粘度は
回転式粘度計を用いて測定することができる。本発明および特に下記の実施例に
は、回転式粘度計（レオストレスＲＳ １５０、ハーケ（ＨＡＡＫＥ）社製）を
用いた。測定は直径３５ｍｍの測定皿を用いて２０．０℃で行った。測定溝は０
．５ｍｍであった。測定は一定の周波数（１．０Ｈｚ）で剪断ストレスを加える
ことで振動測定として行われる。試料を測定溝に入れ、測定器を振動させ（振動
条件）、試料の応答機能（response function）を測定した。この方法の詳細な
説明はハーケ（ＨＡＡＫＥ）社発行、D.Eidman著「コンタクト接着剤の性質（Ｐ
ＳＡシステム） "Characterization of Contact Adhesives (PSA systems)"」に
記載されている。
【００４４】 貯蔵弾性率Ｇ’は、系によって弾性的に貯蔵されうる歪みエネルギーの構成要
素として測定することができる。損失弾性率Ｇ’’は系によって不可逆的に粘性
流動に変換される歪みエネルギーの構成要素として測定される。損失角（loss a
ngle）δは、振動と剪断ストレスτの機能としての応答反応との間の位相遅れ（
phase delay）として測定される。
【００４５】 物質または組成物の流動限界は正確には規定されていない。流動限界を決定す
る一つの方法としては、上述した振動測定がある。振幅が小さいと（剪断ストレ
スτが流動限界より低いとき）、物質の損失角δはτ（粘性弾性率）に依存しな
い。剪断ストレスが高い条件では、δは甚だ大きくなり、かなり粘性が高くなる
。線状粘弾性から粘性範囲への移行にかかる臨界剪断ストレスは流動限界として
解釈される（参照：ハーケ（ＨＡＡＫＥ）社発行、H.-M. Petri著「食物の流動
限界決定法」 "Determination of the Flow Limit in Foodstuffs"）。この値は
、損失角δが剪断ストレスτに対してプロットされているグラフにおいて、曲線
が実質上水平部分から急勾配部分に移行する部分から読み取られる。
【００４６】 流動限界の増加、すなわち臨界剪断ストレスに対する値が増加すると、測定試
料の液化に対する安定性が増加する。定性的には、このような安定性の増加は、
τに対するＧ'のプロットでの最大貯蔵弾性率Ｇ'の増加からも認めることができ
る。
【００４７】 液化評価のための指標として、以下に従って分類される。化粧乳液は、＜１０
Ｐａの臨界剪断ストレスで流動限界を有し、ローションは１０〜２０Ｐａの臨界
剪断ストレスで流動限界を有し、クリ−ムは通常＞１００Ｐａの臨界剪断ストレ
スで流動限界を有する。本発明に係るゲルの流動限界は、好ましくは臨界剪断ス
トレスが約２０Ｐａより大きい値の場合、特に好ましくは２０〜２００Ｐａの場
合である。実験によると、約２０Ｐａより低い臨界剪断ストレスで流動限界を有
するゲルは、それ自体の重さによって流れ出す。半固体ゲルは主にそれ自体の重
さによって流動しないゲルを特に意味する。
【００４８】 しかしながら、本発明に係るゲルの流動限界における上述の臨界剪断ストレス
は、本発明における絶対値としては重要性が少ない。というのはこれは本質的に
決定方法に依存しているためである。さらに、本発明において、糖またはアルコ
ール含有ゲルは、従来の糖またはアルコール非含有ゲルと比較すると液化に対し
て高い安定性を有していることが重要である。この効果は、流動限界における臨
界剪断ストレスの相対的な増加や、従来のゲルと比べた場合の最大貯蔵弾性率Ｇ
’の相対的な増加によって顕著になる。 本発明に係るリン脂質ゲルは特に薬剤や緩衝液などの添加物と混合した場合の
粘性の安定性および皮膚や粘膜への適用において特に他より優れている。ゲルの
粘性は、添加物と混合しても半固体状が保持されるように安定化されている。さ
らに、皮膚や粘膜への適用する際の伸展性も保持される。
【００４９】 以下に挙げる実施例を用いて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれら
