KR101356671B1 - 서방형 약물 전달용 마이크로칩 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 서방형 약물 전달용 마이크로칩에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 서로 다른 길이의 다수의 채널이 형성된 상부 플레이트; 및 상기 상부 플레이트 하측에 접하며, 상기 다수의 채널의 일단에 상응하는 다수의 웰이 형성된 하부 플레이트를 포함하며, 상기 채널의 상기 일단은 상기 상부 플레이트 내측에 위치하고, 상기 채널의 타단은 상기 상부 플레이트 외주면에 접하는 것을 특징으로 하는, 서방형 약물 전달용 마이크로칩에 관한 것이다.

Description

서방형 약물 전달용 마이크로칩{A microchip for sustained drug delivery}
본 발명은 서방형 약물 전달용 마이크로칩에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 서로 다른 길이의 다수의 채널이 형성된 상부 플레이트; 및 상기 상부 플레이트 하측에 접하며, 상기 다수의 채널의 일단에 상응하는 다수의 웰이 형성된 하부 플레이트를 포함하며, 상기 채널의 상기 일단은 상기 상부 플레이트 내측에 위치하고, 상기 채널의 타단은 상기 상부 플레이트 외주면에 접하는 것을 특징으로 하는, 서방형 약물 전달용 마이크로칩에 관한 것이다.
최대 치료 효과를 위하여 시간적인 약물 프로파일을 유지하는 서방형 약물 전달 시스템에 대한 많은 관심이 있어 왔다(Kim et al. 2009; Shi and Li 2005). 상기 서방형 약물 전달 시스템의 장점은 예측가능하고 장기간에 걸친 약물 작용이 가능하여 투여 횟수를 줄일 수 있을 뿐만 아니라, 부작용의 위험성도 줄일 수 있다는 것이다. 이러한 이유로, 서방형 약물 방출이 가능한 많은 시스템들이 로드, 웨이퍼, 펠렛 및 입자와 같은 다수의 다른 형태들로 활발하게 개발 되어져 왔으며, 대부분 장벽 물질로서 생체적합성 고분자를 사용하였다 (Grodzinski 2009; Sershen and West 2002). 이에 따라, 고분자 매트릭스 내에 포획된 약물은 약물 확산이나 고분자 분해에 의하여 서서히 방출될 수 있었다. 그러나, 이러한 시스템들은 종종 거대한 초기 버스트 방출로 인하여 유효 약물 전달 기간이 짧아 친수성 약물이나 저분자 약물의 전달이 보다 더 어려워질 수 있다는 한계를 갖는다(Allison 2008; Huang and Brazel 2001; Wang et al. 2009). 또한, 확산에 의한 약물 방출은 약물 탑재 시스템의 면적이나 형태에 강하게 의존하여 결정되므로 약물 방출에 대한 정확한 제어가 매우 용이하지 않으며, 이에 따라 대부분의 고분자성 약물 전달 시스템은 정확하게 맞춰지지 않았다(Varde and Pack 2004; Viitanen et al. 2006).
이러한 문제를 해결하기 위하여, 약물 전달 시스템은 미세가공 기술과 같은 보다 정교한 방법으로 제조 되어 왔다(Staples 2010; Shawgo et al. 2002; Staples et al. 2006). 이들 미세가공 약물 전달 장치는 최적의 약물 투약 계획에 특히 유리한 고도로 제어된 방식으로 약물을 전달하기 위한 정확히 제어된 구조를 구비한다(Hilt and Peppas 2005). 예를 들어, 마이크로-펌프 및 마이크로-챔버를 구비한 장치가 500 ㎕/min의 속도로 정확하게 액체 약물을 전달할 수 있었다(Chen et al. 2010). 각각 얇은 금막으로 덮힌, 다수의 약물 저장소가 단일 칩 상에 제조되었으며, 이로써 집적 전기 회로에 의해 정확한 활성 시간에 박동성 약물 방출이 가능 하였다(Santini et al. 1999).
이러한 고유한 장점에도 불구하고, 미세가공장치는 복잡한 제작 방법으로 제조되는 한계를 갖는다. 이때 기판은 약물 전달 장치의 제안된 3차원적인 구조를 제작하기 위하여 포토리소그래피, 증착 및 에칭을 수반하는 다수의 공정 단계를 거쳐야만 한다(Ziaie et al. 2004). 또한, 상기 장치는 종종 자가-억제되지 않아 전원 공급과 같은 추가적인 유닛이 필요하며, 이에 따라 일반적으로 약물 전달 장치 자체보다 더 거대해져서, 투여를 위한 거대 시스템을 필요로 한다(Chen et al. 2010; Ge et al. 2009; Maloney et al. 2005; Santini et al. 1999; Staples 2010). 이러한 복잡한 구조 및 제작 공정은 고도로 프로그램화된 약물 전달이 가능한 약물 전달 장치에 대해 필수적일 수 있다. 그러나, 이는 약물 전달 시스템의 비용 효율적인 제작면에서 보았을 때 서방형의 연속적인 약물 방출을 달성하기 위하여 항상 필요하지 않을 수 있다.
