JP2003137879A - ４−置換ベンゾピラン誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】２，２−ビス（フルオロメチル）−６−（パー
フルオロアルキル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オ
ンを出発物質として２，２−ビス（フルオロメチル）−
６−（パーフルオロアルキル）−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−４−カルボン酸を少ない工程数で効率的に製造す
る。 【解決手段】２，２−ビス（フルオロメチル）−６−
（パーフルオロアルキル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
４−オンをを塩基の存在下、パーフルオロアルカンスル
ホン酸と反応させる。続いて得られた生成物をパラジウ
ム触媒の存在下、一酸化炭素と反応させ、２，２−ビス
（フルオロメチル）−６−（パーフルオロアルキル）−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボン酸を得る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医農薬中間体とし
て有用な４−置換ベンゾピラン誘導体である、式［１］
で表される２，２−ビス（フルオロメチル）−６−（パ
ーフルオロアルキル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−
カルボン酸の製造方法に関する。

【０００２】

【化７】

【０００３】（式中、Ｒ₁はＣ_nＦ_2n+1（ｎは１〜１０の
整数の何れかを表す）で表される炭素構造に分岐を有し
ても良いパーフルオロアルキル基を表す。）

【０００４】

【従来の技術】一般式［１］で表される２，２−ビス
（フルオロメチル）−６−（パーフルオロアルキル）−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボン酸は、ＷＯ／０
０／１８７５４号公報の「先行技術」の記載および、Bi
oorganic and Medical Chemistry 8 (2000)、1393
〜1405によれば、一般式［２］で表される２，２−ビス
（フルオロメチル）−６−（パーフルオロアルキル）−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン

【０００５】

【化８】

【０００６】を出発物質として、一般式［６］で表され
る４−ブロモ−２，２−ビス(フルオロメチル)−６−
(パーフルオロアルキル)−２Ｈ−１−ベンゾピラン

【０００７】

【化９】

【０００８】を経由して、合計５工程で合成できる。
（式中、Ｒ₁はＣ_nＦ_2n+1（ｎは１〜１０の整数の何れか
を表す）で表される炭素構造に分岐を有しても良いパー
フルオロアルキル基を表す。） すなわち、一般式［２］のベンゾピラノンを水素化ホウ
素ナトリウム等で還元し、一般式［７］のベンゾピラノ
ールを得、次いでｐ−トルエンスルホン酸等の脱水剤を
作用させて、一般式［８］のベンゾピラン誘導体を得
る。このベンゾピラン誘導体を臭素でブロモ化し、一般
式［９］のジブロモベンゾピランを得、さらに塩基を作
用させて、一般式［６］の４−ブロモベンゾピランを得
る。最後に４−ブロモベンゾピランをパラジウム錯化合
物および塩基の存在下、一酸化炭素と反応させれば、一
般式［１］で表されるベンゾピランカルボン酸が得られ
る。

【０００９】

【化１０】

【００１０】（式中、Ｒ₁はＣ_nＦ_2n+1（ｎは１〜１０の
整数の何れかを表す）で表される炭素構造に分岐を有し
ても良いパーフルオロアルキル基を表す。） この他に、ＷＯ／００／１８７５４号公報は、一般式
［１０］で表される３，４−ジハロゲノ−１−パーフル
オロアルキルベンゼンを出発原料として合計４工程を経
て一般式［６］の４−ブロモベンゾピランを得る方法、
一般式［１１］で表されるアセチレン誘導体から合計４
工程を経て４−ブロモベンゾピランを得る方法、ならび
に一般式［１２］で表されるアセチレン誘導体を熱環化
させて４−ブロモベンゾピランを得る方法をそれぞれ開
示している。

【００１１】

【化１１】

【００１２】（式中、Ｒ₁はＣ_nＦ_2n+1（ｎは１〜１０の
整数の何れかを表す）で表される炭素構造に分岐を有し
ても良いパーフルオロアルキル基を表す。Ｘ、Ｙはそれ
ぞれ独立にハロゲン原子を表す。）

【００１３】

【発明が解決しようとしている課題】上記の公知法の中
で、使用する各試薬の入手の容易さや、反応の選択率を
考慮すると、一般式［２］で表されるベンゾピラノンを
出発物質とする方法は有利な方法である。また本出願人
は、特願２００１−３００３１４において、一般式
［２］で表されるベンゾピラノンの原料である一般式
［５］で表される５−パーフルオロアルキル−２−ヒド
ロキシアセトフェノンを有利に合成する新規方法も開示
している。

【００１４】

【化１２】

【００１５】しかし公知の方法をそのまま採用すると、
一般式［２］のベンゾピラノンを出発物質として一般式
［１］で表されるベンゾピランカルボン酸を得るために
合計５工程が必要であり、工程数が多いためその処理が
煩雑となる。したがって、より少ない工程数でベンゾピ
ランカルボン酸を合成する方法が望まれていた。

