JP2003506477A

JP2003506477A - 熱駆動マイクロチップ化学送達デバイス

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Publication number: JP2003506477A
Application number: JP2001516504A
Authority: JP
Inventors: ジョンティー．ジュニアサンティニ，; マイケルジェイ．シーマ，; スコットエイ．ウーランド，
Original assignee: マイクロチップス・インコーポレーテッド
Priority date: 1999-08-18
Filing date: 2000-08-11
Publication date: 2003-02-18
Anticipated expiration: 2020-08-11
Also published as: US8016817B2; CA2381951A1; WO2001012157A1; DE60018582T2; JP2007283117A; US20090112188A1; AU6639400A; DE60018582D1; EP1210064A1; US6669683B2; US6527762B1; US20030105455A1; US7473248B2; EP1210064B1; ATE290364T1; US20040143236A1; JP4397558B2

Abstract

(57)【要約】分子の放出の速度とタイミングとの両方を制御するマイクロチップ送達デバイスが提供される。デバイスは、基板と、分子を含む、基板内の少なくとも１つのリザーバと、分子を覆ってリザーバ上に設けられたリザーバキャップとを備える。分子は、デバイスまたは該デバイスの一部がリザーバキャップを破裂させるに十分なだけ加熱または冷却されると、リザーバから放出される。好適な実施形態において、デバイスは、リザーバに組み込まれた、またはリザーバ近傍に取り付けられたレジスタを備える。レジスタは、電流を付与されると、リザーバの内容物のうち少なくとも１つを熱膨張させるか、蒸発させるか、相変化させるか、熱駆動反応を起こさせ、その結果、リザーバキャップが機械的応力のために破裂する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（発明の背景）本発明は化学分子の送達デバイスの小型化に関し、さらに詳細には、放出時間
および速度が制御された複数井戸型送達（ｍｕｌｔｉ−ｗｅｌｌｅｄｄｅｌｉ
ｖｅｒｙ）デバイスに関する。

【０００２】薬物送達は、医療の重要な局面である。多くの薬物の効力は、薬物が投与され
る方法に直接に関連する。いくつかの治療は、薬物が、長期間にわたって患者に
繰り返し、投与されることを必要とする。これは、適切な薬物送達方法の選択を
困難とする。患者が、自分の薬物服用を行うことを忘れたり、気が進まなかった
り、出来なかったりする場合は多い。薬物送達はまた、薬物が全身の送達につい
て効き目がありすぎる場合、問題となる。それゆえ、薬物および他の治療薬（ｔ
ｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）を含むが、これらに限定されない広範な様々な分子を
脈動的にまたは連続的に制御して放出できる送達デバイスを設計し、製造しよう
とする試行が為されてきた。

【０００３】ＳａｎｔｉｎｉＪｒらに付与された米国特許第５，７９７，８９８号は、複
数の（典型的には数百〜数千）の小さなリザーバを有するマイクロチップ送達デ
バイスを開示する。それぞれのリザーバは、分子にわたってリザーバに位置する
リザーバキャップを有し、その結果、分子（例えば、薬物）は、リザーバキャッ
プの分解により、または分解と同時に拡散することによりデバイスから放出され
る。リザーバは、既知の速度で減少するか、またはそれは既知の浸透性を有する
（受動放出）材料で作製されたキャップを有し得る。もしくは、キャップは、分
解する材料か、または電気ポテンシャルの適用に依存して浸透可能になり得る（
能動放出）導電材料を含み得る。しかし、トリガリング（ｔｒｉｇｇｅｒｉｎｇ
）放出についての他の方法を利用することは、特に電解質の存在が不都合かまた
は不可能である場合に有用である。キャプ材料が、分解し得るか、または電気ポ
テンシャルの適用に依存して浸透可能になり得る導電材料を含むという限定がな
しに、能動放出を提供することもまたは有益である。

【０００４】それゆえ、本発明の目的は、薬物および電解質の存在を必要としない他の分子
用の複数井戸型送達デバイスを提供することである。

【０００５】本発明の別の目的は、薬物と導電性リザーバキャップを必要としないか、また
は電気ポテンシャルの付与を指向しない他の分子とを能動放出する複数井戸型送
達デバイスを提供することである。

【０００６】（発明の要旨）マイクロチップ送達デバイスは、分子の放出の速度および時間の両方を制御す
るように提供される。上記デバイスは、基板と、分子を含む基板（すなわち、放
出システム）内の少なくとも１つのリザーバ、および分子にわたってリザーバ上
に位置するリザーバキャップとを含み、分子は、デバイスを冷却するかまたは加
熱すると同時にリザーバから放出されるか、もしくはリザーバキャップを破裂さ
せるのに十分なリザーバの一部から放出される。好適な実施形態において、デバ
イスは、リザーバに集積されたレジスタまたはリザーバキャップの近傍に取り付
けられたレジスタを含み、リザーバキャップは、レジスタを介して、電流の付与
と同時に、リザーバの含有物の少なくとも１つを熱的に膨張させ、蒸発させ、相
変化させ、または熱的な駆動反応を受けさせ、その結果、リザーバキャップが機
械的応力により破裂する。あるいは、熱トリガは、（例えば、抵抗加熱（ｒｅｓ
ｉｓｔｉｖｅｈｅａｔｅｉｎｇ）の付与なしで）例えば、本体上へのまたは本
体内へ熱トリガを配置することにより、デバイス全体に対する温度変化を生じさ
せ得、他の場合、デバイスが配置される環境の温度の大きな変化により引き起こ
される。別の実施形態において、デバイスは、温度変化に応答してキャップ材料
を膨張させ、縮小させ、または相変化させることによって破壊されるリザーバキ
ャップを含む。さらに別の実施形態において、デバイスは、温度変化に応答して
分子にさらに浸透可能となるリザーバキャップまたは放出システムを含む。

【０００７】リザーバキャップは、好適には、降伏強さおよび引張強さを超える破損または
いくつかの他の形態の機械的な破損により材料が劣化する降伏強さおよび引張強
さを有する材料の薄膜である。あるいは、リザーバキャップは、温度の変化に応
答して相変化を受ける場合に構造的一体性を失う材料で作製され得る。そのよう
な材料例は、金属、ガラス、化学物質、および半晶質ポリエステル等のポリマー
を含む。

【０００８】デバイスは、連続的な、または脈動的な態様のどちらかの放出を提供するよう
に設計される。マイクロチップは、分子が放出する速度および放出が始まる時間
についての制御を提供する。１実施形態において、リザーバの熱トリガは、予め
プログラムされたマイクロチップ、遠隔制御により、またはバイオセンサからの
信号により制御され得る。

【０００９】リザーバは、様々な薬物量の複数の薬物または他の分子を含み得る。信号マイ
クロチップのそれぞれのリザーバは、独立して放出され得る異なる分子および／
または異なる量および密度を含み得る。送達される分子の例は、薬物、フレグラ
ンス、染料または着色剤、甘味料、診断試薬、および細胞成長因子等の組織培養
で使用される化合物を含む。

【００１０】（発明の詳細な説明）マイクロチップ送達デバイスは、分子の放出の速度および時間の両方を制御す
るように提供される。デバイスは、基板と、分子を含む基板における少なくとも
１つのリザーバと、分子にわたってリザーバ上に位置するリザーバキャップとを
含み、分子は、デバイスを冷却するか、または加熱すると同時にリザーバから放
出されるか、もしくはリザーバキャップを破裂させるのに十分なリザーバの一部
から放出される本明細書中で使用されるように、用語「破裂」は、機械的な破損のいくつかの
他の形態、および温度変化に応答する相変化（例えば、融解）による構造的な一
体性の損失を含み、上記の特定の機構が示されない場合、破裂を含む。

【００１１】本明細書中で使用されるように、「マイクロチップ」は、集積回路およびＭＥ
ＭＳ（ＭｉｃｒｏＥｌｅｃｔｒｏＭｅｃｈａｎｉｃａｌＳｙｓｔｅｍｓ）
の製造に一般に適用される方法を用いる小型デバイスである。集積回路およびＭ
ＥＭＳ（ＭｉｃｒｏＥｌｅｃｔｒｏＳｙｓｔｅｍｓ）の製造に一般に適用さ
れる方法は、例えば、Ｗｏｌｆ＆Ｔａｕｂｅｒによる、ＳｉｌｉｃｏｎＰｒｏ
ｃｅｓｓｉｎｇｆｏｒｔｈｅＶＬＳＩＥｒａ，Ｖｏｌｕｍｅ１−Ｐｒｏ
ｃｅｓｓＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（ＬａｔｔｉｃｅＰｒｅｓｓ，Ｓｕｎｓｅｔ
Ｂｅａｃｈ，ＣＡ，１９８６）；およびＪａｇｅｒ，Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏ
ｎｔｏＭｉｃｒｏｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃＦａｂｒｉｃａｔｉｏｎ，Ｖｏｌ
ｕｍｅＶｉｎＴｈｅＭｏｄｕｌａｒＳｅｒｉｅｓｏｎＳｏｌｉｄＳｔａｔｅＤｅｖｉｃｅｓ（Ａｄｄｉｓｏｎ−Ｗｅｓｌｅｙ，Ｒｅａｄｉｎ
ｇ，ＭＡ，１９８８）に記載されるような、紫外線（ＵＶ）フォトリソグラフィ
ー、反応性イオンエッチング、および電子ビーム蒸着法（ｅｖａｐｏｒａｔｉｏ
ｎ）等の方法、ならびに、例えば、Ｍａｄｏｕ．ＦｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓｏｆＭｉｃｒｏｆａｂｒｉｃａｔｉｏｎ（ＣＲＣＰｒｅｓｓ，１９９７）に記
載される方法を含むコンピュータチップ作製において標準ではないＭＥＭＳ方法
、ならびに、公知のマイクロモールディング技術およびマイクロマッチング技術
である。マイクロチップは、分子が放出される速度およびその放出が始まる時間
についての制御を提供する。放出時間は、受動的にまたは能動的に制御され得る
。マイクロチップ製造プロシージャは、１ミリメートル未満〜数センチメートル
の範囲である主な寸法（矩形、長方形の場合は側面の長さ、あるいは円の場合は
直径の長さ）を有するデバイスの製造を可能にする。一般的なデバイスの基板厚
みは５００マイクロメートルである。しかし、デバイスの厚みは、デバイスの用
途に応じて、約１０マイクロメートル〜数センチメートルまで変化し得る。基板
は、１つのみの材料から構成され得るか、または複数の材料あるいは多層材料で
あり得る。多層材料は、共に結合される同じまたは異なる基板材料のいくつかの
層から構成される。デバイス全体の厚みおよびリザーバの体積は、例えば、図６
ａ〜図６ｄに示されるように、マイクロチップデバイスを形成するためのさらな
るシリコンウエハあるいは他の基板材料のボンディングまたは取り付けにより増
加され得る。

【００１２】一般に、デバイスの厚みを変化させることは、各リザーバの体積に影響を与え
得、マイクロチップに組み込まれ得るリザーバの最大数に影響を与え得る。デバ
イスのインビボ用途は、主な寸法が一般に５ｃｍまたは５ｃｍ未満であるデバイ
スを必要とする。より小さな（１ミリメートルまたはそれ未満のオーダーの）イ
ンビボデバイスが、カテーテルまたは他の挿入手段を用いて埋め込まれ得る。イ
ンビボ用途用のデバイスは、より僅かなサイズ制限を有し、必要である場合、イ
ンビボデバイス用の寸法範囲よりかなり大きくなり得る。

【００１３】（装置製造のための装置）それぞれの装置は、少なくとも基板、リザーバ、および送達されるべき分子を
含むか、封入するかまたは層状化される放出システムからなる。装置は、さらに
、分子の放出時間を制御するために、それぞれのリザーバの上部にリザーバキャ
ップを含む。動作装置は、さらに、制御回路および電源を含み得る。

【００１４】（Ａ．基板）基板は、エッチングされたリザーバ、機械加工されたリザーバ、または成形さ
れたリザーバを含み、マイクロチップの支援として利用される。支援として利用
され得るいかなる材料も、エッチング、機械加工または成形に適切であり、送達
されるべき分子に対しておよび取り囲む液体（例えば、水、血液、電解質、また
は他の溶液）に対して不浸透性であり、基板として使用され得る。基板の材料の
例は、ガラス、セラミック、金属、半導体ならびに分解性ポリマーおよび非分解
性ポリマーを含む。基板は１つの材料のみから形成され得るか、あるいは合成材
料または多積層材料（例えば、同じ基板材料または異なった基板材料が相互に接
合されたいくつかの層等）であり得る。合成基板または多積層基板は、シリコン
、ガラス、セラミック、半導体、金属、ポリマーの任意の数の層を含み得、さら
に、相互に接合された（図６ａ−ｄ参照）２つ以上の完全なマイクロチップデバ
イスから形成され得る。インビボアプリケーションでは、基板材料の生体適合性
は好適であるが、必要とされない。それは、インビボアプリケーションでは、非
生体適合性材料は、使用前に、ポリ（エチレングリコール）やポリテトラフルオ
ロエチレンのような材料等、生体適合材料によってカプセル化されるか、これに
よってコーティングされ得るからである。極めて非分解性で、容易にエッチング
される送達されるべき分子および取り囲む流体に対して不浸透性である基板の１
例は、シリコンである。多積層基板の１実施形態は、シリコンとガラスとを接合
することを含む。別の実施形態において、基板は、１期間に渡って生体適合成分
に分解または分離する強固な材料から作製される。この実施形態は、装置に埋め
込まれるインビボ用途に好適であり、例えば、脳への埋め込み等、後から装置の
物理的除去は適切でないか、または推められない。強い生体適合性の材料分類の
１例は、ポリ（無水物−ｃｏ−イミド）であり、Ｕｈｒｉｃｈらの「Ｓｙｎｔｈ
ｅｓｉｓａｎｄｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆｄｅｇｒａｄａ
ｂｌｅｐｏｌｙ（ａｎｈｙｄｒｉｄｅ−ｃｏ−ｉｍｉｄｅｓ）」、「Ｍａｃｒ
ｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ」２８：２１８４−９３（１９９５年）に記載されている
。

