KR20040088382A - 생화학 반응 카트리지 - Google Patents

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biochemical
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시미즈사토시
이토히로시
타나카신야
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캐논 가부시끼가이샤
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Abstract

생화학 반응 카트리지는, 챔버와 유로로 이루어져 생화학 반응을 행하는 반응부와, 상기 반응부로부터 격리 또는 분리되어, 상기 챔버에 대응하는 위치에 용액을 저장하는 용액저장부를 구비한다. 이러한 카트리지에는, 그 용액을 상기 용액저장부로부터 상기 반응부로 이동하도록 상기 용액저장부와 상기 반응부 사이에 설치된 관통가능한 칸막이 부재가 구비되어 있다. 생화학 반응 카트리지는, 생화학 반응장치 내에 내장된다.

Description

생화학 반응 카트리지{BIOCHEMICAL REACTION CARTRIDGE}
본 발명은, 검체 중의 세포, 미생물, 염색체, 핵산 등을, 항원항체반응이나 핵산 교잡반응 등의 생화학 반응을 이용하여 분석하는 장치에 내장된 생화학 반응 카트리지에 관한 것이다.
혈액 등의 검체를 분석하는 분석장치의 대부분은, 항원항체반응을 이용한 면역학적인 방법, 또는 핵산 교잡을 이용한 방법을 사용하고 있다. 예를 들면, 피검출 재료 또는 물질과 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 등의 단백질 혹은 단일 쇄의 핵산을 프로브로서 사용하고, 미립자, 비즈(beads) 또는 유리판 등의 고상 표면에 고정하여, 항원항체반응 또는 핵산 교잡을 행하게 한다.
그리고, 예를 들면, 효소, 형광성물질 또는 발광성물질 등의 검지 감도가 높은 표식물질을 제공한 특이적인 상호작용을 하게 하는 표식화 항체 또는 표식화 핵산에 의해, 항원항체 화합물이나 이중쇄의 핵산을 검출하여, 피검 물질의 유무를 검출 또는 피검재료의 정량 결정을 행한다.
이들 기술을 발전시킨 것으로서, 미국 특허 5,445,934호 공보에는, 서로 다른 염기배열을 갖는 다수의 DNA(디옥시리보핵산) 프로브를 기판 상에 어레이 형태로 배열한 소위 DNA 어레이가 기재되어 있다.
또한, Anal, Biochem., 270(1), 103-111(1999)에는, 다종류의 단백질을 멤브레인 필터 상에 배열하도록 DNA 어레이와 같은 구성의 단백질 어레이의 제조방법이 개시되어 있다. 그리고, 이들의 DNA 어레이, 단백질 어레이 등에 의해, 매우 많은 항목을 한번에 검사할 수 있다.
또한, 여러 가지 검체 분석방법에 있어서, 검체에 의한 오염의 경감, 반응의 효율화, 장치의 소형화, 작업의 간편화를 실현하기 위해, 카트리지 내부에서 필요한 반응을 행하는 1회용 생화학 반응 카트리지도 제안되었다. 예를 들면, 일본국 특표평 11-509094호 공보에는, DNA 어레이를 포함하는 생화학 반응 카트리지 내에 복수의 챔버를 배치하고, 차압에 의해 용액을 이동시켜, 카트리지 내의 검체 중의 DNA의 추출, 증폭 또는 교잡 등의 반응을 가능하게 한 생화학 반응 카트리지가 개시되어 있다.
생화학 반응 카트리지에 대해 시약의 공급방법으로서, 일본국 특허공개 2000-266759호 공보에는 1회용 분석 카셋트에 외부의 시약병으로부터 시약을 공급하는 것이 개시되어 있다. 또한, 일본국특표평 11-505094호 공보에는 챔버 내에 시약을 미리 내장하는 것이 개시되어 있다.
그렇지만, 외부적으로 시약을 공급하는 경우에는, 생화학 반응 카트리지와는 별도로 복수의 시약을 준비해야 되고, 더구나 검사항목의 수가 많으면 필요한 시약의 수도 많아진다. 그 때문에, 상기 시약의 보충이 번거로워지고, 시약의 종류를 실수로 선택할 가능성이 있다. 또한, 시약을 생화학 반응 카트리지의 챔버에 내장하는 경우에, 의도한 반응과 서로 다른 반응에 의해, 저장 또는 운반, 또는 운반중 진동시에 환경적인 변화로 인해 챔버 내의 시약이 유로 또는 또 다른 챔버로의 유입될 가능성이 있다.
본 발명의 목적은, 전술한 문제점을 해소하여, 시약의 보충의 번거로움 및 시약의 종류의 잘못된 선택을 제거하고, 챔버 내의 시약이 유로로의 유입, 또는 저장 또는 운반시의 진동하지 않는 생화학 반응 카트리지를 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은, 상기 생화학 반응 카트리지를 사용하여 생화학 반응을 행하는 생화학 반응장치를 제공하는데 있다.
도 1은 본 발명의 생화학 반응 카트리지의 실시예의 사시도,
도 2는 용액저장부의 평면도,
도 3은 저장시의 생화학 반응 카트리지의 일부 단면도,
도 4는 밸브 막대(봉)를 1단 누른 상태의 생화학 반응 카트리지의 일부 단면도,
도 5는 밸브 막대를 2단 누른 상태의 생화학 반응 카트리지의 일부 단면도,
도 6은 반응부의 평면도,
도 7은 생화학 반응 카트리지 내에서의 용액의 이동과 여러 가지의 반응을 제어하는 처리장치의 블록도,
도 8은 제 1 처리순서의 흐름도,
도 9는 도 6의 일부의 챔버의 횡단면도,
도 10은 도 6의 다른 일부의 챔버의 횡단면도이다.