이에 본 발명자는 상기와 같은 점을 감안하여 연구하던 중 서로 다른 길이의 다수의 채널이 형성된 상부 플레이트; 및 상기 상부 플레이트 하측에 접하며, 상기 다수의 채널의 일단에 상응하는 다수의 웰이 형성된 하부 플레이트를 포함하며, 상기 채널의 상기 일단은 상기 상부 플레이트 내측에 위치하고, 상기 채널의 타단은 상기 상부 플레이트 외주면에 접하는 것을 특징으로 하는, 서방형 약물 전달용 마이크로칩을 제작하고 상기 마이크로칩의 채널 길이를 다양한 길이로 조합함으로써 약물 방출 프로파일을 제어할 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 채널과 웰이 내장된 구조의 서방형 약물 전달용 마이크로칩을 제공하고자 하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 서방형 약물 전달용 마이크로칩의 제조방법을 제공하고자 하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위해, 본 발명은
서로 다른 길이의 다수의 채널이 형성된 상부 플레이트; 및
상기 상부 플레이트 하측에 접하며, 상기 다수의 채널의 일단에 상응하는 다수의 웰이 형성된 하부 플레이트를 포함하며,
상기 채널의 상기 일단은 상기 상부 플레이트 내측에 위치하고, 상기 채널의 타단은 상기 상부 플레이트 외주면에 접하는 것을 특징으로 하는,
서방형 약물 전달용 마이크로칩을 제공한다.
본 발명에서, 상기 웰 내에는 약물이 충진되며; 그리고
상기 채널은 상기 약물에 대한 약물 확산 장벽으로 기능하는 것을 특징으로 한다.
또한, 상기 상부 또는 하부 플레이트는 생체적합성 고분자로 이루어지는 것을 특징으로 한다.
본 발명에서 사용하는 용어 "생체적합성 고분자"는 생체 조직과 접촉하였을 때 독성이 없고 신체의 거부반응을 최소화할 수 있는 고분자를 의미한다.
상기 생체적합성 고분자는 폴리메틸메타크릴레이트(polymethamethylacrylate), 폴리다이메틸실록산(polydimethylsiloxane), 폴리이미드(polyimide), 폴리(락트-중합-글리코릭산)(poly(lactic-co-glycolic acid)), 폴리락트산(polylactic acid), 폴리글리코릭산(polyglycolic acid), 폴리카프로락톤(polycaprolactone), 폴리옥시에틸렌알킬에테르(polyoxyethylene alkyl ether) 또는 이의 조합을 사용할 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 약물 전달 시스템의 몸체로서 사용되는 상기 플레이트는 원형일 수 있으나, 이에 제한되지 않고 사각형, 삼각형, 또는 임의의 다양한 형태일 수 있다.
원형의 플레이트인 경우, 상기 플레이트는 8 내지 14 ㎜의 직경과 2 내지 4 ㎜의 두께를 갖는 것이 바람직하나 이에 제한 받지는 않는다. 다만 상기 하한보다 작을 경우에는 치료 효과를 나타낼 수 있도록 적절한 양의 약물을 탑재하기 어려울 수 있으며 상기 상한보다 클 경우에는 체내 투여가 불편하다는 단점이 있다. 일 실시예로서, 상기 플레이트는 11 ㎜의 직경과 2.6 ㎜의 두께를 갖는 것일 수 있다.
상기 채널의 길이는 플레이트의 직경에 의존하여 적절히 변경시킬 수 있으며, 바람직하기로는 1 내지 13 ㎜ 일 수 있다. 상기 채널이 다수 개 존재하며 이에 따라 길이를 변형시킴으로써 약물 방출 속도를 제어할 수 있으며, 다양한 길이의 적절한 조합을 통해 원하는 방출 프로파일을 구현할 수 있다.
상기 채널 또는 웰의 개수는 2 내지 5 개일 수 있으며, 원하는 방출 프로파일에 따라 적절히 조절할 수 있다.
상기 약물 확산 장벽으로서 작용하는 물질은 폴리에틸렌옥사이드(polyethylene oxide)(PEO), 폴리(락트-중합-글리코릭산)(poly(lactic-co-glycolic acid)), 폴리락트산(polylactic acid), 폴리글리코릭산(polyglycolic acid), 키토산(chitosan), 다당류(polysaccharide) 또는 이의 조합일 수 있다. 상기 약물 확산 장벽 물질은 상술된 폴리머에 제한되지 않으며, 기본적으로 생체 적합한 모든 재료를 포함할 수 있다.
상기 웰은 1 내지 11 ㎜의 직경과 1 내지 3 ㎜의 깊이를 갖는 것이 바람직하나 이는 전달하려는 약물의 양과 제조된 플레이트의 크기에 의하여 적절하게 조정될 수 있다. 상기 약물은 서방 전달이 도움이 되는 피록시캄(piroxicam), 이부프로펜(ibuprofen), 세르트랄린(sertraline), 플루옥세틴(fluoxetine), 아미술프라이드(amisulpride), 올란자핀(olanzapine), 퀘티아핀(quetiapine), 리세페리돈(riseperidone), 부프로피온(bupropion), 모클로베미드(moclobemide), 롤라제팜(lorazepam), 디아제팜(diazepam) 또는 이의 조합일 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 플레이트는 채널이 내장된 상부 플레이트와 웰이 내장된 하부 플레이트로 구성될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 서방형 약물 전달용 마이크로칩의 제조방법을 제공한다.
