JP2003507354A - 細胞の低酸素症を検出するためのパーフルオロ化〔１８ｆ〕放射性同位体標識ニトロイミダゾール誘導体の製法 - Google Patents

細胞の低酸素症を検出するためのパーフルオロ化〔１８ｆ〕放射性同位体標識ニトロイミダゾール誘導体の製法

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JP2003507354A JP2001516877A JP2001516877A JP2003507354A JP 2003507354 A JP2003507354 A JP 2003507354A JP 2001516877 A JP2001516877 A JP 2001516877A JP 2001516877 A JP2001516877 A JP 2001516877A JP 2003507354 A JP2003507354 A JP 2003507354A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、放射性同位体標識パーフルオロ化生物活性化合物の化学合成に関する。より詳細には、本発明は組織低酸素症の指示薬として使用される放射性同位体標識化合物に関する。より詳細には、本発明は１〜３０Ci／mmol、好ましくは１〜２０Ci／mmol、好ましくは１〜１０Ci／mmolの比放射能が含まれることを特徴とする〔18Ｆ〕原子を取り込んだ〔18Ｆ〕標識パーフルオロ化ニトロイミダゾール化合物の合成と使用に関する。より詳細には〔18Ｆ〕標識−ＥＦ３または〔 18Ｆ〕標識−ＥＦ５に関する。本発明はまた患者の組織低酸素症の検出法で、上記患者に〔18Ｆ〕標識ニトロイミダゾール化合物を導入し、上記患者の組織低酸素症を画像化し、そして、上記患者の組織低酸素症を定量化することを含む検出法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、患者の組織や細胞にある特定の目標を検出する放射性同位体標識化
生物活性化合物の化学合成の分野ならびに得られた〔18Ｆ〕放射性同位体標識化
合物およびそれらの製法に使用される中間体に関する。
【０００２】 第一の局面からみれば、本発明は〔18Ｆ〕標識パーフルオロ化化合物、特に〔 18 Ｆ〕−ＥＦ３および〔18Ｆ〕−ＥＦ５に関する。
【０００３】 第二の局面からみれば、本発明は上記標識化合物の製法およびそれらの中間体
に関する。
【０００４】 第三の局面からみれば、本発明はまた〔18Ｆ〕標識化合物の細胞の低酸素症を
検出するための使用法に関する。
【０００５】 より詳細には、本発明は組織の低酸素症の指標として使用される放射性同位体
標識化合物の化学合成の分野に関する。本発明は、上記タイプの化合物の製法も
提供すると同時に上記化学合成に有用な前駆体およびその前駆体の製法を提供す
る。本発明はまた患者の組織に存在する特定の目標を検出するためにこれらの放
射性同位体標識生物活性化合物の使用に関する。より詳細には、本発明は、上記
放射性同位体標識化合物を使用して患者の組織の低酸素症を検出することに関す
る。
【０００６】 細胞低酸素症は、悪性腫瘍の進行、心疾患、発作、糖尿病および創傷治癒と同
じようによく起る多様な生理病理学的過程における典型的な特徴である。悪性腫
瘍において、実験的および臨床的証拠は、低酸素症部分が悪性腫瘍の表現型、成
長速度に影響を与えるかもしれないこと、ならびにイオン化放射線および化学療
法剤に対する感受性を低下させるかもしれないことを示している。頭部および頸
部のリンパ節ならびに例えば頸部癌において、腫瘍の低酸素症は放射線治療後の
より高い再発率と個別的に関係がある。発作および心筋梗塞において、組織の機
能障害の重症度は、虚血組織の場所および程度に決定的に依存することが示され
てきた。
【０００７】 このような状況で、組織の低酸素症の程度を正確に測定することは、常に集中
して行なわれた研究の焦点であった。それに関する情報は、病気の重症度の予後
要因としてならびに代替治療を選択したり、治療介入への反応をモニターしたり
する道具として大きな価値がある。腫瘍学において、微小電極技術の最近の進歩
は臨床上の腫瘍のみならず実験上における酸素分圧（ＰＯ2）の測定も可能にさ
せた。この技術は腫瘍の生理病理学における低酸素症の影響および治療への反応
に関する現在の知識に大きく貢献してきた。しかしながら、その技術には重大な
限界がある。該方法の感度が腫瘍学で関心のあるＰＯ2値の範囲（＜１０mmHg）
で少しも最適ではない。該技術は微小電極周囲の組織の壊死によってもまた大い
に影響されるため特異性を欠く。その上、該技術は侵襲性および時間を浪費する
技術であるので、ルーチンな医療環境には決して広がらないだろう。発作および
心疾患において、組織の低酸素症を直接測定する方法はなく、したがって組織の
代謝および血管新生の間接的な測定値からのみ推定することができる。
【０００８】 腫瘍の低酸素症は低酸素症結合化学マーカを使用して検出される。これらのマ
ーカは低酸素症の細胞状態で特有の代謝を示し、そしてそれゆえ細胞内の高分子
（たとえば、タンパク質、ＲＮＡ、脂質およびＤＮＡ）と共有結合できるニトロ