【００１５】（Ｂ．放出システム）送達されるべき分子は、その純粋な形態、つまり固体、溶液またはゲルとして
、あるいは迅速に蒸発する材料としてリザーバに挿入され得る。代替的に、分子
は放出システムの中に、または放出システムによってカプセル化され得る。本明
細書中で用いられるように、「放出システム」は、分子（１）が純粋な形態で、
つまり固体、液体、ゲルまたは蒸気として存在するか、あるいは（２）分解材料
あるいはマトリクスからの拡散またはマトリクスの分解によって組み込まれた分
子を放出する材料から形成されるマトリクスに存在するという両方の状態を含む
。放出システムの分解、溶解、または拡散特性は、分子の放出速度を制御する方
法を提供するので、分子は時々放出システムに存在し得る。分子は、放出システ
ム内で均一に分布されるかまたは不均一に分布され得る。放出システムの選択は
、分子の放出の所望のレートに依存する。非分解システムおよび分解システムの
両方は、分子の送達のために用いられ得る。適切な放出システムは、ポリマーお
よびポリマーマトリクス、非ポリマーマトリクス、または無機賦形剤および有機
賦形剤、ならびに限定はされないが炭酸カルシウムおよび糖等の希釈剤を含む。
合成放出システムは、放出プロフィールのより良い特質ゆえに好適であるが、放
出システムは天然または合成であり得る。

【００１６】放出システムは、リザーバまたはリザーバ群から放出されることが所望される
期間に基づいて選択される。いくつかのインビボ実施形態において、材料を放出
する多くのリザーバを有する単一装置は、１ヶ月〜１２ヶ月等の延長期間の間の
放出を提供し得る。これに対して、いくつかのインビボ用途のために、装置から
の放出タイムが数秒または数分であることが所望され得る。いくつかの場合、リ
ザーバからの連続（一定）放出は、最も有用であり得る。他の場合、リザーバか
らのパルス（バルク）放出は、より効果的な結果を提供し得る。１実施形態にお
いて、個々のリザーバからの単一パルスは、逐次放出複数リザーバによって拍動
性放出プロフィールを効果的に提供し得る。放出システムおよび他の材料のいく
つかの層を、単一リザーバからの拍動性送達を達成するために単一リザーバに組
み込むことも可能である。連続放出は、延長期間に渡って分解し、溶解し、また
は放出システムによって分子の拡散を可能にする放出システムを組み込むことに
よって達成され得る。さらに、連続放出は、迅速な遷移で分子のいくつかパルス
の放出を精密に調節することによってシミュレートされ得る。

【００１７】放出システム材料は選択され得るので、異なった分子量の分子は、材料からの
拡散または材料を通って、あるいは材料の分解によってリザーバから放出される
。生分解性ポリマー、生侵食性ヒドロゲルおよび蛋白質送達システムは、拡散、
分解または分離による分子の放出にとって好適である。一般的には、これらの材
料は、インビボまたはインビトロで酵素加水分解または水に曝すことによって、
あるいは表面侵食かまたはバルク侵食のどちらかによって分解するか、または分
離する。代表的な合成生分解性ポリマーは、ポリ（アミノ酸）およびポリ（ペプ
チド）等のポリ（アミド）と、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（乳
酸−ｃｏ−グリコール酸）およびポリ（カプロラクトーネ）等のポリ（エステル
）と、ポリ（無水物）と、ポリ（オルトエステル）と、ポリ（カーボネート）と
、それらの化学物質誘導体（化学基（例えば、アルキル、アルキレン）の置換、
付加、ヒドロキシル化、酸化ならびに当業者によって通常に行なわれる修飾）、
コポリマーおよびそれらの混合物とを含む。代表的な合成非分解性ポリマーは、
ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（テトラメチレ
ンオキシド）等のポリ（エステル）と、ビニルポマーと、メチルメタクリレート
、エチルメタクリレート、他のアルキルメタクリレート等のポリ（アクリレート
）およびポリ（メタクリレート）アクリル酸およびメタクリル酸、ポリ（ビニル
アルコール）、ポリ（ビニルビロリドン）、およびポリ（ビニールアセテート）
等の他の化合物と、ポリ（ウレタン）と、セルロースならびに、アルキル、ヒド
ロキシアルキル、エーテル、エステル、ニトロセルロース等のそれらの誘導体と
、様々なセルロースアセテートと、ポリ（シロキサン）と、それらの任意の化学
物質誘導体（例えば、アルキル、アルキレン等の化学基の置換、付加、ヒドロキ
シル化、酸化等、ならびに当業者によって通常行なわれる修飾）、それらのコポ
リマーおよび混合物とを含む。

【００１８】（Ｃ．放出されるべき分子）任意の天然または合成の、有機分子または無機の分子あるいはそれらの混合物
が送達され得る。１実施形態において、マイクロチップは、薬物を必要とする患
者に薬物を全身送達するために用いられる。別の実施形態においては、患者の中
のマイクロチップの構成および配置は、薬物を局所的に放出することを可能にし
、これは全身送達にとって極めて有用であり得る。本明細書中で用いられるよう
に、薬物は有機分子または無機分子であり、蛋白質、核酸、ポリサッカライおよ
び合成有機分子を含み、例えば、麻酔、ワクチン、化学療法剤、ホルモン、代謝
産物、糖、免疫モジュレータ、酸化防止剤、イオンチャネルレギュレータおよび
抗生物質等のバイオ活性効果を有する。薬物は、単一薬物または薬物の混合物の
形態であり得、製薬上許容できるキャリアを含み得る。

【００１９】別の実施形態において、少量（ミリグラム〜ナノグラム）の１つ以上の分子の
制御された放出が必要とされる、例えば、分析化学または医療診断の分野など、
分子は任意のシステムにおいてインビボ放出される。分子は、ｐＨ緩衝剤として
、診断剤として、およびポリメラーゼ連鎖反応または他の核酸増幅処置等の複合
的反応における試薬であり得る。

【００２０】また別の実施形態においては、放出されるべき分子は、香料、芳香剤、染料、
着色剤、甘味料または放出するのに有益である他の様々な化合物、例えば温度変
化の関数である。

【００２１】（リザーバキャップ）リザーブキャップは、リザーバキャップを破壊するための装置または装置部分
を加熱または冷却することによってリザーバから放出される分子を介してリザー
バ上に位置が定められる。図１０において模式的に示される好適な実施形態にお
いて、加熱または冷却は、分子がリザーバ内で熱的に膨張する原因となる（すな
わち体積の増加）。所与の温度（Ｔ１）において、放出システムはリザーバの体
積（図１０ａ）を完全に満たす。温度Ｔ２を加熱する間（図１０ｂ）、放出シス
テムは膨張し始め、リザーバキャップに力を加える。この力が１度キャップの破
壊力を超えると（図１０ｃ）、キャップは破砕し、分子が放出される。図１１に
おいて示されているこの実施形態の変形において、分子は気化または反応を起こ
し得、これによってリザーバ内の圧力は、機械的応力によってリザーバキャップ
を破壊するのに十分な圧力に上昇する。熱を加える前に（図１１ａ）、リザーバ
内の圧力はリザーバキャップを破壊するのに必要な圧力よりも低い。熱を加える
と、リザーバ内の平衡圧は（図１１ｂ）上昇し、キャップ材料に作用する力は増
加する。さらなる温度の上昇は、内部圧がリザーバキャップ（図１１ｃ）の破壊
強度を超えるまで上昇し続ける原因となる。典型的には、熱膨張、熱気化、また
は熱反応は、リザーバの分子を、例えば、周囲温度を超えて加熱することによっ
て誘導される。しかしながら、特定の用途において、熱膨張または熱反応は、リ
ザーバにおいて分子を冷却することによって誘導し得る。水は、例えば、冷凍す
ることで膨張する。冷却によって熱収縮する材料が、水分子を介してリザーバキ
ャップとして用いられる場合、十分な冷却によって機械的破損はさらに促され得
る。

【００２２】一実施形態において、リザーバキャップは、リザーバキャップの材料自体の物
理的（すなわち、構造上の）または化学的な変化によって破裂される（例えば、
温度変化によって引き起こされる変化）。例えば、リザーバキャップは、加熱さ
れると膨張する材料から作製されるか、またはその材料を含み得る。リザーバキ
ャップが定位置に固定され加熱される（図１２ｂ）と、リザーバキャップは、体
積の増加によって亀裂が入るか、または破裂するまで膨張する（図１２ｃ）。こ
の実施形態は、リザーバ含有物の加熱を最小限にするか、または全く加熱せずに
、リザーバキャップを加熱することを可能にし、これは、リザーバが熱に敏感な
分子（例えば、過度の熱に露出されると変性可能なたんぱく質の薬品（ｐｒｏｔ
ｅｉｎｄｒｕｇｓ））を含む場合に特に重要な特徴である。

【００２３】能動的な放出メカニズムを用いる別の実施形態において、リザーバキャップ材
料は、抵抗加熱を用いて溶解される（すなわち、相変化を受ける）。インビボに
適用する場合、リザーバキャップは好適には、生体適合性のコポリマー（例えば
、有機ヒドロキシ酸誘導体（例えば、ラクチドおよびラクトン））を含み、選択
可能な溶解温度の範囲（ＰＣＴＷＯ９８／２６８１４を参照）を提供し得る
。コポリマーの初期のモノマー比率とその結果得られる分子量とを適切に選択す
ることによって、特定の溶解温度（例えば、通常の体温より上の温度である約２
℃〜約１２℃）をリザーバキャップに応じて選択し得る。この種類のリザーバ開
口部のメカニズムは、少なくとも２つの送達スキームを提供する。第１のスキー
ムは、様々な溶解温度を有する個々のリザーバキャップに基づく。デバイスまた
はその一部分を一定温度まで加熱することにより、特定のリザーバキャップのみ
が溶解して、これにより、リザーバを開いて、分子を露出させる。従って、異な
る温度のプロフィールを適用すると、選択的分子放出が可能になる。図１３に示
される第２のスキームでは、一定組成物および均一溶解温度を有する全てのキャ
ップに注目する。温度Ｔ１（図１３ａ）におけるキャップは固相である。個々の
リザーバキャップを温度Ｔ２（図１３ｂ）まで局所的に加熱することにより、リ
ザーバキャップは溶融状態になる。次いで流動リザーバキャップは流動性になり
、その結果、リザーバの開口および分子の放出は容易になる（図１３ｃ）。イン
ビトロへの適用の場合、同様の能動的なスキームを、それほど厳格でない組成要
件および温度要件で行うことが可能である。

【００２４】受動的な放出の実施形態において、リザーバキャップの破裂は、環境の温度変
化（例えば、デバイスを人間または他の動物の体の上または中に配置すること）
によってトリガされる。受動的なメカニズムと能動的なメカニズムとの間の相違
点は、能動的なデバイスのリザーバキャップの破裂は、環境の温度変化ではなく
、直接適用される温度変化によってトリガされることである。

【００２５】受動的なデバイスの一実施形態において、分解を促進するために、リザーバキ
ャップに熱刺激を与える。例えば、リザーバキャップ分解の動力学は、常温では
とても遅くあり得、キャップは、化学的に安定していると考えられ得る。しかし
、分解の動力学は、キャップ材料の温度を（例えば、インビボ移植によって）上
昇させることにより著しく増加する。分解の絶対速度は、リザーバキャップ材料
の組成を制御することにより選択され得る。例えば、生体適合性のコポリマー（
例えば、ラクトンおよびラクチド）の分解速度は、一次構造ユニットの特定のモ
ル比（ｍｏｌａｒｒａｔｉｏｓ）に応じて、数時間〜数年であり得、好適には
、数時間〜数年であり、好適には、３７℃の温度で２日〜１年である。それぞれ
が異なる組成を有するリザーバキャップのアレイを使用することにより、一旦デ
バイスがその環境によって定義される臨界温度に達すると、複雑な分子放出プロ
フィール（ｃｏｍｐｌｅｘｍｏｌｅｃｕｌａｒｒｅｌｅａｓｅｐｒｏｆｉ
ｌｅｓ）が達成され得る。

【００２６】受動的なデバイスの別の実施形態において、全てのリザーバキャップは、一定
の分解速度（例えば、温度に依存しない分解速度）を有し、放出プロフィールは
、リザーバキャップ材料の物理的寸法を選択することにより制御される。分解の
速度を固定することにより、キャップ分解の時間を、リザーバキャップ材料の厚
さに依存させる。例えば、全てのリザーバキャップが同一の組成物を有する一実
施形態において、キャップの厚さを変化させることにより、分子放出を制御し得
る。

【００２７】能動的なデバイスと受動的なデバイスとの両方において、リザーバキャップは
、降状強さもしくは引張り強さを越えると材料が断口によって破損する降状強さ
もしくは引張り強さを有する材料、または選択された温度変化によって相変化（
例えば、溶解）を受ける材料によって形成される。材料は好適には、金属（例え
ば、銅、金、銀、プラチナおよび亜鉛、ガラス、セラミックス、半導体、ならび
に脆性ポリマー（例えば、半晶質のポリエステル））から選択される。好適には
、リザーバキャップは、薄膜の形態（例えば、約０．１μｍ〜１μｍの厚さを有
する膜）である。しかし、厚さは特定の材料および破裂のメカニズム（すなわち
、電気化学的な破壊対機械的な破壊）に依存するため、いくつかの材料（例えば
、特定の脆性材料）には、より厚いリザーバキャップ（例えば、１μｍ〜１００
μｍ以上の厚さを有するリザーバキャップ）の方がよりよく働き得る。

【００２８】オプションとして、リザーバキャップを上塗り膜材料でコーティングして、溶
解、侵食、生物分解、酸化、または別の方法による分解（例えば、インビボまた
はインビトロの水への露出）によって上塗り膜材料が実質的に除去されるまで、
可裂性の材料層を構造的に強化してもよい。代表的な適切な劣化性の材料として
は、合成ポリマーまたは自然生物分解性のポリマーがある。

【００２９】受動的なまたは能動的な実施形態のいずれかにおけるリザーバキャップは、温
度に応じて、透過性膜または半透性膜として機能する材料によって形成され得る
。このようなキャップの例は、下記の例２にさらに示される。