1) 생체적합성 고분자로 이루어진 상부 플레이트 상에 서로 길이가 다른 다수의 채널을 형성시키는 단계;
2) 상기 상부 플레이트 상의 다수의 채널에 약물 확산 장벽으로서 작용하는 물질을 충진시키는 단계;
3) 생체적합성 고분자로 이루어진 하부 플레이트 상에 상기 상부 플레이트의 각각의 채널 말단과 대응되는 위치로 다수의 웰을 형성시키는 단계;
4) 상기 하부 플레이트 상의 다수의 웰에 약물을 충진시키는 단계; 및
5) 상기 단계 2)에서 얻은 상부 플레이트와 단계 4)에서 얻은 하부 플레이트를 각각의 웰이 각각의 채널 말단과 접하도록 결합시키는 단계.
상기 단계 1은, 생체적합성 고분자로 이루어진 상부 플레이트 상에 서로 길이가 다른 다수의 채널을 형성시키는 단계로서, 생체적합성 고분자로 이루어진 상부 플레이트 상에 약물 확산 장벽으로서 제공될 채널을 서로 다른 길이로 다수 개 형성시키는 단계이다.
상기 단계 1)의 채널 형성은 CO2 레이저와 같은 마이크로제작기술방법을 통해 수행될 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 단계 2는, 상기 상부 플레이트 상의 다수의 채널에 약물 확산 장벽으로서 작용하는 물질을 충진시키는 단계로서, 물의 확산 또는 물로 인한 물질의 용해에 의해 물이 플레이트 내부로 침투되도록 허용하는 약물 확산 장벽으로서 작용하는 물질을 상기 각각의 다수 채널 내에 충진시키는 단계이다.
상기 단계 3은, 생체적합성 고분자로 이루어진 하부 플레이트 상에 상기 상부 플레이트의 각각의 채널 말단과 대응되는 위치로 다수의 웰을 형성시키는 단계로서, 약물을 충진하기 위한 웰을 하부 플레이트 상에 형성시키는 단계이다.
상기 단계 3)의 웰 형성은 마이크로 드릴링 또는 CO2 레이저와 같은 마이크로제작기술방법을 통해 수행될 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 단계 4는, 상기 하부 플레이트 상의 다수의 웰에 약물을 충진시키는 단계로서, 원하는 치료 효과를 주는 약물을 웰에 충진시키는 단계이다.
상기 단계 5는, 상기 단계 2)에서 얻은 상부 플레이트와 단계 4)에서 얻은 하부 플레이트를 각각의 웰이 각각의 채널 말단과 접하도록 결합시키는 단계로서, 각각의 채널 말단과 웰이 서로 하나씩 대응하여 접촉하도록 상기 단계 2)에서 얻은 상부 플레이트와 단계 4)에서 얻은 하부 플레이트를 결합시키는 단계이다.
상기 생체적합성 고분자의 종류, 플레이트의 형태, 플레이트의 크기, 채널의 길이, 상기 채널 또는 웰의 개수, 약물 확산 장벽으로서 작용하는 물질, 웰의 크기 및 약물의 종류는 상기 서방형 약물 전달용 마이크로칩에 대한 설명 내용과 동일하다.
이하, 본 발명의 구성을 상세히 설명한다.
본 발명에서는 서방형 약물 방출을 위한 단순한 구조를 갖는 약물-전달 마이크로칩(즉, DDM)을 제공하고자 한다. 본 발명에서는 마이크로-웰과 마이크로-채널이 각각 약물 저장소와 확산 장벽으로서 제공되도록 내장된 원리 증명 칩(proof-of-principle chip)을 생체적합성 폴리(메틸메타크릴레이트)(PMMA)로 제조하였다(Tao et al. 2003). 이러한 DDM을 제조하기 위하여, 본 발명에서는 각각 웰 또는 채널을 포함하는 PMMA의 2개의 개별적인 플레이트를 제조하여, 각각 웰 플레이트(WP) 또는 채널 플레이트(CP)로서 제공하였다. CP 상의 채널은 생체적합성 고분자인 폴리에틸렌 글리콜(PEG)로 충진시키고, WP의 웰은 모델 화합물인 소듐 플루오레세인의 미세한 분말 형태로 충진시켰다(Veronese and Pasut 2005). 그 다음 이러한 2개의 구별되는 플레이트를 정렬하고 MMA에 의해 접합시킴으로써 물이 단지 상기 채널을 통해 확산되어 약물-웰에 도달한 다음, 상기 약물이 상기 채널을 통해 확산되어 방출될 수 있게 하였다. 본 발명에서는 또한 마이크로-채널의 길이에 의해 약물 방출의 개시 시간 및 기간이 결정되므로, 채널의 길이를 1 mm, 4 mm 및 8 mm로 각각 다르게 변형시켜 약물 방출을 추가로 제어하였다.
