EA011295B1 - Рецептура геля с 4-гидрокситамоксифеном - Google Patents

Рецептура геля с 4-гидрокситамоксифеном Download PDF

Info

Publication number
EA011295B1
EA011295B1 EA200700834A EA200700834A EA011295B1 EA 011295 B1 EA011295 B1 EA 011295B1 EA 200700834 A EA200700834 A EA 200700834A EA 200700834 A EA200700834 A EA 200700834A EA 011295 B1 EA011295 B1 EA 011295B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pharmaceutical composition
composition according
gel
gelling agent
aqueous solvent
Prior art date
Application number
EA200700834A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200700834A1 (ru
Inventor
Валери Мазини-Этев
Original Assignee
Лаборатуар Безен Энтернасьональ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from EP04292447A external-priority patent/EP1647271A1/en
Application filed by Лаборатуар Безен Энтернасьональ filed Critical Лаборатуар Безен Энтернасьональ
Publication of EA200700834A1 publication Critical patent/EA200700834A1/ru
Publication of EA011295B1 publication Critical patent/EA011295B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0041—Mammary glands, e.g. breasts, udder; Intramammary administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/14—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for lactation disorders, e.g. galactorrhoea
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям и гелям, включающим 4-гидрокситамоксифен, и к способам применения.