【００３０】（Ｅ．加熱用のレジスタ）能動的なデバイスの好適な実施形態において、レジスタは、リザーバ内に一体
化されるか、またはリザーバの近くに取り付けられ、この場合、電流が印加され
てレジスタを通過すると、リザーバの含有物、キャップ材料、またはその両方が
加熱される。典型的な実施形態において、レジスタは、リザーバの底部またはリ
ザーバの内壁に沿って配置されるか、または小さなリザーバ開口部を覆うリザー
バキャップの上またはリザーバの近くに配置され得る。レジスタは通常、薄膜レ
ジスタであり、製造処理中にリザーバと一体化され得る。このようなレジスタは
、金属（例えば、プラチナまたは金、セラミックス、半導体およびいくつかのポ
リマー）から作製され得る。これらのレジスタを製造する方法は、例えば、Ｗｏ
ｇｅｒｓｉｅｎらの「ＦａｂｒｉｃａｔｉｏｎｏｆＴｈｉｎＦｉｌｍＲ
ｅｓｉｓｔｏｒｓａｎｄＳｉｌｉｃｏｎＭｉｃｒｏｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ
ＵｓｉｎｇａＦｒｅｑｕｅｎｃｙＤｏｕｂｌｅｄＮｄ：ＹＡＧ−Ｌａ
ｓｅｒ」Ｐｒｏｃ．ＳＰＩＥ−Ｉｎｔ．Ｓｏｃ．Ｏｐｔ．Ｅｎｇ．，３６８０：
１１０５−１２（１９９９）、Ｂｈａｔｔａｃｈａｒｙａ＆Ｔｕｍｍａｌａ
の「ＮｅｘｔＧｅｎｅｒａｔｉｏｎＩｎｔｅｇｒａｌＰａｓｓｉｖｅｓ：
Ｍａｔｅｒｉａｌｓ，Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ，ａｎｄＩｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ
ｏｆＲｅｓｉｓｔｏｒｓａｎｄＣａｐａｃｉｔｏｒｓｏｎＰＷＢＳ
ｕｂｓｔｒａｔｅｓ」Ｊ．Ｍａｔｅｒ．Ｓｃｉ．−Ｍａｔｅｒ．Ｅｌｅｃｔｒｏ
ｎ．１１（３）：２５３−６８（２０００）、およびＶｌａｄｉｍｉｒｓｋｙら
の「ＴｈｉｎＭｅｔａｌＦｉｌｍＴｈｅｒｍａｌＭｉｃｒｏ−Ｓｅｎｓ
ｏｒｓ」Ｐｒｏｃ．ＳＰＩＥ−Ｉｎｔ．Ｓｏｃ．Ｏｐｔ．Ｅｎｇ．，２６４０：
１８４−９２（１９９５）に記載される。あるいは、小さなチップレジスタは、
リザーバまたはリザーバキャップに近接してデバイスに表面実装され得る。

【００３１】図９ａ〜図９ｃは、リザーバ、リザーバキャップおよび関連レジスタの３つの
可能な構造を示す。これらの図に、基板は示されていない。図９ａは、リザーバ
キャップ９１６によって覆われているリザーバ９１４の底部にレジスタ９１２を
示し、レジスタが存在する平面は、実質的にリザーバの底部に沿っている。図９
ｂは、リザーバ９１４を覆っているリザーバキャップ９１６の上部の近くにレジ
スタ９１２を示し、図９ｃは、リザーバ９１４を覆っているリザーバキャップ９
１６の上またはすぐ下にレジスタ９１２を示す。これらの２つの構造においてレ
ジスタが存在する平面は、実質的にリザーバの上部に沿っているか、または上部
のすぐ上にある。

【００３２】（Ｆ．デバイスパッケージング、制御回路部および電源）マイクロエレクトロニクスデバイスパッケージは典型的には、絶縁材料または
誘電材料（例えば、酸化アルミニウムまたは窒化珪素）から作製される。これら
の材料を使用する目的は、デバイスの全ての構成要素を近接して配置し、構成要
素と電源との相互接続および構成要素間の相互接続を容易にすることを可能にす
ることである。パッケージのいくつかの潜在的な種類は、マルチチップモジュー
ル（ＭＣＭ）またはハイブリッドのパッケージを含む。送達デバイスをインビボ
に適用する場合、全ての構成要素（すなわち、デバイス、マイクロプロセッサお
よび電源）を含むパッケージ全体を、生体適合性材料（例えば、ポリ（エチレン
グリコール）またはポリテトラフルオロエチレン様材料）内にコーティングする
か、または封入する。インビトロに適用する場合の材料要件は、あまり厳格でな
く、特定の状況に依存し得る。

【００３３】制御回路部は、タイマー、デマルチプレクサ、マイクロプロセッサ、および入
力ソース（例えば、メモリソース、信号レシーバまたはバイオセンサ）を含む。
タイマーおよびデマルチプレクサ回路部は、電極製造中にマイクロチップの表面
上に直接的に設計され組み込まれ得るか、またはマイクロチップパッケージ内に
一体化される製造前の構成要素からなり得る。マイクロプロセッサの選択の基準
は、サイズが小さいことと、電力要件が低いことと、メモリソース、信号レシー
バまたはバイオセンサからの出力を、デマルチプレクサを介して送達デバイス上
の特定のリザーバに電力を誘導するアドレスに変換可能なこととである。マイク
ロプロセッサへの入力のソース（例えば、メモリソース、信号レシーバまたはバ
イオセンサ）の選択は、送達デバイスの特定アプリケーションと、デバイス動作
があらかじめプログラムされているか、遠隔手段によって制御されているか、ま
たはその環境からのフィードバック（すなわち、バイオフィードバック）によっ
て制御されているか否かに依存する。

【００３４】電源の選択の基準は、サイズが小さいことと、電力容量が充分であることと、
制御回路またはパッケージ内に一体化されることが可能なことと、充電可能なこ
とと、充電が必要となるまでの時間の長さとである。いくつかのリチウムベース
の充電可能なマイクロバッテリは、Ｊｏｎｅｓ＆Ａｋｒｉｄｇｅの「Ｄｅｖ
ｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅｏｆａｒｅｃｈａｒ
ｇｅａｂｌｅｔｈｉｎ−ｆｉｌｍｓｏｌｉｄ−ｓｔａｔｅｍｉｃｒｏｂａ
ｔｔｅｒｙ」Ｊ．ＰｏｗｅｒＳｏｕｒｃｅｓ，５４：６３−６７（１９９５）
、およびＢａｔｅｓらの「Ｎｅｗａｍｏｒｐｈｏｕｓｔｈｉｎ−ｆｉｌｍ
ｌｉｔｈｉｕｍｅｌｅｃｔｒｏｌｙｔｅａｎｄｒｅｃｈａｒｇｅａｂｌｅ
ｍｉｃｒｏｂａｔｔｅｒｙ」ＩＥＥＥ３５^th Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ
ＰｏｗｅｒＳｏｕｒｃｅｓＳｙｍｐｏｓｉｕｍ，ｐｐ．３３７−３９（１
９９２）に記載された。これらのバッテリは典型的には、厚さはわずか１０ミク
ロンであり、面積は１ｃｍ²である。これらのバッテリの１つ以上は、送達デバ
イスまたはパッケージの上に直接組み込まれ得る。

【００３５】（マイクロチップデバイス製造の方法）マイクロチップデバイスを製造する方法を本明細書で説明する。これらの技術
は、米国特許第５，７９７，８９８号、ＰＣＴＷＯ９８／００１０７号に説明
する技術を適用する。

【００３６】受動デバイスおよび能動デバイスを製造する好適な方法を、図１および図２ａ
〜２ｄにそれぞれ示す。これらの方法を、以下の文書および例１〜３に説明する
。例で説明された製造方法においては、マイクロ製造技術およびマイクロ電子処
理技術を用いているが、いかなる能動マイクロチップ化学送達デバイスおよび受
動マイクロチップ化学送達デバイスの製造も、半導体などの材料、またはマイク
ロ電子製造において通常用いられるプロセスに限定されないことが理解される。
例えば、他の材料（例えば、金属、セラミックスおよびポリマー）がデバイス内
で用いられてもよい。同様に、他の製造プロセス（例えば、めっき、鋳造または
成形）も、能動マイクロチップ化学送達デバイスおよび受動マイクロチップ化学
送達デバイスを製造するために用いられてもよい。

【００３７】（Ａ．リザーバの製造）デバイスは、当業者に公知である技術を適用することによって製造される。こ
の技術は、例えば、Ｗｏｌｆら（１９８６年）、Ｊａｅｇｅｒ（１９８８年）お
よびＭａｄｏｕのＦｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓｏｆＭｉｃｒｏｆａｂｒｉｃａｔｉｏｎ（ＣＲＣＰｒｅｓｓ、１９９７年）に検討されている。

【００３８】製造は、リザーバエッチングの間にエッチングマスクの役割を果たすように、
材料（通常、絶縁材料または誘電材料）を基板上に堆積し、フォトリソグラフィ
ックを用いてパターニングすることで開始する。マスクとして用いる通常の絶縁
材料には、窒化シリコン、二酸化シリコンおよびいくつかのポリマー（例えば、
ポリイミド）が含まれる。好適な実施形態において、応力が低く、シリコンに富
んだ窒化物の薄膜（約１０００〜３０００Å）が、垂直チューブリアクタ（ＶＴ
Ｒ）内のシリコンウエハの両側に堆積される。あるいは、化学量論的な、多結晶
窒化シリコン（Ｓｉ₃Ｎ₄）が、低圧化学蒸着法（ＬＰＣＶＤ）によって堆積され
てもよいし、またはアモルファスシリコン窒化物がプラズマエンハンスメント化
学蒸着法（ＰＥＣＶＤ）によって堆積されてもよい。リザーバは、紫外線フォト
リソグラフィ、およびプラズマエッチングプロセス（すなわち、リアクティブイ
オンエッチング）あるいは熱リン酸または緩衝フッ化水素酸からなる化学エッチ
ングのいずれかによって、ウエハの１つの面上でシリコン窒化物膜内にパターニ
ングされる。パターニングされたシリコン窒化物は、濃縮された水酸化カリウム
溶液（７５〜９０℃の温度で、約２０〜４０重量％のＫＯＨ）によって露出され
たシリコン３４／３４０を化学エッチングするエッチングマスクとして機能する
。あるいは、リザーバは、ＴＭＡＨ（テトラ−メチルアンモニウム水酸化物）、
またはドライエッチング技術（例えば、リアクティブイオンエッチングまたはイ
オンビームエッチング）によって基板内にエッチングされ得る。例えば、Ｗｏｌ
ｆら（１９８６年）、Ｊａｅｇｅｒ（１９８８年）およびＭａｄｏｕ（１９９７
年）によって検討されるように、これらの技術は、マイクロ電子デバイスまたは
ＭＥＭＳ（マイクロ電子メカニカルシステム）デバイスの製造において通常用い
られる。これらのマイクロ製造技術を用いることによって、数百〜数千のリザー
バを１つのマイクロチップ上に組み込むことが可能となる。各リザーバ間の距離
は、特定の用途およびデバイスが受動デバイスであるか能動デバイスであるかに
依存する。受動デバイスにおいて、リザーバは１ミクロンより多くは離れ得ない
。能動デバイスにおいて、リザーバ間の距離はこれよりやや大きい（約１〜１０
μｍ）。これはレジスタあるいは各リザーバの上または各リザーバ近傍の他の電
子構成要素が占める空間に起因する。リザーバは、ほとんどあらゆる形状および
深さで製造され得、基板を完全に貫通する必要はない。好適な実施形態において
、リザーバは、５４．７°で傾斜した側壁を有する正方形の角錐の形状の、（１
００）方向に配向されたシリコン基板に、水酸化カリウムによってエッチングさ
れ、基板（例えば、厚さ５００μｍ）を基板のもう一方の側上のシリコン窒化物
膜まで完全に貫通し、シリコン窒化物膜を形成する（ここで、シリコン窒化物膜
は水酸化カリウムエッチング停止として機能する）。角錐の形状によって、基板
のパターニングされた面のリザーバの大きな開口部（例示的な寸法は８００μｍ
×８００μｍ）を介してリザーバを容易に満たし、基板のもう一方の側上のリザ
ーバの小さな開口部（例示的な寸法は５０μｍ×５０μｍ）を介して放出し、か
つ送達されるべき薬物または他の分子を格納するためにデバイス内に大きなキャ
ビティを設けることが可能となる。

【００３９】（Ｂ．レジスタの製造）能動デバイスの好適な実施形態において、レジスタはデバイス内に集積される
。通常、薄膜レジスタは、リザーバの底面またはリザーバの内壁に沿って設けら
れるか、または小さなリザーバの開口部をカバーするリザーバキャップ上または
リザーバキャップ近傍に設けられてもよい。本明細書において説明し、かつ当業
者に公知であるように、これらのレジスタは、フォトリソグラフィおよび薄膜堆
積技術を用いて製造される。あるいは、小さなチップのレジスタは、内側に装着
される表面であり得るか、またはリザーバに非常に近接した表面であり得る。

【００４０】（Ｃ．受動のタイミング指定された放出リザーバキャップの製造）図１において、３６ａ、３８ａおよび４０ａが示す工程は、インクジェットま
たはミクロ注入を用いて実施され、３６ｂ、３８ｂおよび４０ｂが示す工程は、
スピンコーティングを用いて実施される。受動のタイミング指定された放出マイ
クロチップの製造において、リザーバキャップの材料は、マイクロシリンジによ
って注入されるか（３６ａ）、インクジェットプリンターカートリッジによって
印刷されるか、またはリザーバの小さな開口部上に依然として存在する絶縁マス
ク材料の薄膜を有するリザーバ内にスピンコーティングされる（３６ｂ）。ある
いは、リザーバキャップ材料は、リザーバの小さな開口部をカバーする絶縁マス
ク材料をもはや有さないリザーバ内に注入されてもよい。キャップ材料の特性に
依存して、キャピラリー力および表面張力が、小さなリザーバの開口部において
、支援されていないキャップ材料の膜を形成し得る。キャップ材料は液体の形状
であってもよいし、あるいは小さなリザーバの開口部上に固体または半固体キャ
ップを形成するように乾燥されてもよい。いずれの場合にしても、注入またはイ
ンクジェット印刷の方法が用いられる場合、キャップ形成は材料が注入された後
に完了するか、またはリザーバ内に印刷されて（３８ａ）、さらなる処理を必要
としない。スピンコーティングが用いられる場合、キャップ材料は複数のスピン
コーティングによって平坦にされる（３６ｂ）。膜の表面は次いで、所望のキャ
ップの厚さが得られるまで、プラズマ、イオンビーム、化学エッチング剤によっ
てエッチングされる（３８ｂ）。好適な実施形態において、用いられる絶縁材料
は、シリコン窒化物であり、キャップ材料は、キャップ材料の溶液または懸濁液
で満たされたミクロ注入器によってリザーバ内に注入される。