へテロ環化合物である。低酸素症の細胞に閉じ込められたこれらの還元部分は、
共に特異性のある抗体を使用した組織の切片標本の免疫蛍光法またはフローサイ
トメトリーによって検出できる。これら還元部分はまた適切な放射性同位元素で
標識化されれば核医学技術によっても検出できる。ミソニダゾールは低酸素症結
合化学マーカの原型である。より最近、それぞれＥＦ３、ＥＦ５と称されるトリ
−およびペンタパーフルオロ化ニトロイミダゾール誘導体が合成された（ＵＳ
ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ５，５４０，９０８、名義人コッホ）。ミソニダゾール
と比較して、これらの２つの化合物はいくつかの有利な点を有する。両化合物と
も低酸素症細胞に対しより特異的に結合し、そしてその結合は細胞内の還元酵素
系レベルに依存しない。さらに、蛍光色素結合特異性抗体がＥＦ３およびＥＦ５
の両方に対して作成された。酸素依存性結合はＥＭＴ６スフェロイド、ＥＭＴ６
腫瘍およびＭｏｒｉｓ７７７７ラット腫瘍などのさまざまな実験系で報告されて
きた。ＥＦ５はごく最近アメリカの関係当局からヒトに対する研究を許可され、
そして第１相試験がアメリカ合衆国において進行中である。極めて高い感受性お
よび特異性があるにもかかわらず、ＥＦ５またはＥＦ３による細胞の低酸素症検
出は組織標本の使用を必要とするので侵襲性をあいかわらず残したままである。
【０００９】 生物活性化合物の〔18Ｆ〕モノフルオロ化が知られ、通常その合成は〔18Ｆ〕
フルオリドアニオンによる脱離基の古典的求核性置換を利用する。特に、該合成
法は〔18Ｆ〕フルオロエタニダゾール（１）、〔18Ｆ〕フルオロミソニダゾール
（２）、および〔18Ｆ〕フルオロエリスロニトロミダゾール（３）の３つのニト
ロイミダゾール系化合物の調製に適用される。
【００１０】 有機合成において、直接的および選択的パーフルオロ化（−ＣＦ2、−ＣＦ3お
よび−Ｃ2Ｆ5）は、古典的求核的置換法を効率的に適用できないため困難な問題
を残す（４）。パーフルオロ化分子の調製は、単純フルオロ化法のため、分子に
含まれるフッ素の数が増えるに連れてますます問題となるが、これはある分子中
にすでにあるフッ素原子とその分子に導入しようとするフッ化物試薬との間の強
力な電気的反発力に起因する。それゆえ、カルボキシル前駆体からのＣＦ3基の
合成は非常に強力で有毒試薬のＳＦ4によって通常行われる。最近、イオウ化前
駆体（オルトトリチオエステル類およびジチオエステル類）、ハロニウムイオン
類およびＨＦ試薬を利用する代替解決策がもたらされたが、この方法は不十分に
官能化された芳香族化合物および共役化合物の場合のみ適用できる。脂肪族にお
いて、ＣＦ3基の非官能化アルキル鎖への導入に関して前例がひとつ見出された
（６）。
【００１１】 ＣＦ3基の〔18Ｆ〕標識化に関して、ＣＦ2Ｂｒ前駆体からの置換法は脱離反応
との競合が起こりえない２つの特別な適用にのみ使用されてきた（７）。非官能
化芳香族および脂肪族のパースルフル化前駆体からのＣＦ2基およびＣＦ3基の〔 18 Ｆ〕標識化はわれわれのグループによって最近記述された。
【００１２】 官能化脂肪族前駆体（たとえば、アミノ酸誘導体）に関する限り、本発明の主
題であるＣＦ2基、ＣＦ3基またはＣ2Ｆ5基の〔18Ｆ〕標識化に関する前例は文献
中には見出されていない。本発明は標識生物活性化合物、より詳細にはｉｎ ｖ
ｉｖｏでの低酸素症検出用の〔18Ｆ〕ＥＦ３および〔18Ｆ〕ＥＦ５の開発と試験
を目的とする。その方法により個々の組織または腫瘍の低酸素部分および低酸素
症分布の両方を測定することができる。現在ある低酸素測定法（低酸素症結合化
学マーカ検出のための微小電極、免疫蛍光および／またはフローサイトメトリー
）と比較して、ＰＥＴ検出はあらゆる腫瘍や組織において個別に測定することが
できる非侵襲性技術である。他の核医学技術（例、ＳＰＥＣＴ）と比較して、Ｐ
ＥＴカメラ検出は、より優れた空間解析およびはるかに優れた放射能の定量とい
う利点を提供する。他の低酸素症結合化学マーカと比較して、〔18Ｆ〕ＥＦ３お
よび〔18Ｆ〕ＥＦ５は未標識親化合物で観察されたのと同じように低酸素症細胞
に対する優れた特異性と感受性を保持した。そのような技術は解剖学的画像診断
装置（例、ＣＴスキャナーおよびＭＲＩ）と容易に組み合わせられ、ある特定の
組織／器官の低酸素症のより優れた分布図の作成を可能にする。さらに、ＰＥＴ
法による低酸素症検出はまた、組織の増殖と代謝のような重要な生理学的パラメ
ータを調査する他の機能的画像化技術（例、ｆＭＲＩ、他のマーカを用いるＰＥ
Ｔ）と組み合わせられる。そのような研究法の組み合わせにより、腫瘍の進行お
よび治療への反応、または虚血障害後の機能的組織障害に関する興味深い生理病
理学的疑問を非侵襲的に検討できる。腫瘍の進行および治療への反応、または虚
血障害後の機能的組織欠損の理解に関する重要な生理病理学的疑問は、この核医
学的技術により調査できる。
【００１３】 〔18Ｆ〕ＥＦ３および〔18Ｆ〕ＥＦ５による組織低酸素症の評価は、癌および
他のヒト疾患の管理に有意義な利益を与えるそうである。ＥＦ３およびＥＦ５の