Description

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям и гелям, включающим 4-гидрокситамоксифен, и способам их применения.
Соединение 4-гидрокситамоксифен (здесь и далее называется 4-ОНТ) или 1-[4-(2-Ы-диметиламиноэтокси)фенил]-1-(4-гидроксифенил)-2-фенилбут-1-ен является активным метаболитом тамоксифена, представляющего собой хорошо охарактеризованное антиэстрогенное соединение. Благодаря присутствию двойной связи между двумя атомами углерода 4-гидрокситамоксифен существует в двух стереоизомерных формах. В соответствии с медицинской и биохимической литературой, изомерные формы 4-гидрокситамоксифена обычно называются цис- и транс-изомерами. Однако с чисто химической точки зрения это название не совсем точно, так как каждый углеродный атом при двойной связи не содержит одинаковые химические группы. Таким образом, лучше называть эти изомеры Е- (так называемые цисформы) и Ζ- (так называемые транс-формы) конфигурациями.
В И8 4919937 Мауваис-Джарвес и др. (МаиуаЦНагуЦ с1 а1.) раскрыли композиции 4-ОНТ. Однако эти рецептуры не включали никакого усилителя проницаемости и были специально созданы для введения 4-ОНТ вместе с прогестероном.
Существует потребность в улучшении композиций, содержащих 4-ОНТ, которые пациенты могли бы легко применять (с хорошим соответствием инструкциям), в особенности для доставки более высоких доз, которые позволяли обеспечивать воспроизводимую доставку 4-ОНТ с улучшенным профилем безопасности и соответствующими системными эффектами. Кроме того, существует потребность в композициях для местного применения 4-ОНТ, которые позволяют активному ингредиенту эффективно проникать через кожу.
Настоящее изобретение обеспечивает фармацевтические композиции и гели, включающие 4-ОНТ, и способы их применения. Более детально, настоящее изобретение обеспечивает водно-спиртовые композиции, подходящие для поверхностного и трансдермального применения, где названные композиции включают 0,105-0,950% 4-ОНТ по весу по отношению к общему весу композиции.
Композиции изобретения обеспечивают очень эффективную доставку 4-ОНТ, одного или в сочетании с другим медикаментом. Более того, композиции изобретения позволяют достичь эффективного приема в соответствии с инструкциями, в особенности при высоких дозах (например, 1 мг или более 4-ОНТ, предпочтительно 2 мг или более 4-ОНТ). Композиции изобретения демонстрируют также соответствующее системное воздействие.
Таким образом, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей 4-ОНТ, по меньшей мере один спирт, содержащий 2-6 атомов углерода, по меньшей мере один гелеобразующий агент, по меньшей мере один усилитель проницаемости и водный растворитель.
Названная фармацевтическая композиция может быть приготовлена в различных формах, например гель, раствор, крем, лосьон, спрей, мазь, аэрозоль. Предпочтительно названная фармацевтическая композиция является гелем и пригодна для локального введения.
Применяемый здесь термин «4-ОНТ» (4-гидрокситамоксифен) относится к 1-[4-(2-Ы-диметиламиноэтокси)фенил]-1-(4-гидроксифенил)-2-фенилбут-1-ену. 4-ОНТ включает оба (Ζ и Е) изомера, а также их смеси, включая рацемические и нерацемические смеси. Ζ-изомер предпочтителен, поскольку он более активен, чем Е-изомер.
Спирты, содержащие 2-6 атомов углерода, известны специалистам. Такие спирты включают этанол, пропанол, изопропанол (пропан-2-ол), н-пропанол (пропан-1-ол), бутанол, бутан-1-ол, бутан-2-ол, третбутанол, пентанолы, гексанолы. Этанол является предпочтительным, поскольку он эффективно способствует прохождению 4-ОНТ через кожу за счет быстрого испарения при контакте с ней.
Гелеобразующие агенты известны специалистам. Термин «гелеобразующий агент» обычно относится к соединению, возможно полимерной природы, имеющему способность становиться гелем при контакте со специфическим растворителем, например водой. Гелеобразующие агенты делают возможным увеличение вязкости фармацевтических композиций, относящихся к изобретению, а также могут действовать в качестве солюбилизирующих агентов. Примеры гелеобразующих агентов включают анионные полимеры, такие как полимеры на основе акриловой кислоты (включая полимеры полиакриловой кислоты, например САКВОРОЬ® производства В.Е. Сообтю11 8рес1а11у Ро1утег§ апб С11С1шеа1 Όίνίδίοη οί С1еуе1апб, штат Огайо), производные целлюлозы, полоксамеры и полоксамины, более точно карбомеры или полимеры на основе акриловой кислоты, например СагЬоро1® 980 или 940, 981 или 941, 1382 или 1382, 5984, 2984, 934 или 934Р (СагЬоро1® обычно представляет собой полимеры акриловой кислоты, поперечно-сшитые с аллилсахарозой или аллилпентаэритритолом), Рети1еп ТК1® или ТК2®, и11гех. 8уп111а1еп СК и т.д.); такие производные целлюлозы, как карбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, этилцеллюлозы, гидроксиметилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы и т.п., и их смеси; полоксамеры или полиэтилен-полипропилен сополимеры, такие как Ьи1го1® степени 68 и 127, полоксамины и другие гелеобразующие агенты, такие как хитозан, декстран, пектины и природные смолы. Все эти гелеобразующие агенты, одни или в комбинации, могут быть использованы в фармацевтической композиции, относящейся к изобретению. Целлюлозы, включая карбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, этилцеллюлозы, гидроксиме
- 1 011295 тилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы и их смеси, особенно предпочтительны в контексте настоящего изобретения.
Усилители проницаемости также известны специалисту. «Усилитель проницаемости» обычно является агентом, для которого известно, что он увеличивает доставку лекарственного препарата или активного составляющего через кожу. Эти агенты также называют ускорителями проникновения, адьювантами и промоторам абсорбции. Этот класс агентов включает агенты с разнообразными механизмами действия, включая те, что обладают способностью улучшать растворимость и диффузионную способность лекарственного препарата, и те, которые улучшают трансдермальное всасывание путем изменения способности 81га1иш согпеит сохранять влажность, смягчая кожу, повышая проницаемость кожи, действуя как агенты, помогающие проникновению или раскрывающие волосяные фолликулы, или как временно изменяющие состояние кожи, например ее пограничного слоя. Усилитель проницаемости в контексте настоящего изобретения может быть функциональным производным жирной кислоты, которая включает изостерические модификации жирных кислот или некислотные производные функциональной карбоксильной группы жирной кислоты или их изостерические модификации. В одном воплощении, функциональное производное жирной кислоты является ненасыщенной алкановой кислотой, в которой -СООН группа заменена ее функциональным производным, таким как спирты, полиспирты, амиды и их замещенные производные.
Термин «жирная кислота» означает жирную кислоту, которая имеет от 4 до 24 атомов углерода. Не лимитирующие примеры усилителей проницаемости включают С8-С22жирные кислоты, такие как изостеариновая кислота, октановая кислота и олеиновая кислота; С8-С22жирные спирты, такие как олеиновый спирт и лауриловый спирт; сложные эфиры низших углеводородов и С8-С22жирных кислот, такие как этилолеат, изопропилмиристат, бутилстеарат и метиллаурат; двойные эфиры низших углеводородов и С6-С8дикарбоновых кислот, такие как диизопропиладипат; моноглицериды С8-С22жирных кислот, такие как глицерилмонолаурат; эфир тетрагидрофурфурилового спирта и полиэтиленгликоля; полиэтиленгликоль, пропиленгликоль; эфиры гликола, включая моноэтиловый эфир диэтиленгликоля; монометиловый эфир диэтиленгликоля; алкилариловые эфиры полиэтиленоксида; монометиловые эфиры полиэтиленоксида; диметиловые эфиры полиэтиленоксида; диметилсульфоксид; глицерин; этилацетат; ацетоацетиловый эфир; пирролидоны и Ν-алкилпирролидон; терпены; гидроксикислоты; мочевина; эфирные масла и их смеси. Предпочтительные примеры включают изопропилмиристат. Все эти усилители проницаемости можно применять либо по одному, либо в комбинации, например комбинации двух или трех разных усилителей проницаемости.
Водные растворители известны специалисту. В соответствии с другим аспектом изобретения вышеназванный водный растворитель включает, помимо воды, компоненты, необходимые для доведения рН, например по меньшей мере один буферный агент. Буферные агенты, особенно фармакологически приемлемые буферные агенты, известны специалисту. С одной стороны, вышеназванный водный растворитель включает по меньшей мере один буфер, предпочтительно выбранный из группы, включающей цитратные буферы, например цитрат натрия и/или цитрат калия; трис-буферы, например трис-малеат; фосфатные буферы, включая буферы типа Соренсен, двухосновный или одноосновный фосфат, например натриевый двухосновный и одноосновный фосфат.
В другом аспекте фармацевтическая композиция изобретения дополнительно включает основание. Преимущественно вышеназванное основание предпочтительно приемлемо фармацевтически и предпочтительно выбрано из группы, включающей триэтаноламин, гидроксид натрия, гидроксид аммония, гидроксид калия, аргинин, аминометилпропанол или трометамин и их смеси. Когда рН названной фармацевтической композиции не оптимален для трансдермального введения, например когда вышеназванный гелеобразующий агент включает по меньшей мере один полимер на основе акриловой кислоты, названное выше основание способствует нейтрализации вышеназванной фармацевтической композиции, обеспечивая наружное применения на коже человека. Более того, названное выше основание (нейтрализатор) позволяет цепям полимера оптимально набухать во время нейтрализации зарядов и образования солей полимера. Особенно в том случае, когда названный выше гелеобразующий агент включает полимер на основе акриловой кислоты, вышеназванное основание предпочтительно включает триэтаноламин. Это также позволяет достичь оптимума вязкости фармацевтической композиции в соответствии с изобретением. Специалист должен знать, как выбрать количество названного основания в композиции, особенно в соответствии с природой вышеназванного гелеобразующего агента, присутствующего здесь, и спиртовое содержимое композиции, для того чтобы достичь желаемого значения рН композиции. К примеру, с карбомерами и/или при высоком содержании спирта в качестве основания можно применять трометамин и/или ΝαΟΗ в количествах, выбранных для достижения желаемого окончательного рН композиции. Предпочтительным является соотношение основание/гельобразующий агент между 10:1 и 0,1:1, более предпочтительно между 7:1 и 0,5:1 и еще предпочтительней между 4:1 и 1:1.