【００４１】リザーバキャップは、分子がリザーバから放出される時間を制御する。各リザ
ーバキャップは、異なる物理的特性または熱的特性を有し得、分子を含む各放出
システムが周囲の流体に露出される時間を変化させる。例えば、異なる成分のリ
ザーバキャップは、デバイスが特定の温度に露出される場合（室温（通常約２０
〜２５℃と考えられる）より高い場合か、または低い場合）、異なる速度および
時間で、劣化、溶解または分解し得る。

【００４２】１実施形態において、リザーバキャップは、例えば、注入およびインクジェッ
ト印刷またはスピンコーティングによって、リザーバの放出端部をリザーバキャ
ップ材料で満たすことによって製造される。注入およびインクジェット印刷は深
い（１０μｍより深い）リザーバ、または大きな開口部（５０μｍより大きい）
を有するリザーバを満たす好適な方法である。例えば、注入またはインクジェッ
ト印刷を用いて、異なるキャップの厚さを得るには、異なる量のキャップ材料が
注入されるか、またはそれぞれ個々のリザーバ内に直接印刷される。スピンコー
ティングは、浅い（１０μｍより浅い）リザーバ、基板を完全に通過しないリザ
ーバ、または小さな開口部（５０μｍより小さい）を有するリザーバを満たす好
適な方法である。スピンコーティングによるリザーバキャップの厚さまたは材料
における変異は、スピンコーティング、選択リザーバのマスキング、およびエッ
チングの繰り返されるステップワイズプロセスによって達成され得る。例えば、
スピンコーティングによってキャップの厚さを変化させるには、キャップ材料を
基板全体の上でスピンコーティングする。スピンコーティングは、必要に応じて
、材料がほぼ平坦になるまで繰り返される。フォトレジストなどのマスク材料は
、パターニングされて、１つを除くすべてのリザーバ内のキャップ材料をカバー
する。プラズマ、イオンビームまたは化学エッチング剤は、露出されたリザーバ
内のキャップ材料を、所望の厚さになるまでエッチングするために用いられる。
フォトレジストは次いで、基板から取り除かれる。このプロセスは繰り返され、
新たなフォトレジスト層を堆積し、かつパターニングして、１つを除くすべての
リザーバ内のキャップ材料をカバーする（露出されたリザーバは、所望の厚さに
なるまでエッチングされたリザーバと同じではない）。このリザーバ内の露出さ
れたキャップ材料のエッチングは、所望のキャップの厚さが得られるまで続く。
マスク材料を堆積し、かつパターニングするこのプロセス（例えば、フォトレジ
スト、エッチングおよびマスキング除去）は、各リザーバがそれぞれ一意的なキ
ャップの厚さを有するまで繰り返され得る。この技術（例えば、ＵＶフォトリソ
グラフィおよびプラズマまたはイオンビームエッチング）は、マイクロ製造の分
野の当業者に周知である。

【００４３】注入、インクジェット印刷およびスピンコーティングがリザーバキャップ製造
の好適な方法ではあるが、キャピラリー作用、表面張力によって、真空または他
の圧力勾配を用いて材料を引いたり、またはリザーバ内に材料を押し込むことに
よって、リザーバ内に材料を溶解させることによって、遠心法および関連のプロ
セスによって、固体をリザーバ内に手動でパッキングすることによって、あるい
はこれらの任意の組み合わせ、または同様のリザーバを満たす技術によって、各
リザーバが個々にキャッピングされ得ることが理解される。

【００４４】キャップ製造法が選択されると、リザーバから分子を放出する時間を制御する
さらなる方法が、例えば、温度反応性ポリマーまたはＵＶ重合可能ポリマーを含
むこと、または放出システムおよびキャップ材料の層形成に用いられ得る。第１
の実施形態では、温度反応性ポリマーを含むリザーバキャップの組成により、キ
ャップが特定の温度（例えば、体温）で分解、溶解、または崩壊する時間および
速度を制御することができる。例えば、リザーバキャップの分解の動力学は、室
温では非常に遅くなり得、キャップは化学的に安定であるとみなされ得る。しか
しながら、分解の動力学（ｋｉｎｅｔｉｃｓ）は、例えば、生体内移植によりキ
ャップ材料の温度を上昇させることにより著しく増加する。分解の絶対速度は、
リザーバキャップ材料の組成を制御することにより選択され得る。例えば、生体
適合コポリマー（例えば、ラクトンおよびラクチド）の分解速度は、一次構造単
位の比モル比（ｓｐｅｃｉｆｉｃｍｏｌａｒｒａｔｉｏ）に依存して、３７
℃の温度で、数時間から数年の間であり得る。それぞれが異なる組成を有する、
リザーバキャップのアレイを用いることにより、デバイスがその環境により規定
される臨界温度に達すると、複雑な分子放出プロファイルが達成され得る。第２
の実施形態では、リザーバキャップは、注入、インクジェット印刷、またはスピ
ンコーティングされたＵＶ重合可能ポリマーから構成され、各キャップは、様々
な度合いの交差結合を与え、それにより、分解性キャップに異なる温度依存分解
または溶解速度を与えるか、もしくは非分解性キャップに分子に対する異なる透
過性を与えるために、異なる強度のＵＶ光にさらされ得る。第３の実施形態では
、温度により影響される拡散特性を備えたポリマーが、キャップ材料として用い
られ得る。例えば、異なるガラス遷移温度を有するポリマーは、所与の温度で放
出速度に影響を及ぼすために用いられ得る。この技術は、ポリマーを介する化学
拡散速度が、ポリマーの現在の温度がそのガラス遷移温度に近接するにつれて変
化する場合に可能である。各リザーバキャップは、異なる組成、それゆえ、特定
の温度を有するポリマーで構成され得、リザーバキャップは、それらのガラス遷
移温度への近接度により、異なる透過性を有する。第４の実施形態では、分解性
および非分解性の両方のキャップ材料の層が、注入、インクジェット印刷、スピ
ンコーティング、または選択的交差結合により、送達される分子を含む放出シス
テムの層の間に挿入され得る。これらの方法および他の同様の方法により、単一
のリザーバから複雑な放出プロファイル（例えば、不規則な時間間隔での脈動送
達（ｐｕｌｓａｔｉｌｅｄｅｌｉｖｅｒｙ））を達成することが可能になる。

【００４５】所望であれば、受動型時間放出デバイス（ｐａｓｓｉｖｅｔｉｍｅｄｒｅ
ｌｅａｓｅｄｅｖｉｃｅ）が、リザーバキャップなしで製造され得る。よって
、分子の放出速度は、送達される分子を含む放出システムの物理特性および材料
特性によってのみ制御される。

【００４６】（Ｄ．能動型時間放出リザーバキャップの製造）好適な実施形態では、フォトレジストが、絶縁材料または誘電体材料の薄膜に
より覆われるリザーバを有する基板の表面に、リザーバキャップの形態でパター
ニングされる。フォトレジストは、リザーバの覆われた開口部のちょうど上にあ
る領域がフォトレジストに覆われていないままで、リザーバキャップの形状をす
るように成長させられる。薄膜の材料が、蒸発、スパッタリング、化学気相成長
、溶媒鋳造、スリップ鋳造、密着焼付法、スピンコーティング、または公知の他
の薄膜堆積技術等の方法により、基板上に堆積される。膜堆積の後、フォトレジ
ストが基板から取り除かれる。これにより、フォトレジストにより覆われていな
い領域を除いて、堆積された膜が除去される（リフトオフ技術）。これにより、
基板表面の材料がリザーバキャップの形態で残る。代替的な方法は、デバイスの
表面全体にわたって材料を堆積する工程、ＵＶフォトリソグラフィまたは赤外線
（ＩＲ）フォトリソグラフィを用いて、薄膜の上にフォトレジストをパターニン
グすることにより、フォトレジストがリザーバキャップの形状でリザーバ上に存
在するようにさせる工程、およびプラズマ、イオンビーム、または化学エッチン
グ技術を用いてマスクされていない材料をエッチングする工程を包含する。次い
で、フォトレジストが取り除かれ、リザーバを覆う薄膜キャップが残る。リザー
バキャップ材料の通常の膜厚は、０．０５μｍから数ミクロンの間である。

【００４７】種々の形状およびサイズのレジスタが、先の段落で述べた公知の同様のフォト
リソグラフィ、堆積、およびエッチング技術を用いて、リザーバの内側またはリ
ザーバキャップの近くに製造される。薄膜レジスタは、リザーバ内の分子または
リザーバキャップに熱を選択的に加えるために用いられ、プラチナまたは金等の
金属、セラミックス、半導体、およびなんらかのポリマーを含む、１種類以上の
材料を含み得る。

【００４８】いくつかの実施形態では、シリコン酸化物（ＳｉＯ_x）またはシリコン窒化物
（ＳｉＮ_x）等の絶縁材料または誘電体材料が、化学気相蒸着（ＣＶＤ）、電子
またはイオンビーム蒸着、スパッタリング、もしくはスピンコーティング等の方
法により、デバイスの表面全体にわたって堆積される。フォトレジストが、誘電
体をエッチングすることを防ぐために、各リザーバを覆うリザーバキャップ上を
除いて、誘電体上にパターニングされる。誘電体材料は、プラズマ、イオンビー
ム、または化学エッチング技術によりエッチングされ得る。この膜の目的は、レ
ジスタが周囲の環境にさらされる必要がない全ての領域において、レジスタの腐
食、分解、または溶解を防ぐことである。

【００４９】１つの実施形態では、レジスタは、電流がレジスタに印加されたときに、リザ
ーバ内の材料が膨張、収縮、蒸発、またはリザーバキャップが破裂するまでリザ
ーバ内の圧力を上昇させる反応をするように、リザーバ内に配置される。別の実
施形態では、レジスタは、電流がレジスタに印加されたときに、リザーバキャッ
プが膨張または収縮により破裂するか、または構造保全を失わせる相変化を起こ
すように、リザーバキャップの近くに配置される。リザーバが開口されると、分
子が、分解放出システムの分解または溶解速度に依存した速度、もしくは非分解
放出システムからの分子の拡散速度、または非分解放出システムを介する分子の
拡散速度でリザーバから放出される。

【００５０】（Ｅ．絶縁体膜の除去（リザーバエッチングストップ））リザーバの製造中にマスクおよびエッチングストップとして用いられる、リザ
ーバを覆う絶縁材料または誘電体材料の薄膜は、リザーバを充填する前に能動型
時間放出デバイスから、そして（リザーバが完全に基板をわたって広がっている
場合）リザーバを充填した後に受動型時間放出デバイスから除去されなければな
らない。この膜は、２通りの方法で除去され得る。まず、この膜は、イオンビー
ムまたは反応性イオンプラズマにより除去され得る。好適な実施形態では、絶縁
材料として用いられるシリコン窒化物が、酸素、およびＣＨＦ₃、ＣＦ₄、または
ＳＦ₆等のガスを含むフッ素からなる反応性イオンプラズマにより除去され得る
。２つ目は、この膜は、化学エッチングにより除去され得る。例えば、緩衝され
たフッ化水素酸（ＢＨＦまたはＢＯＥ）が、二酸化シリコンをエッチングするた
めに用いられ得、熱リン酸（ｈｏｔｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃａｃｉｄ）が、シ
リコン窒化物をエッチングするために用いられ得る。

【００５１】（Ｆ．リザーバ充填）送達のための分子を含む放出システムが、注入、インクジェット印刷、または
スピンコーティングにより、リザーバの大きな開口部に挿入される。各リザーバ
は、異なる分子をおよび注入量を含み得る。同様に、各リザーバ内の分子の放出
動力学は、放出システムおよびキャップ材料の選択により変わり得る。さらに、
各リザーバ内の放出システムおよびキャップ材料の混合または層形成は、放出動
力学を特定の用途の必要性に適合させるために用いられ得る。

【００５２】送達される分子を含む放出システムを充填されたリザーバのマイクロチップ上
の分布は、患者の医療の必要性またはそのシステムの他の要件に依存して変わり
得る。薬物の送達の用途では、例えば、ロウ（ｒｏｗ）の各々の薬物は相互に異
なり得る。１つのロウは、ホルモンを含み得、別のロウはメタボライトを含み得
る。また、放出システムは、１つのリザーバからは高速で、別のリザーバからは
遅い速度で薬物を放出するために、各ロウ内で異なり得る。投与量もまた、各ロ
ウ内で変わり得る。深い（１０μｍよりも深い）リザーバまたは大きな（５０μ
ｍよりも大きい）開口部を備えたリザーバを有するデバイスに関して、異なる量
の材料を各リザーバに直接注入するか、またはインクジェット印刷することによ
り、リザーバの充填量を相違させることができる。リザーバ間の変動は、浅い（
１０μｍよりも浅い）リザーバ、基板を完全には通過しないリザーバ、または小
さな（５０μｍよりも小さい）開口部を備えたリザーバを有するデバイスで、受
動型時間放出リザーバキャップのスピンコーティングによる製造に関し上述した
ように、選択されたリザーバをマスクする工程、スピンコーティングする工程、
およびエッチングする工程の繰り返される段階的な処理により達成される。好ま
しくは、放出システムおよび送達される分子は、リザーバへの適用前に混合され
る。注入、インクジェット印刷、およびスピンコーティングは、リザーバを充填
する好適な方法であるが、各リザーバは、毛管作用または表面張力により、真空
または他の圧力勾配を用いてリザーバに材料を引き込むかまたは押し込むことに
より、遠心分離および関連処理によってリザーバに材料を溶かし込むことにより
、手動で固体をリザーバに詰め込むことにより、もしくはこれらまたは同様のリ
ザーバ充填技術の任意の組み合わせにより、個別に充填され得る。

【００５３】能動型および受動型の両方の放出デバイスの好適な実施形態では、充填のため
に用いられるリザーバの開口部（すなわち、リザーバキャップエンドの反対の開
口部）が、種々の公知技術のうちのいずれかを用いて、リザーバの充填に続いて
、シーリングされる。例えば、シーリングは、開口部をわたって、硬質の受板ま
たは薄い可撓性膜をボンディングすることにより提供され得る。あるいは、開口
部は、流体材料（例えば、開口部をふさぎ、シールを形成するために硬化する接
着剤）を塗布することによりシーリングされ得る。別の実施形態では、（例えば
、第２のデバイスの）第２の基板部分が、図６に示すように、リザーバの開口部
にわたってボンディングされ得る。

