JP2003501620A - 遺伝子アッセイシステム - Google Patents

遺伝子アッセイシステム

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JP2003501620A JP2001500841A JP2001500841A JP2003501620A JP 2003501620 A JP2003501620 A JP 2003501620A JP 2001500841 A JP2001500841 A JP 2001500841A JP 2001500841 A JP2001500841 A JP 2001500841A JP 2003501620 A JP2003501620 A JP 2003501620A
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ロバート， ディ． ジュンコサ，
レン ボンガード，
ヨハネス ダップリッチ，
リチャード スクライブナー，
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オーキッド・バイオサイエンシーズ・インコーポレイテッド
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Abstract

(57)【要約】 特に、ＤＮＡの特定配列内の一塩基多型（ＳＮＰ）の有無を判定するための遺伝子分析装置。該装置は、ハウジングと、少なくとも１枚のガラススライド部材と、エラストマー部材であってチャネルをその上に有するものとを含む。オリゴ配列をガラススライド部材上にスポットし、ＤＮＡサンプル、試薬などを加える。複数の開口部またはポートによって、サンプル、試薬または洗浄物質が入り、複数の出口ポートまたは開口部によって、そのような物質が除去される。該アッセイ装置は、複数のサンプルにも１個のサンプルにも使用できる。サンプリングを自動方式で行えるように、複数の合成装置を支持ベースに配置することができる。該合成装置は、９６ウェルマイクロタイター形式で提供される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （関連出願との相互参照） 本出願は、「複数液体サンプル処理装置およびシステム」（ドケット番号ＯＲ
ＣＨ０１１６ＰＵＳ）と称する、同時に出願された米国特許出願第 号の
主題に関連する。その開示は、引用文献として本明細書に組み込まれている。
【０００２】 （技術分野） 本発明は、特に、ＤＮＡの特定配列内の一塩基多型（ＳＮＰ）の有無を判定す
るための、遺伝子診断用途の装置、システムおよび方法に関する。
【０００３】 （発明の背景） 一塩基多型（ＳＮＰ）の検出およびスクリーニングは、ゲノム研究において関
心と成果をますます集めている。ＳＮＰは、ＤＮＡ配列変異の最も一般的な種類
であり、複雑な形質マッピング用の十分に高密度な遺伝子マップを作る努力が行
われている。結果として、毎年試験されるＳＮＰサンプルの数は、著しい速度で
増加している。
【０００４】 ＳＮＰは、癌、心疾患および他の病状に対する患者の素因を判定するための指
標であると考えられる。ＳＮＰは、薬剤毒性、代謝および有効性などの薬理学的
用途および薬剤開発にも応用される。さらにＳＮＰは、抗生物質耐性の細菌機構
を識別するためにも応用される。ヒトゲノムを配列変異についてスキャンすると
、数百万の潜在的に有益な遺伝子マーカーを識別できる。これらの診断用途は、
決定的検出のために多数のＳＮＰを必要とし、正確を期するために多数のサンプ
ルと比較する必要がある。
【０００５】 サンプリングの努力の一部は、他の遺伝子ベースの用途と同様に、オリゴ配列
に向けられてきた。しかし、現状の方法、情報システムおよび関連コストにより
、これらの配列に対してスキャン可能なサンプル数が制限されている。
【０００６】 本発明の目的は、ＳＮＰを検出およびスクリーニングするための、特により高
速で大量にＳＮＰを検出およびスクリーニングするための装置、方法およびシス
テムを提供することである。本発明の別の目的は、比較的安価で、使用しやすく
、使用に柔軟性または汎用性のある、そのような装置、方法およびシステムを提
供することである。
【０００７】 本発明のまた別の目的は、特注の自動化および手段の使用が最小限である、Ｓ
ＮＰを検出およびスクリーニングするための装置、方法およびシステムを提供す
ることである。この点では、流体処理装置および蛍光リーダーなどの従来の手段
を利用することが望ましい。
【０００８】 本発明のさらに別の目的は、多数のサンプルをスクリーニング可能であり、同
時に必要な物質の量と生じるコストを最小限にできる、ＳＮＰを検出およびスク
リーニングするための装置、方法およびシステムを提供することである。本発明
の別の目的は、分解可能であり、独立構成要素を備えた、構成要素を相互に保持
・封着するために独立ガスケット部材や接着剤を使用しない、液体サンプリング
装置を提供することである。
【０００９】 （発明の要約） 本発明に従って、特に、ＤＮＡ特定配列内の一塩基多型（ＳＮＰ）の有無を判
定するために、遺伝子アッセイを実施する装置、方法およびシステムが提供され
る。本発明のシステムは、基本的に、２つの主な構成要素である、分析またはア
