JP5594742B2 - 18f標識アジド化合物、18f標識化用試薬及びそれを用いたアルキン化合物の18f標識方法 - Google Patents
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Description
PET法で使用される短寿命放射核種としては18Fや11C等が用いられ、これらの放射核種で標識された化合物がトレーサーとして用いられる。11Cは有機化合物中に存在している炭素原子を利用しているため適用範囲が極めて広く、理想的な放射核種ともいえるが、半減期が20分と短く、合成からPET法での測定までを極めて短時間で行なわなければならないという制約がある。これに対して18Fの半減期は110分であり、11Cよりは半減期が長くて扱いやすいため、18F標識グルコース等、広く利用されている。しかしながら、18Fといえども時間と共にポジトロンの放出量が少なくなるため、PET測定が困難となる。このため、迅速かつ簡便な18Fによる標識方法が求められている。
すなわち、下記式に示すピリジン誘導体の2位のニトロ基又はトリメチルアンモニオ基をフッ素置換し、HPLC精製することで純度の高い18F接合団を得たのちに、TBTA,Cu(CH3CN)4PF6及びジイソプロピルエチルアミンを用いる触媒系で18F標識化対象化合物(アジド化ペプチド前駆体)とHuisgen反応を行った。しかしながら、18F標識化対象化合物の使用量は1400nmolと多く、実用化のためには、やはり、更なる削減が必要である。
また、オリゴヌクレオチドへのアルキニル基の修飾は、5’末端や3’末端以外の部位へも可能であるため、5’末端や3’末端以外の部位への18F標識が可能となる。
4-メチルベンゼンスルホン酸4-アジドベンジル(3a)の合成
まず、本発明の18F標識アジド化合物の前駆体となる4-メチルベンゼンスルホン酸4-アジドベンジル(3a)を下記反応式に示す方法により合成した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)
δ: 2.45 (3H, s), 5.02 (2H, s), 6.97 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.24 (3H, d, J = 8.3 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.79 (2H, d, J = 8.3 Hz)
13C-NMR (100 MHz, CDCl3)
δ: 21.7, 71.3, 119.2, 127.9, 129.9, 129.9, 130.3, 133.3, 141.0, 144.9
HRMS (EI)
calc 303.0677 obs 303.0650
また、上記と同様の方法により、上記化合物(3a)の異性体である4-メチルベンゼンスルホン酸3-アジドベンジル(3b)を収率51.8%で得た。
IR (film, KBr)
2114, 1593, 1489, 1452, 1360, 1292, 1177, 945, 835, 814, 781, 665 cm-1
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)
δ: 2.45 (3H, s), 5.03 (2H, s), 6.85 (1H, s), 6.97 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.03 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.30 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.79 (2H, d, J = 8.5 Hz)
13C-NMR (100 MHz, CDCl3)
δ: 21.6, 71.0, 118.8, 119.5, 124.7, 128.0, 129.9, 130.1, 133.1, 135.3, 140.5, 145.0. LRMS (EI)
calc 303 obs 303.
