BRPI0518139B1 - Formulações de gel de 4-hidróxi tamoxifeno - Google Patents
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Abstract
formulações de gel de 4-hidróxi tamoxifeno. a presente invenção refere-se a composições farmacêuticas e géis que contêm (4-hidróxi tamoxifeno) e a métodos que utilizam os mesmos.
Description
A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas e géis que contêm (4-hidróxi tamoxifeno) e a métodos que utilizam os mesmos.
O composto 4-hidróxi tamoxifeno (daqui por diante referido como 4-OHT) ou 1-[4-(2-N-dimetilaminoetoxi)fenil]- 1-(4-hidroxifenil)-2- fenilbut-1-eno constitui um metabólito ativo do composto anti-estrogênio bem caracterizado, o tamoxifeno. Devido à presença de uma dupla ligação entre dois átomos de carbono, o 4-hidróxi tamoxifeno existe sob duas formas estereoisoméricas. De acordo com a literatura médica ou bioquímica, as formas isoméricas do 4-hidróxi tamoxifeno são comumente designadas como isômeros cis e trans. De uma perspectiva puramente química, contudo, esta designação não é rigorosamente precisa porque cada átomo de carbono com dupla ligação não contém um grupo químico idêntico. Portanto, é mais apropriado referir-se aos isômeros como configurações (E) (a chamada forma cis) e (Z) (a chamada forma trans).
O documento US 4 919 937, de Mauvais-Jarvais et alii, revela formulações de 4-OHT. Entretanto, essas formulações não contêm intensificador de penetração e são especificamente projetadas para se co-ministrar o 4-OHT juntamente com a progesterona.
Há necessidade de formulações aperfeiçoadas que contêm 4-OHT que sejam fáceis de utilizar no paciente, com fácil aceitação, especialmente para a liberação de doses mais elevadas, permitam a liberação reprodutível do 4-OHT, com perfis de segurança aperfeiçoados e efeitos sistêmicos apropriados. Há também necessidade de formulações tópicas de 4-OHT que permitam uma penetração eficaz do ingrediente ativo através da pele.
A presente invenção apresenta composições farmacêuticas e géis que contêm o 4-OHT e métodos para utilizar os mesmos. Mais especificamente, a presente invenção apresenta composições farmacêuticas hidroalcoólicas adequadas para aplicação tópica e transdérmica, em que as composições contêm 0,105 - 0,950% de 4-hidróxi tamoxifeno em peso com base no peso total da composição.
As composições da invenção levam à obtenção de uma liberação de 4-OHT muito eficaz, sozinho ou combinado com outro medicamento. Além disto, as composições da invenção propiciam uma aceitação eficaz pelo paciente, em particular no caso de doses mais elevadas (como, por exemplo, 1 mg de 4-OHT ou, mais preferivelmente, 2 mg de 4- OHT ou mais). As composições da invenção também apresentam exposição sistêmica apropriada.
A presente invenção refere-se assim a uma composição farmacêutica que compreende o 4-OHT, pelo menos um álcool C2-C6, pelo menos um agente gelificante, pelo menos um intensificador de penetração e um veículo aquoso.
Tal composição farmacêutica pode ser fabricada sob diversas formas, como, por exemplo, um gel, uma solução, um creme, uma loção, um spray, um ungüento, um aerossol. De preferência, a composição farmacêutica é um gel e é adequada para ser administrada topicamente.
O termo “4-OHT” (4-hidróxi tamoxifeno) conforme utilizado aqui se refere ao 1-[4-(2-N- dimetilaminoetoxi)fenil]-1-(4-hidroxifenil)-2- fenilbut-1- eno. O 4-OHT engloba tanto o isômero(Z) quanto o isômero (E), assim como misturas deles, inclusive misturas racêmicas e não racêmicas. O isômero (Z) é preferível porque é mais ativo que o isômero (E).
Os álcoois C2-C6 são conhecidos na técnica. Tais álcoois englobam o etanol, o propanol, o isopropanol (propan-2-ol), o n-propanol (propan-1-ol), o butanol, o butan-1-ol, o butan-2-ol, o terbutanol, os pentanóis, os hexanóis. O etanol é preferível, uma vez que contribui eficazmente para a passagem transdérmica do 4-OHT pela rápida evaporação mediante o contato com a pele.
Os agentes gelificantes são conhecidos na técnica. O termo ‘agente gelificante’ refere-se de maneira geral a um composto, possivelmente de natureza polimérica, que tem a capacidade de formar gel quando posto em contato com um solvente específico, como a água, por exemplo. Os agentes gelificantes tornam possível aumentar a viscosidade das composições farmacêuticas de acordo com a invenção, mas podem atuar também como agentes solubilizantes. Exemplos de agentes gelificantes incluem os polímeros aniônicos, tais como os polímeros à base de ácido acrílico (que incluem os polímeros de ácido poliacrílico, como, por exemplo, o CARBOPOL®, da B.F. Goodrich Specialty Poymers and Chemicals Division, de Cleveland, Ohio), os derivados da celulose, os poloxâmeros e as poloxaminas, mais precisamente os carbômeros ou polímeros à base de ácido acrílico, como, por exemplo, os produtos Carbopol® 980 ou 940, 981 ou 941, 1382 ou 1382, 5984, 2984, 934 ou 934P (os produtos Carbopol® são usualmente polímeros de ácido acrílico com ligação cruzada com a sacarina de alila ou o alil-penta-eritritol), o Permulen TR1® ou TR2®, Ultrez, Sintaleno CR, etc.; os derivados da celulose tais como as carboximetilceluloses, as hidroxipropilceluloses, as hidroxietilceluloses, as etilceluloses, as hidroximetilceluloses, as hidroxipropilmetilceluloses e semelhantes e misturas delas; os poloxâmeros ou os copolímeros de polietileno-polipropileno tais como o Lutrol® do tipo 68 ou 127, as poloxaminas e outros agentes gelificantes, tais como o chitosano, o dextrano, as pectinas e as gomas naturais. Todos estes agentes gelificantes, por si sós ou combinados, podem ser utilizados na composição farmacêutica de acordo com a invenção. As composições celulósicas, que incluem as carboximetilceluloses, as hidroxipropilceluloses, as hidroxietilceluloses, as etilceluloses, as hidroximetilceluloses, as hidroxipropilmetilceluloses e misturas delas são particularmente preferíveis no contexto da presente invenção.
