ES2318563T3 - Formulaciones de gel de 4-hidroxi tamoxifeno. - Google Patents
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Abstract
Composición farmacéutica que comprende: -0,205-0,950% de 4-hidroxitamoxifeno, -50-75% de al menos un alcohol C2-C6 - 0,1 - 5,0% de al menos un potenciador de la penetración, - 20 - 50% de un vehículo acuoso, - en la que los porcentajes (%) son peso a peso de la composición.
Description
Formulaciones de gel de
4-hidroxitamoxifeno.
La presente invención se refiere a composiciones
farmacéuticas y geles que contienen
4-hidroxitamoxifeno y a métodos que los usan.
El compuesto 4-hidroxitamoxifeno
(de ahora en adelante referido como 4-OHT) o
1-[4-(2-N-dimetilaminoetoxi)fenil]1-(4-hidroxifenil)-2-fenilbut-1-eno,
constituye un metabolito activo del compuesto antiestrógenos bien
caracterizado, tamoxifeno. Debido a la presencia de un doble enlace
entre dos átomos de carbono, el 4-hidroxitamoxifeno
existe en dos formas estereoisómeras. Según la bibliografía médica
y bioquímica, las formas isómeras del
4-hidroxitamoxifeno se denominan comúnmente como
isómeros cis y trans. Sin embargo, desde una perspectiva puramente
química, esta denominación no es rigurosamente exacta debido a que
cada átomo de carbono del doble enlace no contiene un grupo químico
idéntico. Por lo tanto, es más apropiado referirse a los isómeros
como configuraciones (E) (la denominada forma cis) y (Z) (la
denominada forma trans). La patente de EE.UU. 2004/013314 a Jay Bua
describe formulaciones de gel de 4-OHT que
comprenden 20 mg o 57 mg de 4-OHT.
La patente de EE.UU. 4 919 937 a
Mauvais-Jarvis et al., describe formulaciones
de 4-OHT. Sin embargo, estas formulaciones no
contienen potenciador de la penetración y se designan
específicamente para la coadministración de 4-OHT
junto con la progesterona.
Se necesitan formulaciones mejoradas que
contengan 4-OHT, que sean fáciles de usar para el
paciente, con fácil adhesión al tratamiento, especialmente para la
distribución de dosis mayores, que permitan la distribución
reproducible de 4-OHT con perfiles mejorados de
seguridad y efectos sistémicos apropiados. También se necesitan
formulaciones tópicas de 4-OHT, que permitan una
penetración eficaz del ingrediente activo a través de la
piel.
piel.
La presente invención proporciona composiciones
farmacéuticas y geles que contienen 4-OHT y métodos
para usarlos. Más en particular, la presente invención proporciona
composiciones farmacéuticas hidroalcohólicas adecuadas para su
aplicación tópica y transdérmica, en la que dichas composiciones
contienen 0,205 - 0,950% de 4-hidroxitamoxifeno en
peso, basado en el peso total de la composición. Las composiciones
de la invención consiguen una distribución muy eficaz de
4-OHT, solo o en asociación con otro medicamento.
Además, las composiciones de la invención permiten una adhesión
eficaz al tratamiento del paciente, en particular en el caso de que
conciernan a dosis mayores (por ej., 1 mg de 4-OHT
o más, preferiblemente 2 mg de 4-OHT o más). Las
composiciones de la invención también permiten mostrar una
exposición sistémica apropiada.
La presente invención se refiere, así, a una
composición farmacéutica que comprende 4-OHT, al
menos un alcohol C2-C6, al menos un agente
gelificante, al menos un potenciador de la penetración y un vehículo
acuoso.
Dicha composición farmacéutica se puede preparar
de diversas formas, por ej., un gel, una disolución, una crema, una
loción, un spray, una pomada, un aerosol. Preferiblemente, dicha
composición farmacéutica es un gel y es adecuada para
administración tópica.
La terminología "4-OHT"
(4-hidroxitamoxifeno) como se usa en la presente
memoria, se refiere a
1-[4-(2-N-dimetilaminoetoxi)fenil]-1-(4-hidroxifenil)-2-fenilbut-1-eno.
4-OHT incluye tanto el isómero (Z) como el isómero
(E), así como mezclas de los mismos, incluyendo mezclas racémicas y
no racémicas. Se prefiere el isómero (Z) debido a que es más activo
que el isómero (E).
Los alcoholes C2-C6 son
conocidos en la técnica. Dichos alcoholes incluyen: etanol,
propanol, isopropanol (propan-2-ol,
n-propanol
(propan-1-ol), butanol,
butan-1-ol,
butan-2-ol,
terc-butanol, pentanoles, hexanoles. Se prefiere el
etanol, puesto que contribuye eficazmente al paso transdérmico de
4-OHT por evaporación rápida en contacto con la
piel.
Los agentes gelificantes son conocidos en la
técnica. La terminología "agente gelificante" se refiere en
general a un compuesto, posiblemente de naturaleza polimérica, con
la capacidad de formar un gel cuando se pone en contacto con un
disolvente específico, por ej., agua. Los agentes gelificantes hacen
posible aumentar la viscosidad de las composiciones farmacéuticas
según la invención, pero también pueden actuar como agentes
solubilizantes. Los ejemplos de agentes gelificantes incluyen
polímeros aniónicos tales como polímeros a base de ácido acrílico
(incluyendo polímeros de poli(ácido acrílico), por ej., CARBOPOL®
por B. F. Goodrich Specialty Polymers and Chemicals Division of
Cleveland, Ohio), derivados de celulosa, poloxámeros y poloxaminas,
más precisamente, Carbómeros o polímeros a base de ácido acrílico,
por ej., Carbopol® 980 ó 940, 981 ó 941, 1.382 ó 1.382, 5.984,
2.984, 934 ó 934P (Carbopol® son normalmente polímeros de ácido
acrílico reticulados con alil sacarosa o alilpentaeritritol),
Pemulen TR1® o TR2®, Ultrez Synthalen CR, etc.); derivados de
celulosa tales como: carboximetilcelulosas, hidroxipropilcelulosas,
hidroxietilcelulosas, etilcelulosas, hidroximetilcelulosas,
hidroxipropilmetilcelulosas y similares y mezclas de los mismos;
poloxámeros o copolímeros de polietileno y polipropileno tales como
Lutrol® grado 68 ó 127, poloxaminas y otros agentes gelificantes
tales como: quitosán, dextrano, pectinas y gomas naturales. Todos
estos agentes gelificantes, solos o en asociación, pueden usarse en
la composición farmacéutica según la invención. Los compuestos
celulósicos, incluyendo carboximetilcelulosas,
hidroxipropilcelulosas, hidroxietilcelulosas, etilcelulosas,
hidroximetilcelulosas, hidroxipropilmetilcelulosas y mezclas de los
mismos, se prefieren en particular en el contexto de la presente
invención.