に制限されるものではない。
【００５０】 〔実施例１〕 この実施例では、本発明に係る、様々な薬剤を含有しているゲルを調整する。
実施例１．１から１．４では、異なった溶解特性を有する様々な薬剤を異なった
濃度で混合して、本発明に係る製剤を調整した。 下記の組成を有するゲルを調整した（特筆してない場合は、重量％である）。
【００５１】 （実施例１．１） アシクロビル ５．０％ 非水素化レシチン ２３．５％ プロピレングリコール ２０．０％ エタノール １０．０％ ソルビトール ２．５％ リン酸緩衝液 ０．０５Ｍ 水 １００．０％に調製
【００５２】 （実施例１．２） ジフェンヒドラミン塩酸 １．０％ 非水素化レシチン ２０．０％ プロピレングリコール ２２．５％ エタノール ５．０％ マンニトール ５．０％ 水 １００．０％に調製
【００５３】 （実施例１．３） ヒドロコルチゾン ０．２５％ 非水素化レシチン ２５．０％ プロピレングリコール ２７．５％ トレハロース １０．０％ ＢＩＳＴＲＩＳ ０．０７５Ｍ 水 １００．０％に調製
【００５４】 （実施例１．４） カルシトニン １００,０００Ｉ．Ｕ． 非水素化レシチン １８．０ｇ プロピレングリコール ２５．０ｇ グリセロール ５．０ｇ スクロース ６．０ｇ 水 １００．０％に調製
【００５５】 アシクロビルは水に溶解しにくい物質である。ジフェンヒドラミン塩酸塩は塩
として水に非常に溶けやすい親水性の物質である。ヒドロコルチゾンは、水より
も親油性溶媒に溶けやすい親油性の物質である。カルシトニンは水に溶けやすい
親水性タンパクである。
【００５６】 本実施例は、非常に溶解特性が異なる薬剤を添加することにより本発明に係る
リン脂質ゲルが得られることを示している。
【００５７】 〔実施例２〕 下記の表１はさらなる本発明に係るゲルの組成である。基本となる好ましい組
成に加えて、これらのゲルは様々な薬剤を異なる濃度で含有している。個々の成
分の含量については、組成物全体に対する重量％で示している。
【００５８】
【表１】 PL＝リン脂質（ホスフォリポン８０）；PG＝プロピレングリコール；EtOH＝エタ
ノール
【００５９】 〔実施例３〕 薬剤または添加剤をリン脂質ゲルに添加する場合、しばしば電解質を加えて調
製する場合がある。さらに、ゲルを皮膚、特に粘膜に用いる場合、例えば汗から
得られる塩などの電解質をゲルに溶解させる。これらの電解質はゲルを液化させ
る。
【００６０】 本実施例は、ソルビトールを添加したリン脂質ゲルおよびソルビトール非添加
のリン脂質ゲルに対する塩の作用を示している。リン脂質ゲルの基本組成は下記
の通りである：リン脂質 ＰＬ８０を２３．５重量％、プロピレングリコールを
２２．５重量％、エタノールを５重量％、BISTRISを1.57重量％および残りは水
で調製する。
【００６１】 ＮａＣｌを０、０．２、０．４および０．８重量％、この基本組成に加え、一
般的に上述した振動測定を用いて損失角δおよび貯蔵弾性率Ｇ’を、それぞれの
配合（本発明によらない）について剪断ストレスτの関数として決定した。これ
らの測定結果を図１Ａおよび１Ｂに示す。臨界剪断ストレス、すなわち曲線が実
質的に水平な部分から急激に上昇する点における剪断ストレス値は、塩濃度の増
加に伴い減少することが分かる。さらに、最大貯蔵弾性率Ｇ’は塩濃度の増加に
伴い減少する。これは、ゲルの流動限界が塩濃度の増加に伴い減少し、それゆえ
塩濃度の増加に伴ってゲルはより簡単に溶解するようになることを示している。
【００６２】 図２Ａおよび図２Ｂは、ソルビトール２．５重量％および０．２、０．４およ
び０．８重量％のＮａＣｌをそれぞれ、（本発明によらない）基本の組成に添加
し、前記と同様の測定を行った結果を示している。ソルビトールを添加した結果
、電解質がゲルの流動限界および最大貯蔵弾性率Ｇ’に及ぼす影響が実質的に抑
えられることになることが分かる。
【００６３】 この実験では、本発明に係るリン脂質ゲルの粘度が、ＮａＣｌのような電解質