【００１６】

【課題を解決するための手段】発明者らは、上記問題を
解決するために鋭意検討を重ね、一般式［２］で表され
るベンゾピラノンを出発物質として、４−ブロモベンゾ
ピランを経由することなく、一般式［１］のベンゾピラ
ンカルボン酸を２工程で合成する、新規な製造法を見い
だした。

【００１７】すなわち、一般式［２］で表されるベンゾ
ピラノンを、塩基の存在下、一般式［３］で表されるパ
ーフルオロアルカンスルホン酸無水物

【００１８】

【化１３】

【００１９】と反応させると、一般式［４］で表される
パーフルオロアルカンスルホン酸−２，２−ビス(フル
オロメチル)−６−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−１−
ベンゾピラン−４−イルエステル

【００２０】

【化１４】

【００２１】がごく円滑に得られることを見いだし（こ
れを第１工程という）、次いでこのスルホン酸エステル
を、パラジウム錯化合物と塩基の存在下、一酸化炭素と
反応させることで、目的とするベンゾピランカルボン酸
が容易に得られる（これを第２工程という）ことを見い
だした。（式中、Ｒ₁はＣ_nＦ_2n+1（ｎは１〜１０の整数
の何れかを表す）で表される炭素構造に分岐を有しても
良いパーフルオロアルキル基を表す。Ｒ₂とＲ₃はそれぞ
れ独立にＣ_nＦ_2n+1（ｎは１〜１０の整数の何れかを表
す）で表される炭素構造に分岐を有しても良い低級パー
フルオロアルキル基である。またＲ₄は前記Ｒ₂またはＲ
₃の何れかを表す。） さらに本発明者らは、上記第２工程において、系内にヨ
ウ化カリウム、塩化リチウムなどの中性無機塩類を共存
させると、反応が特に好ましく進行することを見いだ
し、本発明の完成に到ったものである。

【００２２】このように本発明は、一般式［２］で表さ
れる２，２−ビス（フルオロメチル）−６−（パーフル
オロアルキル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンを
塩基の存在下、一般式［３］で表されるパーフルオロア
ルカンスルホン酸無水物と反応させ、一般式［４］で表
されるパーフルオロアルカンスルホン酸−２，２−ビス
(フルオロメチル)−６−(パーフルオロアルキル)−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−４−イルエステルを合成し（第１
工程）、次いで得られた一般式［４］で表されるスルホ
ン酸エステルを、パラジウム錯化合物および塩基の存在
下、一酸化炭素と反応させる（第２工程）ことを特徴と
する、一般式［１］で表される２，２−ビス（フルオロ
メチル）−６−（パーフルオロアルキル）−２Ｈ−１−
ベンゾピラン−４−カルボン酸を少ない工程数で簡便に
製造する方法を提供するものである。

【００２３】本発明の反応スキームを次に示す。

【００２４】

【化１５】

【００２５】以下、本発明につき詳細に説明する。本発
明においてＲ₁はＣ_nＦ_2n+1（ｎは１〜１０の整数の何れ
かを表す）で表される炭素構造に分岐を有しても良いパ
ーフルオロアルキル基を表す。この中で、原料の入手の
し易さを考慮するとｎは１，２または３であることが好
ましく、この場合Ｒ₁は具体的にはトリフルオロメチル
基、ペンタフルオロエチル基、ヘプタフルオロ−ｎ−プ
ロピル基、ヘプタフルオロ−ｉ−プロピル基のことであ
る。さらにこの中でも原料の入手のし易さ、生成物の有
用性の顕著さを考慮するとｎは１であること（Ｒ₁がト
リフルオロメチル基であること）が特に好ましい。

【００２６】まず第１工程につき説明する。第１工程
は、一般式［２］で表されるベンゾピラノンを塩基の存
在下、一般式［３］で表されるパーフルオロアルカンス
ルホン酸無水物と０〜１００℃、好ましくは０〜６０
℃、さらに好ましくは０〜３０℃で反応させて、一般式
［４］で表されるスルホン酸エステルを得る工程であ
る。

【００２７】この反応には塩基が必要である。塩基の種
類には特に制限はないが、ピリジン、モノメチルピリジ
ン類、ジメチルピリジン類、モノエチルピリジン類、ト
リメチルピリジン類、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−
４−メチルピリジン、４−ジメチルアミノピリジン（Ｄ
ＭＡＰ）など、ピリジン系の塩基を用いると反応が進み
やすいため、好ましい。これらの中で２，６−ジ−ｔｅ
ｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン、４−ジメチルアミ
ノピリジン（ＤＭＡＰ）は特に好ましい。塩基の量に特
別の制限はないが、一般式［２］の化合物１モルに対
し、好ましくは１〜１０モル、さらに好ましくは１〜４
モル使用する。塩基の量が上記の範囲より少ないと、反
応が十分に進行しないことがあり、逆に上記範囲より多
いと、経済的に不利となるから好ましくない。