【００５４】（Ｇ．デバイスパッケージング、制御回路、および電源）受動型デバイスおよび能動型デバイスのリザーバを充填するために介する開口
部は、ウエハボンディングによって、もしくは防水エポキシまたは周囲の流体を
通さない他の適切な材料を用いてシーリングされる。生体内での用途のために、
リザーバおよび電極を含むデバイスの表面を除く、ユニット全体が、そのシステ
ムに適切な材料のケースに入れられる。生体内での用途のために、ユニットは、
好ましくは、ポリ（エチレングリコール）またはポリテトラフルオロエチレン等
の生体適合材料でカプセル化される。

【００５５】能動時間放出デバイスによる分子の放出のためのメカニズムは、収縮または除
かれなければならない、ともに合わされたか、または接着された複数の部分には
依存しない。各リザーバの放出時間の制御は、図３に概略的に示されるように、
予めプログラムされたマイクロプロセッサによって、リモコンによって、バイオ
センサからの信号によって、またはこれらの方法の任意の組み合わせによって達
成され得る。最初に、マイクロプロセッサは、プログラム可能読出し専用メモリ
（ＰＲＯＭ）等のメモリソース、タイマー、デマルチプレクサ、ならびに例えば
、Ｊｏｎｅｓら（１９９５年）およびＢａｔｅｓら（１９９２年）により記載さ
れるようなマイクロバッテリ等の電源とともに用いられる。放出パターンは、ユ
ーザにより、ＰＲＯＭに直接書き込まれる。ＰＲＯＭは、これらの命令をマイク
ロプロセッサに送信する。タイマーにより示される、放出のための時間に達する
と、マイクロプロセッサは、特定のリザーバのアドレス（位置）に対応する信号
をデマルチプレクサに送信する。デマルチプレクサは、電位または電流等の入力
をマイクロプロセッサによりアドレシングされたリザーバに送信する。マイクロ
バッテリは、ＰＲＯＭ、タイマー、およびマイクロプロセッサを動作させるため
に電力を提供し、デマルチプレクサにより特定のリザーバに向けられる電位また
は電流入力を提供する。これらのコンポーネントの各々の製造サイズおよび位置
は、特定の用途の要件に依存する。１つの実施形態では、メモリ、タイマー、マ
イクロプロセッサ、およびデマルチプレクサ回路は、チップの表面上に直接統合
される。マイクロバッテリは、チップの反対側に取り付けられ、バイアまたは細
いワイヤによりデバイス回路に接続される。しかしながら、多くの場合、メモリ
、タイミング、処理、およびデマルチプレクシングのためには、個別の予め製造
されたコンポーネントチップを用いることが好ましい。これらのコンポーネント
は、マルチチップモジュール（ＭＣＭ）等のパッケージまたはハイブリッドパッ
ケージ内で、薬品送達マイクロチップと統合され得るか、またはバッテリを備え
た小型化された送達デバイスの裏側に取り付けられ得る。用いられる予め製造さ
れたチップのサイズおよびタイプは、送達デバイスの全体寸法およびリザーバの
数に依存する。２番目に、電流をレジスタに印加することによる特定のリザーバ
の活性化は、リモコンにより外部で制御され得る。リモコンのために用いられる
回路の大部分は、予めプログラムされた方法で用いられるものと同じである。主
な相違点は、ＰＲＯＭが信号受信器に置き換えられることである。電波、マイク
ロ波、低電力レーザ、または超音波等の信号は、例えば、コンピュータまたは超
音波生成器等の外部ソースにより、受信器に送信される。信号は、マイクロプロ
セッサに送信され、そこで、リザーバアドレスに変換される。次いで、電力が、
デマルチプレクサを介して、適切なアドレスを有するリザーバに向けられる。３
番目に、バイオセンサが周囲の流体内の分子を検出するために、マイクロチップ
に統合される。分子の濃度が一定のレベルに達すると、センサは、１以上のリザ
ーバを開口するためにマイクロプロセッサに信号を送信する。マイクロプロセッ
サは、デマルチプレクサを介して、１つまたは複数の特定のリザーバに電力を向
ける。

【００５６】（Ｈ．現在の制御方法）リザーバ開口および化学的放出の方法は、リザーバ内の材料の温度変化または
リザーバキャップを形成する材料の温度変化によってリザーバキャップを破裂さ
せることに基づく。好適な実施形態において、このような温度変化は、マイクロ
チップ自体、またはマイクロチップまたはその関連パッケージングに取り付けら
れた小型の予め製造されたチップレジスタ表面に組み込まれたフィルムレジスタ
を用いて誘導される。温度変化は、レジスタを通過する電流量、およびリザーバ
内の材料またはリザーバキャップの材料自体の熱特性によって制御され得る。付
与される電流量および付与期間に対する制御は、マイクロプロセッサ、リモート
コントロール、バイオセンサまたはこれらのデバイスの組み合わせによって制御
され得る。

【００５７】（マイクロチップデバイスの適用）パッシブまたはアクティブマイクロチップデバイスは、多くのインビボおよび
インビトロ適用を有する。マイクロチップは、少量の制御された量の化学試薬ま
たは他の分子を溶液または反応混合物に、精密に制御されたタイミングおよび速
度で送達するために、インビトロで用いられ得る。分析化学および医療診断は、
マイクロチップ送達デバイスが用いられ得る分野の例である。マイクロチップは
、薬物送達デバイスとしてインビボで用いられ得る。マイクロチップは、外科的
手法または注入によって患者に移植され得、または呑み込まれ得る。マイクロチ
ップは、動物、または記憶できないか投薬するのに十分歩行可能な人間への薬物
の送達を提供する。マイクロチップはさらに、様々な速度、かつ変化する送達タ
イミングで、多くの異なる薬物を送達する。

【００５８】（実施例）本明細書において説明するデバイスおよび方法は、以下の実施例（本発明の範
囲を限定するものではない）を参照することによってさらに理解される。

【００５９】実施例１〜３は製造プロセスを説明し、図１および図２を参照して理解され得
る。実施例１は、リザーバキャップの近傍に配置された薄膜レジスタに電流を印
加することにより起こる温度変化によって破れるリザーバキャップを有する、能
動放出マイクロチップデバイスを製造するプロセスを説明する。実施例２は、レ
ジスタがリザーバ内に配置されること以外は実施例１と同様の、能動放出マイク
ロチップデバイスを製造するプロセスを説明する。実施例３は、受動放出マイク
ロチップデバイスを製造するプロセスを説明する。

【００６０】実施例４〜６は、マイクロチップデバイスのさまざまな実施形態を詳細に説明
する。

【００６１】（実施例１：リザーバキャップの近傍にレジスタを有する能動放出マイクロチ
ップの製造）１）両面が研磨された、プライムグレード（ｐｒｉｍｅｇｒａｄｅ）の、（１
００）方向に配向されたシリコンウエハ（つまり基板）を得る。

【００６２】ウエハの厚さ＝約２９５〜３１０μｍ２）ＳＶＧ／Ｔｈｅｒｍｃｏ７０００Ｓｅｒｉｅｓ垂直管リアクタ（ＶＴＲ）内
で、ウエハの両側面上に、約１６００〜１９００Åの低ストレス（１０：１、シ
リコンリッチ）窒化シリコンを堆積する（３００ａ／３００ｂ／３００ｃ／３０
０ｄ）。

【００６３】気体流量：アンモニア（ＮＨ₃）＝２４ｓｃｃｍジクロロシラン（ＳｉＨ₂Ｃｌ₂）＝２５３ｓｃｃｍ温度＝７８０℃ チャンバ圧力＝２６８ｍｔｏｒｒ堆積速度＝約３０Å／分３）ポジ型のフォトレジスト（ＰＲ）を正方形（約５００μｍ×５００μｍ）に
パターニングする。この正方形部分は、堆積された低ストレス窒化シリコンを有
するウエハの一方の側面上において大きなリサーバ開口部として働く。

【００６４】ウエハの両側面上にヘキサメチルジシラザンを堆積真空オーブン内に（「ＨＭＤＳ蒸気プライム」）１５０℃で約３０分フォトレジスト（ＰＲ）タイプ−ＯＣＧ８２５−２０ＰＲスピン速度および時間（ＳｏｌｉｔｅｃＩｎｃ．のＭｏｄｅｌ５１
１０スピナー）５００ｒｐｍで７秒（コート）、７５０ｒｐｍで７秒（拡散）、３５００ｒｐｍで３０秒（スピン）プリベーク（ＢｌｕｅＭＭｏｄｅｌＤＤＣ−１４６Ｃオーブン内で
）：９０℃で３０分コンタクトアライナ（ｃｏｎｔａｃｔａｌｌｉｇｎｅｒ）（Ｋａｒｌ
ＳｕｓｓＭｏｄｅｌＭＡ４）内で、パターニングされたマスクを用いて各ウ
エハを紫外線（ＵＶ）露光波長＝３２０ｎｍで３２秒現像液のタイプ−ＯＣＧ９３４１：１露光されたウエハをわずかに攪拌された室温の現像液に浸ける現像時間＝約４０秒カスケードリンス＝２分スピンリンスドライヤ（ＳＲＤ）内でウエハのリンスおよび乾燥ポストベーク（ＢｌｕｅＭＭｏｄｅｌＤＤＣ−１４６Ｃオーブン内
で）：１２０℃で３０分４）プラズマエッチャー（ＰｌａｓｍａｑｕｅｓｔＳｅｒｉｅｓＩＩＲｅ
ａｃｔｏｒＭｏｄｅｌ１４５）を用いて、下地シリコンまでＶＴＲ窒化物を
エッチングする（３２０ａ／３２０ｂ／３２０ｃ／３２０ｄ）。

【００６５】気体流量：酸素（Ｏ₂）＝２ｓｃｃｍ、ヘリウム（Ｈｅ）＝１５ｓｃｃ
ｍ、四フッ化炭素（ＣＦ₄）＝１５ｓｃｃｍ電力ＲＦ＝１０Ｗ、ＥＣＲ＝１００Ｗチャンバ圧力＝２０ｍｔｏｒｒ温度＝２５℃ 窒化物エッチング速度＝約３５０Å／分５）溶媒（アセトン、メタノール、イソプロパノール）を用いて余分なＰＲを除
去６）湿式処理フード（Ｓｅｍｉｆａｂ，Ｉｎｃ．製）内において、露出したシリ
コンを水酸化カリウム（ＫＯＨ）水溶液でエッチング（３４０ａ／３４０ｂ／３
４０ｃ／３４０ｄ）。

【００６６】濃度＝約３８〜４０重量％温度＝約８５〜９０℃ エッチング速度＝約１μｍ／分７）湿式処理フード（ＬａｍｉｎａｉｒｅＣｏｒｐ．製）内でポストＫＯＨ洗
浄を行って、クリーンルーム内のＫ⁺汚染を避けるピラニア洗浄を１５分ダンプリンス＝３回フッ化水素酸（ＨＦ）浸漬水：ＨＦ＝５０：１（体積比）の溶液内に１０秒ダンプリンス＝３回標準ＲＣＡ洗浄ＳＲＤ内でリンスおよび洗浄８）窒化物メンブレン近隣においてイメージ反転ＰＲをパターニングして、そ
の後のプラチナリフトオフプロセスに備える。

【００６７】真空オーブン中のＨＭＤＳ蒸気プライム：１５０℃で約３０分フォトレジストタイプ（ＰＲ）−ＡＺ５２１４ＥＰＲスピンの速度および回数（ただし、ＳｏｌｉｔｅｃＩｎｃ．のモデル５
１１０のスピナーの場合）：５００ｒｐｍで６秒（コート）；７５０ｒｐｍで６
秒（拡散）；および４０００ｒｐｍで３０秒（スピン）（ＢｌｕｅＭモデルのＤＤＣ−１４６Ｃオーブンにおける）予備加熱：９０
℃で３０分パターニングされたマスクを用いた接触アライナ（ＫａｒｌＳｕｓｓモデル
ＭＡ４）中での各ウエハの紫外線（ＵＶ）への暴露波長＝３２０ｎｍにおいて４０秒オーブン（ＢｌｕｅＭモデルＤＤＣ−１４６Ｃ）中の金属プレート上で１２
０℃で９０秒加熱する接触アライナ（ＫａｒｌＳｕｓｓモデルＭＡ４）において、パターニングさ
れたマスクを用いずに各ウエハをＵＶフラッドに暴露する（すなわち、ウエハ全
体を暴露する）。

【００６８】波長＝３２０ｎｍにおいて約２００秒顕色剤のタイプ−ＡＺ４２２ＭＩＦ暴露されたウエハを、わずかに攪拌された室温の顕色剤中に入れる。

【００６９】顕色時間＝約１分３０秒カスケードリンス＝２分スピンリンスドライヤ（ＳＲＤ）中のウエハをリンスおよび乾燥する。

【００７０】９）電子ビーム蒸発器（ＴｅｍｅｓｃａｌＳｅｍｉｃｏｎｄｕｃｔｏｒＰ
ｒｏｄｕｃｔｓのモデルＶＥＳ２５５０）中のリフトオフプレート（ウェハホ
ルダ）を用いて、各ウエハのイメージ反転ＰＲのパターニング側の上にプラチナ
を蒸発させる。

【００７１】プラチナ堆積速度＝５Å／秒プラチナ厚さ＝約３０００Å ベース圧力＝約５．０×１０^-7ｔｏｒｒ室温（外部からの加熱または冷却無し）１０）アセトンでプラチナ層をリフトオフする、３６０ａ／３６０ｂ。

【００７２】１１）溶媒（アセトン、メタノール、イソプロパノール）でウエハを洗浄する
。

【００７３】１２）プラズマエッチャー（ＰｌａｓｍａｑｕｅｓｔシリーズＩＩの反応器モ
デル１４５）において、酸素プラズマ洗浄（アッシュ）を行う。

【００７４】ガスフロー：Ｏ₂＝２５ｓｃｃｍ；Ｈｅ＝１５ｓｃｃｍ出力：ＲＦ＝１０Ｗ；ＥＣＲ＝２００Ｗチャンバ圧力＝２０ｍｔｏｒｒ温度＝２５℃ １３）ＰＥＣＶＤチャンバ（Ｐｌａｓｍａ−Ｔｈｅｒｍ７００シリーズのウ
エハ／バッチデュアルチャンバプラズマ処理システム）を用いて、プラズマに
よって強化された化学蒸着法（ＰＥＣＶＤ）による二酸化ケイ素を、自身の上に
プラチナレジスタを載せたウエハの表面全体上に堆積させる。