構造を図１に示す。
【００１４】 本発明はこのように、患者の細胞にある目標と選択的に反応するパーフルオロ
化放射性同位体標識生物活性化合物の合成方法を目的とする。
【００１５】 本発明は、窒素含有官能基を備えた基質上で〔18Ｆ〕によるパーフルオロアル
キル基（−ＣＦ3、−ＣＦ2−）の直接的な標識化を可能にする第一中間体として
独創的なイオウ含有前駆体の調製に関する。この第一中間体は請求項１０，１１
，１２および１３で定義される。本発明はまた請求項１４，１５，１６および１
７で定義された〔18Ｆ〕で標識化され、そしてパーフルオロ化された第二中間体
、ならびに、請求項１８，１９および２０で定義されたパーフルオロプロピルア
ミンの式を有する〔18Ｆ〕標識化され、そしてパーフルオロ化された三番目およ
び最終の中間体に関する。
【００１６】 より詳細には、本発明は〔18Ｆ〕標識パーフルオロ化ニトロイミダゾール誘導
体、特に〔18Ｆ〕標識ＥＦ３およびＥＦ５の合成法を目的とする。
【００１７】 本発明はまた、上記化合物の合成に有用なイオウ含有前駆体およびこの前駆体
の製法を目的とする。
【００１８】 本発明はさらに、上記パーフルオロ化放射性同位体標識生物活性化合物の異な
る使用、特に〔18Ｆ〕標識ニトロイミダゾール誘導体の異なる使用、およびなお
いっそう詳細には〔18Ｆ〕標識ＥＦ３およびＥＦ５の使用に関する。
【００１９】 第一の局面によれば、本発明は請求項１〜４に記載の〔18Ｆ〕放射性同位体標
識化合物に関する。
【００２０】 別の局面によれば、本発明はイミド基または合成等価基により窒素原子が保護
され、そしてカルボキシル官能基がジチオエステル官能基または合成等価性パー
スルフル化部分に変わったアミノ酸誘導体である最初のタイプの前駆体化合物に
関する。
【００２１】 そのようなパースルフル化アミノ酸誘導体は、以下に記述した適切なパーフル
オロ化剤と適切な酸化剤を使用するパーフルオロ化アルキルアミン誘導体の調製
に使用される。
【００２２】 上記パースルフル化化合物は次のアミノ酸のいずれからでも誘導できる。グリ
シン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニ
ン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸およびビス−プ
ロテクテッドセリンスレオニン、リシン、アルギニン、ヒスチジンなどの天然の
α−アミノ酸、合成起源のα−アミノ酸およびその誘導体、３−アミノプロピオ
ン酸およびその誘導体などのβ−アミノ酸、４−アミノ酪酸およびその誘導体な
どのγ−アミノ酸、５−アミノ吉草酸およびその誘導体などのδ−アミノ酸、６
−アミノカプロン酸およびその誘導体などのε−アミノ酸、ならびに同様にω−
アミノ酸およびその誘導体がある。
【００２３】 前記イミド基は技術分野において知られているどのイミド基でもさしつかえな
い。たとえばフタルイミド基がある。
【００２４】 前記最初のタイプの前駆体化合物は、以下に記述する第二および第三の前駆体
化合物の合成に使用される。図２は図４と組み合わせてβ−アラニンから誘導さ
れた前駆体の代表的な合成を描いた。図７または図２に示した反応スキームの最
終生成物の一般式を持つ３−（Ｎ−フタルイミド）アミノプロパンジチオ酸エチ
ルはパースルフル化ベータ−アラニン誘導体の一例である。
【００２５】 好ましい実施態様によれば、本発明は図７および図８に示されたような請求項
１〜４の化合物の以下の段階を含む製法に関連する。 ａ）図７の２のＴＨＦ溶液をＰＹＢＯＰのＴＨＦ懸濁液に加え、次いでＥｔ3
Ｎを加え、 ｂ）ステップ（ａ）で得られた溶液に図７のアミン１およびＥｔ3Ｎを加え、 ｃ）ステップ（ｂ）で得られた溶液に触媒量のｐＴｓＯＨを加え、そしてその
液を還流させ、 ｄ）ステップ（ｃ）の後で得られた溶液を周囲の温度で冷まし、そして炭酸水
素ナトリウム溶液を加え、 ｅ）ステップ（ｄ）の後で得られた生成物を酢酸エチルで抽出し、そして乾燥
し、そして酢酸エチルでその生産物を濃縮させ、 ｆ）ステップ（ｅ）の後で得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製し、 ｇ）ステップ（ｆ）の生成物を無水トリフルオロ酢酸で洗うことにより水分の
痕跡を除き、 ｈ）ステップ（ｇ）から得られた前記パースルフル化誘導体を適切な標識また
は非標識パーフルオロ化剤および適切な酸化剤と反応させ、その結果フッ素原子
を高収量に取り込んだ化合物を生じ、 ｉ）窒素官能基を脱保護化し、その結果パーフルオロアルキルアミン誘導体を
生じ、そして ｊ）ステップ（ｉ）で得られたパーフルオロアルキルアミン誘導体を２−（２
−ニトロ−イミダゾール−１−イル）酢酸の活性型と結合させ、〔18Ｆ〕標識ま
たは非標識パーフルオロ化−ニトロ芳香族化合物を結果として生じる。
【００２６】 図７で示されたような化合物３は３−（Ｎ−フタルイミド）アミノプロパンジ
チオ酸エチルとして知られる。化合物１およびその合成は１９９９年ジョッセら
に記述された（１０）。むしろ、上記方法は、すなわち実施例２で記述した図８
