WO2011013694A1 - 血糖値推定装置 - Google Patents

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WO2011013694A1
WO2011013694A1 PCT/JP2010/062680 JP2010062680W WO2011013694A1 WO 2011013694 A1 WO2011013694 A1 WO 2011013694A1 JP 2010062680 W JP2010062680 W JP 2010062680W WO 2011013694 A1 WO2011013694 A1 WO 2011013694A1
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difference
calibration model
measurement
blood glucose
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Inventor
丸尾　勝彦
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パナソニック電工株式会社
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    • G01N21/274—Calibration, base line adjustment, drift correction
    • G01N21/276—Calibration, base line adjustment, drift correction with alternation of sample and standard in optical path

Definitions

  • the present invention relates to a blood sugar level estimating apparatus using near infrared light, and more particularly to a blood sugar level estimating apparatus that can be suitably used for monitoring blood sugar levels over time.
  • FIG. 2 shows a non-invasive optical blood sugar level estimating device disclosed in the above publication, in which near-infrared light emitted from a halogen lamp 1 is a heat shielding plate 2, a pinhole 3, a lens 4, and an optical fiber.
  • the light enters the living tissue 6 through the bundle 5.
  • the optical fiber bundle 5 includes a measurement optical fiber 7 and a reference optical fiber 8, the distal end of the measurement optical fiber 7 is connected to the measurement probe 9, and the distal end of the reference optical fiber 8 faces the reference plate 18. It is connected to the reference probe 10. Further, the measurement probe 9 and the reference probe 10 are connected to the measurement-side emitter 11 and the reference-side emitter 12 via optical fibers, respectively.
  • the measurement probe 9 and the reference probe 10 are composed of a plurality of light emitting fibers 20 arranged on the circumference and one light receiving fiber 19 arranged in the center.
  • the distance L between the centers of the light emitting fiber 20 and the light receiving fiber 19 is set to 0.65 mm, for example.
  • the near-infrared spectrum measurement is performed by bringing the tip surface of the measurement probe 9 into contact with the surface of the living tissue 6 such as the forearm of the human body at a predetermined pressure
  • the near-infrared light incident on the optical fiber bundle 5 from the light source 1 is The light is transmitted through the measurement optical fiber 7 and irradiated from the distal end of the measurement probe 9 to the surface of the living tissue 6 from a plurality of light-emitting fibers 20 arranged concentrically.
  • the measurement light applied to the living tissue 6 is diffusely reflected in the living tissue, and a part of the diffuse reflected light is received by the light receiving fiber 19 disposed at the tip of the measurement probe 9.
  • the received light is emitted from the measurement-side emitting body 11 through the light receiving fiber 19, enters the diffraction grating 14 through the lens 13, and after being dispersed, is detected by the light receiving element 15, and is emitted from the light receiving element 15.
  • the signal is AD-converted by the A / D converter 16 and then input to the arithmetic device 17 such as a personal computer.
  • the arithmetic device analyzes the obtained spectrum data to calculate the blood sugar level.
  • reference numeral 22 denotes a shutter.
  • the reference measurement light reflected from the reference plate 18 such as a ceramic plate is measured and treated as reference light. That is, near-infrared light incident on the optical fiber bundle 5 from the light source 1 is applied to the surface of the reference plate 18 from the tip of the reference probe 10 through the reference optical fiber 8. The reflected light of the light irradiated on the reference plate 18 is emitted from the refanless emission body 12 through the light receiving fiber 19 disposed at the tip of the reference probe 10.
  • a shutter 22 is disposed between the measurement-side emitting body 11 and the lens 13 and between the refanless-side emitting body 12 and the lens 13, respectively. Any one of the light from the refanless side emitter 12 is selectively passed.
  • the center-to-center distance L between the light-emitting fiber 20 and the light-receiving fiber 19 is set to the above value because the spectrum of the dermis part is selected from the skin tissue having a layered structure of epidermis, dermis, and subcutaneous tissue from the surface. This is because it measures automatically.
  • Japanese Patent No. 3931638 estimates the skin thickness from the near-infrared spectrum shape, and quantifies it according to the estimated skin thickness of the skin tissue from a plurality of calibration models prepared in advance. It has been proposed to select the calibration model to use.
  • the disturbance setting is preferably simple and easy.
  • the present invention has been made paying attention to such points, and provides a blood sugar level estimation device capable of estimating a blood sugar level, which is a trace component, especially when monitoring over time, with extremely high accuracy. It is an object to do.
  • the present invention is a blood glucose level estimation device that non-invasively calculates blood glucose levels over time from an optical spectrum of a living body measured over time and a calibration model, and a plurality of calibration models or a plurality of calibration models for creating calibration models. It has a calibration model creation means that creates a calibration model from a data set, and is configured to measure a subject's biological spectrum and set a reference spectrum, and a measured spectrum measured at a time other than the time when the reference spectrum is measured And a difference spectrum between the reference spectrum and the reference spectrum, and a calibration model used for the calculation is changed in accordance with a change in the difference spectrum. Yes.
  • the calibration model used for calculating the blood glucose level is changed according to the change in the difference spectrum.
  • the calibration model is changed a plurality of times in accordance with the change in the difference spectrum within the measurement period in order to accurately estimate the blood glucose level.
  • the estimated values are calculated using the calibration model used before the change and the newly adopted calibration model, so that the two estimated values obtained are the same.
  • Subsequent blood glucose level estimation may be performed after performing bias correction.
  • the calibration model used for the calculation may be changed according to the growth of the water peak (around 1450 nm) in the difference spectrum or according to the growth of the fat peak (around 1730 nm).
  • the calibration model used for the calculation may be changed according to the water peak growth and the fat peak growth in the difference spectrum.
  • the calibration model corresponding to water peak growth or the data set for creating a calibration model corresponding to water peak growth simulates the light propagation of skin tissue, and the optical constant change given as a disturbance component at least causes moisture in the epidermis tissue.
  • Created by numerical simulation with a change in quantity, or simulated with light simulation of skin tissue and optical constant change given as a disturbance component at least by changing the fat concentration in subcutaneous tissue it is preferable to create a numerical simulation in which the optical constant change given as a disturbance component at least gives the change in scattering characteristics to the epidermal tissue.
  • the blood glucose level estimation device further includes a light source, a measurement probe, and a calculation device.
  • the light source is configured to emit light.
  • the measurement probe is configured to receive the light.
  • the measurement probe is configured to irradiate the living body with the received light, whereby the light irradiated to the living body is scattered and reflected by the living body to generate diffusely reflected light.
  • the measurement probe is configured to receive the diffusely reflected light.
  • the arithmetic device is configured to extract the optical spectrum of the living body contained in the diffuse reflected light.
  • the arithmetic unit preferably has the calibration model creation means.
  • the arithmetic device has a measuring means and a blood sugar level estimating means.
  • the measuring means is configured to take out the optical spectrum of the living body contained in the diffuse reflected light.
  • the blood glucose level estimation means is preferably configured to calculate the blood glucose level over time non-invasively from the optical spectrum of the living body and the calibration model measured over time by the measurement means.
  • the calibration model creation means includes reference spectrum setting means, measurement spectrum setting means, difference spectrum calculation means, and calibration model change means.
  • the reference spectrum setting means is configured to set the reference spectrum by measuring the biological spectrum of the subject.
  • the measurement spectrum setting means is configured to set a biological spectrum measured at a time other than the time of measuring the reference spectrum as a measurement spectrum.
  • the difference spectrum calculation unit is configured to obtain a difference between the measurement spectrum and the reference spectrum as a difference spectrum.
  • the calibration model changing means is configured to change the calibration model used for the calculation according to the change of the difference spectrum.
  • the measurement spectrum setting means is preferably configured to set the current measurement spectrum as the first measurement spectrum.
  • the measurement spectrum setting means is configured to set the previous measurement spectrum as the second measurement spectrum.
  • the difference spectrum calculation means is configured to calculate a difference between the first measurement spectrum and the reference spectrum as the first difference spectrum.
  • the difference spectrum calculation means is configured to calculate a difference between the second measurement spectrum and the reference spectrum as the second difference spectrum.
  • the difference spectrum calculation means is configured to calculate a difference between the first difference spectrum and the second difference spectrum as a change in the difference spectrum.
  • the calibration model changing means is configured to change the calibration model used for the calculation according to the change of the difference spectrum.
  • the measurement spectrum setting means is configured to set the current measurement spectrum as the first measurement spectrum.
  • the measurement spectrum setting means is configured to set the measurement spectrum of the previous time of the current measurement spectrum as the second measurement spectrum.
  • the reference spectrum setting unit is configured to measure the biological spectrum of the subject again and set the reference spectrum every time the first predetermined time has elapsed after setting the reference spectrum.
  • the reference spectrum measuring means is configured to set a reference spectrum measured before the second predetermined time before the measurement spectrum setting means measures the first measurement spectrum as the first reference spectrum.
  • the reference spectrum measuring means is configured to set the reference spectrum set at the previous time of the first reference spectrum as the second reference spectrum.
  • the difference spectrum calculation means is configured to calculate a difference between the first measurement spectrum and the first reference spectrum as the first difference spectrum.
  • the difference spectrum calculation means is configured to calculate a difference between the second measurement spectrum and the second reference spectrum as the second difference spectrum.
  • the difference spectrum calculation means is configured to calculate a difference between the first difference spectrum and the second difference spectrum as a change in the difference spectrum.
  • the calibration model changing means is configured to change the calibration model used for the calculation according to the change of the difference spectrum.
  • the first reference spectrum preferably satisfies the following two conditions (1) and (2).
  • the first reference spectrum is a reference spectrum measured before measuring the first measurement spectrum.
  • the first reference spectrum is the newest reference spectrum among the reference spectra measured before the first measurement spectrum is measured.
  • the blood sugar level estimation means is a non-invasive blood sugar level from a predetermined calibration model and the optical spectrum of the living body measured over time by the measurement means. Is preferably calculated over time.
  • the calibration model changing means creates a predetermined calibration model from the plurality of calibration models or the plurality of data sets for creating the calibration model when the difference spectrum calculation means does not calculate the difference of the difference spectrum. It is preferable to be configured. Along with this, when the difference spectrum calculation means does not calculate the difference spectrum, the blood sugar level estimation means, from the predetermined calibration model and the biological optical spectrum measured by the measurement means over time, The blood glucose level is calculated non-invasively over time.
  • the calibration model used for the calculation for estimating the blood glucose level is changed according to the change in the difference spectrum, and since it can be switched to an appropriate calibration model at an appropriate time, The estimation accuracy can be increased, and it can be used particularly preferably when monitoring blood glucose levels over time.
  • FIG. 2 shows a schematic diagram of the blood sugar level estimating apparatus of the present embodiment.
  • the blood sugar level estimation apparatus of the present embodiment includes a halogen lamp 1, a heat shielding plate 2, a lens 4, an optical fiber bundle 5, a measurement probe 9, a reference probe 10, and a measurement.
  • a side emitter 11, a reference side emitter 12, a lens 13, a lens 22, a diffraction grating 14, a light receiving element 15, an A / D converter 16, and an arithmetic device 17 are provided.
  • the halogen lamp 1 is a so-called light source. Therefore, although the halogen lamp 1 is employed in FIG. 2, the light source is not limited to the halogen lamp 1.
  • the light source 1 is configured to emit light.
  • the light emitted from the light source 1 is applied to the heat shielding plate 2.
  • the lens 4 is provided on the side opposite to the halogen lamp 1 when viewed from the heat shielding plate 2.
  • Light emitted from the halogen lamp 1 is introduced into the lens 4 through the pinhole 3.
  • the light introduced into the lens subsequently enters the first end of the optical fiber bundle 5.
  • the optical fiber bundle 5 includes a measurement optical fiber 7 and a reference optical fiber 8.
  • the first end of the measurement optical fiber 7 and the first end of the reference optical fiber 8 correspond to the first end of the optical fiber bundle 5.
  • the measurement optical fiber 7 has a measurement probe 9 connected to the second end.
  • the measurement probe 9 is connected to the measurement-side emitter 11 via an optical fiber.
  • the second end of the reference optical fiber 8 is connected to the reference probe 10.
  • the reference probe 10 is connected to the reference side emitter 12 via an optical fiber.
  • the measurement-side emitter 11 is optically connected to the A / D converter 16 via the lens 13, the diffraction grating 14, and the light receiving element 15.
  • the reference-side emitter 12 is also optically connected to the A / D converter 16 via the lens 13, the diffraction grating 14, and the light receiving element 15.
  • the A / D converter is connected to the arithmetic device 17.
  • FIG. 11 shows a block diagram of the arithmetic unit 17.
  • the arithmetic unit 17 includes a measuring unit 100, a calibration model creating unit 130, a blood sugar level estimating unit 110, and a display unit 120.
  • the measuring means 100 is configured to receive the first signal.