Los potenciadores de la penetración también son
conocidos en la técnica. Un "potenciador de la penetración" es
generalmente un agente que se sabe que acelera la distribución del
fármaco o principio activo a través de la piel. Estos agentes
también se han referido como acelerantes de la penetración,
adyuvantes y activadores de la absorción. Esta clase de agentes
incluye aquéllos con diversos mecanismos de acción incluyendo los
que tienen la función de mejorar la solubilidad y difusibilidad del
fármaco y los que mejoran la absorción transdérmica cambiando la
capacidad de la capa córnea para retener la humedad, suavizando la
piel, mejorando la permeabilidad de la piel, actuando como
auxiliares de la penetración o abridores de los folículos capilares
o cambiando temporalmente el estado de la piel como capa límite. El
potenciador de la penetración, dentro del contexto de la presente
invención, puede ser un derivado funcional de un ácido graso, que
incluye modificaciones isostéricas de ácidos grasos o derivados no
ácidos del grupo funcional carboxílico de un ácido graso o
modificaciones isostéricas del mismo. En una realización, el
derivado funcional de un ácido graso es un ácido alcanoico
insaturado en que el grupo -COOH está sustituido con un derivado
funcional del mismo, tal como: alcoholes, polioles, amidas y
derivados sustituidos del mismo. La terminología "ácido graso"
significa un ácido graso que tiene de cuatro (4) a veinticuatro
(24) átomos de carbono. Ejemplos no limitantes de potenciadores de
la penetración incluyen ácidos grasos C8-C22 tales
como: ácido isoesteárico, ácido octanoico y ácido oleico; alcoholes
grasos C8-C22 tales como alcohol oleílico y alcohol
láurico, ésteres alquílicos inferiores de ácidos grasos
C8-C22 tales como: oleato de etilo, miristato de
isopropilo, estearato de butilo y laurato de metilo; ésteres
dialquílicos (inferiores) de diácidos C6-C8 tales
como adipato de diisopropilo; monoglicéridos de ácidos grasos
C8-C22 tales como monolaurato de glicerilo,
polietilenglicol éter del alcohol tetrahidrofurfurílico;
polietilenglicol, propilenglicol; éteres de glicol incluyendo éter
monoetílico de dietilenglicol; éter monometílico de dietilenglicol;
éteres alquilarílicos de poli(óxido de etileno); éteres
monometílicos de poli(óxido de etileno); éteres dimetílicos de
poli(óxido de etileno); dimetilsulfóxido; glicerol; acetato de
etilo; éster acetoacético; pirrolidonas y
N-alquilpirrolidona, terpenos; hidroxiácidos; urea;
aceites esenciales y mezclas de los mismos. Ejemplos preferidos
incluyen miristato de isopropilo. Todos estos potenciadores de la
penetración se pueden usar bien solos o en asociación, por ej.,
asociación de dos o tres potenciadores de la penetración
diferentes.
Los vehículos acuosos son conocidos en la
técnica. Según otro aspecto de la invención, dicho vehículo acuoso
comprende, además de agua, ingredientes útiles para ajustar el pH,
por ejemplo al menos un agente tampón. Los agentes tampón,
especialmente agentes tampón farmacológicamente aceptables, son
conocidos en la técnica. En un aspecto, dicho vehículo acuoso
comprende al menos un tampón, preferiblemente seleccionado del grupo
que consiste en tampones de citrato, por ej., citrato de sodio y/o
citrato de potasio; tampones tris, por ej.,
tris-maleato; tampones de fosfato, incluyendo
tampones de tipo Sorensen, fosfato dibásico o monobásico, por ej.,
fosfato dibásico o monobásico de sodio.
En otro aspecto, la composición farmacéutica de
la invención comprende además una base. Ventajosamente, dicha base
es preferiblemente farmacéuticamente aceptable y se selecciona
preferiblemente del grupo que consiste en: trietanolamina,
hidróxido de sodio, hidróxido de amonio, hidróxido de potasio,
arginina, aminometilpropanol o trometamina y mezclas de los mismos.
En el caso de que el pH de dicha composición farmacéutica no esté
optimizado para administración transdérmica, por ej., en el caso de
que el agente gelificante comprenda al menos un polímero a base de
ácido acrílico, dicha base contribuye a la neutralización de dicha
composición farmacéutica, para aplicación tópica sobre la piel del
ser humano. Además, dicha base (neutralizante) permite el
hinchamiento óptimo de las cadenas poliméricas durante la
neutralización de las cargas y la formación de sales poliméricas.
Especialmente cuando dicho agente gelificante comprende un polímero
a base de ácido acrílico, dicha base comprende preferiblemente
trietanolamina. También permite que se consiga una viscosidad óptima
en la composición farmacéutica según la invención. El experto
sabría como elegir una cantidad adecuada de dicha base en la
composición, especialmente con respecto a la naturaleza de dicho
agente gelificante presente en la misma y el contenido en alcohol de
la composición, para alcanzar el pH final deseado en la
composición. Por ejemplo, con carbómeros y/o si hay un alto
contenido en alcohol, se puede usar trometamina y/o NaOH como base,
en cantidades elegidas para alcanzar el pH final deseado en la
composición. La proporción de base/agente gelificante está
preferiblemente entre 10:1 y 0,1:1, más preferiblemente entre 7:1 y
0,5:1 y aún más preferiblemente entre 4:1 y 1:1.
A menos que se indique de otro modo, los
porcentajes (%) se refieren a cantidades en peso, basadas en el peso
total de la composición. Las cantidades de alcohol(es) en la
presente memoria se refieren a contenido en alcohol absoluto, por
ej., contenido en etanol absoluto.
Según un aspecto, dicha composición farmacéutica
comprende 0,205-0,950%, preferiblemente
0,210-0,900%, más preferiblemente
0,215-0,800%, incluso más preferiblemente
0,220-0,750%, incluso más preferiblemente
0,220-0,700%, incluso más preferiblemente
0,220-0,600%, incluso más preferiblemente
0,220-0,500%, incluso más preferiblemente
0,220-0,400%, lo más preferiblemente
0,220-0,350% de 4-OHT.
Según otro aspecto de la invención, dicha
composición farmacéutica comprende 40-80%,
preferiblemente 45-75%, más preferiblemente
50-75%, aún más preferiblemente
55-75%, lo más preferiblemente
60-75% de al menos un alcohol.
Según otro aspecto de la invención, dicho
alcohol C2-C6 se selecciona del grupo que consiste
en: etanol, propan-1-ol y
propan-2-ol y mezclas de los mismos.
Preferiblemente dicho alcohol C2-C6 comprende
etanol.
Según otro aspecto de la invención, dicha
composición farmacéutica comprende 0,1-5,0%,
preferiblemente 0,15-4,5%, más preferiblemente
0,2-4,0%, incluso más preferiblemente
0,25-3,5%, incluso más preferiblemente
0,3-3,0%, incluso más preferiblemente
0,4-2,5%, aún más preferiblemente
0,5-2,0%, lo más preferiblemente aproximadamente
0,5-1,5% de al menos un agente gelificante.
Según otro aspecto de la invención, dicha agente
gelificante comprende al menos uno seleccionado del grupo de
compuestos celulósicos, incluyendo ésteres de celulosa y derivados
(derivados celulósicos tales como: carboximetilcelulosas,
hidroxipropilcelulosas, hidroxietilcelulosas, etilcelulosas,
hidroximetilcelulosas, hidroxipropilmetilcelulosas y similares) y
mezclas de los mismos. Preferiblemente, dicho agente gelificante se
selecciona de: carboximetilcelulosas, hidroxipropilcelulosas,
hidroxietilcelulosas, etilcelulosas, hidroximetilcelulosas,
hidroxipropilmetilcelulosas y mezclas de los mismos. Lo mas
preferiblemente, dicho agente gelificante comprende
hidroxipropilcelulosa, por ej., Klucel. Según otro aspecto de la
invención, dicha composición farmacéutica comprende
0,1-5,0%, más preferiblemente
0,15-4,5%, más preferiblemente
0,2-4,0%, incluso más preferiblemente
0,25-3,5%, incluso más preferiblemente
0,3-3,0%, incluso más preferiblemente
0,4-2,5%, aún más preferiblemente
0,5-2,0%, lo más preferiblemente aproximadamente
0,5-1,5% de al menos un potenciador de la
penetración.
