JP2003176237A - ペプチドを有効成分とする糖尿病の治療用医薬 - Google Patents
ペプチドを有効成分とする糖尿病の治療用医薬Info
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Abstract
を提供する。 【解決手段】 Leu−Glu−Asn−Tyr−Cy
s−Asn、アセチル−Leu−Glu−Asn−Ty
r−Cys−Asn、およびTyr−Gln−Leu−
Glu−Asn−Tyr−Cys−Asn、よりなる群
から選ばれた少なくとも一種のペプチドを有効成分とし
て含有する糖尿病の治療用医薬。
Description
ペプチドを有効成分とする真性糖尿病の治療剤に関す
る。
なわち21個のアミノ酸残基を含有するA鎖および30
個のアミノ酸残基を有するB鎖からなる。A鎖およびB
鎖は2つのジスルフィド橋で一緒に連結されている。す
なわちA7位およびB7位のシステイン残基並びにA2
0位およびB19位のシステイン残基が一緒に結合して
いる。A6とA11との間には第3のジスルフィド橋が
存在している。動物およびヒトインスリンはプレプロイ
ンスリンの形態で膵臓において産生される。ヒトプレプ
ロインスリンは例えば86個のアミノ酸残基を有するプ
ロインスリンの結合した24個のアミノ酸残基含有プレ
ペプチドからなっていて、以下の配置:プレペプチド−
B−Arg−Arg−C−Lys−Arg−A(ここで
Cは31個の残基からなるアミノ酸鎖である)を有す
る。ランゲルハンス島からの排出中にプレペプチドは分
裂してプロインスリンになる。最後にC鎖がタンパク質
分解により開裂して活性なヒトインスリンを産生する。
の作用を及ぼす。1つの顕著な作用は、インスリンが使
用される場合の哺乳類におけるグルコースレベルの迅速
な減少である。これにより筋細胞および脂肪細胞は血液
からグルコースを迅速に吸収するようになる。さらにイ
ンスリンはグリコーゲンシンテターゼを活性化し、脂肪
加水分解を阻止する。インスリンはアミノ酸からのタン
パク質合成を促進し、グリコキナーゼおよびホスホフル
クトキナーゼの誘発を高めそしてある種のグルコース新
生酵素例えばピルベートカルボキシラーゼおよびフルク
トースジホスファターゼの生成を阻止する。
病は、末梢組織例えば筋肉または脂肪組織のインスリン
抵抗性に関与している。グルコース利用で生ずるこの減
少は、グルコース輸送過程およびそれに続く代謝過程の
インスリン刺激欠除によって生起される。この多重抵抗
性はレセプターまたはポスト−レセプターレベルにおけ
る、すなわち2次メッセンジャー産生前の欠損を示唆し
ている(Garvey, Diabetes/Metabolism Reviews, 5,
(1989), 727〜742参照)。
ドがインスリン活性を有することができ、真性糖尿病の
治療に適しているということが見出された。
チドLeu−Glu−Asn−Tyr−Cys−As
n、アセチル−Leu−Glu−Asn−Tyr−Cy
s−Asn、およびTyr−Gln−Leu−Glu−
Asn−Tyr−Cys−Asn、よりなる群から選択
される少なくとも1種のペプチドを含有する糖尿病治療
のための医薬組成物に関する。
慣用法で略記される(Schroeder, Luebke, The Peptide
s, Volume I, New York 1965, pages XXII−XXIII; Hou
ben-Weyl, Methoden der Org. Chemie (Methods of Or
g. Chemistry) Volume XV/1 and 2 Stuttgart 1974参
照)。
一般的手法に従ってC−末端から段階的にまたは各セグ
メントの結合により製造される(Houben-Weyl, Methode
n der Organischen Chemie, Volume 15/1,2参照)。ペ
プチド結合は例えば活性エステル、アジドを経る混合無
水物法によりまたはカルボジイミド法によって、特に反
応速度を増加しかつラセミ化を防止する物質例えば1−
ヒドロキシベンゾトリアゾール、N−ヒドロキシスクシ
ンイミド、3−ヒドロキシ−4−オキソ−3,4−ジヒ
ドロ−1,2,3−ベンゾトリアジン、N−ヒドロキシ−
5−ノルボルネン−2,3−ジカルボキシイミドを用
い、さらにまた1−ヒドロキシベンゾトリアゾールの活
性誘導体またはリン酸、ホスホン酸およびホスフィン酸
の無水物を用いて−10℃と溶媒の沸点との間の温度好