투여의 용이성 및 보다 더 연장된 약물 방출을 고려하여, 본 발명에서는 또한 각각 다른 길이의 채널과 약물 웰로 이루어진 다수의 쌍을 구비한, 소형 크기의 마이크로칩을 제조하였다. 이러한 방식으로, 짧은 채널은 초기 기간의 약물 방출을 가능하게 하고 이후 단계의 약물 방출은 더 긴 채널에 의해 결정될 수 있었다. 그러므로, 채널의 길이를 적절히 조절함으로써, 지속적인 약물 방출이 단일 마이크로칩을 통해 가능하였다.
본 발명에서는, 약물 방출의 개시 시간 및 기간을 단순히 채널 길이를 각각 1 mm 내지 8 mm로 변화시킴으로써 각각 0.5 내지 7 일 및 11 내지 28 일로 변화시킬 수 있었다(도 5). 상기 약물과 방출 배지 사이의 채널의 존재로 인하여, 다수의 고분자 시스템에서 종종 발견 되는 초기 버스트 방출이 본 발명의 실시예에서 제조한 모든 마이크로칩에서 관찰되지 않았다. 채널과 웰의 단일 쌍으로부터는 단지 지연된 약물 방출과 이후 지속적인 방출만이 가능하므로, 본 발명에서는 하나의 칩 내에 다른 길이를 가진 채널과 웰의 다수 쌍을 집적시켰다(도 6). 이러한 방식으로, 짧은 채널에서 감속되는 약물 방출은 다음으로 긴 채널의 약물 방출에 의해 보충될 수 있게 되어, 장기간 동안 지속적인 약물 방출이 가능하게 되었다(도 7). 구체적으로, 본 발명의 실시예에서는 1 mm, 4 mm 및 8 mm 채널로 내장된 칩(즉, DDM148)을 통해 0.5 d의 약물 방출 개시 시간과 함께 35일까지의 지속적인 약물 방출을 구현할 수 있었다. 약물 방출의 상당히 급속한 개시는 1 mm의 가장 짧은 채널을 통해 구현되었고 아울러 4 mm 및 8 mm의 긴 채널로 인하여 장기간에 걸쳐 지속적인 약물 방출이 이루어졌다. 이러한 다른 채널 길이의 적절한 조합으로 인하여, 거의 선형의 방출이 12 일 동안 (2 d ~ 14 d, R 2 = 0.982) 가능하였으며, 이때 77% 이상의 약물 방출이 이루어졌다.
약물 전달 마이크로칩은, 각각 채널 또는 웰이 내장된 단지 2개의 플레이트를 정렬하고 접합하는 방식으로, 종래 에칭과 증착의 다단계를 수반하는 방법에 비해 상당히 단순한 공정으로 제작되었다(Hilt and Peppas 2005). 복잡한 포토리소그래피 없이, 웰과 채널이 각각 마이크로-드릴링과 CO2-레이저에 의하여 빠르고 재현 가능하게 제조될 수 있었다. 상기 채널을 충진하기 위하여, 본 발명의 실시예에서는 수 시간 내에 (< 5 h) 경화될 수 있는 용융 PEG를 사용하였다. 가장 긴 과정인 MMA를 이용하여 두 플레이트를 접합시킨 후 용매를 증발시키는 과정(~ 12 h)은, 더 높은 진공도 하에서 증발시킴으로써 더 짧아질 것으로 예측되었다.
본 발명의 약물 전달 마이크로칩은 원리 증명의 장치이며, 이에 따라 추가로 개선될 수 있다. 본 발명의 실시예에서는, 확산 장벽으로서 채널을 충진하기 위하여, 높은 수용해도(~ 550 mg/ml)로 인하여 물이 침투함에 따라 용해 되어지는 PEG를 사용하였다. 그러므로, 상기 약물은 물이 침투되는 채널을 통해 방출되었으며, 채널의 형상은 약물 방출 프로파일을 결정하는 유일한 인자가 되었다. 그러므로, 더욱 지연된 약물 방출을 위하여, 더 낮은 수용해도를 갖는 생체적합성 고분자로 충진된 채널이 이용될 수 있다. 이러한 방식으로, 고분자가 물이 침투된 후에 채널 내에 남게 되어, 약물은 더욱 지연된 방식으로 방출될 수 있다. 이러한 점에서, 채널 길이를 더 줄일 수 있고, 이에 따라 장치 크기를 더 줄여 본 발명의 실시예에서 제공한 것보다 훨씬 더 작은 장치도 제공 가능하다(도 6). 본 발명 장치의 몸체로서 사용된 PMMA가 생체적합성을 갖기는 하나 생분해성은 갖지 않는 것으로 알려져 있기 때문에 본 발명의 마이크로칩은 완전한 약물 방출 이후에 꺼낼 필요가 있을 수 있다 (Tao et al. 2003). 그러나, 본 발명에서 사용된 마이크로-드릴링, CO2 레이저를 이용한 에칭 및 용매를 이용한 접합과 같은 제작 공정은 또한 폴리락트산, 폴리글리콜산 또는 폴리(락틱-코-글리콜산)과 같은 다른 생분해성 고분자에 적용할 수 있다 (Nair and Laurencin 2007). 그러므로, 생분해성 약물 전달 마이크로칩은 본 발명의 실시예에서 제공된 바와 동일한 채널 또는 웰의 기하학적 배열을 이용하여 용이하게 제작될 수 있을 것으로 기대되며, 이는 본 발명에서 제안한 것과 크게 다르지 않다.