【００２８】一般式［３］で表されるパーフルオロアル
カンスルホン酸無水物としては、トリフルオロメタンス
ルホン酸無水物、ペンタフルオロエタンスルホン酸無水
物等が挙げられる。Ｒ₂とＲ₃がお互いに異なる酸無水物
であってもよいが、このような酸無水物は一般に高価で
あるため、Ｒ₂とＲ₃がお互いに等しい酸無水物の方が好
ましい。これらの中でトリフルオロメタンスルホン酸無
水物は入手が特に容易なため特に好ましい。パーフルオ
ロアルカンスルホン酸の使用量はベンゾピラノン１モル
に対し、１〜１５モルであり、１〜５モルであることが
好ましく、１〜３モルであることがさらに好ましい。パ
ーフルオロアルカンスルホン酸の使用量が１モルよりも
少ないと反応が十分に進行せず、逆に１５モルよりも多
いと経済的に不利であるから好ましくない。

【００２９】この反応には溶媒を用いることが好まし
く、溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、四塩
化炭素、１，２−ジクロロエタンなどを好ましい例とし
て挙げることができるが、これらに限定されない。反応
時間は概ね１０〜２００時間であるが、条件によりこれ
と異なる場合があるため、液体クロマトグラフィー、薄
相クロマトグラフィーなど、汎用の分析法で反応の進行
状況を観測し、原料が十分に消費されたことを確認した
後に、反応工程を終了することが好ましい。

【００３０】反応終了後の精製操作は通常の有機合成の
手法によればよく、特に限定されない。例えば、反応混
合物を水洗し、低沸点有機溶媒に抽出した後、カラムク
ロマトグラフィー、再結晶、溶媒留去などの方法を施せ
ば、一般式［４］で表されるスルホン酸エステルを得る
ことができる。

【００３１】ここで、第１工程の出発物質である一般式
［２］で表されるベンゾピラノンはどのような方法で合
成したものを用いてもよい。しかし、本出願人は特願２
００１−３００３１４において、一般式［５］で表され
る５−パーフルオロアルキル−２−ヒドロキシアセトフ
ェノン類を有利に合成する新規方法を開示している。こ
のため、ＷＯ／００／１８７５４号公報の「先行技術」
の記載および、Bioorganic and Medical Chemistry
8 (2000)、1393〜1405の記載にしたがって、一般式
［５］のヒドロキシアセトフェノンを塩基の存在下、
１，３−ジフルオロアセトンと反応させ一般式［２］で
表されるベンゾピラノンを得る方法が、経済的な意味か
ら特に好ましい。

【００３２】

【化１６】

【００３３】すなわち一般式［５］のヒドロキシアセト
フェノン、１，３−ジフルオロアセトン、塩基を混合
し、好ましくは０〜６０℃で、さらに好ましくは２０〜
４０℃で、溶媒の存在下撹拌すれば、一般式［２］のベ
ンゾピラノンが合成される。塩基としてはピロリジン
が、溶媒としてはメタノールが例示されるがこれに限定
されない。一般式［５］のヒドロキシアセトフェノン、
塩基、１，３−ジフルオロアセトンは１：１：１のモル
比で混合すれば本反応を達するが、混合比はこれに限定
されない。塩基と１，３−ジフルオロアセトンをやや過
剰（ヒドロキシアセトフェノン１モルに対し、各々１〜
５モル、特に好ましくは各々１〜２モル）に使用すると
反応の転化率を向上することができ、望ましい手法とし
て挙げられる。得られた反応混合物から通常の有機合成
の手法によって精製操作を行えば一般式［２］のベンゾ
ピラノンを単離できる。この反応と精製操作については
Bioorganic and Medical Chemistry 8 (2000)、13
93〜1405に記載されている方法、条件にならって行えば
よく、また当業者が容易に類推できる範囲で方法、条件
を変更して行っても差し支えない。

【００３４】以下、第２工程につき、説明する。第２工
程は、第１工程で得られた一般式［４］で表されるスル
ホン酸エステルをパラジウム錯化合物および塩基の存在
下、一酸化炭素と反応させ、一般式［１］で表されるベ
ンゾピランカルボン酸を得る工程である。

【００３５】第２工程の反応に用いるパラジウム錯化合
物は特に限定されないが、ビス（ジベンジリデンアセト
ン）パラジウム（Ｐｄ（ｄｂａ）₂）、トリス（ジベン
ジリデン）（クロロホルム）ジパラジウム（Ｐｄ₂（ｄ
ｂａ）₃（ＣＨＣｌ₃））、テトラキス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄）、Ｐｄ（Ｏ
ＣＯＭｅ）₂、ＰｄＣｌ₂、ＰｄＢｒ₂、ＰｄＣｌ₂（ＰＰ
ｈ₃）₂、Ｐｄ（ＯＣＯＭｅ）₂（ＰＰｈ₃）₂、ＰｄＢｒ₂
（ＰＰｈ₃）₂、ＰｄＢｒ₂（ＰＰｈ₃）₂、ＰｄＣｌ₂（Ｐ
Ｍｅ₃）₂、ＰｄＣｌ₂［Ｐ（Ｐｈ）₂ＣＨ₂ＣＨ₂Ｐ（Ｐ
ｈ）₂］、ＰｄＣｌ₂［Ｐ（Ｐｈ）₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂Ｐ
（Ｐｈ）₂］、ＰｄＣｌ₂［Ｐ（Ｐｈ）₂ＣＨ ₂ＣＨ₂ＣＨ₂
ＣＨ₂Ｐ（Ｐｈ）₂］、Ｐｄ₂Ｂｒ₄（ＰＰｈ₃）₂等が挙げ
られる。ここでＭｅはメチル基、Ｐｈはフェニル基を表
す。パラジウム錯化合物の使用量は、一般式［４］で表
されるスルホン酸エステル１モルに対し、０．００００
１モル〜０．５モル、好ましくは０．００００５〜０．
１モル、より好ましくは０．０００１〜０．１モルであ
る。０．００００１モルより少ないと反応が遅く工業的
に不利となり、一方０．５モルよりも多いことは反応性
の上では問題ないが経済的に不利であるので好ましくな
い。