ッセイ装置と支持ベースを備えている。分析装置は、ハウジング、マルチポート
中間適用層、試料用の少なくとも１枚のガラススライド部材を含む。中間層は、
内部に複数のチャネルまたは空洞を成形できる、可撓性で成形可能なエラストマ
ー材料で作られている。中間層は、たとえば、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭ
Ｓ）材料または液体シリコーンゴム（ＬＳＲ）材料から作成できるが、本発明は
これら２つの材料に限定されるわけではない。各スライド部材は、堆積されたオ
リゴヌクレオチドの配列より成るスポットまたは部位を含む。各々のオリゴヌク
レオチドは、関心のあるＳＮＰを検出するように設計されている。装置１台当た
りのＳＮＰ試験の数は、チャネルまたは空洞の設計および配列の密度によって変
わる。装置が組立てられると、中間層は、ガラススライドに対してしっかりとし
た液体シールを形成する。特に、ＰＤＭＳおよびＬＳＲは、ガラスに対してしっ
かりと固着する親和性を有し、可逆性液体緊密シールを供する。本発明を用いて
、極小サイズのチャネルおよび空洞を自己シーリング中間層内に形成することが
できる。構成要素部材同士を保持・封着するために、独立シーリング部材または
接着剤は不要である。
【００１０】 開口部またはポートは、分析装置の両端と表面に設けられ、ポートは中間層内
のチャネルまたは空洞に液体を通す。チャネルまたは開口部は、具体的な製品要
求事項に対処するよう設計されており、極小サイズの部材であることが好ましい
。また、中間層の自己シールリング特性により、ポートやチャネルには追加のシ
ール用装置または機構は不要である。
【００１１】 中間層およびスライド部材はハウジング内に位置する。ハウジングまたはフレ
ーム部材の２つの部分はスナップ留めされるか、他の方法によって結合されてハ
ウジングを形成し、アセンブリをともに支持する。必要ならばバイアス部材を設
けて、必要ならば一定のわずかな圧力をスライドおよび中間部材に与え、その間
のシールを改良することができる。
【００１２】 使用時には、ＳＮＰの有無を確認および／または検出する目的で、アッセイま
たは分析を実施するために、適切な液体物質が連続的に分析装置の一端または片
側のポートに導入される。廃棄物は装置の反対側のポートから出る。洗浄物質お
よび試薬は、必要に応じて装置内を循環する。
【００１３】 アッセイ装置の他の実施形態も利用できる。単一サンプル装置は、可撓性エラ
ストマー材料およびガラススライドが位置するカバー型ハウジングを含み、該ハ
ウジングは、スライド上にスポットしたオリゴからＳＮＰを形成するための、Ｄ
ＮＡ、試薬または他の物質を入れるためにポートを１個のみ有する。吸収材は、
スポット上を通過する廃棄物を収集することができる。
【００１４】 複数のアッセイ装置を支持ベース上にユニットとしてともに組立てることもで
きる。ポンプ機構または吸収材は、システムから廃棄物を除去するために支持ベ
ース内に設けることが好ましい。それぞれ８個のポートを有する１２個のアッセ
イ装置のグループは、支持ベース内にマイクロタイター配置を形成し、特に圧力
ポンピングによって、ロボット利用または自動化処理を受ける。この点において
、本発明では、マイクロタイタープレートの容積が垂直方向に拡張しており、マ
イクロタイタープレートの水平面積や底面積を増加させずに、使用可能な表面積
を増大させる。
【００１５】 本発明のこれらおよび他の特徴は、添付の図面および添付の請求項に従って参
照すれば、以下の発明の説明から明らかとなる。
【００１６】 （発明の最良態様） 本発明による遺伝子アッセイ装置の好ましい実施形態は、図１〜３に示されて
おり、一般に参照符号１０で示されている。該アッセイ装置は、特に、ＤＮＡの
特定配列内の一塩基多型（ＳＰＮ）の有無を判定できるよう調整される。本発明
の特性の１つは、液体処理、装置操作および検出の分野で、複雑な自動化に頼る
必要がないことである。主として、標準的な実験室装置を用いて、本発明を利用
したアッセイを実施することができる。
【００１７】 アッセイがいったん完了し、サンプルおよび試薬液体が除去されると、内部ス
ライド部材は、蛍光リーダー、濃度測定または放射性同位体システム等の何らか
の方法で分析される。この点で、装置を分解し、バイオハザード廃棄物として他
の部材を廃棄できる。分析結果に影響を及ぼす汚染の潜在的問題により、本発明
は、１回の使用後に廃棄される、低コストの使い捨て装置であることが好ましい
。また、ガラススライド上のスポットを読取るために、装置を部分的または完全
に分解するよりも、アッセイ装置の側面に位置するウィンドウを通じて、スライ
ドを読取れるほうがよい。スポットを読取る１つの方法としては、レーザー光源
を用いたＴＩＲ（全反射）によるスライドが含まれる。
【００１８】 本発明は、潜在的な疾患識別に関連してＳＮＰの有無の検出に特に使用される
が、本発明には診断に応用するための他の多くの用途もある。たとえば、本発明
は、薬剤代謝、毒性および有効性を含め、薬理ゲノム学および将来の薬剤開発に
使用できる。本明細書の説明を容易にするために、本発明は、疾患関連の応用に
関する用途を説明するが、本発明はそのような応用に限定されないことを理解さ