【００７５】ガスフロー：Ｎ₂中に２％のＳｉＨ₄＝４００ｓｃｃｍ；Ｎ₂Ｏ＝９００ｓｃｃ
ｍＲＦ出力＝２０Ｗチャンバ圧力＝９００ｍｔｏｒｒ堆積速度＝約２５０〜５００Å／分温度＝３５０℃ １４）溶媒（例えば、アセトン、メタノール、イソプロパノール）でウエハを
洗浄する。

【００７６】１５）ＰＲをパターニングして、プラチナレジスタ３９０ａ／３８０ｂの部分
を被覆する二酸化ケイ素の部分を露出させる。（工程１３、１４および１５にお
いて述べたような酸化物層の包有物は任意である。）真空オーブン中のＨＭＤＳ蒸気プライム：１５０℃で約３０分フォトレジスト（ＰＲ）タイプ：ＯＣＧ８２５−２０ＰＲスピン速度および回数（ただし、ＳｏｌｉｔｅｃＩｎｃ．のモデル５１
１０スピナーの場合）：５００ｒｐｍで７秒（コート）；７５０ｒｐｍで７秒（拡散）；および３５０
０ｒｐｍで３０秒（スピン）（ＢｌｕｅＭモデルＤＤＣ−１４６Ｃオーブン中での）予備加熱：９０℃で
３０分パターニングされたマスクを用いた接触アライナ（ＫａｒｌＳｕｓｓモデル
ＭＡ４）中での各ウエハの紫外線（ＵＶ）への暴露：波長＝３２０ｎｍで３２秒顕色剤のタイプ＝ＯＣＧ９３４１：１暴露されたウエハを、わずかに攪拌された室温の顕色剤中に入れる。

【００７７】顕色時間＝約５５秒カスケードリンス＝２分スピンリンスドライヤ（ＳＲＤ）において、ウエハをリンスおよび乾燥する。
（ＢｌｕｅＭモデルＤＤＣ−１４６Ｃオーブン）中での事後加熱：１２０℃で
３０分１６）プラズマエッチャー（ＰｌａｓｍａｑｕｅｓｔシリーズＩＩの反応器モ
デル１４５）を用いて、プラチナ表面に対して露出した二酸化ケイ素をエッチン
グする。

【００７８】ガスフロー：Ｈｅ＝１５ｓｃｃｍ；ＣＦ₄＝１５ｓｃｃｍ出力：ＲＦ＝１０Ｗ；ＥＣＲ＝１００Ｗチャンバ圧力＝２０ｍｔｏｒｒ温度＝１５℃ 二酸化ケイ素のエッチング速度＝約２１５Å／分１７）プラズマエッチャー（ＰｌａｓｍａｑｕｅｓｔシリーズＩＩの反応器モ
デル１４５）を用いて、デバイス背面から窒化物メンブレンをエッチング（例え
ば、完全除去）する。

【００７９】ガスフロー：Ｏ₂＝２ｓｃｃｍ；Ｈｅ＝１５ｓｃｃｍ；およびＣＦ₄＝１５ｓｃ
ｃｍ出力：ＲＦ＝１０Ｗ；ＥＣＲ＝１００Ｗチャンバ圧力＝２０ｍｔｏｒｒ温度＝２５℃ 窒化物のエッチング速度＝約３５０Å／分１８）マイクロインジェクタ（ＷｏｒｌｄＰｒｅｃｉｓｉｏｎＩｎｓｔｒ
ｕｍｅｎｔｓＵｌｔｒａＭｉｃｒｏＰｕｍｐＵＭＰＩＩ）を用いて、
熱反応性ポリマーの溶液を大型のリザーバの開口部４００ｂに注入する。毛管現
象および表面張力により、材料がリザーバの小開口部から流出するのを防ぐ。

【００８０】１９）熱反応性ポリマー溶液中の溶媒を気化させると、その結果、小型のリザ
ーバの開口部４２０ｂを被覆する固形のポリマーリザーバキャップが形成される
。

【００８１】乾燥時間および乾燥温度は、ポリマー溶液中に用いられる特定の溶媒によって
異なる（例えば、水はメタノールよりも気化するのに時間がかかる）。

【００８２】２０）マイクロインジェクタまたは他の充填技術を用いて、放出システム４０
０ａ／４２０ａ（および４２０ｂと４４０ｂとの間で示した工程）を用いてリザ
ーバを充填し、次いで、バッキングプレートを基板４４０ａ／４４０ｂのリザー
バの大開口部側にわたって結合させることにより、大型のリザーバの開口部をシ
ーリングする。

【００８３】２１）ダイシングソー（ｄｉｅｓａｗ）（ＤｉｓｃｏＡｕｔｏｍａｔｉｃ
ＤｉｃｉｎｇＳａｗのモデルＤＡＤ−２Ｈ／６Ｔ）を用いて、ウエハをダイス
状にする。

【００８４】この処理により、４インチのウエハ１つあたり２１個のデバイスが得られ、各
デバイスの側部のサイズは１７ｍｍ×１７ｍｍとなる。

【００８５】リザーバキャップ近隣にレジスタを有するアクティブマイクロチップデバイス
の作製が終了する。

【００８６】この方法は、上記処理工程のいくつかの順序を変更することにより簡単に変更
が可能であり、これにより、温度反応性リザーバキャップを形成する他の方法を
用いることが可能となる。例えば、キャップ材料を、窒化物メンブレンによって
被覆されたリザーバ開口部を有するシリコンウエハの表面上にスピンコートして
もよく、また、フォトリソグラフィーを用いてキャップ材料をパターニングして
、化学的エッチング方法またはドライエッチング方法を用いてエッチングして、
リザーバキャップ３８０ａを形成してもよい。これらの技術を用いて、リザーバ
キャップを任意の形状、サイズ、および配置で形成することが可能となる（例え
ば、４４０ａのリザーバキャップを４４０ｂと比較のこと）。

【００８７】あるいは、処理工程の順序と、本実施例において上述したフォトリソグラフィ
ーマスク上のパターンとを簡単に変更して、リザーバキャップ材料の直接上また
はリザーバキャップ材料の直接下にレジスタを作製することが可能である。

【００８８】（実施例２：リザーバ中にレジスタを有するアクティブ放出マイクロチップの
作製）窒化物メンブレンで被覆されたリザーバを含む第１のウエハを生成するための
１）から７）までの工程は、実施例１の工程と同じである。

【００８９】８）第２のウエハ３７０ａ／３７０ｂ（例えば、シリコンウエハまたはガラス
等の他の基板）上にイメージ反転ＰＲをパターニングして、その後のプラチナリ
フトオフプロセスに備える。

【００９０】真空オーブン中のＨＭＤＳ蒸気プライム：１５０℃で約３０分フォトレジストタイプ（ＰＲ）−ＡＺ５２１４ＥＰＲスピンの速度および回数（ただし、ＳｏｌｉｔｅｃＩｎｃ．のモデル５
１１０のスピナーの場合）：５００ｒｐｍで６秒（コート）；７５０ｒｐｍで６
秒（拡散）；および４０００ｒｐｍで３０秒（スピン）（ＢｌｕｅＭモデルのＤＤＣ−１４６Ｃオーブンにおける）予備加熱：９
０℃で３０分パターニングされたマスクを用いた接触アライナ（ＫａｒｌＳｕｓｓモデル
ＭＡ４）中での各ウエハの紫外線（ＵＶ）への暴露波長＝３２０ｎｍにおいて４０秒オーブン（ＢｌｕｅＭモデルＤＤＣ−１４６Ｃ）中の金属プレート上で１２
０℃で９０秒加熱する。

【００９１】接触アライナ（ＫａｒｌＳｕｓｓモデルＭＡ４）において、パターニングさ
れたマスクを用いずに各ウエハをＵＶフラッドに暴露する（すなわち、ウエハ全
体を暴露する）。

【００９２】波長＝３２０ｎｍにおいて約２００秒顕色剤のタイプ−ＡＺ４２２ＭＩＦ暴露されたウエハを、わずかに攪拌された室温の顕色剤中に入れる。

【００９３】顕色時間＝約１分３０秒カスケードリンス＝２分スピンリンスドライヤ（ＳＲＤ）において、ウエハをリンスおよび乾燥する。

【００９４】９）電子ビーム蒸発器（ＴｅｍｅｓｃａｌＳｅｍｉｃｏｎｄｕｃｔｏｒＰ
ｒｏｄｕｃｔｓのモデルＶＥＳ２５５０）中のリフトオフプレート（ウェハホ
ルダ）を用いて、第２のウエハのイメージ反転ＰＲのパターニング側の上にプラ
チナを蒸発させる。

【００９５】プラチナ堆積速度＝５Å／秒プラチナ厚さ＝約３０００Å ベース圧力＝約５．０×１０^-7ｔｏｒｒ室温（外部からの加熱または冷却無し）１０）アセトンでプラチナ層をリフトオフする、３７２ａ／３７２ｂ。

【００９６】１１）溶媒（アセトン、メタノール、イソプロパノール）で第２のウエハを洗
浄する。

【００９７】１２）プラズマエッチャー（ＰｌａｓｍａｑｕｅｓｔシリーズＩＩの反応器モ
デル１４５）において、第２のウエハを酸素プラズマ洗浄（アッシュ）する。

【００９８】ガスフロー：Ｏ₂＝２５秒Ｈｅ＝１５ｓｃｃｍ出力：ＲＦ＝１０ＷＥＣＲ＝２００Ｗチャンバ圧力＝２０ｍｔｏｒｒ温度＝２５℃ １３）マイクロインジェウエハＷｏｒｌｄＰｒｅｃｉｓｉｏｎＩｎｓｔｒ
ｕｍｅｎｔｓＵｌｔｒａＭｉｃｒｏＰｕｍｐ−ＵＭＰＩＩ）を用いて、
放出システムおよび分子またはこれらの任意の組み合わせを、第１のウエハ３６
０ｃ／３６０ｄ（３８０ｃ／３８０ｄと同じもの）のリザーバに注入する。

【００９９】１４）第２のウエハ上の抵ウエハ、第１のウエハ４００ｃ／４００ｄのリザー
バとのアラインメントをとり、化学接着剤もしくは熱接着剤を用いるかまたは標
準的なＳｉ−Ｓｉ結合技術もしくはＳｉ−ガラス結合技術（例えば、陽極結合（
ａｎｏｄｉｃｂｏｎｄｉｎｇ））４２０ｃ／４２０ｄを用いて、これらの２枚
のウエハを互いに結合させる。

【０１００】１５）ダイシングソー（ＤｉｓｃｏＡｕｔｏｍａｔｉｃＤｉｃｉｎｇＳ
ａｗのモデルＤＡＤ−２Ｈ／６Ｔ）を用いて、ウエハをダイス状にする。

【０１０１】この処理により、４インチのウエハ１つあたり２１個のデバイスが得られ、各
デバイスの側部のサイズは１７ｍｍ×１７ｍｍとなる。

【０１０２】リザーバ内にレジスタを有するアクティブマイクロチップデバイスの作製が終
了する。

【０１０３】図２ｃに示す最終生成物中のエッチングマスク材料は、可裂（ｒｕｐｔｕｒａ
ｂｌｅ）リザーバキャップ４２０ｃとして機能するか、または、放出側（レジス
タの遠位側）上においてリザーバキャップ材料層と取り換えられる。リザーバキ
ャップ材料は、可裂性であるか、または、浸透性もしくは半浸透性のメンブレン
材料のいずれかである。後者の場合、浸透性は温度によって異なり、そのため、
リザーバ中の分子は、レジスタが活性化されない場合または温度が選択閾値温度
を下回る場合、メンブレン（すなわち、リザーバキャップ）を無視できる速度で
通過するかまたは全く通過しない。しかし、レジスタの活性化および／またはマ
イクロチップ周囲の環境温度の（選択閾値温度を超えた）上昇によってメンブレ
ンが加熱されると、そのメンブレン（すなわち、リザーバキャップ）の浸透性は
十分なものとなり、これにより、リザーバから分子が放出される。この実施形態
において、レジスタの活性化および不活性化は、レジスタの位置がリザーバ内で
あってもまたはリザーバキャップ近隣であっても、リザーバからの分子の放出を
制御するオン／オフスイッチとして機能することができる。

【０１０４】あるいは、図２ｄに示すように、図示の最終生成物中のエッチングマスク材料
を、放出側（レジスタの遠位部）４４０ｄ上で除去する。この実施形態において
、リザーバキャップは提供されず、そのため、（レジスタが不活性化状態の場合
または温度が選択閾値温度を下回る場合にリザーバから無視できる程度の分子を
放出するかまたは分子を放出しない）固形物放出システムまたはゲル放出システ
ムを選択することによって、リザーバからの分子の放出を、熱によって制御する
。しかし、加熱の際、レジスタの活性化および／または環境温度の上昇によって
、放出システムは、（例えば、放出システムまたはその一部に相変化（例えば、
融解、気化、昇華、溶解）を生じさせるか、放出システムの劣化可能なマトリク
ス部分に劣化または反応を生じさせるか、または、放出システムマトリクスの浸
透性を変更することにより）分子を放出する。

【０１０５】（実施例３：パッシブ放出マイクロチップの作製）１）両側が研磨された最上グレードの（１００）配向のシリコンウエハを、そ
のウエハを完全に貫通して伸びたリザーバを有するデバイス用に入手するか、ま
たは、片側が研磨された最上グレードの（１００）配向のシリコンウエハを、ウ
エハを完全には貫通して伸びないリザーバを有するデバイス用に入手する。

【０１０６】ウエハ厚さ＝約２９５〜３１０μｍ（ただし、ウエハを完全に貫通して伸びる
リザーバを有するデバイスの場合）（ウエハを貫通して伸びるリザーバを有さな
いデバイスの場合、ウエハ厚さは任意の所望の厚さでよい）２）ＳＶＧ／Ｔｈｅｒｍｃｏ７０００シリーズの垂直チューブ型反応器（ＶＴ
Ｒ）３０において、約１６００〜１９００Åの低ストレスの（１０：１でシリコ
ンを多量に含有する）窒化ケイ素をウエハの両側上に堆積させる。