元素分析
calc. H4.32%, C55.43%, N13.85%. obs. H4.32%, C55.59%, N13.89%
アセチレン基修飾オリゴヌクレオチド(4a)の合成
次に、Huisgen反応の基質となるアルキン化合物として、下記アセチレン基修飾オリゴヌクレオチド(4a)(式中の配列は天然型DNAを示す)を文献(S. Obika, et al. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2009,19,3316-3319)に記載の方法により合成した。
さらに、人工核酸として2’,4’−BNA(LNAとも呼ばれる、下式参照)及びホスホロチオエート結合を有するアセチレン基修飾オリゴヌクレオチド前駆体(4b)(式中下線部は2’,4’−BNAを示し、無下線部は天然型のDNAを示す。また、式中「s」は個々にホスホロチオエート結合を示す。)を、文献(S. Obika, et al. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2009,19,3316-3319)に記載の方法により合成した。
さらに、デオキシリボースの2´位と4´位が架橋化されたアセチレン基修飾オリゴヌクレオチド前駆体(4c)(式中下線部は2’,4’−BNAを示し、無下線部は天然型のDNAを示す。)を、文献(S. Obika, et al. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, in press, doi:10.1016/j.bmcl.2009.04.063)に記載の方法により合成した。
続いて、先に合成した4-メチルベンゼンスルホン酸-4-アジドベンジル(3a)及び4-メチルベンゼンスルホン酸-3-アジドベンジル(3b)を用いて18F標識アジド化合物を合成し、さらにアセチレン基修飾オリゴヌクレオチドとのHuisgen反応を用いたカップリング反応を行なった。
実施例1では、4-メチルベンゼンスルホン酸-4-アジドベンジル(3a)のトシレート基を18Fで置換することにより18F標識アジド化合物(1a)を合成し、さらに上記アセチレン基修飾オリゴヌクレオチド(4a)とのHuisgen反応を用いたカップリング反応を行なった。詳細を以下に示す。
[18O]水(大陽日酸株式会社製, 約2 mL)を12 MeVの電子ビーム(HM-12S, 住友重機械工業株式会社製、50μA電流値、30分)で照射して[18F]フッ素イオンを生成した。得られた約50 GBqの[18F]フッ素イオンの[18O]水溶液をホットセル内に設置した標識用合成装置(GNMS-アルファ大日本精機株式会社製GNMS-α)に導入し、陰イオン交換樹脂カートリッジ(SAIKA-SPE SAX-30、AiSTI SCIENCE製)に通じた。吸着された[18F]フッ素イオンを炭酸水素テトラN-ブチルアンモニウム(0.025 mol/L 80%アセトニトリル/水溶液、0.6 mL)で脱離させ、さらにアセトニトリル0.6 mLで洗浄した。そして、第1の反応容器へ導入した[18F]フッ素イオンの溶液を減圧下、ヘリウム気流を流しながら110℃に加熱して乾固させ、さらにアセトニトリル(1mL)で共沸乾燥した。残渣に(4-メチルベンゼンスルホン酸4-アジドベンジル)(1a)(6.0 mg)のアセトニトリル(1 mL)溶液を加えて85℃で5分間反応させた。この時の分析ラジオ化学収率は99%であった。反応混合物をセミ分取HPLC (条件: ナカライテスク株式会社製COSMOSIL MS-II 10 x 250 mmカラム, 40%アセトニトニル/水で6分60%で14分通液, 4 mL/min流量, 保持時間15-16 分に目的物は溶出する)で分離精製した。