れたい。
【００１９】 アッセイ装置１０は、前面部材１１と後面部材１２を備えた二部材ハウジング
で構成される。部材１１および部材１２は、好ましくは、ポリウレタン、ポリカ
ーボネートまたはポリスチレンなどのプラスチック材料より作成され、スナップ
嵌合閉止部材１３、１４によって密着して結合されている。中間層部材１５は、
二部材ハウジング部材１１および１２の間に適切に保持されている。中間層１５
は、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）または液体シリコーンゴム（ＬＳＲ）
等の可撓性で成形可能なエラストマー部材から作られていることが好ましい。Ｐ
ＤＭＳは、たとえば、ダウコーニングからＳｌｙｇａｒｄ Ｅｌａｓｔｏｍｅｒ
１８４という商標で市販されているが、他の成分による他の商標も使用できる。
ＰＤＭＳおよびＬＳＲは正確に成形可能であり、ＤＮＡ分析に使用するサンプル
および試薬液の種類に適合性がある。これらの物質も、ガラスやそれに同等の磨
かれた表面に付着する親和性を有し、気泡を生じずに、物質間に液密シールを形
成する。このような物質のガラスへの密着性は、可逆性でもあり、ガラスをシラ
ン処理し配列をプリントした後に利用できる。
【００２０】 ガラススライド部材１６は、ハウジングの中に位置し、中間層内に形成された
くぼみ１７に保持される。スライド部材は、オリゴヌクレオチドの配列でスポッ
トされている。これらのオリゴヌクレオチドの配列は、従来の方法で、スライド
上にスポットされ且つ配置されたものである。オリゴ配列は、関心のあるＳＮＰ
を検出するよう設計されている。スライド部材は、ガラス製であることが好まし
く、標準顕微鏡スライドと同じサイズと形状が可能であるが、本発明はそのよう
な部材に限定されるわけではない。しかし、ＤＮＡ配列の基板としてガラススラ
イドを使用すれば、容易に利用可能で安価な基板が提供され、各種の読取、配列
および処理システムを使用することができる。
【００２１】 アッセイ装置１０が図１および図２に示すようにともに組立てられ、前面ハウ
ジング部材１１のリブ１８および１９が伸長され、後面ハウジング部材１２のリ
ブ部材２０が十分に持ち上げられている場合に、中間層に加圧し、ガラススライ
ド１６および中間層１５をしっかりと定位置に保持する。前面カバー部材にある
ウィンドウ２１および２２によって、目視してアッセイ工程を検査し、装置１０
を分解せずにガラススライド上のＳＮＰを読取ることができる。
【００２２】 中間層１５は、成形工程によって製造されることが好ましく、複数の入口ポー
トまたは開口部２３、出口ポートまたは開口部２４、マイクロチャネル２５およ
び２６、くぼんだ反応領域またはアッセイ領域２７により形成される。本発明で
は、広範なポート、チャネルおよび反応領域の幅、長さおよび奥行きを利用でき
る。好ましくは８個の入口ポート、反応領域および出口ポートが各アッセイ装置
に１０に設けられる。これにより、１２個の装置のグループを以下で述べるよう
に支持ベース上に配置し、マイクロタイター形式で配列することができる。ポー
ト２３の中央の間の「ピッチ」すなわち距離は、９ｍｍである。もちろん、本発
明では、ポートおよびピッチ寸法のそのような数に限定されず、いかなる数およ
び寸法も必要に応じて利用できることを理解されたい。
【００２３】 マイクロサイズのチャネルは一般に、直径１０ミクロンから５ミリ、さらに詳
細には５０ミクロンから１ミリの範囲である。マイクロサイズ空洞は通常、マイ
クロサイズチャネルの直径と同じ範囲の高さと、スライド部材上の配列を包囲す
るのに十分な幅である。
【００２４】 本発明によれば、ガスケットなどの独立シール部材を提供する必要はない。ま
た、部品をともに固定または密着させるための、糊や他の接着剤も不要である。
追加層は装置のサイズ、費用および複雑さを増す可能性がある。また、接着剤な
どを追加すると、本発明で使用される小規模またはマイクロサイズのチャネルや
くぼみを圧縮または妨害するおそれがある。
【００２５】 影響されるオリゴ配列の量と検出されるＳＮＰの量を増やすために、ハウジン
グ内に、中間部材の両側にそれぞれ１枚ずつ、２枚のガラススライド部材を設け
る。この実施形態では、２セットまたは２列のくぼみ反応部位が、中間層のそれ
ぞれの側上に１セットまたは１列づつ設けられる。別のウィンドウセットを、後
面ハウジング部材上に設けることもできる。
【００２６】 ２枚のガラススライド部材を含む本発明の実施形態を図４〜６に示し、参照符
号２８で識別する。アッセイ装置２８は、２片からなる本体またはハウジング、
一対のガラススライド部材、エラストマー中間層、装置を結合するのに有用な弾
性部材を有する。装置２８の本体は、ともにスナップ嵌合する、Ｕ字形ハウジン
グ部材３０およびフレーム部材３２より成る。部材３０および３２はプラスチッ
ク材料製であり、標準設計の内部クリップ型構成によって結合されることが好ま
しい。装置またはハウジング内部には、中間層３４、２枚のスライド部材３６お
よび３８、２枚のバイアス部材４０および４２が位置している。
【００２７】 中間層３４は、ＰＤＭＳ、ＬＳＲ、またはＤＮＡ分析に使用されるサンプルお
よび試薬液の種類に適合する同等の材料より作成されることが望ましい。エラス