ましくは−5℃〜40℃で実施されうる。
ルムアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリ
ドンまたはジメチルスルホキシドである。さらにまた、
各成分の溶解性から可能である場合には例えばメチレン
クロライド、クロロホルムまたはテトラヒドロフランの
ような溶媒を用いることも可能である。これらの各方法
は例えばMeienhofer-Gross: “The Peptides" Academic
Press, Vol. I (1979)に記載されている。
特定のペプチド合成のために、アミノ酸側鎖中の官能基
はさらに適当な保護基により保護される(例えばT.W.Gr
eene, “ Protective Groups in Organic Synthesis"
参照)が、主として用いられるのは下記のとおりであ
る。
rg(Mtr)、Arg(PMC)、Asp(OBz
l)、Asp(OBut)、Cys−(4−MeBz
l)、Cys(Acm)、Cys(SBut)、Glu
(OBzl)、Glu(OBut)、His(Tos)、
His(Fmoc)、His(Dnp)、His(Tr
t)、Lys(Cl−Z)、Lys(Boc)、Met
(O)、Ser(Bzl)、Ser(But)、Thr
(Bzl)、Thr(But)、Trp(Mts)、T
rp(CHO)、Tyr(Br−Z)、Tyr(Bzl)また
はTyr(But)。
のは、接触水添により除去されうるベンジルオキシカル
ボニル(Z)基、弱酸により除去されうる2−(3,5
−ジメチルオキシフェニル)−2−プロピルオキシカル
ボニル(Ddz)基またはトリチル(Trt)基並びに
第2アミンにより除去されうる9−フルオレニルメチル
オキシカルボニル(Fmoc)基である。システインの
SH基は多数の保護基により遮断されうる。これに好ま
しいのはトリチル(Trt)基およびS−tert−ブ
チル(StBu)基である。該トリチル基を沃素酸化に
より除去するとシステイン化合物が生成され、または該
基を還元酸性分裂により除去するとシステイン化合物が
得られる(Liebigs Ann. Chem. 1979, 227〜247)。
ルホスフィンによる還元分裂に付すのが最もよい(Aus
t. J. Chem. 19 (1966) 2355〜2360)。側鎖中のOHお
よびCOOH官能基は、酸で除去されうるtert−ブ
チル(tBu)基により保護するのが最もよい(これに
ついてもまたMeienhofer-Gross: “ The Peptides" ,Vo
l. 3参照)。
5.0〜8.5のpHを有する注射用の溶液または懸濁液で
あるのが好ましく、該組成物は適当な等張化剤、適当な
保存剤および適切な場合には適当な緩衝剤および適切な
場合にはさらにまたデポー主剤(principle)を含有す
るが、勿論全ては滅菌水性溶液または懸濁液状態で存在
する。活性物質を別とした組成物成分の全体は該組成物
ビヒクルを形成する。
ルコース、マンニトール、NaCl、カルシウムまたは
マグネシウム化合物例えばCaCl2またはMgCl2が
ある。
レゾール、ベンジルアルコールおよび/またはp−ヒド
ロキシ安息香酸エテスルがある。
用できる緩衝物質の例には酢酸ナトリウム、クエン酸ナ
トリウム、リン酸ナトリウム等がある。あるいはまた生
理学的に許容しうる希酸(代表的にはHCl)またはア
ルカリ(代表的にはNaOH)もpHの調整に適当であ
る。
させるために、修飾(EP−B 132 769およびE
P−B 132 770参照)および/または未修飾イン
スリン好ましくはウシ、ブタまたはヒトインスリン特に
好ましくはヒトインスリンを混合することも可能であ
る。
yr−Cys−Asn、アセチル−Leu−Glu−A
sn−Tyr−Cys−Asn、およびTyr−Gln
−Leu−Glu−Asn−Tyr−Cys−Asnよ
りなる群から選ばれた少なくとも一種のペプチドを、適
切な場合には修飾および/または未修飾インスリンまた
はその誘導体とともに、生理学的に許容しうるビヒクル
とともに、並びに適切な場合には適当な添加剤および補
助剤とともに一緒に用いて適当な剤形に変換することに
よって調製される。
る。
Asn−OH ジメチルホルムアミド30ml中に溶解したH−Leu−
Glu(OtBu)−Asn−Tyr(tBu)−Cy
s(Trt)−Asn−OtBu・トリフルオロアセテ
ート(Liebigs Ann. Chem. 1979, 243)2.0g(1.5