上記のようにして分離精製した18F標識アジド化合物(1a)を含むフラクションを集め、あらかじめ0.18 mLのDMSOを入れておいた第2の反応容器に移送した。40℃に加熱しつつヘリウム気流下で減圧してアセトニトリルを慎重に揮発させた。こうして得られた18F標識アジド化合物(1a)のDMSO-水混合溶液(約0.5 mL)にバッファー(100 mmol/L リン酸ナトリウムバッファー, pH 7.0, 60μL)とアセチレン基修飾オリゴヌクレオチド(4a)(0.50 mmol/L水溶液、40μL)と硫酸銅(50 mmol/L水溶液、12μL)とTBTA(トリス((1-ベンジル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)アミン、50 mmol/L DMSO溶液、6μL)とアスコルビン酸ナトリウム(50 mmol/L水溶液、12μL)を加えて40℃で15分間反応させた。この時の分析ラジオ化学収率は92%であった。反応液を水(0.3 mL)で希釈し、セミ分取HPLC(条件: ナカライテスク株式会社製COSMOSIL AR-II 10 x 250 mmカラム, カラム温度50 °C, 20分かけて10-20% CH3CN/ 0.1 mol/L TEAA bufferで直線的にグラジエント, 4 mL/min流量, 保持時間14-15分に目的物は溶出する。)で分離精製した。目的物[18F](5a)を含むフラクションを集め、減圧下アセトニトリルをエバポレートして18F標識化オリゴヌクレオチド(5a)のTEAAバッファー溶液(5 mL)を得た。
以上、18F標識化オリゴヌクレオチド(5a)の合成に要する時間及び収率等は以下の通りである。
合成時間:84分、単離した(5a)の放射能:2.53GBq、比放射能:2366GBq/μmol、化学的純度(UV260nm):95%、放射化学的純度:87%、[18F]フッ素イオンに基づく放射化学収率:5.2%(減衰補正なし)、8.6%(減衰補正あり)であった。
[18F](5a)のTEAAバッファー溶液をSep-Pak Plus C18 (ウォーターズ社製、40 mLの EtOH と40 mLの水でプレコンディショニング済)に通じ、水(5mL)で2回洗浄し、窒素ガスフローで1分間乾燥させ、エタノール(1 mL)で[18F](5a)を溶出させた。エタノールは窒素ガスフローで揮発させ、[18F](5a)の濃厚水溶液を得た。これを適切な量の生理食塩水で希釈して動物への投与液を作成した。プロセス時間がさらに30分かかったが、90%が回収された(減衰補正あり)。
実施例1と同様の方法により、4-メチルベンゼンスルホン酸-3-アジドベンジル(3b)のトシレート基を18Fで置換することにより18F標識アジド化合物(1b)を合成し、さらに上記アセチレン基修飾オリゴヌクレオチド(4a)とのHuisgen反応を用いたカップリング反応を行なった。
なお、実施例には示さないが、実施例1において出発物質となった4-アジドベンジルアルコール(2a)の代わりに2-アジドベンジルアルコールを用いて、実施例1と同様の操作を行なうことにより、オルト体の18F標識アジド化合物が得られることは、技術常識から明白である。
実施例1における18F標識アジド化合物(1a)の合成と同様の方法により、18F標識アジド化合物(1b)を合成した。
次いで実施例1と同様の方法により、アセチレン基修飾オリゴヌクレオチド(4a)の18F標識アジド化合物(1b)による標識化を行なった。すなわち、上記で合成した18F標識アジド化合物(1b)とアセチレン基修飾オリゴヌクレオチド(4a)とをHuisgen反応を用いてカップリング反応を行い、18F標識化オリゴヌクレオチド(5b)のTEAAバッファー溶液(5mL)を得た。
以上、18F標識化オリゴヌクレオチド(5b)の合成の合成に要する時間及び収率等は以下の通りである。
合成時間:83分、単離した(5b)の放射能:2.12GBq、比放射能:1809 GBq/μmol、化学的純度(UV260nm):99%、放射化学的純度:93%、[18F]フッ素イオンに基づく放射化学収率: 4.2%(減衰補正なし)、7.2%(減衰補正あり)であった。
実施例3では実施例2と同様の方法により、4-メチルベンゼンスルホン酸-3-アジドベンジル(3b)のトシレート基を18Fで置換することにより18F標識アジド化合物(1b)を合成し、さらに上記アセチレン基修飾オリゴヌクレオチド(4b)とのHuisgen反応によるカップリングを行なった。
前述の方法により合成した18F標識アジド化合物(1b)と、アセチレン基修飾オリゴヌクレオチド(4b)とを、実施例2と同様の方法によりカップリングさせて18F標識化オリゴヌクレオチド(5c)を合成した。
合成時間: 95分、単離した(5c)の放射能:0.862GBq、比放射能:762 GBq/μmol、化学的純度(UV260nm):96%、放射化学的純度:>99%、[18F]フッ素イオンに基づく放射化学収率:1.7%(減衰補正なし)、3.1%(減衰補正あり)であった。