トマー材料もガラススライド３６および３８に適合し、それらに対して液密シー
ルを作成する。
【００２８】 中間層３４は、上述の中間層１５と同様に、１個以上のくぼみ反応空洞４４を
有し、成形工程によって製造されることが好ましい。この点で、空洞４４は、図
６および図７に示す一連のチャネルを備えるか、図８に示すように１個の開チャ
ネル４４´を含むことができる。先に示したように、本発明によって、広範な幅
、長さおよび奥行きの反応空洞を利用できる。また、空洞の数と配置は、任意で
あり多くの要素によって変わる。図７と図８に示す２つの実施形態は、利用可能
な幅広い変形の単なる代表であり、これに制限されるものではない。
【００２９】 アッセイ装置２８では、２枚のスライド部材３６および３８が設けられている
。スライド部材はガラス製であり、好ましくは標準の顕微鏡試料スライドのサイ
ズと形状である。各スライド部材は、配置されたオリゴヌクレオチドの配列を含
む領域または部位５０（図６を参照）を含む。オリゴ配列は、関心のＳＮＰを検
出するよう設計することができる。装置１台当たりのＳＮＰ試験数は、空洞の設
計と配列の密度によって変わる。
【００３０】 図５の断面図に示したようにアッセイ装置２８を組立てる場合、２枚の屈曲し
たバイアス部材４０および４２がハウジング部材３０に挿入される。これらのバ
イアス部材は、屈曲したプラスチック「バネ」であり、スライド部材３６および
３８に一定のわずかな圧力を加えるものであることが好ましい。これは、アセン
ブリ全体に安定性をもたらし、ＰＤＭＳ中間部材３４とガラススライド部材３６
ならびに３８の間に液密シールを与えるのにも有用である。あるいは、図１〜３
を参照して先に示したように、リブまたはハウジング上の他の特徴部であって、
スライドおよび／または中間部材に圧縮力を与えるものを利用することも可能で
ある。
【００３１】 当業者には、バイアス部材を１枚だけ利用してもよいこと、あるいはバイアス
機構の他の同等の種類またはシステムが利用できることも明白である。
【００３２】 ハウジング部材３０の後に、中間層３４、ガラススライド部材３６および３８
、バイアス部材４０および４２を組立て、第２のハウジング（フレーム）部材を
正しくスナップ留めする。この点で、部材３０および３２は、組立て時にスライ
ド部材、中間層およびバイアス部材を配置するのに有用な、内部面取り部を備え
ることもできる。
【００３３】 （図１〜３に示したように）手動または自動装填機構に直接アクセスできるよ
うに、中間層を露出させるだけでなく、複数の開口部またはポート５２をハウジ
ング部材３０に設けることが可能である。これらのポートによって、図６、７に
示すような開チャネルか、一連の小規模チャネルであるかにかかわらず、チャネ
ル部材４４それぞれに直接アクセスが可能となる。さらに、液体をアッセイ装置
２８から出すために、（図５および６に示す）対応する開口部５４を、第２のハ
ウジング（フレーム）部材３２に設ける。８個のポート５２および８個のポート
５４を設けることが好ましい。
【００３４】 組立てられると、中間層３４は装置の他の部材によってわずかに圧縮される。
または、上昇した隆起部または突起部が入口および出口ポートのそれぞれを包囲
する。突起部を中間層に押し込むと、各ポートがそれぞれ密封される。
【００３５】 アッセイ装置１０と同様に、アッセイ装置２８も使い捨てであること、すなわ
ち使用後に廃棄されることが好ましい。それゆえアッセイ装置は、製造時に１回
だけ組立てられる。ハウジング構成要素１１、１２および３０、３２は、アッセ
イが完了したら分解できるようにするインターロッキング特徴部を含んでいる。
分解後、スライド部材は処理のために送られるが、装置の残りの部分は廃棄され
る。この点で、アッセイ装置の他の部分はバイオハザード廃棄物として廃棄でき
る。
【００３６】 スライドは次に、「蛍光リーダー」または他の従来の分析システムによって、
標準方法で分析される。アッセイの結果は肉眼、呈色またはレーザーリーダーに
よっても読取可能である。ＣＣＤカメラまたはＰＣスキャナを使用して結果を記
録することもできる。
【００３７】 多数のＳＮＰを同時に試験するために、図９に示すように、複数のアッセイ装
置１０または２８を支持ベース６０に配置することもできる。支持ベース６０は
くぼみまたはウェル６２を備え、そこに複数のアッセイ装置はもちろんのこと、
コンソール制御および読出部６４も配置される。
【００３８】 支持ベース６０は、最大１２のアッセイ装置１０、２８を保持することが好ま
しい。完全装備した場合、装置の入口ポートは、９６ウェルマイクロタイタープ
レートと同じ構成である。入口ポートの９６ウェル構成によって、実験室で一般
に見られる標準の液体処理および分配システムによって、サンプルと試薬を装置
に与えることができる。本質的に、本発明はマイクロタイタープレートを垂直方
向に拡張することによって、プレートの底面積を増大させずに、使用可能な表面
積を増大させる。
【００３９】 サンプルまたは試薬は、入口ポート２３および５２を通じて、アッセイ装置１
０、２８に添加される。この添加は手動でも自動でも行える。要求される適切な
インキュベーションの後、ＤＮＡおよびＳＮＰ手順で規定されているように、装
置の底または反対側の出口ポート２４、５４を通じて、生成物を抽出する。