6ミリモル)の溶液にN−エチルモルホリン0.4mlお
よびアセチル−N−ビトロキシスクシンイミド0.53
gを加えた。室温で4時間反応させた後に混合物を高真
空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶解し、飽和
NaHCO3溶液、KHSO4溶液および水で順次振とう
することにより抽出した。これより沈殿が得られ、それ
を吸引濾去した。収量:1.3g。酢酸エチル相をNa2
SO4で乾燥しついで濃縮した。残留物をジエチルエー
テルで摩砕し、吸引濾過した。収量:0.8g。全収
量:2.1g(>100%)。
u)−Asn−Tyr(tBu)−Cys(Trt)−
Asn−OtBuの純粋バッチ1.3g(約1.07ミリ
モル)を、トリフルオロ酢酸30mlおよびエチルメルカ
プタン30mlの混合物中に溶解した。4時間の反応時間
の経過後に混合物を水300ml中に入れ、その水溶液を
ジエチルエーテルで3回抽出した。水性相は凍結乾燥し
た。収量:740mg(87%)。 C33H48N8O13S(796.86) 〔α〕23 D=−25.1°(c=1、水中)
ut)−Asn−Tyr(But)−Cys(Trt)−
Asn−OBut・HBr(7・HBr)の合成 2a. Ddz−Tyr(But)−Gln−ONb
(16) N,N−ジメチルホルムアミド100ml中に溶解したD
dz−Tyr(But)−OH 25.24g(55ミリ
モル)、H−Gln−ONb・HCl 15.88g(5
0ミリモル)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
水和物6.75gの溶液にN−エチルモルホリン6.4ml
(50ミリモル)およびジシクロヘキシルカルボジイミ
ド10.5gを−3℃で加えた。混合物を0℃で1時間
次に室温で6時間撹拌させついで室温で一夜放置した。
沈殿を吸引濾去し、濾液を濃縮した。得られた油状物を
酢酸エチル中に溶解し、溶液をNaHCO3溶液、クエ
ン酸塩緩衝液(pH3)および水で順次洗浄し、Na2S
O4で乾燥しついで濃縮した。油状生成物を石油エーテ
ルで摩砕して粉末を得、それを吸引濾去した。次にそれ
を煮沸し、それぞれ100mlずつで3回ジイソプロピル
エーテルでデカンテーションした。それを最後に冷ジイ
ソプロピルエーテルで摩砕し、吸引濾去しそして石油エ
ーテルで洗浄した。収量:32.8g(91%)。 融点80〜90℃ 〔α〕22 D=+15.1°(c=1、メタノール中) C37H46N4O11(722.81) 計算値: C 61.48 H 6.41 N 7.75 実測値: C 61.3 H 6.7 N 7.9
n−OH・ジシクロヘキシルアミン メタノール500ml中に溶解した前記4aで得た16の
化合物32.5g(45ミリモル)の溶液に水5mlおよ
びPd/BaSO4を加え、水素化を7時間実施した。
次に触媒を吸引濾去し、濾液を濃縮した。残留油状物を
酢酸エチル250ml中に溶解した。これにジシクロヘキ
シルアミン11.3ml(55ミリモル)を加え、混合物
を3℃で数時間放置しついで沈殿を吸引濾去した。それ
を粉砕機中において酢酸エチルで摩砕し、吸引濾去しつ
いで真空乾燥した。収量:27g(78%)。 融点170〜171℃ 〔α〕23 D=+10.2°(c=1、メタノール中) C42H64N4O9(769.0) 計算値: C 65.6 H 8.39 N 7.28 実測値: C 65.4 H 8.5 N 7.3
n−OH(17) Ddz−Tyr(But)−Gln−OH・ジシクロヘ
キシルアミン2.9g(3.7ミリモル)を酢酸エチルと
クエン酸塩緩衝液(pH=3)との間に分配した。酢酸エ
チル相を中性になるまで水洗し、Na2SO4で乾燥しつ
いで濃縮した。残留物は無定形の17の化合物であっ
た。収量:2g(90%)。 融点110〜115℃ 〔α〕22 D=+19.8(c=1、メタノール中) C30H41N3O9(587.68) 計算値: C 61.31 H 7.03 N 7.15 実測値: C 60.6 H 7.2 N 7.0
n−Leu−Glu(OBut)−Asn−Tyr(B
ut)−Cys(Trt)−Asn−OBut(18) 前記4c.の17の化合物9.7g(16.5ミリモ
ル)、実施例3の化合物19.2g(15ミリモル)お
よびHOBt 2.025g(15ミリモル)を室温で撹
拌してN,N−ジメチルホルムアミド30ml中に溶解し
た。混合物を0℃に冷却し、N−エチルモルホリン1.