*도면의 주요 부분에 대한 부호의 설명*
1: 반응부 2: 용액저장부
3: 검체입구 4: 노즐입구
5, 10: 알루미늄박 시트 7: 밸브 막대
8: 절결부 9: O링
11, 16∼18: 챔버 13: 공구용 니들
15, 19, 20: 유로 21: DNA 마이크로어레이
22: 테이블 26: 제어부
27, 28: 전동 시린지펌프 29, 30: 펌프 노즐
31, 32: 펌프 블록 40: 카트리지 식별용 바코드 라벨
본 발명에 의한 생화학 반응 카트리지는,
챔버와 유로를 포함하여, 생화학 반응을 행하는 반응부와,
이 반응부와 격리 또는 분리되어, 상기 챔버에 대응하는 위치에 용액을 저장하는 용액저장부를 구비하고,
상기 카트리지는, 상기 용액저장부와 상기 반응부 사이에 설치되어 상기 용액을 상기 용액저장부로부터 상기 반응부의 챔버로 이동시키는 관통가능한 칸막이 부재가 구비되어 있다.
이들 발명내용과 본 발명의 다른 목적, 특징 및 이점을, 첨부도면을 참조하여 본 발명의 바람직한 실시예들에 관한 아래의 설명으로부터 더욱 명백해질 것이다.
[바람직한 실시예]
이하, 본 발명을 도면을 참조하여 더욱 상세히 설명한다.
도 1은 본 실시예에서의 생화학 반응 카트리지의 사시도를 나타내고 있다. 도 1을 참조하면, 카트리지는 반응이 행해지는 반응부(1)와, 그 위에 배치되어 시약 및 세정제 등의 용액을 저장하는 용액저장부(2)의 2층 구조로 되어 있다.
각각의 반응부(1)와 용액저장부(2)의 본체는, 폴리메타크릴산메틸(PMMA), 아크릴니트릴-부타디엔-스티렌(ABS) 공중합체, 폴리스티렌, 폴리카보네이트, 폴리에스테르 또는 폴리염화비닐 등의 합성수지로 구성되어 있다. 광학적인 측정을 필요로 하는 경우, 반응부(1)의 본체 재질은, 투명 또는 반투명의 플라스틱이 필요하게 된다.
반응부(1)의 상부에는, 시린지(주사기)에 의해 혈액 등의 검체를 주입하는 검체 입구(3)가 설치되고, 이 검체 입구(3)는 고무 캡으로 밀봉되어 있다. 또한, 반응부(1)의 양측면에는, 반응부(1) 내의 용액을 이동하기 위해서, 노즐을 삽입하여 가압 혹은 감압을 행하기 위한 복수의 노즐입구(4)가 설치된다. 각 노즐입구(4)상에는 고무 캡이 고정된다. 그 반응부(1)의 반대측면은 동일한 구성을 갖는다.
또한, 용액저장부(2)의 상부에는, 후술하는 용액저장 챔버의 상부를 막기 위한 3장의 알루미늄박 시트(5)가 부착되어 있다. 그리고, 반응부(1)와 용액저장부(2)는 초음파 융합을 통해 서로 결합되어 있다. 이때, 반응부(1)와 용액저장부(2)는 따로따로 제공되고, 용액저장부(2)는 반응부(1) 상에 중첩되어도 된다.
생화학 반응 카트리지의 측면에는 카트리지의 종류 식별을 위한 바코드 라벨(40)이 부착되어 있다. 이 생화학 반응 카트리지가 후술하는 처리장치에 세트되면, 바코드가 판독되고, 그 결과에 의해 카트리지의 종류가 판별된다. 적절한 처리순서를 행하도록 처리장치의 설정이 자동적으로 행해진다.
도 2는 도 1의 용액저장부(2)의 평면도를 나타낸다. 도 2를 참조하면, 용액저장부(2)에는, 용액을 각각 내장한 독립된 챔버(6a∼6m)가 설치된다. 챔버 6a, 6b에는, 각각 세포벽을 파괴하는 EDTA(ethylenediaminetetraacetic acid)를 함유한 제 1 용혈제와, 계면활성제 등의 단백질 변성제를 함유한 제 2 용혈제가 각각 저장되어 있다.
챔버 6c에는, DNA가 흡착된 실리카로 코팅된 자성체 입자가 저장된다. 챔버 6l, 6m에는, DNA의 추출시에 DNA를 정제하는데 사용하는 제 1 및 제 2 추출 세정액이 각각 저장되어 있다.
챔버 6d에는 DNA를 자성체 입자로부터 용출하는 저농도염의 버퍼로 이루어진용출액, 챔버 6g에는 프라이머, 폴리머라제, dNTP(deoxyribonucleotide triphosphate), 버퍼, 형광제를 함유한 Cy-3dUTP 등을 포함하는 PCR(polymerase chain reaction)의 혼합액이 저장되어 있다. 챔버 6h, 6j에는, 교잡하지 않은 형광 표식을 갖는 검체 DNA와 형광 표식을 세정하기 위한 계면 활성제를 함유하는 세정제가 저장된다. 챔버 6i에는 후술하는 DNA 마이크로어레이를 포함하는 챔버 내부를 건조시키기 위한 알코올이 저장되어 있다. 그리고, 각 챔버 6a∼6m에는 후술하는 시트를 관통하기 위한 뾰족한 밸브 막대(봉:rod))(7a∼7m)가 각각 설치되어 있다.
도 3은 생화학 반응 카트리지의 저장상태를 나타낸 단면도이다. 도 3을 참조하면, 용액을 내장한 용액저장부(2)의 챔버(6)에는 절결부(cut)(8)를 구비한 밸브 막대(7)가 주입되고, 2개의 O링(9)에 의해 지지된다. 용액 챔버(6)의 바닥은 알루미늄박 시트(10)에 의해 막힌다. 챔버(6)와 반응부(1)의 챔버 11 사이에는 공기가 출입할 수 없도록 하는 밀봉재(12)가 설치되어 있다. 환경에 의한 용액, 공기의 체적변화와 압력의 변화는, 알루미늄박 시트(10)의 변형으로 흡수할 수 있도록 되어 있어, 불시에 챔버(6)의 용액이 반응부(1)로 들어갈 수 없다.