Os intensificadores de penetração são também conhecidos na técnica. Um ‘intensificador de penetração’ é geralmente um agente conhecido como acelerador da liberação da droga ou do princípio ativo através da pele. Estes agentes têm sido também referidos como aceleradores, auxiliares da penetração e promotores da absorção. Esta classe de agentes inclui os que têm mecanismos de ação diversos, inclusive os que têm a função de aperfeiçoar a solubilidade e a capacidade de difusão da droga e os que aperfeiçoam a absorção transdérmica alterando a capacidade do estrato córneo de reter umidade, amolecendo a pele, melhorando a permeabilidade da pele, atuando como auxiliares da penetração ou abridores de folículos pilosos ou alterando temporariamente o estado da pele, como a camada limítrofe. O intensificador de penetração dentro do contexto da presente invenção pode ser um derivado funcional de um ácido graxo, que inclui as modificações isostéricas dos ácidos graxos ou derivados não acídicos do grupo funcional carboxílico de um ácido graxo ou as modificações isostéricas dele. Em uma modalidade, o derivado funcional de um ácido graxo é um ácido alcanóico insaturado no qual o grupo -COOH substitui um derivado funcional dele, como, por exemplo, álcoois, polióis, amidas e derivados substituídos deles. O termo “ácido graxo” significa um ácido graxo que tem de quatro (4) a vinte e quatro (24) átomos de carbono. Exemplos não limitadores de intensificadores de penetração incluem os ácidos graxos C8C22, tais como o ácido isoesteárico, o ácido octanóico e o ácido oléico; os álcoois graxos C8-C22, tais como o álcool oleílico e o álcool laurílico; e os ésteres de alquila inferiores dos ácidos graxos C8-C22, tais como o oleato de etila, o miristato de isopropila, o estearato de butila e o laurato de metila; os ésteres de di-alquila (inferiores) dos diácidos C6-C8, tais como o adipato de diisopropila; os monoglicerídeos dos ácidos graxos C8-C22, tais como o monolaurato de glicerila; o éter de polietilenoglicol do álcool tetrahidrofurfurílico, o éter de polietilenoglicol, polietilenoglicol, o propilenoglicol; os éteres de glicol, que incluem o éter monoetílico de dietilenoglicol; os éteres alquilarílicos do óxido de polietileno; os éteres monometílicos do óxido de polietileno; os éteres dimetílicos do óxido de polietileno; o sulfóxido de dimetila; o glicerol; o acetato de etila; o éster acetoacético; as pirrolidonas e a N-alquilpirrolidona; os terpenos; os hidroxiácidos; a uréia; os óleos essenciais; e misturas deles. Exemplos preferidos incluem o miristato de isopropila. Todos estes intensificadores de penetração podem ser utilizados ou sozinhos ou combinados, como, por exemplo, uma combinação de dois ou três intensificadores de penetração.
Os veículos aquosos são conhecidos na técnica. De acordo com outro aspecto da invenção, o veículo aquoso compreende, além da água, ingredientes úteis no ajuste do pH, como, por exemplo, pelo menos um agente de tamponamento. Os agentes de tamponamento, especialmente os agentes de tamponamento farmacologicamente aceitáveis, são conhecidos na técnica. Sob um aspecto, o veículo aquoso compreende pelo menos um tampão, de preferência selecionado do grupo que consiste em tampões de citrato, como, por exemplo, o citrato de sódio e/ou o citrato de potássio; tris-tampões, como, por exemplo, o tris-maleato; os tampões de fosfato, que incluem os tampões do tipo Sorensen, o fosfato dibásico ou monobásico, como, por exemplo, o fosfato dibásico ou monobásico de sódio.
Sob outro aspecto, a composição farmacêutica da invenção compreende também uma base. Vantajosamente, a base é de preferência farmaceuticamente aceitável e é de preferência selecionada do grupo que consiste de trietalonamina, hidróxido de sódio, hidróxido de amônio, hidróxido de potássio, arginina, aminometilpropanol ou trometamina e de misturas deles. No caso de o pH da composição farmacêutica não ser otimizado para administração transdérmica, como, por exemplo, no caso de o agente gelificante compreender pelo menos um polímero à base de ácido acrílico, a base contribui para a neutralização da composição farmacêutica, para aplicação tópica sobre a pele humana. Além disto, a base (neutralizador) permite um inchamento ótimo das cadeias poliméricas durante a neutralização das cargas e a formação dos sais poliméricos. Especialmente quando o agente gelificante compreende um polímero à base de ácido acrílico, a base compreende de preferência a trietanolamina. Permite também a obtenção de uma viscosidade ótima na composição farmaceuticamente de acordo com a invenção. Os versados na técnica saberiam como escolher uma quantidade adequada da base para a composição, especialmente com relação à natureza do agente gelificante presente nela e ao teor de álcool da composição, de modo a se obter o pH final desejado na composição. Por exemplo, com carbômeros e/ou se houver um alto teor de álcool, pode- se utilizar a trometamina e/ou o NaOH como uma base, em proporções escolhidas de modo a se obter o pH final desejado na composição. A razão base/agente gelificante é de preferência entre 10:1 e 0,1:1, mais preferivelmente entre 7:1 e 0,5:1 e, ainda mais preferivelmente, entre 4:1 e 1:1.
A menos que determinado de outra maneira, as porcentagens (%) referem-se a proporções em base baseadas no peso total da composição. As proporções de álcool(is) referem-se aqui ao teor absoluto de álcool, como, por exemplo, o teor absoluto de etanol.
De acordo com um aspecto, a composição farmacêutica compreende 0,105-0,950%, de preferência 0,1050,195%, mais preferivelmente 0,105-0,185%, mais preferivelmente 0,105-0,175%, mais preferivelmente 0,1050,165%, mais preferivelmente 0,105-0,155%, mais preferivelmente 0,105-0,145%, mais preferivelmente 0,1050,135%, mais preferivelmente 0,105-0,125%, mais preferivelmente 0,107-0,119%, mais preferivelmente 0,111-0,118%, mais preferivelmente 0,112-0,117%, ainda mais preferivelmente 0,113-0,116%, sendo a porcentagem mais preferível 0,114-0,115% de 4-OHT.
De acordo com outro aspecto, a composição farmacêutica compreende 0,205-0,950%, de preferência 0,210-0,900%, mais preferivelmente 0,215-0,800%, até mais preferivelmente 0,220-0,750%, até mais preferivelmente 0,220-0,700%, até mais preferivelmente 0,220-0,600%, até mais preferivelmente 0,220-0,500%, ainda mais preferivelmente 0,220-0,400%, sendo a porcentagem mais preferível 0,220-0,350% de 4-OHT.
De acordo com outro aspecto da invenção, a composição farmacêutica compreende 40-80%, de preferência 45-75%, mais preferivelmente 50-75%, ainda mais preferivelmente 55-75%, sendo a porcentagem mais preferível 60-75% de pelo menos um álcool.
De acordo com outro aspecto da invenção, o álcool C2-C6 é selecionado do grupo que consiste de etanol, propan-1-ol e propan-2-ol e de misturas deles. De preferência, o álcool C2-C6 compreende o etanol.
De acordo com outro aspecto da invenção, a composição farmacêutica compreende 0,1-5,0%, de preferência 0,15-4,5%, mais preferivelmente 0,2-4,0%, até mais preferivelmente 0,25-3,5%, até mais preferivelmente 0,33,0%, até mais preferivelmente 0,4-2,5%, ainda mais preferivelmente 0,5-2,0%, sendo a porcentagem mais preferível sendo 0,5-1,5% de pelo menos um agente gelificante. De acordo com outro aspecto da invenção, o agente gelificante compreende pelo menos um agente gelificante selecionado do grupo das composições celulósicas, que incluem os ésteres e derivados (derivados da celulose tais como as carboximetilceluloses, as hidroxipropilceluloses, as hidroxietilceluloses, as etilceluloses, as hidroximetilceluloses, as hidroxipropilmetilceluloses e semelhantes); e em misturas delas. De preferência, o agente gelificante é selecionado das carboximetilceluloses, das hidroxipropilceluloses, das hidroxietilceluloses, das etilceluloses, das hidroximetilceluloses, das hidroxipropilmetilceluloses e de misturas delas. Mais preferivelmente, o agente gelificante compreende a hidroxipropilcelulose, como, por exemplo, o produto Klucel.