Пока не утверждается иное, проценты относятся к количествам по массе на основе общей массы композиции. Количества спирта(ов) здесь относятся к абсолютному содержанию спирта, например к абсолютному содержанию этанола.
- 2 011295
В соответствии с одним аспектом названная фармацевтическая композиция включает 0,105-0,950%, предпочтительно 0,105-0,195%, более предпочтительно 0,105-0,185%, более предпочтительно 0,105-0,165%, более предпочтительно 0,105-0,175%, более предпочтительно 0,105-0,155%, более предпочтительно 0,105-0,145%, более предпочтительно 0,105-0,135%, более предпочтительно 0,105-0,125%, более предпочтительно 0,107-0,119%, более предпочтительно 0,111-0,118%, более предпочтительно 0,112-0,117%, еще более предпочтительно 0,113-0,116%, наиболее предпочтительно 0,114-0,115% 4-ОНТ.
В соответствии с другим аспектом названная фармацевтическая композиция включает 0,205-0,950%, предпочтительно 0,210-0,900%, более предпочтительно 0,215-0,800%, даже более предпочтительно 0,220-0,750%, даже более предпочтительно 0,220-0,700%, даже более предпочтительно 0,220-0,600%, даже более предпочтительно 0,220-0,500%, еще более предпочтительно 0,220-0,400%, наиболее предпочтительно 0,220-0,350% 4-ОНТ.
В соответствии с другим аспектом изобретения вышеназванная фармацевтическая композиция включает 40-80%, предпочтительно 45-75%, более предпочтительно 50-75%, еще более предпочтительно 55-75%, наиболее предпочтительно 60-75% по меньшей мере одного спирта.
В соответствии с другим аспектом изобретения вышеназванный спирт, содержащий 2-6 атомов углерода, выбран из группы, включающей этанол, пропан-1-ол и пропан-2-ол и их смеси. Предпочтительно вышеназванный спирт, содержащий 2-6 атомов углерода, включает этанол.
В соответствии с другим аспектом изобретения названная фармацевтическая композиция включает 0,1-5,0%, предпочтительно 0,15-4,5%, более предпочтительно 0,2-4,0%, даже более предпочтительно 0,25-3,5%, даже более предпочтительно 0,3-3,0%, даже более предпочтительно 0,4-2,5%, еще более предпочтительно 0,5-2,0%, наиболее предпочтительно 0,5-1,5% по меньшей мере одного гелеобразующего агента.
В соответствии с другим аспектом изобретения названный гелеобразующий агент включает по меньшей мере один, выбранный из группы целлюлоз, включающей эфиры целлюлозы и производные (производные целлюлозы, такие как карбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, этилцеллюлозы, гидроксиметилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы и т.п.) и их смеси. Предпочтительно названный гелеобразующий агент выбран из карбоксиметилцеллюлоз, гидроксипропилцеллюлоз, гидроксиэтилцеллюлоз, этилцеллюлоз, гидроксиметилцеллюлоз, гидроксипропилметилцеллюлоз и их смесей. Наиболее предпочтительно вышеназванный гелеобразующий агент включает гидроксипропилцеллюлозу, например К1исе1.
В соответствии с другим аспектом изобретения вышеназванная фармацевтическая композиция включает 0,1-5,0%, предпочтительно 0,15-4,5%, более предпочтительно 0,2-4,0%, даже более предпочтительно 0,25-3,5%, даже более предпочтительно 0,3-3,0%, даже более предпочтительно 0,4-2,5%, еще более предпочтительно 0,5-2,0%, наиболее предпочтительно 0,5-1,5% по меньшей мере одного усилителя проницаемости.
В соответствии с другим аспектом изобретения названная фармацевтическая композиция включает 0,4-2,0%, предпочтительно 0,5-1,9%, более предпочтительно 0,5-1,8%, даже более предпочтительно 0,5-1,7%, даже более предпочтительно 0,5-1,6%, даже более предпочтительно 0,5-1,5%, даже более предпочтительно 0,6-1,4%, даже более предпочтительно 0,7-1,3%, еще более предпочтительно 0,8-1,2%, наиболее предпочтительно 0,9-1,1% или 1,0% изопропилмиристата.
Композиции в соответствии с изобретением могут включать несколько усилителей проницаемости.
В соответствии с другим аспектом изобретения вышеназванная фармацевтическая композиция включает 20-50%, предпочтительно 20-40% водного растворителя.
В соответствии с другим аспектом изобретения названный водный растворитель предпочтительно включает по меньшей мере один буфер, особенно фосфатный буфер.
В другом аспекте изобретения рН фармацевтической композиции предпочтительно составляет 7-11, более предпочтительно 7,5-10,5, даже более предпочтительно 8,0-10,0, еще более предпочтительно 8,5-10,0, наиболее предпочтительно около 8,5-9,5.
В одном воплощении настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую:
0,205-0,950% (соответственно 0,105-0,950%) 4-ОНТ;
40-80% по меньшей мере одного спирта, содержащего 2-6 атомов углерода, предпочтительно этанола;
0,1-5,0% по меньшей мере одного гелеобразующего агента, предпочтительно гидроксипропилцеллюлозы;
0,1-5,0% по меньшей мере одного усилителя проницаемости;
20-50% водного растворителя.
- 3 011295
В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую:
0,210-0,900% (соответственно 0,105-0,185%) 4-ОНТ;
40-75% по меньшей мере одного спирта, содержащего 2-6 атомов углерода, предпочтительно этанола;
0,15-4,5% по меньшей мере одного гелеобразующего агента, предпочтительно гидроксипропилцеллюлозы;
0,15-4,5% по меньшей мере одного усилителя проницаемости;
20-40% водного растворителя.
В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую:
0,215-0,800% (соответственно 0,105-0,165%) 4-ОНТ;
45-75% по меньшей мере одного спирта, содержащего 2-6 атомов углерода, предпочтительно этанола;
0,2-4,0% по меньшей мере одного гелеобразующего агента, предпочтительно гидроксипропилцеллюлозы;
0,2-4,0% по меньшей мере одного усилителя проницаемости;
20-40% водного растворителя.
В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую:
0,220-0,750% (соответственно 0,105-0,145%) 4-ОНТ;
45-75% по меньшей мере одного спирта, содержащего 2-6 атомов углерода, предпочтительно этанола;
0,25-3,5% по меньшей мере одного гелеобразующего агента, предпочтительно гидроксипропилцеллюлозы;
0,25-3,5% по меньшей мере одного усилителя проницаемости;
20-40% водного растворителя.
В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую:
0,220-0,700% (соответственно 0,105-0,125%) 4-ОНТ;
50-75% по меньшей мере одного спирта, содержащего 2-6 атомов углерода, предпочтительно этанола;
0,3-3,0% по меньшей мере одного гелеобразующего агента, предпочтительно гидроксипропилцеллюлозы;
0,3-3,0% по меньшей мере одного усилителя проницаемости;
20-40% водного растворителя.
В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую:
0,220-0,600% (соответственно 0,111-0,118%) 4-ОНТ;
60-75% по меньшей мере одного спирта, содержащего 2-6 атомов углерода, предпочтительно этанола;
0,4-2,5% по меньшей мере одного гелеобразующего агента, предпочтительно гидроксипропилцеллюлозы;
0,4-2,5% по меньшей мере одного усилителя проницаемости;
20-40% водного растворителя.
В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую:
0,220-0,500% (соответственно 0,112-0,117%) 4-ОНТ;
60-75% по меньшей мере одного спирта, содержащего 2-6 атомов углерода, предпочтительно этанола;
0,5-2,0% по меньшей мере одного гелеобразующего агента, предпочтительно гидроксипропилцеллюлозы;
0,5-2,0% по меньшей мере одного усилителя проницаемости;
20-40% водного растворителя.
В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую:
0,220-0,400% (соответственно 0,113-0,116%) 4-ОНТ;
60-75% по меньшей мере одного спирта, содержащего 2-6 атомов углерода, предпочтительно этанола;
0,5-1,5% по меньшей мере одного гелеобразующего агента, предпочтительно гидроксипропилцеллюлозы;
0,5-1,5% по меньшей мере одного усилителя проницаемости;
- 4 011295
20-40% водного растворителя.
В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую:
0,220-0,350% (соответственно 0,114-0,115%) 4-ОНТ;
60-75% по меньшей мере одного спирта, содержащего 2-6 атомов углерода, предпочтительно этанола;
0,5-1,5% по меньшей мере одного гелеобразующего агента, предпочтительно гидроксипропилцеллюлозы;
0,5-1,5% по меньшей мере одного усилителя проницаемости;
20-40% водного растворителя.
В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую:
0,205-0,950% (соответственно 0,105-0,950%) 4-ОНТ;
40-80% по меньшей мере одного спирта, содержащего 2-6 атомов углерода, предпочтительно этанола;
0,1-5% по меньшей мере одного гелеобразующего агента, предпочтительно гидроксипропилцеллюлозы;
0,4-2,0% изопропилмиристата;
20-50% водного растворителя.
В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую:
0,210-0,900% (соответственно 0,105-0,185%) 4-ОНТ;
40-75% по меньшей мере одного спирта, содержащего 2-6 атомов углерода, предпочтительно этанола;
0,15-4,5% по меньшей мере одного гелеобразующего агента, предпочтительно гидроксипропилцеллюлозы;
0,5-1,8% изопропилмиристата;
20-40% водного растворителя.
В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую:
0,215-0,800% (соответственно 0,105-0,165%) 4-ОНТ;
40-75% по меньшей мере одного спирта, содержащего 2-6 атомов углерода, предпочтительно этанола;
0,2-4,0% по меньшей мере одного гелеобразующего агента, предпочтительно гидроксипропилцеллюлозы;
0,6-1,4% изопропилмиристата;
20-40% водного растворителя.
В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую:
0,220-0,750% (соответственно 0,105-0,145%) 4-ОНТ;
45-75% по меньшей мере одного спирта, содержащего 2-6 атомов углерода, предпочтительно этанола;
0,25-3,5% по меньшей мере одного гелеобразующего агента, предпочтительно гидроксипропилцеллюлозы;
0,5-1,5% изопропилмиристата;
20-40% водного растворителя.
В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую:
0,220-0,700% (соответственно 0,105-0,125%) 4-ОНТ;
50-75% по меньшей мере одного спирта, содержащего 2-6 атомов углерода предпочтительно этанола;
0,3-3,0% по меньшей мере одного гелеобразующего агента, предпочтительно гидроксипропилцеллюлозы;
0,6-1,4% изопропилмиристата;
20-40% водного растворителя.
В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую:
0,220-0,600% (соответственно 0,111-0,118%) 4-ОНТ;
60-75% по меньшей мере одного спирта, содержащего 2-6 атомов углерода предпочтительно этанола;
0,4-2,5% по меньшей мере одного гелеобразующего агента, предпочтительно гидроксипропилцеллюлозы;
- 5 011295
0,7-1,3% изопропилмиристата;
20-40% водного растворителя.
В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую:
0,220-0,500% (соответственно 0,112-0,117%) 4-ОНТ;
60-75% по меньшей мере одного спирта, содержащего 2-6 атомов углерода, предпочтительно этанола;
0,5-2,0% по меньшей мере одного гелеобразующего агента, предпочтительно гидроксипропилцеллюлозы;
0,8-1,2% изопропилмиристата;
