JP2003033188A - エバーメクチン誘導体の製造法 - Google Patents

エバーメクチン誘導体の製造法

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JP2003033188A
JP2003033188A JP2001318232A JP2001318232A JP2003033188A JP 2003033188 A JP2003033188 A JP 2003033188A JP 2001318232 A JP2001318232 A JP 2001318232A JP 2001318232 A JP2001318232 A JP 2001318232A JP 2003033188 A JP2003033188 A JP 2003033188A
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thr
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Satoshi Omura
智 大村
Haruo Ikeda
治生 池田
Hirobumi Endo
博文 遠藤
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Kitasato Institute
KH Neochem Co Ltd
Original Assignee
Kitasato Institute
Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 エバーメクチン誘導体を直接発酵法で生産す
る方法を提供する。 【解決手段】 ポリケチドアグリコン合成酵素の酵素ド
メインを付加した、改変型エバーメクチンアグリコン合
成酵素をコードする遺伝子を用いることにより、エバー
メクチン誘導体を発酵法で直接生産する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、改変されたエバー
メクチンアグリコン合成酵素、改変されたエバーメクチ
ンアグリコン合成酵素サブユニットタンパク質、該酵素
または該タンパク質をコードするＤＮＡ、該ＤＮＡを用
いた該酵素または該タンパク質の製造法、およびエバー
メクチン誘導体の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】エバーメクチンはポリケチド化合物であ
り、他のポリケチド化合物同様、低級脂肪酸の連続縮
合、伸長したアシル側鎖のβ位のカルボニル基の還元、
脱水あるいはエノイル還元を経て生合成される。これら
の多くのポリケチド化合物の種々の反復的な合成過程は
それぞれの反応触媒活性に必要な別々の活性部位（ドメ
イン）を有する高分子の多機能酵素複合体によって逐行
される。ポリケチド生合成の一般的な反応様式は、例え
ばAnn. Rev. Gen., 24, 37 (1990), Ann. Rev. Microbi
ol., 47, 875 (1993)に概説されている。
【０００３】ポリケチド合成酵素をコードしているＤＮ
Ａは一般にポリケチド骨格（アグリコン）合成に必要な
全ての活性部位をコードしており、縮合過程と縮合後の
修飾過程を含む反復した単位、すなわちアグリコン合成
酵素単位（ＳＵ）から構成されている。そして、各ＳＵ
に存在するドメインの遺伝情報によってアシル側鎖の伸
長や各種修飾が決定される。エバーメクチンアグリコン
の生合成機構に関し、エバーメクチンアグリコンは他の
ポリケチド化合物と同様に、酢酸、プロピオン酸等の低
級脂肪酸がその構成単位であること[J. Antibiot., 39,
541-549 (1986)]、およびエバーメクチン生産微生物に
もＳＵをコードするモジュールから構成されているポリ
ケチド合成酵素遺伝子が存在することが報告されている
[Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96, 9509-9514 (199
9)]。
【０００４】エバーメクチンのポリケチド合成酵素遺伝
子、すなわちエバーメクチンアグリコン合成酵素をコー
ドするＤＮＡの塩基配列に関しては、WO00/50605にその
全塩基配列が報告されている。該塩基配列情報によれ
ば、エバーメクチンアグリコン合成酵素遺伝子は１３モ
ジュールから構成されており、該モジュールは、４つの
ＯＲＦにわかれてコードされていることが示されてい
る。すなわち、エバーメクチンアグリコン合成酵素は、
４種類のサブユニットタンパク質からなる（図１）。
【０００５】イバーメクチン（２２，２３−ジヒドロエ
バーメクチンB1aと２２，２３−ジヒドロエバーメクチ
ンB1bの混合物）は、動物用医薬として市販されている
エバーメクチン誘導体であり、その製造法としては、複
数のエバーメクチン類を生産する微生物からエバーメク
チン混合物を有機溶媒で抽出し、エバーメクチンＢ１成
分を分離製成後、触媒量の化合物の存在下、水素処理し
てエバーメクチンＢ１の２２，２３位の２重結合を還元
して得る方法が知られている（特開昭54-61198）。
【０００６】２２，２３−ジヒドロエバーメクチンB1a
は、エバーメクチン類の中でも活性が高く、医薬品とし
て最も有効な成分として知られている（Antimicrobial
Agent and Chemotherapy 15 372-378 1979,特公 昭62−
54113）。また、２２，２３−ジヒドロエバーメクチンB
1aの合成原料であるエバーメクチンB1aは、エバーメク
チンB1aを生産する微生物を培地中で培養して得られる
培養物から精製することで得ている。エバーメクチンを
生産するストレプトマイセス・エバーミチリスは、類似
構造をもつエバーメクチン類を８種類生産しており（特
公平2−17558）、またストレプトマイセス・エバーミチ
リスから変異育種されたエバーメクチン成分選択生産株
においてもエバーメクチンB1aのみを生産する菌株は得
られていないため、２２，２３−ジヒドロエバーメクチ
ンB1aを製造するには類似構造をもつエバーメクチン類
からエバーメクチンB1aを純粋に単離する必要がある。
しかしながら、エバーメクチン類の構造は酷似している
ため、エバーメクチンB1aを工業的に純粋に単離するこ
とは極めて困難である。したがって、現在使用されてい
る２２，２３−ジヒドロエバーメクチン製剤であるイバ
ーメクチンは２２，２３−ジヒドロエバーメクチンB1a
と２２，２３−ジヒドロエバーメクチンB1bの混合物と
なっていると考えられる。また、精製した後、特殊な触
媒によって２２，２３位の二重結合を還元する必要があ
ることは、２２，２３−ジヒドロエバーメクチンB1の製
造工程を煩雑にしており、しかもコスト増につながって
いる。
【０００７】従って、２２，２３−ジヒドロエバーメク
チンB1aを直接発酵生産できれば、エバーメクチン類と
２２，２３−ジヒドロエバーメクチンの疎水性は大きく