実施例4では実施例2と同様の方法により、4-メチルベンゼンスルホン酸-3-アジドベンジル(3b)のトシレート基を18Fで置換することにより18F標識アジド化合物(1b)を合成し、さらに上記アセチレン基修飾オリゴヌクレオチド(4c)とのHuisgen反応によるカップリングを行なった。
前述の方法により合成した18F標識アジド化合物(1b)と、アセチレン基修飾オリゴヌクレオチド(4b)とを、実施例2と同様の方法によりカップリングさせて18F標識化オリゴヌクレオチド(5d)を合成した。
合成時間: 83分、単離した(5d)の放射能:1.66 GBq、比放射能:3205 GBq/μmol、化学的純度(UV260nm):98%、放射化学的純度:96%、[18F]フッ素イオンに基づく放射化学収率:3.3%(減衰補正なし)、5.6%(減衰補正あり)であった。
上記実施例1〜3の結果から、極めて希薄な本発明の18F標識アジド化合物(1a)及び(1b)と、極めて希薄なアセチレン基修飾オリゴヌクレオチドとを、銅化合物触媒存在下でHuisgen反応を行なうことにより、収率よくアルキン化合物の18F標識化ができることが分かった。表1に、従来の18F標識化法と本発明の18F標識化法における、18F標識化対象化合物の必要量及び18F標識化対象化合物の必要な濃度を示す。この表から明らかなように、上記実施例1〜3で行なった18F標識アジド化合物(1a)(1b)を用いた18F標識化は、従来の18F標識方法と比較して、18F標識化対象化合物の必要量及び18F標識化対象化合物の必要な濃度がともに極めて小さい場合でも可能となるという、顕著な効果を奏することが分かる。
本発明の18F標識アジド化合物を用いてHuisgen反応による18F標識化を行なうためには、放射能の被曝を避けるため、合成は機械により遠隔的に行なうことが好ましい。このため、遮蔽されたドラフト内で標識用合成装置を用いることが必要となり、時間も限られ、多量に用いた前駆体、分解物及び各種試薬の中から、痕跡量の18F標識アジド化合物を非常に高い純度で取得するという要求に答えなければならない。また、Huisgen反応の迅速化及び高収率化も必要となる。このため最適な反応条件の検討を行なった。
Huisgen反応における効率化において、反応速度に着目し、これをなるべく大きくするための最適化を検討した。なぜならば、本発明において18F標識アジド化合物は少量しか合成されないため、極めて希釈された二つの基質を、温和な条件で短時間で反応させる条件を見出す必要があるからである。
上記実施例1で得た18F標識化オリゴヌクレオチド(5a)をラットに投与してPET画像を撮影した。すなわち、45MBqの18F標識化オリゴヌクレオチド(5a)の生理食塩水溶液を麻酔下のSDラット(8週齢、体重252g)に尾静脈から投与し、シーメンス社製動物用PET装置MicroPET Focus−220で撮像した。プローブ投与後120分後から30分間の全身像(Maximum Intensity Projection画像)を図1に示す。この図から、投与された18F標識化オリゴヌクレオチド(5a)は、血中で速やかに代謝され、尿排泄されることが分かった。なお、全身の骨組織に強い放射能の集積が認められるが、これは18F標識化オリゴヌクレオチド(5a)の代謝によって生成したF−イオンに基づくものと考えられる。
Claims (6)
- 請求項1に記載の18F標識アジド化合物からなる18F標識化用試薬。
- アルキン化合物と、請求項1に記載の18F標識アジド化合物とを銅化合物触媒存在下でHuisgen反応を行ない18F標識トリアゾール誘導体とするアルキン化合物の18F標識方法。
- 反応溶媒として水及び水溶性の有機溶媒からなる混合溶媒を用い、アスコルビン酸塩及びアミン系塩基の存在下で反応を行なうことを特徴とする請求項3記載のアルキン化合物の18F標識方法。
- アミン系塩基は(トリス((1-ベンジル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)アミンであることを特徴とする請求項4記載のアルキン化合物の18F標識方法。
- 前記アルキン化合物はヌクレオチド誘導体であることを特徴とする請求項3乃至5のいずれか1項記載のアルキン化合物の18F標識方法。
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