도 4는 검사자가 혈액 등의 액체형의 검체를 검체 입구(3)에서 주입하여, 후술하는 처리장치에 상기 생화학 반응 카트리지를 세트한 후, 로봇 팔(미도시됨)에 의해 공구용 니들(13)의 보다 짧은 가압봉(13a)을 사용하여 제 1 단 누름에 의해 밸브 막대(7)를 눌러, 알루미늄박 시트(10)를 파괴하고, 용액이 챔버 6으로부터 챔버 11로 이동을 시작한 상태를 나타낸다. 이 상태에서는, 밸브 막대(7)의 절결부(8)에는 2개의 O링(9)이 설치되므로, 챔버 6은 외부 공기와 통한다. 따라서,용액은 원활하게 이동할 수 있다.
이와 같이, 생화학 반응 카트리지는, 칸막이 부재로서 관통가능한 알루미늄박 시트(10)를 갖고 있기 때문에, 공구용 니들(13)의 가압봉(13a)을 반응부(1)를 향하여 누르는 것만으로, 공구용 니들(13)이 용액과 접촉하지 않고, 용이하게 용액을 챔버 6으로부터 챔버 11 내로 유입시킬 수 있다. 이때, 본 실시예에서는, 용액저장부(2)의 챔버의 위치의 바로 아래에 반응부(1)의 대응 챔버가 위치되어 있지만, 예를 들면 유로를 그 사이에 형성하면 대응하는 챔버를 상기 용액저장부(2)의 챔버 바로 아래 위치로부터 변위하여도 상관없다.
또한, 본 실시예에서는 반응부(1)의 챔버와 용액저장부(2)의 챔버는, 1 대 1 관계이지만, 반응부(1)의 하나의 챔버마다 복수의 용액 저장용 챔버를 설치하여도 된다. 또한, 본 실시예에서는 용액 저장용 챔버로부터 반응부(1)의 빈 챔버로 용액을 이동하고 있지만, 용액 저장용 챔버로부터 처리중인 검체나 용액을 이미 내장한 반응부(1)의 챔버로 용액을 이동하여도 된다. 더구나, 본 실시예에서는 칸막이 부재로서 알루미늄박 시트(10)를 사용하지만, 칸막이 부재 자체는, 통상의 밸브가 구비되고 그 밸브가 관통가능상태 즉, 개방상태로 놓이면 관통불가능한 부재이어도 되어 상기 용액이 반응부(2)의 챔버로 유입 가능하게 한다.
다음에, 검사자는 처리장치로부터 로봇 팔을 사용하여 공구용 니들(13)을 일단 빼내고, 도 5에 나타낸 바와 같이 공구용 니들(13)을 거꾸로 한 후 보다 긴 가압봉(13b)에 의한 제 2 단(stage) 누름에 의해, 밸브 막대(7)를 더 누른다. 그 결과, 상부의 O링(9)에 의해 공기는 밀폐되어, 후술하는 반응부(1) 내에서의 용액의이동이 가능하게 된다. 검사자는, 이러한 단계를 모든 챔버(6a∼6m)에 대해 행한다. 상술한 것처럼, 제 1 단 누름에 의해 용액을 챔버에 유입하게 할 수 있고, 제 2 단 누름에 의해 챔버를 밀폐할 수 있으므로, 간단한 누름 동작으로만 용액의 챔버(11)로의 유입과 챔버(11)의 밀폐를 동시에 행하는 것이 가능하다. 또한, 상기 공구용 니들은, 상기 생화학 반응 카트리지 내에 설치되어도 된다.
도 6은 반응부(1)의 평면도이다. 도 6을 참조하면, 반응부(1)의 한쪽 측면에는 10개의 노즐입구 4a∼4j가 설치되고, 반대측면에도 10개의 노즐입구 4k∼4t가 설치되어 있다. 각 노즐입구(4a∼4t)는 공기가 흐르는 대응한 공기 유로(14a∼14t)를 통해, 용액을 저장하는 부분 혹은 장소, 또는 반응을 일으키는 부분 혹은 장소인 챔버(11a∼11t)와 각각 통해 있다.
그러나, 본 실시예에서는, 노즐입구 4n, 4p, 4q, 4s를 사용하지 않고, 이들 노즐입구는 챔버에 통하지 않고 예비입구로서 사용된다. 더욱 구체적으로는, 본 실시예에서, 노즐입구 4a∼4j는 각각 유로 14a∼14j를 통해 챔버 11a∼11j와 통해 있다. 반대측면의 노즐입구 4k, 4l, 4m, 4o, 4r, 4t는, 각각 유로 14k, 14l, 14m, 14o, 14r, 14t를 통해 챔버 11k, 11l, 11m, 11o, 11r, 11t와 통해 있다.
그리고, 검체 입구(3)는 챔버 16와 통해 있다. 챔버 11a, 11b, 11c, 11k는 챔버 16과, 챔버 11g, 11o는 챔버 17과, 챔버 11h, 11i, 11j, 11r, 11t는 챔버 18과 통해 있다. 더구나, 챔버 16은 유로 19를 통해 챔버 17과 통해 있고, 챔버 17은 유로 20을 통해 챔버 18과 통해 있다. 유로 19에 의해, 챔버 11d, 11e, 11f, 11l, 11m은, 각각 유로 15d, 15e, 15f, 15l, 15m과 통해 있다. 챔버 18의 바닥(저면)에는 사각 구멍이 설치되어 있다. 이 사각 구멍에는, 1인치 사방 정도의 유리판 등의 고상표면에 다른 종류의 DNA 프로브가 수 10∼수 10만종이 고밀도로 배치된 DNA 마이크로어레이(21)가, 프로브면을 위로 하여 부착되어 있다.