【００４０】 精製ＤＮＡサンプルは、アッセイ装置の入口ポート内に分配される。分配は、
手動ピペッタ使用などによって手動で行っても、あるいはＴＥＣＡＮ Ｍｉｎｉ
ｐｒｅｐ、ＧｅｎｅｓｉｓまたはＢｉｏＭｅｋ液体処理装置などによって自動で
行ってもよい。支持ベース内の閉鎖流体系に沿った、アッセイ装置１０、２８と
支持ベース６０との間のシールは、装置の空洞にサンプルが早期に入ることを防
止する。
【００４１】 制御点において、支持ベース内の流体系により、サンプルがアッセイ装置の空
洞内に入って、空洞を満たす。サンプルがもはや不要になると、装置１０、２８
から支持ベースの廃棄物管理部へ、吸引により、または強制的に排出される。次
に洗浄剤または他の試薬が与えられ、装置から同様の方法で抽出される。これら
の流体動作は、支持ベースの設計に応じて、手動で、またはコンピュータ制御を
通じて自動的に起動される。
【００４２】 支持ベース６０は、アッセイ装置１０、２８を出入りする液体流を制御し、各
アッセイ装置の出口ポートは、支持ベース６０内の共通液体ラインに接続されて
いる。ある種のポンプ機構（例えば、蠕動ポンプ、シリンジポンプまたは他の同
様の装置等）は、各ラインの液体流を制御する。ラインはアッセイ装置とポンプ
の間で独立に維持される。これにより、支持ベース６０を装置によって部分的に
格納することができる。それゆえ、支持ベース６０を利用するために、アッセイ
装置を完全に補完する必要はない。ポンプ動作が終了した後、ラインは共通ライ
ンと接続されるか、廃棄物管理システムへ独立して動作される。廃棄物管理シス
テムは、廃棄物コンテナ、実験室廃棄物システム、またはこのような物質を廃棄
する他の適切な方法より成る。
【００４３】 あるいは単に、アッセイ装置から出た物質を収集および吸収する吸収材を、ウ
ェル６２に設けることも可能である。圧力ヘッドをアッセイ装置入口ポートに接
触するように配置し、圧力パルスまたはポンプ動作を用いて、アッセイ装置内で
ＤＮＡ、試薬および他の物質を流動させることができる。望ましい場合は、物質
を排出するのが望ましい時まで反応くぼみ内に保持するために、出口ポートにキ
ャピラリー破断を設けることができる。圧力パルスを利用してキャピラリーを破
断することもできる。
【００４４】 アッセイ分析は、適切なＤＮＡ手順で規定される正確な時点で、液体動作が行
われることを要求する。それゆえ、支持ベース６０は、液体動作を制御するため
の手動および自動方法の両者を含む必要がある。この点で、支持ベースは、液体
動作を手動で開始するためのスイッチ、ボタンまたは他の装置を含む必要がある
。ＲＳ２３２接続などの電気インタフェースは、外部の実験室自動装置が実施す
るピペット動作と同時に、液体動作のコンピュータ制御による開始を行える。
【００４５】 半自動動作モードも可能である。これはピペットステップが手動で実施される
場合に適している。ＲＳ２３２インタフェースを通じて、アッセイ手順を支持ベ
ース６０にダウンロードできる。音声信号、ビジュアル表示器および内部ＬＣＤ
（液晶装置）上の文字プロンプトを使用して、装置のユーザーに、手順の各ステ
ップを実施するよう要求できる。完了したら、支持ベースの制御システムは適切
な流動動作を実施する。
【００４６】 実際問題として使用されている、中間層１５、３４は、特定用途のために最適
化できる。各構成は、スループット、ＳＮＰ結果当たりのコスト、利用する試薬
容量などの項目に影響する。たとえば、反応くぼみ２７、４４の面積は、１４ｍ
ｍ×１９ｍｍで、空洞の深さは０．５ｍｍとすることができる。
【００４７】 スポッティング密度としては、５００μｍの中心上に直径３００μｍであるよ
うなスポット密度を有することができる。これにより、名目上４スポット／ｍｍ 2 のスポット密度が与えられる。さらに高いスポット密度は、１００μｍの中心
上に直径５００μｍのスポットを持ち、スポット密度は、名目上２５スポット／
ｍｍ2となる。一般に、本発明を使用したアッセイまたは分析は、３時間以内で
実施できる。
【００４８】 本発明は、支持ベースと自動装置を使用して、大量のＳＮＰ遺伝子型分類のた
めの高スループットシステムの一部として使用できる。これによって科学者や研
究者は、ＳＮＰと疾病や薬剤効率におけるその役割を迅速に分析することができ
る。科学者が疾病や薬剤反応における遺伝子変形の役割をさらに理解するために
も有用となる。
【００４９】 本発明で使用するためのアッセイ装置についての別の実施形態を、図１０〜１
２に示す。この装置は、参照符号７０によって識別されている。アッセイ装置１
０と同様に、装置７０は１枚だけのガラススライド部材７２と、片側だけに液体
チャネル７６を備えた中間層７４を有する。
【００５０】 ガラススライド部材７２と中間層７４は、フレーム部材８０上に位置し、２個
の末端部材８２と８４によって適切に保持されたハウジング部材７８内に位置し
ている。ガラススライド部材７２の片側８６は、組立てられると、アッセイ装置
７０の内部へのウィンドウまたは視覚アクセスを提供する。このため、開口部ま
たはウィンドウ８７がフレーム部材８０に設けられている。観察用アクセスによ
り装置を分解せずに、ガラススライド部材上のＳＮＰを従来装置によって検出す
ることもできる。