の添加に関わらず保持されることが示されている。
【００６４】 同様の測定をアシクロビル、ヘパリンナトリウムおよびジクロフェナクナトリ
ウムなどの様々な薬剤や、グルコース、スクロース、トレハロース、キシリトー
ルおよびフルクトースなどの様々な糖アルコールおよび糖を添加して行い、同様
に結果を得た。
【００６５】 〔実施例４〕 本実施例では、緩衝液を、リン脂質２３．５重量％、プロピレングリコール２
２．５重量％、エタノール５．０重量％および水で１００．０重量％になるまで
加えた基本組成に添加した。この基本組成にはソルビトール２．５重量％が添加
されている場合と、添加されていない場合がある。ソルビトールの添加が組成物
の液化しやすさに及ぼす影響を調べた。
【００６６】 BISTRISを緩衝液として基本組成に添加した。緩衝液濃度は１．５７重量％で
あった。
【００６７】 BISTRISを添加したソルビトール非添加ゲル（本発明によらない）とBISTRIS非
添加のソルビトール非添加ゲル（本発明によらない）を、上述したように振動測
定し、その結果を図３に示した。貯蔵弾性率G’の値は、流動限界の尺度である
臨界剪断ストレスと全く同じようにBISTRISの存在で低下することが分かる。
【００６８】 BISTRISを添加した本発明に係るソルビトール含有ゲルおよび、BISTRIS非添加
の本発明に係るソルビトール含有ゲルを用いて振動測定した結果を図４に示す。
貯蔵弾性率G’または臨界剪断ストレスの値の低下は起こらなかった。測定した
曲線の推移は実質的には同じであった。
【００６９】 本実施例は、緩衝液を添加した場合に、リン脂質ゲルにソルビトールを添加す
ると、ゲルの液化しやすさを実質的に取り除くことができることを示している。
この手段により、リン脂質ゲルに緩衝液を添加すると該ゲルの安定性を有意に増
加させることができ、従って該ゲルの貯蔵性を向上させることができる。
【００７０】 〔実施例５〕 本実施例では、本発明に係るリン脂質ゲルおよび、本発明によらないリン脂質
ゲルを局所に適用する際の主観的な感触について試験する。試験に供されたゲル
の組成は表２に示され、組成物A、B、DおよびFは本発明に係るゲルであり、ソル
ビトール非添加組成物Cは、本発明によらない比較組成物である。さらに比較組
成物として、従来のアシクロビルクリーム（組成物E）をも試験した。
【００７１】
【表２】 ＰＬ９０Ｈ＝ホスフォリポン（登録商標）９０Ｈ（非水素化） ＮＡＴ8540＝ホスフォリポリン８０の６０％プロピレングリコール溶液
【００７２】 表２中の各組成物の量は組成物全体に対する重量％で示されており、いずれの
場合も、水を用いて１００重量％になるよう調製されている。
【００７３】 試験は下記のように行われた。試験を始める前に、各被験者の両下腕を、また
組成物を塗布する前に毎回、被験者の人差し指をクリネックス（Ｋｌｅｅｎｅｘ
）（登録商標）で拭った。塗布するごとに（６つすべての組成物を塗布すること
で１サイクル）、クリネックス（Ｋｌｅｅｎｅｘ）（登録商標）で塗布する場所
を拭った。トータルで３サイクル行った。１サイクルにつき、被験者は下腕の内
側に１ｃｍの長さの試料組成物を貼り付け、これを人差し指で広げた。片下腕に
つき、３タイプの組成物を塗布した。
【００７４】 腕に沿って広げた組成物の直径は５ｃｍ以下であるが好ましい。各塗布部位は
、交差させないのがよい。
【００７５】 １回の塗布サイクルごとに、被験者は塗布した際の伸展性（粘性、化粧用の感
触など）、組成物の外観（親水性／疎水性）および塗布後に残る感触（ねばねば
感、つっぱり感など）を評価し、各組成物の性質によってランク付けするよう定
められた。最もよい評価のものをランク１とし、最も低い評価のものをランク６
とした。
【００７６】 試験は伸展性や親水性／疎水性については１３人の被験者に対して行われ、塗
布後の感触については１１人の被験者に対して行われた。
