JP4695086B2 - 増殖性疾患を治療するためのアデノウイルスベクターとp53遺伝子との組換え体遺伝子医薬 - Google Patents
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Description
アデノウイルスの右端 --
ATGTTTACCGCCACACTCGCAGGGTCTGCACCTGGTGCGGGTCTCATCGTACCTCAGCACCTTCCAGATC70TCTGACATGCGATGTCGACTCGACTGCTTCGCGATGTACGGGCCAGATATACGCGTATCTGAGGGGACTAGGGTGTGTTTAGGCGAAAAGCGGGGCTTCGGTTGTACGCGGTTAGGAGTCCCCTCAGGATATAGTAGTTTCGCTTTTGCATAGGGAGGGGGAAATGTAGTCTTATGCAATACTCTTGTAGTCTTGCAACATGGTAACGATGAGTTAGCAACATGCCTTACAAGGAGAGAAAAAGCACCGTGCATGCCGATTGGTGGAAGTAAGGTGGTACGATCGTGCCTTATTAGGAAGGCAACAGACGGGTCTGACATGGATTGGACGAACCACTGAATTCCGCATTGCAGAGATATTGTATTTAAGTGCCTAGCTCGATACAATAAACGCCATTTGACCATTCACCACATTGGTGTGCACCTCCAAGCTTGGTACCGAGCTCGGATCCCG523CTAGAGCCACCGTCCAGGGAGCAGGTAGCTGCTGGGCTCCGGGGACACTTTGCGTTCGGGCTGGGAGCGTCTTTCCACGACGGTGACACGCTTCCCTGGATTGGCAGCCAGACTGCTTTCCGGGTCACTGCC655ATGGAGGAGCCGCAGTCAGATCCTAGCGTCGAGCCCCCTCTGAGTCAGGAAACATTTTCAGACCTATGGAAACTACTTCCTGAAAACAACGTTCTGTCCCCCTTGCCGTCCCAAGCAATGGATGATTTGATGCTGTCCCCGGACGATATTGAACAATGGTTCACTGAAGACCCAGGTCCAGATGAAGCTCCCAGAATGCCAGAGGCTGCTCCCCCCGTGGCCCCTGCACCAGCAGCTCCTACACCGGCGGCCCCTGCACCAGCCCCCTCCTGGCCCCTGTCATCTTCTGTCCCTTCCCAGAAAACCTACCAGGGCAGCTACGGTTTCCGTCTGGGCTTCTTGCATTCTGGGACAGCCAAGTCTGTGACTTGCACGTACTCCCCTGCCCTCAACAAGATGTTTTGCCAACTGGCCAAGACCTGCCCTGTGCAGCTGTGGGTTGATTCCACACCCCCGCCCGGCACCCGCGTCCGCGCCATGGCCATCTACAAGCAGTCACAGCACATGACGGAGGTTGTGAGGCGCTGCCCCCACCATGAGCGCTGCTCAGATAGCGATGGTCTGGCCCCTCCTCAGCATCTTATCCGAGTGGAAGGAAATTTGCGTGTGGAGTATTTGGATGACAGAAACACTTTTCGACATAGTGTGGTGGTGCCCTATGAGCCGCCTGAGGTTGGCTCTGACTGTACCACCATCCACTACAACTACATGTGTAACAGTTCCTGCATGGGCGGCATGAACCGGAGGCCCATCCTCACCATCATCACACTGGAAGACTCCAGTGGTAATCTACTGGGACGGAACAGCTTTGAGGTGCGTGTTTGTGCCTGTCCTGGGAGAGACCGGCGCACAGAGGAAGAGAATCTCCGCAAGAAAGGGGAGCCTCACCACGAGCTGCCCCCAGGGAGCACTAAGCGAGCACTGCCCAACAACACCAGCTCCTCTCCCCAGCCAAAGAAGAAACCACTGGATGGAGAATATTTCACCCTTCAGATCCGTGGGCGTGAGCGCTTCGAGATGTTCCGAGAGCTGAATGAGGCCTTGGAACTCAAGGATGCCCAGGCTGGGAAGGAGCCAGGGGGGAGCAGGGCTCACTCCAGCCACCTGAAGTCCAAAAAGGGTCAGTCTACCTCCCGCCATAAAAAACTCATGTTCAAGACAGAAGGGCCTGACTCAGACTGA1837CATTCTCCACTTCTTGTTCCCCACTGACAGCCTCCCACCCCCATCTCTCCCTCCCCTGCCATTTTGGGTTTTGGGTCTTTGAACCCTTGCTTGCAATAGGTGTGCGTCAGAAGCACCCAGGACTTCCATTTGCTTTGTCCCGGGGCTCCACTGAACAAGTTGGCCTGCACTGGTGTTTTGTTGTGGGGAGGAGGATGGGGAGTAGGACATACCAGCTTAGATTTTAAGGTTTTTACTGTGAGGGATGTTTGGGAGATGTAAGAAATGTTCTTGCAGTTAAGGGTTAGTTTACAATCAGCCACATTCTAGGTAGGGGCCACTTCACCGTACTAACCAGGGAAGCTGTCCCTCACTGTTGAATTTTCTCTAACTTCAAGGCCCATATCTGTGAAATGCTGGATTTGCCCTACCTCGGAATGCTGGCATTTGCACCTACCTCACAGAGTGCATTGTGAGGGTT2297AATGAAATAATGTACATCTGGCCTTGAAACCACCTTTTATTACATGGGGTCTAGCGGGATCCACTAGTAACGCCGCCAGTGTGCTGGAATTCTGCAGATATCCATCACACTGGCGGCCGCTCGAGCATGCATCTAGAGCTCGCTGATCAGCCTCGACTGTGCCTTCTAGTTGCCAGCCATCTGTTGTTTGCCCCTCCCCCGTGCCTTCCTTGACCCTGGAAGGTGCCACTCCCACTGTCCTTTCCTAATAAAATGAGGAAATTGCATCGCATTGTCTGAGTAGGTGTCATTCTATTCTGGGGGGTGGGGTGGGGCAGGACAGCAAGGGGGAGGATTGGGAAGACAATAGCAGGCATGCTGGGGATGCGGTGGGCTCTATGGCTTCTGAGGCGGAAAGAACCAGCTGGGGCTCGAGGGGGATCCCCACGCTAGAGCT2733GACTATAATAATAAAACGCCAACTTTGACCCGGAACGCGGAAAACACCTGAGAAAAACACCTGGGCGAGTCTCCACGTAAACGGTCAAAGTCCCCGCGGCCCTAGACAAATATTA 2848- アデノウイルス5の左端
上記配列中:
1.アデノウイルス5の右端およびアデノウイルス5の左端は、アデノウイルス5遺伝子の完全配列中に記載されている(Genbank No: NC_001406)
2.1-70:アデノウイルスの右アーム(70番目の塩基はアデノウイルス5遺伝子配列の3328に位置する)
3.71-523:ラウス肉腫ウイルス(RSV)LTR(プロモーター)
4.524-655:5'末端非翻訳領域
5.656-1837:p53遺伝子コーディング配列
6.1838-2733:3'末端非翻訳領域(2298で開始するポリアデノシン尾部)
7.2734-2848:アデノウイルスの左アーム(2734の塩基はアデノウイルス5遺伝子配列の452に位置する)。
該アデノウイルスは、アデノウイルスベクターおよびp53遺伝子人工発現カセットで構築され、
図1および2に記載された組換え体p53アデノウイルスの構築および試験
1.2つのプライマーは、p53cDNAの開示された全配列に基づいて考案された:
2つのプライマーは、5'ATGGAGGAGCCGCAGTCAGATCおよび5'ATATCTGCA GAATTCCAGCACであった。リンカー配列を両末端に付着させた。ヒトp53遺伝子を、ヒーラ細胞cDNAを鋳型として使用してPCR増幅させた。実験条件は以下の通りである:
第1サイクルでは、94℃で4分間にわたってDNAを変性させ、58℃で1分間にわたってアニーリングし、その後に72℃で2分間にわたって伸長させた。残りのサイクルの各々では、94℃で1分間にわたってDNAを変性させ、58℃で1分間にわたってアニーリングし、72℃で2分間にわたって伸長させた。合計30サイクルを行った。その結果、大量のp53遺伝子断片を得た。p53遺伝子を、アガロースゲル電気泳動を使用して試験した。p53遺伝子の全配列をゲルから回収、精製し、制限酵素によって切断し、同じ酵素によって切断されたpUC19ベクターに挿入した。その後、前記断片の配列を決定した。試験対象の翻訳領域の塩基配列と予測されるアミノ酸配列は、GenBank Acc XM_058834の配列と同一である。最後に、前記断片を制限酵素によって開裂して再回収した。
5'TCTGACATGCGATGTCGACTCG,
5'CGGCAGTGACCCGGAAAGCAG;
5'TCACAGAGTGCATTGTGAGGG,
5'GCTCTAGCGTGGGGATCCC.