異なることから、エバーメクチン類と２２，２３−ジヒ
ドロエバーメクチンを分離することは比較的容易であ
り、従来の工業的製造法が抱える問題がすべて解消さ
れ、なおかつ、その成分中に抗寄生虫活性が最も高い２
２，２３−ジヒドロエバーメクチンB1aのみを含有する
医薬品を提供することができるようになる。さらに２
２，２３−ジヒドロエバーメクチンB1aのみを直接発酵
生産できれば、さらなる製造コストダウンが期待できる
が、２２，２３−ジヒドロエバーメクチンB1aを直接発
酵、または選択的に直接発酵生産する方法は未だ知られ
ていない。
【０００８】また、２２，２３−ジヒドロエバーメクチ
ンB1aと酷似したアグリコンを有するネマデクチンの生
合成に関わる、ネマデクチン合成酵素遺伝子について
は、ストレプトマイセス・シアネオグリセウス・サブス
ピーシス・ノンシアノゲナス（Streptomyces cianeogri
seus sp.noncianogenus）NRRL 15773由来のネマデクチ
ン合成酵素遺伝子群が既にクローニングされているが[A
ctinomycetologica, 8,21-25 (1994)]、その塩基配列な
どの情報はいまだ報告されていない。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、エバ
ーメクチン誘導体を直接発酵法で生産する方法を提供す
ることにある。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するべく研究を重ねた結果、ポリケチドアグリコ
ン合成酵素の酵素ドメインを付加した改変型エバーメク
チンアグリコン合成酵素をコードする遺伝子を用いるこ
とにより、エバーメクチン誘導体を発酵法により直接生
産できることを見出し、本発明を完成するに至った。な
お、本願において、エバーメクチンアグリコン合成酵素
を構成する４種のタンパク質のそれぞれを「サブユニッ
トタンパク質」、該サブユニットタンパク質において１
回の縮合反応およびそれに引き続くβ位カルボニル基に
対する各種反応を担う領域を「合成酵素単位（Ｓ
Ｕ）」、該ＳＵをコードするＤＮＡを「モジュール」と
呼ぶ。さらに該ＳＵを構成する各反応触媒活性を有する
部位を「ドメイン」、該ドメインをコードするＤＮＡを
「サブドメイン」と呼ぶ。
【００１１】すなわち、本発明は、以下の（１）〜（５
４）に関する。 （１）エバーメクチンアグリコン合成反応に関与するエ
バーメクチンアグリコン合成酵素において、該酵素を構
成するエバーメクチンアグリコン合成酵素単位に該酵素
単位には元来存在しないポリケチドアグリコン合成酵素
の酵素ドメインが付加されていることを特徴とする、改
変されたエバーメクチンアグリコン合成酵素。
【００１２】（２）以下の［１］〜［６］からなる群よ
り選ばれるエバーメクチンアグリコン合成酵素単位を含
有する、改変されたエバーメクチンアグリコン合成酵
素。 ［１］β−ケトアシルＡＣＰ合成酵素（以下、ＫＳと略
す）ドメイン、アシル転移酵素（以下、ＡＴと略す）ド
メイン、脱水酵素（以下、ＤＨと略す）ドメイン、β−
ケトアシルＡＣＰ還元酵素（以下、ＫＲと略す）ドメイ
ン、およびアシルキャリアータンパク質（以下、ＡＣＰ
と略す）ドメインからなるエバーメクチンアグリコン合
成酵素単位にエノイル還元酵素（以下、ＥＲと略す）ド
メインを付加して得られる、各酵素ドメインがＮ末から
ＫＳドメイン、ＡＴドメイン、ＤＨドメイン、ＥＲドメ
イン、ＫＲドメイン、ＡＣＰドメインの順に配置されて
いるエバーメクチンアグリコン合成酵素単位。
【００１３】［２］ＫＳドメイン、ＡＴドメイン、ＫＲ
ドメイン、およびＡＣＰドメインからなるエバーメクチ
ンアグリコン合成酵素単位にＤＨドメインを付加して得
られる、各酵素ドメインがＮ末からＫＳドメイン、ＡＴ
ドメイン、ＤＨドメイン、ＫＲドメイン、ＡＣＰドメイ
ンの順に配置されているエバーメクチンアグリコン合成
酵素単位。
【００１４】［３］ＫＳドメイン、ＡＴドメイン、ＫＲ
ドメイン、およびＡＣＰドメインからなるエバーメクチ
ンアグリコン合成酵素単位にＤＨドメインおよびＥＲド
メインを付加して得られる、各酵素ドメインがＮ末から
ＫＳドメイン、ＡＴドメイン、ＤＨドメイン、ＥＲドメ
イン、ＫＲドメイン、ＡＣＰドメインの順に配置されて
いるエバーメクチンアグリコン合成酵素単位。
【００１５】［４］ＫＳドメイン、ＡＴドメイン、およ
びＡＣＰドメインからなるエバーメクチンアグリコン合
成酵素単位にＫＲドメインを付加して得られる、各酵素
ドメインがＮ末からＫＳドメイン、ＡＴドメイン、ＫＲ
ドメイン、ＡＣＰドメインの順に配置されているエバー
メクチンアグリコン合成酵素単位。
【００１６】［５］ＫＳドメイン、ＡＴドメイン、およ
びＡＣＰドメインからなるエバーメクチンアグリコン合
成酵素単位にＤＨドメイン、ＫＲドメインを付加して得
られる、各酵素ドメインがＮ末からＫＳドメイン、ＡＴ
ドメイン、ＤＨドメイン、ＫＲドメイン、ＡＣＰドメイ
ンの順に配置されているエバーメクチンアグリコン合成
酵素単位。
【００１７】［６］ＫＳドメイン、ＡＴドメイン、およ
びＡＣＰドメインからなるエバーメクチンアグリコン合
成酵素単位にＤＨドメイン、ＫＲドメインおよびＥＲド
メインを付加して得られる、各酵素ドメインがＮ末から
ＫＳドメイン、ＡＴドメイン、ＤＨドメイン、ＥＲドメ
イン、ＫＲドメイン、ＡＣＰドメインの順に配置されて
いるエバーメクチンアグリコン合成酵素単位。
【００１８】（３）新たな酵素ドメインが付加されるエ
バーメクチンアグリコン合成酵素単位が、配列番号３で
表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号４８１〜２０６
０、２０８６〜３８８６、配列番号４で表されるアミノ
酸配列のアミノ酸番号３６〜１０５９、１０８３〜２６
５６、２６８０〜４２４０、４２７１〜６１１３、配列
番号５で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号３４〜１
５６４、１５９１〜２６０６、２６３６〜４８７３、お
よび配列番号６で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号
３８〜１８３７、１８６４〜３６３７、３６６３〜５４
３４からなる群より選ばれるいずれかのアミノ酸配列を
有するエバーメクチンアグリコン合成酵素単位である、
上記（１）または（２）に記載の改変されたエバーメク
チンアグリコン合成酵素。
【００１９】（４）新たに付加する酵素ドメインが、エ
バーメクチンアグリコン合成酵素、ネマデクチンアグリ
コン合成酵素またはミルベマイシンアグリコン合成酵素
由来の酵素ドメインである、上記（１）または（２）に
記載の改変されたエバーメクチンアグリコン合成酵素。
【００２０】（５）新たに付加する酵素ドメインが、以
下の［１］〜［３］からなる群より選ばれる酵素ドメイ
ンである、上記（１）〜（４）のいずれか１項に記載の