Según otro aspecto de la invención, dicha
composición farmacéutica comprende 0,4-2,0%,
preferiblemente 0,5-1,9%, más preferiblemente
0,5-1,8%, incluso más preferiblemente
0,5-1,7%, incluso más preferiblemente
0,5-1,6%, incluso más preferiblemente
0,5-1,5%, incluso más preferiblemente
0,6-1,4%, incluso más preferiblemente
0,7-1,3%, aún más preferiblemente
0,8-1,2%, lo más preferiblemente aproximadamente
0,9-1,1% o 1,0% de miristato de isopropilo.
Las composiciones según la invención pueden
incluir diversos potenciadores de la penetración.
Según otro aspecto de la invención, dicha
composición farmacéutica comprende 20-50%,
preferiblemente 20-40% de un vehículo acuoso.
Según otro aspecto de la invención, dicho
vehículo acuoso comprende preferiblemente al menos un tampón,
especialmente un tampón de fosfato.
En otro aspecto de la invención, el pH de la
composición farmacéutica es preferiblemente 7-11,
más preferiblemente 7,5-10,5, incluso más
preferiblemente 8,0-10,0, aún más preferiblemente
8,5-10,0, lo más preferiblemente aproximadamente
8,5-9,5.
En una realización, la presente invención
proporciona una composición farmacéutica que comprende:
- -
- 0,205-0,950% de 4-OHT,
- -
- 40-80% de al menos un alcohol C2-C6, preferiblemente etanol,
- -
- 0,1-5,0% de al menos un agente gelificante, preferiblemente hidropropilcelulosa.
- -
- 0,1-5,0% de al menos un potenciador de la penetración,
- -
- 20-50% de un vehículo acuoso.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la presente invención
proporciona una composición farmacéutica que comprende:
- -
- 0,210-0,900% de 4-OHT,
- -
- 40-75% de al menos un alcohol C2-C6, preferiblemente etanol,
- -
- 0,15-4,5% de al menos un agente gelificante, preferiblemente hidroxipropilcelulosa,
- -
- 0,15-4,5% de al menos un potenciador de la penetración,
- -
- 20-40% de un vehículo acuoso.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la presente invención
proporciona una composición farmacéutica que comprende:
- -
- 0,215-0,800% de 4-OHT,
- -
- 45-75% de al menos un alcohol C2-C6, preferiblemente etanol,
- -
- 0,2-4,0% de al menos un agente gelificante, preferiblemente hidroxipropilcelulosa,
- -
- 0,2-4,0% de al menos un potenciador de la penetración,
- -
- 20-40% de un vehículo acuoso.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la presente invención
proporciona una composición farmacéutica que comprende:
- -
- 0,220-0,750% de 4-OHT,
- -
- 45-75% de al menos un alcohol C2-C6, preferiblemente etanol,
- -
- 0,25-3,5% de al menos un agente gelificante, preferiblemente hidroxipropilcelulosa,
- -
- 0,25-3,5% de al menos un potenciador de la penetración,
- -
- 20-40% de un vehículo acuoso.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la presente invención
proporciona una composición farmacéutica que comprende:
- -
- 0,220-0,700% de 4-OHT,
- -
- 50-75% de al menos un alcohol C2-C6, preferiblemente etanol,
- -
- 0,3-3,0% de al menos un agente gelificante, preferiblemente hidroxipropilcelulosa,
- -
- 0,3-3,0% de al menos un potenciador de la penetración,
- -
- 20-40% de un vehículo acuoso.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la presente invención
proporciona una composición farmacéutica que comprende:
- -
- 0,220-0,600% de 4-OHT,
- -
- 60-75% de al menos un alcohol C2-C6, preferiblemente etanol,
- -
- 0,4-2,5% de al menos un agente gelificante, preferiblemente hidroxipropilcelulosa,
- -
- 0,4-2,5% de al menos un potenciador de la penetración,
- -
- 20-40% de un vehículo acuoso.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la presente invención
proporciona una composición farmacéutica que comprende:
- -
- 0,220-0,500% de 4-OHT,
- -
- 60-75% de al menos un alcohol C2-C6, preferiblemente etanol,
- -
- 0,5-2,0% de al menos un agente gelificante, preferiblemente hidroxipropilcelulosa,
- -
- 0,5-2,0% de al menos un potenciador de la penetración,
- -
- 20-40% de un vehículo acuoso.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la presente invención
proporciona una composición farmacéutica que comprende:
- -
- 0,220-0,400% de 4-OHT,
- -
- 60-75% de al menos un alcohol C2-C6, preferiblemente etanol,
- -
- 0,5-1,5% de al menos un agente gelificante, preferiblemente hidroxipropilcelulosa,
- -
- 0,5-1,5% de al menos un potenciador de la penetración,
- -
- 20-40% de un vehículo acuoso.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la presente invención
proporciona una composición farmacéutica que comprende:
- -
- 0,220-0,350% de 4-OHT,
- -
- 60-75% de al menos un alcohol C2-C6, preferiblemente etanol,
- -
- 0,5-1,5% de al menos un agente gelificante, preferiblemente hidroxipropilcelulosa,
- -
- 0,5-1,5% de al menos un potenciador de la penetración,
- -
- 20-40% de un vehículo acuoso.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la presente invención
proporciona una composición farmacéutica que comprende:
- -
- 0,205-0,950% de 4-OHT,
- -
- 40-80% de al menos un alcohol C2-C6, preferiblemente etanol,
- -
- 0,1-5,0% de al menos un agente gelificante, preferiblemente hidroxipropilcelulosa,
- -
- 0,4-2,0% de miristato de isopropilo,
- -
- 20-50% de un vehículo acuoso.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la presente invención
proporciona una composición farmacéutica que comprende:
- -
- 0,210-0,900% de 4-OHT,
- -
- 40-75% de al menos un alcohol C2-C6, preferiblemente etanol,
- -
- 0,15-4,5% de al menos un agente gelificante, preferiblemente hidroxipropilcelulosa,
- -
- 0,5-1,8% de miristato de isopropilo,
- -
- 20-40% de un vehículo acuoso.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la presente invención
proporciona una composición farmacéutica que comprende:
- -
- 0,215-0,800% de 4-OHT,
- -
- 45-75% de al menos un alcohol C2-C6, preferiblemente etanol,
- -
- 0,2-4,0% de al menos un agente gelificante, preferiblemente hidroxipropilcelulosa,
- -
- 0,6-1,4% de miristato de isopropilo,
- -
- 20-40% de un vehículo acuoso.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la presente invención
proporciona una composición farmacéutica que comprende:
- -
- 0,220-0,750% de 4-OHT,
- -
- 45-75% de al menos un alcohol C2-C6, preferiblemente etanol,
- -
- 0,25-3,5% de al menos un agente gelificante, preferiblemente hidroxipropilcelulosa,
- -
- 0,5-1,5% de miristato de isopropilo,
- -
- 20-40% de un vehículo acuoso.