이 DNA 마이크로어레이(21)를 사용하여 검체 DNA와 교잡 반응을 행함으로써, 동시에 수많은 유전자를 검사할 수 있다.
또한, 이들 DNA 프로브는, 매트릭스 형태로 규칙적으로 배치되어 있고, 각각의 DNA 프로브의 어드레스(매트릭스상에 행의 번호 및 열의 번호로 결정된 위치)는 정보로서 용이하게 판독된다. 검사 대상이 되는 유전자는, 예를 들면, 감염증 바이러스, 세균 및 질환 관련 유전자 이외에 각 개인의 유전자 다형성을 포함한다.
반응부(1)의 챔버 11a, 11b에는, 각각 용액저장부(2)의 챔버 6a, 6b로부터 이동되는 제 1 용혈제 및 제 2 용혈제가 저장된다. 챔버 11c에는, 챔버 6c로부터 이동되는 자성체 입자가 저장된다. 챔버 11l, 챔버 11m에는, 각각 챔버 6l, 챔버 6m으로부터 이동되는 제 1 및 제 2 추출 세정액이 저장된다. 챔버 11d에는, 챔버 6d로부터 흐르는 용출액이 저장되고, 챔버 11g에는, 챔버 6g로부터 이동된 PCR(Polymerase Chain Reaction)에서 필요한 혼합액이 저장되어 있다. 챔버 11h, 11j에는, 각각 챔버 6h, 6j로부터 이동되는 세정제가 각각 저장된다. 챔버 11i에는, 챔버 6i로부터 이동되는 알코올이 저장된다.
이때, 챔버 11e는 혈액의 DNA 이외의 진애가 모이는 챔버이고, 챔버 11f는 챔버 11l, 11m의 제 1 및 제 2 추출 세정액의 폐액이 모이는 챔버이고, 챔버 11r은 제 1 및 제 2 세정제의 폐액이 모이는 챔버이며, 챔버 11k, 11o, 11t는 용액이 노즐입구에 유입하지 않도록 설치된 빈 챔버이다.
도 7은 생화학 반응 카트리지 내의 용액의 이동과 여러 가지 반응을 제어하는 처리장치의 개략도이다.
테이블(22) 위에는, 생화학 반응 카트리지가 탑재된다. 테이블(22) 상에는, 카트리지(1)내에서 검체로부터의 DNA 등을 추출할 때에 작동시키는 전자석(23)과, 검체로부터의 DNA를 PCR 등의 방법으로 증폭시킬 때에 온도를 제어하기 위한 펠티에소자(24)와, 증폭한 검체 DNA와 카트리지(1) 내부에 있는 DNA 마이크로어레이상의 DNA 프로브와의 사이에서 교잡을 행할 때와, 교잡하지 않은 검체 DNA를 세정 또는 세척할 때에 온도를 제어하기 위한 펠티에소자(25)가 배치되며, 이들은 처리장치 전체를 제어하는 제어부(26)에 접속되어 있다. 또한, 상술한 것과 같은 카트리지 상의 소정의 챔버보다 위의 공구용 니들(13)을 이동하여 상기 밸브 막대를 내려 누르기 위한 로봇 팔(미도시됨)과, 상기 카트리지에 부착된 바코드 레벨를 판독하는 바코드 판독기(미도시됨)는, 처리장치에 설치된다.
또한, 테이블(22)의 양측면에는, 전동(모터 구동) 시린지 펌프(27, 28)와, 이들 펌프(27, 28)에 의해 공기를 토출 또는 흡인을 행하는 입구에서 펌프 노즐 29 또는 30을 한쪽 10개씩 설치한 펌프 블록(31, 32)이 배치되어 있다. 전동 시린지 펌프(27, 28)와 펌프 노즐(29, 30) 사이에는, (도시하지 않은) 복수의 공지된 전동전환(selector)밸브가 배치되고, 펌프(27, 28)와 함께 제어부(26)에 접속된다. 이 제어부(26)는, 검사자가 입력을 행하는 입력부(33)에 접속된다. 제어부(26)는, 각각의 10개의 펌프 노즐 각각이 전동 시린지 펌프(27, 28)에 대해 선택적으로 개폐되도록 펌프 노즐(29, 30)을 각각 제어한다.
용액을 용액저장부(2)로부터 반응부(1)로 이동하여, 처리 개시신호를 입력하면, 반응부(1)의 내부에서 DNA 등의 추출 및 증폭이 행해진다. 또한, 그 증폭된 검체 DNA와 반응부(1) 내에 설치된 DNA 마이크로어레이 상의 DNA 프로브와의 사이에서 교잡과, 교잡하지 않은 형광 표식을 갖는 검체 DNA와 형광표식의 세정이 행해진다.
본 실시예에서는, 검사자가 시린지 또는 주사기에 의해 검체 입구(3)의 고무 캡을 관통시켜 반응부내에 검체로서 혈액을 주입하면, 혈액은 챔버(16)로 유입한다. 그 후에, 검사자는 생화학 반응 카트리지를 테이블(22)에 놓고, 도시하지 않은 레버를 조작하여, (도시하지 않은) 기구에 의해 펌프 블록(31, 32)을 도 7에 나타낸 화살표 방향으로 이동시킴으로써, 펌프 노즐(29, 30)이 반응부(1)의 대응한 노즐입구(4)에 주입된다.