De acordo com outro aspecto da invenção, a composição farmacêutica compreende 0,1-5,0%, de preferência 0,15-4,5%, mais preferivelmente 0,2-4,0%, até mais preferivelmente 0,25-3,5%, até mais preferivelmente 0,33,0%, até mais preferivelmente 0,4-2,5%, ainda mais preferivelmente 0,5-2,0%, sendo a porcentagem mais preferível a de cerca de 0,5-1,5% de pelo menos um intensificador de penetração.
De acordo com outro aspecto da invenção, a composição farmacêutica compreende 0,4-2,0%, de preferência 0,5-1,9%, mais preferivelmente 0,5-1,8%, até mais preferivelmente 0,5-1,7%, até mais preferivelmente 0,51,6%, até mais preferivelmente 0,5-1,5%, até mais preferivelmente 0,6-1,4%, até mais preferivelmente 0,71,3%, ainda mais preferivelmente 0,8-1,2%, sendo a porcentagem mais preferível a de cerca de 0,9-1,1% ou 1,0% de miristato de isopropila.
As composições de acordo com a invenção podem incluir vários intensificadores de penetração.
De acordo com outro aspecto da invenção, a composição farmacêutica compreende 20-50%, de preferência 20-40% de um veículo aquoso.
De acordo com outro aspecto da invenção, o veículo aquoso compreende de preferência pelo menos um tampão, especialmente um tampão de fosfato.
Sob outro aspecto da invenção, o pH da composição farmacêutica é de preferência 7-11, mais preferivelmente 7,5-10,5, até mais preferivelmente 8,0-10,0, ainda mais preferivelmente 8,5-10,0, o mais preferível sendo 8,5-9,5.
Em uma modalidade, a presente invenção apresenta uma composição farmacêutica que compreende: - 0,205-0,950% (respectivamente 0,105-0,950%) de 4 OHT, - 40-80% de pelo menos um álcool C2-C6, de preferência o etanol, - 0,1-5,0% de pelo menos um agente gelificante, de preferência a hidroxipropilcelulose, - 0,1-5,0% de pelo menos um intensificador de penetração, - 20-50% de um veículo aquoso.
Em outra modalidade, a presente invenção apresenta uma composição farmacêutica que compreende: - 0,210-0,900% (respectivamente 0,105-0,185%) de 4-OHT, - 40-75% de pelo menos um álcool C2-C6, de preferência o etanol, - 0,15-4,5% de pelo menos um agente gelificante, de preferência a hidroxipropilcelulose, - 0,15-4,5% de pelo menos um intensificador de penetração, - 20-40% de um veículo aquoso.
Em outra modalidade, a presente invenção apresenta uma composição farmacêutica que compreende: - 0,215-0,800% (respectivamente 0,105-0,165%) de 4-OHT, - 45-75% de pelo menos um álcool C2-C6, de preferência o etanol, - 0,2-4,0% de pelo menos um agente gelificante, de preferência a hidroxipropilcelulose, - 0,2-4,0% de pelo menos um intensificador de penetração, - 20-40% de um veículo aquoso.
Em outra modalidade, a presente invenção apresenta uma composição farmacêutica que compreende: - 0,220-0,750% (respectivamente 0,105-0,145%) de 4-OHT, - 45-75% de pelo menos um álcool C2-C6, de preferência o etanol, - 0,25-3,5% de pelo menos um agente gelificante, de preferência a hidroxipropilcelulose, - 0,25-3,5% de pelo menos um intensificador de penetração; - 20-40% de um veículo aquoso.
Em outra modalidade, a presente invenção apresenta uma composição farmacêutica que compreende: - 0,220-0,700% (respectivamente 0,105-0,125%) de 4-OHT, - 50-75% de pelo menos um álcool C2-C6, de preferência o etanol, - 0,3-3,0% de pelo menos um agente gelificante, de preferência a hidroxipropilcelulose, - 0,3-3,0% de pelo menos um intensificador de penetração, - 20-40% de um veículo aquoso.
Em outra modalidade, a presente invenção apresenta uma composição farmacêutica que compreende: - 0,220-0,600% (respectivamente 0,111-0,118%) de 4-OHT, - 60-75% de pelo menos um álcool C2-C", de preferência o etanol, - 0,4-2,5% de pelo menos um agente gelificante, de preferência a hidroxipropilcelulose, - 0,4-2,5% de pelo menos um intensificador de penetração, - 20-40% de um veículo aquoso.
Em outra modalidade, a presente invenção apresenta uma composição farmacêutica que compreende: - 0,220-0,500% (respectivamente 0,112-0,117%) de 4-OHT, - 60-75% de pelo menos um álcool C2-C6, de preferência o etanol, - 0,5-2,0% de pelo menos um agente gelificante, de preferência a hidroxipropilcelulose, - 0,5-2,0% de pelo menos um intensificador de penetração, - 20-40% de um veículo aquoso.
Em outra modalidade, a presente invenção apresenta uma composição farmacêutica que compreende: - 0,220-0,400% (respectivamente 0,113-0,116%) de 4-OHT, - 60-75% de pelo menos um álcool C2-C6, de preferência o etanol, - 0,5-1,5% de pelo menos um agente gelificante, de preferência a hidroxipropilcelulose, - 0,5-1,5% de pelo menos um intensificador de penetração, - 20-40% de um veículo aquoso.
Em outra modalidade, a presente invenção apresenta uma composição farmacêutica que compreende: - 0,220-0,350% (respectivamente 0,114-0,115%) de 4-OHT, - 60-75% de pelo menos um álcool C2-C6, de preferência o etanol, - 0,5-1,5% de pelo menos um agente gelificante, de preferência a hidroxipropilcelulose, - 0,5-1,5% de pelo menos um intensificador de penetração, - 20-40% de um veículo aquoso.
Em outra modalidade, a presente invenção apresenta uma composição farmacêutica que compreende: - 0,205-0,950% (respectivamente 0,105-0,950%) de 4-OHT, - 40-80% de pelo menos um álcool C2-C6, de preferência o etanol, - 0,1-5,0% de pelo menos um agente gelificante, de preferência a hidroxipropilcelulose, - 0,4-2,0% de miristato de isopropila, - 20-50% de um veículo aquoso.
Em outra modalidade, a presente invenção apresenta uma composição farmacêutica que compreende: - 0,210-0,900% (respectivamente 0,105-0,185%) de 4-OHT, - 40-75% de pelo menos um álcool C2-C6, de preferência o etanol, - 0,15-4,5% de pelo menos um agente gelificante, de preferência a hidroxipropilcelulose, - 0,5-1,8% de miristato de isopropila, - 20-40% de um veículo aquoso.