に示された反応スキームの最終生成物４の一般式を有すＮ−（フタルイミド）３
，３，３−トリフルオロプロピルアミンの調製に使用される。
【００２７】 本発明のこの実施態様によれば、上記第一中間体のパーフルオロ化化合物は、
古典的ペプチド結合法または他の結合法を使用することにより〔18Ｆ〕標識目標
生物活性化合物の合成に取り込まれるアミノ合成素子（アミノシントン）である
第二中間体化合物の合成に使用される。本発明に係る適切なパーフルホロ化剤お
よび適切な酸化剤は図３に示される。該〔18Ｆ〕パーフルオロ化剤調製方法の詳
細はこれまでの文献に現れる。
【００２８】 好ましい実施態様によれば、本発明はフッ化水素／ピリジン複合体（ＨＦ−Ｐ
ｙｒｉｄｉｎｅ）をパーフルオロ化剤として使用し、そして１，３−ジブロモ−
５，５−ジメチルヒダントイン（ＤＢＨ）を酸化剤として使用することの結果、
フッ素原子を高収量取り込んだ化合物を生じる反応によって得られる、パーフル
オロ化誘導体に関する。上記パーフルオロ化剤および反応生成物は〔19Ｆ〕また
は〔18Ｆ〕を含有する。
【００２９】 他の実施態様によれば、本発明はまた上記で定義した〔19Ｆ〕および〔18Ｆ〕
標識パーフルオロ化誘導体化合物の混合物に関する。
【００３０】 〔18Ｆ〕放射性同位体は、１〜３０Ci／mmol、好ましくは１〜２０Ci／mmol、好
ましくは１〜１０Ci／mmolの比放射能が化合物に含まれるように取り込ませる。
【００３１】 より一層好ましい実施態様によれば、本発明は図８に示された反応の最終生産
物４の一般式を有する化合物に関する。
【００３２】 好ましい実施態様によれば、本発明は、請求項５〜８のいずれかに定義された
反応によって得られる請求項１〜４の化合物のパーフルオロ誘導体に関する。
【００３３】 他の実施態様によれば、本発明は以下の最終前駆体化合物に関する。その最終
前駆体化合物は〔18Ｆ〕目標生物活性化合物の合成に組み入れられる。そして、
その最終前駆体化合物は、窒素官能基がヒドラジン溶液中で還流または他の脱保
護化法により脱保護化された上記の最初の前駆体のパーフルオロ化誘導体であり
、パーフルオロアルキルアミン誘導体を結果として生じる。
【００３４】 他の実施態様によれば、本発明は上記で定義したような放射性同位体標識パー
フルオロ化生物活性化合物および非放射能標識生物活性化合物の混合物に関する
。
【００３５】 本発明に係る好ましい前記最終前駆体は図４に記述されていて、そして最終生
産物である（５）。Ｎ官能化脂肪族化合物の直接的かつ選択的パーフルオロ化の
手順は現在存在していないので、本発明は有機化学一般（未標識化合物）、特に
生物学的活性化合物の〔18Ｆ〕放射性同位体標識化に有意義な利益をもたらす。
【００３６】 本発明に係る方法は〔18Ｆ〕パーフルオロ化アルキルアミンが医薬品の多様な
全合成において成分として使用されることから柔軟性がある。実施例の節で説明
された該方法は、関心のあるどんな他のアミノ酸にも拡張されることが容易に期
待される。
【００３７】 好ましい実施態様によれば、本発明はしたがって前駆体としてパーフルオロ化
誘導体を使用して合成された〔18Ｆ〕標識生物活性化合物に関する。
【００３８】 好ましい実施態様によれば、本発明はしたがって図４に示された反応スキーム
の最終生産物５の式を有する上記パーフルオロ化誘導体の以下の使用に関する。
すなわち、比放射能が１〜１０Ci／mmol含まれるように〔18Ｆ〕原子を取り込ん
だ〔18Ｆ〕標識パーフルオロ化ニトロイミダゾールの化学合成の使用に関する。
【００３９】 好ましい実施態様によれば、上記〔18Ｆ〕標識パーフルオロ化ニトロイミダゾ
ール化合物は図１に提示されたような一般式を有する〔18Ｆ〕標識ＥＦ３である
。
【００４０】 好ましい他の実施態様によれば、上記〔18Ｆ〕標識パーフルオロ化ニトロイミ
ダゾール化合物は図１に提示されたような一般式を有する〔18Ｆ〕標識ＥＦ５で
ある。〔18Ｆ〕標識ＥＦ５は適切なパースルフル化前駆体（可能性のある前駆体
のタイプについては図６参照）の使用により調製できる。
【００４１】 本発明はまた、患者の組織低酸素症の以下の事項を含む検出法に関する。 上記で定義した〔18Ｆ〕標識パーフルオロ化ニトロイミダゾール化合物を上記
患者に導入し、 上記患者の組織低酸素症を画像化し、そして、 上記患者の組織低酸素症を定量する。
【００４２】 上記患者は好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトである。発明のこの実施
態様にしたがって使用される好ましいニトロイミダゾール化合物は〔18Ｆ〕標識
ＥＦ３または〔18Ｆ〕標識ＥＦ５である。
【００４３】 患者組織の組織低酸素症の検出法は、非侵襲性画像化技術、免疫組織化学、免
疫蛍光、オートラジオグラフィーおよびフローサイトメトリーを含むが、限定さ
れない。画像化技術はポジトロンエミッショントモグラフィー（ＰＥＴ）を含む
が、限定されない。概して、画像化技術は、外部から検出できるマーカ原子を含
む化合物を哺乳動物へ投与することを包含する。非発熱性の生理学的食塩水など
の薬剤学的に許容できる賦形剤中に溶解または分散させた該発明の化合物は、好