도 6을 참조하여 설명한 것처럼, 노즐입구(4)가 생화학 반응 카트리지의 2개의 면, 즉 양측면에 집중하고 있기 때문에, 전동 시린지 펌프(27, 28), 전동전환밸브, 펌프 노즐(29, 30)을 내장한 펌프 블록(31, 32) 등의 형상 및 배치가 단순해진다. 더구나, 필요한 챔버와 유로를 확보하면서, 펌프 블록 31과 32 사이에 카트리지를 동시에 삽입한다고 하는 단순한 동작을 행하여, 펌프 노즐(29, 30)을 주입할 수 있어, 펌프 블록(31, 32)의 구성도 간단하게 된다. 그리고, 노즐입구(4a∼4t)를 모두 같은 높이, 즉 직선형으로 배치하면, 노즐입구(4a∼4t)에 접속하는 유로(14a∼14t)의 높이가 모두 서로 같아진다. 그 결과, 유로(14a∼14t)의 제조가 용이해진다.
또한, 도 7의 처리장치에서, n개의 생화학 반응 카트리지용으로 펌프 블록(31, 32)을 n배로 길게 한 구성으로 경우에, n개의 카트리지를 직렬로 배치하면, 모든 n개의 카트리지에 대하여 필요한 단계를 동시에 행할 수 있다. 그 때문에, 장치구성은 매우 간단하면서 다수의 생화학 반응 카트리지에서 생화학 반응을 행할 수 있다.
검사자가 용액을 챔버에 유입하는 단계와 도 4 및 도 5를 참조하여 설명된 챔버를 밀봉하여 밀폐하는 단계를 수행한 후 입력부(33)에서 처리 개시명령을 입력하면, 우선 처리장치의 바코드 판독기(도시되지 않음)에 의해 생화학 반응 카트리지에 붙여진 바코드 라벨이 판독된다. 그 처리장치에는 미리 카트리지의 각각의 종류에 대해 필요한 처리 시퀀스가 기억되어 있다. 그 판독된 바코드에 의해 카트리지의 종류가 판별되면, 그 카트리지에 필요한 처리의 내용과 순서가 자동적으로 결정되어 처리가 시작된다. 바코드를 판독할 수 없을 때, 또는, 판독된 바코드가 소정의 바코드가 아닐 때에는, 검사자가 입력부(33)에 의해 처리단계들을 수동으로도 입력할 수 있다.
도 8a와 도 8b로 이루어진 도 8은 본 실시예의 처리장치에서의 처리순서의 일례를 설명하는 흐름도이다.
도 8을 참조하면, 단계 S1에서는, 도 4 및 도 5를 참조하여 설명한 바와 같이 용액의 주입과 밀봉 밀폐를 행하여, 반응부(1)의 용액저장용 챔버(6a)로부터 챔버 11a로 제 1 용혈제를 이동한다. 단계 S2에서, 제어부(26)는 노즐입구 4a 및4b만을 개방으로 하고, 전동 시린지 펌프 27로부터 공기를 토출하고, 전동 시린지 펌프 28로부터 공기를 흡인하여, 챔버 11a로부터 혈액을 내장한 챔버(16)에 제 1 용혈제를 주입한다. 이때, 그 용혈제의 점성과 유로의 저항에 따르지만, 펌프 28로부터의 공기의 흡인을, 펌프 27로부터의 공기의 토출 개시 10∼200m초 후에 시작하도록 제어함으로써, 흐르는 용액의 선두에서 용액이 튀거나 산란하지 않고 원활하게 흐를 수 있다.
이와 같이, 공기의 공급 및 흡인의 타이밍을 변위하여, 가압 및 감압을 제어하면, 용액을 원활하게 흘릴 수 있다. 바람직한 실시예에서는, 전동 시린지 펌프(28)로부터의 공기의 흡인 정도를, 펌프 27로부터의 공기의 토출 개시부터 선형으로 증가시키는 제어를 행하여, 더욱 원활하게 용액을 흘리게 할 수 있다. 또한, 가압과 감압을 조합하여 제어함으로써 반응부(1) 내에서 발생하는 압력을 경감할 수 있다. 그 결과, 용액의 이동중에 용액을 유입하지 않은 분기 유로나 챔버가 있는 경우에, 그 분기 유로나 챔버에 용액이 유입하는 것을 방지하는 효과도 달성할 수 있다. 이하의 용액의 이동에 관해서도 동일하다.
공기의 공급 제어는, 전동 시린지 펌프(27, 28)를 사용하여 용이하게 실현할 수 있다. 더욱 구체적으로는, 노즐입구 4a, 4o만을 개방한 후, 시린지펌프(27, 28)에서 공기의 토출 및 흡인을 교대로 반복하고, 챔버(6)의 용액을 유로(19)로 흘리고 다시 되돌리는 동작을 반복하여, 교반을 행한다. 이와는 달리, 펌프(28)로부터 공기를 연속적으로 토출하여 기포를 발생시키면서 용액을 교반할 수 있다.
도 9는 챔버 11a, 16, 11k를 가로지르는 단면을 따라 도 6에 도시된반응부(1)의 단면도로서, 노즐입구 4a에 펌프 노즐 29가 주입되어 가압되고, 노즐입구 4k에 펌프 노즐 30이 주입되어 감압되고, 챔버 11a의 제 1 용혈제가 혈액을 포함한 챔버 16에 유입하는 상태를 나타낸다.
도 8을 다시 참조하면, 단계 S4에서는 노즐입구 4b, 4k만을 개방으로 하고, 상기 제 1 용혈제의 경우와 마찬가지로 챔버 11b의 제 2 용혈제를 챔버 16에 유입한다. 마찬가지로, 단계 S5에서는, 챔버 6c로부터 챔버 11로 이동한 후, 챔버 11 내의 자성체 입자를 챔버 16에 유입한다. 단계 S4, S6에서는, 단계 S2와 같은 방법으로 교반을 행한다. 단계 S6에서는, 단계 S2, S4에서 세포가 용해하여 나온 DNA를 자성체 입자에 부착한다.