リンカー配列を5'プライマーおよび3'プライマーに付着させた。
LTRおよびPAを、上記に記載した同じアニーリング条件下でPCR増幅させた。増幅された断片を精製し、配列決定によって試験を行った。
線維芽細胞に対する組換え体アデノウイルスの殺傷効果:
インビトロでの瘢痕線維芽細胞の培養(図6を参照):瘢痕皮膚を外科から入手し、0.5〜1cm3の大きさの小さな断片に各々無菌状態で切断した。次に、皮膚断片を直ちに1000U/mlアンピシリンおよびストレプトマイシンを含む培養液に入れた。組織をPBS(アンピシリンおよびストレプトマイシンを含む)で2回洗浄し、脂肪および結合組織を除去した。その後、油成分が無くなりクリアになるまでD-Hank溶液で再度数回にわたって組織を洗浄した。次に、皮膚断片を、各断片1mm3の大きさになるまで再度切断した。数滴の血清を組織上に添加し、断片を培養容器の壁に広げた。次に、組織表面の容器側が上向きになるまで容器を回転させ、10%FBSを含むDMEM培養液を加えた(注:組織と溶液が分かれた)。組織表面の容器側を上向きにした状態で37℃および5%CO2のオーブン中に容器を静置した。6〜8時間後、容器をゆっくりと回転させた。その後、ボトルを3〜4日間にわたって静置した。その後、溶液を3〜4日毎に交換した。新しい細胞が10日で組織片の周りに増殖し、細胞塊が生じた。細胞は、約1月で単層の細胞群を形成して容器全面を覆った。
サンプル調製:細胞をトリプシンを使用して消化し、10000細胞/ml濃度の細胞懸濁液を調製した。18×18mmのカバーガラスを、55mmサイズの培養皿に入れた。2滴の細胞懸濁液を各カバーガラス上に滴下した。そして、カバーガラスをCO2を含むオーブン中に6〜8時間にわたって静置し、その後、PBSで3回にわたって十分に洗浄した。次に、カバーガラスを純粋なアセトン中に入れ、室温で15分間にわたって固定し、PBSで3回洗浄した。
瘢痕遺伝子治療の臨床調査における、この組換え体アデノウイルスのケロイドに対する治療結果。
図10Aおよび10Bに示したように、女性のケロイド罹患患者は、瘢痕を座瘡後の彼女の左胸部から切除した。しかしながら、腫瘍性瘢痕は手術後に再発した。局所的再発は3年で発生した。ステロイドおよび他の一般的治療は効果を示さなかった。彼女の胸部上の瘢痕の体積は、2×1×1cm3である(図10Aを参照)。瘢痕の大きさは、4週間にわたる遺伝子治療後に著しく減少した。明らかな副作用は自己制限的発熱を除いて表われなかった。ケロイドのための組換え体アデノウイルスの治療は、臨床実験によって安全であることが証明された。
Claims (1)
- ケロイドを治療するための医薬の製造のためのヒト抑制因子p53遺伝子発現カセットを含む組換えアデノウイルスベクターの使用であって、当該p53発現カセットがラウス肉腫ウイルスLTRプロモーター−5'シス作動性配列−p53 cDNA−3'シス作動性配列−ポリアデノシンで構成される使用。
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