【００７７】 評価はランク・トータル・テストを用いて行われた（L.Sachs、統計学的方法
、計画および評価、 “Statistical Methods, Planning and Evaluation” Ｐ．
８５ｆｆ）。各被験者によって各組成物に対して出された各試験基準（標的判定
基準）に対するランクを合計し（総合ランク）、互いに比較した。総合ランクが
低いものほど、優れた性質を有する組成物を示す。総合ランクが高いものほど、
劣る性質を有する組成物を示す。
【００７８】 この試験結果は表３に示す。各組成物Ａ〜Ｆについて、標的判定基準（Ｉ＝伸
展性、ＩＩ＝親水性／親油性、ＩＩＩ＝塗布後の感触）に対して各被験者（１〜
１３）が評価したランクを示している。例えば被験者１は、伸展性（標的評価基
準Ｉ）については組成物Ｃを好ましい組成物としてランク１とし、組成物Ｅを最
も性質の悪い組成物としてランク６とした。さらに、各組成物および各標的評価
基準について、表１に標準偏差（ｓｄｖ）、総合ランク（Ｔ＝全てのランクの総
合）および各被験者数（ｊ）として示す。
【００７９】
【表３】
【００８０】 より一般的にみるため、表３から得られる結果をもう一度表４で示し、標的評
価基準（Ｔ＝総合ランク、ｊ＝被験者数）に従って分類した。
【００８１】
【表４】
【００８２】 主観的な感触については、本発明に係るゲル（Ａ、Ｂ、ＤおよびＦ）のほうが
、組成物を塗布した際の伸展性と組成物の外観において、本発明によらないソル
ビトール非添加ゲル（Ｃ）および従来のクリーム（Ｅ）と比較して好ましい感触
であることがわかった。本発明に係る組成物（Ｆ）はまた、塗布後の感触も全体
としてはよかったが、塗布後の感触がいつもよいという結果は得られなかった。
【図面の簡単な説明】
【図１Ａ】 図１Ａは、ＮａＣｌを添加した本発明によらないゲルにおける、剪
断ストレスτの関数として損失角δの依存度を示している。図中の印としては、
それぞれ以下の記号を用いた。ＮａＣｌを添加しない場合（黒菱形印）、０．２
％ＮａＣｌを添加した場合（黒丸印）、０．４％ＮａＣｌを添加した場合（黒四
角印）、０．８％ＮａＣｌを添加した場合（黒三角印）。図１Ａより、剪断スト
レスτは、塩濃度の増加に伴い変化することは明らかである。
【図１Ｂ】 図１Ｂは、ＮａＣｌを添加した本発明によらないゲルにおける、剪
断ストレスτの関数として貯蔵弾性率Ｇ'の依存度を示している。図中の記号と
しては、それぞれ以下の記号を用いた。ＮａＣｌを添加しない場合（白菱形印）
、０．２％ＮａＣｌを添加した場合（白丸印）、０．４％ＮａＣｌを添加した場
合（白四角印）、０．８％ＮａＣｌを添加した場合（白三角印）。図１Ｂより、
最大貯蔵弾性率Ｇ'は、塩濃度の増加に伴い減少することは明らかである。
【図２Ａ】 図２Ａは、様々な量のＮａＣｌを添加した本発明に係るゲルにおけ
る、剪断ストレスτの関数として損失角δの依存度を示している。図中で用いた
記号は、図１Ａで用いたものと同様である。
【図２Ｂ】 図２Ｂは、本発明に係るゲルにおいて、ＮａＣｌの添加によって値
はほとんど変化しないことを示している。図２Ｂで用いる記号は、図１Ｂで用い
たものと同様である。ＮａＣｌの添加により値がほとんど変化しないという事実
は、本発明に係るゲルが優れていることを示している。
【図３】 図３は、BISTRIS緩衝液を添加した本発明によらないゲルおよび、BIS
TRIS緩衝液を添加していない本発明によらないゲルにおける、剪断ストレスτの
関数として貯蔵弾性率Ｇ'（中抜き印）および損失角δ（黒塗り印）の依存度を
示している。
【図４】 図４は、BISTRIS緩衝液を添加した本発明に係るゲルおよび、BISTRIS
緩衝液を添加していない本発明に係るゲルにおける、剪断ストレスτの関数とし
て貯蔵弾性率Ｇ'（中抜き印）および損失角δ（黒塗り印）の依存度を示してい