\newpage
\global\parskip0.870000\baselineskip
En otra realización, la presente invención
proporciona una composición farmacéutica que comprende:
- -
- 0,220-0,700% de 4-OHT,
- -
- 50-75% de al menos un alcohol C2-C6, preferiblemente etanol,
- -
- 0,3-3,0% de al menos un agente gelificante, preferiblemente hidroxipropilcelulosa,
- -
- 0,6-1,4% de miristato de isopropilo,
- -
- 20-40% de un vehículo acuoso.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la presente invención
proporciona una composición farmacéutica que comprende:
- -
- 0,220-0,600% de 4-OHT,
- -
- 60-75% de al menos un alcohol C2-C6, preferiblemente etanol,
- -
- 0,4-2,5% de al menos un agente gelificante, preferiblemente hidroxipropilcelulosa,
- -
- 0,7-1,3% de miristato de isopropilo,
- -
- 20-40% de un vehículo acuoso.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la presente invención
proporciona una composición farmacéutica que comprende:
- -
- 0,220-0,500% de 4-OHT,
- -
- 60-75% de al menos un alcohol C2-C6, preferiblemente etanol,
- -
- 0,5-2,0% de al menos un agente gelificante, preferiblemente hidroxipropilcelulosa,
- -
- 0,8-1,2% de miristato de isopropilo,
- -
- 20-40% de un vehículo acuoso.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la presente invención
proporciona una composición farmacéutica que comprende:
- -
- 0,220-0,400% de 4-OHT,
- -
- 60-75% de al menos un alcohol C2-C6, preferiblemente etanol,
- -
- 0,5-1,5% de al menos un agente gelificante, preferiblemente hidroxipropilcelulosa,
- -
- 0,9-1,1% de miristato de isopropilo,
- -
- 20-40% de un vehículo acuoso.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la presente invención
proporciona una composición farmacéutica que comprende:
- -
- 0,220-0,350% de 4-OHT,
- -
- 60-75% de etanol,
- -
- 0,5-1,5% de hidroxipropilcelulosa,
- -
- 0,4-2,0% de miristato de isopropilo,
- -
- 20-40% de un vehículo acuoso.
\vskip1.000000\baselineskip
Adicionalmente, dicha composición farmacéutica
puede comprender aditivos farmacéuticos normales incluyendo:
sal(es), emoliente(s), estabilizante(s)
antimicrobiano(s), fragancia(s) y/o
propelente(s). Dicha composición farmacéutica también puede
incluir al menos un ingrediente activo más.
La invención también proporciona un gel útil
para distribución transdérmica o transcutánea, que comprende dicha
composición farmacéutica según la invención. Así, la invención
también se refiere a un gel hidroalcohólico que contiene
4-OHT.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Según otra realización, la presente invención
proporciona un paquete de dosis, paquete de dosis única o paquete
de múltiples dosis, que contiene dicha composición farmacéutica o
dicho gel hidroalcohólico. Ventajosamente, dicho acondicionamiento
de dicha composición farmacéutica hace que la aplicación sea más
fácil para un paciente. Así, estas formas de envasado pueden
reflejar el programa de aplicación, por ej., administración diaria o
semanal.
\global\parskip0.870000\baselineskip
Según otra realización, se proporciona un
dispensador, por ej., con bomba de mano o válvula, que contiene
dicha composición farmacéutica o dicho gel hidroalcohólico. Dichos
dispensadores permiten flexibilidad en la dosis administrada, como
una función de la cantidad de composición que se tiene que
aplicar.
Según una realización, dichos paquetes o
dispensadores pueden estar acompañados por una nota dando
instrucciones para su uso.
Las composiciones farmacéuticas, geles, paquetes
y envases de la invención son útiles para tratar diversas afecciones
y/o trastornos.
La terminología "tratar" o
"tratamiento" como se usa en la presente memoria, se refiere a
cualquier tratamiento de una afección, trastorno o enfermedad en
mamíferos e incluye, pero no está limitado a: evitar que tenga
lugar la afección, trastorno o enfermedad en un individuo que puede
estar predispuesto a la afección, trastorno o enfermedad, pero que
aún no se ha diagnosticado que tiene la afección, trastorno o
enfermedad, inhibir la afección, trastorno o enfermedad, por
ejemplo, deteniendo el desarrollo de la afección, trastorno o
enfermedad; aliviar la afección, trastorno o enfermedad, por
ejemplo, causando la regresión de la afección, trastorno o
enfermedad o aliviando la afección causada por la enfermedad o
trastorno, por ejemplo, deteniendo los síntomas de la enfermedad o
trastorno.
La terminología "evitar" o
"prevención" en relación con una afección, trastorno o
enfermedad significa que no se produce desarrollo de la afección,
trastorno o enfermedad si ninguna hubiera tenido lugar o que no se
produce más desarrollo de la afección, trastorno o enfermedad si ya
se hubiera desarrollado la afección, trastorno o enfermedad.
En particular las composiciones farmacéuticas,
geles, paquetes y envases de la invención son útiles para:
- -
- tratar y/o prevenir afecciones que implican tejido mamario denso. Los tejidos mamarios de alta densidad son un vaticinador de riesgo de cáncer de mama y compromete sensibilidad mamográfica, que es un problema principal para la detección y diagnóstico del cáncer. Dicho tejido mamario denso puede ser difuso o nodular;
- -
- tratar y/o prevenir enfermedades mamarias benignas. Enfermedad mamaria benigna se refiere en general a una constelación de aberraciones no malignas comunes en el tejido mamario. Estas aberraciones incluyen numerosas lesiones con características histológicas bien definidas y se pueden clasificar como proliferativas o no proliferativas. Las enfermedades de mama benignas, ejemplares, tratables por los presentes métodos incluyen: adenosis, quistes, ectasia de conductos, fibroadenoma, fibrosis, hiperplasia, metaplasia y otros cambios fibroquísticos. Cada una de estas enfermedades, con frecuencia referidas como "cambios" o "afecciones" debido a su prevalencia, tiene características histológicas y clínicas bien definidas. "Adenosis" se refiere a enfermedad glandular generalizada de la mama. Implica típicamente un aumento de tamaño de los lóbulos de la mama, que contienen más glándulas de lo normal. En la "adenosis esclerosante" o "adenosis fibrosa" los lóbulos aumentados de tamaño se deforman por tejido fibroso de tipo cicatriz. Los "quistes" son sacos anormales llenos de material fluido o semisólido y revestidos por células epiteliales mamarias, que se desarrollan de estructuras lobulares. Empiezan como fluido en exceso en el interior de las glándulas mamarias, pero pueden crecer a proporciones que estiren el tejido mamario circundante causando dolor. Los "fibroquistes" son lesiones quísticas restringidas por o situadas dentro de, una cantidad llamativa de tejido conjuntivo fibroso. "Ectasia de conductos" se refiere a una dilatación de los conductos mamarios por partículas de lípidos y celulares. La ruptura de los conductos induce la infiltración por granulocitos y células plasmáticas. "Fibroadenoma"se refiere a tumores benignos que proceden del epitelio glandular y contienen un estroma notable de fibroblastos proliferantes y tejido conjuntivo. "Fibrosis" se refiere simplemente a una prominencia de tejido fibroso en la mama. "Hiperplasia" se refiere a un sobrecrecimiento de células, en el caso de que varias capas de células revistan la membrana basal, sin formación de tumores. La hiperplasia aumenta el volumen de tejido mamario. En la "hiperplasia epitelial" están implicadas las células que revisten los conductos de la mama y los lóbulos, dando lugar a las terminologías "hiperplasia de los conductos" e "hiperplasia lobular". Basado en una determinación histológica, la hiperplasia puede ser caracterizada como "normal" o "atípica". "Metaplasia" se refiere a un fenómeno en que un tejido diferenciado de un tipo se transforma en un tejido diferenciado de otro tipo. La metaplasia con frecuencia resulta de un cambio del entorno y permite que las células se resistan mejor al cambio;