  • the measuring means 100 is configured to measure the optical spectrum of the living body from the first signal.
  • the measuring means 100 is configured to extract the optical spectrum of the living body from the first signal.
  • Examples of the optical spectrum of a living body include the peak wavelength of light absorbed by water and the peak wavelength of light absorbed by fat.
  • the peak wavelength of light absorbed by water is 1430 nm or more and 1480 nm or less.
  • the peak wavelength of light absorbed by fat is 1670 nm or more and 1780 nm or less. Moreover, both the peak wavelength of light absorbed by water and the peak wavelength of light absorbed by fat can be used as the optical spectrum of the living body.
  • the calibration model creation unit 130 includes a reference spectrum setting unit 131, a measurement spectrum setting unit 132, a difference spectrum calculation unit 133, a calibration model change unit 134, and a difference spectrum data set 135.
  • the reference spectrum setting means 131 is configured to receive the first signal.
  • the reference spectrum setting unit 131 is configured to measure the optical spectrum of the living body from the first signal.
  • the reference spectrum setting unit 131 is configured to extract the optical spectrum of the living body from the first signal. Then, the optical spectrum of the living body measured by the reference spectrum setting unit 131 is set as the reference spectrum.
  • the measurement spectrum setting means 132 sets, as a measurement spectrum, the optical spectrum of the living body measured by the measurement spectrum setting means 132 from the first signal when a predetermined time has elapsed since the arithmetic device 17 received the first signal.
  • the difference spectrum calculation means 133 calculates a difference spectrum that is the difference between the reference spectrum and the measured spectrum. And the difference spectrum calculation means 133 is comprised so that a difference spectrum may be calculated with time. And the difference spectrum calculation means 133 calculates the difference between difference spectra as a change of a difference spectrum.
  • the calibration model changing means 134 changes the calibration model used for calculation according to the change of the difference spectrum.
  • the blood sugar level estimating means 110 estimates the blood sugar level using the optical spectrum of the living body measured by the measuring means 100 and the calibration model changed by the calibration model changing means 134.
  • the display unit 120 displays the blood glucose level estimated by the blood glucose level estimation unit 110.
  • the calibration model creating means 130 measures the biological spectrum of the subject and sets it as the reference spectrum, and obtains a difference spectrum that is the difference between the measured spectrum measured at a time other than the time of measuring the reference spectrum and the above spectrum.
  • the calibration model used for the calculation is changed according to the change of the difference spectrum.
  • the arithmetic unit 17 estimates the blood glucose level from the calibration model and the optical spectrum of the living body.
  • the computing device 17 displays the estimated blood glucose level on a display device of the computing device 17 or the like.
  • Such a blood glucose level estimation device operates as follows. First, when the light source emits light, the light passes through the pinhole 3 and enters the lens 4. The light incident on the lens 4 enters the optical fiber bundle 5 from the first end of the optical fiber bundle 5. Light incident on the inside of the optical fiber bundle 5 passes through the measurement optical fiber 7 and the reference optical fiber 8. Light passing through the measurement optical fiber 7 is irradiated to the human body via the measurement probe 9. The light irradiated to the human body is diffusely reflected inside the human body, thereby generating diffuse reflected light. The measurement probe 9 receives diffusely reflected light. The diffusely reflected light received by the measurement probe 9 is sent to the measurement-side emitting body 11 through an optical fiber.
  • the light emitted from the measurement-side emitting body 11 is applied to the light receiving element 15 through the lens 22 and the diffraction grating 14.
  • the light receiving element 15 that has received the light generates an electrical signal corresponding to the diffusely reflected light, and then sends the electrical signal to the A / D converter 16.
  • the A / D converter 16 creates a first signal by AD-converting the electrical signal corresponding to the diffuse reflected light.
  • the first signal is sent from the A / D converter 16 to the measuring means 100, the reference spectrum setting means 131, and the measured spectrum setting means 132 of the arithmetic unit 17.
  • the measuring unit 100 When the measuring unit 100 first receives the first signal, the measuring unit 100 extracts the optical spectrum of the living body from the first signal. The measuring means 100 sends the optical spectrum of the living body to the blood sugar level estimating means 110.
  • the blood glucose level estimation means 110 calculates the blood glucose level non-invasively from the optical spectrum and the calibration model.
  • the difference spectrum calculating means 133 has not yet calculated the difference spectrum. Therefore, the calibration model changing unit 134 cannot change the calibration model based on the difference in the difference spectrum. Therefore, the blood sugar level estimating means 110 estimates the blood sugar level from the first optical spectrum and the initial calibration model created based on the predetermined difference spectrum data set 135. Then, the blood sugar level estimated by the blood sugar level estimating means 110 is displayed by the display means 120.
  • the reference spectrum setting unit 131 when the measuring unit 100 extracts the optical spectrum from the first signal, the reference spectrum setting unit 131 also extracts the optical spectrum from the first signal. Then, the reference spectrum setting unit 131 sets the optical spectrum as the reference spectrum.
  • the measuring means 100 takes out the optical spectrum of the living body from the first signal every 5 minutes.
  • the blood glucose level estimation means 110 estimates the blood glucose level every 5 minutes from the optical spectrum extracted every 5 minutes and the calibration model created based on the predetermined difference spectrum data set 135. . That is, the blood glucose level estimating means 110 non-invasively calculates the blood glucose level over time from the optical spectrum of the living body measured every 5 minutes and the initial calibration model created based on the predetermined difference spectrum data set 135. Is estimated.
  • the measurement spectrum setting unit 132 is 30 minutes after the reference spectrum setting unit 131 has set the reference spectrum.
  • the optical spectrum of the living body measured by is set as the second measurement spectrum.
  • the measurement spectrum setting unit 132 measured 60 minutes after the reference spectrum setting unit 131 set the reference spectrum.
  • the optical spectrum of the living body measured by is set as the first measurement spectrum.
  • the second measurement spectrum corresponds to the measurement spectrum measured before the first measurement spectrum.
  • the calibration model changing unit 134 selects the difference spectrum data set 135 corresponding to the change of the difference spectrum from the plurality of difference spectrum data sets 135. Then, the calibration model changing unit 134 creates a calibration model from the selected difference spectrum data set 135. The latest calibration model created by the calibration model changing means 134 is sent from the calibration model changing means 134 to the blood glucose level estimating means 110.
  • the blood sugar level estimating means 110 When the blood sugar level estimating means 110 receives the latest calibration model from the calibration model changing means 134, the blood sugar level estimating means 110 changes the initial calibration model to the latest calibration model. And the blood glucose level estimation means 110 estimates a blood glucose level non-invasively with time based on the optical spectrum of the living body measured every 5 minutes and the latest calibration model. The blood glucose level estimated over time is displayed on the display unit 120 over time.
  • the blood glucose level estimation means 110 estimates the blood glucose level based on the latest calibration model and the optical spectrum of the living body measured every 5 minutes.
  • the measurement spectrum setting means 132 resets the measurement spectrum every 30 minutes after the reference spectrum setting means 131 sets the reference spectrum.
  • the interval for resetting the measurement spectrum is not limited to every 30 minutes. For example, any interval from 1 minute to 100 minutes may be used.
  • the measuring means 100 measures the optical spectrum of the living body every 5 minutes.
  • the interval at which the measuring means 100 measures the optical spectrum is not limited to every 5 minutes. For example, any interval from 1 minute to 100 minutes may be used.
  • the light source When the light source emits light, the light enters the lens 4 through the pinhole 3.
  • the light incident on the lens 4 enters the optical fiber bundle 5 from the first end of the optical fiber bundle 5.
  • Light incident on the inside of the optical fiber bundle 5 passes through the measurement optical fiber 7 and the reference optical fiber 8.
  • the light that has passed through the reference optical fiber 8 is applied to the reference plate 18 through the reference probe 10.
  • the light irradiated on the reference plate 18 is reflected by the reference plate 18, thereby generating reflected light.
  • the reference probe 10 receives reflected light.
  • the reflected light received by the reference probe 10 is sent to the measurement-side emitting body 12 through an optical fiber.
  • the light emitted from the measurement-side emitting body 12 is applied to the light receiving element 15 through the lens 13 and the diffraction grating 14.
  • the light receiving element 15 that has received the light generates an electrical signal corresponding to the reflected light, and then sends the electrical signal to the A / D converter 16.
  • the A / D converter 16 creates a second signal by AD-converting the electrical signal corresponding to the reflected light.
  • the computing device 17 is non-invasive from the optical spectrum of the living body included in the first signal, the calibration model, and the optical spectrum included in the second signal corresponding to the optical spectrum of the living body included in the first signal. Calculate blood glucose level more accurately over time.
  • the present invention estimates blood glucose levels by performing near-infrared spectrum measurement on skin tissue. It is composed of three layers of the epidermis, dermis, and subcutaneous tissue.
  • the epidermal tissue is a tissue including a stratum corneum, and capillaries are not so developed in the tissue.
  • the subcutaneous tissue is mainly composed of adipose tissue. Therefore, it is considered that the correlation between the water-soluble biological component concentrations contained in the two tissues, particularly, the glucose concentration and the blood glucose concentration (blood glucose level) is low.
  • the concentration of biological components in the tissue is moderate. It is considered to change following the blood glucose level in the same manner as the interstitial fluid (ISF). Therefore, in the present invention, in order to perform spectrum measurement targeting the dermal tissue, the same configuration as that of the apparatus shown in FIG. 2 is used, in particular, near infrared light having a wavelength of 1300 nm to 2500 nm is used. Near-infrared spectrum measurement is performed by bringing a near-infrared spectrum measurement probe having a center-to-center distance L of 0.65 mm to the skin in contact with the skin.
  • a plurality of calibration models (or a plurality of data sets for creating a calibration model) are essential. It is effective to use a numerical simulation to create the calibration model.
  • the difference in near-infrared spectrum shape is caused by skin properties such as keratin moisture, fineness of epidermal tissue, skin tissue thickness, etc., but when synthesizing spectra using numerical simulation, the above-mentioned skin property characteristics Can be expressed as optical characteristic values such as optical absorption coefficient, scattering coefficient, anisotropic scattering parameter of skin tissue including epidermis, dermis and subcutaneous tissue.
  • a simulation using a stochastic method such as a Monte Carlo method or a random walk method or a method for calculating a near infrared spectrum from a light diffusion equation can be used.
  • the propagation of near-infrared light in a medium can be simulated with a function based on the probability distribution of absorption and scattering.
  • a medium biological tissue
  • the propagation path of each light beam By tracking the propagation path of each light beam based on the optical characteristics of the medium, it is possible to reproduce a near-infrared spectrum under a predetermined light receiving and emitting condition.
  • the procedure for simulating the near-infrared spectrum of the skin tissue includes the structure of the skin tissue to be measured, the absorption coefficient, the scattering coefficient, the refractive index, the optical characteristic values of the anisotropic scattering parameters, and the number of photons to be calculated. This is done by determining and computing.
  • the skin structure is composed of epidermal tissue, dermis tissue and subcutaneous tissue layer, it may be simply modeled as a layered structure including layers below the subcutaneous tissue layer, If the thickness, absorption coefficient, scattering coefficient, and anisotropic scattering parameter of each layer are determined, the near-infrared spectrum of the skin tissue of the subject can be reproduced by numerical simulation. As the number of photons, a number in the order of hundreds of thousands to millions is usually used.
  • the NA Numerical Aperture
  • the number of input photons was 1 million.
  • the skin structure used in the Monte Carlo method is composed of epidermal tissue (0.1 mm), dermal tissue (0.9 mm), and subcutaneous tissue layer (2.0 mm), and the layers below the subcutaneous tissue layer are completely absorbed. The body.
  • FIG. 4 and 5 show the optical characteristic values of each skin tissue used in the simulation.
  • the absorption coefficient of the dermal tissue was obtained by superposing 60% moisture and 15% protein.
  • the absorption coefficient of epidermal tissue is 20% water
  • the absorption coefficient of the subcutaneous tissue layer is the absorption coefficient of cholesterol.
  • the scattering coefficients of the dermal tissue and subcutaneous tissue layer in FIG. 5 are the same for the epidermal layer and the dermal layer, with reference to the documents of Troy et al. And Simpson et al.
  • the scattering parameter is 0.9 and the refractive index is 1.37, which is constant with respect to the wavelength.
  • Example 1 Near-infrared light used for quantification is in the wavelength range from 1430 nm to 1850 nm.
  • a blood glucose level was changed by attaching a measurement probe to the subject's left arm forearm and performing glucose load twice in a sitting position.
  • Glucose load used liquid dietary supplements (calorie mate (trade name, Otsuka Foods).
  • Measured blood glucose level was obtained from blood obtained by puncturing the fingertip using a simple blood glucose meter (diasensor, Arkray). It was measured.
  • an actually measured spectrum obtained from a subject was set as a reference spectrum.