【００３６】この反応にホスフィン類を添加すると、パ
ラジウム錯体が安定化し、反応が好ましく進行する場合
があり、ホスフィン類を添加してもよい。ホスフィン類
としては、トリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリル
ホスフィン、トリエチルホスフィン、トリ−ｎ−ブチル
ホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）
フェロセン（ｄｐｐｆ）、１，４−ビス（ジフェニルホ
スフィノ）ブタン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィ
ノ）プロパン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）
エタンなど、汎用のホスフィン化合物が例示される。ホ
スフィン類の添加量は前記のパラジウム錯化合物１モル
に対し、１０モル以内とすることが好ましく、５モル以
内であることがより好ましく、３モル以内であることが
さらに好ましい。ホスフィン類が１０モルよりも多い
と、反応速度が遅くなるだけでなく、経済的にも不利で
あるから好ましくない。但し第２工程の反応は、ホスフ
ィン類をあえて添加しなくとも進行するものであり、特
に後述の中性無機塩を共存させる場合、ホスフィンの添
加がなくとも、十分な反応速度が得られる場合がある。

【００３７】この反応には塩基の存在が必須である。塩
基としては、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウムなどの無機塩基、トリエチルアミン、トリプロピル
アミン、トリ−ｎ−オクチルアミン、トリアリルアミ
ン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどの有機塩
基を挙げることができるが、これらに限られない。塩基
の使用量は、一般式［４］で表されるスルホン酸エステ
ル１モルに対し、１〜１０モル、好ましくは１〜５モ
ル、さらに好ましくは１〜３モルである。１モルよりも
少ない場合には反応が十分に進行せず、収率低下の原因
となり、１０モルより多いと、目的物の収量にほとんど
変化はなく、未反応の塩基が系内に残るだけで経済的に
不利になるから好ましくない。

【００３８】第２工程の反応は無溶媒で行っても溶媒中
で行ってもよい。溶媒を使用する場合、ペンタン、ヘキ
サン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジエチルエーテ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトン、メチ
ルイソブチルケトン、アセトニトリル、ピリジン、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトア
ミド、ジメチルスルホキシド、水などを用いればよい。
上記塩基としてトリエチルアミン等、液体の塩基を使用
する場合にはこの塩基が溶媒の役割も兼ねるため、別途
溶媒を加えなくても同等の効果が得られることがある。

【００３９】第２工程の反応において、中性の無機塩が
共存すると、反応速度が向上し、より低い温度で、また
はより高い収率で、目的とする反応が進行するため、無
機塩を添加することが特に好ましい。無機塩としては、
フッ化カリウム、塩化カリウム、臭化カリウム、ヨウ化
カリウム、フッ化リチウム、塩化リチウム、臭化リチウ
ム、ヨウ化リチウムなどを挙げることができるが、これ
らに限られない。中性無機塩の使用量は、一般式［４］
で表されるスルホン酸エステル１モルに対して０．０１
〜１０モル、好ましくは０．１〜５モル、さらに好まし
くは０．５〜２モルである。中性無機塩が０．０１モル
より少ないと、敢えて添加する効果が得られず、一方１
０モルより多くとも収率にはほとんど向上が見られず、
経済的に不利になるから好ましくない。

【００４０】第２工程の反応は、上記の各試薬を反応器
に仕込んだ後、反応器を密閉し、系内に一酸化炭素を導
入し、常圧下もしくは加圧下で撹拌を継続することによ
り達する。一酸化炭素以外の気体を共存させることもで
き、この場合共存させる気体は窒素、ヘリウム、アルゴ
ンなどの不活性ガスが好ましく、空気、酸素はパラジウ
ムの触媒活性を低下することがあるので好ましくない。
通常は一酸化炭素以外の気体を敢えて共存させる必要は
ない。一酸化炭素分圧は好ましくは０．０１ＭＰａ〜１
０ＭＰａ、さらに好ましくは０．０５ＭＰａ〜１．５Ｍ
Ｐａである。ここで圧力は絶対圧を表す。一酸化炭素分
圧がこの範囲よりも低い場合には反応が十分に進行せ
ず、収率低下の原因になり、この範囲より高いと目的物
の収率にほとんど向上がなく、反応装置に強度が要求さ
れるなどの問題が生じるため、好ましくない。常圧下、
加圧下の反応の何れの場合も、反応進行に伴い一酸化炭
素が消費されるため、一酸化炭素分圧が一定の値に維持
されるように、一酸化炭素を逐次的または連続的に系内
に導入するのが好ましい。反応温度は０〜２００℃であ
り、０〜１５０℃であることが好ましく、０〜１２０℃
であることが特に好ましい。上述のパラジウム錯化合
物、中性無機塩、塩基などの種類や量によって、最適温
度は異なる。