- -
- prevenir y/o tratar cicatrices, incluyendo cicatrización excesiva, cicatrices queloides y cicatrices hipertróficas. "Cicatriz excesiva" o "cicatrización excesiva" se refiere en general a sobrecrecimientos de tejido fibroso denso que resultan de la curación anormal de heridas. Las cicatrices excesivas han crecido más de lo necesario para la curación normal de heridas y se caracterizan por una sobreproducción de células, colágeno y/o proteoglucano. "Cicatrices queloides" son cicatrices excesivas en que el tejido fibroso denso se extiende más allá de los límites de la herida o incisión original y no retrocede normalmente espontáneamente. Determinar si una cicatriz es un queloide puede ser difícil, puesto que los queloides se parecen con frecuencia superficialmente a otras cicatrices hipertróficas. Sin embargo, los queloides presentan características histológicas que los distinguen. Una de tales características es el nódulo de colágeno, que contiene una alta densidad de fibroblastos y fibrillas de colágeno unidireccionales en una orientación altamente organizada y distinta. Adicionalmente, los queloides presentan una rica vasculatura, una alta densidad celular mesenquimatosa y una capa de células epidérmicas espesada. "Cicatrices hipertróficas" son cicatrices excesivas en que el tejido fibroso denso no se extiende mas allá de los límites de la herida o incisión original. Tienden a ser más anchos de lo necesario para que tenga lugar la curación normal de la herida. Histológicamente, las cicatrices hipertróficas presentan fibras de colágeno más organizadas que los queloides y matriz mucoide escasa. Las lesiones hipertróficas están caracterizadas por haces de tejido distribuidos al azar que consisten en matriz extracelular orientada uniaxialmente y células;
- -
- tratamiento de la ginecomastia, La ginecomastia es una afección clínica común, que se presenta con frecuencia de manera secundaria en un trastorno subyacente, representando la proliferación benigna y a veces dolorosa de tejido mamario en chicos jóvenes y hombres adultos;
- -
- prevenir y/o tratar el cáncer de mama, especialmente el cáncer de mama no invasivo;
- -
- tratamiento de la mastagia. La mastalgia también denominada "mastodinia" o dolor de las mamas constituye el problema de mama más común por el que las mujeres consultan a profesionales habilitados médicos generales. Su importancia varía, pero la mastalgia puede ser tan prolongada e intensa como para interferir con las actividades diarias normales e incluso para dejar incapacitados a los individuos aquejados. La mastalgia se puede clasificar según tres fuentes generales de dolor: (1) dolor mamario cíclico, (2) dolor mamario no cíclico y (3) dolor extramamario. La mastalgia cíclica resulta del aumento fisiológico del tamaño de las mamas causado por cambios vasculares que dependen de los estrógenos, durante la fase luteal del ciclo menstrual y afecta a la mayoría de las mujeres premenopáusicas. La mastalgia cíclica también puede suceder en mujeres posmenopáusicas en tratamiento sustitutivo con estrógenos, con un efecto dependiente de la dosis. "Mastalgia no cíclica", como sugiere su nombre, se refiere a dolor en la mama que no está relacionado con el ciclo menstrual. Una serie de condiciones dan lugar a mastalgia no cíclica, incluyendo adenosis esclerótica, síndrome de Tietz y, rara vez, cáncer de mama. Finalmente, la mastalgia extramamaria incluye dolor de las mamas que se proyecta a la mama desde otras fuentes, como ocurre, por ejemplo, cuando un paciente siente dolor de los músculos o las costillas que hay debajo de las mamas.
Las presentes composiciones farmacéuticas y
geles se pueden usar también en "tratamiento asociado" con un
agente activo más.
En otro aspecto, la invención también se refiere
al uso del gel o la disolución según la invención para la
preparación de un producto medicinal para aplicación transdérmica
para el tratamiento de, al menos, una de las indicaciones ya
mencionadas.
En otro aspecto, la presente invención se
refiere a un método de tratamiento.
En una realización, dicho método comprende la
etapa de administrar 4-OHT tópicamente, a un
individuo con necesidad del mismo.
Según un aspecto, la composición farmacéutica o
el gel de la presente invención se aplica en una mama o en ambas o
sobre la cicatriz, dependiendo de la indicación.
La dosis de 4-OHT se puede
ajustar por el experto en la materia. Cuando se aplica sobre la piel
de la mama, ésta puede ser 0,50-3,0 mg/día/mama,
preferiblemente 0,60-2,5 mg/día/mama, más
preferiblemente 0,75-2,3 mg/día/mama, incluso más
preferiblemente 1,0-2,0 mg/día/mama.
Idealmente, la dosis única de la composición
(gel) es de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 3,5 gramos, que
representa el intervalo aproximado de linealidad farmacéutica con
los geles inventivos. Se encontró que por encima de 3,5 gramos, la
adhesión del paciente al tratamiento además de la variabilidad
farmacocinética llega a ser limitante. Por otra parte, con menos de
aproximadamente 0,5 gramos, la farmacocinética llega a ser no
lineal. Más preferiblemente, la dosis única de gel es más de
aproximadamente 0,75 gramos o incluso más de aproximadamente 1
gramo.
En el caso de una cicatriz, la dosis puede ser
0,25-3,0 \mug/cm^{2}, preferiblemente
0,5-2,5 \mug/cm^{2}, más preferiblemente
1,0-2,0 \mug/cm^{2}.
Las composiciones farmacéuticas y los métodos de
la invención son particularmente útiles para los pacientes,
especialmente mujeres, hasta el punto que permiten una adhesión al
tratamiento fácil y reproducible, especialmente en el caso de que
conciernan a dosis mayores. Por dosis mayores se entiende en la
presente memoria, dosis de 1 mg de 4-OHT o más,
preferiblemente dosis de 2 mg de 4-OHT o más.
Para tales dosis mayores de
4-OHT, la cantidad real de gel distribuida al
paciente es más apropiada, con independencia de la superficie de
piel usada para la aplicación (por ej., tamaño de la mama). En otras
palabras, en gran parte, la adhesión del paciente al tratamiento no
dependerá del área de piel usada para la aplicación (por ej.,
tamaño de la mama o cicatriz). Por contraste, con otras
formulaciones menos concentradas, la dosis distribuida realmente al
paciente dependería del área de piel usada para la aplicación y así
se pondría en peligro la adhesión apropiada al tratamiento.
\global\parskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto, la invención proporciona un
procedimiento para preparar dicha composición farmacéutica o gel
según la invención.
En un aspecto, dicho procedimiento comprende la
etapa de preparar una mezcla que contenga al menos un alcohol
C2-C6 y al menos un potenciador de la
penetración.
En otro aspecto, dicho procedimiento comprende
la etapa de añadir 4-OHT en la cantidad deseada y
mezclar.
En otro aspecto, dicho procedimiento comprende
la etapa de añadir al menos un agente gelificante y mezclar.
En otro aspecto, dicho procedimiento comprende
la etapa de añadir al menos un vehículo acuoso y mezclar.
En otro aspecto, dicho procedimiento comprende
las etapas de:
- preparar una mezcla que contenga al menos un
alcohol C2-C6 y al menos un potenciador de la
penetración;
- añadir 4-OHT en la cantidad
deseada y mezclar;
- añadir al menos un agente gelificante y
mezclar de nuevo y
- añadir al menos un vehículo acuoso y mezclar
de nuevo.