본 발명은 서로 다른 길이의 다수의 채널이 형성된 상부 플레이트; 및 상기 상부 플레이트 하측에 접하며, 상기 다수의 채널의 일단에 상응하는 다수의 웰이 형성된 하부 플레이트를 포함하며, 상기 채널의 상기 일단은 상기 상부 플레이트 내측에 위치하고, 상기 채널의 타단은 상기 상부 플레이트 외주면에 접하는 것을 특징으로 하는, 서방형 약물 전달용 마이크로칩을 제공할 수 있으며, 특히 채널 길이를 적절히 조합함으로써 약물 방출 프로파일을 제어할 수 있는 서방형 약물 전달용 마이크로칩을 제공할 수 있는 효과를 가진다.
도 1은 본 발명의 약물 전달 마이크로칩 제작 과정을 도식적으로 나타낸 것이다.
도 2는 마이크로채널의 주사 전자 현미경 이미지이다. 이때 (a)와 (b)는 각각 빈 마이크로채널의 횡단면과 상부 모습이고, (c)와 (d)는 각각 PEG로 충진된 마이크로-채널의 횡단면과 상부 모습이다. 스케일 바는 100 ㎛이다.
도 3은 약물 전달 마이크로칩의 광학 이미지이다. 마이크로채널의 길이는 왼쪽부터 각각 1 mm, 4 mm 및 8 mm이다. 스케일 바는 1 cm이다.
도 4는 마이크로채널 내부로의 물 침투 속도이다.
도 5는 다른 길이의 마이크로채널이 내장된 약물 전달 마이크로칩의 시험관내 약물 방출 프로파일이다.
도 6은 웰과 채널의 다수 쌍이 내장된 마이크로칩의 광학 이미지이다. 이때 상부 마이크로칩은 DDM14이고 하부 마이크로칩은 DDM148이다. 비교를 위해 1 다임 동전과 함께 이미지화 하였다. 스케일 바는 1 cm이다.
도 7은 DDM14 및 DDM148의 시험관 내 약물 방출 프로파일이다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 재료 및 방법
재료
폴리에틸렌 글리콜 (PEG; 평균 MW = 6,000)은 Acros Organics (Geel, Belgium)로부터 구입하였고 소듐 플루오레세인 및 메틸 메타크릴레이트 (MMA; 99.0%)는 Sigma (MO, USA)로부터 구입하였다. PMMA 시트 (두께 = 1.3 mm)는 EunSung Polytechnology (Korea)로부터 구입하였다. 인산염 완충 식염수 (PBS; pH 7.4)는 서울대학교 병원 내 임상의학연구소로부터 입수하였다.
약물 전달 마이크로칩의 제작
약물 전달 마이크로칩 (DDM)을 제작하기 위하여, 먼저 도 1에 나타낸 바와 같이 각각 마이크로-채널(즉, CP) 및 마이크로-웰(즉, WP)을 포함하고 있는 2개의 개별 PMMA 플레이트를 제작하였다.
CP를 제작하기 위하여, 먼저 플레이트 (두께 = 1.3 mm)를 20 mm 직경의 원형 플레이트로 절단하고, 상부에 280 ㎛ 너비 및 270 ㎛ 깊이의 마이크로-채널을 CO2 레이저 (FC-200RA LASER Machinery, Korea)를 이용하여 제작하였다. 채널의 길이를 각각 1 mm, 4 mm 및 8 mm로 변화시켜 CP1, CP4 및 CP8를 제작하였다. 그 다음 각각의 채널을 약물 확산 장벽 물질인 PEG (평균 MW = 6000)를 80 ℃로 용융시켜 용융 상태로 채운 다음 상온에서 5 시간 동안 고형화시켰다.
WP를 제작하기 위하여, PMMA 플레이트를 다시 20 mm 직경의 원형 플레이트로 절단한 다음, 마이크로-드릴링하여 2 mm 직경 및 800 ㎛ 깊이의 웰을 제작하였다 (FA-NA2500 CNC Machinery, Korea). WP의 각각의 웰의 위치는 짝지워지는 CP의 채널 길이에 따라 결정하였다. 즉, 각각의 다른 길이의 채널 말단이 각 웰과 만나도록 정렬시켰다. 이에 따라 웰의 중심이 WP의 외부 경계로부터 각각 2 mm, 5 mm 및 9 mm에 위치하도록 하여 WP1, WP4 및 WP8을 제작하였으며, 이들은 각각 CP1, CP4 및 CP8과 짝지워졌다.
상기와 같이 제조한 CP 및 WP의 쌍을 정렬시키고 메타메틸아크릴레이트 (MMA)를 이용하여 접합시켜 약물 전달 마이크로칩 DDM1, DDM4 및 DDM8을 제조하였다 (Chen et al. 2008). 상기 칩을 20℃에서 하룻밤 동안 진공 건조(< - 0.1 MPa)시켜 임의의 잔류 MMA를 제거하였다.