그 후, 단계 S7에서는, 전자석(23)을 온으로 하고, 노즐입구 4e, 4k만을 개방으로 한다. 그 후, 전동 시린지 펌프 28로부터 공기를 토출하고, 펌프 27로부터 공기를 흡인하여, 챔버 16으로부터 용액을 챔버 11e로 이동한다. 이동시에, 자성체 입자와 DNA가 유로(19)의 전자석(23) 위에서 포착된다. 상기 펌프(27, 28)의 흡인 및 토출을 교대로 반복하여, 용액을 챔버 16과 챔버 11e 사이에서 2회 왕복시켜, DNA의 포착효율을 향상시킨다. 왕복 회수를 늘리면, 포착효율은 한층 더 향상될 수 있다. 그러나, 이 경우에, 처리시간이 그 만큼 더 걸리게 된다.
이와 같이, 자성체 입자를 이용하여 DNA를, 폭 1∼2mm 정도, 높이 0.2∼1mm 정도로 작은 유로 상에서, 흐르고 있는 상태에서 포착하기 때문에, 고효율로 DNA를 포착할 수 있다. 이것은 RNA 및 단백질인 경우도 마찬가지이다.
다음에, 단계 S8에서는, 전자석(23)을 오프로 하고, 노즐입구 4f, 4l만을 개방으로 한다. 그 후, 전동 시린지 펌프(28)로부터 공기를 토출하고, 펌프(27)로부터 공기를 흡인하여 챔버 11l로부터 제 1 추출세정액을 챔버 11f로 이동한다. 이때, 단계 S7에서 포착된 자성체 입자와 DNA가 추출세정액과 함께 이동하여 세정이 행해진다. 단계 S7과 같은 방법으로 하여 2회 왕복한 후에, 전자석(23)을 온으로 하고, 마찬가지로 2회 왕복시켜 자성체 입자와 DNA를 유로(19)의 전자석(23) 위에서 회수하고, 용액을 챔버 11l로 되돌려 놓는다.
단계 S10에서 챔버 6m으로부터 챔버 11m으로 이동한 후, 단계 S11에서는, 노즐입구 4f, 4m과 협력하여, 챔버 11m의 제 2 추출세정액을 사용하여, 단계 S5와 동일한 방법으로 더 세정한다.
단계 S12에서는 용출액을 6d로부터 챔버 11d로 이동한다. 단계 S13에서는, 전자석(23)을 온으로 한 채로, 노즐입구 4d, 4o만을 개방으로 하고, 상기 펌프 27로부터 공기를 토출하고, 펌프 28로부터 공기를 흡인하여, 챔버 11d의 용출액을 챔버 17로 이동한다.
이때, 용출액의 작용에 의해서 자성체 입자와 DNA가 분리되어, DNA만이 용출액과 함께 챔버(17)로 이동하고, 자성체 입자는 유로(19)에 남는다. 이와 같이 하여 DNA의 추출 및 정제가 행해진다. 상술한 것처럼, 추출세정액이 들어 간 챔버 11l 및 11m과 세정 후의 폐액이 들어 간 챔버 11f를 따로따로 설치하므로, 생화학 반응 카트리지 내에서 DNA의 추출 및 정제를 행하는 것이 가능하게 된다.
다음에, 단계 S14에서는, PCR 제제를 챔버 6g로부터 챔버 11g로 이동한다. 단계 S15에서는, 노즐입구 4g, 4o만을 개방으로 하여, 전동 시린지 펌프 27로부터공기를 토출하고, 상기 펌프(28)로부터 공기를 흡인하여, 챔버 11g의 PCR 제제를 챔버 17에 유입한다. 더구나, 노즐입구 4g, 4t만을 개방으로 하고, 상기 펌프(27, 28)로 공기의 토출 및 흡인을 교대로 반복하고, 챔버(16)의 용액을 유로(20)에 유입한다. 그 후, 되돌리는 동작을 반복하여 교반을 행한다. 그리고, 펠티에소자(24)를 제어하여, 챔버 17 내의 용액을. 96℃에서 10분 동안 유지한다. 그 후, 96℃/10초, 55℃/10초 및 72℃/1분의 가열 사이클을 30회 반복하여, 상기 용출된 DNA를 PCR로 하여 DNA를 증폭한다.
단계 S16에서는, 노즐입구 4g, 4t만을 개방으로 하고, 상기 전동 시린지 펌프(27)로부터 공기를 토출하고, 펌프(28)로부터 공기를 흡인하여, 챔버 17의 용액을 챔버 18로 이동한다. 더구나, 펠티에소자(25)를 제어하여, 챔버(18) 내의 용액을 45℃에서 2시간 동안 유지하여 교잡을 행한다. 이때, 펌프(27, 28)로 공기의 토출 및 흡인을 교대로 반복하여, 챔버(18)의 용액을 유로(15t)로 이동한다. 그 후, 되돌리는 동작을 반복하여 교반하면서, 교잡을 진행시킨다.
다음에, 단계 17에서 제 1 세정액을 챔버 6h로부터 챔버 11h로 이동한 후, 단계 S18에서는, 45℃의 온도를 유지하면서, 노즐입구 4h, 4r만을 개방으로 하고, 전동 시린지 펌프 27로부터 공기를 토출하고, 펌프 28로부터 공기를 흡인하여, 챔버 18 내의 용액을 챔버 11r로 이동하면서, 챔버 11h의 제 1 세정액을 챔버 18을 통해 챔버 11r에 유입한다. 펌프(27, 28)로 흡인 및 토출을 교대로 반복하여, 용액을 챔버 11h, 18, 11r 사이를 2회 왕복시키고, 최후로 챔버 11h로 되돌린다. 이와 같이 하여, 교잡하지 않은 형광 표식을 갖는 검체 DNA와 형광표식이 세정된다.