El experto conoce dichas etapas y técnicas
correspondientes y, por lo tanto, sabría como proceder para llevar
a cabo dicho procedimiento.
Las ventajas de la invención llegarán a ser
evidentes a partir de los siguientes ejemplos, que se dan a
continuación como simples ilustraciones y no son limitantes.
La práctica de la presente invención empleará, a
menos que se indique de otro modo, técnicas convencionales de
farmacología y productos farmacéuticos, que estén dentro de la
destreza de la técnica.
Las composiciones que comprenden 57 mg o 114 mg
de 4-OHT no están incluidas en el alcance de las
reivindicaciones.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon diferentes composiciones
farmacéuticas:
Las composiciones que contienen
4-OHT se preparan según un procedimiento de
mezclamiento en multietapas.
\global\parskip0.950000\baselineskip
En general, se mezclan el potenciador de la
penetración (en la presente memoria, miristato de isopropilo) y el
alcohol (en la presente memoria, etanol); después se añade a la
mezcla 4-OHT en la cantidad deseada, que después se
combina con hidroxipropilcelulosa (Klucel HF). Al final del
procedimiento, se mezcla la preparación con el vehículo acuoso (en
la presente memoria una disolución acuosa tamponada). El producto
terminado se transfiere por turbina al sistema envase/cierre.
Puesto que el fármaco producto es ligeramente sensible, las etapas
que implican al fármaco se llevan a cabo bajo luz inactínica.
- -
- Preparación de un tampón acuoso de fosfato, pH 7: Para un lote de 1.000 g de tampón acuoso a pH 7, se pesan 0,85 g de KH_{2}PO_{4} y 3,46 g de Na_{2}HPO_{4} y se diluye con 1.000 g de agua purificada. Se mezcla la disolución en un mezclador portátil durante al menos 10 minutos.
- -
- Se comprueba el tanque mezclador primario para asegurar que se han realizado los procedimientos de limpieza apropiados.
- -
- Se añade el alcohol al tanque mezclador a un vacío de 8x10^{4} Pa (800 mbar) sin mezclamiento.
- -
- Se carga el tanque con miristato de isopropilo. Se enjuaga el envase del excipiente con alcohol.
- -
- Se encienden las luces inactínicas y se apagan las luces de la habitación.
- -
- Se carga el 4-OHT en el tanque mezclador y se enjuaga el envase con alcohol.
- -
- Se mezcla la disolución durante 20 minutos, a 209 rad/s (2.000 rpm) para la turbina y a 4 rad/s (40 rpm) para el rascador.
- -
- Se carga el tanque mezclador con hidroxipropilcelulosa (Klucel HF) bajo 8x10^{4} Pa (800 mbar) de vacío, con la turbina a 209 rad/s (2.000 rpm). La turbina se detiene al final de la operación.
- -
- Se mezcla el material durante 20 minutos, usando el modo alternado:
- 100
- Turbina a 209 rad/s (2.000 rpm) durante 20 segundos y 63 rad/s (600 rpm) durante 20 segundos.
- 100
- Rascador: 4 rad/s (40 rpm).
\vskip1.000000\baselineskip
- -
- Se detiene la turbina al final de la operación.
- -
- Se transfiere el tampón de fosfato al tanque mezclador a 8x10^{4} Pa (800 mbar) de vacío y con el rascador a 4 rad/s (40 rpm).
- -
- Se mezcla el producto durante 20 minutos usando el modo alternado:
- 100
- Turbina: 209 rad/s (2.000 rpm) durante 20 segundos y 63 rad/s (600 rpm) durante 20 segundos.
- 100
- Rascador: 4 rad/s (40 rpm).
\vskip1.000000\baselineskip
- -
- Se detiene la turbina al final de la operación.
- -
- Se pone gradualmente el tanque mezclador hasta 1x10^{4} Pa (100 mbar) de vacío;
- 100
- 1ª etapa: 2,5x10^{4} Pa (250 mbar)
- 100
- 2ª etapa: 1,5x10^{4} Pa (150 mbar)
- 100
- 3ª etapa: 1,0x10^{4} Pa (100 mbar)
\vskip1.000000\baselineskip
- -
- Mantener el vacío a 1,0x10^{4} Pa (100 mbar) durante 2 minutos con el rascador a 4 rad/s (40 rpm).
- -
- Se mezcla el producto durante 10 minutos con el rascador a 4 rad/s (40 rpm). Se detiene el rascador al final de la operación.
- -
- Se transfiere el gel a un tanque de acero inoxidable con una tapa mediante turbina de extracción para evitar la introducción de aire adicional.
- -
- El muestreo se hace mientras se está realizando la transferencia.
Los geles así obtenidos son estables, incoloros
y transparentes a ligeramente opalescentes.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se usó 4-OHT radiomarcado
(^{3}H) en la preparación de composiciones farmacéuticas, como se
describió anteriormente.
Se prepararon composiciones (geles) con
concentraciones de 4-OHT de 0,057%, 0,114% y
0,228%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se estudió cuantitativamente la absorción
transdérmica in vitro en biopsias de dermatomas ventrales,
humanos, puestas en una célula de difusión estática (célula de
Franz), que permite poner en contacto la dermis con un líquido de
supervivencia (fluido receptor) en que se tiene que dosificar la
absorción por la piel.
Se mantiene horizontalmente una biopsia dérmica
entre dos partes de la célula, delimitando así dos
compartimentos:
- -
- un compartimento epidérmico está formado por un cilindro de vidrio, con un área definida precisamente de 1,77 cm^{2}, colocada en la parte superior de la piel;
- -
- la otra, dérmica, aplicada a la cara inferior del tegumento, comprende un depósito de volumen fijado que soporta un orificio de recogida lateral,
Los dos elementos se ensamblan mediante una
grapa.
El compartimento inferior (dérmico) se llena con
un líquido receptor constituido por una disolución de cloruro de
sodio a 9 g/l, enriquecida con albúmina de suero bovino a 15
g/l.
En cada momento puntual, el líquido de
supervivencia se muestrea completamente por el orificio de recogida
lateral y se reemplaza por líquido fresco. La parte inferior de la
célula se termostatiza a 37ºC. La homogeneidad de la temperatura y
el contenido en el fluido receptor, se mantiene por agitación
(agitador magnético).
La parte superior (compartimento epidérmico) se
abre hacia el exterior, exponiéndose así la superficie epidérmica
al aire del laboratorio.
Estas son muestras de piel ventral humana, de
cirugía plástica, de donantes blancos. La piel se mantiene a -20ºC
antes de uso. Se elimina la grasa subdérmica adherente con un
bisturí y se lleva la piel a un espesor de aproximadamente 0,5 mm
con un dermátomo. Para cada formulación ensayada y cada volumen, se
fijaron 12 células de franz y se distribuyen igualmente 3 muestras
de piel de diferentes donantes entre las 12 células.
\vskip1.000000\baselineskip
Normalmente se instalan células de franz el día
antes cargando la formulación que se tiene que estudiar. El
compartimento epidérmico se pone en contacto con la atmósfera del
laboratorio, se termostatiza el compartimento dérmico a 37ºC y se
pone en contacto la piel con suero fisiológico albuminado durante
aproximadamente 17 horas.