Em outra modalidade, a presente invenção apresenta uma composição farmacêutica que compreende: - 0,215-0,800% (respectivamente 0,105-0,165%) de 4-OHT, - 45-75% de pelo menos um álcool C2-C6, de preferência o etanol, - 0,2-4,0% de pelo menos um agente gelificante, de preferência a hidroxipropilcelulose, - 0,6-1,4% de miristato de isopropila, - 20-40% de um veículo aquoso.
Em outra modalidade, a presente invenção apresenta uma composição farmacêutica que compreende: - 0,220-0,750% (respectivamente 0,105-0,145%) de 4-OHT, - 45-75% de pelo menos um álcool C2-C6, de preferência o etanol, - 0,25-3,5% de pelo menos um agente gelificante, de preferência a hidroxipropilcelulose, - 0,5-1,5% de miristato de isopropila, - 20-40% de um veículo aquoso.
Em outra modalidade, a presente invenção apresenta uma composição farmacêutica que compreende: - 0,220-0,700% (respectivamente 0,105-0,125%) de 4-OHT, - 50-75% de pelo menos um álcool C2-C6, de preferência o etanol, - 0,3-3,0% de pelo menos um agente gelificante, de preferência a hidroxipropilcelulose, - 0,6-1,4% de miristato de isopropila, - 20-40% de um veículo aquoso.
Em outra modalidade, a presente invenção apresenta uma composição farmacêutica que compreende: - 0,220-0,600% (respectivamente 0,111-0,118%) de 4-OHT, - 60-75% de pelo menos um álcool C2-C6, de preferência o etanol, - 0,4-2,5% de pelo menos um agente gelificante, de preferência a hidroxipropilcelulose, - 0,7-1,3% de miristato de isopropila, - 20-40% de um veículo aquoso.
Em outra modalidade, a presente invenção apresenta uma composição farmacêutica que compreende: - 0,220-0,500% (respectivamente 0,112-0,117%) de 4-OHT, - 60-75% de pelo menos um álcool C2-C6, de preferência o etanol, - 0,5-2,0% de pelo menos um agente gelificante, de preferência a hidroxipropilcelulose, - 0,8-1,2% de miristato de isopropila, - 20-40% de um veículo aquoso.
Em outra modalidade, a presente invenção apresenta uma composição farmacêutica que compreende: - 0,220-0,400% (respectivamente 0,113-0,116%) de 4-OHT, - 60-75% de pelo menos um álcool C2-C6, de preferência o etanol, - 0,5-1,5% de pelo menos um agente gelificante, de preferência a hidroxipropilcelulose, - 0,9-1,1% de miristato de isopropila, - 20-40% de um veículo aquoso.
Em outra modalidade, a presente invenção apresenta uma composição farmacêutica que compreende: - 0,220-0,350% (respectivamente 0,114-0,115%) de 4-OHT, - 60-75% de etanol, - 0,5-1,5% de hidroxipropilcelulose, - 0,4-2,0% de miristato de isopropila, - 20-40% de um veículo aquoso.
Além disso, a composição farmacêutica pode compreender aditivos farmacêuticos usuais, que incluem sal(is), emoliente(s), estabilizador(es), antimicrobiano(s), fragrância(s) e/ou propelente(s). A composição farmacêutica pode incluir também pelo menos um outro ingrediente ativo.
A invenção apresenta também um gel útil para liberação transdérmica ou transcutânea que compreende a composição farmacêutica de acordo com a invenção. Assim, a invenção também se refere a um gel hidroalcóolico que contém 4-OHT.
De acordo com outra modalidade, a presente invenção apresenta um pacote de doses, um pacote de dose unitária ou um pacote de várias doses que contêm a composição farmacêutica ou o gel hidroalcóolico. Vantajosamente, tal condicionamento da composição farmacêutica torna a aplicação mais fácil para o paciente.
Assim, estas formas de empacotamento podem refletir o programa de aplicação, como, por exemplo, administração diária ou semanal.
De acordo com outra modalidade, é apresentado um dosador, com bomba ou válvula manual, por exemplo, que contém a composição farmacêutica ou o gel hidroalcóolico. Tais dosadores proporcionam flexibilidade na dose administrada, como uma função da quantidade de composição a ser aplicada.
De acordo com uma modalidade, os pacotes ou dosadores podem ser acompanhados de uma observação que fornece instruções para sua utilização.
As composições farmacêuticas, os géis, pacotes ou recipientes da invenção são úteis para tratar diversas condições e/ou distúrbios.
O termo ‘tratar’ ou ‘tratamento’ conforme utilizado aqui se refere a qualquer tratamento de uma condição, distúrbio ou doença das mamas associada a um distúrbio depressivo e inclui, mas não se limita, a prevenção da ocorrência da condição, distúrbio ou doença no indivíduo que possa estar predisposto à condição, distúrbio ou doença, mas que ainda não foi diagnosticado como tendo a condição, distúrbio ou doença; a inibição da condição, distúrbio ou doença, como, por exemplo, sustando o desenvolvimento da condição, distúrbio ou doença; o alívio da condição, distúrbio ou doença, como, por exemplo, provocando a regressão da condição, distúrbio ou doença; ou o alívio da condição causada pela doença ou distúrbio, como, por exemplo, interromper os sintomas da doença ou distúrbio.
O termo ‘prevenir’ ou ‘prevenção’, em relação a uma condição, distúrbio ou doença, significa nenhum desenvolvimento da condição, distúrbio ou doença se nenhuma tivesse ocorrido, ou nenhum outro desenvolvimento da condição, distúrbio ou doença se já tivesse havido desenvolvimento da condição, distúrbio ou doença.