【０１０７】ガスフロー：アンモニア（ＮＨ₃）＝２４ｓｃｃｍジクロロシラン（ＳｉＨ₂Ｃｌ₂）＝２５３ｓｃｃｍ温度＝７８０℃ チャンバ圧力＝２６８ｍｔｏｒｒ堆積速度＝約３０Å／分３）正のＰＲを、（ウエハを完全に貫通して伸びるリザーバを有するデバイス
の場合は約５００μｍ×５００μｍで、または、ウエハを完全に貫通して伸びる
リザーバを有さないリザーバの場合は任意の所望の寸法で）正方形としてパター
ニングする。これは、それら３２上に堆積された低ストレスの窒化ケイ素を有す
るウエハの片側上の大型のリザーバ開口部として機能する。

【０１０８】ウエハの両側上へのヘキサメチルジシラザンの堆積真空オーブン中での（「ＨＭＤＳ蒸気プライム」）：１５０℃で約３０分フォトレジスト（ＰＲ）タイプ−ＯＣＧ８２５−２０ＰＲスピン速度および回数（ただし、ＳｏｌｉｔｅｃＩｎｃ．モデルの５１
１０スピナーの場合）：５００ｒｐｍで７秒（コート）；７５０ｒｐｍで７秒（
拡散）；および３５００ｒｐｍで３０秒（スピン）（ＢｌｕｅＭモデルＤＤＣ−１４６Ｃオーブン中での）予備加熱：９０℃で
３０分パターニングされたマスクを用いた接触アライナ（ＫａｒｌＳｕｓｓモデ
ルＭＡ４）中での各ウエハの紫外線（ＵＶ）への暴露：波長＝３２０ｎｍで３２
秒顕色剤のタイプ−ＯＣＧ９３４１：１暴露されたウエハを、わずかに攪拌された室温の顕色剤中に入れる。

【０１０９】顕色時間＝約４０秒カスケードリンス＝２分スピンリンスドライヤ（ＳＲＤ）においてウエハをリンスおよび乾燥する。

【０１１０】（ＢｌｕｅＭモデルＤＤＣ−１４６Ｃオーブンに）中での事後加熱：１２０
℃で３０分４）プラズマエッチャー（ＰｌａｓｍａｑｕｅｓｔシリーズＩＩの反応器モデル
１４５）３２を用いて、ＶＴＲ窒化物を下のシリコンまでエッチングする。

【０１１１】ガスフロー：酸素（Ｏ₂）＝２ｓｃｃｍヘリウム（Ｈｅ）＝１５ｓｃｃｍ四フッ化炭素（ＣＦ₄）＝１５ｓｃｃｍ出力：ＲＦ＝１０ＷＥＣＲ＝１００Ｗチャンバ圧力＝２０ｍｔｏｒｒ温度＝２５℃ 窒化物エッチング速度＝約３５０Å／分５）過剰なＰＲを溶媒（アセトン、メタノール、イソプロパノール）を用いて
除去する。

【０１１２】６）（Ｓｅｍｉｆａｂ，Ｉｎｃ．製の）湿式法フード（ｗｅｔｐｒｏｃｅｓ
ｓｉｎｇｈｏｏｄ）３４中の水溶性の水酸化カリウム（ＫＯＨ）において、露
出したシリコンをエッチングする。

【０１１３】濃度＝約３８〜４０重量％温度＝約８５〜９０℃ エッチング速度＝約１μｍ／分７）その後、湿式法フード（ＬａｍｉｎａｉｒｅＣｏｒｐ．製）においてＫ
ＯＨで洗浄して、クリーンルームのＫ⁺汚染を防ぐ。

【０１１４】ピラニア（Ｐｉｒａｎｈａ）洗浄：１５分ダンプリンス＝３回フッ化水素酸（ＨＦ）浸漬：水：ＨＦの（体積比が）５０：１の溶液で１０秒ダンプリンス＝３回標準的ＲＣＡ洗浄ＳＲＤ中でのリンスおよび乾燥窒化物メンブレン（ウエハを完全に貫通して伸びないリザーバ）を有さないデ
バイスの場合、パッシブマイクロチップデバイスの作製は終了する。ウエハをダ
イス化して個々のデバイスにする。これで、各デバイスのリザーバは、充填可能
となる。

【０１１５】あるいは、窒化物メンブレン（ウエハを完全に貫通して伸びるリザーバ）、を
有するデバイスの場合、続いて以下の工程を行う：８）注入、インクジェット印刷、スピンコーティングまたは別の方法を用いて
、リザーバキャップ材料３６ａ／３６ｂ／３８ａ／３８ｂ、放出システム４０ａ
／４０ｂ／４２、またはこれらの任意の組み合わせをリザーバに充填する。リザ
ーバキャップもしくは放出システムの分解（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ）速
度かまたはリザーバキャップもしくは放出システムを通じた特定の環境温度（例
えば、人体温度の３７℃）における薬物の拡散速度を変更するために、リザーバ
キャップ材料の組成および／または放出システムは、各リザーバに応じて変更可
能である。

【０１１６】９）ウエハ側のリザーバ開口部をシーリングする。この開口部では、リザーバ
の充填が行なわれる４４。

【０１１７】１０）プラズマエッチャー（ＰｌａｓｍａｑｕｅｓｔシリーズＩＩの反応器モ
デル１４５）を用いることにより、充填側の反対にあるウエハ側上の窒化物メン
ブレンを、キャップ材料または放出システムに到達するまでエッチングする。（
エッチングパラメータは、キャップ材料のタイプまたは窒化物下の放出システム
に応じて変更可能である）４６。

【０１１８】ガスフロー：酸素（Ｏ₂）＝２ｓｃｃｍヘリウム（Ｈｅ）＝１５ｓｃｃｍ四フッ化炭素（ＣＦ₄）＝１５ｓｃｃｍ出力：ＲＦ＝１０ＷＥＣＲ＝１００Ｗチャンバ圧力＝２０ｍｔｏｒｒ温度＝２５℃ 窒化物エッチング速度＝約３５０Å／分１１）露出したキャップ材料または放出システムを有するウエハ側上にスピン
フォトレジストを行って、ウエハがダイス化されている間にウエハを保護する（
この工程は、露出したキャップ材料または放出システムのタイプに応じて不要と
なり得る）。

【０１１９】フォトレジスト（ＰＲ）タイプ−ＯＣＧ８２５−２０ＰＲスピン速度および時間（ＳｏｌｉｔｅｃＩｎｃ．のＭｏｄｅｌ５１
１０スピナー）５００ｒｐｍで７秒（コート）、７５０ｒｐｍで７秒（拡散）、３５００ｒｐｍで３０秒（スピン）プリベーク（ＢｌｕｅＭＭｏｄｅｌＤＤＣ−１４６Ｃオーブン内で
）：９０℃で３０分１２）ダイシングソーでウエハをダイシングする（ＤｉｓｃｏＡｕｔｏｍａｔ
ｉｃＤｉｃｉｎｇＳａｗＭｏｄｅｌＤＡＤ−２Ｈ／６Ｔ）製造歩留まり：４インチのウエハあたり２１個のデバイスが得られ、各デ
バイスの１つの面は１７ｍｍ×１７ｍｍの大きさを有する１３）溶媒およびＯ₂プラズマでデバイスを洗浄する（露出されたキャップ材料
または放出システムの種類によって、これらの工程は必要ないかもしれない）溶媒洗浄−アセトン、メタノール、イソプロパノールプラズマエッチャー（ＰｌａｓｍａｑｕｅｓｔＳｅｒｉｅｓＩＩＲ
ｅａｃｔｏｒＭｏｄｅｌ１４５）内で酸素プラズマ洗浄気体流量：Ｏ₂＝２５ｓｃｃｍＨｅ＝１５ｓｃｃｍ電力ＲＦ＝１０ＷＥＣＲ＝２００Ｗチャンバ圧力＝２０ｍｔｏｒｒ温度＝２５℃ 受動マイクロチップデバイスの製造が完了する。

【０１２０】（実施例４：受動型のタイミング制御された分子放出を行うマイクロチップ）受動タイミング制御型放出デバイスであるマイクロチップ１０を、図４に示す
。マイクロチップ１０は基板１４から形成される。リザーバ１６は、基板１４内
にエッチングによって形成される。リザーバ１６内に、放出される分子１８を含
む放出システムが配置される。リザーバは、リザーバキャップ１２でふたをされ
る。放出システムおよび放出される分子１８は、列２０ａ、２０ｂ、および２０
ｃの間で、ならびに、アレイの各列のリザーバ内で異なり得る。

【０１２１】図７ａ〜図７ｉは、受動供給デバイスの、いくつかのさらなる可能な構成を示
す。このような受動デバイス構成からの分子の放出がどのように温度に影響され
るかは、以下の説明および考察を鑑みて最も良く理解され得る。室温で分解しな
いが、その組成によっては、わずかに高い温度で分解し得るポリマーが存在する
。したがって、受動マイクロチップデバイスは、各リザーバがわずかに異なるポ
リマー組成のリザーバキャップまたは放出システムを有するように製造され得る
。室温において、全てのリザーバキャップおよび放出システムが安定に維持され
、分子を放出しない。しかし、デバイス全体がわずかに高い温度に上昇されると
、選択されたリザーバキャップおよび放出システムが分解し始める。したがって
、デバイスを特定の温度に曝すことにより、受動マイクロチップからの分子の放
出を制御することが可能になり得る。非分解性ポリマーの浸透性はまた、ほぼ同
様に、温度および組成に依存し得、放出される分子、デバイスの特定のアプリケ
ーション、および分子放出の所望の時間および速度に基づいて、分解性材料また
は非分解性材料、もしくはそれらの任意の組み合わせを選択することになる。

【０１２２】（実施例５：能動制御型時間放出を行うマイクロチップ）能動タイミング制御された放出を提供する薬物供給デバイスを、マイクロチッ
プ１００として図５に示す。マイクロチップ１００は基板１３０を含み、基板１
３０内では、リザーバ１６０が、放出される分子１８０を含む放出システムを内
部に備えている。マイクロチップ１００は、また、リザーバキャップ１２０ａ／
１２０ｂおよびレジスタ１４０ａ／１４０ｂを含む。図５は、レジスタの数ある
可能な構成のうちの２つのみを示す。ここで、リザーバのうちの３つのリザーバ
に、リザーバキャップ１２０ａの近傍に配置されたレジスタ１４０ａが設けられ
、残りの３つのリザーバに、リザーバキャップ１２０ｂの上に配置されたレジス
タ１４０ｂが設けられる。好ましくは、マイクロチップ１００は、入力ソース、
マイクロプロセッサ、タイマー、デマルチプレクサ、および電源（図示せず）を
さらに含む。電源は、レジスタに電流を提供して、レジスタ近傍のリザーバキャ
ップの温度を上昇させる。レジスタに小さな電流を印加すると、最も近傍のリザ
ーバキャップの局所的な温度上昇により、これらのリザーバキャップが、熱誘導
された膨張または収縮によって、もしくは、リザーバキャップの構造的一体性が
無くなるようなリザーバキャップ材料の相変化（例えば、溶融）によって破られ
る。リザーバキャップがいったん破られるかまたは溶融されると、放出される分
子１８０を含む放出システムは周囲の環境に暴露され、リザーバからの放出が開
始される。マイクロプロセッサは、ＰＲＯＭ、リモコン、またはバイオセンサの
指示通りに、デマルチプレクサを介して特定の電極対に電力を与える。

【０１２３】図８ａ〜図８ｄは、能動供給デバイス内のレジスタおよびリザーバキャップの
、４つのさらなる可能な構成を示す。図８ａにおけるレジスタは、リザーバの外
側の、リザーバキャップの近傍に配置される。図８ｂにおけるレジスタは、リザ
ーバキャップの上に配置される。図８ｃおよび図８ｄにおいて、レジスタはリザ
ーバ内に配置される。実施例５におけるように、分解性材料または非分解性材料
の選択、もしくはそれらの任意の組み合わせは、放出される分子、デバイスの特
定のアプリケーション、ならびに分子放出の所望の時間および速度に依存する。
分解性または非分解性リザーバキャップまたは放出システムに対するレジスタの
配置は、最適な分子の放出を達成するために熱を供給する位置に依存する。例え
ば、リザーバキャップを破るかまたは浸透性を高めるのにリザーバキャップを直
接熱する必要がある場合、レジスタの最良の位置は、キャップの近傍またはリザ
ーバの底部ではなく、リザーバキャップ材料の真上または真下であり得る。リザ
ーバキャップをリザーバの上またはわずかにリザーバの内部に配置することは、
キャップ材料に適合したキャップ製造方法に依存する。

【０１２４】（実施例６：複合基板を有するマイクロチップデバイス）図６ａ〜図６ｄは、能動放出型または受動放出型の、デバイスのいくつかの典
型的な変形例を示す。これらの変形例において、２つ以上の基板部分が互いに取
り付けられて、例えば、より大きな基板または複合体の基板を形成する。図６ａ
は、比較のため、「単一の」基板デバイス５００を示す。デバイス５００は基板
５１０を有する。基板５１０において、リザーバ５２０には放出される分子５４
０が充填されている。リザーバ５２０は、リザーバキャップ５３０によって覆わ
れ、バッキングプレートまたは他の種類のシールで密封されている。レジスタ５
６０は、リザーバキャップ５３０の近傍に配置される。

【０１２５】図６ｂは、底側基板部分６１０ｂにボンディングされた上側基板部分６１０ａ
から形成された基板を有するデバイス６００を示す。上側基板部分６１０ａのリ
ザーバ６２０ａは、底側基板部分６１０ｂのリザーバ６２０ｂと連絡している。
リザーバ６２０ａ／６２０ｂは、放出される分子６４０が充填され、リザーバキ
ャップ６３０で覆われ、バッキングプレート６５０で密封される。レジスタ６６
０は、リザーバキャップ６３０の近傍に配置される。

【０１２６】図６ｃは、底側基板部分７１０ｂにボンディングされた上側基板部分７１０ａ
から形成された基板を有するデバイス７００を示す。上側基板部分７１０ａは、
リザーバ７２０ａを有し、リザーバ７２０ａは、底側基板部分７１０ｂのリザー
バ７２０ｂと連絡している。リザーバ７２０ｂは、リザーバ７２０ａよりもかな
り大きく、リザーバ７２０ａ／７２０ｂは、放出される分子７４０を保持してい
る。リザーバ７２０ａ／７２０ｂは、放出される分子７４０が充填され、リザー
バキャップ７３０で覆われ、バッキングプレート７５０で密封される。レジスタ
７６０は、リザーバキャップ７３０の近傍に配置される。