  • the calibration model used at the start of the experiment was obtained by multivariate analysis of a spectrum data set created by adding the difference spectrum data set to the reference spectrum.
  • the difference spectrum data set is preliminarily synthesized by applying blood glucose level fluctuation and disturbance fluctuation by numerical simulation, and a plurality of difference spectrum data sets are prepared according to the type of disturbance to be incorporated.
  • a difference spectrum data set in which the moisture content was changed in the epidermis was used as a disturbance from a plurality of previously created difference spectrum data sets.
  • This difference spectrum data set incorporates changes in blood glucose level, water content, protein concentration, and lipid concentration in the dermal tissue as other disturbance factors, and changes in absorbance due to these concentration changes and volume fractions accompanying that concentration change.
  • the light absorption coefficient and the scattering coefficient are changed on the assumption that the change is replaced with water. Moreover, it gives as a peak shift of water about a temperature change. Further, the scattering coefficient and the anisotropic scattering parameter are changed independently. Note that the method of applying disturbance is not limited to the above.
  • the simulated skin tissue is simply modeled with the epidermis tissue (0.1 mm), dermis tissue (0.9 mm), subcutaneous tissue layer (2.0 mm), and the lower layer as a complete absorber. ing.
  • the skin thickness is a constant, it goes without saying that the regression model may be calculated by the same operation with the skin thickness as a parameter.
  • the calibration model is created by multivariate analysis based on the spectrum data set created by adding the difference spectrum data set to the reference spectrum, with the blood glucose level as the target variable and the simulation spectrum as the explanatory variable.
  • multivariate analysis multiple regression analysis, PLS regression analysis, principal component regression analysis, neural network, or the like can be used. In this example, PLS regression analysis was used.
  • the blood glucose level is estimated by near infrared light by substituting the absorbance of each wavelength of the measured spectrum measured every 5 minutes into the obtained calibration model.
  • the determination of the calibration model to be used was performed by taking the difference spectrum between the measured spectrum and the reference spectrum every 30 minutes and determining the spectrum change.
  • FIG. 6 shows the change over time of the difference spectrum in this example.
  • the calibration model to be used is determined every 30 minutes.
  • the calibration model is not limited to this time interval, and may be appropriately determined when necessary or may be performed at regular intervals.
  • the selection of the calibration model is determined based on the absorption peak wavelength (1730 nm) of fat. Judgment was made based on whether or not the differential absorbance at 1730 nm exceeded 0.002. As can be seen from FIG. 6, since the fat peak growth does not satisfy the above judgment criteria until the third judgment (see FIG. 6 (c)), the calibration model used at the start of the experiment, that is, moisture in the epidermis layer as a disturbance. The blood glucose level was estimated using the calibration model created from the differential spectrum data set that gave the change in the amount.
  • the anisotropic scattering parameter (G factor) of the epidermal layer was changed as a disturbance from the differential data set prepared in advance.
  • the difference data set was used.
  • Other disturbance factors incorporated in the differential spectrum data set are the same as those in the differential spectrum data set in which the moisture content is changed in the skin layer as the above disturbance. If the anisotropic scattering parameter (G factor) of the epidermis layer is changed as a disturbance, the light arrival state inside the skin tissue is changed, and as a result, the influence of fat existing in the subcutaneous tissue is changed.
  • the calibration model is created by multivariate analysis based on the spectrum data set created by adding the difference spectrum data set to the reference spectrum as in the beginning of the experiment, with the blood glucose level as the target variable and the simulation spectrum as the explanatory variable. I did it.
  • the difference spectrum data sets prepared in advance in this embodiment are the above two sets, and the calibration model used for blood glucose level estimation is determined based on the difference absorbance of the fat absorption peak wavelength (1730 nm).
  • blood glucose levels are estimated using the previously used calibration model and the newly created calibration model, and bias correction is performed so that the two estimated blood glucose levels obtained are the same. After that, blood glucose levels were estimated using the newly created calibration model.
  • FIG. 7 shows a comparison between the estimated blood glucose level 42 performed by the above method and the actually measured blood glucose level 41 by blood collection.
  • S1 indicates the time of measuring the reference spectrum.
  • the correlation coefficient between the measured blood glucose level 41 and the estimated blood glucose level 42 was 0.81, and the ratio of the estimated blood glucose level 42 within an error of ⁇ 20% from the measured blood glucose level 41 was 92.3%.
  • Example 2 As a comparative example, the same experimental data as in Example 1 was used, and the blood glucose level was estimated with a single calibration model without judging the spectrum change.
  • the calibration model used was the same as in Example 1 except that blood glucose level, water content, protein concentration, lipid concentration change, temperature change, scattering coefficient and anisotropic scattering parameters were applied only to the dermis layer without applying disturbance to the spectral epidermal tissue.
  • a differential spectrum data set that was similarly changed was used.
  • the calibration model creation procedure is the same as in the example.
  • FIG. 10 shows a comparison between the estimated blood glucose level 42 in this case and the actually measured blood glucose level 41 by blood collection.
  • Example 1 stable blood glucose level prediction from the start of the experiment could not be performed, so blood glucose level estimation was performed using the measured spectrum 35 minutes after the start of the experiment as the reference spectrum.
  • the correlation coefficient between the measured blood glucose level 41 and the estimated blood glucose level 42 in this comparative example is 0.36, and the ratio of the estimated blood glucose level 42 within ⁇ 20% of the error from the measured blood glucose level 41 is 70.6%. It was.
  • Example 3 The procedure for blood glucose level estimation in this embodiment is the same as that in the first embodiment.
  • the difference is that the calibration model is selected using two wavelengths, a water absorption peak wavelength (1450 nm) and a fat absorption peak wavelength (1730 nm), to determine whether the calibration model needs to be changed.
  • the judgment here is to compare the difference absorbance of the water absorption peak wavelength and the difference absorbance of the fat absorption peak wavelength, and if the water absorption peak wavelength is larger, the difference that caused the skin layer to change the moisture content as a disturbance Select the calibration model created from the spectrum data set.
  • Example 4 The procedure for blood glucose level estimation in this embodiment is the same as that in the first embodiment. However, instead of the differential data set in which the anisotropic scattering parameter (G factor) of the epidermis layer was changed as the disturbance, a differential data set in which the fat concentration change was given to the subcutaneous tissue as the disturbance was used. Since the determination of the calibration model selection is the same as in Example 1, the differential data set in this example is used when the differential absorbance at the fat absorption peak wavelength exceeds 0.002. As a result, the blood sugar level was estimated to be almost the same as in Example 1.
  • G factor anisotropic scattering parameter
  • Example 5 The procedure for blood glucose level estimation in this embodiment is the same as that in the first embodiment.
  • the difference is that the reference spectrum is changed every 30 minutes, and the change of the calibration model is determined based on the difference spectrum shape of the measured spectrum 30 minutes after the reference spectrum.
  • FIG. 8 shows the change over time of the difference spectrum in this example. The review of the reference spectrum was performed every 30 minutes, but is not limited to this time interval, and if performed appropriately when necessary, it is not necessary to be performed at regular intervals.
  • the difference data set prepared in the present embodiment is a difference spectrum data set in which the moisture content is changed in the skin layer as disturbance, and a difference data set in which the anisotropic scattering parameter (G factor) of the skin layer is changed as disturbance. It is a kind.
  • Example 1 since it does not have the difference spectrum which judges a disturbance state at the time of an experiment start, the difference spectrum data set which gave the water content change to the epidermis layer as a disturbance from several difference spectrum data sets created beforehand. Using.
  • the amount of water changes in the skin layer as a disturbance.
  • the blood glucose level was estimated using the calibration model created from the difference spectrum data set given as is. Since the value obtained by subtracting the difference absorbance at the reference wavelength from the difference absorbance at the absorption peak wavelength of water is negative in the judgment from the third time to the fifth time and the judgment after the seventh time, the epidermis is detected as disturbance from the difference data set prepared in advance.
  • the blood glucose level was estimated using a differential data set in which the anisotropic scattering parameter (G factor) of the layer was changed.
  • blood glucose levels were estimated using the calibration model used before and the newly created calibration model, respectively, and the two estimated blood glucose levels obtained were obtained. After correcting the bias so that they match, the blood glucose level was estimated using the newly created calibration model.
  • FIG. 9 shows a comparison between the estimated blood glucose level 42 performed by the above method and the actually measured blood glucose level 41 by blood collection.
  • the correlation coefficient between the actually measured blood glucose level 41 and the estimated blood glucose level 42 is 0.81, and the ratio of the estimated blood glucose level 42 within ⁇ 20% of the error from the actually measured blood glucose level 41 is 88.5%. It was.
  • a blood glucose level estimation device capable of estimating the blood glucose level, which is a trace component, with high accuracy is obtained. More specifically, the blood glucose level can be estimated with extremely high accuracy when monitoring the estimation of the blood glucose level, which is a trace component, over time.
  • the blood sugar level estimation device changes the calibration model a plurality of times according to the change in the difference spectrum within the measurement period. Thereby, a calibration model corresponding to the changing disturbance is appropriately selected. As a result, an accurate blood glucose level can be estimated.
  • the blood sugar level estimation device changes the reference spectrum used for the calibration model selection according to the change of the difference spectrum after a certain time.
  • the reference spectrum is updated as needed. Therefore, the calibration model is created using the reference spectrum updated as needed. As a result, an accurate blood glucose level can be estimated.
  • the blood sugar level estimation apparatus calculates an estimated value for each of the calibration model used before the change and the newly adopted calibration model. Subsequently, the blood sugar level estimation device performs bias correction so that the two obtained estimated values match. The blood glucose level estimation apparatus performs subsequent blood glucose level estimation after bias correction. Thereby, an accurate blood glucose level can be estimated.
  • the arithmetic device has a measuring means and a blood glucose level estimating means.
  • the measuring means is configured to take out the optical spectrum of the living body contained in the diffuse reflected light.
  • the blood glucose level estimation means is configured to non-invasively calculate the blood glucose level over time from the optical spectrum of the living body and the calibration model measured over time by the measurement means.
  • the calibration model creation means includes a reference spectrum setting means, a measurement spectrum setting means, a difference spectrum calculation means, and a calibration model changing means.
  • the reference spectrum setting means is configured to set the reference spectrum by measuring the biological spectrum of the subject.
  • the measurement spectrum setting means is configured to set a biological spectrum measured at a time other than the time of measuring the reference spectrum as a measurement spectrum.
  • the difference spectrum calculation unit is configured to obtain a difference between the measurement spectrum and the reference spectrum as a difference spectrum.
  • the calibration model changing means is configured to change the calibration model used for the calculation according to the change of the difference spectrum.
  • the measurement spectrum setting means is configured to set the current measurement spectrum as the first measurement spectrum.
  • the measurement spectrum setting means is configured to set the previous measurement spectrum of the current measurement spectrum as the second measurement spectrum.
  • the difference spectrum calculation means is configured to calculate a difference between the first measurement spectrum and the reference spectrum as the first difference spectrum.
  • the difference spectrum calculation means is configured to calculate a difference between the second measurement spectrum and the reference spectrum as the second difference spectrum.
  • the difference spectrum calculation means is configured to calculate a difference between the first difference spectrum and the second difference spectrum as a change in the difference spectrum.
  • the calibration model changing means is configured to change the calibration model used for the calculation according to the change of the difference spectrum. Thereby, a calibration model corresponding to the changing disturbance is appropriately selected. As a result, an accurate blood glucose level can be estimated.
  • Example 5 the reference spectrum is changed every 30 minutes, and the change of the calibration model is determined based on the difference spectrum shape of the actually measured spectrum 30 minutes after the reference spectrum. That is, the reference spectrum measured 30 minutes before the actually measured spectrum is used as the first reference spectrum. A reference spectrum measured 30 minutes before the first reference spectrum is used as the second reference spectrum.
  • the difference spectrum calculation means calculates a difference between the second measurement spectrum and the second reference spectrum as the second difference spectrum.
  • the difference spectrum calculation means calculates a difference between the first difference spectrum and the second difference spectrum as a change in the difference spectrum.
  • the calibration model changing means is configured to change the calibration model used for the calculation according to the change of the difference spectrum.
  • the reference spectrum and the measurement spectrum are updated as needed. Therefore, the difference spectrum is also updated from time to time, and as a result, a calibration model is created from the updated change in the difference spectrum.
  • the blood glucose level estimation device calculates the blood glucose level over time in a non-invasive manner. Therefore, an accurate blood sugar level can be estimated.
  • the first reference spectrum is preferably a reference spectrum measured before measuring the first measurement spectrum, and is the newest reference spectrum.
  • the blood sugar level estimating means is non-invasive from the calibration model determined in advance and the optical spectrum of the living body measured by the measuring means over time when the difference spectrum calculating means does not calculate the difference spectrum.