Em particular, as composições farmacêuticas, os géis, pacotes e recipientes da invenção são úteis para: - tratar e/ou prevenir condições que envolvam tecido mamário denso. Os tecidos mamários de alta densidade predizem risco de câncer nas mamas e comprometem a sensibilidade mamográfica, que é uma questão importante na detecção e no diagnóstico de câncer. Tal tecido mamário denso pode ser difuso ou nodular; - tratar e/ou prevenir doenças mamárias benignas. Uma doença mamária benigna refere-se de maneira geral a uma constelação de aberrações não malignas comuns no tecido mamário. Estas aberrações incluem numerosas lesões que têm características histológicas bem definidas e podem ser classificadas como proliferadoras ou não proliferadoras. Doenças mamárias benignas tratáveis pelos presentes métodos incluem a adenose, cistos, ectasia ductal, fibroadenoma, fibrose, hiperplasia, metaplasia e outras alterações fibrocísticas. Cada uma destas doenças, frequentemente referidas como “alterações” ou “condições” devido à sua prevalência, têm características histológicas e clínicas bem definidas. “Adenose” refere-se uma doença glandular generalizada das mamas. Ela envolve tipicamente uma ampliação dos lóbulos mamários, que contêm mais glândulas que o usual. Na “adenose esclerosante” ou na “adenose fibrosante”, os lóbulos ampliados são distorcidos por um tecido fibroso semelhante a uma cicatriz. “Cistos” são sacos anormais cheios de fluido ou material semi-sólido, e revestidos por células epiteliais mamárias, que se desenvolvem a partir das estruturas lobulares. Eles começam como um excesso de fluido no interior das glândulas mamárias, mas podem crescer até proporções que esticam o tecido mamário circundante, provocando dor. “Fibrocistos” são lesões císticas circunscritas por uma, ou situadas dentro de uma, quantidade conspícua de tecido conectivo fibroso. “Ectasia ductal” refere-se a uma dilatação dos dutos mamários por lipídio e resíduo celular. A ruptura dos dutos induza a infiltração dos granulócitos e das células do plasma. “Fibroadenoma” refere-se a tumores benignos que são derivados do epitélio glandular e contêm um estroma conspícuo de fibroblastos em proliferação e tecido conectivo. “Fibrose” refere-se a uma proeminência de tecido fibroso nas mamas. “Hiperplasia” refere-se ao crescimento excessivo das células, em que várias camadas das células revestem a membrana basal, sem formação de tumor. A hiperplasia aumenta o volume do tecido mamário. Na “hiperplasia epitelial”, as células que revestem os dutos e os lóbulos mamários são envolvidas, dando origem aos termos “hiperplasia ductal” e “hiperplasia lobular”. Com base em uma determinação histológica, a hiperplasia pode ser caracterizada como “usual” ou “atípica”. “Metaplasia” refere-se ao fenômeno no qual o tecido diferenciado de um tipo se transforma em um tecido diferenciado de outro tipo. A metaplasia resulta freqüentemente de uma alteração ambiental e permite que as células suportem melhor a alteração; - prevenir e/ou tratar cicatrizes, inclusive formação excessiva de cicatrizes, cicatrizes queloidais e cicatrizes hipertróficas. “Cicatriz excessiva” ou “formação excessiva de cicatrizes” refere-se de maneira geral a crescimentos excessivos do tecido fibroso denso que resultam da cicatrização anormal de feridas. As cicatrizes excessivas cresceram mais que o necessário para a cicatrização normal de feridas e são caracterizadas pela produção excessiva das células, do colágeno e/ou do proteoglicano. “Cicatrizes queloidais” são cicatrizes excessivas nas quais o tecido fibroso denso se estende além dos limites da ferida ou incisão original e usualmente não regride espontaneamente. Determinar se uma cicatriz é um quelóide pode ser difícil, uma vez que os quelóides com freqüência se parecem superficialmente com outras cicatrizes hipertróficas. Entretanto, os quelóides têm características histológicas distintivas. Uma dessas características é o nódulo de colágeno, que contém uma alta densidade de fibroblastos e fibrilas de colágeno unidirecionais em uma orientação altamente organizada e distinta. Além disto, os quelóides têm uma rica vasculatura, uma elevada densidade celular mesenquimal e uma camada celular epidérmica espessada. “Cicatrizes hipertróficas” são cicatrizes excessivas nas quais o tecido fibroso denso não se estende além dos limites da ferida ou incisão original. Elas tendem ser mais largas que o necessário para que ocorra a cicatrização normal das feridas. Histologicamente, as cicatrizes hipertróficas têm fibras de colágeno mais organizadas que os quelóides e uma matriz mucóide limitada. As lesões hipertróficas são caracterizadas por feixes de tecidos distribuídos aleatoriamente, que consistem em uma matriz celular e células orientadas em sentido uniaxial; - tratar a ginecomastia. A ginecomastia é uma condição clínica comum que, com freqüência, se apresenta secundariamente a um distúrbio subjacente, provocando a proliferação benigna e às vezes dolorosa do tecido mamário em jovens meninos e adultos do sexo masculino; - prevenir e/ou tratar o câncer das mamas, especialmente o câncer mamário não invasivo; - tratar a mastalgia. A mastalgia, também chamada de “mastodinia” ou dor nas mamas, constitui o problema mamário mais comum, para o qual as mulheres consultam clínicos gerais. Sua gravidade varia, mas a mastalgia pode ser tão prolongada e intensa a ponto de interferir com as atividades diárias normais e até mesmo de incapacitar os indivíduos afetados. A mastalgia pode ser classificada de acordo com três fontes gerais de dor: (1) dor mamária cíclica, (2) dor mamária não cíclica e (3) dor extramamária. A mastalgia cíclica resulta da ampliação fisiológica das mamas, provocada por alterações vasculares dependentes do estrogênio, durante a fase luteal do ciclo menstrual e afeta a maioria das mulheres na pré-menopausa. A mastalgia cíclica pode também recorrer em mulheres na pós-menopausa ou na terapia de substituição do estrogênio, com um efeito dependente da(s) dose(s). A “mastalgia não cíclica”, como o nome sugere, refere-se à dor nas mamas que não está relacionada com o ciclo menstrual. Várias condições dão origem à mastalgia não cíclica, inclusive a adenose esclerosante, a síndrome de Tietz e, raramente, ao câncer das mamas. Finalmente, a mastalgia extra-mamária inclui uma dor nas mamas que se projeta até as mamas a partir de outras fontes, como ocorre, por exemplo, quando o paciente sente dor nos músculos ou nas costelas que ficam sob as mamas.
Os presentes géis e composições farmacêuticas podem ser também utilizados em “terapia combinada” com um outro agente ativo.
Sob outro aspecto, a invenção refere-se também à utilização do gel ou da solução de acordo com a invenção para a preparação de um produto medicinal para aplicação transdérmica no tratamento de pelo menos uma das indicações acima mencionadas.
Sob outro aspecto, a presente invenção refere-se a um método de tratamento.
Em uma modalidade, o método compreende a etapa de ministrar topicamente o 4-OHT ao indivíduo necessitado dele.
De acordo com um aspecto, a composição farmacêutica ou gel da presente invenção é aplicado em uma das mamas, ou em ambas, ou sobre a cicatriz, dependendo da indicação.
A dosagem de 4-OHT pode ser ajustada pelos versados na técnica. Quando aplicada sobre a pele das mamas, ela pode ser de 0,50-3,0 mg/dia/mama, de preferência 0,60-2,5 mg/dia/mama, mais preferivelmente 0,75-2,3 mg/dia/mama, até mais preferivelmente 1,0-2,0 mg/dia/mama.
Idealmente, a dose unitária da composição (gel) é de cerca de 0,5 a cerca de 3,5 gramas, o que representa a faixa aproximada de linearidade farmacocinética com os géis da invenção. Verificou-se que acima de 3,5 gramas, a aceitação pelo paciente e a variabilidade farmacocinética se tornam limitadoras. Além do mais, a dose unitária de gel é mais do que cerca de 0,75 grama e até mais do que cerca de 1 grama.
No caso de uma cicatriz, a dosagem pode ser de 0,25-3,0 μ g/cm2, de preferência 0,5-2,5 μ g/cm2, mais preferivelmente 1,0-2,0 μ g/cm2.
As composições farmacêuticas e os métodos da invenção são particularmente úteis para pacientes, sobretudo mulheres, na medida em que eles permitem uma aceitação fácil e reprodutível, sobretudo no caso de doses mais elevadas. Por doses mais elevadas se quer dizer doses de 1 mg de 4-OHT ou mais, de preferência doses de 2 mg de 4-OHT ou mais.