마이크로-채널의 형태 분석
PEG로 충진된 채널의 횡단면과 표면을 조사하기 위하여, CP8을 시료 마운트에 배치하고 10 분 동안 백금으로 스퍼터 코팅하였다 (208HR, Cressington Scientific, England). 그 다음 상기 시료를 주사 전자 현미경으로 조사하였다 (SEM; 7401F, Jeol, Japan).
약물 탑재량 정량 분석
약물 탑재량을 분석하기 위하여, 약물(플루오레세인)로 충진된 WP를 40 ml의 인산염 완충 식염수 (PBS, pH = 7.4) 중에 완전히 침지시켜 약물을 완전히 용해시킨 다음, UV-Vis 분광광도계 (UV-1800, SHIMADZU, USA)로 측정하였다. 상기 실험은 약물 탑재량의 재현가능성을 평가하기 위하여 3회 반복하여 실시하였다.
마이크로칩 내부로의 물 침투 속도 측정
마이크로-채널 내부로의 물 침투 속도를 조사하기 위하여, CP8, 및 20 mm 직경의 원형 PMMA 플레이트 (즉, 약물 웰을 포함하고 있지 않은 플레이트)를 MMA를 사용하여 접합시키고, 하룻밤 동안 20 ℃에서 진공 건조시킨 다음, 37 ℃에서 40 ml PBS (pH =7.4) 중에 침지시켰다. 계획된 구간마다, 채널 내부의 고체 PEG와 물 사이의 경계면을 광학 현미경(GL99TIS, DMOPT Korea)으로 확인하고, 채널의 개구로부터 이러한 고체-물 경계면까지의 거리를 측정하였다. 상기 실험은 3회 반복하여 수행하였다.
시험관내 약물 방출 조사
시험관내 약물 방출 프로파일을 조사하기 위하여, DDM을 각각 37 ℃, 진동 배양기 내에서 125 rpm으로 지속적으로 교반하면서 40 ml PBS (pH 7.4) 중에 침지시켰다. 계획된 구간마다, 방출 배지의 앨리쿼트(5 ml)를 회수하고 동일한 양의 새로운 배지를 다시 추가하여 배지 조건을 유지시켰다. 시료 앨리쿼트를 UV-Vis 분광광도계 (UV-1800, Shimadzu, USA)를 이용하여 측정하였다. 상기 실험은 각각 다른 타입의 DDM에 대하여 3회 반복하여 수행하였다.
실시예 2: 약물 전달 마이크로칩의 특성 분석
도 2는 PEG로 충진되기 전후의 채널의 형태를 보여준다. CO2 레이저로 에칭시킨 후, 280 ㎛ 너비 및 270 ㎛ 깊이의 채널이 성공적으로 형성될 수 있었으며(도 2a), CO2 레이저에 의한 PMMA의 용융으로 인하여 거친 내부 표면의 채널이 형성될 수 있음을 보여주었다(도 2b) (Snakenborg et al. 2004. 도 2c 내지 도 2d는 상기 채널이 본 발명의 방법에 따라 PEG로 치밀하고 결함 없이 충진될 수 있음을 보여주고 있다.
WP 상부에, 2 mm 직경 및 800 ㎛ 깊이의 약물-웰이 마이크로-드릴링 (FA-NA2500 CNC Machinery, Korea)으로 형성되고 모델 약물인 플루오레세인의 미세한 분말 형태로 충진되었다. 상기 약물은 1.74 mg ± 0.04 mg의 탑재량으로 재현가능한 방식으로 웰에 탑재될 수 있었다. 웰의 위치가 다른 길이 (즉, 1 mm, 4 mm 및 8 mm)의 채널 말단과 정렬되어야만 하기 때문에, 웰은 WP의 외부 경계면으로부터 각각 2 mm, 5 mm 및 9 mm에 배치되어 각각 WP1, WP4 및 WP8을 얻었다.
그 다음 CP1과 WP1, CP4과 WP4, 및 CP8과 WP8의 쌍을 MMA를 이용하여 접합시켜 도 3과 같이 각각 DDM1, DDM4 및 DDM8을 얻었다. 제조된 DDM는 20 mm의 직경과 2.6 mm의 두께(즉, 260 ㎕의 부피)를 가졌으며 어떠한 눈에 띄는 누출도 나타내지 않았다. 이러한 방식으로, 물이 마이크로-채널을 통과하여 침투하여 약물 분말을 용해시키기 위하여 약물-웰에 도달하였다. 그 후, 용액 중에 약물 분자들이 상기 채널을 통해 외부 방출 배지로 확산되어 방출되었다.
실시예 3: 마이크로채널을 통한 물의 침투 속도 조사
채널의 길이가 본 발명에 따라 제조된 DDM으로부터의 약물 방출 개시 시간에 영향을 주는 결정적인 인자이기 때문에 마이크로채널을 통한 물의 침투 속도를 조사하였다. 채널의 길이가 길어질수록, 물이 약물-웰에 더 늦게 도달하였다. 또한, 용액 중의 유리된 약물 분자들이 마이크로채널을 통해 방출되기 때문에, 약물 방출 기간도 채널 길이에 의존하였다.