도 10은 챔버 11h, 챔버 18, 챔버 11r을 가로지르는 단면을 따라 도 6에 도시된 반응부(1)의 단면도이다. 반응부(1)는, 노즐입구 4h에 펌프 노즐 29가 주입되어 가압되고, 노즐입구 4r에 펌프 노즐 30이 주입되어 감압된다. 도 10은 상기 제 1 세정액이 챔버 18를 통해, 챔버 11r로 유입하는 상태를 나타낸다. 챔버 11h는, 실제로는 용액저장부(2)과 통하지만, 도 10에서는, 설명의 편의상, 천장을 설치하여 그 용액저장부(2)와 통하지 않는 상태로서 도시되어 있다.
다시 도 8을 참조하면, 단계 S19에서 제 2 세정액을 챔버 6j로부터 챔버 11j로 이동한 후, 단계 S20에서는 온도를 45℃로 유지한 채로, 노즐입구 4j, 4r과 협력하여 챔버 11j의 제 2 세정액을 사용하여, 단계 S10과 동일한 방법으로 더 세정하고, 최후로 그 용액을 챔버 11j로 되돌린다. 이와 같이 세정액이 들어 간 챔버 11h, 11j와 세정 후의 폐액이 들어 간 챔버 11r를 따로따로 설치하기 때문에, 생화학 반응 카트리지 내에서 DNA 마이크로어레이(21)의 추출 및 정제를 행하는 것이 가능하게 된다.
단계 S21에서 알코올을 챔버 6i로부터 챔버 11i로 이동한 후, 단계 S22에서는, 노즐입구 4i, 4r만을 개방으로 하고, 전동 시린지 펌프 27로부터 공기를 토출하고, 펌프 28로부터 공기를 흡인하여, 챔버 11i의 알코올을 챔버 18을 통해 챔버 11r로 이동한다. 그후, 노즐입구 4i, 4t만을 개방으로 하고, 펌프 27로부터 공기를 토출하고, 펌프 28로부터 공기를 흡인하여, 챔버(18)의 내측을 건조시킨다.
이후, 검사자가 (도시하지 않은) 레버를 조작하면, 펌프 블록(31, 32)은 생화학 반응 카트리지로부터 멀어지는 방향으로 이동한다. 그 결과, 펌프 노즐(29,30)이 카트리지의 노즐입구(4)로부터 제거된다. 그리고, 검사자는 이 카트리지를, 공지의 스캐너 등의 DNA 마이크로어레이용 판독장치에 탑재하여 측정 및 해석을 행한다.
상기 실시예에서는, 카트리지의 식별은 바코드 라벨을 사용하여 행하였지만,또한 2차원 바코드, IC칩, RFID(radio frequency identification) 등을 사용하여 행하여도 된다. 또한, 높이와 길이 등의 카트리지의 외형적 치수, 카트리지의 측면, 상부면 및 하부면에 설치된 함몰 또는 돌출의 수, 및 그것의 조합에 의거하여, 다양한 방법으로 카트리지의 종류를 식별한다. 그 결과, 동일한 효과를 얻을 수 있다.
상기 실시예에서는, 카트리지의 식별을 행하여 그 카트리지의 식별된 종류에 의거하여 처리단계를 설정하였다. 그러나, 2차원 바코드 등에 처리단계의 내용과 그 순서를 나타내는 정보를 기록하고, 그 정보에 근거하여 처리 시퀀스를 설정할 수도 있다. 또한, 반응시간 등의 검사조건을 카트리지마다 바꾸는 경우, 다른 처리단계를 2차원 바코드에 기록하여 카트리지에 부착함으로써, 확실하게 원하는 반응단계를 행할 수 있다.
이상 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 생화학 반응 카트리지는, 챔버와 유로를 포함하는 반응부와, 그 반응부와 격리 또는 분리되어 시약 또는 세정제 등의 용액을 저장하는 용액저장부를 갖고, 용액을 용액저장부으로부터 반응부로 이동하기 위해 분리되어 있는 부재가 관통할 수 있거나 또는 용액저장부와 반응부 사이를 서로 접촉시키는 경계벽부에서 관통할 수 있는 부재로 구성된다. 이 때문에, 각 처리단계의 직전에, 각 용액을 생화학 반응 카트리지 내에 준비할 수 있기 때문에, 생화학 반응 카트리지는, 다른 용액을 사용한 처리단계 동안 환경변화나 진동이 생기더라도 챔버 내의 시약이 유로나 다른 챔버에 유입하지 않고, 의도하는 반응을 적절하게 일으킬 수 있다는 이점이 있다.
또한, 특히, 용액을 사용하기 직전에 용액저장부의 각 용액을 반응부로 이동시키는 단계를 이용하기 때문에, 각 단계의 처리중에 처리장치의 진동 또는 압력의 제어오차가 있더라도 근처의 챔버와 유로에 용액이 유입하지 않고 신뢰가능한 반응을 행할 수 있다.
또한, 처리장치는, 생화학 반응 카트리지에 첨부된 바코드 라벨을 자동으로 읽고, 카트리지의 종류를 식별하여, 필요한 처리단계를 자동으로 설정한다. 따라서, 복수의 카트리지 종류가 있는 모든 경우에 복잡한 처리순서의 설정을 행할 필요가 없기 때문에, 신뢰성 있게 처리를 간단히 행할 수 있게 된다.
또한, 본 발명의 생화학 반응 카트리지는 상술한 구성을 갖기 때문에, 그 내부의 용액을 필요에 따라 준비할 수 있다. 이 때문에, 생화학 반응 카트리지는 시약 보충의 불편함을 해소하고 시약의 종류의 오선택을 감소시킨다. 또한, 저장 및 운반시에 환경 변화 또는 진동이 일어나는 경우라도, 챔버 내의 시약은 유로 또는 다른 챔버에 유입하지 않는다. 따라서, 생화학 반응 카트리지는 의도한 반응을 적절하게 생기게 할 수 있다.