Para tais doses mais elevadas de 4-OHT, a quantidade real de gel ministrada ao paciente é mais apropriada, independentemente da área de superfície da pele para aplicação (o tamanho das mamas, por exemplo). Em outras palavras, em grande medida, a aceitação pelo paciente não dependerá da área da pele utilizada para aplicação (o tamanho da mama ou cicatriz, por exemplo). Por contraste, com outras formulações menos concentradas, a dose realmente administrada ao paciente dependeria da área da pele utilizada para aplicação e poria assim em risco a aceitação apropriada.
Sob outro aspecto, a invenção apresenta um processo para preparar a composição farmacêutica ou gel de acordo com a invenção.
Sob um aspecto, o processo compreende a etapa de preparar uma mistura que contém pelo menos um álcool C2-C6 e pelo menos um intensificador de penetração.
Sob outro aspecto, o processo compreende a etapa de adicionar 4-OHT na quantidade desejada e misturar.
Sob outro aspecto, o processo compreende a etapa de adicionar pelo menos um agente gelificante e misturar.
Sob outro aspecto, o processo compreende a etapa de adicionar pelo menos um veículo aquoso e misturar.
Sob outro aspecto, o processo compreende as etapas de: - preparar uma mistura que contém pelo menos um álcool C2-C6 e pelo menos um intensificador de penetração; - adicionar 4-OHT na quantidade desejada e misturar; - adicionar pelo menos um agente gelificante e misturar novamente; e - adicionar pelo menos um veículo aquoso e misturar novamente.
Os versados na técnica estão familiarizados com tais etapas e técnicas correspondentes e, portanto, saberiam como proceder para executar o processo.
As vantagens da invenção se tornarão evidentes com os exemplos seguintes, que são apresentados como meras ilustrações e não são limitadores.
Os versados na técnica entenderão que a presente invenção pode incorporar qualquer número dos aspectos descritos acima.
Todas as citações mencionadas aqui são por este incorporadas em sua totalidade a título de referência.
Outras modalidades da presente invenção não são apresentadas aqui, sendo óbvias para os versados na técnica e estando, portanto, dentro do alcance e espírito da presente invenção. A prática da presente invenção utilizará, a menos que indicado de outro modo, técnicas convencionais de farmacologia e farmacêutica, que estão dentro das competências da técnica. Exemplos Exemplo 1:Preparação de composiçõesfarmacêuticasForam preparadas diferentes composições farmacêuticas:
EP: Farmacopéia Européia; USP: Farmacopéia Norte-Americana
As composições que contêm 4-OHT são fabricadas de acordo com um processo de mistura de várias etapas.
Em geral, o intensificador de penetração (aqui, o miristato de isopropila) e o álcool (aqui, o etanol) são misturados; o 4-OHT na quantidade desejada é então adicionado à mistura, que é então combinada com a hidroxipropilcelulose (Klucel HF). No final do processo, a preparação é misturada com o veículo aquoso (aqui, uma solução de água tamponada). O produto acabado é transferido por uma turbina para o sistema de recipiente/fechamento. Uma vez que o produto de droga é sensível à luz, as etapas que envolvem a substância de droga são executadas sob luz inactínica.
Preparação de um tampão de fosfato aquoso, pH limpeza apropriados foram executados. - O álcool é adicionado ao tanque de mistura sob um vácuo de 800 mbar sem misturar. - O tanque é carregado com miristato de isopropila. enxaguado com O excipiente álcool. do recipiente é - As luzes inactínicas são ligadas e as luzes ambientes são desligadas. - O 4-OHT é carregado no tanque de mistura e o recipiente é enxaguado com álcool. - A solução é misturada durante 20 minutos a 2 000 rpm para a turbina e a 40 rpm para o “raspador” (scraper). - O tanque de mistura é carregado com hidroxipropilcelulose (Klucel HF) sob 800 mbar de vácuo, com a turbina a 2 000 rpm. A turbina é interrompida no final da operação. - O material é misturado durante 20 minutos utilizando-se o modo alternado: O Turbina a 2 000 rpm durante 20 segundos e 600 rpm durante 20 segundos. O Raspador: 40 rpm/min - A turbina é interrompida no final da operação. - O tampão de fosfato é transferido para o tanque de mistura sob 800 mbar de vácuo e com o raspador a 40 rpm. - O produto é misturado durante 20 minutos utilizando-se o modo alternado: O Turbina: 2 000 rpm durante 20 segundos e 600 rpm durante 20 segundos. O Raspador: 40 rpm/min - A turbina é interrompida ao final da operação. - O tanque de mistura é colocado gradualmente até 100 mbar de vácuo: O 1a etapa: 250 mbar O 2a etapa: 150 mbar O 3a etapa: 100 mbar - Manter o vácuo a 100 mbar durante 2 minutos com o raspador a 40 rpm. - O produto é misturado durante 10 minutos com o raspador a 40 rpm. O raspador é interrompido ao final da operação. - O gel é transferido para um tanque de aço inoxidável com uma tampa por meio da turbina de extração de modo a se evitar a entrada de ar adicional. - A amostragem é feita enquanto a transferência está sendo executada.
Os géis assim obtidos são estáveis, sem cor e de transparentes a ligeiramente opalescentes.
O 4-0HT rádio-rotulado (3H) foi utilizado na preparação das composições farmacêuticas descritas acima. Foram preparadas composições (géis) com concentrações de 0,057%, 0,114% e 0,228%.
A absorção transdérmica in vitro é estudada quantitativamente em biópsias dermatomizadas ventrais humanas colocadas em uma célula de difusão estática (célula de Franz), o que permite o contato da derme com um líquido de sobrevivência (fluido receptor) no qual a absorção através da pele será dosada.
Uma biopsia dérmica é mantida horizontalmente entre duas partes da célula, delimitando-se assim dois compartimentos: - um compartimento epidérmico, constituído por um cilindro de vidro, que tem uma área definida de 1,77 cm2, colocado no lado superior da pele; - o outro, dérmico, aplicado à face inferior do tegumento, compreende um reservatório de volume fixo que porta um orifício de coleta lateral.
Os dois elementos são montados por meio de um fixador.
O compartimento inferior (dérmico) é enchido com um líquido receptor constituído por uma solução de cloreto de sódio a 9 g/L suplementada com albumina de soro bovino a 15 g/L. Em cada ponto no tempo, o líquido de sobrevivência é inteiramente amostrada pelo orifício de coleta lateral e é substituído por um líquido fresco.
A parte inferior da célula é controlada termostaticamente a 37°C. A homogeneidade da temperatura e o teor do líquido receptor são mantidos por agitação (agitador magnético).
A parte superior (compartimento epidérmico) é aberta na direção do lado externo, expondo-se assim a superfície epidérmica ao ar no laboratório.