ましくは静脈内から患者に投与される。投与後、低酸素症マーカの代謝（還元）
および未代謝化合物のクリアランスには一定の時間が見込まれる。組織低酸素症
はそれから上述の一つ以上の方法で評価される。非侵襲性の画像化技術は実に組
織標本上の免疫組織化学、免疫蛍光、オートラジオグラフィーまたはフローサイ
トメトリーと組み合わせできる。
【００４４】 好ましい実施態様によれば、上記方法で使用される検出技術はポジトロンエミ
ッショントモグラフィーである。
【００４５】 本発明はまた組織の組織低酸素症の以下の事項を含む検出法に関する。 上記で定義した〔18Ｆ〕標識ニトロイミダゾール化合物を患者に導入し、 上記患者から組織標本を取り出し、そして、 オートラジオグラフィーにより上記組織標本の放出放射線を分析する。
【００４６】 上記患者は好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトである。発明のこの実施
態様にしたがって使用される好ましいニトロイミダゾール化合物は〔18Ｆ〕標識
ＥＦ３または〔18Ｆ〕標識ＥＦ５である。
【００４７】 またここで、発明の化合物は、非発熱性生理学的食塩水のような薬剤学的に許
容できる賦形剤中に溶解または分散させ、好ましくは静脈内から患者に投与され
る。投与後、低酸素症マーカの代謝（還元）および未代謝化合物のクリアランス
には一定の時間が見込まれる。たとえば患者から取り出された腫瘍組織の標本は
それから分析される。組織標本を得る方法は技術分野で知られたどんな外科技法
および非外科的技法をも含む。外科的技法は微細針吸引、コア生検、拡張および
掻爬などの生検を含むが、限定されない。他の実施態様によれば、本発明は患者
中の〔18Ｆ〕標識生物活性化合物の以下の事項を含む検出法に関する。 ａ）請求項１〜４に係る〔18Ｆ〕標識生物活性化合物を上記患者に導入し、 ｂ）上記患者中の上記〔18Ｆ〕標識生物活性化合物の存在を画像化し、 ｃ）上記患者中の上記〔18Ｆ〕標識生物活性化合物の存在を定量化する。
【００４８】 あるいはまた、本発明はまた組織中の〔18Ｆ〕標識生物活性化合物の以下の事
項を含む検出法に関する。 ａ）上記で定義したような〔18Ｆ〕標識パーフルオロ化ニトロイミダゾール化
合物を患者に導入し、 ｂ）上記患者から組織標本を採取し、そして ｃ）オートラジオグラフィーにより上記組織標本の放出放射線を分析する。
【００４９】 上記患者は好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトである。
【００５０】 発明のこの実施態様において使用される好ましいニトロイミダゾール化合物は
〔18Ｆ〕標識ＥＦ３または〔18Ｆ〕標識ＥＦ５である。
【００５１】 以下に提示する実施例は、本発明の具体的な表現にしたがった代表的合成の単
なる実例に過ぎず、上記で詳細に提示したような本発明を限定する意図はまった
くない。この本文で言及されているすべての参考文献の目録は参考文献の節に記
載する。
【００５２】 略語 ＥＥＤＱ Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリ
ン ＰＹＢＯＱ ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−
ホスホニウム−ヘキサフルオロホスフェイト ＴＨＦ テトラヒドロフラン ｐＴｓＯＨ パラ−トルエンスルホン酸 Ｅｔ3Ｎ トリエチルアミン ＤＢＨ ジブロモジメチルヒダントイン ＰＥＴ ポジトロンエミッショントモグラフィー ＭＲＩ 磁気共鳴画像化法 ｆＭＲＩ 機能的磁気共鳴画像化法 ＳＰＥＣＴ シングルフォトンエミッショントモグラフィー ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
【００５３】
【実施例】
実施例１ ３−（Ｎ−フタルイミド）アミノプロパンジチオ酸エチルの合成 ＰＹＢＯＰのＴＨＦ懸濁液に２のＴＨＦ溶液を加え、ついでＥＴ3Ｎを加える
。混合液は２０℃で４０分間攪拌する。それから、アミン１（トリフルオロ酢酸
塩として；（１０））およびＥＴ3Ｎを加え、そして混合液を２０℃、３時間攪
拌する。この反応時間経過後、ｐＴｓＯＨを触媒量添加した後、その溶液を一晩
還流する。周囲の温度で冷ました後、炭酸水素ナトリウム溶液を加え、生成物を
酢酸エチルで抽出する。減圧下で乾燥（ＭｇＳＯ4）および濃縮し、粗生成物３
を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル
３０：７０）で精製する。最後の水分の痕跡を無水トリフルオロ酢酸で洗うこと
により取り除く。総収率は８５％であった。黄色の固形生成物が得られた。スペ
クトルデータ：1H NMR (CDCl3, 200MHz) δ1.26 (t, 3H, J=7.3Hz), 3.18(q, 2H
, J=7.3Hz), 3.37(t, 2H, J=7Hz), 4.14(t, 2H, J=7Hz), 7.73(m, 2H), 7.85(m,
2H); 13C NMR(CDCl3, 50MHz) ppm 11.93, 30.70, 38.24, 49.13, 123.30, 131.