20-40% водного растворителя.
В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую:
0,220-0,400% (соответственно 0,113-0,116%) 4-ОНТ;
60-75% по меньшей мере одного спирта, содержащего 2-6 атомов углерода, предпочтительно этанола;
0,5-1,5% по меньшей мере одного гелеобразующего агента, предпочтительно гидроксипропилцеллюлозы;
0,9-1,1% изопропилмиристата;
20-40% водного растворителя.
В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую:
0,220-0,350% (соответственно 0,114-0,115%) 4-ОНТ;
60-75% по меньшей мере одного спирта, содержащего 2-6 атомов углерода предпочтительно этанола;
0,5-1,5% по меньшей мере одного гелеобразующего агента, предпочтительно гидроксипропилцеллюлозы;
0,4-2,0% изопропилмиристата;
20-40% водного растворителя.
Кроме того, вышеназванная фармацевтическая композиция может включать обычные фармацевтические добавки, включающие соль(и), средство(а) для смягчения, стабилизатор(ы), антибактериальный(ые) препарат(ы), ароматизирующее(ие) вещество(а) и/или стимулятор(ы). Названная композиция может также включать по меньшей мере один дополнительный активный компонент.
Изобретение также обеспечивает гель, полезный для трансдермальной или чрескожной доставки, включающий фармацевтическую композицию в соответствии с изобретением. Таким образом, изобретение также относится к водно-спиртовому гелю, включающему 4-ОНТ.
В соответствии с другим воплощением настоящее изобретение обеспечивает упаковки, содержащие единичную или множественные дозы, включающие названную фармацевтическую композицию или названный водно-спиртовой гель. Преимущественно, такое состояние названной фармацевтической композиции обеспечивает легкое применение ее пациентом. Таким образом, такие формы упаковки могут отражать схемы применения, например ежедневное или еженедельное введение.
В соответствии с другим воплощением настоящее изобретение обеспечивает диспенсер, например ручной насос или вентильный аппарат, включающий названную фармацевтическую композицию или названный водно-спиртовой гель. Такие диспенсеры позволяют обеспечить регулирование количества вводимых доз по отношению к количеству композиции, которое необходимо применить.
В соответствии с одним воплощением названные выше дозированные упаковки или диспенсеры могут сопровождаться инструкцией по их применению.
Фармацевтические композиции, гели, дозированные упаковки и контейнеры изобретения применимы для лечения разнообразных состояний и/или расстройств.
Термин «лечить» или «лечение», как он применяется здесь, относится к любому лечению состояния, расстройства или болезни млекопитающего и включает, но не ограничивается этим, предотвращение состояния, расстройства или болезни, имеющихся у субъекта, который может быть предрасположен к возникновению состояния, расстройства или болезни, но еще не был диагностирован как субъект, имеющий состояние, расстройство или болезнь; ингибирование состояния, расстройства или болезни, прекращение развития состояния, расстройства или болезни; облегчение состояния, расстройства или болезни, например, вызывая регрессию состояния, расстройства или болезни; или облегчение состояния, вызванного расстройством или болезнью, например устранение симптомов расстройства или болезни.
Термин «предотвращать» или «предотвращение» по отношению к состоянию, расстройству или болезни означает отсутствие развития состояния, расстройства или болезни, если его не было, или отсутствие дальнейшего развития состояния, расстройства или болезни, если уже было развитие состояния, расстройства или болезни.
- 6 011295
В частности, фармацевтические композиции, гели, дозированные упаковки и контейнеры изобретения применимы для лечения и/или предотвращения состояний, включающих уплотнение ткани молочной железы.
Высокая плотность тканей молочной железы является показателем риска рака молочной железы и обеспечивает возможность маммографии, которая является основным средством для обнаружения и диагностики рака. Вышеназванная плотная ткань молочной железы может быть диффузной или узелковой;
лечения и/или предотвращения доброкачественных заболеваний молочной железы.
В основном доброкачественные заболевания молочной железы обычно относятся к общим доброкачественным аберрациям тканей молочной железы. Такие аберрации включают многочисленные поражения, которые имеют хорошо различимые гистологические характеристики и могут быть классифицированы как пролиферативные или непролиферативные. Типичные доброкачественные заболевания молочной железы, поддающиеся лечению настоящими способами, включают аденоз, кисты, эктазию протоков, фиброаденому, фиброз, гиперплазию, метаплазию и другие фиброцистозные заболевания. Каждое из этих заболеваний, часто описываемых как «изменения» или «состояния» благодаря их широкой распространенности, имеют хорошо отличимые гистологические и клинические характеристики.
«Аденоз» относится к общим заболеваниям грудных желез. Он обычно сопровождается увеличением долек молочных желез, которые включают больше желез, чем обычно. При «склерозирующем аденозе» или «фиброзирующем аденозе» увеличенные дольки деформированы похожей на рубцовую фиброзной тканью. «Кисты» являются аномальными мешками, заполненными жидким или полурастворимым материалом и выстланными эпителиальными клетками молочных желез, развивающимися из лобулярных структур. Они возникают в виде избытка жидкости в пределах грудных желез, но могут увеличиваться до размеров, растягивающих окружающие ткани молочной железы, вызывая боль.
«Фиброкисты» являются кистозными поражениями, ограниченными или находящимися в пределах заметного количества фиброзной соединительной ткани.
Термин «эктазия протоков» относится к расширению грудных протоков за счет отложения липидов и остатков клеток. Разрыв протоков вызывает инфильтрацию гранулоцитов и плазмы клеток.
«Фиброаденома» относится к доброкачественным опухолям, которые произошли из железистого эпителия и включают заметное количество стромы пролиферирующих фибробластов и соединительной ткани.
«Фиброз» относится только к неровности/выпуклости фиброзной ткани в молочной железе.
«Гиперплазия» относится к чрезмерному росту клеток, когда некоторые слои клеток располагаются в линии на базальной мембране без образования опухоли. Гиперплазия увеличивает размер желез грудной ткани. При «эпителиальной гиперплазии» вовлекаются клетки, выстилающие молочные железы и дольки, давая начало терминам «железистая гиперплазия» и «дольковая гиперплазия». На основании гистологического определения гиперплазия может быть охарактеризована как «типичная» и «атипичная».
«Метаплазия» относится к феномену, при котором дифференцированные ткани одного типа трансформируются в дифференцированные ткани другого типа. Метаплазия часто вытекает из изменений окружающей среды и дает возможность клеткам лучше противостоять этому изменению;
Предотвращения /или лечения рубцов, включая чрезмерное рубцевание, келоидные рубцы и гипертрофированные рубцы. «Чрезмерный рубец» или «чрезмерное рубцевание» обычно относится к чрезмерному росту плотной фиброзной ткани, что происходит при неправильном восстановлении ран. Чрезмерные рубцы характеризуются большим ростом, чем необходимо для нормального восстановления ран, и характеризуются чрезмерной продукцией клеток, коллагена и/или протеогликана.
«Келоидные рубцы» являются чрезмерными рубцами, при которых плотная фиброзная ткань распространяется за пределы границ исходной раны или разреза, и сама эта ткань обычно не регрессирует. Определение принадлежности раны к келоидной может быть затруднено, поскольку келоиды часто внешне похожи на другие гипертрофированныеи рубцы. Однако келоиды имеют различимые гистологические особенности. Одна такая особенность заключается в коллагеновом узелке, который включает фибробласты высокой плотности и однонаправленные коллагеновые фибриллы с хорошо организованной и определенной ориентацией. Кроме того, келоиды имеют богатую сосудистую сеть, высокую плотность клеток мезенхими и утолщенный клеточный слой эпидермиса. «Гипертрофированные рубцы» являются чрезмерными рубцами, в которых плотная фиброзная ткань не распространяется за пределы границ исходной раны или разреза. Они склонны к большему распространению, чем необходимо для нормального восстановления раны. Гистологически гипертрофированные рубцы включают больше организованных коллагеновых фибрилл, чем келоиды, и недостаточное количество мукоидный матрикс. Гипертрофированные повреждения характеризуются случайно распределенными тканевыми пучками, включающими ориентированные по одной оси внеклеточный матрикс и клетки;
лечения гинекомастии.
Гинекомастия является общим клиническим состоянием, часто сопутствующим основному заболеванию, представляющему собой не злокачественную и иногда болезненную пролиферацию ткани молочной железы у молодых мальчиков и взрослых мужчин;
- 7 011295 предотвращения и/или лечения рака молочной железы, особенно неинвазивного рака молочной железы;
лечения масталгии.
Масталгия, называемая также «мастодинией» или болью молочных желез, включает наиболее распространенные проблемы молочных желез, по поводу которых женщины консультируются с медицинскими специалистами общего профиля. Они различны по тяжести, но масталгия может быть настолько продолжительной и интенсивной, что может служить препятствием для нормальной повседневной деятельности и даже выводить из строя больных индивидуумов. Масталгия может быть классифицирована по трем главным источникам боли:
(1) цикличная боль в груди;
(2) нецикличная боль в груди и (3) боль вне груди.
Циклическая мастальгия является следствием физиологического увеличения молочных желез, вызванной эстрогензависимыми сосудистыми изменениями во время фазы желтого тела в менструальном цикле, и поражает большинство женщин в стадии пременопаузы. Циклическая масталгия также может появляться у женщин в стадии постменапаузы при эстрогензамещающей терапии с эффектом, зависимым от дозы. «Нециклическая масталгия», как предполагает ее название, относится к боли в груди, которая не имеет отношения к менструальному циклу. Нециклическую масталгию вызывает ряд заболеваний, включая склерозирующий аденоз, синдром Титца и редко рак молочной железы. Наконец, внегрудная масталгия включает грудную боль, которая проецируется на молочную железу из других источников, как это случается, например, когда пациент чувствует боль от мышц или ребер, которые располагаются под молочными железами.
Настоящие фармацевтические композиции и гели могут также применяться для «комбинированной терапии» с дополнительным активным агентом.