Estas são amostras de pele ventral humana de cirurgia plástica de doadores brancos. A pele é mantida a - 20°C antes da utilização. A gordura subdérmica aderente é removida com um escalpelo, e a pele é levada até uma espessura de cerca de 0,5 mm com um dermatoma. Para formulação testada e cada volume, 12 células de Franz foram montadas e amostras de pele de 3 doadores diferentes foram igualmente distribuídas entre as 12 células.
As células de Franz são usualmente instaladas um dia antes da introdução da formulação a ser estudada. O compartimento epidérmico é posto em contato com a atmosfera do laboratório, o compartimento dérmico colocado termostaticamente até 37°C e a pele é posta em contato com soro fisiológico albuminado durante cerca de 17 horas.
A quantidade desejada de gel (5 μ L, 10 μ L ou 20 μ l) é aplicada com uma micropipeta sobre toda a superfície da epiderme delimitada pelo cilindro de vidro. A amostragem do líquido contido no compartimento dérmico é efetuada por meio do orifício de coleta lateral no ponto no tempo de 24 h.
A detecção é feita por cintilação líquida utilizando-se um contador Packard-tricarb 2900 TR.
O líquido receptor amostrado do compartimento inferior da célula de difusão é diretamente incorporado a 15 mL de coquetel de cintilação líquida (Picofluor 40R, Packard) e medido em termos de radioatividade.
A taxa de medição é corrigida, no que se refere à ao resfriamento brusco, pelo método de calibração externa, para a obtenção de desintegrações por minuto (dpm) que dêem conta da atividade real de cada amostra. O fundo é deduzido para cada amostra em cpm. Para cada cintilação líquida, é estabelecida uma curva de resfriamento brusco específica.
Os resultados estão expressos em peso ou porcentagem da substância encontrada nas amostras com relação à quantidade administrada, determinada a partir das taxas de medição de calibrações adequadamente diluídas.
Para uma dada concentração de 4-OHT na composição e um dado volume de composição aplicado sobre a pele, são dados resultados médios, que correspondem a 11-12 determinações experimentais e estão associados ao desvio 5 padrão (Sd).
Valores médios +/- Sd de quantidades de 4-OHT nolíquido receptor em 24 h:
Na tabela acima, por exemplo, “114 mg/10 μ L”significa a “aplicação”, sobre a superfície da pele, de 1,77 cm2 de 10 μ L de uma formulação de gel, em que a formulação de gel contém 114 mg de 4-OHT por 100 g de gel (0,114% de 4-OHT).
Os resultados acima mostram que a quantidade de4-OHT absorvido é bem melhor controlada com as composições com 0,114% e 0,228% do que com a composição com 0,057% para a mesma quantidade de 4-OHT aplicado:
Para a composição com 0,057%, quando se aumenta 4 vezes mais o volume de aplicação (de 5 μ L a 20 μ L), a porcentagem de absorção é inesperadamente aumentada cerca de 5 vezes mais. Isto resulta em um aumento de 23,5 vezes mais em termos de quantidade absorvida de 4-OHT, embora a quantidade aplicada de 4-OHT só tivesse sido aumentada 4 vezes mais (o volume de aplicação tendo sido aumentado de 5 para 20 μ L). Em outros termos, quando se aumenta 4 vezes mais a quantidade aplicada de 4-OHT, a quantidade absorvida real é multiplicada por um fator de 23,5. Como conclusão, com a composição com 0,057%, há uma grande variabilidade na quantidade de 4-OHT absorvido, e a absorção não é linear com o volume aplicado. Este efeito diminui surpreendentemente com as composições com 0,114% e 0,228%.
Com a composição com 0,228%, por exemplo, o aumento em 4 vezes mais do volume de aplicação (de 5 μ L para 20 μ L) resulta em um aumento mais modesto na porcentagem de absorção de 4-OHT (cerca de 3 vezes mais), e o aumento na quantidade de 4-OHT absorvido é de apenas 16,6 mais.
Este aspecto é particularmente vantajoso no caso de as composições da invenção serem aplicadas sobre as mamas:
O experimento acima descrito mostra que a quantidade de 4-OHT absorvida varia em uma extensão menor como uma função do volume com as composições com 0,114% e 0,228%, em comparação com a composição com 0,057%.
Os experimentos acima foram todos realizados sobre a mesma área de superfície da pele (1,77 cm2). Por isso, este protocolo (variando-se o volume de aplicação de gel para uma mesma área de superfície) reflete o que aconteceria se se aplicasse uma mesma quantidade de gel sobre áreas de superfície da pele variáveis. Este é precisamente o problema quando as composições forem aplicadas sobre a pele das mamas.
Vantajosamente, as composições da invenção permitem uma melhor aceitação pelo paciente: para a mesma dose terapêutica a ser aplicada (doses mais elevadas), com as composições com 0,228% e 0,114%, a quantidade de composição/gel a ser aplicada diminui, exigindo-se a assim uma aplicação diária, em vez de duas vezes por dia. Como se pode esperar, pode-se ver que a aplicação da mesma quantidade de 4-OHT (ou aplicando-se 10 μ L da formulação de 0,114% ou aplicando-se 5 μ L da formulação de 0,228%), resulta em uma quantidade semelhante de 4-OHT absorvido (34±24 versus 20±14; p>0,05, Mann Whitney). Entretanto, em vista da maior absorção não linear com um volume mais elevado da formulação de 0,057% conforme discutido acima, a aplicação da mesma quantidade de 4-OHT utilizando-se 20 μ L da formulação de 0,057% ou utilizando-se 10 μ L da formulação de 0,114% resulta em quantidades significativamente diferentes de 4-OHT absorvido (74±35 versus 34±24; p=0,004, Mann Whitney); da mesma maneira, a aplicação da mesma quantidade de 4-OHT utilizando-se 20 μ L da formulação de 0,057% ou utilizando-se 5 μ L da formulação de 0,228% resulta em quantidades significativamente diferentes de 4-OHT absorvido (74±35 versus 20±14; p=0,001, Mann Whitney). Assim, pode-se ver que pacientes com mamas menores, que aplicarão a formulação de 0,057% sob uma camada espessa (equivalente a 20 μ L por 1,77 cm2 da célula de Franz), são super-expostos em comparação com paciente que aplicam a mesma formulação em uma mesma quantidade /volume sobre uma área de superfície da pele maior. Portanto, pacientes com mamas menores se beneficiariam das formulações de acordo com a presente invenção, uma vez que as composições da invenção proporcionam melhor aceitação.
Estes estudos presentes são estudos de “rótulo aberto” (open label) de diversos níveis de dosagem de 4-OHT em 32 mulheres saudáveis com um ciclo menstrual regular. As mulheres são escolhidas aleatoriamente para uma das doses (doses diárias de 1 mg de 4-OHT para os grupos A e B, 2 mg de 4-OHT para o grupo C ou 4 mg de 4-OHT para o grupo D), que elas aplicam em suas mamas a cada manhã durante 21 dias consecutivos.
O 4-OHT é formulado como um gel hidroalcóolico com 0,228% p/p (doses diárias do 4-OHT estudado: 1 mg (grupo B) ou 4 mg (grupo D)) ou como um gel hidroalcóolico com 0,057% p/p (doses diárias do 4-OHT estudado: 1 mg (grupo A) ou 2 mg (grupo C)), conforme descrito no Exemplo 1.