エバーメクチンアグリコン合成酵素。 ［１］配列番号３で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番
号１７１５〜１８９２、３５３７〜３７１４、配列番号
４で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号２３０６〜２
４８３、３８７８〜４０５６、５７５３〜５９３０、配
列番号５で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号１２１
２〜１３９６、４１８３〜４３６３、配列番号６で表さ
れるアミノ酸配列のアミノ酸番号１４８８〜１６７３、
３２８８〜３４７３、５０８５〜５２７０、および配列
番号９で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号１１０１
〜１２７８からなる群より選ばれるいずれかのアミノ酸
配列を有するＫＲドメイン。
【００２１】［２］配列番号３で表されるアミノ酸配列
のアミノ酸番号２９８３〜３１２８、配列番号４で表さ
れるアミノ酸配列のアミノ酸番号５１６８〜５３０７、
配列番号５で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号３６
２９〜３７６３、配列番号６で表されるアミノ酸配列の
アミノ酸番号２７７６〜２９０２、４５６５〜４６８
５、および配列番号９で表されるアミノ酸配列のアミノ
酸番号２９０〜４３１からなる群より選ばれるいずれか
のアミノ酸配列を有するＤＨドメイン。 ［３］配列番号９で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番
号８０４〜１０９４のアミノ酸配列を有するＥＲドメイ
ン。
【００２２】（６）新たな酵素ドメインが付加されるエ
バーメクチンアグリコン合成酵素単位が、ＫＳドメイ
ン、ＡＴドメイン、ＤＨドメイン、ＫＲドメインおよび
ＡＣＰドメインからなる配列番号３で表されるアミノ酸
配列のアミノ酸番号２０８６〜３８８６のアミノ酸配列
を有するエバーメクチンアグリコン合成酵素単位であ
り、新たに付加する酵素ドメインが、配列番号９で表さ
れるアミノ酸配列のうちアミノ酸番号８０４〜１０９４
のアミノ酸配列を有するＥＲドメインである、上記
（１）〜（５）のいずれか１項に記載の改変されたエバ
ーメクチンアグリコン合成酵素。
【００２３】（７）配列番号１１または１３で表される
アミノ酸配列を有するタンパク質を含有する、改変され
たエバーメクチンアグリコン合成酵素。 （８）配列番号１１または１３で表されるアミノ酸配列
において１アミノ酸以上のアミノ酸が欠失、置換若しく
は付加されたアミノ酸配列からなるタンパク質を含有
し、かつ２２、２３−ジヒドロエバーメクチンを生成す
る活性を有する、改変されたエバーメクチンアグリコン
合成酵素。
【００２４】（９）エバーメクチンアグリコン合成反応
に関与するエバーメクチンアグリコン合成酵素におい
て、該酵素を構成するエバーメクチンアグリコン合成酵
素単位に該酵素単位には元来存在しない酵素ドメインが
付加されていることを特徴とする、エバーメクチンアグ
リコン合成酵素を構成する改変されたサブユニットタン
パク質。
【００２５】（１０）以下の［１］〜［６］からなる群
より選ばれるエバーメクチンアグリコン合成酵素単位を
含有する、上記（９）に記載のエバーメクチンアグリコ
ン合成酵素を構成する改変されたサブユニットタンパク
質。 ［１］ＫＳドメイン、ＡＴドメイン、ＤＨとドメイン、
ＫＲドメイン、およびＡＣＰドメインからなるエバーメ
クチンアグリコン合成酵素単位にＥＲドメインを付加し
て得られる、各酵素ドメインがＮ末からＫＳドメイン、
ＡＴドメイン、ＤＨドメイン、ＥＲドメイン、ＫＲドメ
イン、ＡＣＰドメインの順に配置されているエバーメク
チンアグリコン合成酵素単位。
【００２６】［２］ＫＳドメイン、ＡＴドメイン、ＫＲ
ドメイン、およびＡＣＰドメインからなるエバーメクチ
ンアグリコン合成酵素単位にＤＨドメインを付加して得
られる、各酵素ドメインがＮ末からＫＳドメイン、ＡＴ
ドメイン、ＤＨドメイン、ＫＲドメイン、ＡＣＰドメイ
ンの順に配置されているエバーメクチンアグリコン合成
酵素単位。
【００２７】［３］ＫＳドメイン、ＡＴドメイン、ＫＲ
ドメイン、およびＡＣＰドメインからなるエバーメクチ
ンアグリコン合成酵素単位にＤＨドメインおよびＥＲド
メインを付加して得られる、各酵素ドメインがＮ末から
ＫＳドメイン、ＡＴドメイン、ＤＨドメイン、ＥＲドメ
イン、ＫＲドメイン、ＡＣＰドメインの順に配置されて
いるエバーメクチンアグリコン合成酵素単位。
【００２８】［４］ＫＳドメイン、ＡＴドメイン、およ
びＡＣＰドメインからなるエバーメクチンアグリコン合
成酵素単位にＫＲドメインを付加して得られる、各酵素
ドメインがＮ末からＫＳドメイン、ＡＴドメイン、ＫＲ
ドメイン、ＡＣＰドメインの順に配置されているエバー
メクチンアグリコン合成酵素単位。
【００２９】［５］ＫＳドメイン、ＡＴドメイン、およ
びＡＣＰドメインからなるエバーメクチンアグリコン合
成酵素単位にＤＨドメイン、ＫＲドメインを付加して得
られる、各酵素ドメインがＮ末からＫＳドメイン、ＡＴ
ドメイン、ＤＨドメイン、ＫＲドメイン、ＡＣＰドメイ
ンの順に配置されているエバーメクチンアグリコン合成
酵素単位。
【００３０】［６］ＫＳドメイン、ＡＴドメイン、およ
びＡＣＰドメインからなるエバーメクチンアグリコン合
成酵素単位にＤＨドメイン、ＫＲドメインおよびＥＲド
メインを付加して得られる、各酵素ドメインがＮ末から
ＫＳドメイン、ＡＴドメイン、ＤＨドメイン、ＥＲドメ
イン、ＫＲドメイン、ＡＣＰドメインの順に配置されて
いるエバーメクチンアグリコン合成酵素単位。
【００３１】（１１）新たな酵素ドメインが付加される
エバーメクチンアグリコン合成酵素単位が、配列番号３
で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号４８１〜２０６
０、２０８６〜３８８６、配列番号４で表されるアミノ
酸配列のアミノ酸番号３６〜１０５９、１０８３〜２６
５６、２６８０〜４２４０、４２７１〜６１１３、配列
番号５で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号３４〜１
５６４、１５９１〜２６０６、２６３６〜４８７３、お
よび配列番号６で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号
３８〜１８３７、１８６４〜３６３７、３６６３〜５４
３４からなる群より選ばれるいずれかのアミノ酸配列を
有するエバーメクチンアグリコン合成酵素単位である、
上記（９）または（１０）に記載のエバーメクチンアグ
リコン合成酵素を構成する改変されたサブユニットタン
パク質。
【００３２】（１２）新たに付加する酵素ドメインが、