99, 167.97, 233.00.
【００５４】 実施例２ 〔18Ｆ〕標識Ｎ−（フタルイミド）３，３，３−トリフルオロプロピルアミン
の合成 〔18Ｆ〕フッ化水素の〔18Ｏ〕水溶液を少量の水性水酸化カリウムで中和させ
る。カリウム塩（〔18Ｆ〕−ＫＦ）を得るためアルゴン気流下で乾燥するまで水
分を蒸発によって取り除く。それから、ＨＦ−ピリジンのジクロロメタン溶液の
最初の部分を加えることで待望の放射性同位体標識化剤が提供される。ＤＢＨを
添加し、混合液をマイナス７８℃まで冷却すると３が誘導される。その溶液を周
囲の温度に達しさせ、そして３０分間攪拌する。反応を完成させるため３０分以
内にＨＦ−ピリジンのジクロロメタン溶液の二番目の部分を加える。ラジオ−Ｔ
ＬＣ（ラジオ−薄層クロマトグラフィー）で測定すると比放射能が１〜３０Ci／
mmolあるトリフロメチルアミン４が回収される。19F-NMR (282MHz) δ - 66.2 (
t, J=10.5 Hz).
【００５５】 実施例３ 〔18Ｆ〕標識３，３，３−トリフルオロプロピルアミンの合成 Ｎ−（フタルイミド）３，３，３−トリフルオロプロピルアミン４をアセトニ
トリルおよびヒドラジン水和物（２：１）に溶解し、そして７５℃で加熱する。
ゆっくりとしたアルゴン気流下で遊離アミンを蒸留して取り除く。生成物はガス
クロマトグラフィーの保持時間を標準物質と比較することで同定される。
【００５６】 実施例４ 〔18Ｆ〕ＥＦ３の合成 〔18Ｆ〕−３，３，３−トリフルオロプロピルアミンは、３−（Ｎ−フタルイ
ミド）アミノプロパンジチオ酸エチル１５mgから調製され、テウソン（１）にし
たがって得られる２，３，５，６−テトラフルオロフェニル２−（２−ニトロ−
イミダゾール−１−イル）酢酸のアセトニトリル溶液（３０mg／ＣＨ3ＣＮ３ml
）中、０℃で蒸留され、そして濃縮された。混合液を３０分間、２０℃で混合し
、それから溶離液として酢酸エチルを使用したシリカゲルクロマトグラフィーで
精製する。〔18Ｆ〕ＥＦ３はラジオ−ＴＬＣによるアッセイで６３％の収率で回
収された。
【００５７】
【表１】
【図面の簡単な説明】
【図１】 ＥＦ５およびＥＦ６の化学構造である。
【図２】 ベータ−アラニンエチルジチオエステル合成の反応スキームである。この反応
スキームの一部は以前ジョッセらにより１９９９年に記述された（１０）。
【図３】 本発明に係る標識化工程に使用される別のパーフルオロ化剤および酸化剤の構
造である。
【図４】 図２の得られたパースルフル化された最初の前駆体から〔18Ｆ〕パーフルオロ
アルキルアミン誘導体を調製するための反応スキームである。
【図５】 ＥＦ３の合成である。放射性同位体標識ＥＦ３は、図４の〔18Ｆ〕パーフルオ
ロアルキルアミン誘導体を最終反応段階の前駆体として使用することで作成され
る。Ｘ＝２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ
【図６】 ＥＦ５合成の可能性が考えられる別の前駆体のタイプである。
【図７】 実施例１で記述されたような３−（Ｎ−フタルイミド）アミノプロパンジチオ
酸エチル合成の反応スキームである。
【図８】 実施例２で記述されたようなＮ−（フタルイミド）３，３，３−トリフルオロ
プロピルアミン合成の反応スキームである。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１３年１０月１９日（２００１．１０．１９）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２６】 図７で示されたような化合物３は３−（Ｎ−フタルイミド）アミノプロパンジ
チオ酸エチルを示す。化合物１およびその合成は１９９９年ジョッセらに記述さ
れた（１０）。むしろ、上記方法は、すなわち実施例２で記述した図８に示され
た反応スキームの最終生成物４の一般式を有すＮ−（フタルイミド）３，３，３
−トリフルオロプロピルアミンの調製に使用される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 409/06 Ｇ０１Ｎ 33/48 Ｓ ４Ｈ０３９ Ｇ０１Ｎ 33/48 Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｍ 5:00 // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｄ 209/48 Ｚ Ｃ０７Ｍ 5:00 Ａ６１Ｋ 49/02 Ｃ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ， ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，Ｋ Ｇ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ， ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，Ｓ Ｅ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ， ＺＷ Ｆターム(参考） 2G045 BB01 CB01 FB06 FB08 4C063 AA01 BB03 CC97 DD07 EE05 4C085 HH03 KA29 KB56 LL01 LL07 LL18 4C204 AB02 BB04 BB09 CB04 DB30 EB03 FB13 FB15 FB22 GB01 4H006 AA02 AC84 4H039 CA42 CD10 CD30 CD40