【０１２７】図６ｄは、底側基板部分８１０ｂにボンディングされた上側基板部分８１０ａ
から形成された基板を有するデバイス８００を示す。上側基板部分８１０ａは、
リザーバ８２０ａを有し、リザーバ８２０ａは、第１の放出される分子８４０ａ
を保持する。底側基板部分８１０ｂは、リザーバ８２０ｂを有し、リザーバ８２
０ｂは、第２の放出される分子８４０ｂを保持する。第１の放出される分子８４
０ａは、第２の放出される分子８４０ｂと同じであるか、または異なり得る。リ
ザーバ８２０ａは、リザーバキャップ８３０ａで覆われ、リザーバキャップ８３
０ｂによって密封され、底側基板部分８１０ｂによって部分的に密封される。リ
ザーバ８２０ｂは、リザーバキャップ８３０ｂによって覆われ、バッキングプレ
ート８５０で密封される。レジスタ８６０ａは、リザーバキャップ８３０ａの近
傍に配置され、レジスタ８６０ｂは、リザーバキャップ８３０ｂの近傍に配置さ
れる。

【０１２８】図６ｅは、別のリザーバの形状構成を示す。

【０１２９】（実施例７：冷却によって放出が行われるマイクロチップデバイス）能動マイクロチップおよび受動マイクロチップは、デバイス、放出システム、
またはリザーバキャップの冷却によって分子を放出することができる。ある能動
マイクロチップの実施形態において、リザーバキャップ材料は、室温よりも高い
温度に維持された場合、より小さな機械的応力を受ける。リザーバキャップの温
度は、リザーバキャップの上または近傍に配置されたレジスタに電流を印加する
ことによって、室温よりも高く維持される。特定のリザーバからの放出が望まれ
る場合、そのリザーバキャップのレジスタに供給される電流がオフにされ得、事
実上、リザーバキャップの熱源が除去される。その後、リザーバキャップの温度
が低下して室温に戻り、リザーバキャップ内の機械的応力が増大する。機械的応
力の増大の速度および大きさは、キャップの組成、配置、および厚さに依存する
。リザーバキャップ内の機械的応力が一旦閾値レベルに達すると、リザーバキャ
ップが破れ、リザーバ内に格納された分子が放出される。

【０１３０】受動マイクロチップもまた、冷却に応答して分子を放出し得る。ある実施形態
において、デバイスを取り囲む環境の温度を低下することにより、リザーバキャ
ップ内の機械的応力を増大させることができる。機械的応力の増大の速度および
大きさは、キャップの組成、配置、および厚さに依存する。リザーバキャップ内
の機械的応力がある閾値を超えた場合、リザーバキャップが破れ、リザーバ内に
格納された分子が放出される。

【０１３１】別の実施形態において、能動デバイスおよび受動デバイスの両方において、リ
ザーバ内の放出システムの温度の低下によりリザーバが収縮し、リザーバキャッ
プに内向きの力が加わり、最終的にリザーバキャップが破れて、リザーバ内に格
納された分子が放出される。

【０１３２】上記の詳細な説明から、本明細書中に記載した方法およびデバイスの改変例お
よび変形例は当業者に明らかである。そのような改変例および変形例は、添付の
請求の範囲内に含まれるように企図される。

【図面の簡単な説明】

【図１】図１は、受動送達デバイスの典型的な製造スキームを示す断面図である。

【図２ａ】図２ａは、能動送達デバイスの製造スキームを示す断面図である。

【図２ｂ】図２ｂは、能動送達デバイスの製造スキームを示す断面図である。

【図２ｃ】図２ｃは、能動送達デバイスの製造スキームを示す断面図である。

【図２ｄ】図２ｄは、能動送達デバイスの製造スキームを示す断面図である。

【図３】図３は、典型的なデバイス制御回路フローチャートである。

【図４】図４は、受動送達デバイスの１実施形態を示す透視的な部分断面図である。

【図５】図５は、能動送達デバイスの１実施形態を示す透視的な部分断面図である。

【図６ａ】図６ａは、共に結合された２つの製造された基板部分から形成された基板を有
するデバイスの実施形態の模式的な断面図である。

【図６ｂ】図６ｂは、共に結合された２つの製造された基板部分から形成された基板を有
するデバイスの実施形態の模式的な断面図である。

【図６ｃ】図６ｃは、共に結合された２つの製造された基板部分から形成された基板を有
するデバイスの実施形態の模式的な断面図である。

【図６ｄ】図６ｄは、共に結合された２つの製造された基板部分から形成された基板を有
するデバイスの実施形態の模式的な断面図である。

【図６ｅ】図６ｅは、共に結合された２つの製造された基板部分から形成された基板を有
するデバイスの実施形態の模式的な断面図である。

【図７ａ】図７ａは、受動送達デバイスの構成の模式的な断面図である。

【図７ｂ】図７ｂは、受動送達デバイスの構成の模式的な断面図である。

【図７ｃ】図７ｃは、受動送達デバイスの構成の模式的な断面図である。

【図７ｄ】図７ｄは、受動送達デバイスの構成の模式的な断面図である。

【図７ｅ】図７ｅは、受動送達デバイスの構成の模式的な断面図である。

【図７ｆ】図７ｆは、受動送達デバイスの構成の模式的な断面図である。

【図７ｇ】図７ｇは、受動送達デバイスの構成の模式的な断面図である。

【図７ｈ】図７ｈは、受動送達デバイスの構成の模式的な断面図である。

【図７ｉ】図７ｉは、受動送達デバイスの構成の模式的な断面図である。

【図８ａ】図８ａは、能動送達デバイスの構成の模式的な断面図である。

【図８ｂ】図８ｂは、能動送達デバイスの構成の模式的な断面図である。

【図８ｃ】図８ｃは、能動送達デバイスの構成の模式的な断面図である。

【図８ｄ】図８ｄは、能動送達デバイスの構成の模式的な断面図である。

【図９ａ】図９ａは、熱的に能動化された化学的送達デバイスの構成の模式的な透視図で
ある。

【図９ｂ】図９ｂは、熱的に能動化された化学的送達デバイスの構成の模式的な透視図で
ある。

【図９ｃ】図９ｃは、熱的に能動化された化学的送達デバイスの構成の模式的な透視図で
ある。

【図１０ａ】図１０ａは、放出システムの膨張によるキャップの破裂を介する分子放出の模
式的な断面図である。

【図１０ｂ】図１０ｂは、放出システムの膨張によるキャップの破裂を介する分子放出の模
式的な断面図である。

【図１０ｃ】図１０ｃは、放出システムの膨張によるキャップの破裂を介する分子放出の模
式的な断面図である。

【図１１ａ】図１１ａは、蒸気加圧によるキャップの破裂を介する分子放出の模式的な断面
図である。

【図１１ｂ】図１１ｂは、蒸気加圧によるキャップの破裂を介する分子放出の模式的な断面
図である。

【図１１ｃ】図１１ｃは、蒸気加圧によるキャップの破裂を介する分子放出の模式的な断面
図である。

【図１２ａ】図１２ａは、キャップの膨張によるキャップ破裂を介する分子放出の模式的な
断面図である。

【図１２ｂ】図１２ｂは、キャップの膨張によるキャップ破裂を介する分子放出の模式的な
断面図である。

【図１２ｃ】図１２ｃは、キャップの膨張によるキャップ破裂を介する分子放出の模式的な
断面図である。

【図１３ａ】図１３ａは、キャップの融解（例えば、相変化）による分子放出の模式的な断
面図である。

【図１３ｂ】図１３ｂは、キャップの融解（例えば、相変化）による分子放出の模式的な断
面図である。

【図１３ｃ】図１３ｃは、キャップの融解（例えば、相変化）による分子放出の模式的な断
面図である。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１３年８月３０日（２００１．８．３０）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００２３

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００２３】能動的な放出メカニズムを用いる別の実施形態において、リザーバキャップ材
料は、抵抗加熱を用いて溶解される（すなわち、相変化を受ける）。インビボに
適用する場合、リザーバキャップは好適には、生体適合性のコポリマー（例えば
、有機ヒドロキシ酸誘導体（例えば、ラクチドおよびラクトン））を含み、選択
可能な溶解温度の範囲（ＰＣＴＷＯ９８／２６８１４を参照）を提供し得る
。コポリマーの初期のモノマー比率とその結果得られる分子量とを適切に選択す
ることによって、特定の溶解温度（例えば、通常の体温（すなわち、約３５〜５
０℃）より上の温度である約２℃〜約１２℃）をリザーバキャップに応じて選択
し得る。この種類のリザーバ開口部のメカニズムは、少なくとも２つの送達スキ
ームを提供する。第１のスキームは、様々な溶解温度を有する個々のリザーバキ
ャップに基づく。デバイスまたはその一部分を一定温度まで加熱することにより
、特定のリザーバキャップのみが溶解して、これにより、リザーバを開いて、分
子を露出させる。従って、異なる温度のプロフィールを適用すると、選択的分子
放出が可能になる。図１３に示される第２のスキームでは、一定組成物および均
一溶解温度を有する全てのキャップに注目する。温度Ｔ１（図１３ａ）における
キャップは固相である。個々のリザーバキャップを温度Ｔ２（図１３ｂ）まで局
所的に加熱することにより、リザーバキャップは溶融状態になる。次いで流動リ
ザーバキャップは流動性になり、その結果、リザーバの開口および分子の放出は
容易になる（図１３ｃ）。インビトロへの適用の場合、同様の能動的なスキーム
を、それほど厳格でない組成要件および温度要件で行うことが可能である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者ウーランド，スコットエイ．アメリカ合衆国マサチューセッツ 02144，ソマービル，カーティスストリート 12，アパートメントナンバー３Ｆターム(参考） 4C076 AA95 BB01 BB32 CC01 CC06 CC07 CC30 CC31 FF68 GG01

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】基板と、放出する分子を含む放出システムを含む、該基板内の複数のリザーバと、該放出システムを覆って該リザーバ上または該リザーバ内に設けられたリザー
バキャップと、を備えた分子放出用マイクロチップデバイスであって、該デバイスが、該デバイスまたは該デバイスの一部の、該リザーバキャップを
破裂させるに有効な温度変化に応答して、該分子を該リザーバから放出するよう
に適用される、デバイス。
【請求項２】前記リザーバキャップが、破砕によって破壊される強さを超
える降伏強さまたは引っ張り強さを有する材料によって形成されている、請求項
１に記載のデバイス。
【請求項３】前記材料が、金属、ガラス、セラミックス、半導体およびポ
リマーからなる群より選択される、請求項２に記載のデバイス。
【請求項４】前記リザーバキャップが金属フィルムの形態である、請求項
３に記載のデバイス。
【請求項５】前記リザーバキャップが溶融可能材料によって形成されてお
り、該リザーバキャップの破裂が溶融によって起こる、請求項１に記載のデバイ
ス。
【請求項６】前記材料が生物適合性ポリマーである、請求項５に記載のデ
バイス。
【請求項７】前記生物適合性を有するポリマーが、約３５℃〜５０℃溶融
温度を有するポリマーを含む、請求項６に記載のデバイス。
【請求項８】前記リザーバに一体化されるかまたは前記リザーバの近傍に
取り付けられて、レジスタに電流が付与されると、該リザーバに含まれる前記放
出システムを加熱するレジスタをさらに備えた、請求項１から７のいずれかに記
載のデバイス。
【請求項９】前記リザーバキャップに一体化されるかまたは前記リザーバ
キャップの近傍に取り付けられて、前記レジスタに電流が付与されると、該リザ
ーバキャップを加熱するレジスタをさらに備えた、請求項１から７のいずれかに
記載のデバイス。
【請求項１０】前記リザーバが、該リザーバキャップを、前記放出システ
ムの熱膨張または蒸発、または該放出システム内の相変化によって破裂させるに
有効な分子量を含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１１】前記分子が、薬物、診断試薬、香水、芳香剤、染料および
着色剤からなる群より選択される、請求項１から１０のいずれかに記載のデバイ
ス。
【請求項１２】前記分子が、分解可能放出システムに組み込まれている、
請求項１から１１のいずれかに記載のデバイス。
【請求項１３】前記基板が、複合基板または積層基板である、請求項１か
ら１２のいずれかに記載のデバイス。
【請求項１４】（ａ）分子が請求項１から１３のいずれかに記載のマイク
ロチップデバイスによって送達される部位を提供する工程と、（ｂ）前記リザーバまたは該デバイスの一部を、前記リザーバキャップを破裂
して前記分子を放出するのに有効な量だけ加熱または冷却する工程と、を包含する、分子の送達方法。
【請求項１５】前記加熱が、前記デバイスに組み込まれたレジスタを抵抗
加熱することにより達成される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】前記レジスタの抵抗加熱が、前記リザーバを加熱する、請
求項１５に記載の方法。
【請求項１７】前記レジスタの抵抗加熱が、前記リザーバ内の前記分子を
加熱する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】放出する分子を含むリザーバを有する分子放出用マイクロ
チップデバイスを製造する方法であって、基板を提供する工程と、該基板内に複数のリザーバを形成する工程と、該分子を含む放出システムで該リザーバを充填する工程と、選択された度合いの加熱または冷却に曝されると破裂するリザーバキャップで
該リザーバを覆う工程と、を包含する方法。
【請求項１９】前記リザーバキャップ近傍または前記リザーバ内に薄膜レ
ジスタを形成する工程をさらに包含する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】前記リザーバが、前記基板上に、エッチングマスクとして
用いられる材料を堆積しパターニングする工程と、該基板内に複数のリザーバを
エッチングにより形成する工程とによって形成される、請求項１８に記載の方法
。
【請求項２１】前記リザーバが、マイクロ成形またはレーザ加工技術を用
いて形成される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】少なくとも１つの基板と、分子を含む放出システムを含む、該基板内の複数のリザーバと、を備えた、分子放出用マイクロチップデバイスであって、該デバイスが、該デバイスまたは該デバイスの一部を選択された温度まで加熱
することに応答して、該分子を該リザーバから放出するように適用される、デバ
イス。
【請求項２３】前記リザーバが、前記選択された温度未満であるときに前
記分子に対して実質的に不透過性であり、該選択された温度以上で該分子に対し
て透過性になる膜で覆われている、請求項２２に記載のデバイス。
【請求項２４】前記分子が、前記選択された温度未満であるときに実質的
に前記リザーバ内にあるが、前記放出システムが該選択された温度以上であると
きに放出される、請求項２２に記載のデバイス。
【請求項２５】前記リザーバ内のうち少なくとも１つ内にレジスタをさら
に備えた、請求項２２に記載のデバイス。