エバーメクチンアグリコン合成酵素、ネマデクチンアグ
リコン合成酵素またはミルベマイシンアグリコン合成酵
素由来の酵素ドメインである、上記（９）または（１
０）に記載のエバーメクチンアグリコン合成酵素を構成
する改変されたサブユニットタンパク質。
【００３３】（１３）新たに付加する酵素ドメインが、
以下の［１］〜［３］からなる群より選ばれる酵素ドメ
インである、上記（９）〜（１２）のいずれか１項に記
載のエバーメクチンアグリコン合成酵素を構成する改変
されたサブユニットタンパク質。 ［１］配列番号３で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番
号１７１５〜１８９２、３５３７〜３７１４、配列番号
４で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号２３０６〜２
４８３、３８７８〜４０５６、５７５３〜５９３０、配
列番号５で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号１２１
２〜１３９６、４１８３〜４３６３、配列番号６で表さ
れるアミノ酸配列のアミノ酸番号１４８８〜１６７３、
３２８８〜３４３７、５０８５〜５２７０、および配列
番号９で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号１１０１
〜１２７８からなる群より選ばれるいずれかのアミノ酸
配列を有するＫＲドメイン ［２］配列番号３で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番
号２９８３〜３１２８、配列番号４で表されるアミノ酸
配列のアミノ酸番号５１６８〜５３０７、配列番号５で
表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号３６２９〜３７６
３、配列番号６で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号
２７７６〜２９０２、４５６５〜４６８５、および配列
番号９で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号２９０〜
４３１からなる群より選ばれるいずれかのアミノ酸配列
を有するＤＨドメイン ［３］配列番号９で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番
号８０４〜１０９４のアミノ酸配列を有するＥＲドメイ
ン
【００３４】（１４）新たな酵素ドメインが付加される
エバーメクチンアグリコン合成酵素単位が、ＫＳドメイ
ン、ＡＴドメイン、ＤＨドメイン、ＫＲドメインおよび
ＡＣＰドメインからなる配列番号３で表されるアミノ酸
配列のアミノ酸番号２０８６〜３８８６のアミノ酸配列
を有するエバーメクチンアグリコン合成酵素単位であ
り、新たに付加する酵素ドメインが、配列番号９で表さ
れるアミノ酸配列のうちアミノ酸番号８０４〜１０９４
のアミノ酸配列を有するＥＲドメインである、上記
（９）〜（１３）のいずれか１項に記載のエバーメクチ
ンアグリコン合成酵素を構成する改変されたサブユニッ
トタンパク質。
【００３５】（１５）配列番号１１または１３で表され
るアミノ酸配列を有するタンパク質を含有する、エバー
メクチンアグリコン合成酵素を構成する改変されたサブ
ユニットタンパク質。 （１６）配列番号１１または１３で表されるアミノ酸配
列において１アミノ酸以上のアミノ酸が欠失、置換若し
くは付加されたアミノ酸配列からなるタンパク質を含有
し、かつ２２、２３−ジヒドロエバーメクチンを生成す
る活性を有する、エバーメクチンアグリコン合成酵素を
構成する改変されたサブユニットタンパク質。
【００３６】（１７）上記（１）〜（８）のいずれか１
項に記載の改変されたエバーメクチンアグリコン合成酵
素をコードするＤＮＡ。 （１８）改変されたエバーメクチンアグリコン合成酵素
をコードするＤＮＡが、配列番号７で表される塩基配列
の塩基番号１〜１２２８７からなる塩基配列を有するＤ
ＮＡに、ＥＲサブドメインを付加して得られるＤＮＡを
含有するＤＮＡである、上記（１７）に記載のＤＮＡ。
【００３７】（１９）ＥＲサブドメインが、ネマデクチ
ンアグリコン合成酵素またはミルベマイシンアグリコン
合成酵素由来のサブドメインである、上記（１８）に記
載のＤＮＡ。 （２０）ＥＲサブドメインが、配列番号８で表される塩
基配列のうち塩基番号２４１１〜３２８３の塩基配列を
有するＤＮＡである、上記（１９）に記載のＤＮＡ。
【００３８】（２１）配列番号１１または１３で表され
るアミノ酸配列からなるタンパク質をコードするＤＮＡ
を含有する、改変されたエバーメクチンアグリコン合成
酵素をコードするＤＮＡ。 （２２）配列番号１０または１２で表される塩基配列を
有するＤＮＡを含有する、改変されたエバーメクチンア
グリコン合成酵素をコードするＤＮＡ。
【００３９】（２３）配列番号１０または１２で表され
る塩基配列からなるＤＮＡとストリンジェントな条件で
ハイブリダイズするＤＮＡを含有し、かつ２２、２３−
ジヒドロエバーメクチンまたはその誘導体を生成する活
性を有する、改変されたエバーメクチンアグリコン合成
酵素をコードするＤＮＡ。
【００４０】（２４）上記（１１）〜（１６）のいずれ
か１項に記載のエバーメクチンアグリコン合成酵素を構
成する改変されたサブユニットタンパク質をコードする
ＤＮＡ。 （２５）配列番号７で表される塩基配列の塩基番号１〜
１２２８７からなる塩基配列を有するＤＮＡに、ＥＲサ
ブドメインを付加して得られるＤＮＡ。
【００４１】（２６）ＥＲサブドメインが、ネマデクチ
ンアグリコン合成酵素またはミルベマイシンアグリコン
合成酵素由来のサブドメインである、上記（２５）に記
載のＤＮＡ。 （２７）ＥＲサブドメインが、配列番号８で表される塩
基配列のうち塩基番号２４１１〜３２８３の塩基配列を
有するＤＮＡである、上記（２６）に記載のＤＮＡ。
【００４２】（２８）配列番号１１または１３で表され
るアミノ酸配列からなるタンパク質をコードするＤＮ
Ａ。 （２９）配列番号１０または１２で表される塩基配列を
有するＤＮＡ。 （３０）配列番号１０または１２で表される塩基配列か
らなるＤＮＡとストリンジェントな条件でハイブリダイ
ズするＤＮＡであり、かつ他のエバーメクチンアグリコ
ン合成酵素サブユニットタンパク質の存在下において２
２、２３−ジヒドロエバーメクチンまたはその誘導体を
生成する活性を有するエバーメクチンアグリコン合成酵
素を構成する改変されたサブユニットタンパク質をコー
ドするＤＮＡ。
【００４３】（３１）上記（１７）〜（２３）のいずれ
か１項に記載のＤＮＡをベクターに組み込んで得られる
組換え体ＤＮＡ。 （３２）上記（３１）に記載の組換え体ＤＮＡを宿主細
胞に導入して得られる形質転換体。 （３３）宿主細胞が微生物である、上記（３２）に記載
の形質転換体。
【００４４】（３４）微生物が、ストレプトマイセス属