La cantidad de gel deseada (5 \mul, 10 \mul
o 20 \mul) se aplica con una micropipeta sobre el total de la
superficie de la epidermis delimitada por el cilindro de vidrio. El
muestreo del líquido contenido en el compartimento dérmico se
realiza mediante el orificio de recogida lateral a las 24 h.
\vskip1.000000\baselineskip
La detección se lleva a cabo por centelleo
líquido usando un contador de partículas
Packard-tricarb 2900 TR.
Las muestras de líquido receptor tomadas del
compartimento inferior de las células de difusión se incorporan
directamente a 15 ml de cóctel de centelleo líquido (Picofluor 40R,
Packard) y se realizó la medición de radioactividad.
Se corrige la proporción de medición, por lo que
se refiere a enfriamiento rápido, por el método de la calibración
externa, para obtener desintegraciones por minuto (dpm) contadas
para la actividad real de cada muestra. El fondo se deduce para
cada muestra en cpm. Para cada líquido de centelleo, se establece
una curva de enfriamiento rápido específica.
Los resultados se expresan en peso o porcentaje
de sustancia encontrada en las muestras con respecto a la cantidad
administrada, determinada a partir de las proporciones de medición
de calibraciones diluidas adecuadamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Para una concentración dada de
4-OHT en la composición y un volumen dado de
composición aplicada sobre la piel, se dan resultados promedio que
corresponden a 11-12 determinaciones experimentales
y se asocian a la desviación estándar (Sd, por sus siglas en
inglés).
\vskip1.000000\baselineskip
Valores promedio \pmSd de cantidades de
4-OHT en líquido receptor a las 24 h.
\vskip1.000000\baselineskip
Por ejemplo, en la tabla anterior, "114 mg/10
\mul" significa "aplicación sobre una superficie de piel de
1,77 cm^{2} de 10 \mul de una formulación de gel", en la que
dicha formulación de gel contiene 114 mg de 4-OHT
por 100 g de gel (0,114% de 4-OHT).
Los resultados anteriores muestran que la
cantidad de 4-OHT absorbida está mucho mejor
controlada con las composiciones al 0,114% y 0,228% que con la
composición al 0,057%, para la misma cantidad de
4-OHT aplicada.
Para la composición al 0,057%, cuando se aumenta
4 veces el volumen de aplicación (de 5 \mul a 20 \mul), el
porcentaje de absorción aumenta inesperadamente aproximadamente 5
veces. Esto da como resultado un aumento de 23,5 veces en términos
de cantidad de 4-OHT absorbida, aunque la cantidad
aplicada de 4-OHT sólo se aumentó 4 veces
(habiéndose aumentado el volumen de aplicación de 5 a 20 \mul). En
otras palabras, cuando se aumenta 4 veces la cantidad de
4-OHT aplicada, la cantidad absorbida real se
multiplica por un factor de 23,5. Como conclusión, con la
composición al 0,057%, hay una gran variabilidad en la cantidad de
4-OHT absorbido y la absorción no es lineal con el
volumen aplicado. Este efecto disminuye sorprendentemente con las
composiciones al 0,114% y 0,228%.
Por ejemplo, con la composición al 0,228%,
aumentar 4 veces el volumen de aplicación (de 5 \mul a 20 \mul)
da como resultado un aumento más modesto en el porcentaje de
absorción de 4-OHT (aproximadamente 3 veces) y el
aumento en la cantidad de 4-OHT absorbido es sólo
16,6 veces.
Esta característica es particularmente ventajosa
cuando se tienen que aplicar las composiciones de la invención
sobre la mama.
El experimento descrito anteriormente muestra
que la cantidad de 4-OHT absorbido varía en menor
medida como una función del volumen con las composiciones al 0,114%
y 0,228%, cuando se compara con la composición al 0,057%.
Todos los experimentos anteriores se llevaron a
cabo sobre la misma superficie de piel (1,77 cm^{2}). Por lo
tanto, este protocolo (variación del volumen de aplicación de gel
para una misma superficie) refleja lo que pasaría cuando se
aplicara una misma cantidad de gel sobre superficies variables de
piel. Este es precisamente el objetivo cuando se tienen que aplicar
las composiciones sobre piel de mama.
Ventajosamente, las composiciones de la
invención permiten una adhesión mejorada al tratamiento por el
paciente; para aplicar la misma dosis terapéutica (dosis
superiores), con las composiciones al 0,228% y las de 0,114%, la
cantidad de composición/gel que se tiene que aplicar disminuye,
requiriéndose así una aplicación diaria, en vez de cada dos días.
Como se podía esperar, se puede ver que la aplicación de la misma
cantidad de 4-OHT (bien aplicando 10 \mul de la
formulación al 0,114% o aplicación de 5 \mul de la formulación al
0,228%), da como resultado una cantidad similar de
4-OHT absorbido (34\pm24 frente a 20\pm14;
p>0,05, Mann Whitney). Sin embargo, a la vista de que la
absorción no aumenta linealmente con un volumen mayor de la
formulación al 0,057% como se discutió anteriormente, la aplicación
de la misma cantidad de 4-OHT usando 20 \mul de
la formulación al 0,057% o usando 10 \mul de la formulación al
0,114%, da como resultado cantidades significativamente diferentes
de 4-OHT absorbido (74\pm35 frente a 34\pm24;
p=0,004, Mann Whitney); de manera similar, la aplicación de la
misma cantidad de 4-OHT usando 20 \mul de la
formulación al 0,057% o usando 5 \mul de la formulación al
0,228%, da como resultado cantidades significativamente diferentes
de 4-OHT absorbido (74\pm35 frente a 20\pm14;
p=0,001, Mann Whitney). Así, se puede ver que los pacientes con
mamas más pequeñas, que se tienen que aplicar la formulación al
0,057% en una capa espesa (equivalente a 20 \mul por 1,77 cm^{2}
célula de Franz), están sobreexpuestos cuando se compara con los
pacientes que se aplican la misma formulación en una misma
cantidad/volumen en una superficie mayor de piel. Los pacientes con
mamas más pequeñas se beneficiarían por lo tanto de las
formulaciones según la presente invención, ya que las composiciones
de la invención proporcionan mejor adhesión al tratamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
Estos presentes estudios son estudios sin marcar
de diversos niveles de dosificación de 4-OHT en 32
mujeres sanas con un ciclo menstrual regular. Las mujeres se
aleatorizan a una de las dosis (dosis diarias de 1 mg de
4-OHT para los grupos A y B, 2 mg de
4-OHT para el grupo C o 4 mg de
4-OHT para el grupo D), que aplican a sus mamas
cada mañana durante 21 días consecutivos.
Se formula 4-OHT como un gel
hidroalcohólico al 0,228% p/p (dosis diarias de
4-OHT estudiadas: 1 mg (grupo B) o 4 mg (grupo D) o
como un gel hidroalcóholico al 0,057% p/p (dosis diarias de
4-OHT estudiadas: 1 mg (grupo A) o 2 mg (grupo C)),
como se describe en el Ejemplo 1.
El tiempo de concentración máxima de plasma
(t_{máx}), la concentración máxima de plasma (C_{máx}), el área
bajo la curva de la concentración de plasma frente al tiempo, hasta
24 horas y hasta la última concentración medible de plasma
(AUC_{0-24} y AUC_{túltimo}) y extrapolada hasta
el infinito (AUC_{0-\infty}), se calculan en el día de la última
dosis (Día 21).
Después de múltiples dosis de cada una de las
dosis de 1 mg, 2 mg y 4 mg de 4-OHT, se logra estado
estable entre el Día 14 y el Día 20.