95ml(15ミリモル)並びにN,N−ジメチルホルム
アミド9ml中におけるジシクロヘキシルカルボジイミド
3.3g(16ミリモル)の溶液を加え、その混合物を
0℃で1時間次に室温で4時間撹拌させついで室温で一
夜放置し、ジシクロヘキシル尿素を吸引濾去した。次に
それをそれぞれ4.5mlずつで2回N,N−ジメチルホル
ムアミドで洗浄した。濾液を撹拌下で飽和NaHCO3
溶液159ml中に流し入れ、粉末状沈殿が得られるまで
撹拌を続けた。これを吸引濾去し、クエン酸塩緩衝液
(pH3)で摩砕し、吸引濾去し、中性になるまで水洗し
ついで約0.1トルの下で乾燥した(収量23.1g)。
粗物質をほとんど蒸気浴上で沸騰するまで加熱し、希懸
濁液を3℃で一夜貯蔵し、沈殿を吸引濾去しついで酢酸
エチルおよびエーテルで洗浄した。収量20g(76.
8%)。〔α〕22 D=−10.2°(c=1、メタノール
中) この物質は205℃以上で分解し、約250℃で木炭化
した。アミノ酸分析:Asp 2.00;Glu 2.0
1;Cys 0.75;Leu 0.99;Tyr1.9
5。 C92H123N11O20S(1735.15) 計算値: C 63.68 H 7.15 N 8.88 S 1.85 実測値: C 62.0 H 7.2 N 8.6 S 2.1
Leu−Glu(OBut)−Asn−Tyr(But)−
Cys(Trt)−Asn−OBut・HBr(7・HB
r)前記で得た18の化合物3.5g(2ミリモル)を、
トリフルオロ酢酸1.75ml(20ミリモル)、水0.3
5mlおよびメチレンジクロライド33ml(1%の水を有
する5%トリフルオロ酢酸溶液約35ml)並びにアニソ
ール3.5mlの撹拌混合物中に溶解した。この混合物を
室温で3時間撹拌させ、ピリジン2ml(24.8ミリモ
ル)を加え、その混合物を約0.1トルの下で濃縮し
た。残留物をエーテルで摩砕し、吸引濾去し、エーテル
で洗浄し、乾燥し、水で摩砕し、吸引濾去し、水洗しつ
いでP2O5で乾燥した(収量3.35g)。さらに精製
するために、物質を暫時煮沸し、熱いうちにそれぞれ2
0mlずつの酢酸エチルで2回吸引濾過した。次にそれを
エーテルで洗浄した。収量 3.0g(92%)。融点
225〜265℃(分解) 〔α〕22 D=−20.2°(c=1、メタノール中) アミノ酸分析:Asp 1.97;Glu 2.00;Cy
s 0.61;Leu 1.00;Tyr 2.01 C80H110BrN11O16S(1593.8) 計算値:C 60.23 H 6.96 N 9.67 S 2.01 実測値:C 60.6 H 7.0 N 9.5 S 2.2
られた脂肪細胞および横隔膜の断片を用いて測定する。
「ヘキサペプチド」はアセチル−Leu Glu Asn
Tyr Cys Asn−OHを意味する。「ベースラ
イン」(baseline)の用語は刺激のない場合の活性を意
味し、インスリンはヒトインスリンを意味しそしてdp
mは1分間当たりの放射性壊変を意味する。「ペプチ
ド」の用語は本発明によりインスリン活性を有するペプ
チドを意味する。ラットの脂肪細胞は以下のようにして
調製した。
〜180g、給餌制限なし)をコラゲナーゼで消化し、
得られた個々の脂肪細胞を浮遊により数回洗浄する。
断片(直径5mm)を、数回洗浄した半横隔膜(Wistarラ
ット、60〜70g、給餌制限なし)から打ち抜く。