に属する微生物である、上記（３３）に記載の形質転換
体。 （３５）ストレプトマイセス属に属する微生物が、スト
レプトマイセス・エバーミチリス（Streptomyces averm
itilis）である、上記（３４）に記載の形質転換体。 （３６）ストレプトマイセス・エバーミチリス（Strept
omyces avermitilis）が、少なくとも１つの機能的なエ
バーメクチンアグリコン合成酵素サブユニットタンパク
質を発現しないストレプトマイセス・エバーミチリスで
ある、上記（３５）に記載の形質転換体。
【００４５】（３７）上記（２４）〜（３０）のいずれ
か１項に記載のＤＮＡをベクターに組み込んで得られる
組換え体ＤＮＡ。 （３８）上記（３７）に記載の組換え体ＤＮＡを宿主細
胞に導入して得られる形質転換体。 （３９）宿主細胞が微生物である、上記（３８）に記載
の形質転換体。
【００４６】（４０）微生物が、ストレプトマイセス属
に属する微生物である、上記（３９）に記載の形質転換
体。 （４１）ストレプトマイセス属に属する微生物が、スト
レプトマイセス・エバーミチリス（Streptomyces averm
itilis）である、上記（４０）に記載の形質転換体。 （４２）ストレプトマイセス・エバーミチリス（Strept
omyces avermitilis）が、少なくとも１つの機能的なエ
バーメクチンアグリコン合成酵素サブユニットタンパク
質を発現しないストレプトマイセス・エバーミチリスで
ある上記（４１）に記載の形質転換体。
【００４７】（４３）上記（３２）〜（３６）のいずれ
か１項に記載の形質転換体を培地に培養し、培養物中に
改変されたエバーメクチンアグリコン合成酵素を生成、
蓄積させ、該培養物中から該酵素を採取することを特徴
とする、改変されたエバーメクチンアグリコン合成酵素
の製造法。 （４４）上記（３８）〜（４２）のいずれか１項に記載
の形質転換体を培地に培養し、培養物中にエバーメクチ
ンアグリコン合成酵素を構成する改変されたサブユニッ
トタンパク質を生成、蓄積させ、該培養物中から該タン
パク質を回収することを特徴とする、エバーメクチンア
グリコン合成酵素を構成する改変されたサブユニットタ
ンパク質の製造法。
【００４８】（４５）上記（３２）〜（３６）および
（３８）〜（４２）のいずれか１項に記載の形質転換体
を培地に培養し、培養物中にエバーメクチン誘導体を生
成蓄積させ、該培養物中よりエバーメクチン誘導体を採
取することを特徴とするエバーメクチン誘導体の製造
法。 （４６）エバーメクチン誘導体が、２２、２３−ジヒド
ロエバーメクチンまたはその誘導体である、上記（４
５）に記載の製造法。
【００４９】（４７）２２、２３ジヒドロエバーメクチ
ンが、２２、２３−ジヒドロエバーメクチンB1aであ
る、上記（４６）に記載の製造法。 （４８）上記（３２）〜（３６）および（３８）〜（４
２）のいずれか１項に記載の形質転換体を培地に培養
し、培養物中にエバーメクチン類として２２，２３−ジ
ヒドロエバーメクチンB1aのみを生成蓄積させ、該培養
物中より２２，２３−ジヒドロエバーメクチンB1a を採
取することを特徴とする２２，２３−ジヒドロエバーメ
クチンB1a の製造法。 （４９）ネマデクチンアグリコン合成酵素活性を有する
タンパク質。 （５０）ネマデクチンアグリコン合成酵素活性を有する
タンパク質が、ＡＴドメイン、ＤＨドメイン、ＥＲドメ
イン、ＫＲドメイン、ＡＣＰドメインおよびＫＳドメイ
ンを有するネマデクチンアグリコン合成酵素のサブユニ
ットタンパク質を含有することを特徴とする、上記（４
９）に記載のタンパク質。
【００５０】（５１）配列番号９で表されるアミノ酸配
列からなるポリペプチド。 （５２）配列番号９で表されるアミノ酸配列において１
アミノ酸以上のアミノ酸が欠失、置換若しくは付加され
たアミノ酸配列からなるポリペプチドを含有し、かつネ
マデクチン合成酵素活性を有するタンパク質。
【００５１】（５３）上記（４９）または（５０）に記
載のタンパク質をコードするＤＮＡ。 （５４）配列番号９で表されるアミノ酸配列からなるポ
リペプチドをコードするＤＮＡ。 （５５）配列番号８で表される塩基配列を有するＤＮ
Ａ。 （５６）配列番号８で表される塩基配列を有するＤＮＡ
とストリンジェントな条件でハイブリダイズするＤＮＡ
を含有し、かつネマデクチンアグリコン合成酵素活性を
有するタンパク質をコードするＤＮＡ。
【００５２】
【発明の実施の形態】１．本発明の改変されたエバーメ
クチンアグリコン合成酵素 本発明の改変されたエバーメクチンアグリコン合成酵素
は、該酵素を構成するエバーメクチンアグリコン合成酵
素単位（ＳＵ）に、該ＳＵには元来存在しない酵素ドメ
インが付加されたエバーメクチンアグリコン合成酵素単
位を含有する、改変されたエバーメクチンアグリコン合
成酵素である。具体的には、以下のようなものが挙げら
れる。
【００５３】（１）ＫＳドメイン、ＡＴドメイン、ＤＨ
ドメイン、ＫＲドメインおよびＡＣＰドメインからなる
エバーメクチンアグリコン合成酵素単位にＥＲドメイン
を付加して得られるエバーメクチンアグリコン合成酵素
単位を含有する、改変されたエバーメクチンアグリコン
合成酵素、（２）ＫＳドメイン、ＡＴドメイン、ＫＲド
メインおよびＡＣＰドメインからなるエバーメクチンア
グリコン合成酵素単位にＤＨドメイン、またはＤＨドメ
インとＥＲドメインを付加して得られるエバーメクチン
アグリコン合成酵素単位を含有する、改変されたエバー
メクチンアグリコン合成酵素、（３）ＫＳドメイン、Ａ
ＴドメインおよびＡＣＰドメインからなるエバーメクチ
ンアグリコン合成酵素単位に［１］ＫＲドメイン、
［２］ＤＨドメインとＫＲドメイン、または［３］ＤＨ
ドメイン、ＫＲドメインおよびＥＲドメイン、を付加し
て得られるエバーメクチンアグリコン合成酵素単位を含
有する、改変されたエバーメクチンアグリコン合成酵
素、が挙げられる。
【００５４】付加に用いる上記酵素ドメインとしては、
該酵素ドメインを付加しようとするエバーメクチンアグ
リコン合成酵素単位に元来存在しない酵素ドメインであ
り、かつ該酵素ドメインを付加して得られるエバーメク
チンアグリコン合成酵素単位を含有する改変されたエバ
ーメクチンアグリコン合成酵素が、エバーメクチン誘導
体を生合成する機能を有している限り、その由来は特に
限定されないが、好ましくは、エバーメクチン生産微生
物、ネマデクチン生産微生物またはミルベマイシン生産
微生物等がそれぞれ有するエバーメクチンアグリコン合
成酵素、ネマデクチンアグリコン合成酵素またはミルベ
マイシンアグリコン合成酵素由来の酵素ドメインが挙げ
られる。具体的には、（１）ストレプトマイセス・エバ
ーミチリス（Streptomyces avermitilis） K2033（FERM
BP-2773）由来のエバーメクチンアグリコン合成酵素に
存在するＤＨドメインおよびＫＲドメイン、（２）スト
レプトマイセス・シアネオグリセウス・サブスピーシー