【００５１】 アッセイ装置１０および２８と同様に、アッセイ装置７０は、一連のポートま
たは開口部８８を上部表面に有し、それに対応する一連のポート９０を低部表面
に有する。再度ではあるが、装置７０では、８個のポート８８および９０が利用
されることが好ましい。これにより、支持ベース（たとえば、図６を参照して上
述した支持ベース６０）の中に１２個の装置７０からなるグループが配置され、
９６ウェルマイクロタイタープレート構成で利用される。
【００５２】 本発明によって使用可能なアッセイ装置１００の別の実施形態を図１３〜１６
に示す。この装置は、ベース部材１０２、複数のガラススライド部材１０４、複
数の穴空きカバープレート部材１０６を含む。カバープレート１０６は、一連の
開口部１０８を有しており、この開口部は、ガラススライド部材１０４上に位置
するオリゴ配列１１０の上に開いている。ポートまたは開口部１０８の対のそれ
ぞれは、１個の反応くぼみ１２０に接続されている。プレート部材１０６は、ガ
ラススライド部材１０４上に密封を設けるために、ＰＤＭＳまたはＬＳＲなどの
エラストマー材料で作成されている。あるいは、その目的のために、独立ガスケ
ット部材（図示せず）をプレート部材１０６およびスライド部材１０４の間に設
けることができる。アッセイ装置１００により、４８の独立したアッセイを同時
に行うことが可能であり、引き続き行われる分析用に４枚のガラススライド１０
４が作成される。もちろん、先に述べたように、本発明は、特定のサイズやポー
ト数、アッセイ部位などを有する装置やシステムに限定されない。たとえば、１
枚の大型（たとえば８０×１２０ｍｍ2）ガラススライドを提供することができ
る。
【００５３】 トレー部材１０６は、４枚のプレート部材１０６と４枚のガラススライド部材
１０４を保持する。プレート部材は、トレー１０６のくぼみまたは分離領域１０
５内に適合し、分離領域は壁部材１０７によって分離される。
【００５４】 単一サンプルアッセイ装置１３０を図１７〜１９に示す。装置１３０は、開口
部１３４および１３６の対を有する成形プラスチックハウジング部材１３２、中
間エラストマー層１３８、底部ガラススライド部材１４０を含む。中間部材１３
８は、ガラススライド部材１４０上に位置するオリゴ配列１４４のスポットに液
体を接触させるために配置または配列された、複数のスロットまたはチャネルを
有する。スロットまたはチャネル１４２は、集中開口部１４６および１４８から
の液体で接触される。集中開口部１４６および１４８は、ハウジング部材１３２
内の開口部１３４および１３６とそれぞれ並んでいる。
【００５５】 中間層１３８およびガラススライド部材１４０は、ハウジング部材１３２の少
なくとも２個の対立末端に位置する重複部材１５０によって、ハウジング内に保
持される。アッセイ装置１３０がいったん使用されると、装置は分解され、ガラ
ススライド部材１４０は次の分析のために保持される。
【００５６】 本発明による単一サンプルアッセイ装置の好ましい実施形態を図２０〜２２に
示し、参照符号１５０によって示す。アッセイ装置１５０は、ハウジングまたは
カバー部材１５２、エラストマー部材１５４、吸収材部材１５６、ガラススライ
ド部材１５８を含む。装置１５０を組立てる場合、ヒンジ式ラッチ部材１６０を
用いて、各種部品を適切にしっかりと結合させる。ハウジングまたはカバー部材
１５２は、ガラススライド部材１５８上にスナップ留めされる。装置１５０を分
解することが望ましい場合、開口部１６２によって、スライド部材を片手でつか
みながら、反対の手でカバー部材１５２を取り外すことができる。
【００５７】 エラストマー部材１５４は、上述したようにＰＤＭＳまたはＬＳＲで作られて
いることが好ましい。これらの材料はガラススライド部材に密着し、液密シール
を形成する。ガラススライド部材１５８からエラストマー部材１５４を取り除く
ことが望ましい場合、タブ部材１６４をつかんで、ガラススライド部材から部材
１５４を剥がすことができる。その後、ＳＮＰの有無についてガラススライド１
５８のオリゴ配列１６６を分析することができる（あるいは上述したように、装
置を完全に分解せずに、ガラススライド部材を分析することができる）。
【００５８】 カバー部材１５２は、エラストマー部材１５４の開口部またはポートと並んだ
開口部またはポート１７０を有する。ＤＮＡ、試薬、洗浄剤などは、ポート１７
０および１７２を通じてアッセイ装置１５０に導入される。エラストマー部材１
５４底部に形成された小型マイクロチャネル１７４は、オリゴ配列１６６のスポ
ット上に位置する反応くぼみ１７６に物質を運ぶ。カバー部材１５２のウィンド
ウ１８０によって、アッセイ工程中にくぼみ１７６からの物質の経路を目視検査
することができる。
【００５９】 小型パッドまたはスポンジなどの吸収材部材１５６は、空洞１７８に位置する
。吸収材部材１５６は、装置に導入され、配列１６６を通過した余剰のＤＮＡ、
試薬、洗浄剤を吸収する。マイクロチャネル１７９は、これらの物質を反応くぼ
み１７６から空洞１７８に運ぶ。吸収材は、配列空洞またはくぼみをでた余剰の
液体のみを吸収し、チャネルまたは空隙を分離することによって、チャンバから
完全に排出されるのを防止する。単一サンプル装置は使い捨てである。アッセイ