【００４１】反応終了後の処理は通常の方法によればよ
く、特に制限されないが、反応混合物に大過剰の水を加
えて十分撹拌した上で、有機溶媒に抽出し、溶媒留去す
るなどの方法が挙げられ、目的とする一般式［１］で表
されるベンゾピランカルボン酸を単体として得ることが
できる。

【００４２】

【実施例】以下に、実施例により本発明の方法を具体的
に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定さ
れない。

【００４３】［実施例１］２，２−ビス（フルオロメチ
ル）−３，４−ジヒドロ−６−（トリフルオロメチル）
−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンの合成 温度計、還流冷却器、滴下ロ−トを備えた５０ｍｌ三口
フラスコに５−トリフルオロメチル−２−ヒドロキシア
セトフェノン２．２ｇ(１０．８ｍｍｏｌ)、１，３−ジ
フルオロアセトン２．２ｇ(２３．４ｍｍｏｌ)及びメタ
ノ−ル４０ｍｌを入れ、これら混合物を撹拌しながら、
３０〜３４℃でピロリジン２．０ｇ(２８．１ｍｍｏｌ)
を５分間で滴下した。６時間加熱還流した後、メタノ−
ルを留去、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え塩酸酸性にし、これ
を酢酸エチル３０ｍｌで２回抽出した。酢酸エチル抽出
液を合わせて水洗した後、無水硫酸マグネシウムにより
乾燥・濾過後、エバポレーターにて酢酸エチルを留去し
て得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開液：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／５）で精製
することにより１．１ｇの２，２−ビス（フルオロメチ
ル）−３，４−ジヒドロ−６−（トリフルオロメチル）
−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン（３．９ｍｍｏ
ｌ）を得た（収率３６％）。

【００４４】［２，２−ビス（フルオロメチル）−３，
４−ジヒドロ−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−４−オンの物性］ 融点：７３．０〜７４．５℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ、溶媒ＣＤＣｌ₃）σ
（ｐｐｍ）：２．９８（ｓ，２Ｈ）、４．６１（ｄｄ，
Ｊ＝４７．６，２．４Ｈｚ，４Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ
＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，
２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，
１Ｈ）¹⁹ Ｆ−ＮＭＲ（基準物質：ＣＣｌ₃Ｆ、溶媒ＣＤＣｌ₃）
σ（ｐｐｍ）：−６２．８１（ｓ，３Ｆ）、−２３２．
４０（ｔ，Ｊ＝４７．６Ｈｚ，２Ｆ） ［実施例２］２，２−ビス（フルオロメチル）−３，４
−ジヒドロ−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−
ベンゾピラン−４−オンの合成 温度計、還流冷却器、滴下ロ−トを備えた２００ｍｌ三
口フラスコに５−トリフルオロメチル−２−ヒドロキシ
アセトフェノン１０.０ｇ(４９．０ｍｍｏｌ)、１，３
−ジフルオロアセトン５．５３ｇ(５８．８ｍｍｏｌ)及
びメタノ−ル１５０ｍｌを入れ、これら混合物を撹拌し
ながら、氷冷下でピロリジン４．９ｍｌ(５８．８ｍｍ
ｏｌ)を１０分間で滴下した。室温１時間攪拌しさら
に、５時間加熱還流後、メタノールを留去、２ｍｏｌ／
Ｌ塩酸を加え塩酸酸性にし、これをメチルターシャリー
ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）１５０ｍｌで２回抽出し
た。ＭＴＢＥ抽出液を合わせて、６０ｍｌの２ｍｏｌ／
Ｌ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄、つづいて水洗した
後、５ｇの無水硫酸マグネシウムにより乾燥・濾過後、
エバポレ−タ−にてＭＴＢＥを留去し得られた残渣を再
結晶（再結晶溶媒：ＭＴＢＥ／ｎ−ヘキサン＝１／３）
することにより７．０６ｇの２，２−ビス（フルオロメ
チル）−３，４−ジヒドロ−６−（トリフルオロメチ
ル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン（２５．２ｍ
ｍｏｌ）を得た（収率５１．４％）。