ズ・ノンシアノゲナス（Streptomyces cianeogriseus s
p.noncianogenus）NRRL 15773由来のネマデクチンアグ
リコン合成酵素に存在するＤＨドメイン、ＫＲドメイン
およびＥＲドメイン、（３）ストレプトミセス ハイグ
ロスコピイカス サブスピーシズ オーレオラクリモサス
（Streptomyces hygroscopicus subsp. aureolacrimosu
s）等の菌株のうちミルベマイシン生産性を有する微生
物由来のミルベマイシンアグリコン合成酵素に存在する
ＤＨドメイン、ＫＲドメインおよびＥＲドメイン、から
なる群より選ばれる酵素ドメインが挙げられる。
【００５５】より具体的には、ストレプトマイセス・エ
バーミチリス（Streptomyces avermitilis）Ｋ２０３３
（FERM BP-2773）由来のＤＨドメインおよびＫＲドメイ
ンとしては、配列番号３で表されるアミノ酸配列中のア
ミノ酸番号１７１５〜１８９２のＫＲ１、配列番号３で
表されるアミノ酸配列中のアミノ酸番号２９８３〜３１
２８のＤＨ２、配列番号３で表されるアミノ酸配列中の
アミノ酸番号３５３７〜３７１４のＫＲ２、配列番号４
で表されるアミノ酸配列中のアミノ酸番号２３０６〜２
４８３のＫＲ４、配列番号４で表されるアミノ酸配列中
のアミノ酸番号３８７８〜４０５６のＫＲ５、配列番号
４で表されるアミノ酸配列中のアミノ酸番号５１６８〜
５３０７のＤＨ６、配列番号４で表されるアミノ酸配列
中のアミノ酸番号５７５３〜５９３０のＫＲ６、配列番
号５で表されるアミノ酸配列中のアミノ酸番号１２１２
〜１３９６のＫＲ７、配列番号５で表されるアミノ酸配
列中のアミノ酸番号３６２９〜３７６３のＤＨ９、配列
番号５で表されるアミノ酸配列中のアミノ酸番号４１８
３〜４３６３のＫＲ９、配列番号６で表されるアミノ酸
配列中のアミノ酸番号１４８８〜１６７３のＫＲ１０、
配列番号６で表されるアミノ酸配列中のアミノ酸番号２
７７６〜２９０２のＤＨ１１、配列番号６で表されるア
ミノ酸配列中のアミノ酸番号３２８８〜３４７３のＫＲ
１１、配列番号６で表されるアミノ酸配列中のアミノ酸
番号４５６５〜４６８５のＤＨ１２、配列番号６で表さ
れるアミノ酸配列中のアミノ酸番号５０８５〜５２７０
のＫＲ１２、をあげることができる。
【００５６】ストレプトマイセス・シアネオグリセウス
・サブスピーシーズ・ノンシアノゲナス（Streptomyces
cianeogriseus sp. noncianogenus）NRRL 15773由来の
ネマデクチンアグリコン合成酵素に存在するＤＨドメイ
ン、ＫＲドメインおよびＥＲドメインとしては、配列番
号９で表されるアミノ酸配列のうち、アミノ酸番号２９
０〜４３１で表されるアミノ酸配列を有するＤＨドメイ
ン、アミノ酸番号８０４〜１０９４で表されるアミノ酸
配列を有するＥＲドメイン、アミノ酸番号１１０１〜１
２７８で表されるアミノ酸配列を有するＫＲドメイン、
をあげることができる。
【００５７】新たに酵素ドメインを付加するエバーメク
チンアグリコン合成酵素単位としては、［１］ＥＲドメ
イン、［２］ＤＨドメインおよびＥＲドメイン、または
［３］ＫＲドメイン、ＤＨドメインおよびＥＲドメイ
ン、が元来存在しないエバーメクチンアグリコン合成酵
素単位をあげることができ、具体的には 配列番号３で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号４８
１〜２０６０からなる、ＤＨおよびＥＲドメインが存在
しない合成酵素単位（ＳＵ）１、配列番号３で表される
アミノ酸配列のアミノ酸番号２０８６〜３８８６からな
る、ＥＲドメインが存在しないＳＵ２、配列番号４で表
されるアミノ酸配列のアミノ酸番号３６〜１０５９から
なる、ＤＨ、ＫＲおよびＥＲドメインが存在しないＳＵ
３ 配列番号４で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号１０
８３〜２６５６からなる、ＤＨおよびＫＲドメインが存
在しないＳＵ４、配列番号４で表されるアミノ酸配列の
アミノ酸番号２６８０〜４２４０からなる、ＤＨおよび
ＫＲドメインが存在しないＳＵ５、配列番号４で表され
るアミノ酸配列のアミノ酸番号４２７１〜６１１３から
なる、ＥＲドメインが存在しないＳＵ６、配列番号５で
表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号３４〜１５６４か
らなる、ＤＨおよびＫＲドメインが存在しないＳＵ７、
配列番号５で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号１５
９１〜２６０６からなる、ＤＨ、ＫＲおよびＥＲドメイ
ンが存在しないＳＵ８、配列番号５で表されるアミノ酸
配列のアミノ酸番号２６３６〜４８７３からなる、ＥＲ
ドメインが存在しないＳＵ９、配列番号６で表されるア
ミノ酸配列のアミノ酸番号３８〜１８３７からなる、Ｄ
ＨおよびＥＲドメインが存在しないＳＵ１０（ＳＵ１０
にはＤＨドメインは存在するが、該ＤＨドメインは不活
性型ドメインである）、配列番号６中で表されるアミノ
酸配列のアミノ酸番号１８６４〜３６３７からなる、Ｅ
Ｒドメインが存在しないＳＵ１１、配列番号６中で表さ
れるアミノ酸配列のアミノ酸番号３６６３〜５４３４か
らなる、ＥＲドメインが存在しないＳＵ１２、を挙げる
ことができる。
【００５８】２２，２３−ジヒドロエバーメクチンを生
合成する活性を有する、改変されたエバーメクチンアグ
リコン合成酵素としては、配列番号３中のＥＲドメイン
が存在しないＳＵ２に、配列番号９で表されるネマデク
チンアグリコン合成酵素に存在するＥＲドメインを付加
して得られるエバーメクチンアグリコン合成酵素単位を
有する、改変されたエバーメクチンアグリコン合成酵素
を挙げることができる。
【００５９】より具体的には、配列番号３で表されるア
ミノ酸配列を有するタンパク質のうち、アミノ酸番号２
０８６〜３８８６で表されるＥＲドメインが存在しない
エバーメクチンアグリコン合成単位に、配列番号９で表
されるアミノ酸配列中のアミノ酸番号８０４〜１０９４
のアミノ酸配列を有するＥＲドメインを付加して得られ
る、改変されたエバーメクチンアグリコン合成酵素をあ
げることができる。
【００６０】エバーメクチンアグリコン合成酵素単位に
酵素ドメインを付加する際の付加位置は、該ドメインを
付加して得られるエバーメクチンアグリコン合成酵素単
位を有する改変されたエバーメクチンアグリコン合成酵
素が、エバーメクチン誘導体を生合成する能力を有する
限り、特に限定されないが、ＥＲドメインを付加する位
置は、ＤＨドメインとＫＲドメインの間に、ＫＲドメイ
ンを付加する位置は、ＡＴドメインとＡＣＰドメインの
間に、ＤＨドメインを付加する位置は、ＡＴドメインと
ＫＲドメインの間に、ＤＨドメインおよびＫＲドメイン
を付加する位置は、ＡＴドメインとＡＣＰドメインの間
に、Ｎ末からＤＨドメイン、ＫＲドメインの順に、ＤＨ