が完了したら、ハウジング（カバー部材）１５２、エラストマー部材１５４およ
び吸収材１５６は廃棄できる。
【００６０】 ＤＮＡサンプル、試薬および／または洗浄剤をアッセイ装置１５０内に導入す
る１つの方法は、図２３に示すように、ディスペンサー装置（または試薬カード
）１８０によるものである。ディスペンサー装置は、複数の小容量の貯蔵コンテ
ナ１８２をプレート部材１８４内に有し、コンテナは「バブルパック」または「
ブリスターパック」モジュール１８６によって覆われている。ノズル１８８は、
各コンテナ１８２の下に位置し、アッセイ装置１５０のポートまたは開口部１７
０、１７２内に挿入できるサイズに調整されている。コンテナ１８２のそれぞれ
は、少ない体積のＤＮＡサンプル、試薬または洗浄液で充填される。
【００６１】 ガラススライド部材１５８上にスポットされたオリゴ配列を合成することが望
ましい場合、適切なノズル１８８をポート１７０に配置し、バブル１８６をプレ
ート部材１８４方向に押し下げて、液体物質をアッセイ装置１５０内に強制的に
移動させる。この方法では、オリゴ配列１６６は、重要なＤＮＡサンプルまたは
試薬と容易且つ迅速に接触することができる。
【００６２】 本発明は、既知のＤＮＡアッセイ装置よりも迅速に使用可能で、安価な、改良
されたアッセイお0よび分析装置、プロセスおよびシステムを提供する。また、
チャネルおよび反応くぼみのサイズが微小なため、わずかな量の試薬、ＤＮＡサ
ンプルなどを利用できる。このことによっても、費用が節約される。
【００６３】 本発明は汎用でもあり、各種の分析プロセスに使用可能であり、実質的にどん
なサイズまたは数（９６、３８５または１５３６等）の配列形式によっても使用
できる。本発明によって、マイクロタイター形式を有し、標準の実験室装置で使
用可能な分析装置を使用できる。
【００６４】 図２４および図２５は、フレーム機構２０２内で組立て・結合されるサンプル
合成装置２００の１グループを示す。フレーム機構は、ベース部材２０４、前面
カバー部材２０６、上部フレーム部材２０８を含む。カバー部材２０６は、ラッ
チ部材２１０の対によって、ベース部材２０４とスナップ嵌合される。複数の合
成装置２００がベース部材内に位置する。それぞれの装置２００には、１６個の
ポートを持つ列が２列に配置された、３２個の開口部またはポート２１２がある
ことが好ましい。また、１２個の装置２００を保持するようにベース部材を調整
することが好ましい。この配列は、３８４個の開口部形式（１６×２４）を与え
、自動またはロボット処理システムによって使用できる。
【００６５】 装置２００は、先に示し説明したように、装置１０、２８および／または７０
に似た構築とアセンブリを備えていることが好ましい。この点で、１枚または２
枚 のガラススライド部材を、適合成形されたエラストマー中間層とプラスチッ
クハウジングとともに、各装置に設ける。マイクロチャネルおよび反応くぼみも
、ポート２１２と通じるように中間層に設ける。
【００６６】 単一のガラススライド部材２２０を利用する装置２００´を図２６に示す。ポ
ート２１２´のそれぞれは、中間層２２８の同じ側の反応くぼみ２２４、２２６
と通じるように設けられている。適切なチャネル２３０、２３２はこのために設
けられている。装置２００´を用いれば、合成されるすべてのオリゴ配列を１枚
のガラス部材の同じ側に配置することができ、これにより次の検出および分析手
順が容易になる。
【００６７】 発明の詳細な実施形態を示し且つ説明したが、当業者は多数の変形および別の
実施形態を思いつくであろう。したがって、本発明は添付の請求項によってのみ
限定されるものである。
【図面の簡単な説明】
【図１】 本発明によるアッセイ装置の好ましい実施形態の透視図である。
【図２】 図１に示したアッセイ装置の断面図であり、図１の線２−２に沿って作成した
断面図である。
【図３】 図１に描いたアッセイ装置の分解図である。
【図４】 本発明によるアッセイ装置の別態様の透視図である。
【図５】 図４に示したアッセイ装置の断面図であり、図４の線５−５に沿って作成した
断面図である。
【図６】 図４に描いたアッセイ装置の分解図である。
【図７】 アッセイ装置用の代替的中間エラストマー部材の平面図である。
【図８】 アッセイ装置用の中間部材の好ましい実施形態の平面図である。
【図９】 本発明で使用する支持ベースを示す。
【図１０】 本発明によるアッセイ装置の別態様の透視図である。
【図１１】 図１０に描いたアッセイ装置の分解図である。
【図１２】 図１０に示したアッセイ装置の断面図であり、図１０の線１２−１２に沿って
作成した断面図である。
【図１３】 本発明による本アッセイ装置の更なる別態様の透視図である。
【図１４】 図１３に描いたアッセイ装置の分解図である。
【図１５】 図１３に示したアッセイ装置の上部平面図である。
【図１６】 図１３に描いたアッセイ装置の上部プレート部材の１個である。
【図１７】 本発明の単一サンプルの実施形態を示す透視図である。
【図１８】 図１７に示した単一サンプルの断面図であり、図１７の線１８−１８に沿って
作成した断面図である。
【図１９】 図１７に描いた単一サンプルの分解図である。
【図２０】 本発明による好ましい単一サンプルアッセイ装置の透視図である。