酸化(解糖、ペントースホスフェート経路)により代謝
されようがまたは酸化により代謝されないかに関係な
く、インスリンで刺激されることができかつ機能性イン
スリンシグナル透過カスケードおよびグルコース輸送を
必要とするグルコース吸収を測定する。ラクテートの産
生ではなくて脂質、グリコーゲンまたは膜不透過性中間
体(グルコース 6−ホスフェート)への変換が次に行
われる。
ペプチドの存在または不在下でD−〔U−14C〕−グル
コース(D−グルコースの最終濃度22μM)とともに
インキュベートする。細胞をシリコーン油層を介しての
遠心分離により培地から分離しついで再び単離し、細胞
性放射能を測定する。
プチドの存在または不在下でD−〔U−14C〕−グルコ
ース(Dグルコースの最終濃度75μM)とともにイン
キュベートする。培地を完全に吸引する。各組織片を数
回洗浄し次いで放射能測定のためにアルカリ処理を行な
って可溶化する。結果は表1に示すとおりである。
製する。下記試験によって、グルコース輸送担体例えば
インスリンシグナル透過カスケードにより血漿膜を通過
してインスリンで刺激され得る特異的グルコース輸送
(促進拡散)を独占的に試験する。グルコース輸送にお
けるグルコース代謝のいずれもの作用は、非代謝性グル
コース類似体を用いることによって除外される。
ペプチドの存在または不在下で2−デオキシ−D−〔1
−3H〕−グルコース(D−グルコースの最終濃度0.2
mM)およびL−〔1−14C〕−グルコース(輸送不可
能)とともにインキュベートする。放射能(〔3H〕お
よび〔14C〕)を測定するために細胞を油層を介しての
遠心分離により培地から分離する。特異的な立体選択性
グルコース輸送は、総細胞結合放射能(〔3H〕−グル
コース)並びに拡散および非特異的作用によって会合さ
れた放射能(〔14C〕−グルコース)との間の差として
計算される。
ペプチドの存在または不在下で2−デオキシ−D−〔1
−3H〕−グルコース(D−グルコースの最終濃度0.1
mM)およびL−〔1−14C〕−グルコースとともにイン
キュベートする。各組織片をガラスファイバーフィルタ
ーでの迅速濾過により培地から分離しついで完全に洗浄
する。放射能をアルカリ性抽出物中で測定する。結果は
表2に示すとおりである。
Balb-C種の雌マウスに標準食を摂食させる。実験開始
前の16時間は食物を全く与えない。各実験グループ中
の5匹の動物に実施例2の化合物(オクタペプチド)の
水溶液(pH6)を静脈内投与する。動物1匹当たり0.
3mlの容量を投与する。
衝溶液pH6.0;動物1匹あたり投与される容量0.3m
l)および本発明のオクタペプチド投与の動物との間の
差の百分率としての血中グルコースレベルが示されてい
る。
Claims (2)
- 【請求項1】 Leu−Glu−Asn−Tyr−Cy
s−Asn、 アセチル−Leu−Glu−Asn−Tyr−Cys−
Asn、およびTyr−Gln−Leu−Glu−As
n−Tyr−Cys−Asn、よりなる群から選ばれた
少なくとも一種のペプチドを有効成分として含有する糖
尿病の治療用医薬。 - 【請求項2】 少なくとも1種の修飾または未修飾イン
スリンまたはその誘導体を含有する請求項1記載の糖尿
病の治療用医薬。
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