【００４５】［実施例３］トリフルオロメタンスルホン
酸−２，２−ビス(フルオロメチル)−６−(トリフルオ
ロメチル)−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルエステ
ルの合成 温度計、滴下ロ−トを備えた５０ｍｌ三口フラスコに
２，２−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−
６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
−４−オン１．０ｇ(３．６ｍｍｏｌ)、２，６−ジ−ｔ
ｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン１．８ｇ(８．９
ｍｍｏｌ)及び塩化メチレン１０ｍｌを入れ、これら混
合物を撹拌しながら、氷水浴中５〜１０℃でトリフルオ
ロメタンスルホン酸無水物２．０ｇ（７．１ｍｍｏｌ）
を５分間で滴下した。滴下終了後、室温まで徐々に昇温
した後、室温で１４０時間撹拌した。エバポレーターに
て塩化メチレンを留去して得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（展開液：酢酸エチル／ｎ−ヘ
キサン＝１／８）で精製することにより１．１ｇのトリ
フルオロメタンスルホン酸−２，２−ビス(フルオロメ
チル)−６−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−４−イルエステル（２．７ｍｍｏｌ）を得た
（収率７５％）。 ［トリフルオロメタンスルホン酸−２，２−ビス(フル
オロメチル)−６−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−１−
ベンゾピラン−４−イルエステルの物性］¹ Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ、溶媒ＣＤＣｌ₃）σ
（ｐｐｍ）：４．５１−４．７３（ｍ，Ｊ＝４６．４Ｈ
ｚ，４Ｈ）、５．７８（ｓ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ
＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈ
ｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈ
ｚ，１Ｈ）¹⁹ Ｆ−ＮＭＲ（基準物質：ＣＣｌ₃Ｆ、溶媒ＣＤＣｌ₃）
σ（ｐｐｍ）：−６２．８５（ｓ，３Ｆ）、−７３．５
１（ｓ，３Ｆ）、−２３２．９１（ｔ，Ｊ＝４６．４Ｈ
ｚ，２Ｆ） ［実施例４］トリフルオロメタンスルホン酸−２，２−
ビス(フルオロメチル)−６−(トリフルオロメチル)−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルエステルの合成 温度計、滴下ロートを備えた２００ｍｌ三口フラスコに
２，２−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−
６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
−４−オン１０．７７ｇ(３８．５ｍｍｏｌ)、４−ジメ
チルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）１１．７ｇ(９６．１
ｍｍｏｌ)及び塩化メチレン９６ｍｌを入れ、これら混
合物を撹拌しながら、氷水浴中５〜１０℃でトリフルオ
ロメタンスルホン酸無水物２６．４ｇ（９３．６ｍｍｏ
ｌ）を５分間で滴下した。滴下終了後、室温まで徐々に
昇温した後、室温で１８時間撹拌した。

【００４６】反応液をろ過した後、これを２回水洗し
た。エバポレーターにて塩化メチレンを留去して得られ
た残渣を ５０ｍｌのヘキサンに溶解し、ろ過した。ろ
液を１２ｍｌの３ｍｏｌ／Ｌ（１４％）塩化アンモニウ
ム水溶液で洗浄し、ヘキサンを濃縮し、シリカゲルショ
ートカラムクロマトグラフィー（展開液：ＭＴＢＥ／ｎ
−ヘキサン＝１／１０）で精製することにより１２．５
３ｇのトリフルオロメタンスルホン酸−２，２−ビス
(フルオロメチル)−６−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−４−イルエステル（３０．４１ｍｍ
ｏｌ）を得た（収率７９．１％）。

【００４７】［実施例５］２，２−ビス（フルオロメチ
ル）−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−４−カルボン酸の合成 還流冷却器、温度計及び、一酸化炭素ガスを充填した風
船に接続した導入管を備えた５０ｍｌ三口フラスコにト
リフルオロメタンスルホン酸−２，２−ビス(フルオロ
メチル)−６−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−４−イルエステル１．０ｇ(２．４ｍｍｏ
ｌ)、酢酸カリウム０．９５ｇ(９．７ｍｍｏｌ)、ヨウ
化カリウム０．４ｇ(２．４ｍｍｏｌ)及びＮ，Ｎ−ジメ
チルアセトアミド１０ｍｌを入れ、これら混合物を撹拌
しながら、酢酸パラジウム６ｍｇ（０．０２７ｍｍｏ
ｌ）、トリフェニルホスフィン１４ｍｇ（０．０５３ｍ
ｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド２ｍｌの混
合物を加えた。常圧で、一酸化炭素雰囲気を維持しなが
ら、１２０℃で１時間撹拌を継続した。