O tempo de concentração de plasma máximo (t max), a concentração de plasma máxima (Cmax), a área sob a concentração de plasma versus a curva do tempo até 24 horas e até a última concentração de plasma mensurável (AUC0-24 e AUCtfinai) e extrapolada até o infinito (AUCo ■) são avaliados no dia da última dosagem (Dia 21).
Após uma dosagem múltipla das doses de 1 mg, 2 mg e 4 mg de 4-OHT, o estado estacionário é atingido entre o Dia 14 e o Dia 20.
A concentração máxima após a última dose é atingida em média em 12,8, 6,0, 11,8 e 3,5 horas após a dosagem respectivamente para os grupos de doses de 1 mg (0,057% de gel), 1 mg (0,228% de gel), 2 mg (0,057% de gel) e 4 mg (0,228% de gel). Entretanto, os valores de tmax individuais são altamente variáveis e vão de 0 a 24 horas. A alta variabilidade em tmax reflete o nivelamento dos perfis de tempo de concentração (sem concentrações de pico evidentes).A Cmax(em pg/ml) e a AUC0-24(em pg*h/ml) são apresentadas na tabela abaixo.
0,057% de gel = gel contendo 0,057% de 4-OHT 0,228% de gel = gel contendo 0,228% de 4-OHT Sobre estes resultados podem ser feitos os seguintes comentários: - A absorção de 4-OHT (representada por AUC) é proporcional à dose entre a dose de 2 mg e a dose de 4 mg, levando em conta a variabilidade (ver os resultados para o grupo C versus aqueles para o grupo D); uma vez que não é possível aplicar uma dose diária de 4 mg com uma única aplicação/dia de 0,057% de gel devido a uma quantidade muito grande de gel (7 g em ambas as mamas), 0,228% de gel proporciona vantajosamente uma quantidade apropriada de gel e uma absorção (2810 pg*h/ml, grupo D) que é semelhante à absorção teórica do gel menos concentrado (2*998 pg*h/ml, o dobro da absorção para o grupo C); isto está de acordo com os resultados in vitro acima, mostrando que para uma quantidade adequada de gel (10 e 5 μ l), absorções de 4-OHT semelhantes podem ser obtidas entre os géis (a absorção é proporcional à dose); - Embora a proporcionalidade entre as doses fosse observada acima, inesperadamente não houve linearidade entre as doses de 1 mg e 4 mg de 4- OHT para 0,228% (2810 pg*h/ml divididos por 4 ^383 pg*h/ml; ver resultados para o grupo B versus aqueles para o grupo D: embora a dose para o grupo D seja 4 vezes maior que a do grupo B, a absorção para o grupo D não é 4 vezes maior que a do grupo B); isto está de acordo com os dados in vitro que mostram a influência da quantidade de gel de maneira não linear; entretanto, no caso presente, a quantidade de gel aplicada sobre as mamas não é excessiva; assim, estes dados in vivo apresentam resultados surpreendentes no que diz respeito a proporções muito pequenas de gel (0,44 g); - Uma conseqüência dos resultados acima é que a absorção não é comparável para a mesma dose terapêutica de 1 mg para os dois géis (0,057% e 0,228%) aplicada sobre uma área finita (a mama); isto significa que um aumento de 4 vezes na quantidade de gel/cm2 influi significativamente sobre a absorção; isto foi surpreendente e totalmente inesperado, uma vez que foram observados resultados contrários com um gel semelhante que continha testosterona em vez de 4 OHT: a aplicação de uma dada dose deste gel de testosterona em um local versus quatro locais, resultando em uma variação da quantidade de gel/cm2 de 4 vezes mais, não afetou significativamente a absorção da testosterona (Wang C et alii, “Farmacocinética do gel detestosterona Transdérmico em homens com hipogonadismo: aplicação de gel em um local versus quaro locais: um estudo do centro de pesquisas clínicas gerais” (The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2000, vol.85, No. 2, págs. 964-969)).
Claims (11)
1. Composição farmacêutica caracterizada por compreender: - de 0,220% a 0,400% de 4-hidroxitamoxifeno; - de 50% a 75% de etanol; - de 0,1% a 5,0% de carboximetilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroximetilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose ou suas misturas; - de 0,1% a 5,0% de miristato de isopropila; - de 20% a 50% de tampão de citrato, tampão de tris- maleato ou tampão de fosfato, em que as porcentagens (%) são em peso em relação ao peso da composição.
2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por compreender: - de 0,220% a 0,400% de 4-hidroxitamoxifeno, - de 50% a 75% de etanol; - de 0,1% a 5,0% de carboximetilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroximetilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose ou suas misturas; - de 0,1% a 5,0% de miristato de isopropila; - de 20% a 50% de tampão de fosfato, em que as porcentagens (%) são em peso em relação ao peso da composição.
3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por compreender: - de 0,220% a 0,400% de 4-hidroxitamoxifeno, - de 50% a 75% de etanol; - de 0,1% a 5,0% de hidroxipropilcelulose; - de 0,1% a 5,0% de miristato de isopropila; - de 20% a 50% de tampão de fosfato, em que as porcentagens (%) são em peso em relação ao peso da composição.
4. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por compreender: - de 0,220% a 0,350% de 4-hidroxitamoxifeno, - de 60% a 75% de etanol; - de 0,5% a 1,5% de hidroxipropilcelulose; - de 0,4% a 2,0% de miristato de isopropila; - de 20% a 40% de tampão de fosfato, em que as porcentagens (%) são em peso em relação ao peso da composição.
5. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por compreender: - 0,228% de 4-hidroxitamoxifeno, - de 60% a 75% de etanol; - de 0,5% a 1,5% de hidroxipropilcelulose; - de 0,4% a 2,0% de miristato de isopropila; - de 20% a 40% de tampão de fosfato, em que as porcentagens (%) são em peso em relação ao peso da composição.
6. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada por ter um pH de 7,5 a 10,0.
7. Gel para liberação transdérmica ou transcutânea caracterizado por compreender uma composição farmacêutica conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 6.
8. Pacote de doses, pacote de dose unitária ou pacote de múltiplas doses caracterizado por conter uma composição farmacêutica conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 6 ou um gel conforme definido na reivindicação 7.
9. Dosador caracterizado por conter uma composição farmacêutica conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 6 ou um gel conforme definido na reivindicação 7.
10. Processo para preparar uma composição farmacêutica conforme definida na reivindicação 1, caracterizado por compreender as etapas de: - preparar uma mistura que contém o etanol e o miristato de isopropila; - adicionar o 4-hidroxitamoxifeno e misturar; - adicionar a carboximetilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroximetilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose ou suas misturas e misturar novamente; e - adicionar o tampão de citrato, tampão de tris-maleato ou tampão de fosfato e misturar novamente.
11. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 6 ou gel, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada por ser para uso na fabricação de um medicamento para tratar e/ou prevenir doenças mamárias benignas, cicatrizes e queloides, ginecomastia, câncer de mama, mastalgia e condições que envolvem o tecido mamário denso.
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