\newpage
La concentración máxima después de la última
dosis se logra en promedio a las 12,8; 6,0; 11,8 y 3;5 horas
después de la dosificación, respectivamente, para los grupos de las
dosis de 1 mg (gel al 0,057%), 1 mg (gel al 0,228%), 2 mg (gel al
0,057%) y 4 mg (gel al 0,228%). Sin embargo, los valores t_{máx}
individuales son altamente variables y oscilan de 0 a 24 horas. La
alta variabilidad en t_{máx} refleja la rectitud de los perfiles
de concentración-tiempo (sin picos de concentración
claros).
Se proporcionan la C_{máx} (en pg/ml) y
AUC_{0-24} (en pg*h/ml) en las tablas a
continuación.
Se pueden hacer los siguientes comentarios sobre
estos resultados:
- -
- La absorción de 4-OHT (como se representa por AUC) es proporcional a la dosis entre la dosis de 2 mg y la dosis de 4 mg, teniendo en cuenta la variabilidad (véanse los resultados para el grupo C frente a los del grupo D); puesto que no es posible aplicar una dosis diaria de 4 mg con una única aplicación/día del gel al 0,057%, debido a una cantidad de gel muy grande (7 g en ambas mamas), el gel al 0,228% proporciona ventajosamente una cantidad apropiada de gel y una absorción (2.810 pg*h/ml, grupo D) que es similar a la absorción teórica del gel menos concentrado (2*998 pg*h/ml, dos veces la absorción para el grupo C); esto está de acuerdo con los resultados in vitro anteriores, que muestran que para una cantidad adecuada de gel (10 y 5 \mul), se pueden conseguir absorciones similares de 4-OHT entre geles (la absorción es proporcional a la dosis);
- -
- Aunque se observó anteriormente proporcionalidad de la dosis, no hubo inesperadamente linealidad entre las dosis de 1 mg y la de 4 mg de 4-OHT para el gel al 0,228% (2.810 pg*h/ml dividido por 4 \neq383 pg*h/ml; véanse los resultados para el grupo B frente a los del grupo D; aunque la dosis para el grupo D es 4 veces la del grupo B, la absorción para el grupo D no es 4 veces la del grupo B); esto está de acuerdo con los datos in vitro que muestran la influencia de la cantidad de gel sobre la absorción, demostrando que las cantidades excesivas de gel influyen en la absorción de una manera no lineal; sin embargo, en el presente caso, la cantidad de gel aplicada en las mamas no es excesiva; así estos datos in vivo proporcionan resultados sorprendentes por lo que se refiere a cantidades muy pequeñas de gel (0,44 g);
- -
- Una consecuencia de los resultados anteriores es que la absorción no es comparable para la misma dosis terapéutica de 1 mg para los dos geles (0,057% y 0,228%) aplicados en un área finita (la mama); esto significa que un aumento de 4 veces en la cantidad de gel/cm^{2} influye significativamente en la absorción, esto fue sorprendentemente y totalmente inesperado, ya que se han observado resultados contradictorios con un gel muy similar que contenía testosterona en vez de 4-OHT: la aplicación de una dosis dada de este gel de testosterona en un sitio frente a cuatros sitios, dando como resultado una variación de la cantidad de gel/cm^{2} de 4 veces, no afectó significativamente a la absorción de testosterona (Wang C & al, "Pharmacokinetics of Transdermal testosterone gel in hypogonadal men: application of gel at one site versus four sites: a general clinical research center study" The journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2.000, vol. 85, nº 3, págs. 964-969).
Claims (14)
1. Composición farmacéutica que comprende:
- -
- 0,205 - 0,950% de 4-hidroxitamoxifeno,
- -
- 50 - 75% de al menos un alcohol C2-C6,
- -
- 0,1 - 5,0% de al menos un agente gelificante,
- -
- 0,1 - 5,0% de al menos un potenciador de la penetración,
- -
- 20 - 50% de un vehículo acuoso,
- -
- en la que los porcentajes (%) son peso a peso de la composición.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Composición farmacéutica según la
reivindicación 1, que comprende:
- -
- 0,220 - 0,350%, preferiblemente aproximadamente 0,228% de 4-hidroxitamoxifeno,
- -
- 60 - 75% de etanol,
- -
- 0,5 - 1,5% de hidroxipropilcelulosa,
- -
- 0,4 - 2,0% de miristato de isopropilo,
- -
- 20 - 40% de tampón de fosfato,
en la que los porcentajes (%) son peso a peso de
la composición.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Composición farmacéutica según una cualquiera
de las reivindicaciones 1-2, en la que dicho alcohol
C2-C6 se selecciona del grupo que consiste en:
etanol, propan-1-ol y
propan-2-ol y mezclas de los
mismos.
4. Composición farmacéutica según una cualquiera
de las reivindicaciones 1-3, en la que dicho agente
gelificante se selecciona del grupo que consiste en polímeros a
base de ácido acrílico, productos celulósicos y mezclas de los
mismos.
5. Composición farmacéutica según una cualquiera
de las reivindicaciones 1-4, en la que dicho agente
gelificante comprende al menos un agente gelificante seleccionado
del grupo que consiste en: carboximetilcelulosas,
hidroxipropilcelulosas, hidroxietilcelulosas, etilcelulosas,
hidroximetilcelulosas, hidroxipropilmetilcelulosas y mezclas de los
mismos.
6. Composición farmacéutica según una cualquiera
de las reivindicaciones 1-5, que comprende miristato
de isopropilo.
7. Composición farmacéutica según una cualquiera
de las reivindicaciones 1-6, en la que dicho
vehículo acuoso comprende al menos una base, preferiblemente
seleccionada del grupo que consiste en: trietanolamina, hidróxido
de sodio, hidróxido de amonio, hidróxido de potasio, arginina,
aminometilpropanol, trometamina y mezclas de los mismos.
8. Composición farmacéutica según una cualquiera
de las reivindicaciones 1-7, en la que dicho
vehículo acuoso comprende al menos un tampón, preferiblemente
seleccionado del grupo que consiste en: citrato,
tris-maleato, tampones de fosfato y mezclas de los
mismos.
9. Composición farmacéutica según una cualquiera
de las reivindicaciones 1-8, con un pH de 7,5 a
10,0.
10. Gel útil para distribución transdérmica o
transcutánea que comprende una composición farmacéutica según una
cualquiera de las reivindicaciones 1-9.
11. Paquete de dosificación, paquete de dosis
individual o paquete de dosis múltiples, que contiene una
composición farmacéutica según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-9 o un gel según la
reivindicación 10.
12. Dispensador, por ej., con bomba de mano, que
contiene una composición farmacéutica según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-9 o un gel según la
reivindicación 10.
13. Procedimiento para preparar una composición
farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones
1-9 o un gel según la reivindicación 10, que
comprende las etapas de:
- -
- preparar una mezcla que contenga al menos un alcohol C2-C6 y al menos un potenciador de la penetración;
- -
- añadir 4-hidroxitamoxifeno en la cantidad deseada y mezclar;
- -
- añadir al menos un agente gelificante y mezclar de nuevo;
- -
- añadir al menos un vehículo acuoso y mezclar de nuevo.
14. Composición farmacéutica según una
cualquiera de las reivindicaciones1-9 o gel según la
reivindicación 10, para uso en el tratamiento y/o la prevención de
enfermedades de mama benignas, cicatrices y queloides, ginecomastia,
cáncer de mama, mastalgia y afecciones que implican tejido mamario
denso.
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