ドメイン、ＥＲドメインおよびＫＲドメインを付加する
位置は、ＡＴドメインとＡＣＰドメインの間に、Ｎ末か
らＤＨドメイン、ＥＲドメイン、ＫＲドメインの順に、
付加することが好ましい。
【００６１】新たな酵素ドメインが付加されたエバーメ
クチンアグリコン合成酵素単位は、該酵素単位を含有す
る改変されたエバーメクチンアグリコン合成酵素が、エ
バーメクチン誘導体を合成する能力を有する限り、付加
された酵素ドメイン以外のドメイン、すなわち元来エバ
ーメクチンアグリコン合成酵素が有している酵素ドメイ
ンが、他の微生物由来の酵素ドメインと一部あるいは全
部が置換されていてもよい。
【００６２】他の微生物由来の酵素ドメインとしては、
例えばネマデクチン生産微生物またはミルベマイシン生
産微生物のＡＴドメイン、ＫＳドメイン、ＤＨドメイ
ン、ＫＲドメイン、ＡＣＰドメインあるいはチオエステ
ラーゼ（以下、ＴＥと略す）ドメインが挙げられる。結
果として、元のエバーメクチンアグリコン合成酵素単位
に、元来存在しなかった酵素ドメインが付加されていれ
ばよく、新たな酵素ドメインが付加されたエバーメクチ
ンアグリコン合成酵素単位の付加された酵素ドメイン以
外の酵素ドメインがエバーメクチン生産微生物由来の酵
素ドメインのままであるかどうかは問わない。
【００６３】新たな酵素ドメインが付加されたエバーメ
クチンアグリコン合成酵素単位を有するタンパク質とし
ては、具体的には、例えば配列番号１１または１３で表
されるアミノ酸配列を有するタンパク質をあげることが
できる。配列番号１１および１３で表されるアミノ酸配
列は、配列番号３で表されるアミノ酸配列を有するエバ
ーメクチンアグリコン合成酵素単位を含むタンパク質
に、ネマデクチン生産微生物由来のＥＲドメインが付加
されたタンパク質であるが、同時にエバーメクチンアグ
リコン合成酵素単位を構成する酵素ドメインのうち、Ａ
Ｔ２ドメインの一部、ＤＨ２ドメインの全部、ＫＲ２ド
メインの全部、または該ドメイン群に加えＡＣＰ２ドメ
インの全部が、ネマデクチン生産微生物由来の配列番号
９で表されるアミノ酸配列を有するタンパク質に存在す
るＡＴドメインの一部、ＤＨドメインの全部、ＫＲドメ
インの全部、または該ドメイン群に加えＡＣＰドメイン
の全部を有するアミノ酸配列と置換しているタンパク質
である（図４）。
【００６４】また、配列番号１１または１３で表される
アミノ酸配列を有するタンパク質において、１個以上の
アミノ酸が欠失、置換若しくは付加されたアミノ酸配列
からなるタンパク質を含有し、かつ２２、２３−ジヒド
ロエバーメクチンまたはその誘導体を生成する活性を有
する改変されたエバーメクチンアグリコン合成酵素も本
発明の改変されたエバーメクチンアグリコン合成酵素で
ある。
【００６５】上記配列番号１１または１３で表されるア
ミノ酸配列を有するタンパク質において、１個以上のア
ミノ酸が欠失、置換若しくは付加されたアミノ酸配列か
らなるタンパク質を含有し、かつ２２、２３−ジヒドロ
エバーメクチンまたはその誘導体を生成する活性を有す
る改変されたエバーメクチンアグリコン合成酵素は、Mo
lecular Cloning, A Laboratory Manual, Second Editi
on, Cold Spring Harbor Laboratory Press (1989)（以
下、モレキュラー・クローニング第２版と略す）、Curr
ent Protocols in Molecular Biology, John Wiley & S
ons (1987-1997)（以下、カレント・プロトコールズ・
イン・モレキュラー・バイオロジーと略す）、Nucleic
Acids Research, 10, 6487 (1982)、Proc. Natl. Acad.
Sci. USA, 79, 6409(1982)、Gene, 34, 315 (1985)、N
ucleic Acids Research, 13, 4431 (1985)、Proc. Nat
l. Acad. Sci. USA, 82, 488 (1985)等に記載の部位特
異的変異導入法を用いて、例えば配列番号１１または１
３で示されるアミノ酸配列を有するタンパク質をコード
するＤＮＡに部位特異的変異を導入することにより、取
得することができる。
【００６６】欠失、置換もしくは付加されるアミノ酸の
数は特に限定されないが、上記の部位特異的変異法等の
周知の方法により欠失、置換もしくは付加できる程度の
数であり、１個から数十個、好ましくは１〜２０個、よ
り好ましくは１〜１０個、さらに好ましくは１〜５個で
ある。
【００６７】また、本発明のタンパク質を含有する酵素
が、２２、２３−ジヒドロエバーメクチンまたはその誘
導体を生成する活性を有するためには、該タンパク質が
配列番号１１または１３で示されるアミノ酸配列と、Ｂ
ＬＡＳＴ〔J. Mol. Biol., 215, 403 (1990)〕やＦＡＳ
ＴＡ〔Methods in Enzymology, 183, 63-98 (1990)〕等
を用いて計算したときに、少なくとも６０％以上、通常
は８０％以上、特に９５％以上の相同性を有しているこ
とが好ましい。
【００６８】２．本発明のエバーメクチンアグリコン合
成酵素を構成する改変されたサブユニットタンパク質 本発明のエバーメクチンアグリコン合成酵素を構成する
改変されたサブユニットタンパク質としては、上記改変
されたエバーメクチンアグリコン合成酵素を構成するサ
ブユニットタンパク質のうち、新たな酵素ドメインが付
加されたエバーメクチンアグリコン合成酵素単位を含有
するサブユニットタンパク質をあげることができる。
【００６９】具体的には、（１）ＫＳドメイン、ＡＴド
メイン、ＤＨドメイン、ＫＲドメインおよびＡＣＰドメ
インからなるエバーメクチンアグリコン合成酵素単位に
ＥＲドメインを付加して得られるエバーメクチンアグリ
コン合成酵素単位を含有するサブユニットタンパク質、
（２）ＫＳドメイン、ＡＴドメイン、ＫＲドメインおよ
びＡＣＰドメインからなるエバーメクチンアグリコン合
成酵素単位にＤＨドメイン、またはＤＨドメインとＥＲ
ドメインを付加して得られるエバーメクチンアグリコン
合成酵素単位を含有するサブユニットタンパク質、
（３）ＫＳドメイン、ＡＴドメインおよびＡＣＰドメイ
ンからなるエバーメクチンアグリコン合成酵素単位に
［１］ＫＲドメイン、［２］ＤＨドメインとＫＲドメイ
ン、または［３］ＤＨドメイン、ＫＲドメインおよびＥ
Ｒドメイン、を付加して得られるエバーメクチンアグリ
コン合成酵素単位を含有するサブユニットタンパク質、
があげられる。
【００７０】付加に用いる上記酵素ドメインとしては、
該酵素ドメインを付加しようとするエバーメクチンアグ
リコン合成酵素単位に元来存在しない酵素ドメインであ
り、かつ該酵素ドメインを付加して得られるエバーメク
チンアグリコン合成酵素単位を有するサブユニットタン
パク質を含有するエバーメクチンアグリコン合成酵素