상기 설명된 구성을 참조하여 본 발명을 설명하였지만, 본 발명은 상술한 상세 내용으로 한정되지 않고 본 발명은 개선내용의 목적 또는 다음의 청구범위의 범위 내에 속하므로 변형 또는 변경을 포함한다.

Claims (15)

  1. 챔버와 유로를 포함하여, 생화학 반응을 행하는 반응부와,
    상기 반응부와 격리 또는 분리되어, 상기 챔버에 대응하는 위치에 용액을 저장하는 용액저장부를 구비하고,
    상기 카트리지는, 상기 용액저장부와 상기 반응부 사이에 설치되어 용액을 상기 용액저장부로부터 상기 반응부의 챔버로 이동시키는 관통가능한 칸막이 부재가 구비된 것을 특징으로 하는 생화학 반응 카트리지.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 칸막이 부재는, 밸브 막대로 누름으로써 관통가능한 것을 특징으로 하는 생화학 반응 카트리지.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 챔버는, 공구용 니들을 갖는 밸브 막대의 제 1 단 누름에 의해 바깥쪽으로 개방되어 상기 용액저장부의 용액을 그 챔버로 이동시키고, 공구용 니들을 갖는 밸브 막대의 제 2 단 누름에 의해 밀폐되는 것을 특징으로 하는 생화학 반응 카트리지.
  4. 제 3 항에 있어서,
    상기 칸막이 부재는, 제 1 단 누름에서 사용하기 위한 보다 짧은 가압봉과 제 2 단 누름에서 사용하기 위한 보다 긴 가압봉으로 이루어진 2개의 가압봉을 구비한 것을 특징으로 하는 생화학 반응 카트리지.
  5. 제 4 항에 있어서,
    상기 보다 짧은 가압봉과 보다 긴 가압봉은, 서로 대향하게 동축으로 배치된 것을 특징으로 하는 생화학 반응 카트리지.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 카트리지는, 상기 칸막이 부재의 관통 순서를 포함한 처리 시퀀스에 관한 정보를 나타내는 코드를 갖는 것을 특징으로 하는 생화학 반응 카트리지.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 카트리지는, 카트리지의 종류를 나타내는 식별코드를 갖는 것을 특징으로 하는 생화학 반응 카트리지.
  8. 적어도 하나의 챔버 및 복수의 유로를 포함하는 반응부와, 이 반응부와 격리 또는 분리되어, 상기 적어도 하나의 챔버에 대응한 위치에 용액을 저장하는 복수의 저장용 챔버를 포함한 용액저장부와, 상기 용액저장부와 상기 반응부 사이에 배치되어 적어도 하나의 관통가능한 칸막이 부재를 갖는 생화학 반응 카트리지를 사용하고,
    상기 적어도 하나의 칸막이 부재를 관통시켜, 관련된 저장용 챔버로부터 용액을 대응하는 반응부의 챔버로 이동시키는 제 1 단계와,
    그 반응부의 챔버로 이동된 용액을 사용하여 처리를 행하는 제 2 단계와,
    상기 제 1 단계에서 이용한 칸막이 부재 이외의 적어도 하나의 제 2 칸막이 부재를 선택적으로 관통시켜, 상기 제 1 단계에서 용액을 이동한 저장용 챔버 이외의 저장용 챔버 내의 용액을 이동시키는 제 3 단계와,
    상기 제 3 단계에서 상기 저장용 챔버로 이동된 용액을 사용하여 처리를 행하는 제 4 단계를 포함한 것을 특징으로 하는 생화학 처리방법.
  9. 제 8 항에 있어서,
    상기 카트리지는, 상기 칸막이 부재의 관통 순서를 포함한 처리 시퀀스에 관한 정보를 나타내는 코드를 갖는 것을 특징으로 하는 생화학 처리방법.
  10. 제 8 항에 있어서,
    상기 카트리지는, 카트리지의 종류를 나타내는 식별코드를 갖는 것을 특징으로 하는 생화학 처리방법.
  11. 적어도 하나의 챔버 및 적어도 하나의 유로를 포함하여, 생화학 반응을 행하는 반응부와, 상기 반응부와 격리 또는 분리되어, 상기 적어도 하나의 챔버에 대응한 위치에 용액을 저장하는 용액저장부를 포함하는 생화학 반응 카트리지가 탑재된 수납부와,
    상기 수납부에 탑재된 생화학 반응 카트리지의 칸막이 부재를 관통하는 관통수단을 구동하는 구동수단과,
    상기 생화학 반응 카트리지에 작용하여 그 생화학 반응 카트리지 내의 검체의 반응을 일으키는 반응처리수단을 구비하고,
    상기 구동수단과 상기 반응처리수단을 순차로 구동하기 위한 제어수단을 더 구비한 것을 특징으로 하는 생화학 처리장치.
  12. 제 11 항에 있어서,
    상기 관통수단은, 상기 생화학 반응 카트리지 내에 구비된 것을 특징으로 하는 생화학 처리장치.
  13. 제 11 항에 있어서,
    상기 관통수단은 상기 처리장치에 구비된 것을 특징으로 하는 생화학 처리장치.
  14. 제 11 항에 있어서,
    상기 생화학 처리장치는, 상기 생화학 반응 카트리지에 설치된 식별코드를 판독하는 코드판독수단을 더 구비한 것을 특징으로 하는 생화학 처리장치.
  15. 제 14 항에 있어서,
    상기 생화학 처리장치는, 상기 식별코드에 따라 상기 구동수단의 구동순서를 미리 기억하는 기억수단을 더 구비한 것을 특징으로 하는 생화학 처리장치.
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