JP2003144421A - 生体成分の定量方法及び定量装置 - Google Patents

生体成分の定量方法及び定量装置

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Abstract

(57)【要約】 【課題】 個体差が大きい人間や生物の皮膚組織におけ
る生体成分濃度の定量、あるいはその成分濃度を代用特
性とした特性値の定量を、個体毎、あるいは測定部分毎
に検量式を作成することなく定量する方法を提供する。 【解決手段】 皮膚の近赤外スペクトルを測定する。測
定した近赤外スペクトルを検量式に代入演算する。目的
とする生体成分濃度を定量する定量分析に関する。あら
かじめ近赤外スペクトルを測定する皮膚性状に対応する
検量式を複数準備する。少なくとも、皮膚の近赤外スペ
クトルを測定する段階、皮膚性状を分類する段階、分類
した皮膚性状に対応する検量式を選択する段階、測定し
た前記近赤外スペクトルを選択された前記検量式に代入
演算し、目的とする生体成分濃度を定量する段階を有す
る。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は生体成分を定量する
方法および装置に関するものであり、特に、近赤外領域
における光の吸収を利用した分光分析方法および装置に
関するものである。さらには、生体組織中あるいは体液
中の化学成分を分光分析する分光分析方法および装置に
関するものである。具体的な応用例としては、皮膚組織
中のグルコース濃度の定量分析を行うことにより血糖値
測定を行うための装置に応用されるものである。
【0002】
【従来の技術】分光分析装置の従来例として回折格子を
用いた分光分析装置を示す。本従来例は生体組織中のグ
ルコース濃度の定量分析を行うもので、本出願人が特願
平10−308817号「グルコース濃度の定量方法及
びその装置」として出願したものであり、その概略図を
図1に示す。
【0003】このグルコース濃度の定量装置は、ハロゲ
ンランプからなる光源1と、光源1からの光を集光する
集光レンズ2と、集光レンズ2を通過した光を被測定物
10に照射すると共に被測定物10を透過あるいは拡散
反射した光を受光するための受発光プローブ3と、受光
後の光を分光する回折格子を収めた回折格子ユニット
4、前記回折格子ユニット4で分光された光を検出する
ためのInGaAsアレイ型受光素子ユニット5、前記
InGaAsアレイ型受光素子ユニット5で得られた信
号をもとにグルコース濃度を演算する演算ユニット6と
から構成されている。
【0004】実際の動作を図1に基づいて説明すると、
スペクトル測定に際して前記光源1からの光が前記受発
光プローブ3を経由してセラミック板などの標準板を照
射すると共に標準板を反射した光(参照信号)が受光さ
れる。続いて、接触位置を一定化するための位置決め治
具を用い、前記受発光プローブ3の測定端部と皮膚表面
の接触圧力を9.8〜49kPa(100〜500gf
/cm2)に設定して当接させ、同様にして、皮膚組織
内を透過あるいは拡散反射した光(生体信号)が受光さ
れる。そして、得られた参照信号と生体信号をもとに前
記演算ユニット6よりグルコース濃度が演算される。
【0005】グルコース濃度の定量には予め作成した検
量式が用いられる。この検量式の作成には通常、多変量
解析によるスペクトル解析手法が用いられ、標準手段で
定量されたグルコース濃度を目的変量に、前記分光分析
装置による測定で得た生体組織スペクトルを説明変数と
して多変量解析が行われる。多変量解析手段としては、
重回帰分析、PLS回帰分析、ニューラルネットワーク
等の解析手段が用いられている。
【0006】皮膚に当接させ近赤外スペクトルを測定す
る受発光プローブ3の受発光間隔、すなわち、受発光プ
ローブ3に設けた発光ファイバー7と受光ファイバー8
の間隔Lは2mm以下に設定されている。人間を含む生
物の皮膚組織は通常、図2に示すように角質層を含む表
皮層12、真皮層13、皮下組織層14の3層から形成
されている。尚、表皮層12の厚みは約0.2〜0.4
mm、真皮層13の厚みは約0.5〜2mm、皮下組織
層14の厚みは約1〜3mmである。真皮層13は毛細
血管等が発達しており、血中グルコースに応じた物質移
動が速やかに起こり、血中グルコース濃度(血糖値)に
対して真皮層13(真皮組織)中のグルコース濃度は追
随して変化すると考えられている。皮下組織層14は脂
肪組織が中心であり、水溶性のグルコースは皮下組織層
14(皮下組織)中に均一に存在しにくい。
【0007】従って、血中グルコース濃度(血糖値)を
精度よく測定するには、真皮層13の近赤外スペクトル
を選択的に測定する必要がある。我々は、真皮層13の
近赤外スペクトルを選択的に測定する手法として、2m
m以下に受発光間隔を設定した受発光プローブ3を用い
る方法を用いた。
【0008】この方法は図2に示すように、受発光プロ
ーブ3の発光ファイバー7から照射された近赤外光が皮
膚組織中を透過、拡散し、後方散乱した光が受発光プロ
ーブ3の受光ファイバー8に到達する特性を利用したも
のである。受光ファイバー8に到達する近赤外光の経路
Aは、図2に示したU字型の経路Aをとると考えられ、
その経路の皮膚組織への到達深さは受発光間隔により変
化する。従って、前記受発光プローブ3の受発光間隔を
適切に設定することにより、相構造である皮膚組織の真
皮層13の近赤外スペクトルを選択的に測定することが
可能となるのである。
【0009】
【発明が解決しようとする課題】従来の技術で示した真
皮層13(真皮組織)の近赤外スペクトルを選択的に測
定する手法のみならず、公知になっている光学的に生体
成分濃度を定量分析する手法は、個体差が大きい人間や
生物の皮膚組織中の生体成分濃度を測定する場合に、通
常、生体成分の定量を行う個体毎、あるいは測定部分毎
に検量式を作成して定量分析が行われている。
【0010】しかしながら、個体毎、あるいは測定部分
毎に検量式を作成する場合、測定対象である人や生物を
長時間拘束し近赤外スペクトルおよび実測したデータを
多変量解析することで検量式を作成する必要があり、測
定対象の人や生物の負担が大きい。さらに、測定者にも
検量のための式を作成する等の複雑な作業が必要とな
り、負担が大きい。
【0011】そこで、個体差が大きい人間や生物の皮膚
組織における生体成分濃度の定量、あるいはその成分濃
度を代用特性とした特性値の定量を、個体毎、あるいは
測定部分毎に検量式を作成することなく定量する方法あ
るいは定量装置を提供することが本発明の課題である。
【0012】また、個体差を考慮する際に、その個体の
属性を判断し最適な測定条件や検量式を選択することで
測定精度を向上させることも本発明の課題である。
【0013】
【課題を解決するための手段】本発明の請求項1に係る
生体成分の定量方法は、皮膚の近赤外スペクトルを測定
し、測定した近赤外スペクトルを検量式に代入演算し、
目的とする生体成分濃度を定量する定量分析において、
あらかじめ近赤外スペクトルを測定する皮膚性状に対応
する検量式を複数準備し、少なくとも、皮膚の近赤外ス
ペクトルを測定する段階、皮膚性状を分類する段階、分
類した皮膚性状に対応する検量式を選択する段階、測定
した前記近赤外スペクトルを選択された前記検量式に代
入演算し、目的とする生体成分濃度を定量する段階を有
することを特徴とするものである。
【0014】また、本発明の請求項2に係る生体成分の
定量方法は、請求項1に加えて、前記皮膚性状の分類を
行うに際して、近赤外スペクトルを測定する皮膚の皮膚
厚さを指標として皮膚性状の分類を行うことを特徴とす
るものである。
【0015】また、本発明の請求項3に係る生体成分の
定量方法は、請求項1に加えて、前記皮膚性状の分類を
行うに際して、近赤外スペクトルを測定した皮膚の近赤
外スペクトルの形状により皮膚性状の分類を行うことを
特徴とするものである。
【0016】また、本発明の請求項4に係る生体成分の
定量方法は、請求項3に加えて、近赤外スペクトルを測
定した皮膚の近赤外スペクトルの形状により皮膚性状の
分類を行う手法として統計的手法を用いることを特徴と
するものである。
【0017】また、本発明の請求項5に係る生体成分の
定量方法は、請求項4に加えて、統計的手法が主成分分
析であることを特徴とするものである。
【0018】また、本発明の請求項6に係る生体成分の
定量方法は、請求項1乃至5のいずれかに加えて、近赤
外スペクトルを測定した皮膚の近赤外スペクトルの形状
を実際の皮膚厚さの代用特性として行うことを特徴とす
るものである。
【0019】また、本発明の請求項7に係る生体成分の
定量方法は、請求項6に加えて、近赤外スペクトルを測
定した皮膚の近赤外スペクトルの形状を実際の皮膚厚さ
の代用特性として行う手法として、皮下脂肪の特異吸収
波長である1700〜1800nmの波長範囲から少な
くとも一つの波長を選択し、その吸光度から皮膚性状の
分類を行うことを特徴とするものである。
【0020】また、本発明の請求項8に係る生体成分の
定量方法は、請求項2に加えて、前記近赤外スペクトル
を測定する皮膚の皮膚厚さを指標として皮膚性状の分類
を行うにあたって、超音波を利用して皮膚厚さを実測し
て皮膚性状の分類を行うことを特徴とするものである。
【0021】また、本発明の請求項9に係る生体成分の
定量方法は、請求項2に加えて、前記近赤外スペクトル
を測定する皮膚の皮膚厚さを指標として皮膚性状の分類
を行うにあたって、光コヒーレンストモグラフィを利用
して皮膚厚さを実測して皮膚性状の分類を行うことを特
徴とするものである。
【0022】本発明の請求項10に係る生体成分の定量
方法は、皮膚の近赤外スペクトルを測定し、測定した近
赤外スペクトルを検量式に代入演算し、目的とする生体
成分濃度を定量する定量分析において、あらかじめ近赤
外スペクトルを測定する皮膚性状に対応する検量式を複
数準備し、少なくとも、皮膚の近赤外スペクトルを測定
し皮膚性状を分類する段階、分類した皮膚性状に対応す
る測定条件を設定する段階、分類した皮膚性状に対応す
る検量式を選択する段階、分類した皮膚性状に対応する
測定条件を設定する段階、設定した測定条件で皮膚の近
赤外スペクトルを測定する段階、測定した前記近赤外ス
ペクトルを選択された前記検量式に代入演算し、目的と
する生体成分濃度を定量する段階を有することを特徴と
するものである。
【0023】また、本発明の請求項11に係る生体成分
の定量方法は、請求項1乃至10のいずれかに加えて、
定量を目的とする生体成分がグルコースであることを特
徴とするものである。
【0024】本発明の請求項12に係る生体成分の定量
装置は、受発光間隔を2mm以下に設定した受発光プロ
ーブ3と、前記受発光プローブ3に近赤外光を供給する
光源1と、前記受発光プローブ3で受光された近赤外光
を分光する分光手段と、前記分光手段で分光されたスペ
クトル光を受光する受光手段と、前記受光手段からの信
号を用い生体成分の定量を行う演算手段、皮膚性状に対
応する検量式を複数記憶させる記憶手段からなる生体成
分の定量装置であり、生体成分の定量する際に、少なく
とも、前記受発光プローブを皮膚表面に当接させ近赤外
スペクトルを測定する段階、前記受発光プローブを当接
させた部分の皮膚性状を分類する段階、分類した皮膚性
状に対応する検量式を選択する段階、測定した前記近赤
外スペクトルを選択された前記検量式に代入演算し、目
的とする生体成分濃度を定量する段階を経て目的とする
生体成分濃度を定量することを特徴とするものである。
【0025】本発明の請求項13に係る生体成分の定量
装置は、受発光間隔を2mm以下に設定した受発光プロ
−ブ3と、前記受発光間隔を選択できる受発光間隔選択
手段と、前記受発光プローブに近赤外光を供給する光源
1と、前記受発光プローブ3で受光された近赤外光を分
光する分光手段と、前記分光手段で分光されたスペクト
ル光を受光する受光手段と、前記受光手段からの信号を
用い生体成分の定量を行う演算手段、皮膚性状に対応す
る検量式を複数記憶させる記憶手段からなる生体成分の
定量装置であり、生体成分の定量する際に、少なくと
も、前記受発光プローブを皮膚表面に当接させ近赤外ス
ペクトルを測定する段階、前記受発光プローブを当接さ
せた部分の皮膚性状を分類する段階、分類した皮膚性状
に対応する前記プローブの受発光間隔を選択する段階、
分類した皮膚性状と受発光間隔に対応する検量式を選択
する段階、設定した受発光間隔のプローブを皮膚表面に
当接させ近赤外スペクトルを測定する段階、測定した前
記近赤外スペクトルを選択された前記検量式に代入演算
し、目的とする生体成分濃度を定量する段階を経て目的
とする生体成分濃度を定量することを特徴とするもので
ある。
【0026】
【発明の実施の形態】以下に本発明の具体的な実施の形
態を示す。
【0027】本発明の生体成分の定量装置は、外観上、
図1に示す従来のものと同様に形成されるものであっ
て、ハロゲンランプ等からなる光源1と、光源1からの
光を集光するための集光レンズ2と、集光レンズ2を通
過した光を被測定物10に照射すると共に被測定物10
を透過あるいは拡散反射した光を受光するための受発光
プローブ3と、受光後の光を分光する回折格子を収めた
回折格子ユニット4、前記回折格子ユニット4で分光さ
れた光(スペクトル光)を検出するためのInGaAs
アレイ型受光素子ユニット5、前記InGaAsアレイ
型受光素子ユニット5で得られた信号をもとにグルコー
ス濃度を演算するノート型パーソナルコンピュータ等の
演算ユニット6とから構成されている。すなわち、上記
の回折格子ユニット4が受発光プローブ3で受光された
近赤外光を分光する分光手段として、上記のInGaA
sアレイ型受光素子ユニット5が分光手段で分光された
スペクトル光を受光する受光手段として、上記の演算ユ
ニット6が受光手段からの信号を用い生体成分の定量を
行う演算手段及び皮膚性状に対応する検量式を複数記憶
させる記憶手段として、それぞれ形成されている。そし
て、上記の演算ユニット6を使用することにより、皮膚
性状を判断して分類する段階、分類した皮膚性状に対応
する検量式を選択する段階、測定した前記近赤外スペク
トルを選択された前記検量式に代入演算し、目的とする
生体成分濃度を定量する段階がそれぞれ行なわれるもの
である。
【0028】また、皮膚に当接させ近赤外スペクトルを
測定する受発光プローブ3は上記と同様に形成されるも
のであって、受発光プローブ3の受発光間隔L、すなわ
ち、受発光プローブ3に設けた発光ファイバー7と受光
ファイバー8の間隔Lは2mm以下に設定されている。
【0029】また、図15に示す他の受発光プローブ3
は、中心の受光ファイバー8の同心円状に受発光間距離
(受発光間隔L1)300μmに複数本(6本)の発光
ファイバー7aと受発光間距離(受発光間隔L2)65
0μmに複数本(12本)の発光ファイバー7bを配置
したものを用いた。受発光間距離300μmと650μ
mからの発光は切り替え手段により切り替えられるよう
になっている。この切り替え手段が受発光間隔を選択で
きる受発光間隔選択手段として形成されるものであっ
て、具体的には、光源1からの光をコリメートレンズに
より平行光とした後、ハーフミラーにより300μmと
650μmの光ファイバー7a、7bへ1:2の割合で
光量が分割されるように調整する。前記ハーフミラーで
分割された光はそれぞれ集光ミラーや集光レンズで光フ
ァイバー7a、7bの測定端と反対の端部に集光され
る。また、受発光間隔L1、L2の選択はこのハーフミ
ラーと集光ミラーや集光レンズの間に配置した2つのメ
カニカルシャッターの開閉で行う。すなわち、300μ
mの受発光間隔L1を選択する時は300μm側のメカ
ニカルシャッターを開き、650μm側を閉じる。ま
た、650μmの受発光間隔L2を選択する時は650
μm側のメカニカルシャッターを開き、300μm側を
閉じる。尚、この受発光プローブ3においても上記の受
発光間距離(受発光間隔L1、L2)は300μmや6
50μmに限定されるものではなく、上記と同様に2m
m以下で皮膚性状(皮膚厚み)に応じて適宜に設定する
ことができる。また、上記の受発光間隔Lは0.2mm
以上に設定するのが好ましい。
【0030】一人の被験者(P1)から得られた皮膚
(皮膚組織)の近赤外スペクトルを示すグラフを図3
に、検量式の回帰係数を示すグラフを図4に示す。図3
の近赤外スペクトルは図1の装置を用いて測定した。図
4に示す検量式の回帰係数は経口でグルコース負荷を行
い人為的に血糖値を変動させる実験を6回行い、実験で
得られた皮膚の近赤外スペクトルと血液から測定した血
糖値からなるデータを多変量解析することにより求め
た。多変量解析はPLS回帰分析手法を用いている。ま
た、解析に用いた近赤外スペクトルは微分処理あるいは
MSC処理等の前処理をほどこさない生データを用いた
が、これに限るものではない。被験者の性別は男、年齢
は41才、健常人である。皮膚の近赤外スペクトルは左
手前腕内側部で行い、測定を行った部分の皮膚厚さは表
皮層12と真皮層13の厚さの合計は約1.5mmであ
った。皮膚厚さの測定はCORTEX社製(デンマー
ク)の超音波断層測定装置DermaScan C V
er.3を用いて行った。グルコース濃度、すなわち血
糖値測定に用いられる検量式は グルコース濃度=Σai・xi+b =a1・x1+a2・x2+‥+an・xn+b an:波長nにおける回帰係数 xn:波長nにおける吸光度 b:定数 で表される。したがって、この検量式の回帰係数により
グルコース濃度の定量に重要な波長が推定できる。図4
に検量線の回帰係数のグラフを示す。図4の回帰係数は
1600nm付近に特徴的な正のピークを有することが
わかる。代表的な生体成分の吸光スペクトルを図5に示
す。図5に示されるようにグルコース分子が1600n
m付近に他の生体成分に比較して特異な吸収を有するこ
とがわかる。このことから、上記実験で得られた検量式
の回帰係数が生体皮膚組織中のグルコース分子の特異吸
収を利用してグルコース濃度を定量していることがわか
る。
【0031】上記の生体皮膚組織中グルコース濃度(血
糖値)測定は上記従来例とほぼ同様であって、図6に示
したような中心に配置した受光ファイバー8と、その受
光ファイバー8を中心とする半径650μmの円周上に
等間隔で配置した12本の発光ファイバー7からなる受
発光プローブ3を皮膚面に9.8〜49kPa(100
〜500gf/cm2)、好ましくは29.4kPa
(300gf/cm2)の一定加重で当接させ、近赤外
スペクトルを測定することで行う。光源1からの光は円
周上に配置された12本の発光ファイバー7より照射さ
れ、皮膚組織を透過した光の一部が中心の受光ファイバ
ー8で受光される。受光ファイバー8で受光される光の
経路はU字型の経路Aをとっていると推定でき、皮膚組
織への到達深さは受光ファイバー8と発光ファイバー7
間の距離で決まる。
【0032】人間の皮膚組織構造は、角質層を含む表皮
層(表皮組織)12、真皮層(真皮組織)13、皮下組
織層(皮下組織)14の3層で構成される。真皮層13
には毛細血管、リンパ、神経組織が発達している。皮下
組織層14は主に脂肪組織で構成される。グルコースは
水溶性のため脂肪組織中には存在しにくい。また、表皮
層12には毛細血管が発達していないため、血液で輸送
されるグルコースが到達しにくい。そのため、血糖値の
測定を皮膚の近赤外スペクトル測定を行うためには、真
皮層12の近赤外スペクトルを選択的に測定する必要が
ある。
【0033】実験に用いた受発光プローブ3は、受発光
間隔Lを650μmに設定したもので、表皮層12と真
皮層13をあわせた皮膚厚さが1.5mmである前記被
験者から作成した検量式である。ある個体に対して作成
された検量式は、その個体に適切であっても、皮膚厚さ
等の皮膚性状に個体差があるため、そのまま他の個体に
適用できるとは限らない。従来の他研究において個人毎
の検量線が使われたのはそのためである。しかしなが
ら、個体差があっても定量を目的とする生体成分(上記
実験ではグルコース)は個体によらず共通であることか
ら、その生体成分の変動(上記実験ではグルコースの変
動)を捉えた検量式を用いれば、ある程度一般化された
検量式を作成できることが期待できる。本発明に用いた
検量式の一つは図4に示すような回帰係数形状を有す
る。この回帰係数を持つ検量式は、定量を目的とするグ
ルコース分子の特異吸収波長である1600nm付近の
吸収を正のピークとして利用していることから、皮膚組
織内のグルコース分子の変動を定量していることが期待
できる。
【0034】次に、この検量式を用いて被験者(P1)
の自身の血糖値変動を測定した結果を図7に示す。
【0035】同じ検量式を用いて他の4人の被験者(P
2〜P5)の血糖値変動を測定する実験を合わせて実施
した。被験者(P1)で作成した検量式を用いて、他の
4人の被験者(P2〜P5)の血糖値変動を推定した場
合の結果を図8に示す。また、この実験を行った被験者
を含む被験者5名の属性を示す表を表1に示す。
【0036】
【表1】
【0037】図7のグラフから、従来の技術と同様に、
被験者(P1)から作成した検量式を用いて、同じ被験
者(P1)の血糖値変動を推定する場合は相関係数0.
9程度の良好な推定が可能であることがわかる。
【0038】次に、図8からわかるように、被験者(P
1)で作成した検量式を用いて他の被験者の血糖値変動
を推定した場合、被験者P2の血糖値変動については良
好な測定が可能であるが、他の被験者P3、P4、P5
についての血糖値測定は困難であることがわかった。図
9に被験者(P1)で作成した検量式を用いて5名の被
験者(P1〜P5)の血糖値変動を推定した結果のグラ
フを示す。この場合の相関係数は0.69であった。
【0039】次に、被験者P2〜P5の被験者について
も同様な6回のグルコース負荷実験を実施し、被験者毎
に検量式を作成した。被験者(P1)で作成した検量式
を含む6個の検量式を用いて、5名の被験者相互に血糖
値変動の推定を行った。この結果を表2に示す。
【0040】
【表2】
【0041】表2は作成した検量式に他の被験者毎のグ
ルコース負荷実験で得られた近赤外スペクトルデータを
代入し、血糖値変動を推定し、実測した血糖値と比較し
た結果をまとめたものである。この比較において相関係
数(6回の当てはめの相関係数の平均値)が0.7以上
の場合を○印、0.6以上0.7未満を△印、0.6未
満を×印で示している。表2から分かるように、5名の
被験者を用いたこの実験では、大きく2つの属性(A群
およびB群)に分かれ、その群内においてお互いに作成
した検量式で血糖値の変動が測定できることが判明し
た。
【0042】表2と表1の結果を比較すると2群は皮膚
厚さで層別できると考えられ、被験者の属性を分類する
指標の一つとして皮膚厚さがあることが分かる。表1の
皮膚厚さを求めた超音波断層写真を図10に示す。皮膚
厚さの値は、この断層写真より任意に選んだ3箇所の皮
膚厚さ(表皮層と真皮層を合わせたもの)の平均値で算
出した。
【0043】近赤外分光分析において精度よい検量式を
作成するには、通常、多くのデータ蓄積をする必要があ
る。したがって、上記の血糖値測定においても検量式の
作成には数日におよび被験者を拘束しデータ収集を行う
必要があった。非侵襲的に、かつ、迅速に血糖値が測定
できる近赤外線による定量手法の恩恵ははかり知れない
が、そのための検量式作成に利用者の数日におよぶ拘束
が必要とするのであれば、実用上の大きな問題と言わざ
るをえない。上記実験結果に示すように、我々は、利用
者の個人毎で検量式を作成するのでなく、生体成分の測
定対象である患者や被験者をある特性毎に分類し、分類
した群に対応する検量式を前もって用意することで煩雑
な検量式の作成プロセスを必要としない生体成分の定量
方法および装置を提供できることがわかった。また、そ
の分類は、皮膚厚さが大きな要因であることがわかっ
た。また、予め複数の検量式を用意し、分類した群毎に
適切な検量式を用いることで測定精度の向上がはかれる
ことがわかった。
【0044】被験者の属性を分類する指標としては皮膚
厚さ以外に、皮膚の角質水分量、皮膚組織の水分濃度、
皮膚組織の密度、皮膚の色、皮膚の表面粗さ、性別、年
齢、人種を使用することができる。
【0045】上記説明では定量分析を行う生体成分とし
て主にグルコースあるいは血糖値を記述しているが、本
発明はこれに限らず、組織水分量、中性脂肪、コレステ
ロール、HbA1c(糖化ヘモグロビン)、フルクトサ
ミン、アルブミン、グロブリン、尿酸等の生体成分の定
量分析に利用できる。また、これらを代用特性とする皮
膚の健康度や皮膚年齢、老化度、皮膚の張力(張り)等
の測定に利用できる。
【0046】
【実施例】−実施例1− 本実施例は超音波断層撮影装置を利用し、被験者の皮膚
厚さを分類した実施例である。皮膚厚さの測定はCOR
TEX社製(デンマーク)の超音波断層測定装置Der
maScan C Ver.3を用いて行った。皮膚厚
さの測定結果を図10に示す。
【0047】本実施例に用いた皮膚の近赤外スペクトル
により血糖値を推定するための装置は図1に示した装置
とほぼ同様の装置を用いた。近赤外スペクトルから血糖
値を推定するための演算手段では、表皮層と真皮層との
合計の厚さが1.2mm以上の被験者の血糖値を推定す
る検量式と、1.2mm未満の被験者の血糖値を推定す
る検量式の2種類の検量式が準備されている。
【0048】表皮層と真皮層との合計の厚さが1.2m
m以上の被験者の血糖値を推定する検量式は、 血糖値(mg/dl)=a1420・x1420+a1423・x1423+… +a1837・x1837+a1840・x1840+b である。
【0049】また、表皮層と真皮層との合計の厚さが
1.2mm未満の被験者の血糖値を推定する検量式は、 血糖値(mg/dl)=c1420・x1420+c1423・x1423+… +c1837・x1837+c1840・x1840+d である。
【0050】尚、anとcnは波長nにおける回帰係
数、xnは波長nにおける吸光度、bとdは定数をそれ
ぞれ示す。
【0051】皮膚の近赤外スペクトルによる血糖値の推
定と、この測定値の測定精度を判断するための実測値の
測定は以下の手順で行った。 超音波断層撮影装置を利用し、被験者の皮膚厚さを
測定する。
【0052】皮膚厚さの測定は、近赤外スペクトルを測
定する同一部位である左手の前腕内側で行った。 測定した皮膚厚さに基づいて、被験者の分類を行
う。 被験者の分類に応じた検量式を選択する。 血糖値の実測を行う。
【0053】この段階は実際の測定では必要ないが、本
実施例での測定精度を検証するために実施した。 皮膚の近赤外スペクトルを測定する。 測定した近赤外スペクトルを選択した検量式に代入
し、血糖値を推定する。
【0054】上記手順は被験者が一人に固定される場
合、2回目以降は皮膚厚さを測定する段階は省略し、分
類された群の測定条件、検量式をそのまま用いてもよ
い。
【0055】本実施例での血糖定量の結果として、皮膚
厚さ1.2mm以上と判断され、血糖値を推定された群
の測定結果を図11に、皮膚厚さ1.2mm未満と推定
され、血糖値を推定された群の測定結果を図12に示
す。また、対照例として、同一データを被験者を分類す
ることなく、一律に皮膚厚さ1.2mmの血糖値推定に
用いた検量式で血糖値推定を行った場合の結果を図9に
示す。被験者を分類せず血糖値推定を行った場合の相関
係数は0.69で、被験者の分類を行った場合の相関係
数は0.93と0.85であることから、本発明による
定量精度の向上が確認できた。また、個人毎に検量式作
成することなく血糖値の推定が可能となった。
【0056】本実施例では、皮膚厚さを実測する手段と
して超音波断層装置を用いたが、本発明はこれに限定す
るものではなく、断層像として計測しない超音波測定手
法を用いても構わない。また、光コヒーレンストモグラ
フィを用いて皮膚厚さの実測を行ってもよい。
【0057】超音波による皮膚厚さの測定は画像を用い
て行う手法と、画像化せずに超音波の反射により距離を
直接求める手法がある。従って、上記実施例のように断
層画像を用いなくても超音波の反射信号を用いて皮膚厚
さを求めることができる。
【0058】また、光コヒーレンストモグラフィーの代
表的なものとして、低コヒーレンス干渉法と光周波数走
査法がある。いずれの手法も数十μmオーダーの分解能
で生体の断層測定を可能としている。そして、近赤外レ
ーザー光を前腕内側部に照射し、得られた皮膚断層画像
から皮膚厚さを測定することができるものである。 −実施例2− 本実施例は測定した近赤外スペクトルより被験者の分類
を行った例である。本実施例に用いた皮膚の近赤外スペ
クトルにより血糖値を推定するための装置は図1に示し
た装置とほぼ同様の装置を用いた。近赤外スペクトルの
測定は、左手の前腕内側で行った。また、測定に用いた
受発光プローブは従来の技術に示したものと同じ受発光
ファイバー間が650μmのものを用いた。
【0059】近赤外スペクトルを用いて行う被験者の分
類は、主成分分析により行った。図13に主成分分析に
より被験者の分類を行った結果を示す。図13は、表皮
層と真皮層との合計の厚さが1.2mm以上の被験者
と、1.2mm未満の被験者が第2主成分(PC2)に
より明確に分類できることを示している(図13の上部
と下部)。
【0060】図14に第2主成分のローディングプロッ
トを示す。第2主成分のローディングプロットは波長1
728nmと1769nmに特徴的なピークを有し、こ
のピークは図5に示した中性脂肪のピークと一致する。
したがって、第2主成分の寄与の大きさは皮下組織(脂
肪組織)への光の到達度と解釈でき、皮膚厚さの代用特
性として主成分分析の分類が利用できることを示してい
る。すなわち、皮膚厚さの異なる個体差は皮下組織への
光の到達量の違いとなり、最終的に近赤外スペクトルの
形状差として表れる。この近赤外スペクトルの形状差を
主成分分析等の多変量解析を用いて分類することで、被
験者の分類が可能である。多変量解析による分類は主成
分分析に限らず、クラスタ分析、判別分析等の定性分析
手法を利用することができる。
【0061】血糖値を推定する検量式は、実施例1と同
様に2種類準備されている。皮膚の近赤外スペクトルに
よる血糖値の推定と、この測定値の測定精度を判断する
ための実測値の測定は以下の手順で行った。 近赤外スペクトルの測定を行う。 測定した近赤外スペクトルの主成分分析を行い、被
験者の分類を行う。 被験者の分類に応じた検量式を選択する。 測定した近赤外スペクトルを選択した検量式に代入
し、血糖値を推定する。 血糖値の実測を行う。
【0062】この段階は実際の測定では必要ないが、本
実施例での測定精度を検証するために実施した。
【0063】上記手順は被験者が一人に固定される場
合、2回目以降は主成分分析する段階は省略し、分類さ
れた群の測定条件、検量式をそのまま用いてもよい。
【0064】本実施例での血糖定量の結果として、皮膚
厚さ1.2mm以上と判断され、血糖値を推定された群
の測定結果を図11に、皮膚厚さ1.2mm未満と推定
され、血糖値を推定された群の測定結果を図12に示
す。また、対照例として、同一データを被験者を分類す
ることなく、一律に皮膚厚さ1.2mmの血糖値推定に
用いた検量式で血糖値推定を行った場合の結果を図9に
示す。被験者を分離せず血糖値推定を行った場合の相関
係数は0.69で、被験者の分類を行った場合の相関係
数は0.85と0.93であることから、本発明による
定量精度の向上が確認できた。また、個人毎に検量式作
成することなく血糖値の推定が可能となった。 −実施例3− 本実施例は予備的に測定した近赤外スペクトルより被験
者の分類を行った例である。
【0065】本実施例に用いた皮膚の近赤外スペクトル
により血糖値を推定するための装置は図1に示した装置
とほぼ同様の装置を用いた。予備的な近赤外スペクトル
の測定は、血糖値を推定するために近赤外スペクトルを
測定する同一部位である左手の前腕内側で行った。ま
た、測定に用いた受発光プローブは図15に示すよう
に、中心の受光ファイバー8の同心円状に受発光間距離
300μmに6本の発光ファイバー7aと受発光間距離
650μmに12本の発光ファイバー7bを配置したも
のを用いた。受発光間距離300μmと650μmから
の発光は切り替え手段により切り替えられるようになっ
ており、予備的な近赤外スペクトルの測定は受発光間距
離650μmを用いて行った。
【0066】予備的な近赤外スペクトルを用いて行う被
験者の分類は、実施例2と同様に主成分分析により行っ
た。本実施例では、主成分分析によって表皮層と真皮層
との合計の厚さが1.2mm未満と判断した場合は、発
光の切り替え手段によって受発光間隔300μmの近赤
外スペクトルを測定する。これは、皮膚厚さが薄い群に
ついては真皮層を適切に透過する光路を設定した方がよ
り血糖値の推定精度が向上するためで、受発光間距離を
狭めることで皮膚の深さ方向への到達度を浅くする効果
がある。
【0067】血糖値を推定する検量式は、他の実施例と
同様に2種類準備されている。皮膚の近赤外スペクトル
による血糖値の推定と、この測定値の測定精度を判断す
るための実測値の測定は以下の手順で行った。 予備的な皮膚の近赤外スペクトルの測定を受発光間
隔650μmで行う。 測定した皮膚厚さに基づいて、被験者の分類を行
う。 被験者の分類に応じた検量式を選択する。 血糖値の実測を行う。
【0068】この段階は実際の測定では必要ないが、本
実施例での測定精度を検証するために実施した。 皮膚厚さを1.2mm未満と判断した場合、受発光
間距離300μmで皮膚の近赤外スペクトルを測定す
る。皮膚厚さを1.2mm以上と判断した場合、で測
定した皮膚の近赤外スペクトルをそのまま利用する。 測定した近赤外スペクトルを選択した検量式に代入
し、血糖値を推定する。上記手順は被験者が一人に固定
される場合、2回目以降は予備的な皮膚の近赤外スペク
トルを測定する段階は省略し、分類された群の測定条
件、検量式をそのまま用いてもよい。
【0069】本発明により従来の技術のような単一の測
定条件でなく、個体差に応じて受発光ファイバー間隔を
設定し、その分類に応じた検量式を準備することで定量
精度の向上が可能である。また、個人毎に検量式作成す
ることなく血糖値の推定が可能となった。 −実施例4− 本実施例は測定した近赤外スペクトルより被験者の分類
を行った例である。本実施例に用いた皮膚の近赤外スペ
クトルにより血糖値を推定するための装置は図1に示し
た装置とほぼ同様の装置を用いた。近赤外スペクトルの
測定は、左手の前腕内側で行った。また、測定に用いた
受発光プローブは従来の技術に示したものと同じ受発光
ファイバー間が650μmのものを用いた。
【0070】近赤外スペクトルを用いて行う被験者の分
類は、近赤外スペクトルの1728nmでの吸光度(A
b1728)と1670nmでの吸光度(Ab167
0)の比を用いて行った。すなわち、 Ab1728/Ab1670>αの時は皮膚厚さ1.2
mm未満 Ab1728/Ab1670<α,Ab1728/Ab
1670=αの時は皮膚厚さ1.2mm以上 ここでαは定数と判断し、皮膚性状の分類を行い、他の
実施例と同様に、事前に準備した皮膚性状に対応する検
量式に近赤外スペクトルを代入して血糖値の算出を行
う。
【0071】本発明により、近赤外スペクトルによる皮
膚性状の分類を脂肪成分由来の特異吸収波長を利用して
行その分類に応じた検量式を準備することで定量精度の
向上が可能である。また、個人毎に検量式作成すること
なく血糖値の推定が可能となった。
【0072】
【発明の効果】従来の技術では、個体差が大きい人間や
生物の皮膚組織中の生体成分濃度を測定する場合に、通
常、生体成分の定量を行う個体毎、あるいは測定部分毎
に検量式を作成し定量分析を行うことが行われるが、本
発明のように、被験者を皮膚性状に分類し、その分類毎
に検量式を準備することで、個体差が大きい人間や生物
の皮膚組織における生体成分濃度の定量、あるいはその
成分濃度を代用特性とした特性値の定量を、個体毎、あ
るいは測定部分毎に検量式を作成することなくできるよ
うになった。それにより、個体毎あるいは測定部分毎に
検量線を作成する場合での、測定対象である人や生物を
長時間拘束する必要がなくなり、測定対象の人や生物の
負担を軽減することができた。さらに、測定者にも検量
のための式を作成する等の複雑な作業の必要がなくな
り、負担を軽減することができた。
【0073】また、個体差を考慮する際に、その個体の
属性を判断し最適な測定条件や検量式を選択することで
測定精度を向上させることもができた。
【図面の簡単な説明】
【図1】本発明及び従来例を示す概略図である。
【図2】同上の皮膚組織の断面模式図及び真皮のスペク
トル測定を示す概念図である。
【図3】同上の前腕内側部で測定した皮膚の近赤外スペ
クトルを示すグラフである。
【図4】同上の血糖値定量を行う検量式の回帰係数を示
すグラフである。
【図5】同上の生体成分の吸収スペクトルを示すグラフ
である。
【図6】同上の受発光プローブを示す正面図である。
【図7】従来技術による血糖値測定結果を示すグラフで
ある。
【図8】本発明の一つの検量式での複数の被験者の血糖
値測定を行った結果を示すグラフである。
【図9】同上の一つの検量式での複数の被験者の血糖値
測定を行った結果を示すグラフである。
【図10】同上の被験者の皮膚厚さを求めた超音波断層
写真である。
【図11】同上の皮膚厚さ1.2mm以上の群に対して
血糖値変動を求めた結果を示すグラフである。
【図12】同上の皮膚厚さ1.2mm未満の群に対して
血糖値変動を求めた結果を示すグラフである。
【図13】同上の皮膚の近赤外スペクトルを主成分分析
した結果を示すグラフである。
【図14】同上の主成分分析の第2主成分のローディン
グプロットである。
【図15】同上の実施例3に用いた受発光プローブを示
す正面図である。
【符号の説明】
1 光源 3 受発光プローブ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き Fターム(参考) 2G059 AA01 BB12 CC16 EE01 EE02 EE12 FF06 HH01 HH06 JJ05 JJ11 JJ13 JJ14 JJ17 KK04 MM02 MM12 PP10 4C038 KK10 KL05 KL07 KX02

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 皮膚の近赤外スペクトルを測定し、測定
    した近赤外スペクトルを検量式に代入演算し、目的とす
    る生体成分濃度を定量する定量分析において、あらかじ
    め近赤外スペクトルを測定する皮膚性状に対応する検量
    式を複数準備し、少なくとも、皮膚の近赤外スペクトル
    を測定する段階、皮膚性状を分類する段階、分類した皮
    膚性状に対応する検量式を選択する段階、測定した前記
    近赤外スペクトルを選択された前記検量式に代入演算
    し、目的とする生体成分濃度を定量する段階を有するこ
    とを特徴とする生体成分の定量方法。
  2. 【請求項2】 前記皮膚性状の分類を行うに際して、近
    赤外スペクトルを測定する皮膚の皮膚厚さを指標として
    皮膚性状の分類を行うことを特徴とする請求項1記載の
    生体成分の定量方法。
  3. 【請求項3】 前記皮膚性状の分類を行うに際して、近
    赤外スペクトルを測定した皮膚の近赤外スペクトルの形
    状により皮膚性状の分類を行うことを特徴とする請求項
    1記載の生体成分の定量方法。
  4. 【請求項4】 近赤外スペクトルを測定した皮膚の近赤
    外スペクトルの形状により皮膚性状の分類を行う手法と
    して統計的手法を用いることを特徴とする請求項3記載
    の生体成分の定量方法。
  5. 【請求項5】 統計的手法が主成分分析であることを特
    徴とする請求項4記載の生体成分の定量方法。
  6. 【請求項6】 近赤外スペクトルを測定した皮膚の近赤
    外スペクトルの形状を実際の皮膚厚さの代用特性として
    行うことを特徴とする請求項1乃至5のいずれか記載の
    生体成分の定量方法。
  7. 【請求項7】 近赤外スペクトルを測定した皮膚の近赤
    外スペクトルの形状を実際の皮膚厚さの代用特性として
    行う手法として、皮下脂肪の特異吸収波長である170
    0〜1800nmの波長範囲から少なくとも一つの波長
    を選択し、その吸光度から皮膚性状の分類を行うことを
    特徴とする請求項6記載の生体成分の定量方法。
  8. 【請求項8】 前記近赤外スペクトルを測定する皮膚の
    皮膚厚さを指標として皮膚性状の分類を行うにあたっ
    て、超音波を利用して皮膚厚さを実測して皮膚性状の分
    類を行うことを特徴とする請求項2記載の生体成分の定
    量方法。
  9. 【請求項9】 前記近赤外スペクトルを測定する皮膚の
    皮膚厚さを指標として皮膚性状の分類を行うにあたっ
    て、光コヒーレンストモグラフィを利用して皮膚厚さを
    実測して皮膚性状の分類を行うことを特徴とする請求項
    2記載の生体成分の定量方法。
  10. 【請求項10】 皮膚の近赤外スペクトルを測定し、測
    定した近赤外スペクトルを検量式に代入演算し、目的と
    する生体成分濃度を定量する定量分析において、あらか
    じめ近赤外スペクトルを測定する皮膚性状に対応する検
    量式を複数準備し、少なくとも、皮膚の近赤外スペクト
    ルを測定し皮膚性状を分類する段階、分類した皮膚性状
    に対応する測定条件を設定する段階、分類した皮膚性状
    に対応する検量式を選択する段階、分類した皮膚性状に
    対応する測定条件を設定する段階、設定した測定条件で
    皮膚の近赤外スペクトルを測定する段階、測定した前記
    近赤外スペクトルを選択された前記検量式に代入演算
    し、目的とする生体成分濃度を定量する段階を有するこ
    とを特徴とする生体成分の定量方法。
  11. 【請求項11】 定量を目的とする生体成分がグルコー
    スであることを特徴とする請求項1乃至10のいずれか
    記載の生体成分の定量方法。
  12. 【請求項12】 受発光間隔を2mm以下に設定した受
    発光プローブと、前記受発光プローブに近赤外光を供給
    する光源と、前記受発光プローブからのスペクトル光を
    受光する受光手段と、前記近赤外光を分光する分光手段
    と、前記受光手段からの信号を用い生体成分の定量を行
    う演算手段、皮膚性状に対応する検量式を複数記憶させ
    る記憶手段からなる生体成分の定量装置であり、生体成
    分の定量する際に、少なくとも、前記受発光プローブを
    皮膚表面に当接させ近赤外スペクトルを測定する段階、
    前記受発光プローブを当接させた部分の皮膚性状を分類
    する段階、分類した皮膚性状に対応する検量式を選択す
    る段階、測定した前記近赤外スペクトルを選択された前
    記検量式に代入演算し、目的とする生体成分濃度を定量
    する段階を経て目的とする生体成分濃度を定量すること
    を特徴とする生体成分の定量装置。
  13. 【請求項13】 受発光間隔を2mm以下に設定した受
    発光プロ−ブと、前記受発光間隔を選択できる受発光間
    隔選択手段と、前記受発光プローブに近赤外光を供給す
    る光源と、前記受発光プローブからのスペクトル光を受
    光する受光手段と、前記近赤外光を分光する分光手段
    と、前記受光手段からの信号を用い生体成分の定量を行
    う演算手段、皮膚性状に対応する検量式を複数記憶させ
    る記憶手段からなる生体成分の定量装置であり、生体成
    分の定量する際に、少なくとも前記受発光プローブを皮
    膚表面に当接させ近赤外スペクトルを測定する段階、前
    記受発光プローブを当接させた部分の皮膚性状を分類す
    る段階、分類した皮膚性状に対応する前記プローブの受
    発光間隔を選択する段階、分類した皮膚性状と受発光間
    隔に対応する検量式を選択する段階、設定した受発光間
    隔のプローブを皮膚表面に当接させ近赤外スペクトルを
    測定する段階、測定した前記近赤外スペクトルを選択さ
    れた前記検量式に代入演算し、目的とする生体成分濃度
    を定量する段階を経て目的とする生体成分濃度を定量す
    ることを特徴とする生体成分の定量装置。
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