【図２１】 図２０に示した単一サンプルアッセイ装置の断面図であり、図２０の線２１−
２１に沿って作成した断面図である。
【図２２】 図２０に描いた単一サンプルアッセイ装置の分解図である。
【図２３】 本発明で利用可能なディスペンサー装置である。
【図２４】 フレーム機構内で組立ておよび結合されたサンプル合成装置のグループの透視
図である。
【図２５】 図２４に描いたサンプル合成装置のグループの分解図である。
【図２６】 本発明によるサンプルアッセイ装置の更に別の実施形態を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｇ０１Ｎ 37/00 １０３ Ｃ１２Ｎ 15/00 Ｆ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ボンガード， レン アメリカ合衆国， ニュー ジャージー 州， プリンストン， マウント ルーカ ス ロード 661 (72)発明者 ダップリッチ， ヨハネス アメリカ合衆国， ニュー ジャージー 州， ローレンスヴィル， ピン オーク ドライヴ 32 (72)発明者 スクライブナー， リチャード アメリカ合衆国， カリフォルニア州， シングル スプリングス， ロレイン ス トリート 4265 Ｆターム(参考） 4B024 AA11 CA09 HA12 HA19 4B029 AA07 AA23 BB20 CC08 FA02 4B063 QA01 QA13 QQ42 QQ43 QR32 QR55 QR84 QS32 QS39 QX01

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ＤＮＡ型物質を検出するための遺伝子分析装置であって、 ハウジングと、 前記ハウジングの中に位置された少なくとも１枚のガラススライド部材と、 前記少なくとも１枚のガラススライド部材と密封配置をして前記ハウジングの
    中に位置されたエラストマー部材であって、前記エラストマー部材は、その上に
    少なくとも１個のチャネル、少なくとも１個の入口ポートおよび少なくとも１個
    の出口ポートを有している、前記エラストマー部材と、 を備えており、 前記少なくとも１個の入口ポートを通って前記ハウジングに入る物質は、前記
    少なくとも１個のチャネルを通って運ばれ、前記少なくとも１個の出口ポートを
    通って排出される、 前記遺伝子分析装置。
  2. 【請求項２】 複数の入口ポートおよび複数の出口ポートが設けられている
    、請求項１記載の遺伝子分析装置。
  3. 【請求項３】 ２枚のガラススライド部材が設けられ、前記エラストマー部
    材の各側に１枚づつ位置され、前記エラストマー部材が各側に少なくとも１個の
    チャネルを有している、請求項１記載の遺伝子分析装置。
  4. 【請求項４】 前記エラストマー部材が、接着剤、ガスケットまたは他のシ
    ーリング部材を必要とせずに、前記ガラススライド部材上に液密シールを与えて
    いる、請求項１記載の遺伝子分析装置。
  5. 【請求項５】 前記エラストマー部材が、ＰＤＭＳ、ＬＳＲまたは固有のシ
    ーリング親和性を有する他のエラストマー材料より成る群から選択される材料か
    ら作られている、請求項４記載の遺伝子分析装置。
  6. 【請求項６】 少なくとも１個の遺伝子分析装置および支持ベースを含む、
    ＤＮＡ型物質を分析するためのシステムであって、 （ａ）前記遺伝子分析装置が、 （ｉ）ハウジングと、 （ｉｉ）前記ハウジングの中に位置された少なくとも１枚のガラススライド
    部材と、 （ｉｉｉ）前記少なくとも１枚のガラススライド部材と密封配置に位置され
    たエラストマー部材であって、前記エラストマー部材は、その上に少なくとも１
    個のチャネル、少なくとも１個の入口ポートおよび少なくとも１個の出口ポート
    を有している、前記エラストマー部材と、 を備えており、 （ｉｖ）前記少なくとも１個の入口ポートを通って前記ハウジングに入る物
    質は、前記少なくとも１個のチャネルを通って運ばれ、前記少なくとも１個の出
    口ポートを通って排出され、 （ｂ）前記支持ベースが、制御部と貯蔵部を有するハウジングを備えており、
    前記貯蔵部は、複数の遺伝子分析装置のためのスペースを有し、前記制御部は、
    前記遺伝子分析装置から排出される廃棄物を排除する機構を有する、 前記ＤＮＡ型物質を分析するためのシステム。
  7. 【請求項７】 前記少なくとも１枚のスライド部材を検査する評価手段を更
    に備えた、請求項６記載のＤＮＡ型物質を分析するためのシステム。
  8. 【請求項８】 ＤＮＡ型物質を評価する方法であって、 オリゴ配列をガラススライド部材上に塗布するステップと、 前記ガラススライド部材を、ハウジングおよびエラストマー層部材を有する遺
    伝子分析装置内に設置するステップと、 前記遺伝子分析装置にサンプルと試薬を通して、前記オリゴアッセイにそれら
    を接触させるステップと、 前記遺伝子分析装置を分解するステップと、 前記ガラススライド部材上の前記オリゴアッセイを分析するステップと、 を含む前記方法。
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