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 9/02 Ａ６１Ｋ 9/02 9/06 9/06 9/72 9/72 31/131 31/131 31/192 31/192 31/405 31/405 31/4164 31/4164 31/522 31/522 31/573 31/573 31/727 31/727 38/00 45/00 38/23 47/10 38/28 47/24 45/00 47/26 47/10 37/30 47/24 37/02 47/26 37/26 Ｆターム(参考） 4C076 AA01 AA03 AA09 AA93 BB24 BB25 BB29 BB30 CC04 CC10 CC11 CC18 CC30 CC32 CC35 DD38 DD63 DD66 FF61 4C083 AB051 AC101 AC102 AC111 AC121 AC122 AC131 AC132 AC552 AC852 AD212 AD412 AD492 AD571 AD572 BB44 CC01 CC02 DD41 FF05 4C084 AA17 MA05 MA28 MA31 MA58 MA59 MA63 NA10 ZA202 ZA342 ZA362 ZA892 ZB112 ZB152 ZB332 ZB352 ZC222 4C086 AA01 AA02 BC15 BC38 CB07 DA10 EA27 MA03 MA05 MA21 MA28 MA31 MA32 NA11 ZA54 ZB11 ZB13 ZB33 ZC03 ZC13 4C206 AA01 AA02 FA05 FA31 MA03 MA05 MA41 MA48 MA51 NA11 ZB11 ZB13 ZC13

Claims (23)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 少なくとも１種類のリン脂質を５〜６０重量％、少なくとも１
    種類のＣ２−４ジあるいはトリヒドリックアルコールを１重量％以上、少なくと
    も１種類のテトラ、ペンタまたはヘキサヒドリックアルコールを０．５〜３５重
    量％および／または少なくとも１種類の糖を含有し、さらに所望により１以上の
    添加剤と水を含有して１００重量％とし、各要素の重量％がゲル全体に対する割
    合であることを特徴とするリン脂質ゲル。
  2. 【請求項２】 糖が単糖類、二糖類および／またはオリゴ糖類であることを特
    徴とする請求項１記載のリン脂質ゲル。
  3. 【請求項３】 リン脂質がリン脂質に対してホスファチジルコリンを７０重量
    ％以上含有することを特徴とする請求項１または２記載のリン脂質ゲル。
  4. 【請求項４】 リン脂質がリン脂質に対してホスファチジルコリンを７０重量
    ％以上含有している非水素化リン脂質であることを特徴とする請求項３記載のリ
    ン脂質ゲル。
  5. 【請求項５】 リン脂質がホスファチジルコリンおよびリゾホスファチジルコ
    リンの混合物を含有しており、該混合物がホスファチジルコリンを７５重量％以
    上含有していることを特徴とする請求項４に記載のリン脂質ゲル。
  6. 【請求項６】 リン脂質が、ホスファチジルコリンを９０重量％以上有する水
    素化リン脂質を含有していることを特徴とする請求項1または２記載のリン脂質
    ゲル。
  7. 【請求項７】 少なくとも１種類のリン脂質を５〜３５重量％、好ましくは１
    ５〜２５重量％含有することを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の
    リン脂質ゲル。
  8. 【請求項８】 Ｃ２−４ジまたはトリヒドリックアルコールがプロパンジオー
    ル、特にプロピレングリコール、グリセロール、またはこれらの混合物であるこ
    とを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項に記載のリン脂質ゲル。
  9. 【請求項９】 少なくとも１種類のＣ２−４ジまたはトリヒドリックアルコー