В другом аспекте изобретение также относится к применению геля или раствора в соответствии с изобретением для приготовления лекарственного продукта для трансдермального применения при лечении по меньшей мере одного из вышеупомянутых симптомов.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения.
В одном воплощении названный способ включает стадию локального введения 4-ОНТ нуждающемуся в этом субъекту.
В соответствии с одним аспектом фармацевтическая композиция или гель настоящего изобретения применима для лечения одной молочной железы или обеих, или для рубца, в зависимости от показания.
Доза 4-ОНТ может быть доведена до нужной специалистом. При применении на кожу груди она может быть 0,50-0-3,0 мг/день/грудь, предпочтительно 0,60-2,5 мг/день/грудь, более предпочтительно 0,75-2,3 мг/день/грудь, даже наиболее предпочтительно 1,0-2,0 мг/день/грудь. Идеально единичная доза композиции (геля) составляет около 0,5-3,5 г, что отражает уровень, приближающийся к фармакокинетической линейности с гелями изобретения. Было обнаружено, что при введении выше 3,5 г комплайенс пациента в дополнение к фармакокинетической вариабельности становится ограниченным. Более того, при дозе менее чем около 0,5 г фармакокинетика становится нелинейной. Более предпочтительно единичная доза геля составляет больше чем 0,75 г или даже больше чем 1 г.
В случае рубца доза может быть 0,25-3,0 мкг/см2, предпочтительно 0,5-2,5 мкг/см2, более предпочтительно 1,0-2,0 мкг/см2.
Фармацевтические композиции и способы изобретения, в частности, применимы для пациентов, особенно женщин, в пределах, которые позволяют обеспечить легкий и репродуктивный комплайенс, особенно при применении более высоких доз. Под более высокими дозами здесь понимаются дозы 1 или более мг 4-ОНТ, предпочтительно дозы 2 и более мг 4-ОНТ.
При таких более высоких дозах 4-ОНТ действительное количество геля, доставленное пациенту, является более подходящим, независимо от площади поверхности кожи, используемой для применения (например, размер молочной железы). Другими словами, при очень большом количестве комплайенс пациента не зависит от площади кожи, используемой для применения (например, размер молочной железы или рубца). В противоположность этому с другими менее концентрированными рецептурами доза, действительно доставленная пациенту, не зависит от области кожи, используемой для применения, что, таким образом, подвергает опасности комплайенс.
В другом аспекте изобретение обеспечивает процесс приготовления вышеназванной фармацевтической композиции или геля, соответствующих изобретению.
В другом аспекте названный процесс включает стадию приготовления смеси, включающей по меньшей мере один спирт, содержащий 2-6 атомов углерода, и по меньшей мере один усилитель проницаемости.
В другом аспекте вышеназванный процесс включает стадию добавления 4-ОНТ в желаемом количестве и перемешивание.
В другом аспекте вышеназванный процесс включает стадию добавления по меньшей мере одного гелеобразующего агента и перемешивание.
- 8 011295
В другом аспекте вышеназванный процесс включает стадию добавления по меньшей мере одного водного растворителя и перемешивание.
В другом аспекте вышеназванный процесс включает следующие стадии:
приготовление смеси, включающей по меньшей мере один спирт, содержащий 2-6 атомов углерода, и по меньшей мере один усилитель проницаемости;
добавление 4-ОНТ в желаемом количестве и перемешивание;
добавление по меньшей мере одного гелеобразующего агента и снова перемешивание и добавление по меньшей мере одного водного растворителя и снова перемешивание. Квалифицированный специалист знаком с этими стадиями и соответствующими техническими приемами и, следовательно, должен знать, как проводить вышеназванный процесс.
Преимущества изобретения станут очевидны из следующих примеров, которые представлены далее как иллюстративные, но не ограничивающие изобретение.
Квалифицированный специалист оценит, что настоящее изобретение может включать некоторое число предпочтительных характеристик, описанных выше.
Все указанные здесь ссылки, таким образом, включены путем ссылок на их целостность,
Другие воплощения настоящего изобретения, которые очевидны специалисту, здесь не представлены и, таким образом, находятся в рамках и области пределов сущности настоящего изобретения. Практика настоящего изобретения будет применять, пока не будет указано другое, стандартные способы.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
Пример 1. Приготовление фармацевтической композиции (гели). Были приготовлены различные фармацевтические композиции:
Составляющие Количество на 100 г геля
57 мг 4-ОНТ гель: 0,057% 4-ОНТ 114 мг 4-ОНТ гель: 0,114% 4-ОНТ 228 мг 4-ОНТ гель: 0,228% 4-ОНТ
4-гидрокситамоксифен 0,057 г 0,114 г 0,228 г
Абсолютный этанол ЕРО8Р 66,5 г 66,5 г 66,5 г
Изопропилмиристат, ЕРизр 1 г 1 г 1 г
Г идроксипропилцеллюло за, ΕΡ-Ο8Ρ 1,5 г 1,5 г 1,5 г
Фосфатный: буфер (рН 7, разведение 1:4) д.в. 100 г ς.5. 100 г ς.5. 100 г
ЕР: Европейская Фармакопея; ϋ8Ρ: Фармакопея США.
Композиции, включающие 4-ОНТ, производятся в соответствии с многоступенчатым процессом смешивания.
В основном усилитель проницаемости (здесь изопропилмиристат) и спирт (здесь этанол) смешиваются; затем в смесь добавляется в достаточном количестве 4-ОНТ, к которому затем добавляется гидроксипропилцеллюлоза (К1исе1 НЕ). В конце процесса препарат смешивается с водным растворителем (здесь буферный водный раствор). Конечный продукт переносится турбиной в контейнер/закрытую систему. Так как лекарственный продукт чувствителен к свету, этапы, на которых присутствует лекарственный субстрат, проводятся под неактивным светом.
1) Приготовление водного фосфатного буфера, рН 7: на 1000 г водного буфера с рН 7 взвешивают 0,85 г КН2РО4 и 3,46 г Ыа2НРО4 и растворяют в 1000 г очищенной воды. Раствор перемешивается на портативном миксере по меньшей мере 10 минут.
2) Основной резервуар миксера проверяется для уверенности, что были выполнены необходимые процедуры по очистке.
3) Спирт добавляется в резервуар миксера под пониженным давлением 800 мбар без смешивания.
4) Резервуар наполняется изопропилмиристатом. Контейнер для эксципиентов промывается спиртом.
5) Включается неактивный свет, а обычный свет в комнате выключается.
6) В резервуар миксера добавляется 4-ОНТ, и контейнер промывается спиртом.
7) Раствор перемешивается 20 мин в режиме 2000 об/мин турбины и 40 об/мин скрепера.
8) Резервуар миксера наполняется гидроксипропилцеллюлозой (К1исе1 НЕ) под пониженным давлением 800 мбар при вращении турбины 2000 об/мин. Турбина останавливается в конце операции.
9) Материал перемешивается с применением альтернативного способа:
турбина вращается со скоростью 2000 об/мин в течение 20 с и 600 об/мин в течение 20 с;
- 9 011295 скрепер: 40 об/мин в течение 1 мин.
10) Турбина останавливается в конце операции.
11) Фосфатный буфер переносится в резервуар миксера при пониженном давлении 800 мбар и вращении скрепера 40 об/мин.
12) Продукт перемешивается с применением альтернативного способа:
турбина вращается со скоростью 2000 об/мин в течение 20 с и 600 об/мин в течение 20 с; скрепер: 40 об/мин в течение 1 мин.
13) Турбина останавливается в конце операции.
14) Давление в резервуаре миксера постепенно доводится до 100 мбар:
этап: 250 мбар;
этап: 150 мбар;
этап: 100 мбар.
15) Вакуум поддерживается на уровне 100 мбар в течение 2 мин и вращении скрепера со скоростью 40 об/мин.
16) Продукт перемешивается 10 мин при помощи скрепера при 40 об/мин. Скрепер останавливается в конце операции.
17) Гель переносится в резервуар из нержавеющей стали с покрытием с помощью экстракционной турбины для предотвращения проникновения дополнительного воздуха.
18) Образец готов, когда перенос закончится.
Гели, полученные таким образом, являются бесцветными прозрачными с небольшим молочным отливом.
Пример 2. Изучение всасывания ίη νίίτο.
Материалы и методы.
4-ОНТ гели.
Радиоактивно меченый 4-ОНТ (3Н) был применен для приготовления фармацевтической композиции, как описано выше.
Были приготовлены композиции (гели) с 4-ОНТ в концентрации 0,057, 0,114 и 0,228%.
Всасывание кожей ίη νίίτο.
Принцип.
Трансдермальная абсорбция ίη νίίτο была изучена количественно на биопсиях брюшной кожи человека, помещенных в неподвижную диффузионную ячейку (ячейка Ргапх). которая позволяет контактировать дерме с питательной жидкостью (рецепторная жидкость), в которой определялась абсорбция через кожу.
Ячейка.
Биопсийный образец кожи поддерживается горизонтально между двумя частями ячейки, разграничивая таким образом два компартмента:
один эпидермальный компартмент включает стеклянный цилиндр, имеющий точно определенную область в 1,77 см2, расположенный на верхней стороне кожи;
другой, дермальный компартмент, расположенный с нижней стороны кожи, включает резервуар фиксированного объема, несущий боковой резервуар для сбора.
Два элемента соединены с помощью зажима.
Нижний компартмент (дермальный) заполнен рецепторной жидкостью, включающей раствор хлорида натрия в концентрации 9 г/л с бычьим сывороточным альбумином в концентрации 15 г/л.
В каждый момент времени питательная жидкость полностью отбирается через боковой резервуар для сбора и заменяется свежей жидкостью.
Нижняя часть ячейки термостатирована (37°С). Равномерность температуры и содержание компонентов рецепторной жидкости поддерживаются перемешиванием (магнитная мешалка).
Верхняя часть (эпидермальный компартмент) открыта по направлению к внешней среде, таким образом, эпидермальная поверхность экспонирована в воздух в лаборатории.
Приготовление дермальных биопсий брюшной кожи человека.
Эти образцы взяты из брюшной кожи человека при пластической хирургии белых доноров. Кожа перед применением хранится при -20°С. Прилегающий подкожный жир удаляется при помощи скальпеля и кожа доводится до толщины 0,5 мм с помощью дерматома. Для каждой тестированной рецептуры и каждого объема были применены 12 ячеек Франца, подготовлены 3 различные донорские пробы кожи, которые были равномерно распределены между 12 ячейками.
Общий протокол.
Ячейки Франца обычно подготавливаются накануне загрузки изучаемой рецептуры. Эпидермальный компартмент контактирует с атмосферой лаборатории, дермальный компартмент термостатирован при 37°С, и кожа контактирует с физиологической средой, содержащей альбумин, около 17 ч.