도 4는 상기 칩이 37 ℃에서 PBS 배지 (pH = 7.4) 중에 침지되었을 때 PEG로 충진된 8 mm의 채널을 통한 물 침투 속도를 보여준다. 예측된대로, 물은 확산 방식으로 채널 내부로 침투하였으며, DDM1, DDM4 및 DDM8 각각에 대하여 물이 약물-웰에 도달하는 시간은 각각 1 h, 20 h 및 80 h (즉, 각각 0.04 d, 0.83 d 및 3.33 d)이었다. 그러나, 약물 방출의 개시 시간은 물이 약물 웰에 도달하는 시간보다 더 늦는 것으로 나타났으며, 이는 약물 분말의 용해와 이후 마이크로채널을 통한 약물의 확산 방출로 인해 야기되는 추가적인 지연 때문인 것으로 보였다.
채널의 길이가 본 발명에 따라 제조된 DDC로부터의 약물 방출 개시 시간에 영향을 주는 결정적인 인자이기 때문에 마이크로채널을 통한 물의 침투 속도를 조사하였다. 채널의 길이가 길어질수록, 물이 약물-웰에 더 늦게 도달하였다. 또한, 용액 중의 유리된 약물 분자들이 마이크로채널을 통해 방출되기 때문에, 약물 방출 기간도 채널 길이에 의존하였다.
도 4는 상기 칩이 37 ℃에서 PBS 배지 (pH = 7.4) 중에 침지되었을 때 PEG로 충진된 8 mm의 채널을 통한 물 침투 속도를 보여준다. 예측된대로, 물은 확산 방식으로 채널 내부로 침투하였으며, DDC1, DDC4 및 DDC8 각각에 대하여 물이 약물-웰에 도달하는 시간은 각각 1 h, 20 h 및 80 h (즉, 각각 0.04 d, 0.83 d 및 3.33 d)이었다. 그러나, 약물 방출의 개시 시간은 물이 약물 웰에 도달하는 시간보다 더 늦는 것으로 나타났으며, 이는 약물 분말의 용해와 이후 마이크로채널을 통한 약물의 확산 방출로 인해 야기되는 추가적인 지연 때문인 것으로 보였다.
실시예 4: 시험관내 약물 방출 프로파일
도 5에서 보여주는 바와 같이, 채널의 길이가 증가함에 따라 약물 방출의 개시 시간도 증가하였다. 각각의 DDM 1, DDM 4 및 DDM 8에서 약물 방출은 0.5 d, 3 d 및 7 d에 시작되었으며, 이는 도 4에서 보여준 물이 약물 웰에 도달하는 시간보다 더 늦었다. 상기에서 기술한 바와 같이, 물은 PEG를 용해시킴으로써 채널 내부로 확산되고 웰에 도달하여 약물 분말을 용해시켰다. 그러나, 약물 방출이 시작되기 위하여는, 용액 중의 약물이 채널을 통해 확산 방출되어 방출 배지에 도달하기 위한 추가의 시간이 필요하였다.
개시 시간 이후에, 약물은 모든 DDM에서 서방형으로 방출되었다. 약물 방출의 초기 버스트는 약물 저장소(즉, 약물 웰)와 방출 배지 사이의 강한 확산 장벽으로서 채널이 존재하기 때문에 관찰되지 않았다. 또한 채널의 길이가 증가함에 따라 약물 방출 기간도 증가하였다. 이에 따라, 개시 시간 이후에, 약물은 각각의 DDM1, DDM4 및 DDM8로부터 11, 22 및 28일 동안 지속적으로 방출되었다.
실시예 5: 다수의 웰 및 채널이 내장된 약물 전달 마이크로칩
상기에서 기술한 DDM가 35 일까지(약물 방출의 지연 기간 포함) 서방형 약물 방출을 구현할 수 있을지라도, 단일 쌍의 웰 및 채널은 상당히 급속한 약물 방출 개시 및 지연된 약물 방출을 동시에 구현할 수 없었다. 긴 채널은 지연된 약물 방출을 가능하게 할 수 있을 뿐만 아니라 약물 방출의 지연되는 기간을 연장시킬 수도 있다. 적절한 투약 계획은 투여 후 오래지 않아 약물 방출이 시작되고 또한 단일 장치 투여로 장기간 동안 약물 방출을 지속시키는 것일 수 있다.
그러므로, 본 실시예에서는 약물 웰과 다른 길이의 채널의 다수 쌍을 구비한 단일 약물 전달 마이크로칩을 제작하였다. 2개의 구별되는 마이크로칩을 다음과 같이 제작하였다: 웰과, 각각 1 mm 및 4 mm 길이의 채널로 짝지어진 2 쌍이 내장된 마이크로칩(즉, DDM14), 및 웰과, 각각 1 mm, 4 mm 및 8 mm 길이의 채널로 짝지어진 3 쌍이 내장된 마이크로칩(즉, DDM148). 투여의 용이성을 고려하여, 도 6과 같이 마이크로칩의 크기를 78.65 ㎕의 부피가 되도록 11 mm 직경 및 2.6 mm 두께로 줄였다.
결과적으로, DDM14 및 DDM148 모두는 두 마이크로칩에 내장되어 있는 1 mm 길이의 가장 짧은 채널에 의해, 0.5 d에 상당히 즉각적인 약물 방출 개시를 나타내었다(도 7). 약물 방출 기간은 DDC148에서 더 연장되었다. 약물은 DDM14 및 DDM148에서 각각 4 mm 및 8 mm 길이의 마이크로칩의 가장 긴 채널로 인하여 각각 25 및 35일 동안 방출되었다. DDM14 및 DDM148 모두의 방출 프로파일은 도 5에서 보여준 바 있는 개별적인 DDM의 실험 데이터에서 예측된 것과 잘 부합하였다.
특히, DDM14 및 DDM148 모두는 초기에 선형 약물 방출을 나타내었다. 웰과 채널의 단일 쌍이 내장된 마이크로칩의 경우, 이들의 확산 방출 패턴으로 인하여 약물은 개시 시간 직후에 보다 더 급속하게 방출되고 시간이 경과함에 따라 감속되었다. 그러나, DDM14 및 DDM148에서는, 짧은 채널로부터의 약물 방출 속도 감소가 긴 채널로부터의 이어지는 방출로 인해 보충될 수 있었다. 그러므로, DDM14의 경우, 1 mm-길이의 채널을 통한 약물 방출이 감속됨에 따라, 약물이 4 mm-길이의 채널을 통하여 방출되기 시작하였다. 이는 DDM148의 경우 8 mm-길이의 채널에서 지속되었다. 결과적으로, DDM14에서 거의 선형의 방출 패턴이 7일 동안 (1 d ~ 8 d, R 2 = 0.981) 관찰되었으며, DDM148에서는 12일까지 (2 d ~ 14 d, R 2 = 0.982) 연장되었다. 이러한 기간 동안, 77 % 이상의 약물이 방출되었으며, 이후 마이크로칩의 가장 긴 채널을 통한 확산 방출 패턴으로 인하여 약물 방출 속도는 급격하게 감소하였다 (1일 당 < 0.8 %).

Claims (11)

  1. 서로 다른 길이의 2개 이상의 채널이 형성된 상부 플레이트; 및
    상기 상부 플레이트 하측에 접하며, 상기 2개 이상의 채널의 일단에 상응하는 2개 이상의 웰이 형성된 하부 플레이트를 포함하며,
    상기 채널의 상기 일단은 상기 상부 플레이트 내측에 위치하고, 상기 채널의 타단은 상기 상부 플레이트 외주면에 접하고,
    상기 웰 내에는 약물이 충진되며,
    상기 채널은 상기 약물에 대한 약물 확산 장벽으로서 작용하는 물질로 충진되며,
    상기 약물은 상기 채널을 통해 확산되어 방출되고,
    상기 약물 확산 장벽으로서 작용하는 물질은 폴리에틸렌옥사이드, 폴리(락트-중합-글리코릭산), 폴리락트산, 폴리글리코릭산, 키토산 또는 이의 조합인 것을 특징으로 하는, 서방형 약물 전달용 마이크로칩.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서,
    상기 상부 또는 하부 플레이트는 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리다이메틸실록산, 폴리이미드, 폴리(락트-중합-글리코릭산), 폴리락트산, 폴리글리코릭산, 폴리카프로락톤, 폴리옥시에틸렌알킬에테르 또는 이의 조합으로 이루어지는 것을 특징으로 하는, 서방형 약물 전달용 마이크로칩.
  4. 삭제
  5. 제1항에 있어서,
    상기 플레이트는 원형, 사각형 또는 삼각형인 것을 특징으로 하는, 서방형 약물 전달용 마이크로칩.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 플레이트가 원형인 경우 8 내지 14 ㎜의 직경과 2 내지 4 ㎜의 두께를 갖는 것을 특징으로 하는, 서방형 약물 전달용 마이크로칩.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 채널의 길이는 1 내지 13 ㎜ 인 것을 특징으로 하는, 서방형 약물 전달용 마이크로칩.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 채널 또는 웰의 개수는 2 내지 5 개인 것을 특징으로 하는, 서방형 약물 전달용 마이크로칩.
  9. 삭제
  10. 제1항에 있어서,
    상기 웰은 1 내지 11 ㎜의 직경과 1 내지 3 ㎜의 깊이를 갖는 것을 특징으로 하는, 서방형 약물 전달용 마이크로칩.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 약물은 피록시캄, 이부프로펜, 세르트랄린, 플루옥세틴, 아미술프라이드, 올란자핀, 퀘티아핀, 리세페리돈, 부프로피온, 모클로베미드, 롤라제팜, 디아제팜 또는 이의 조합인 것을 특징으로 하는, 서방형 약물 전달용 마이크로칩.
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J. Biomater. Sci. Polymer Edn, Vol.16, No.8, pp.949-955 (2005) *
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