【００４８】反応終了後、反応液を５０ｍｌの２ｍｏｌ
／Ｌ塩酸中に注ぎ込み、５分間振とうした後これを５０
ｍｌのエ−テル２回で抽出した。エーテル溶液を合わせ
て水洗した後、５ｇの無水硫酸マグネシウムにより乾燥
・濾過後、エバポレーターにてエ−テルを留去して得ら
れた残渣を５０ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に
溶解し５ｍｌの塩化メチレンで洗浄した。得られた水層
を濃塩酸で塩酸酸性にした後、５０ｍｌの酢酸エチル２
回で抽出した。酢酸エチル抽出液を合わせて水洗した
後、５ｇの無水硫酸マグネシウムにより乾燥・濾過後、
エバポレーターにて酢酸エチルを留去することにより
２，２−ビス（フルオロメチル）−６−（トリフルオロ
メチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボン酸
０．３ｇ（０．９７ｍｍｏｌ）を得た（収率４０．１
％）。 ［２，２−ビス（フルオロメチル）−６−（トリフルオ
ロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボン酸
の物性］ 融点：１５９〜１６１℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ、溶媒ＣＤＣｌ₃）σ
（ｐｐｍ）：４．５２−４．７４（ｍ，Ｊ＝４６．４Ｈ
ｚ，４Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ
＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，
２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，
１Ｈ）、１０．０−１０．４（１Ｈ，ｂｓ） ¹⁹Ｆ−ＮＭ
Ｒ（基準物質：ＣＣｌ₃Ｆ、溶媒ＣＤＣｌ₃）σ：−６
２．４８（ｓ，３Ｆ）、−２３３．９７（ｔ，Ｊ＝４
６．４Ｈｚ，２Ｆ）。

【００４９】［実施例６］２，２−ビス（フルオロメチ
ル）−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−４−カルボン酸の合成 還流冷却器、温度計及び一酸化炭素ガスを充填した風船
に接続した導入管を備えた５０ｍｌ三口フラスコにトリ
フルオロメタンスルホン酸−２，２−ビス(フルオロメ
チル)−６−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−４−イルエステル２．００ｇ(４．８５ｍｍｏ
ｌ)、酢酸カリウム１．９０ｇ(１９．４ｍｍｏｌ)、塩
化リチウム２０６ｍｇ(４．８５ｍｍｏｌ)及びＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド２５ｍｌを入れ、これら混合物を
撹拌しながら、トリス（ジベンジリデン）（クロロホル
ム）ジパラジウム（Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃（ＣＨＣｌ₃））
５０ｍｇ（０．０４８５ｍｍｏｌ）を加えた。常圧下、
一酸化炭素雰囲気を維持しながら、２５℃で２時間反応
させた。反応終了後、反応液を５０ｍｌの２ｍｏｌ／Ｌ
水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、２０分間振とうした
後、濃塩酸を注ぎ込み酸性とした。これを５０ｍｌのＭ
ＴＢＥで２回抽出した。ＭＴＢＥ層を合わせて水洗した
後、５ｇの無水硫酸マグネシウムにより乾燥・濾過後、
エバポレーターにてＭＴＢＥを留去して得られた残渣を
５０ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解し５ｍ
ｌの塩化メチレンで洗浄した。得られた水層を濃塩酸で
塩酸酸性にした後、５０ｍｌのＭＴＢＥで２回抽出し
た。ＭＴＢＥ抽出液を合わせて水洗した後、５ｇの無水
硫酸マグネシウムにより乾燥・濾過後、エバポレーター
にてＭＴＢＥを留去することにより２，２−ビス（フル
オロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−４−カルボン酸１．３０ｇ（４．２２
ｍｍｏｌ）を得た（収率８７．０％）。

【００５０】［実施例７］２，２−ビス（フルオロメチ
ル）−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−４−カルボン酸の合成 還流冷却器、温度計及び一酸化炭素ガスを充填した風船
に接続した導入管を備えた２００ｍｌ三口フラスコにト
リフルオロメタンスルホン酸−２，２−ビス(フルオロ
メチル)−６−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−４−イルエステル６．００ｇ(１４．６ｍｍ
ｏｌ)、酢酸カリウム５．７ｇ(５８．２ｍｍｏｌ)、塩
化リチウム６１８ｍｇ(１４．６ｍｍｏｌ)及びＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド７５ｍｌを入れ、これら混合物を
撹拌しながら、トリス（ジベンジリデン）（クロロホル
ム）ジパラジウム（Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃（ＣＨＣｌ₃））
１５ｍｇ（０．０１４６ｍｍｏｌ）を加えた。常圧下、
一酸化炭素雰囲気を維持しながら、２５℃で２時間反応
させた。反応終了後、反応液を１５０ｍｌの２ｍｏｌ／
Ｌ水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、２０分間振とうした
後、濃塩酸を注ぎ込み酸性とした。これを１５０ｍｌの
ＭＴＢＥで２回抽出した。ＭＴＢＥ層を合わせて水洗し
た後、１５ｇの無水硫酸マグネシウムにより乾燥・濾過
後、エバポレーターにてＭＴＢＥを留去して得られた残
渣を１５０ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解
し１５ｍｌの塩化メチレンで洗浄した。得られた水層を
濃塩酸で塩酸酸性にした後、１５０ｍｌのＭＴＢＥで２
回抽出した。ＭＴＢＥ抽出液を合わせて水洗した後、１
５ｇの無水硫酸マグネシウムにより乾燥・濾過後、エバ
ポレーターにてＭＴＢＥを留去することにより２，２−
ビス（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）
−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボン酸３．４１ｇ
（１１．１ｍｍｏｌ）を得た（収率７６％）。

【００５１】［実施例８−１〜８−５］２，２−ビス
（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボン酸の合成 還流冷却器、温度計及び、一酸化炭素ガスを充填した風
船に接続した導入管を備えた５０ｍｌ三口フラスコにト
リフルオロメタンスルホン酸−２，２−ビス(フルオロ
メチル)−６−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−４−イルエステル１．０ｇ(２．４ｍｍｏ
ｌ)、酢酸カリウム０．９５ｇ(９．７ｍｍｏｌ)及び
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１０ｍｌを入れ、これら
混合物を撹拌しながら、表１に示す試薬を投入した。表
１記載の条件で反応を行い、次いで実施例５と同一の後
処理を行った。その結果、表１に示す収量、収率で２，
２−ビス（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチ
ル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボン酸（化合
物［Ａ］）の単体を得た。

【００５２】

【表１】

【００５３】

【発明の効果】本発明により、医薬、農薬等の中間体と
して有用な２，２−ビス（フルオロメチル）−６−（パ
ーフルオロアルキル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−
カルボン酸類を、従来の方法よりも少ない工程数で合成
することができ、工業的な製造が簡便なものになる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 峯崎 大志 埼玉県川越市今福中台2805番地 セントラ ル硝子株式会社化学研究所内 (72)発明者 樽井 隆直 埼玉県川越市今福中台2805番地 セントラ ル硝子株式会社化学研究所内 Ｆターム(参考） 4C062 FF05 4H039 CA65 CD40 CF30

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記の２工程を含むことを特徴とする、
   一般式［１］で表される２，２−ビス（フルオロメチ
   ル）−６−（パーフルオロアルキル）−２Ｈ−１−ベン
   ゾピラン−４−カルボン酸 【化１】 （式中、Ｒ₁はＣ_nＦ_2n+1（ｎは１〜１０の整数の何れか
   を表す）で表される炭素構造に分岐を有しても良いパー
   フルオロアルキル基を表す。）の製造方法。 第１工程：一般式［２］で表される２，２−ビス（フル
   オロメチル）−６−（パーフルオロアルキル）−２Ｈ−
   １−ベンゾピラン−４−オン 【化２】 を塩基の存在下、一般式［３］で表されるパーフルオロ
   アルカンスルホン酸無水物 【化３】 と反応させ、一般式［４］で表されるパーフルオロアル
   カンスルホン酸−２，２−ビス(フルオロメチル)−６−
   (パーフルオロアルキル)−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４
   −イルエステル 【化４】 を得る工程。 第２工程：第１工程で得られた、一般式［４］で表され
   るスルホン酸エステルをパラジウム錯化合物および塩基
   の存在下、一酸化炭素と反応させ、一般式［１］で表さ
   れるベンゾピランカルボン酸を得る工程。（式中、Ｒ₁
   はＣ_nＦ_2n+1（ｎは１〜１０の整数の何れかを表す）で
   表される炭素構造に分岐を有しても良いパーフルオロア
   ルキル基を表す。Ｒ₂とＲ₃はそれぞれ独立にＣ_nＦ_2n+1
   （ｎは１〜１０の整数の何れかを表す）で表される炭素
   構造に分岐を有しても良い低級パーフルオロアルキル基
   である。またＲ₄は前記Ｒ₂またはＲ₃の何れか一方を表
   す。）
2. 【請求項２】 原料の一般式［２］で表されるベンゾピ
   ラノン 【化５】 が、一般式［５］で表される５−パーフルオロアルキル
   −２−ヒドロキシアセトフェノン 【化６】 を、塩基の存在下、１，３−ジフルオロアセトンと反応
   させることにより得たものであることを特徴とする、請
   求項１記載のベンゾピランカルボン酸の合成方法。（式
   中、Ｒ₁はＣ_nＦ_2n+1（ｎは１〜１０の整数の何れかを表
   す）で表される炭素構造に分岐を有しても良いパーフル
   オロアルキル基を表す。）
3. 【請求項３】 第１工程において、用いる塩基が４−ジ
   メチルアミノピリジンまたは２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブ
   チル−４−メチルピリジンであることを特徴とする、請
   求項１または請求項２に記載のベンゾピランカルボン酸
   の製造方法。
4. 【請求項４】 第２工程において、添加剤として中性無
   機塩類を共存させることを特徴とする、請求項１乃至請
   求項３の何れかに記載のベンゾピランカルボン酸の製造
   方法。
5. 【請求項５】 第２工程において共存させる中性無機塩
   類が、塩化リチウムまたはヨウ化カリウムであることを
   特徴とする、請求項１乃至請求項４の何れかに記載のベ
   ンゾピランカルボン酸の製造方法。
6. 【請求項６】 パーフルオロアルカンスルホン酸無水物
   がトリフルオロメタンスルホン酸無水物である請求項１
   乃至請求項５の何れかに記載のベンゾピランカルボン酸
   の製造方法。
7. 【請求項７】 置換基Ｒ₁がトリフルオロメチル基であ
   る、請求項１乃至請求項６の何れかに記載のベンゾピラ
   ンカルボン酸の製造方法。