Необходимое количество геля (5, 10 или 20 мкл) наносится с помощью микропипетки на всю поверхность эпидермиса, ограниченной стеклянным цилиндром. Взятие пробы из жидкости, содержащейся в дермальном компартменте, проводится через боковой резервуар для сбора в момент времени 24 ч.
- 10 011295
Измерение радиоактивности.
Детекция производится методом жидкостной сцинтилляции с применением счетчика частиц РаскагбЭпсагЬ 2900 ТВ.
Приготовление радиоактивных проб.
Рецепторная жидкость, отобранная из нижнего компартмента диффузионных ячеек, непосредственно вносится в 15 мл смеси для жидкостной сцинтилляции (Р1соДиог 40В, Раскагб), после чего проводится измерение радиоактивности.
Измерение радиоактивности.
Уровень измерений корректируется, поскольку имеется тушение, методом внешней калибровки, для того чтобы получить количество распадов в минуту (6рт), рассчитанных для настоящей активности каждого образца. Фон определяется для каждой пробы в срт. Для каждой сцинтилляционной жидкости определяется специфическая кривая тушения.
Результаты отображены в весе или проценте вещества, обнаруженного в образцах в отношении введенного количества, определенного из величин, полученных измерением подходящим образом разведенных калибровок.
Протокол.
Для данной концентрации 4-ОНТ в композиции и данного объема композиции, приложенного к коже, были получены средние результаты, которые относятся к 11-12 экспериментальным определениям и отвечают стандартному отклонению (86).
Результаты.
Проникновение 4-ОНТ ίη νίΐτο в ячейках Франца.
Средние значения +/-86 количества 4-ОНТ в рецепторной жидкости через 24 ч
Рецептура В % от применяемой дозы Количество в иг
Доза/объем среднее 86 среднее 86
л
57 мг/5 мкл 0,146 0,068 3,154 1 1,442
57 мг/10 мкл 0,352 0,224 15,900 10,170
57 мг/20 мкл 0,788 0,371 74,312 35,012
114 мг/5 мкл 0,249 0,244 10,491 10,802
114 мг/10 мкл 0,382 0,255 34,105 23,587
114 мг/20 мкл 0,995 0,762 185,592 144,42
228 мг/5 мкл 0,258 0,170 20,300 I 13,908
228 мг/10 мкл 0,313 0,180 56,048 33,006
228 мг/20 мкл 0,908 0,603 339,058 | 224,372
Например, в приведенной таблице, «114 мг/10 мкл» означает «применение на поверхность кожи площадью 1,77 см2 10 мкл рецептуры геля, где вышеназванная рецептура геля включает 114 мг 4-ОНТ на 100 г геля (0,114% 4-ОНТ).
Приведенные результаты показывают, что количество абсорбированного 4-ОНТ намного лучше контролируется в 0,114 и 0,228% композициях, чем в 0,057% композициях при одинаковом количестве применяемого 4-ОНТ.
Для 0,057% композиции при увеличении в 4 раза применяемого объема (с 5 до 20 мкл) процент абсорбции неожиданно возрастает в 5 раз. Это приводит к 23,5-кратному увеличению в единицах абсорбированного количества 4-ОНТ, хотя примененное количество 4-ОНТ было увеличено только в 4 раза (примененный объем был увеличен с 5 до 20 мкл). Другими словами, при увеличении применяемого количества 4-ОНТ в 4 раза фактически абсорбируемое количество увеличивается с коэффициентом 23,5. В заключение, при композиции 0,057% наблюдается большая вариабельность в количестве абсорбируемого 4-ОНТ, и всасывание нелинейно зависит от применяемого объема. Этот эффект неожиданно уменьшается при композициях с содержанием субстанции 0,114 и 0,228%.
Например, в композиции 0,228% 4-кратное увеличение применяемого объема (от 5 до 20 мкл) приводит к более ограниченному увеличению процента абсорбции 4-ОНТ (приблизительно в 3 раза), и увеличение количества абсорбируемого 4-ОНТ составляет всего 16,6 раза.
Это свойство особенно полезно, когда композиции изобретения применяют на грудь.
Описанный выше эксперимент показывает, что количество абсорбируемого 4-ОНТ варьирует в меньшей степени как функция объема с композициями 0,114 и 0,228% по сравнению с композицией 0,057%.
Все описанные выше эксперименты проведены на одинаковой площади поверхности кожи (1,77 см2). Следовательно, данный протокол (изменение объема применения геля для такой же площади
- 11 011295 поверхности) отражает то, что будет происходить при применении такого же количества геля и изменении площади поверхности кожи. Это определенно является выходом, когда композиции применяют на кожу груди.
Композиции изобретения позволяют выгодно улучшить комплайенс для пациента: при применении такой же терапевтической дозы (больших доз) с композициями 0,228 и 0,114% количество применяемой композиции/геля уменьшается, таким образом, требуется однократное применение в день, в противоположность применению дважды в день. Как можно было ожидать, применение такого же количества 4-ОНТ (либо применение 10 мкл 0,114% композиции, либо применение 5 мкл 0,228% композиции) приводит к сходному количеству абсорбируемого 4-ОНТ (34±24 в сравнении с 20±14; р>0,05, Мапп АЫ1иеу). Однако ввиду нелинейно увеличивающейся абсорбции с большим объемом 0,057% композиции, как обсуждалось выше, применение такого же количества 4-ОНТ с использованием 20 мкл 0,057% композиции или 10 мкл 0,114% композиции приводит к значительно различающимся количествам абсорбируемого 4-ОНТ (74±35 в сравнении с 34±24; р=0,04, Маии Аййиеу). Подобным образом применение такого же количества 4-ОНТ с использованием 20 мкл 0,057% композиции или применение 5 мкл 0,228% композиции приводит к значительно различающимся количествам абсорбируемого 4-ОНТ (74±35 в сравнении с 20±14; р=0,01, Маии Аййиеу). Таким образом, можно видеть, что пациенты с меньшей по размеру грудью/молочными железами, которые применяют 0,057% композицию в виде толстого слоя (эквивалентную 20 мкл на 1,77 см2 ячейки Франца), получают превышенную дозировку по сравнению с пациентами, применяющими такую же композицию в таком же количестве/объеме на большую область поверхность кожи. Пациенты с меньшими размерами молочной железы, однако, могут извлекать выгоду из композиций, относящихся к настоящему изобретению, так как композиции изобретения обеспечивают лучший комплайенс.
Пример 3. Изучение абсорбции ш νίνο.
Протокол.
Настоящие исследования являются открытыми исследованиями влияния различных уровней доз у 32 здоровых женщин с регулярным менструальным циклом. Женщинам были случайным образом распределены дозы (ежедневные дозы в 1 мг 4-ОНТ для групп А и В, 2 мг для группы С или 4 мг для группы Ό), которые они применяли на свои молочные железы каждое утро последовательно в течение 21 дня.
4-ОНТ был приготовлен в качестве 0,228 вес.% водно-спиртового геля (исследуемые ежедневные дозы 4-ОНТ: 1 мг (группа В) или 4 мг (группа Ό)) или в качестве 0,057 вес.% водно-спиртового геля (исследуемые ежедневные дозы 4-ОНТ: 1 мг (группа А) или 2 мг (группа С)), как описано в примере 1.
Время поддержания максимальной концентрации в плазме (1тах), максимальная концентрация в плазме (Стах), область под кривой, описывающей зависимость концентрации плазмы от времени до 24 ч и до последней измеряемой концентрации в плазме (АИС0-24 и Аир1]а81) и экстраполированной к бесконечности (ЛиС0-/) определяли в день последней дозировки (21 день).
Результаты.
После многократной дозировки каждой из 1, 2 и 4 мг доз 4-ОНТ постоянный уровень достигается между 14- и 20-м днем.
Максимальная концентрация после последней дозы достигает в среднем через 12,8, 16,0, 11,8 и 3,5 ч после применения дозировки 1 мг (0,057% гель), 1 мг (0,228% гель), 2 мг (0,057% гель), 4 мг (0,228% гель) дозовых групп соответственно. Однако индивидуальные значения 1тах сильно вариабельны и лежат в области от 0 до 24 ч. Высокие различия 1т,|;, отражают сглаженность зависимости концентрации от времени (без четкого пика концентрации). Стах (в пг/мл) и ЛИС0-24 (в пг-ч/мл) приведены в таблице ниже.
Группа А В С ϋ
1 мг 4-ОНТ 0,057% геля =1,76 г геля 1 мг 4-ОНТ 0,228% геля =0,44 г геля 4 мг 4-ОНТ 0,057% геля =3,5 г геля 4 мг 4-ОНТ 0,228% геля =1,76 г геля
С '-мах 35+22 20+9 52+32 149+99
Аисо.24 619+466 383+177 998+653 2810+1850
0,057% - гель, включающий 0,057% 4-ОНТ;
0,228% гель - гель, включающий 0,228% 4-ОНТ.
К этим результатам могут быть сделаны следующие комментарии.
Абсорбция 4-ОНТ (как отражает АИС) пропорционально зависит от дозы в интервале между 2 мг дозой и 4 мг дозой, принимая во внимание вариабельность (см. результаты для группы С по сравнению с результатами для группы Ό); таким образом, невозможно применение ежедневной дозы в 4 мг с единственным применением в день 0,057% геля вследствие очень большого количества геля (7 г на обе груди), 0,228% гель выгодно обеспечивает подходящее количество геля и абсорбцию (2810 пг-ч/мл, группа Ό), которая сходна с теоретической абсорбцией менее концентрированного геля (2-998 пг-ч/мл, удвоенная
- 12 011295 абсорбция для группы С); это согласуется с вышеприведенными результатами, полученными ίη νίΐτο, которые показывают, что с адекватным количеством геля (10 и 5 мкл) может быть достигнута схожая абсорбция 4-ОНТ для разных гелей (абсорбция пропорциональна дозе).
Хотя выше наблюдалась пропорциональность в зависимости от дозы, неожиданно не было линейности между дозами в 1 и 4 мг 4-ОНТ для 0,228% геля (2810 пг-ч/мл различается в 4+383 пг-ч/мл; см. результаты для группы В в сравнении с результатами для группы Э: хотя доза для группы Э является 4-кратной по отношению к группе В, абсорбция для группы Э не является 4-кратной по отношению к группе В); это согласуется с полученными ίη νίΐτο данными, показывающими влияние количества геля на абсорбцию, демонстрируя, что чрезмерные количества геля влияют на абсорбцию, обеспечивая нелинейность; однако в представленном случае количество применяемого на грудь геля не является чрезмерным; таким образом, эти данные экспериментов ίη νίνο обеспечивают неожиданные результаты, до тех пор пока это относится к очень малым количествам геля (0,44 г).
Следствием вышеуказанных результатов является то, что абсорбция не является сравнимой для той же терапевтической дозы в 1 мг для двух гелей (0,057 и 0,228%), применяемых в ограниченной области (грудь); это означает, что 4-кратное увеличение в количестве гель/см2 значительно влияет на абсорбцию; это было удивительно и совершенно неожиданно, так как были замечены противоречивые результаты для очень сходного геля, включающего тестостерон вместо 4-ОНТ: применение данной дозы этого тестостеронового геля в одном участке в отличие от 4 участков, приводящее к различиям в количестве гель/см2 в 4 раза, не имело значительного вредного действия абсорбции тестостерона (\Уап§ С. еΐ а1., Рйатшасокшсйс8 о£ Тгаи8бсгта1 (сЧоЧсгопс де1 ίη йуродопаба1 теп: αρρΙίοαΐίοη о£ де1 а1 опе 8йс усг8И8 £оиг 8Йс8: а дспсга1 сйшса1 гс8сатсй сспЮг 8Фбу Тйс )оигпа1 о£ Сйшса1 Епбосгшо1о§у & МиаЬокт. 2000, νο1. 85, № 3, р. 964-969).