Claims (30)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 〔式中、Ｒ1は、ＣＨ2であり、そしてＲ2は、約６個までのハロゲン原子を有す
    るアルキル基であり、該アルキル基は、Ｘがハロゲンまたは水素であり、そして
    Ｙがフッ素であるＣＨＸＣＸ2ＣＹ3の式を有する〕を有する〔18Ｆ〕標識パーフ
    ルオロ化ニトロ芳香族化合物。
  2. 【請求項２】 １〜３０Ci／mmol、好ましくは１〜２０Ci／mmol、好ましく
    は１〜１０Ci／mmolに含まれる化合物の比放射能を有する、請求項１に記載され
    た化合物。
  3. 【請求項３】 式２−（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ
    −（３，３，３−トリフルオロプロピル）アセトアミド（〔18Ｆ〕−ＥＦ３）を
    有する、請求項１または２に記載された化合物。
  4. 【請求項４】 式２−（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ
    −（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）アセトアミド（〔18Ｆ〕−
    ＥＦ５）を有する請求項１または２に記載された化合物。
  5. 【請求項５】 ２−（２−ニトロ−イミダゾール−１−イル）酢酸を〔18Ｆ
    〕標識パーフルオロアルキルアミン誘導体と結合させる工程を含む、請求項１〜
    ４の中のいずれか１項に記載された化合物の合成方法。
  6. 【請求項６】 結合が、２−（２−ニトロ−イミダゾール−１−イル）酢酸
    誘導体を使用する古典的ペプチド結合である（ここで、カルボキシル官能基のＯ
    Ｈ基は、適当な離脱基により置換されている）請求項５に記載された方法。
  7. 【請求項７】 請求項１〜４のいずれか１項に記載された化合物またはそれ
    に相当するそれらの非標識形態の合成方法であって、以下の工程： ａ）図７の、２のＴＨＦ溶液をＰＹＢＯＰのＴＨＦ懸濁液に添加し、次いでＥ
    ｔ3Ｎを添加すること、 ｂ）ステップ（ａ）で得られた溶液に図７のアミン１およびＥｔ3Ｎを添加す
    ること、 ｃ）ステップ（ｂ）で得られた溶液に触媒量のｐＴｓＯＨを添加し、そしてそ
    の液を還流すること、 ｄ）ステップ（ｃ）の後で得られた溶液を周囲の温度に冷却し、そして炭酸水
    素ナトリウム溶液を添加すること、 ｅ）ステップ（ｄ）の後で得られた生成物を酢酸エチルで抽出し、そして乾燥
    し、そして酢酸エチルでその生産物を濃縮すること、 ｆ）ステップ（ｅ）の後で得られた残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグ
    ラフィーで精製すること、 ｇ）ステップ（ｆ）の生成物をトリフルオロ酢酸無水物で洗うことにより残留
    水分を取り除くこと、 ｈ）ステップ（ｇ）から得られた上記パースルフル化誘導体を、適切な標識ま
    たは非標識パーフルオロ化剤および適切な酸化剤と反応させ、その結果フッ素原
    子を高収量に取り込んだ化合物を生じさせること、 ｉ）窒素官能基を脱保護し、その結果パーフルオロアルキルアミン誘導体を生
    じさせること、及び ｊ）ステップ（ｉ）で得られたパーフルオロアルキルアミン誘導体を、活性化
    された形態の２−（２−ニトロ−イミダゾール−１−イル）酢酸の活性型と結合
    させ、〔18Ｆ〕標識または非標識パーフルオロ化−ニトロ芳香族化合物を結果と
    して生じさせること を含む方法。
  8. 【請求項８】 パーフルオロ化剤としてフッ化水素／ピリジン複合体（ＨＦ
    −ピリジン）を使用し、そして酸化剤として１，３−ジブロモ−５，５−ジメチ
    ルヒダントイン（ＤＢＨ）を使用し、その結果、フッ素原子を高収量で取り込ん
    だ化合物を生じる、請求項７に記載された方法。
  9. 【請求項９】 請求項５〜８のいずれか１項に記載された方法によって得る
    ことができる〔18Ｆ〕標識化合物。
  10. 【請求項１０】 イミド基または合成的に等価の基によりＮ−保護されてい
    る、アミノ酸誘導体の一般式を有し、ここで、カルボキシル官能基がジチオエス
    テル官能基または合成的に等価のパースルフル化部分に変換されている、第一中
    間体化合物。
  11. 【請求項１１】 イミド基がフタルイミド基である、請求項１０に記載され
    た第一中間体化合物。