    ルを１〜４０重量％、好ましくは１５〜４０重量％含有することを特徴とする請
    求項１〜８のいずれか１項に記載のリン脂質ゲル。
  10. 【請求項１０】 プロピレングリコールを１５〜３０重量％およびグリセロー
    ルを０〜１０重量％、好ましくは２．５〜７．５重量％含有することを特徴とす
    る請求項９に記載のリン脂質ゲル。
  11. 【請求項１１】 テトラ、ペンタまたはヘキサヒドリックアルコールあるいは
    糖がグルコース、フルクトース、スクロース、トレハロース、キシリトール、マ
    ルチトール、イノシトール、イノシトール、ソルビトールおよびマンニトールか
    ら選ばれることを特徴とする請求項１〜１０のいずれか１項に記載のリン脂質ゲ
    ル。
  12. 【請求項１２】 少なくとも１種類のテトラ、ペンタまたはヘキサヒドリック
    アルコールまたは糖を２〜２０重量％、好ましくは２．５〜１０重量％含有する
    ことを特徴とする請求項１〜１１のいずれか１項に記載のリン脂質ゲル。
  13. 【請求項１３】 抗炎症剤、非ステロイド性抗リューマチ剤、コルチコイド、
    ペプチド、ホルモン、酵素、核酸、ウイルス抑制剤、ビタミン、局所麻酔薬、抗
    真菌剤、抗生物質、循環促進剤、α−交換神経様作用剤、抗乾癬剤および点鼻薬
    からなる群から選択される薬理学的活性化合物を含有することを特徴とする請求
    項１〜１２のいずれか１項に記載のリン脂質ゲル。
  14. 【請求項１４】 アシクロビル、ヘパリン、ジクロフェナク、ヒドロコルチソ
    ン、キシロメタゾリン、ジフェンヒドラミン、カルシトニン、シクロスポリン、
    インドメタシンおよびインシュリンから選択される薬理学的活性化合物を含有す
    ることを特徴とする請求項１〜１３のいずれか１項に記載のリン脂質ゲル。
  15. 【請求項１５】 エタノール、１−プロパノールおよび２−プロパノールから
    選択される少なくとも１種のアルコールを１０重量％まで含有することを特徴と
    する請求項１〜１４のいずれか１項に記載のリン脂質ゲル。
  16. 【請求項１６】 少なくとも１種類の緩衝液を含有し、緩衝液がｐＨ５．５〜
    ８．０の範囲内で、好ましくは約ｐＨ６．５で高い緩衝能を有することを特徴と
    する請求項１〜１５のいずれか１項に記載のリン脂質ゲル。
  17. 【請求項１７】 緩衝液がＢＩＳＴＲＩＳ、リン酸緩衝液、炭酸水素塩緩衝液
    、マレイン酸塩緩衝液、ＨＥＰＥＳ，ＴＲＩＳおよびＭＯＰＳから選択されるこ
    とを特徴とする請求項１６記載のリン脂質ゲル。
  18. 【請求項１８】 所望により他の増粘剤、乳化剤、粘度付与剤、および／また
    はゲル形成剤を添加することを特徴とする請求項１〜１７のいずれか１項に記載
    のリン脂質ゲル。
  19. 【請求項１９】 請求項１〜１８のいずれか１項に記載のリン脂質ゲルを含有
    することを特徴とする化粧用組成物または医薬組成物。
  20. 【請求項２０】 局所投与用であることを特徴とする請求項１９に記載の化粧
    用組成物または医薬組成物。
  21. 【請求項２１】 唇用、鼻用、眼用、膣用または肛門用ゲルであることを特徴
    とする請求項１９に記載の化粧用組成物または医薬組成物。
  22. 【請求項２２】 化粧用組成物または医薬組成物の製造のための請求項１〜１
    ８のいずれか１項に記載のリン脂質ゲルの使用。
  23. 【請求項２３】 減圧下または不活性ガス雰囲気下で成分を混合することによ
    りゲルが調製されることを特徴とする、請求項１〜１８のいずれか１項に載のリ
    ン脂質ゲル、または請求項１９〜２１のいずれか１項に記載の化粧用組成物もし
    くは医薬組成物の製造方法。
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