Claims (16)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Фармацевтическая композиция, включающая 0,105-0,950% 4-гидрокситамоксифена, 50-75% по меньшей мере одного спирта, содержащего 2-6 атомов углерода; 0,1-5,0% по меньшей мере одного гелеобразующего агента, 0,1-5,0% по меньшей мере одного усилителя проницаемости, 20-50% водного растворителя, где проценты (%) выражены отношением массы к массе композиции.
  2. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, включающая 0,205-0,950% 4-гидрокситамоксифена, 50-75% по меньшей мере одного спирта, содержащего 2-6 атомов углерода; 0,1-5,0% по меньшей мере одного гелеобразующего агента, 0,1-5,0% по меньшей мере одного усилителя проницаемости, 20-50% водного растворителя, где проценты (%) выражены отношением массы к массе композиции.
  3. 3. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1, 2, включающая 0,220-0,350%, предпочтительно около 0,228% 4-гидрокситамоксифена, 60-75% этанола, 0,1-1,5% гидроксипропилцеллюлозы, 0,4-2,0% изопропилмиристата, 20-50% фосфатного буфера, где проценты (%) выражены отношением массы к массе композиции.
  4. 4. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3, где вышеназванный спирт, содержащий 1-6 атомов углерода, выбран из группы, включающей этанол, пропан-1-ол, пропан-2-ол и их смеси.
  5. 5. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, где вышеназванный гелеобразующий агент выбран из группы, включающей полимеры, основанные на акриловой кислоте, целлюлозах и их смеси.
  6. 6. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-5, где вышеназванный гелеобразующий агент включает по меньшей мере один гелеобразующий агент, выбранный из группы, включающей карбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, этилцеллюлозы, гидроксиметилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы и их смеси.
  7. 7. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-6, включающая изопропилмиристат.
  8. 8. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-7, где вышеназванный водный растворитель включает по меньшей мере одно основание, предпочтительно выбранное из группы, включающей триэтаноламин, гидроксид натрия, гидроксид аммония, гидроксид калия, аргинин, аминометилпропанол, трометамин и их смеси.
  9. 9. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-8, где вышеназванный водный растворитель включает по меньшей мере один буфер, предпочтительно выбранный из группы, включающей цитратный, трис-малеатный, фосфатный буферы и их смеси.
  10. 10. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-9, имеющая рН 7,5-10,0.
  11. 11. Гель, пригодный для трансдермальной или транскожной доставки, включающий фармацевтическую композицию по любому из пп.1-10.
  12. 12. Расфасованная доза, единичная расфасованная доза или множественная расфасованная доза, включающая фармацевтическую композицию по одному из пп.1-10 или гель по п.11.
  13. 13. Диспенсер, например, с ручным насосом, включающий фармацевтическую композицию по любому из пп.1-10 или гель по п.11.
  14. 14. Способ приготовления фармацевтической композиции по любому из пп.1-10 или геля по п.11, включающий следующие стадии:
    - 13 011295 приготовление смеси, включающей по меньшей мере один спирт, содержащий 2-6 атомов углерода, и по меньшей мере один усилитель проницаемости;
    добавление 4-гидрокситамоксифена в желаемом количестве и перемешивание;
    добавление по меньшей мере одного гелеобразующего агента и снова перемешивание; добавление по меньшей мере одного водного растворителя и снова перемешивание.
  15. 15. Применение фармацевтической композиции по любому из пп.1-10 для лечения и/или предотвращения доброкачественных заболеваний молочной железы, рубцов и келоидов, гинекомастии, рака молочной железы, масталгии и состояний, включающих уплотненную ткань молочной железы.
  16. 16. Применение геля по п.11 для лечения и/или предотвращения доброкачественных заболеваний молочной железы, рубцов и келоидов, гинекомастии, рака молочной железы, масталгии и состояний, включающих уплотненную ткань молочной железы.
EA200700834A 2004-10-14 2005-10-13 Рецептура геля с 4-гидрокситамоксифеном EA011295B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP04292447A EP1647271A1 (en) 2004-10-14 2004-10-14 4-Hydroxy tamoxifen gel formulations
US63835904P 2004-12-23 2004-12-23
PCT/EP2005/011654 WO2006040196A1 (en) 2004-10-14 2005-10-13 4-hydroxy tamoxifen gel formulations