  12. 【請求項１２】 請求項７に記載されたとおりの方法のステップａからｇを
    経て得ることができる、請求項１０または１１に記載された第一中間体化合物。
  13. 【請求項１３】 ３−（Ｎ−フタルイミド）アミノプロパンジチオ酸エチル
    、Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−チオキソプロピル）フタルイミド、Ｎ
    −｛〔２−（トリフルオロメチル）−１，３−ジチオラン−２−イル〕メチル｝
    フタルイミド、メチル（またはエチル）３−フタルイミド−２，２−ジフルオロ
    プロパンジチオエイト、Ｎ−〔２，２−ジフルオロ−３，３，３−トリス（メチ
    ルチオ）プロピル〕フタルイミドまたはＮ−〔２，２−ジフルオロ−３，３，３
    −トリス（エチルチオ）プロピル〕フタルイミドである、請求項１０、１１また
    は１２に記載された第一中間体化合物。
  14. 【請求項１４】 イミド基または合成的に等価の基によりＮ−保護された〔 18 Ｆ〕標識パーフルオロ化アミノ酸誘導体の一般式を有する、第二中間体化合物
    。
  15. 【請求項１５】 イミド基がフタルイミド基である、請求項１４に記載され
    た第二中間体化合物。
  16. 【請求項１６】 請求項７または８に記載されたとおりの方法のステップａ
    からｈを経て得られる請求項１４または１５に記載された、第二中間体化合物。
  17. 【請求項１７】 Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）フタルイミド
    である、請求項１４，１５または１６に記載された第二中間体化合物。
  18. 【請求項１８】 〔18Ｆ〕標識パーフルオロアルキルアミンの一般式を有す
    る、第三中間体化合物。
  19. 【請求項１９】 〔18Ｆ〕標識３，３，３−トリフルオロプロピルアミンで
    ある、請求項１８に記載された第三中間体化合物。
  20. 【請求項２０】 請求項７または８に記載されたとおりの方法のステップａ
    からｉを経て得ることができる第三〔18Ｆ〕標識中間体化合物。
  21. 【請求項２１】 請求項１〜４のいずれか１項に記載された化合物の、生物
    活性化合物としての使用。
  22. 【請求項２２】 請求項１０〜１３のいずれか１項に記載されたとおりの第
    一中間体、請求項１４〜１７のいずれか１項に記載されたとおりの第二中間体お
    よび請求項１０〜１３のいずれか１項に記載されたとおりの第三中間体を、中間
    体として使用して合成された、〔18Ｆ〕標識生物活性化合物。
  23. 【請求項２３】 請求項１０〜１３のいずれか１項に記載されたとおりの第
    一中間体を中間体として使用して合成された、〔18Ｆ〕標識生物活性化合物。
  24. 【請求項２４】 請求項１０〜１３の中のいずれか１項に記載されたとおり
    の化合物を中間体として使用する、パーフルオロ化の方法。
  25. 【請求項２５】 １〜３０Ci／mmol、好ましくは１〜２０Ci／mmol、好まし
    くは１〜１０Ci／mmolに含まれる化合物の比放射能を特徴とする〔18Ｆ〕原子の
    取り込みを含む〔18Ｆ〕標識パーフルオロ化ニトロイミダゾール化合物である、
    請求項２２の化合物。
  26. 【請求項２６】 患者の組織低酸素症を検出する方法であって： −請求項１〜４のいずれか１項記載の〔18Ｆ〕標識ニトロイミダゾール化合物
    を上記患者に導入すること、 −上記患者の組織低酸素症を写し出すこと、及び −上記患者の組織低酸素症を定量すること を含む方法。
  27. 【請求項２７】 上記方法において使用される検出技術が、ポジトロンエミ
    ッショントモグラフィーである、請求項２６に記載された方法。
  28. 【請求項２８】 組織中の、低酸素症を検出する方法であって、 −請求項１〜４のいずれか１項記載の〔18Ｆ〕標識ニトロイミダゾール化合物
    を患者に導入すること、 −上記患者から組織標本を取り出すこと、及び −オートラジオグラフィーにより上記組織標本の放射を分析すること を含む方法。
  29. 【請求項２９】 ある患者中の〔18Ｆ〕標識生物活性化合物を検出する方法
    であって、 −請求項１〜４のいずれか１項に記載された〔18Ｆ〕標識生物活性化合物を上
    記患者に導入すること、 −上記患者中の上記〔18Ｆ〕標識生物活性化合物の存在を写し出すこと、そし
    て −場合により、上記患者中の上記〔18Ｆ〕標識生物活性化合物の存在を定量す
    ること を含む検出方法。
  30. 【請求項３０】 組織中の〔18Ｆ〕標識生物活性化合物を検出する方法であ
    って、 −請求項１〜４のいずれか１項に記載された〔18Ｆ〕標識生物活性化合物を患
    者に導入すること、 −上記患者の組織標本を採取すること、及び −オートラジオグラフィーにより上記組織標本の放射を分析すること を含む検出法。
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