  • the blood glucose level is calculated over time. In this case, even if the difference spectrum calculation means does not calculate the difference between the difference spectra, the blood sugar level estimation device can estimate the blood sugar level.
  • the calibration model changing means is configured to create a predetermined calibration model from the plurality of calibration models or the plurality of data sets for creating the calibration model when the difference spectrum calculation means does not calculate the difference of the difference spectrum.
  • the blood glucose level estimation means is a non-invasive blood glucose measurement based on the predetermined calibration model and the optical spectrum of the living body measured over time by the measurement means. It is configured to calculate the value over time. Also in this case, the blood sugar level estimating apparatus can estimate the blood sugar level even when the difference spectrum calculating means does not calculate the difference of the difference spectrum.
  • the calibration model used for the calculation is changed according to the growth of the water peak in the difference spectrum.
  • the calibration model used for the calculation is changed based on the change in the peak wavelength of light absorbed by water in the difference spectrum.
  • the peak wavelength of light absorbed by this water is 1450 nm in Example 1.
  • the peak wavelength of light absorbed by this water is not limited to 1450 nm.
  • the peak wavelength of light absorbed by water may be in the range of 1430 nm to 1480 nm.
  • the calibration model used for the calculation is changed according to the growth of the fat peak in the difference spectrum.
  • the calibration model used for the calculation is changed based on the change in the peak wavelength of light absorbed by fat in the difference spectrum.
  • the peak wavelength of light absorbed by this fat is 1730 nm in Example 2.
  • the peak wavelength of light absorbed by fat is not limited to 1730 nm.
  • the peak wavelength of light absorbed by fat may be in the range of 1670 nm to 1780 nm.

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Abstract

　経時的に測定された生体の光学的スペクトルと検量モデルとから非侵襲で血糖値を経時的に演算する血糖値推定装置である。複数の検量モデルあるいは検量モデル作成用の複数のデータセットから検量モデルを作成する検量モデル作成手段を備える。被験者の生体スペクトルを測定して基準スペクトルを設定するように構成されており、上記基準スペクトル測定時以外の時間に測定した測定スペクトルと上記基準スペクトルとの差である差分スペクトルを求めるように構成されており、上記差分スペクトルの変化に応じて上記演算に用いる検量モデルを変更するように構成されている。これにより、血糖値の推定、殊に経時的にモニタリングする際にきわめて精度の高い推定を行うことができるものである。

Description

血糖値推定装置
　本発明は近赤外光を用いる血糖値推定装置、殊に血糖値を経時的にモニタリングする際に好適に用いることができる血糖値推定装置に関するものである。
　近赤外光を生体組織に照射して生体組織内を拡散反射した光あるいは透過光を測定し、得られる信号やスペクトルから生体組織における生体成分や性状の定性・定量分析を行うことは、生体内の種々の情報を非侵襲的に、試薬なしに、且つその場で即時に得ることができることから医療分野における多くの用途で注目されており、血中酸素濃度測定については既に広く利用されている。
　そして、このような近赤外分光法による生体成分濃度測定の血糖値測定への応用については、以前より糖尿病患者の血糖値管理という点でニーズが高かったが、近年、集中治療室（ＩＣＵ）で血糖値を適切な範囲に管理することが医療効果の向上に好ましいことが検証されたために、この方面での応用が期待されている。
　ここにおいて、生体組織から得られた近赤外スペクトルから血糖値を測定する手法は、特開２００６‐８７９１３号公報などをはじめとして多く提案されている。図２は上記公報に開示された非侵襲式の光学式血糖値推定装置を示しており、ハロゲンランプ１から発光された近赤外光は熱遮蔽板２、ピンホール３、レンズ４、光ファイババンドル５を介して生体組織６に入射される。光ファイババンドル５は測定用光ファイバ７とリファレンス用光ファイバ８とを備え、測定用光ファイバ７の先端は測定用プローブ９に接続され、リファレンス用光ファイバ８の先端は基準板１８に対向するリファレンス用プローブ１０に接続されている。さらに、測定プローブ９およびリファレンスプローブ１０は光ファイバを介して測定側出射体１１，リファレンス側出射体１２にそれぞれ接続されている。
　測定プローブ９とリファレンスプローブ１０は、その端面に図２(b)に示すように、円周上に配置された多数本の発光ファイバ２０と中心に配置された１本の受光ファイバ１９で構成されており、発光ファイバ２０と受光ファイバ１９の中心間距離Ｌは例えば０．６５ｍｍに設定されている。
　人体の前腕部などの生体組織６の表面に測定プローブ９の先端面を所定圧力で接触させて近赤外スペクトル測定を行う時、光源１から光ファイババンドル５に入射した近赤外光は、測定用光ファイバ７内を伝達し、測定用プローブ９の先端から同心円周上に配置された多数本の発光ファイバ２０より生体組織６の表面に照射される。
　生体組織６に照射されたこの測定光は、生体組織内で拡散反射した後に拡散反射光の一部が測定プローブ９の先端に配置されている受光ファイバ１９に受光される。受光された光はこの受光ファイバ１９を介して、測定側出射体１１から出射され、レンズ１３を通して回折格子１４に入射し、分光された後、受光素子１５において検出され、受光素子１５からの光信号はＡ／Ｄコンバータ１６でＡＤ変換された後、パーソナルコンピュータなどの演算装置１７に入力され、演算装置では得られたスペクトルデータを解析することで血糖値を算出する。図中２２はシャッターである。
　リファレンス測定はセラミック板など基準板１８を反射した光を測定し、これを基準光として扱う。すなわち、光源１から光ファイババンドル５に入射した近赤外光はリファレンス用光ファイバ８を通して、リファレンス用プローブ１０の先端から基準板１８の表面に照射される。基準板１８に照射された光の反射光はリファレンス用プローブ１０の先端に配置された受光ファイバ１９を介してリファンレス側出射体１２から出射される。上記の測定側出射体１１とレンズ１３の間、及びこのリファンレス側出射体１２とレンズ１３の間にはそれぞれシャッター２２が配置してあり、シャッター２２の開閉によって測定側出射体１１からの光とリファンレス側出射体１２からの光のいずれか一方が選択的に通過するようになっている。
　ここで、発光ファイバ２０と受光ファイバ１９の中心間距離Ｌを上記値に設定しているのは、表面より表皮、真皮、皮下組織の層状構造を有する皮膚組織のうち、真皮部分のスペクトルを選択的に測定するためである。
　ところで、血糖値の定量に際しては、対象とする生体組織中のグルコース濃度信号が非常に小さいために、測定したスペクトルから血糖値を演算する検量モデル（検量線）の良否が定量精度に大きく影響する。
　適切な検量モデルを選択するという点では、特許第３９３１６３８号公報において、近赤外スペクトル形状から皮膚厚みを推定し、予め複数個準備された検量モデルから皮膚組織の推定皮膚厚みに応じて定量に用いる検量モデルを選択することが提案されている。
　また、推定精度の高い検量モデルの作成には、多数のデータが必要となるが、この点に対するシミュレーションの有用性は、上記特開２００６－８７９１３号公報などにおいても知られたところであり、また、該公報においては、シミュレーションによって求めた吸光度スペクトルと基準吸光度スペクトルの間の差分である差分吸光度スペクトルを求め、この差分吸光度スペクトルに、測定した被験者からの吸光度スペクトルを合成して合成吸光度スペクトルを求め、この合成吸光度スペクトルを多変量解析することで検量モデルを作成する手法が開示されている。
特開２００６－８７９１３号公報 特開２００４－１３８４５４号公報 特許第３９３１６３８号公報
T.L. Troy and S.N. Thennadil, J. Biomedical Optics, 6, 167 (2001) C.R. Simpson, M. Kohl, M. Essenpreis, M. Cope, Phys. Med. Biol., 43, 2465 (1998)
　一般的な近赤外分光法では、検量モデルの作成にあたり、バリエーションに富んだ多くのスペクトルを収集して、これらスペクトルより検量モデルを作成することがロバストな定量に有効である。しかし、この考えは、定量を目的とする対象成分に対して十分なＳＮ比が確保されている場合に成り立つものであり、生体成分、とりわけ血糖値のような微量成分の定量を行う場合には、どのような外乱に対しても対応できる検量モデルよりも、測定を行う期間内に生じる外乱のみに対応できる検量モデルを用いるほうが、現実的で精度良い結果を得ることができる。
　また、このような検量モデルを用いるにあたっては、測定を行う期間内に生じる外乱をどのように予測して、適用する検量モデルをどのような基準で選択するかが精度良い測定を行う上で重要となる。
　さらに、数値シミュレーションによりスペクトルを合成して検量モデルを作成する場合、どのような外乱をどのように設定するかということも、測定精度の向上という点で重要である。高精度の測定を行うには、測定期間内に生じる外乱をシミュレーションに組み込んでスペクトルを合成する必要がある。また、外乱設定においてはその設定が単純で簡単であることが好ましいことは言うまでもない。
　本発明はこのような点に着目してなされたもので、微量成分である血糖値の推定、殊に経時的にモニタリングする際に極めて精度の高い推定を行うことができる血糖値推定装置を提供することを課題とするものである。
　本発明は、経時的に測定された生体の光学的スペクトルと検量モデルとから非侵襲で血糖値を経時的に演算する血糖値推定装置であり、複数の検量モデルあるいは検量モデル作成用の複数のデータセットから検量モデルを作成する検量モデル作成手段を備えており、被験者の生体スペクトルを測定して基準スペクトルを設定するように構成されており、上記基準スペクトル測定時以外の時間に測定した測定スペクトルと上記基準スペクトルとの差である差分スペクトルを求めるように構成されており、上記差分スペクトルの変化に応じて上記演算に用いる検量モデルを変更するように構成されていることに特徴を有している。血糖値の演算に用いる検量モデルを差分スペクトルの変化に応じて変更するものである。
　この時、測定期間内に上記差分スペクトルの変化に応じた検量モデルの変更を複数回行うことが正確な血糖値推定を行う上で好ましい。
　また、上記差分スペクトルの変化に応じた上記検量モデル選択に用いる基準スペクトルを一定時間以後に変更することも好ましい。
　測定期間内に検量モデル変更を複数回行うにあたり、変更を行なう以前に用いた検量モデルと新たに採用した検量モデルとで夫々推定値を演算し、得られた２つの推定値が一致するようにバイアス補正を行った上で以降の血糖値推定を行ってもよい。
　演算に用いる検量モデルの変更は、上記差分スペクトルにおける水ピーク（１４５０ｎｍ前後）の成長に応じて行うか、あるいは脂肪ピーク（１７３０ｎｍ前後）の成長に応じて行うとよい。
　また、演算に用いる検量モデルの変更を、上記差分スペクトルにおける水ピークの成長と脂肪ピークの成長とに応じて行うものであってもよい。
　複数の検量モデルあるいは検量モデル作成用の複数のデータセットは、水の光学定数変化と脂肪の光学定数変化の少なくとも一方を外乱として組み込んだ数値シミュレーションで作成したものとすると、正確な血糖値推定を行うことができる。
　水ピーク成長に対応する検量モデル、あるいは水ピーク成長に対応する検量モデル作成用のデータセットは、皮膚組織の光伝播を模擬するものであるとともに外乱成分として与える光学定数変化が少なくとも表皮組織に水分量変化を与えた数値シミュレーションで作成したものとしたり、皮膚組織の光伝播を模擬するものであるとともに外乱成分として与える光学定数変化が少なくとも皮下組織に脂肪濃度変化を与えた数値シミュレーションで作成したものとしたり、あるいは皮膚組織の光伝播を模擬するものであるとともに外乱成分として与える光学定数変化が少なくとも表皮組織に散乱特性変化を与えた数値シミュレーションで作成したものとするのが好ましい。
　また、血糖値推定装置は、さらに光源と、測定プローブと、演算装置とを備えている。光源は、光を放出するように構成されている。測定プローブは、前記光を受けるように構成されている。測定プローブは、受けた光を生体に照射するように構成されており、これにより生体に照射された前記光は生体によって散乱反射されて、拡散反射光が発生する。測定プローブは、前記拡散反射光を受けるように構成されている。演算装置は、前記拡散反射光に含まれる生体の光学スペクトルを取り出すように構成されている。演算装置は、前記検量モデル作成手段を有していることが好ましい。
　また、演算装置は、測定手段と、血糖値推定手段とを有している。測定手段は、前記拡散反射光に含まれる生体の光学的スペクトルを取り出すように構成されている。血糖値推定手段は、測定手段によって経時的に測定された生体の光学的スペクトルと検量モデルとから、非侵襲で血糖値を経時的に演算するように構成されていることが好ましい。
　好ましくは、検量モデル作成手段は、基準スペクトル設定手段と、測定スペクトル設定手段と、差分スペクトル算出手段と、検量モデル変更手段とを有している。基準スペクトル設定手段は、被験者の生体スペクトルを測定して基準スペクトルを設定するように構成されている。測定スペクトル設定手段は、上記基準スペクトル測定時以外の時間に測定した生体スペクトルを測定スペクトルとして設定するように構成されている。差分スペクトル算出手段は、上記測定スペクトルと上記基準スペクトルとの差を差分スペクトルとして求めるように構成されている。検量モデル変更手段は、上記差分スペクトルの変化に応じて上記演算に用いる検量モデルを変更するように構成されている。
　また、測定スペクトル設定手段は、現在の測定スペクトルを第１測定スペクトルとして設定するように構成されていることが好ましい。そして、測定スペクトル設定手段は、前回の測定スペクトルを第２測定スペクトルとして設定するように構成されている。差分スペクトル算出手段は、第１測定スペクトルと基準スペクトルとの差を第１差分スペクトルとして算出するように構成されている。差分スペクトル算出手段は、第２測定スペクトルと基準スペクトルとの差を第２差分スペクトルとして算出するように構成されている。差分スペクトル算出手段は、前記第１差分スペクトルと前記第２差分スペクトルとの間の差を差分スペクトルの変化として算出するように構成されている。検量モデル変更手段は、前記差分スペクトルの変化に応じて前記演算に用いる検量モデルを変更するように構成されている。
　また、次のような構成も好ましい。すなわち、前記測定スペクトル設定手段は、現在の測定スペクトルを第１測定スペクトルとして設定するように構成されている。測定スペクトル設定手段は、現在の測定スペクトルの前の回の測定スペクトルを第２測定スペクトルとして設定するように構成されている。基準スペクトル設定手段は、基準スペクトルを設定してから第１の所定の時間が経過するごとに、再び被験者の生体スペクトルを測定して基準スペクトルを設定するように構成されている。基準スペクトル測定手段は、前記測定スペクトル設定手段が第１測定スペクトルを測定したときよりも第２の所定の時間前に測定された基準スペクトルを第１基準スペクトルとして設定するように構成されている。基準スペクトル測定手段は、第１基準スペクトルの前の回に設定された基準スペクトルを第２基準スペクトルとして設定するように構成されている。差分スペクトル算出手段は、第１測定スペクトルと第１基準スペクトルとの差を第１差分スペクトルとして算出するように構成されている。差分スペクトル算出手段は、第２測定スペクトルと第２基準スペクトルとの差を第２差分スペクトルとして算出するように構成されている。差分スペクトル算出手段は、前記第１差分スペクトルと前記第２差分スペクトルとの間の差を差分スペクトルの変化として算出するように構成されている。検量モデル変更手段は、前記差分スペクトルの変化に応じて前記演算に用いる検量モデルを変更するように構成されている。
　そして、第１基準スペクトルは、次の（１）及び（２）の２つの条件を満たすことが好ましい。（１）第１基準スペクトルは、前記第１測定スペクトルを測定するよりも前に測定された基準スペクトルであること。（２）第１基準スペクトルは、第１測定スペクトルを測定するよりも前に測定された基準スペクトルのうちの最も新しい基準スペクトルであること。
　血糖値推定手段は、前記差分スペクトル算出手段が差分スペクトルを算出していないとき、あらかじめ定められた検量モデルと、測定手段が経時的に測定した生体の光学的スペクトルとから、非侵襲で血糖値を経時的に演算するように構成されていることが好ましい。
　前記検量モデル変更手段は、前記差分スペクトル算出手段が差分スペクトルの差を算出していないとき、前記複数の検量モデルあるいは前記検量モデル作成用の複数のデータセットから所定の検量モデルを作成するように構成されていることが好ましい。これに伴い、血糖値推定手段は、前記差分スペクトル算出手段が差分スペクトルを算出していないとき、前記あらかじめ定められた検量モデルと、測定手段が経時的に測定した生体の光学的スペクトルとから、非侵襲で血糖値を経時的に演算するように構成されている。
　本発明においては、差分スペクトルの変化に応じて血糖値の推定のための演算に用いる検量モデルを変更するものであり、適切な時期に適切な検量モデルに切り換えることができるために、血糖値の推定精度を高くすることができ、殊に経時的に血糖値をモニタリングする際に非常に好適に用いることができる。
本発明の実施の形態の一例における動作を示すフローチャートである。 本発明に係る血糖値推定装置の概略図である。 本発明におけるシミュレーションに用いた発光・受光系のモデルの概略図である。 本発明のシミュレーションに用いた各皮膚組織の吸光係数の説明図である。 本発明のシミュレーションに用いた各皮膚組織の散乱係数の説明図である。 (a)～(h)は実施例における差分スペクトルの経時変化を示す説明図である。 同上の実施例における推定血糖値と実測血糖値を比較する説明図である。 (a)～(h)は他の実施例における差分スペクトルの経時変化を示す説明図である。 同上の実施例における推定血糖値と実測血糖値を比較する説明図である。 比較例における推定血糖値と実測血糖値を比較する説明図である。 演算回路のブロック図である。
　本実施形態の血糖値推定装置の基本構成を説明する。図２は、本実施形態の血糖値推定装置の概略図を示している。図２に示すように、本実施形態の血糖値推定装置は、ハロゲンランプ１と、熱遮蔽板２と、レンズ４と、光ファイババンドル５と、測定プローブ９と、リファレンス用プローブ１０と、測定側出射体１１と、リファレンス側出射体１２と、レンズ１３と、レンズ２２と、回折格子１４と、受光素子１５と、Ａ／Ｄコンバータ１６と、演算装置１７とを有している。
　ハロゲンランプ１は、いわゆる光源である。したがって、図２においてはハロゲンランプ１が採用されているが、光源はハロゲンランプ１に限定されるものではない。光源１は、光を発するように構成されている。光源１が発した光は、熱遮蔽板２に照射される。レンズ４は、熱遮蔽板２から見て、ハロゲンランプ１と反対側に設けられている。ハロゲンランプ１が発した光は、ピンホール３を介して、レンズ４に導入される。レンズに導入された光は、続いて光ファイババンドル５の第１端に入射する。
　光ファイババンドル５は、測定用光ファイバ７とリファレンス用光ファイバ８とを備える。測定用光ファイバ７の第１端及びリファレンス用光ファイバ８の第１端は、光ファイババンドル５の第１端に相当する。測定用光ファイバ７は、第２端に測定用プローブ９が接続されている。測定用プローブ９は、光ファイバを介して測定側出射体１１に接続されている。リファレンス用光ファイバ８の第２端は、リファレンス用プローブ１０に接続されている。リファレンス用プローブ１０は、光ファイバを介してリファレンス側出射体１２に接続されている。
　測定側出射体１１は、レンズ１３，回折格子１４，受光素子１５を介して、Ａ／Ｄコンバータ１６と光学的に接続されている。また、リファレンス側出射体１２も、レンズ１３，回折格子１４，受光素子１５を介して、Ａ／Ｄコンバータ１６と光学的に接続されている。そして、Ａ／Ｄコンバータは、演算装置１７と接続されている。
　図１１は、演算装置１７のブロック図を示している。図１１に示すように、演算装置１７は、測定手段１００と、検量モデル作成手段１３０と、血糖値推定手段１１０と、表示手段１２０とを有している。測定手段１００は、第１信号を受けるように構成されている。測定手段１００は、第１信号から、生体の光学的スペクトルを測定するように構成されている。言い換えると、測定手段１００は、第１信号から、生体の光学的スペクトルを取り出すように構成されている。生体の光学的スペクトルは、水が吸収する光のピーク波長や、脂肪が吸収する光のピーク波長などが例示される。水が吸収する光のピーク波長は、１４３０ｎｍ以上１４８０ｎｍ以下である。脂肪が吸収する光のピーク波長は、１６７０ｎｍ以上１７８０ｎｍ以下である。また、水が吸収する光のピーク波長と脂肪が吸収する光のピーク波長の両方を生体の光学的スペクトルとすることもできる。そして、検量モデル作成手段１３０は、基準スペクトル設定手段１３１と、測定スペクトル設定手段１３２と、差分スペクトル算出手段１３３と、検量モデル変更手段１３４と、差分スペクトルデータセット１３５とを有している。
　基準スペクトル設定手段１３１は、第１信号を受けるように構成されている。基準スペクトル設定手段１３１は、第１信号から、生体の光学的スペクトルを測定するように構成されている。言い換えると、基準スペクトル設定手段１３１は、第１信号から、生体の光学的スペクトルを取り出すように構成されている。そして、基準スペクトル設定手段１３１が測定した生体の光学スペクトルを基準スペクトルとして設定する。
　測定スペクトル設定手段１３２は、演算装置１７が第１信号を受けてから所定の時間経過したときに測定スペクトル設定手段１３２が第１信号から測定した生体の光学的スペクトルを、測定スペクトルとして設定する。
　差分スペクトル算出手段１３３は、基準スペクトルと測定スペクトルとの差である差分スペクトルを算出する。そして、差分スペクトル算出手段１３３は、経時的に差分スペクトルを算出するように構成されている。そして、差分スペクトル算出手段１３３は、差分スペクトル同士の差を、差分スペクトルの変化として算出する。
　検量モデル変更手段１３４は、差分スペクトルの変化に応じて演算に用いる検量モデルを変更する。
　血糖値推定手段１１０は、測定手段１００で測定した生体の光学的スペクトルと、検量モデル変更手段１３４によって変更された検量モデルを用いて、血糖値を推定する。
　表示手段１２０は、血糖値推定手段１１０が推定した血糖値を表示する。
　このようにして、検量モデル作成手段１３０は、被験者の生体スペクトルを測定して基準スペクトルとして設定し、基準スペクトル測定時以外の時間に測定した測定スペクトルと上記スペクトルとの差である差分スペクトルを求め、差分スペクトルの変化に応じて演算に用いる検量モデルを変更する。
　そして、演算装置１７は、検量モデルと生体の光学的スペクトルから、血糖値を推定する。演算装置１７は、推定した血糖値を演算装置１７の表示装置などに表示する。
　このような血糖値推定装置は、次のように動作する。まず、光源が光を発すると、光はピンホール３を通って、レンズ４に入射する。レンズ４に入射した光は、光ファイババンドル５の第１端から、光ファイババンドル５の内部に入射する。光ファイババンドル５の内部に入射した光は、測定用光ファイバ７とリファレンス用光ファイバ８とを通る。測定用光ファイバ７を通った光は、測定プローブ９を介して、人体に照射される。人体に照射された光は、人体の内部において拡散反射され、これにより拡散反射光を発生する。測定プローブ９は、拡散反射光を受ける。測定プローブ９が受けた拡散反射光は、光ファイバを介して測定側出射体１１に送られる。測定側出射体１１から放出された光は、レンズ２２及び回折格子１４を介して、受光素子１５に照射される。光を受けた受光素子１５は、拡散反射光に対応する電気信号を発生し、続いてＡ／Ｄコンバータ１６に電気信号を送る。Ａ／Ｄコンバータ１６は、拡散反射光に対応する電気信号をＡＤ変換することにより、第１信号を作成する。第１信号は、Ａ／Ｄコンバータ１６から演算装置１７の測定手段１００，基準スペクトル設定手段１３１、測定スペクトル設定手段１３２に送られる。
　測定手段１００が最初に第１信号を受けると、測定手段１００は、第１信号から生体の光学的スペクトルを取り出す。測定手段１００は、生体の光学的スペクトルを、血糖値推定手段１１０に送る。血糖値推定手段１１０は、光学的スペクトルと検量モデルとから、非侵襲で血糖値を演算する。なお、光学的スペクトルを血糖値推定手段１１０が受けたとき、差分スペクトル算出手段１３３は未だ差分スペクトルを算出していない。したがって、検量モデル変更手段１３４は、差分スペクトルの差に基づいて検量モデルを変更できない。したがって、血糖値推定手段１１０は、第１光学スペクトルと、あらかじめ定められた差分スペクトルデータセット１３５に基づいて作成された初期検量モデルとから血糖値を推定している。そして、血糖値推定手段１１０で推定された血糖値は、表示手段１２０によって表示される。
　また、測定手段１００が第１信号から光学的スペクトルを取り出したとき、基準スペクトル設定手段１３１も第１信号から光学的スペクトルを取り出す。そして、基準スペクトル設定手段１３１は、光学スペクトルを基準スペクトルとして設定する。
　そして、測定手段１００は、５分ごとに第１信号から生体の光学的スペクトルを取り出す。そして、血糖値推定手段１１０は、５分ごとに取り出された光学的スペクトルと、あらかじめ定められた差分スペクトルデータセット１３５に基づいて作成された検量モデルとから、血糖値を５分ごとに推定する。すなわち、血糖値推定手段１１０は５分ごとに測定される生体の光学的スペクトルと、あらかじめ定められた差分スペクトルデータセット１３５に基づいて作成された初期検量モデルとから血糖値を非侵襲で経時的に推定している。
　続いて、基準スペクトル設定手段１３１が基準スペクトルを設定してから３０分経過したとき、測定スペクトル設定手段１３２は、基準スペクトル設定手段１３１が基準スペクトルを設定してから３０分後に測定スペクトル設定手段１３２が測定した生体の光学的スペクトルを第２測定スペクトルとして設定する。
　続いて、基準スペクトル設定手段１３１が基準スペクトルを設定してから６０分経過したとき、測定スペクトル設定手段１３２は、基準スペクトル設定手段１３１が基準スペクトルを設定してから６０分後に測定スペクトル設定手段１３２が測定した生体の光学的スペクトルを第１測定スペクトルとして設定する。
　したがって、第２測定スペクトルは、第１測定スペクトルの前の回に測定した測定スペクトルに相当する。
　差分スペクトル算出手段１３３は、第２測定スペクトルと基準スペクトルとの差を算出して、これにより第２差分スペクトルを算出する。また、差分スペクトル算出手段１３３は、第１測定スペクトルと基準スペクトルとの差を算出して、これにより第１差分スペクトルを算出する。続いて、差分スペクトル算出手段１３３は、第１差分スペクトルと第２差分スペクトルとの差を算出する。差分スペクトル算出手段１３３は、第１差分スペクトルと第２差分スペクトルとの差を、差分スペクトルの変化として算出する。
　検量モデル変更手段１３４は、差分スペクトルの変化に対応する差分スペクトルデータセット１３５を、複数の差分スペクトルデータセット１３５から選択する。そして、検量モデル変更手段１３４は、選択された差分スペクトルデータセット１３５から、検量モデルを作成する。検量モデル変更手段１３４によって作成された最新の検量モデルは、検量モデル変更手段１３４から血糖値推定手段１１０に送られる。
　血糖値推定手段１１０が検量モデル変更手段１３４から最新の検量モデルを受けると、血糖値推定手段１１０は、初期検量モデルを、最新の検量モデルに変更する。そして、血糖値推定手段１１０は、５分ごとに測定される生体の光学的スペクトルと最新の検量モデルとに基づいて、血糖値を非侵襲で経時的に推定する。経時的に推定された血糖値は、表示手段１２０に経時的に表示される。
　そして、上述の各動作が連続的に行われる。すなわち、検量モデルは、３０分ごとに、最新の外乱を反映した検量モデルとして変更される。また、生体の光学スペクトルは、５分ごとに測定される。そして、血糖値推定手段１１０は、最新の検量モデルと、５分ごとに測定される生体の光学的スペクトルとに基づいて血糖値を推定する。
　なお、測定スペクトル設定手段１３２は、基準スペクトル設定手段１３１が基準スペクトルを設定してから３０分ごとに測定スペクトルを設定し直している。しかしながら、測定スペクトルを設定し直す間隔は、３０分ごとに限られない。たとえば、１分～１００分までの任意の間隔でもよい。
　また、測定手段１００は、生体の光学的スペクトルを５分ごとに測定している。しかしながら、測定手段１００が光学的スペクトルを測定する間隔は、５分ごとに限られない。たとえば、１分～１００分までの任意の間隔でもよい。
　また、光源が光を発すると、光はピンホール３を通って、レンズ４に入射する。レンズ４に入射した光は、光ファイババンドル５の第１端から、光ファイババンドル５の内部に入射する。光ファイババンドル５の内部に入射した光は、測定用光ファイバ７とリファレンス用光ファイバ８とを通る。リファレンス用光ファイバ８を通った光は、リファレンス用プローブ１０を介して、基準板１８に照射される。基準板１８に照射された光は、基準板１８によって反射され、これにより反射光を発生する。リファレンス用プローブ１０は、反射光を受ける。リファレンス用プローブ１０が受けた反射光は、光ファイバを介して測定側出射体１２に送られる。測定側出射体１２から放出された光は、レンズ１３及び回折格子１４を介して、受光素子１５に照射される。光を受けた受光素子１５は、反射光に対応する電気信号を発生し、続いてＡ／Ｄコンバータ１６に電気信号を送る。Ａ／Ｄコンバータ１６は、反射光に対応する電気信号をＡＤ変換することにより、第２信号を作成する。演算装置１７は、第１信号に含まれる生体の光学的スペクトルと、検量モデルと、第１信号に含まれる生体の光学的スペクトルに対応する第２信号に含まれる光学的スペクトルとから非侵襲で血糖値を経時的により正確に演算する。
　本発明を実施の形態の一例に基づいて詳述すると、本発明は、皮膚組織を対象として近赤外スペクトル測定を行うことで血糖値を推定するものであるが、生体の皮膚組織は、大きく表皮、真皮、皮下組織の３層の組織で構成されており、表皮組織は角質層を含む組織で、組織内に毛細血管はあまり発達していない。また、皮下組織は主に脂肪組織で構成されている。したがって、この二つの組織内に含まれる水溶性の生体成分濃度、特に、グルコース濃度と血中グルコース濃度（血糖値）との相関は低いと考えられる。
　一方、真皮組織は毛細血管が発達していることと、水溶性の高い生体成分濃度、特に、グルコースが組織内で高い浸透性を有することから、組織内生体成分濃度、特に、グルコース濃度は間質液（ＩＳＦ: Interstitial Fluid）と同様に血糖値に追随して変化すると考えられる。このために本発明では真皮組織を標的としたスペクトル測定を行うために、図２に示した装置と同様の構成、殊に波長が１３００ｎｍ以上２５００ｎｍ以下の近赤外光を用いるとともに、発光部と受光部との中心間距離Ｌが０．６５ ｍｍに設定された近赤外スペクトル測定プローブを皮膚に接触させて近赤外スペクトル測定を行うものとしている。
　また、本発明においては複数の検量モデル（もしくは検量モデル作成用の複数のデータセット）を必須としているが、この検量モデルの作成には数値シミュレーションを用いることが有効である。
　近赤外スペクトル形状の差異は角質水分量、表皮組織の肌理の細かさ、皮膚組織の厚さ等の皮膚性状特性によって生じるが、数値シミュレーションを用いてスペクトルを合成する場合、上記の皮膚性状特性は、表皮、真皮、皮下組織を含む皮膚組織の光学的な吸収係数、散乱係数、異方散乱パラメータのような光学特性値として表すことができる。
　シミュレーションスペクトルの演算手法としては、モンテカルロ法やランダムウォーク法等の確率統計的手法を用いたシミュレーションや光拡散方程式から近赤外スペクトルを演算する手法を用いることができる。
　モンテカルロ法を例にとると、媒体中（生体組織）の近赤外光の伝播は吸収と散乱の確率分布に基づく関数でシミュレーションすることができ、実際の演算では、光を数多くの光束として、それぞれの光束の伝播経路を媒体の光学特性に基づき追跡することで、所定の受発光条件における近赤外スペクトルを再現することができる。
　皮膚組織の近赤外スペクトルのシミュレーションを行なう手順としては、測定対象とする皮膚組織の構造、吸収係数、散乱係数、屈折率、異方散乱パラメータの光学特性値と、演算を行うフォトン数とを決定し、コンピュータ演算することにより行う。
　皮膚組織でのシミュレーションを行なう場合、皮膚構造が表皮組織、真皮組織及び皮下組織層で構成されていることから、皮下組織層より下の層を含めた層状構造として単純にモデル化すればよく、各層の厚さ、吸収係数、散乱係数、異方散乱パラメータを決定すれば、被験者の皮膚組織の近赤外スペクトルの再現が数値シミュレーションで可能となる。フォトン数には、通常、数十万から数百万程度の数が用いられる。
　モンテカルロ法による数値シミュレーションの例を次に示す。このシミュレーションに用いた発光・受光系のモデルは、図３に示すように、発光用光ファイバを外半径Ｌ２＝０．７３７５ｍｍ、内半径Ｌ３＝０．５６２５ｍｍのリング状、受光用光ファイバを外径Ｌ４＝０．１７５ｍｍの円形、受発光間隔Ｌ＝０．６５ｍｍとし、図２に示したプローブの構造を模擬している。
　数値シミュレーションでは、実験に用いた光ファイバのＮＡ（Numerical Aperture）が０．２であることから、検出用光ファイバに到達したフォトンのうち、最終的な角度が１１．５ °以下のフォトンのみを検出している。また、入力フォトン数は１００万個とした。モンテカルロ法に用いた皮膚構造は表皮組織（０．１ ｍｍ）、真皮組織（０．９ ｍｍ）及び皮下組織層（２．０ ｍｍ）で構成され、皮下組織層より下の層は完全な吸収体とした。
　図４および図５にシミュレーションに用いた各皮膚組織の光学特性値を示す。図４において真皮組織の吸収係数は水分６０％とたんぱく質１５％を重ね合わせた。また、表皮組織の吸収係数は水２０％とし、皮下組織層の吸収係数はコレステロールの吸収係数を用いている。図５の真皮組織及び皮下組織層の散乱係数は、Troy らと Simpson らの文献（非特許文献１，２）を参考に、表皮層と真皮層の散乱係数を同じとし、各組織の異方散乱パラメータは０．９、屈折率は１．３７として波長に対して一定としている。
　以下、本発明を実施例に沿って説明する。
　［実施例１］
　定量に用いた近赤外光は１４３０ｎｍから１８５０ｎｍの波長範囲であり、実験は被験者の左腕前腕部分に測定プローブを装着し、座位安静状態で２回の糖負荷を行うことで血糖値を変化させている。糖負荷は液体状の栄養補助食品（カロリーメイト（商品名・大塚食品）を用いた。実測血糖値は、簡易血糖計（ダイアセンサー、アークレイ）を用い、指先を穿刺することで得た血液より測定した。
　本実施例においては、図１のフローチャートに示すように、被験者から得た実測スペクトルを基準スペクトルに設定した。実験開始時に用いる検量モデルは、差分スペクトルデータセットを基準スペクトルに加算して作成したスペクトルデータセットを多変量解析することで得たものである。差分スペクトルデータセットは、予め数値シミュレーションにより血糖値変動および外乱変動を付与して合成したもので、組み込む外乱の種類に応じて複数個準備してある。
　実験開始時には外乱状態を判断する差分スペクトルを持たないために、予め作成した複数の差分スペクトルデータセットから、外乱として表皮層に水分量変化を与えた差分スペクトルデータセットを用いた。この差分スペクトルデータセットには、真皮組織における血糖値、水分量、蛋白質濃度、脂質濃度の変化を他の外乱要因として組み込み、これらの濃度変化に伴う吸光度変化とその濃度変化に伴う体積分率の変化が水に置き換わることを仮定して吸光係数、散乱係数を変化させている。また、温度変化について水のピークシフトとして付与している。また、散乱係数と異方散乱パラメータについては独立して変化させている。なお、外乱の付与の方法は上述のものに限るものではない。
　また、シミュレーションを行なった皮膚組織は、その構造を表皮組織（０．１ ｍｍ）、真皮組織（０．９ｍｍ）、皮下組織層（２．０ ｍｍ）、その下層を完全吸収体として単純モデル化している。皮膚厚さは定数となっているが、皮膚厚さをパラメータに入れて同様の操作で回帰モデルを算出してもよいのはもちろんである。
　検量モデルの作成は、差分スペクトルデータセットを基準スペクトルに加算して作成したスペクトルデータセットを基に、血糖値を目的変量、シミュレーションスペクトルを説明変量とした多変量解析により行っている。多変量解析には重回帰分析、ＰＬＳ回帰分析、主成分回帰分析、ニューラルネット等を用いることが可能であるが、本実施例においてはＰＬＳ回帰分析を用いた。
　近赤外光による血糖値の推定は、得られた検量モデルに５分毎に測定した実測スペクトルの各波長の吸光度を代入することで行う。
　用いる検量モデルの判断は、３０分毎に実測スペクトルと基準スペクトルの差分スペクトルをとり、スペクトル変化を判断することで行った。本実施例における差分スペクトルの経時変化を図６に示す。本実施例においては３０分毎に用いる検量モデルの判断を行っているが、この時間間隔に限るものではなく、必要時に適宜行うものや、一定時間毎に行うものでもよい。
　また、本実施例においては、検量モデルの選択を脂肪の吸収ピーク波長（１７３０ｎｍ）を基に判断を行うものとした。判断は１７３０ｎｍの差分吸光度が０．００２を超えるか否かという単純なもので行った。図６から分かるように、３回目（図６(c)参照）の判断までは脂肪ピーク成長が上記判断基準を満たしていないために、実験開始時に用いた検量モデル、すなわち外乱として表皮層に水分量変化を与えた差分スペクトルデータセットから作成した検量モデルをそのまま用いて血糖値の推定を行なった。
　４回目（図６(d)参照）の判断以降は、脂肪ピーク成長が基準を超えているために、予め準備した差分データセットから、外乱として表皮層の異方散乱パラメータ（Ｇファクター）を変化させた差分データセットを用いた。この差分スペクトルデータセットに組み込んだ他の外乱要因は、上記の外乱として表皮層に水分量変化を与えた差分スペクトルデータセットと同様である。外乱として表皮層の異方散乱パラメータ（Ｇファクター）を変化させたならば、皮膚組織内部への光到達状態が変化し、結果として皮下組織に存在する脂肪の影響を変化させたものとなる。
　検量モデルの作成は、実験開始時と同様に差分スペクトルデータセットを基準スペクトルに加算して作成したスペクトルデータセットをもとに、血糖値を目的変量、シミュレーションスペクトルを説明変量とした多変量解析により行なった。
　本実施例で予め準備した差分スペクトルデータセットは上記の２セットであり、脂肪吸収ピーク波長（１７３０ｎｍ）の差分吸光度により血糖値推定に用いる検量モデルの判断を行っている。
　そして４回目の判断を行なった時点において、それ以前に用いていた検量モデルと新たに作成した検量モデルでそれぞれ血糖値を推定し、得られた２つの推定血糖値が一致するようにバイアス補正を行った上で、新たに作成した検量モデルを用い以降の血糖値推定を行なった。
　上記の手法で行った推定血糖値４２と、採血による実測血糖値４１との比較を図７に示す。図中Ｓ１は基準スペクトル測定時を示す。実測血糖値４１と推定血糖値４２の相関係数は０．８１で、実測血糖値４１からの誤差±２０％以内に推定血糖値４２が存在する割合は９２．３%であった。
　比較例として、実施例１と同じ実験データを用い、スペクトル変化を判断することなく単一の検量モデルで血糖値を推定した。用いた検量モデルは、スペクトル表皮組織に外乱を付与せずに真皮層にのみ血糖値、水分量、蛋白質濃度、脂質濃度変化と、温度変化、散乱係数と異方散乱パラメータを上記実施例１と同様に変化させた差分スペクトルデータセットを用いて作成した。検量モデル作成手順も実施例と同様である。図１０にこの場合の推定血糖値４２と採血による実測血糖値４１との比較を示す。なお、本比較例では実施例１のように実験開始時からの安定した血糖値予測ができなかったので、実験開始後３５分後での実測スペクトルを基準スペクトルとして血糖値推定を行なった。本比較例における実測血糖値４１と推定血糖値４２の相関係数は０．３６で、実測血糖値４１からの誤差±２０％以内に推定血糖値４２が存在する割合は７０．６％であった。
　［実施例２］
　本実施例の血糖値推定の手順は実施例１と同じであるが、脂肪吸収ピーク波長（１７３０ｎｍ）の差分吸光度をそのまま用いるのでなく、基準波長を１６５０ｎｍ（１４３０ｎｍから１８５０ｎｍの波長範囲で吸光度が最小になる波長）に定め、基準波長と吸収ピーク波長の差分吸光度の差を用いて血糖値推定に用いる検量モデルの変更についての判断を行った。吸光度スペクトルの経時変化はベースラインの変化が無視できない場合もあり、このような場合、本実施例のように基準波長と吸収ピーク波長の差分吸光度の差を判断基準とすることが的確な判断につながる。結果的に血糖値推定の結果は実施例１と同じとなった。基準波長の設定は１６５０ｎｍに限るものではなく、スペクトル変化の特徴を捉えるのに都合が良い波長を選定すれば良い。
　［実施例３］
　本実施例の血糖値推定の手順は実施例１と同じである。相違点は、検量モデルの選択を水吸収ピーク波長（１４５０ｎｍ）と脂肪吸収ピーク波長（１７３０ｎｍ）の２つの波長を用いて検量モデルの変更の要不要を判断した点にある。ここでの判断は、水吸収ピーク波長の差分吸光度と脂肪吸収ピーク波長の差分吸光度の大きさを比較し、水吸収ピーク波長の方が大きければ、外乱として表皮層に水分量変化を与えた差分スペクトルデータセットから作成した検量モデルを選択し、脂肪吸収ピーク波長の方が大きければ、外乱として表皮層の異方散乱パラメータ（Ｇファクター）を変化させた差分データセットから作成した検量モデルを選択するという単純なもので行った。血糖値推定の結果は結果的に実施例１と同じとなった。
　［実施例４］
　本実施例の血糖値推定の手順は実施例１と同じである。ただし、外乱として表皮層の異方散乱パラメータ（Ｇファクター）を変化させた差分データセットの代わりに、外乱として皮下組織に脂肪濃度変化を与えた差分データセットを用いた。検量モデル選択の判断は実施例１と同様であるので、脂肪吸収ピーク波長の差分吸光度が０．００２を越えた場合に、本実施例における差分データセットを用いることになる。血糖値推定の結果は結果的に実施例１とほぼ同じとなった。
　［実施例５］
　本実施例の血糖値推定の手順は実施例１と同じである。相違点は、基準スペクトルを３０分毎に変更し、基準スペクトルに対する３０分後の実測スペクトルの差分スペクトル形状によって検量モデルの変更の判断を行っている点にある。本実施例における差分スペクトルの経時変化を図８に示す。基準スペクトルの見直しは３０分毎に行ったが、この時間間隔に限るものではなく、必要時に適宜行えば一定時間毎に行う必要もない。
　本実施例で準備した差分データセットは、外乱として表皮層に水分量変化を与えた差分スペクトルデータセットと、外乱として表皮層の異方散乱パラメータ（Ｇファクター）を変化させた差分データセットの２種類である。
　実施例１と同様に、実験開始時には外乱状態を判断する差分スペクトルを持たないことから、予め作成した複数の差分スペクトルデータセットから、外乱として表皮層に水分量変化を与えた差分スペクトルデータセットを用いた。
　また、本実施例においては検量モデルの選択判断を水の吸収ピーク波長（１４５０ｎｍ）を用いて行った。この判断は、水の吸収ピーク波長（１４５０ｎｍ）の差分吸光度と基準波長（１６５０ｎｍ）の差分吸光度の差が正か負かという単純なもので行った。
　図８から分かるように、２回目の判断までと６回目の判断は水の吸収ピーク波長の差分吸光度から基準波長の差分吸光度を引いた値が正であるので、外乱として表皮層に水分量変化を与えた差分スペクトルデータセットから作成した検量モデルをそのまま用いて血糖値の推定を行なった。３回目から５回目の判断と７回目以降の判断は、水の吸収ピーク波長の差分吸光度から基準波長の差分吸光度を引いた値が負であるので、予め準備した差分データセットより、外乱として表皮層の異方散乱パラメータ（Ｇファクター）を変化させた差分データセットを用いて血糖値の推定を行った。
　差分スペクトルデータセットへ加算する基準スペクトルを３０分毎に変更したことから、上記判断基準に応じた差分スペクトルを用いた検量モデルの作成を３０分毎に行っていることになる。
　また、本実施例においても、検量モデルの作成を行った時点において、それ以前に用いていた検量モデルと新たに作成した検量モデルとでそれぞれ血糖値を推定し、得られた２つの推定血糖値が一致するようにバイアス補正を行った上で、新たに作成した検量モデルを用い以降の血糖値推定を行なった。
　上記の手法で行った推定血糖値４２と、採血による実測血糖値４１の比較を図９に示す。本実施例における実測血糖値４１と推定血糖値４２の相関係数は０．８１で、実測血糖値４１からの誤差±２０％以内に推定血糖値４２が存在する割合は８８．５％であった。
　本発明は上述のように血糖値推定を目的とするものであるが、ここで示した技術はこれに限定されるものではなく、血糖値以外の生体成分、たとえば尿酸値、コレステロール量、中性脂肪量、アルブミン量、グロブリン量、酸素飽和度、ヘモグロビン量、ミオグロビン量などの生理指標の推定にも応用することができる。
　以上述べたように、本発明の血糖値推定装置は、経時的に測定された生体の光学的スペクトルと検量モデルとから非侵襲で血糖値を経時的に演算するように構成されている。血糖値推定装置は、検量モデル作成手段を有している。検量モデル作成手段は、複数の検量モデルあるいは検量モデルの作成用の複数のデータセットから検量モデルを作成するように構成されている。前記検量モデル作成手段は、被験者の生体スペクトルを測定して基準スペクトルを設定するように構成されている。前記検量モデル作成手段は、上記基準スペクトル測定時以外の時間に測定した測定スペクトルと上記基準スペクトルとの差である差分スペクトルを求めるように構成されている。前記検量モデル作成手段は、上記差分スペクトルの変化に応じて上記演算に用いる検量モデルを変更するように構成されている。
　これにより、微量成分である血糖値の推定を高い精度で行うことができる血糖値推定装置が得られる。より詳しく説明すると、微量成分である血糖値の推定を経時的にモニタリングする際に、きわめて高い精度の血糖値の推定を行うことができる。
　また、血糖値推定装置は、測定期間内に上記差分スペクトルの変化に応じた検量モデルの変更を複数回行うものである。これにより、変化する外乱に対応する検量モデルが適宜選択される。その結果、正確な血糖値を推定できる。
　また、血糖値推定装置は、差分スペクトルの変化に応じた上記検量モデル選択に用いる基準スペクトルを一定時間以後に変更するものである。これにより、基準スペクトルは、随時更新される。したがって、検量モデルは、随時更新された基準スペクトルを用いて作成される。その結果、正確な血糖値が推定できる。
　また、血糖値推定装置は、測定期間内に検量モデル変更を複数回行うにあたり、変更を行なう以前に用いた検量モデルと新たに採用した検量モデルとで夫々推定値を演算する。続いて、血糖値推定装置は、得られた２つの推定値が一致するようにバイアス補正を行う。血糖値推定装置は、バイアス補正を行った後、以降の血糖値推定を行う。これにより、正確な血糖値を推定できる。
　また、血糖値推定装置は、さらに光源と、測定プローブと、演算装置とを備えている。光源は、光を放出するように構成されている。測定プローブは、前記光を受けるように構成されている。測定プローブは、受けた光を生体に照射するように構成されており、これにより生体に照射された前記光は生体によって散乱反射されて、拡散反射光が発生する。測定プローブは、前記拡散反射光を受けるように構成されている。演算装置は、前記拡散反射光に含まれる生体の光学スペクトルを取り出すように構成されている。演算装置は、前記検量モデル作成手段を有している。
　また、前記演算装置は、測定手段と、血糖値推定手段とを有している。測定手段は、前記拡散反射光に含まれる生体の光学的スペクトルを取り出すように構成されている。血糖値推定手段は、測定手段によって経時的に測定された生体の光学的スペクトルと検量モデルとから、非侵襲で血糖値を経時的に演算するように構成されている。
　また、前記検量モデル作成手段は、基準スペクトル設定手段と、測定スペクトル設定手段と、差分スペクトル算出手段と、検量モデル変更手段とを有している。基準スペクトル設定手段は、被験者の生体スペクトルを測定して基準スペクトルを設定するように構成されている。測定スペクトル設定手段は、上記基準スペクトル測定時以外の時間に測定した生体スペクトルを測定スペクトルとして設定するように構成されている。差分スペクトル算出手段は、上記測定スペクトルと上記基準スペクトルとの差を差分スペクトルとして求めるように構成されている。検量モデル変更手段は、上記差分スペクトルの変化に応じて上記演算に用いる検量モデルを変更するように構成されている。
　前記測定スペクトル設定手段は、現在の測定スペクトルを第１測定スペクトルとして設定するように構成されている。また、測定スペクトル設定手段は、現在の測定スペクトルの前回の測定スペクトルを第２測定スペクトルとして設定するように構成されている。差分スペクトル算出手段は、第１測定スペクトルと基準スペクトルとの差を第１差分スペクトルとして算出するように構成されている。差分スペクトル算出手段は、第２測定スペクトルと基準スペクトルとの差を第２差分スペクトルとして算出するように構成されている。差分スペクトル算出手段は、前記第１差分スペクトルと前記第２差分スペクトルとの間の差を差分スペクトルの変化として算出するように構成されている。検量モデル変更手段は、前記差分スペクトルの変化に応じて前記演算に用いる検量モデルを変更するように構成されている。これにより、変化する外乱に対応する検量モデルが適宜選択される。その結果、正確な血糖値を推定できる。
　また、実施例５において、基準スペクトルを３０分毎に変更し、基準スペクトルに対する３０分後の実測スペクトルの差分スペクトル形状によって検量モデルの変更の判断を行っている。すなわち、実測スペクトルの３０分前に測定された基準スペクトルを第１基準スペクトルとして使用する。第１基準スペクトルの３０分前に測定された基準スペクトルを第２基準スペクトルとして使用する。
　すなわち、実施例５に示すように、測定スペクトル設定手段は、現在の測定スペクトルを第１測定スペクトルとして設定するように構成されている。測定スペクトル設定手段は、現在の測定スペクトルの前の回の測定スペクトルを第２測定スペクトルとして設定するように構成されている。基準スペクトル設定手段は、基準スペクトルを設定してから第１の所定の時間が経過するごとに、再び被験者の生体スペクトルを測定して基準スペクトルを設定するように構成されている。基準スペクトル測定手段は、前記測定スペクトル設定手段が第１測定スペクトルを測定したときよりも第２の所定の時間前に測定された基準スペクトルを第１基準スペクトルとして設定するように構成されている。基準スペクトル測定手段は、第１基準スペクトルの前の回に設定された基準スペクトルを第２基準スペクトルとして設定するように構成されている。差分スペクトル算出手段は、第１測定スペクトルと第１基準スペクトルとの差を第１差分スペクトルとして算出する。差分スペクトル算出手段は、第２測定スペクトルと第２基準スペクトルとの差を第２差分スペクトルとして算出する。差分スペクトル算出手段は、前記第１差分スペクトルと前記第２差分スペクトルとの間の差を差分スペクトルの変化として算出する。検量モデル変更手段は、前記差分スペクトルの変化に応じて前記演算に用いる検量モデルを変更するように構成されている。これにより、基準スペクトル及び測定スペクトルは随時更新される。したがって、差分スペクトルも随時更新され、その結果、検量モデルは、更新された差分スペクトルの変化から作成される。そして、更新された検量モデルと、生体の光学的スペクトルとから、血糖値推定装置は、非侵襲で経時的に血糖値を演算する。したがって、正確な血糖値を推定できる。
　また、第１基準スペクトルは、前記第１測定スペクトルを測定するよりも前に測定された基準スペクトルであり、かつ、最も新しい基準スペクトルであることが好ましい。
　また、血糖値推定手段は、前記差分スペクトル算出手段が差分スペクトルを算出していないとき、あらかじめ定められた検量モデルと、測定手段が経時的に測定した生体の光学的スペクトルとから、非侵襲で血糖値を経時的に演算するように構成されている。この場合、差分スペクトル算出手段が差分スペクトルの差を算出していない場合であっても、血糖値推定装置は、血糖値を推定することができる。
　検量モデル変更手段は、前記差分スペクトル算出手段が差分スペクトルの差を算出していないとき、前記複数の検量モデルあるいは前記検量モデル作成用の複数のデータセットから所定の検量モデルを作成するように構成されている。血糖値推定手段は、前記差分スペクトル算出手段が差分スペクトルを算出していないとき、前記あらかじめ定められた検量モデルと、測定手段が経時的に測定した生体の光学的スペクトルとから、非侵襲で血糖値を経時的に演算するように構成されている。この場合も、差分スペクトル算出手段が差分スペクトルの差を算出していない場合であっても、血糖値推定装置は、血糖値を推定することができる。
　また、実施例１に示すように、演算に用いる検量モデルの変更を、上記差分スペクトルにおける水ピークの成長に応じて行っている。言い換えると、演算に用いる検量モデルの変更は、前記差分スペクトルにおける水によって吸収される光のピーク波長の変化に基づいて行っている。この水によって吸収される光のピーク波長は、実施例１において、１４５０ｎｍとしている。しかしながら、この水によって吸収される光のピーク波長は、１４５０ｎｍに限定されない。具体的には、水によって吸収される光のピーク波長は、１４３０ｎｍ以上１４８０ｎｍ以下の範囲であればよい。
　また、実施例２に示すように、演算に用いる検量モデルの変更を、上記差分スペクトルにおける脂肪ピークの成長に応じて行っている。言い換えると、演算に用いる検量モデルの変更は、前記差分スペクトルにおける脂肪によって吸収される光のピーク波長の変化に基づいて行っている。この脂肪によって吸収される光のピーク波長は、実施例２において、１７３０ｎｍとしている。しかしながら、脂肪によって吸収される光のピーク波長は、１７３０ｎｍに限定されない。具体的には、脂肪によって吸収される光のピーク波長は、１６７０ｎｍ以上１７８０ｎｍ以下の範囲であればよい。

Claims (19)

  1. 　経時的に測定された生体の光学的スペクトルと検量モデルとから非侵襲で血糖値を経時的に演算する血糖値推定装置であって、複数の検量モデルあるいは検量モデル作成用の複数のデータセットから検量モデルを作成する検量モデル作成手段を備えており、被験者の生体スペクトルを測定して基準スペクトルを設定するように構成されており、上記基準スペクトル測定時以外の時間に測定した測定スペクトルと上記基準スペクトルとの差である差分スペクトルを求めるように構成されており、上記差分スペクトルの変化に応じて上記演算に用いる検量モデルを変更するように構成されていることを特徴とする血糖値推定装置。
  2. 　測定期間内に上記差分スペクトルの変化に応じた検量モデルの変更を複数回行うものであることを特徴とする請求項１記載の血糖値推定装置。
  3. 　上記差分スペクトルの変化に応じた上記検量モデル選択に用いる基準スペクトルを一定時間以後に変更するものであることを特徴とする請求項１または２に記載の血糖値推定装置。
  4. 　測定期間内に検量モデル変更を複数回行うにあたり、変更を行なう以前に用いた検量モデルと新たに採用した検量モデルとで夫々推定値を演算し、得られた２つの推定値が一致するようにバイアス補正を行った上で以降の血糖値推定を行うものであることを特徴とする請求項２記載の血糖値推定装置。
  5. 　演算に用いる検量モデルの変更を、上記差分スペクトルにおける水ピークの成長に応じて行うものであることを特徴とする請求項１～４のいずれかの項に記載の血糖値推定装置。
  6. 　演算に用いる検量モデルの変更を、上記差分スペクトルにおける脂肪ピークの成長に応じて行うものであることを特徴とする請求項１～４のいずれかの項に記載の血糖値推定装置。
  7. 　演算に用いる検量モデルの変更を、上記差分スペクトルにおける水ピークの成長と脂肪ピークの成長とに応じて行うものであることを特徴とする請求項１～４のいずれかの項に記載の血糖値推定装置。
  8. 　複数の検量モデルあるいは検量モデルの作成用の複数のデータセットは、水の光学定数変化と脂肪の光学定数変化の少なくとも一方を外乱として組み込んだ数値シミュレーションで作成したものであることを特徴とする請求項１～７のいずれか１項に記載に血糖値推定装置。
  9. 　水ピーク成長に対応する検量モデル、あるいは水ピーク成長に対応する検量モデル作成用のデータセットは、皮膚組織の光伝播を模擬するものであるとともに外乱成分として与える光学定数変化が少なくとも表皮組織に水分量変化を与えた数値シミュレーションで作成したものであることを特徴とする請求項１～８のいずれか１項に記載の血糖値推定装置。
  10. 　脂肪ピーク成長に対応する検量モデル、あるいは脂肪ピーク成長に対応する検量モデル作成用のデータセットは、皮膚組織の光伝播を模擬するものであるとともに外乱成分として与える光学定数変化が少なくとも皮下組織に脂肪濃度変化を与えた数値シミュレーションで作成したものであることを特徴とする請求項１～８のいずれか１項に記載の血糖値推定装置。
  11. 　脂肪ピーク成長に対応する検量モデル、あるいは脂肪ピーク成長に対応する検量モデル作成用のデータセットは、皮膚組織の光伝播を模擬するものであるとともに外乱成分として与える光学定数変化が少なくとも表皮組織に散乱特性変化を与えた数値シミュレーションで作成したものであることを特徴とする請求項１～８のいずれか１項に記載の血糖値推定装置。
  12. 　前記血糖値推定装置は、さらに光源と、測定プローブと、演算装置とを備えており、
    　前記光源は、光を放出するように構成されており、
    　前記測定プローブは、前記光を受けるように構成されており、受けた光を生体に照射するように構成されており、これにより生体に照射された前記光は生体によって散乱反射されて、拡散反射光が発生し、
    　前記測定プローブは、前記拡散反射光を受けるように構成されており、
    前記演算装置は、前記拡散反射光に含まれる生体の光学スペクトルを取り出すように構成されており、
    　前記演算装置は、前記検量モデル作成手段を有していることを特徴とする請求項１～１１のいずれかに記載の血糖値推定装置。
  13. 　前記演算装置は、測定手段と、血糖値推定手段とを有しており、
    　前記測定手段は、前記拡散反射光に含まれる生体の光学的スペクトルを取り出すように構成されており、
    　前記血糖値推定手段は、測定手段によって経時的に測定された生体の光学的スペクトルと検量モデルとから、非侵襲で血糖値を経時的に演算するように構成されていることを特徴とする請求項１～１２のいずれかに記載の血糖値推定装置。
  14. 　前記検量モデル作成手段は、基準スペクトル設定手段と、測定スペクトル設定手段と、差分スペクトル算出手段と、検量モデル変更手段とを有しており、
    　基準スペクトル設定手段は、被験者の生体スペクトルを測定して基準スペクトルを設定するように構成されており、
    　測定スペクトル設定手段は、上記基準スペクトル測定時以外の時間に測定した生体スペクトルを測定スペクトルとして設定するように構成されており、
    　差分スペクトル算出手段は、上記測定スペクトルと上記基準スペクトルとの差を差分スペクトルとして求めるように構成されており、
    　検量モデル変更手段は、上記差分スペクトルの変化に応じて上記演算に用いる検量モデルを変更するように構成されていることを特徴とする請求項１～１３のいずれかに記載の血糖値推定装置。
  15. 　前記測定スペクトル設定手段は、現在の測定スペクトルを第１測定スペクトルとして設定するように構成されており、かつ、前回の測定スペクトルを第２測定スペクトルとして設定するように構成されており、
    　前記差分スペクトル算出手段は、第１測定スペクトルと基準スペクトルとの差を第１差分スペクトルとして算出し、
    　前記差分スペクトル算出手段は、第２測定スペクトルと基準スペクトルとの差を第２差分スペクトルとして算出し、
    　前記差分スペクトル算出手段は、前記第１差分スペクトルと前記第２差分スペクトルとの間の差を差分スペクトルの変化として算出し、
    　前記検量モデル変更手段は、前記差分スペクトルの変化に応じて前記演算に用いる検量モデルを変更するように構成されていることを特徴とする請求項１～１４のいずれかに記載の血糖値推定装置。
  16. 　前記測定スペクトル設定手段は、現在の測定スペクトルを第１測定スペクトルとして設定するように構成されており、かつ、現在の測定スペクトルの前の回の測定スペクトルを第２測定スペクトルとして設定するように構成されており、
    　前記基準スペクトル設定手段は、基準スペクトルを設定してから第１の所定の時間が経過するごとに、再び被験者の生体スペクトルを測定して基準スペクトルを設定するように構成されており、
    　前記基準スペクトル測定手段は、前記測定スペクトル設定手段が第１測定スペクトルを測定したときよりも第２の所定の時間前に測定された基準スペクトルを第１基準スペクトルとして設定するように構成されており、
    　前記基準スペクトル測定手段は、第１基準スペクトルの前の回に設定された基準スペクトルを第２基準スペクトルとして設定するように構成されており、
    　前記差分スペクトル算出手段は、第１測定スペクトルと第１基準スペクトルとの差を第１差分スペクトルとして算出し、
    　前記差分スペクトル算出手段は、第２測定スペクトルと第２基準スペクトルとの差を第２差分スペクトルとして算出し、
    　前記差分スペクトル算出手段は、前記第１差分スペクトルと前記第２差分スペクトルとの間の差を差分スペクトルの変化として算出し、
    　前記検量モデル変更手段は、前記差分スペクトルの変化に応じて前記演算に用いる検量モデルを変更するように構成されていることを特徴とする請求項１～１４のいずれかに記載の血糖値推定装置。
  17. 　前記第１基準スペクトルは、前記第１測定スペクトルを測定するよりも前に測定された基準スペクトルであり、かつ、最も新しい基準スペクトルであることを特徴とする請求項１６に記載の血糖値推定装置。
  18. 　前記血糖値推定手段は、前記差分スペクトル算出手段が差分スペクトルを算出していないとき、あらかじめ定められた検量モデルと、測定手段が経時的に測定した生体の光学的スペクトルとから、非侵襲で血糖値を経時的に演算するように構成されていることを特徴とする請求項１～１７のいずれかに記載の血糖値推定装置。
  19. 　前記検量モデル変更手段は、前記差分スペクトル算出手段が差分スペクトルの差を算出していないとき、前記複数の検量モデルあるいは前記検量モデル作成用の複数のデータセットから所定の検量モデルを作成するように構成されており、
    　前記血糖値推定手段は、前記差分スペクトル算出手段が差分スペクトルを算出していないとき、前記あらかじめ定められた検量モデルと、測定手段が経時的に測定した生体の光学的スペクトルとから、非侵襲で血糖値を経時的に演算するように構成されていることを特徴とする請求項１～１８のいずれかに記載の血糖値推定装置。
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