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200700834A1 EA200700834A1 (ru) 2007-10-26
EA011295B1 true EA011295B1 (ru) 2009-02-27

Family

ID=35501209

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200700834A EA011295B1 (ru) 2004-10-14 2005-10-13 Рецептура геля с 4-гидрокситамоксифеном

Country Status (24)

Country Link
EP (1) EP1799201B1 (ru)
JP (1) JP5047800B2 (ru)
KR (1) KR101294947B1 (ru)
AT (1) ATE415156T1 (ru)
AU (1) AU2005293712B2 (ru)
BR (1) BRPI0518139B1 (ru)
CA (1) CA2582174C (ru)
CY (1) CY1110499T1 (ru)
DE (1) DE602005011314D1 (ru)
DK (1) DK1799201T3 (ru)
EA (1) EA011295B1 (ru)
ES (1) ES2318563T3 (ru)
GE (1) GEP20104889B (ru)
HK (1) HK1103027A1 (ru)
HR (1) HRP20090239T1 (ru)
IL (1) IL182298A (ru)
MA (1) MA28927B1 (ru)
MX (1) MX2007004371A (ru)
NO (1) NO338755B1 (ru)
PL (1) PL1799201T3 (ru)
PT (1) PT1799201E (ru)
SI (1) SI1799201T1 (ru)
TN (1) TNSN07139A1 (ru)
WO (1) WO2006040196A1 (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10080760B2 (en) * 2009-10-27 2018-09-25 Besins Healthcare Luxembourg Sarl Transdermal pharmaceutical compositions comprising active agents
KR101304536B1 (ko) * 2011-06-03 2013-09-24 전남대학교산학협력단 4-하이드록시 타목시펜 유사체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 간질환의 치료 또는 예방용 조성물

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4919937A (en) * 1984-01-20 1990-04-24 Mauvais Jarvis Pierre Percutaneous administration of tamoxifen
US20040138314A1 (en) * 2002-12-18 2004-07-15 Ascend Therapeutics, Inc. Reduction of breast density with 4-hydroxy tamoxifen
EP1579856A1 (en) * 2004-03-22 2005-09-28 Laboratoires Besins International Treatment and prevention of benign breast disease with 4-hydroxy tamoxifen
EP1579857A1 (en) * 2004-03-22 2005-09-28 Laboratoires Besins International Chemically stable compositions of 4-hydroxy tamoxifen

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1572178B1 (en) * 2002-12-18 2006-05-03 Laboratoires Besins International Treatment of mastalgia with 4-hydroxy tamoxifen
EP1952810B1 (en) * 2003-04-01 2014-01-08 Besins Healthcare Luxembourg SARL Treatment of breast cancer with 4-hydroxytamoxifen
WO2005058297A1 (en) * 2003-12-15 2005-06-30 Laboratoires Besins International Use of 4-hydroxytamoxifen for the preparation of a medicament for the treatment of gynecomastia
DK1748770T3 (da) * 2004-03-22 2008-08-04 Besins Int Lab Behandling og forebyggelse af benign brystsygdom med 4-hydroxy-tamoxifen

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4919937A (en) * 1984-01-20 1990-04-24 Mauvais Jarvis Pierre Percutaneous administration of tamoxifen
US20040138314A1 (en) * 2002-12-18 2004-07-15 Ascend Therapeutics, Inc. Reduction of breast density with 4-hydroxy tamoxifen
EP1579856A1 (en) * 2004-03-22 2005-09-28 Laboratoires Besins International Treatment and prevention of benign breast disease with 4-hydroxy tamoxifen
EP1579857A1 (en) * 2004-03-22 2005-09-28 Laboratoires Besins International Chemically stable compositions of 4-hydroxy tamoxifen

Also Published As

Publication number Publication date
TNSN07139A1 (en) 2008-11-21
JP2008525316A (ja) 2008-07-17
DK1799201T3 (da) 2009-03-30
CA2582174C (en) 2013-01-29
BRPI0518139A (pt) 2008-10-28
BRPI0518139B1 (pt) 2021-10-13
EP1799201B1 (en) 2008-11-26
AU2005293712A1 (en) 2006-04-20
ES2318563T3 (es) 2009-05-01
PL1799201T3 (pl) 2009-05-29
GEP20104889B (en) 2010-02-10
NO20072463L (no) 2007-05-14
DE602005011314D1 (de) 2009-01-08
PT1799201E (pt) 2009-02-26
EA200700834A1 (ru) 2007-10-26
MX2007004371A (es) 2007-06-07
CA2582174A1 (en) 2006-04-20
EP1799201A1 (en) 2007-06-27
HK1103027A1 (en) 2007-12-14
WO2006040196A1 (en) 2006-04-20
CY1110499T1 (el) 2015-04-29
MA28927B1 (fr) 2007-10-01
IL182298A0 (en) 2007-07-24
AU2005293712B2 (en) 2011-04-21
HRP20090239T1 (en) 2009-06-30
IL182298A (en) 2013-01-31
KR20070068366A (ko) 2007-06-29
NO338755B1 (no) 2016-10-17
KR101294947B1 (ko) 2013-08-09
SI1799201T1 (sl) 2009-06-30
JP5047800B2 (ja) 2012-10-10
ATE415156T1 (de) 2008-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20060105041A1 (en) 4-Hydroxy tamoxifen gel formulations
Ma et al. Controlled delivery of a focal adhesion kinase inhibitor results in accelerated wound closure with decreased scar formation
AU2008342920B2 (en) Topical application and formulation of erythropoietin for skin wound healing
US20110195114A1 (en) Transdermal delivery systems for active agents
JP5489407B2 (ja) ４−ヒドロキシタモキシフェンの化学的に安定な組成物
US20030187036A1 (en) Use of biguanide derivatives for making a medicine having a wound healing effect
WO2010066810A1 (en) Transdermal pharmaceutical compositions comprising a serm
CA2646446A1 (en) Pharmaceutical compositions for promoting wound healing
WO2010124237A1 (en) Methods of treating infections of the nail
AU2004246812B2 (en) Treatment and prevention of excessive scarring with 4-hydroxy tamoxifen
JPWO2004011032A1 (ja) 外用剤
MX2011001812A (es) Composicion topica de hidrogel.
EA011295B1 (ru) Рецептура геля с 4-гидрокситамоксифеном
JP5667052B2 (ja) ダナゾールを含む経真皮医薬組成物
US20210260096A1 (en) Pharmaceutical composition for treating wound or activating skin, containing beta-glucan, glycitin, and 4',6,7-trimethoxyisoflavone
RU2357726C2 (ru) Лечение и профилактика доброкачественной опухоли груди 4-гидрокситамоксифеном
MXPA05013435A (en) Treatment and prevention of excessive scarring with 4-hydroxy tamoxifen

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment