JP2003502378A - タンパク質ｙｂ−１を使用する、悪性疾患を治療するための薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、タンパク質ＹＢ−１を使用する、悪性疾患の治療のための薬剤に関する。本発明は、Ｅ１Ａ欠失アデノウイルスを使用して、腫瘍細胞及びタンパク質ＹＢ−１を核中に有する腫瘍細胞を破壊するために、腫瘍細胞中でアデノウイルスのＥ１Ａ非依存性複製を誘発することを可能にする。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、悪性疾患を治療するための薬剤に関する。本発明の解決法は、腫瘍
細胞中にアデノウイルスのＥ１Ａ非依存性複製を産生してこれらの腫瘍細胞を破
壊するために使用することができる。加えて、Ｅ１Ａ欠陥アデノウイルスは、タ
ンパク質ＹＢ−１を核中に有する腫瘍細胞を破壊するために使用することができ
る。応用分野は医学及び製薬産業である。

【０００２】 タンパク質ＹＢ−１は、ＤＮＡシーケンスモチーフＹボックスに結合するＹボ
ックスタンパク質ファミリーの一員である。Ｙ−ボックスモチーフは、細胞増殖
の調節で役割を演じる、多数の異なる遺伝子のプロモータ又はエンハンサ領域で
見られる転写調節要素である（Ladornery, M. et al., 1995, Bioassays
17:9-11、Didier, D. K. et al., 1988, PNAS, 85, 7322-7326）。

【０００３】 Flintら（Flint, J. and Shenk, T. A., 1989, Rev. Genet., 23,
141-161）は、アデノウイルス複製におけるタンパク質Ｅ１Ａの役割に関して報
告している。

【０００４】 ＹＢ−１（ＹＢ−１因子）とＭＤＲ−１遺伝子発現（ＭＤＲ多剤耐性）との関
係ならびに細胞核中のＹＢ−１及びＰ−糖タンパク質（Ｐｇｐ又はＰ−１７０）
の位置がBargouらによって研究されている（Bargou, R. C. et al., Natur
e Med. 3, 1997, 4:447-450）。乳ガン組織の分析が、正常な乳房上皮に比
較して有意なＹＢ−１の過剰発現を示した。加えて、ＹＢ−１因子が核中で局在
したのち、Ｐ−糖タンパク質の合成が起こり、ひいては多剤耐性表現型の形成が
起こることが示された。検査したすべての腫瘍のうち、３０％がさらにＹＢ−１
を核中に有していた。これらのすべて（１００％）がＰ−糖タンパク質を発現し
た。

【０００５】 本発明の目的は、新生物組織の破壊を可能にする新たな薬剤を提供することで
ある。この目的は、本発明にしたがって、ＹＢ−１依存性複製受容能を有するア
デノウイルス又はＥ１Ａ欠失アデノウイルスを使用することによって達成された
。

【０００６】 本発明者らは、Ｅ１Ａ欠失（Ｅ１Ａ欠陥）アデノウイルスが、驚くことに、Ｙ
Ｂ−１因子を核中に含む細胞中で複製することができることを示すことができた
。実際の手順は、ＹＢ−１発現性腫瘍細胞にＥ１Ａ欠失アデノウイルスを感染さ
せることである。ウイルスは、ＹＢ−１が核中に位置する細胞の中でのみ複製す
るため、これらの細胞だけがウイルス複製によって破壊される。

【０００７】 本発明は、細胞に組換えアデノウイルスＹＢ−１を合成させる、ＹＢ−１コー
ド化ＤＮＡシーケンスを有する組換えアデノウイルスのＥ１Ａ非依存性複製のた
めの薬剤を特許請求する。したがって、本発明は、アデノウイルスのＥ１Ａ非依
存性複製のためのＹＢ−１の使用に関する。本発明の本質は、複製欠陥Ｅ１Ａア
デノウイルスがＹＢ−１の合成の結果として細胞中で再び複製可能になり、これ
が腫瘍細胞の破壊をもたらすということである。

【０００８】 複製がＹＢ−１に依存するＥ１Ａ欠失アデノウイルスの使用に基づく悪性疾患
の治療のための薬剤及び、さらには、アデノウイルスのＥ１Ａ非依存性複製のた
めの薬剤であって、ＹＢ−１によって媒介されることを特徴とする薬剤が特許請
求される。これらの薬剤は、腫瘍細胞を損傷させる他の物質を含むことができる
。

【０００９】 本発明のもう一つの特徴は、アデノウイルスのＥ１Ａ非依存性複製のためのタ
ンパク質ＹＢ−１の使用である。本発明の他の特徴は、タンパク質ＹＢ−１を核
中に含む腫瘍細胞を破壊するためのＥ１Ａ欠陥アデノウイルスの使用ならびに治
療及び生物医学的研究のための、ＹＢ−１コード化ＤＮＡシーケンスを有する組
換えＥ１Ａ欠陥アデノウイルスの使用である。

【００１０】 本発明の特徴は、請求の範囲から導出されるだけでなく、明細書からも導出さ
れ、それにより、個々の特徴が、単独で又はそのいくつかの組み合わせで、本文
書によって保護が主張されるところの有利な特許可能な実施態様を表す。組み合
わせは、互いに影響し合い、その新たな全体効果において、利点（相乗効果）と
、腫瘍細胞が破壊され、健常な細胞が損傷されないことである所望の結果とを生
み出す、公知の要素（タンパク質ＹＢ−１、Ｅ１Ａ欠失アデノウイルス）及び新
規な要素（Ｅ１Ａ欠失アデノウイルスによる細胞の感染）で構成される。

【００１１】 もう一つの組み合わせ特徴は、本発明の薬剤を、腫瘍細胞を損傷させる他の物
質、たとえば細胞増殖抑制剤もしくはリボザイム又は他の治療法、たとえば外科
的腫瘍切除、放射線療法、化学療法、温熱もしくは遺伝子療法とで併用すること
ができるということである。

【００１２】 本発明を、実施例に基づき、ただしこれらの例に限定されることなく、さらに
明確に説明する。

【００１３】 実施例 例１ 新生物性疾患のための、同じく他の治療法、たとえば外科的腫瘍切除、放射線
療法、化学療法、温熱の使用又は遺伝子療法とで組み合わせた、Ｅ１Ａ欠陥アデ
ノウイルスの臨床使用。

【００１４】 例２ 改良された遺伝子療法を開発するための生物医学的研究における使用。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１３年７月２０日（２００１．７．２０）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ディーテル，マンフレート ドイツ国、デー−14193 ベルリン、エル バッヒャー・シュトラーセ １−３ (72)発明者 ラーゲ，ヘルマン ドイツ国、デー−13353 ベルリン、トル フシュトラーセ 19 (72)発明者 ラドホフ，アクセル ドイツ国、デー−16562 ベルクフェルデ、 エルフリーデシュトラーセ 25 (72)発明者 ユルコット，カルステン ドイツ国、デー−15345 アルトラントス ベルク、ヘルダーシュトラーセ 12 (72)発明者 ベルクマン，シュテファン ドイツ国、デー−10245 ベルリン、コリ ンスシュトラーセ 28 (72)発明者 ブラント，カルステン ドイツ国、デー−10555 ベルリン、ヤー ゴウシュトラーセ 30 Ｆターム(参考） 4B024 AA01 BA80 CA04 EA02 HA17 4C087 AA01 BC83 CA12 ZB26

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ＹＢ−１依存性複製を起こすＥ１Ａ欠失アデノウイルスの使
   用に基づく、悪性疾患を治療するための薬剤。
2. 【請求項２】 ＹＢ−１によって媒介されることを特徴とする、アデノウイ
   ルスのＥ１Ａ非依存性複製のための、請求項１記載の薬剤。
3. 【請求項３】 腫瘍細胞を損傷させる他の物質をさらに含むことを特徴とす
   る、請求項１又は２記載の薬剤。
4. 【請求項４】 アデノウイルスのＥ１Ａ非依存性複製のための、請求項１又
   は２記載のタンパク質ＹＢ−１の使用。
5. 【請求項５】 タンパク質ＹＢ−１を核中に含む腫瘍細胞を破壊するための
   、請求項１記載のＥ１Ａ欠陥アデノウイルスの使用。
6. 【請求項６】 治療及び生物医学的研究のための、請求項１記載のＹＢ−１
   コード化ＤＮＡ配列を有する組換えＥ１Ａ欠陥アデノウイルスの使用。