が、エバーメクチン誘導体を生合成する機能を有してい
る限り、その由来は特に限定されないが、好ましくは、
エバーメクチン生産微生物、ネマデクチン生産微生物ま
たはミルベマイシン生産微生物等がそれぞれ有するエバ
ーメクチンアグリコン合成酵素、ネマデクチンアグリコ
ン合成酵素またはミルベマイシンアグリコン合成酵素由
来の酵素ドメインがあげられる。具体的には、上記１．
の酵素ドメインをあげることができる。
【００７１】新たに酵素ドメインを付加するエバーメク
チンアグリコン合成酵素単位としては、［１］ＥＲドメ
イン、［２］ＤＨドメインおよびＥＲドメイン、または
［３］ＫＲドメイン、ＤＨドメインおよびＥＲドメイ
ン、が元来存在しないエバーメクチンアグリコン合成酵
素単位をあげることができ、具体的には、上記１．のエ
バーメクチンアグリコン合成酵素単位（ＳＵ）をあげる
ことができる。
【００７２】エバーメクチンアグリコン合成酵素単位
（ＳＵ）に酵素ドメインを付加する際の付加位置は、該
ドメインを付加して得られるエバーメクチンアグリコン
合成酵素単位を有するサブユニットタンパク質を含有す
るエバーメクチンアグリコン合成酵素が、エバーメクチ
ン誘導体を生合成する活性を有する限り、特に限定され
ないが、ＥＲドメインを付加する位置は、ＤＨドメイン
とＫＲドメインの間に、ＫＲドメインを付加する位置
は、ＡＴドメインとＡＣＰドメインの間に、ＤＨドメイ
ンを付加する位置は、ＡＴドメインとＫＲドメインの間
に、ＤＨドメインおよびＫＲドメインを付加する位置
は、ＡＴドメインとＡＣＰドメインの間に、Ｎ末からＤ
Ｈドメイン、ＫＲドメインの順に、ＤＨドメイン、ＥＲ
ドメインおよびＫＲドメインを付加する位置は、ＡＴド
メインとＡＣＰドメインの間に、Ｎ末からＤＨドメイ
ン、ＥＲドメイン、ＫＲドメインの順に、付加すること
が好ましい。
【００７３】新たな酵素ドメインが付加されたエバーメ
クチンアグリコン合成酵素単位は、該酵素単位を有する
サブユニットタンパク質を含有するエバーメクチンアグ
リコン合成酵素が、エバーメクチン誘導体を合成する活
性を有する限り、付加された酵素ドメイン以外のドメイ
ン、すなわち元来エバーメクチンアグリコン合成酵素が
有している酵素ドメインが、他の微生物由来の酵素ドメ
インと一部あるいは全部が置換されていてもよい。
【００７４】他の微生物由来の酵素ドメインとしては、
例えばネマデクチン生産微生物またはミルベマイシン生
産微生物のＡＴドメイン、ＫＳドメイン、ＤＨドメイ
ン、ＫＲドメイン、ＡＣＰドメインあるいはＴＥドメイ
ンがあげられる。結果として、元のエバーメクチンアグ
リコン合成酵素単位に、元来存在しなかった酵素ドメイ
ンが付加されていればよく、新たに付加された酵素ドメ
イン以外の酵素ドメインがエバーメクチン生産微生物由
来の酵素ドメインのままであるかどうかは問わない。
【００７５】新たな酵素ドメインが付加されたエバーメ
クチンアグリコン合成酵素単位を有するサブユニットタ
ンパク質であり、２２，２３−ジヒドロエバーメクチン
を生合成する活性を有する、改変されたエバーメクチン
アグリコン合成酵素を構成するサブユニットタンパク質
の具体的例としては、配列番号３中のＥＲドメインが存
在しないＳＵ２に、配列番号９で表されるネマデクチン
アグリコン合成酵素に存在するＥＲドメインを付加して
得られるエバーメクチンアグリコン合成酵素単位を有す
るサブユニットタンパク質をあげることができる。
【００７６】より具体的には、配列番号３で表されるア
ミノ酸配列を有するタンパク質のうち、アミノ酸番号２
０８６〜３８８６で表されるＥＲドメインが存在しない
エバーメクチンアグリコン合成単位に、配列番号９で表
されるアミノ酸配列中のアミノ酸番号８０４〜１０９４
のアミノ酸配列を有するＥＲドメインを付加して得られ
るエバーメクチンアグリコン合成酵素単位を有するサブ
ユニットタンパク質あげることができる。
【００７７】さらに具体的には配列番号１１または１３
で表されるアミノ酸配列を有するサブユニットタンパク
質をあげることができる。配列番号１１および１３で表
されるアミノ酸配列は、配列番号３で表されるアミノ酸
配列を有するエバーメクチンアグリコン合成酵素単位を
有するタンパク質に、ネマデクチン生産微生物由来のＥ
Ｒドメインが付加されたタンパク質であるが、同時にエ
バーメクチンアグリコン合成酵素単位を構成する酵素ド
メインのうち、ＡＴ２ドメインの一部、ＤＨ２ドメイン
の全部、ＫＲ２ドメインの全部、または該ドメイン群に
加えＡＣＰ２ドメインの全部が、ネマデクチン生産微生
物由来の配列番号９で表されるアミノ酸配列を有するタ
ンパク質に存在するＡＴドメインの一部、ＤＨドメイン
の全部、ＫＲドメインの全部、または該ドメイン群に加
えＡＣＰドメインの全部を有するアミノ酸配列と置換し
ているサブユニットタンパク質である（図４）。
【００７８】また、配列番号１１または１３で表される
アミノ酸配列を有するサブユニットタンパク質におい
て、１個以上のアミノ酸が欠失、置換若しくは付加され
たアミノ酸配列からなるサブユニットタンパク質であ
り、かつ該サブユニットタンパク質を含有するエバーメ
クチンアグリコン合成酵素が２２、２３−ジヒドロエバ
ーメクチンまたはその誘導体を生成する活性を有するサ
ブユニットタンパク質もまた本発明のサブユニットタン
パク質である。
【００７９】上記配列番号１１または１３で表されるア
ミノ酸配列を有するタンパク質において、１個以上のア
ミノ酸が欠失、置換若しくは付加されたアミノ酸配列か
らなるサブユニットタンパク質であり、かつ該サブユニ
ットタンパク質を含有するエバーメクチンアグリコン合
成酵素が２２、２３−ジヒドロエバーメクチンまたはそ
の誘導体を生成する活性を有するサブユニットタンパク
質は、上記１．の方法により取得することができる。
【００８０】また、本発明のサブユニットタンパク質を
含有するエバーメクチンアグリコン合成酵素が、２２、
２３−ジヒドロエバーメクチンまたはその誘導体を合成
する活性を有するためには、該タンパク質が配列番号１
１または１３で示されるアミノ酸配列と、ＢＬＡＳＴや
ＦＡＳＴＡ等を用いて計算したときに、少なくとも６０
％以上、通常は８０％以上、特に９５％以上の相同性を
有していることが好ましい。
【００８１】３．本発明の改変されたエバーメクチンア
グリコン合成酵素をコードするＤＮＡ 本発明の改変されたエバーメクチンアグリコン合成酵素
をコードするＤＮＡとしては、エバーメクチンアグリコ
ン合成酵素を構成するエバーメクチンアグリコン合成酵
素単位に該酵素単位には元来存在しない酵素ドメインが
付加されたエバーメクチンアグリコン合成酵素単位を含
有する、上記改変されたエバーメクチンアグリコン合成
酵素をコードするＤＮＡをあげることができる。
【００８２】具体的には、（１）ＫＳドメイン、ＡＴド
メイン、ＤＨドメイン、ＫＲドメインおよびＡＣＰドメ
インからなるエバーメクチンアグリコン合成酵素単位に
ＥＲドメインを付加して得られるエバーメクチンアグリ
コン合成酵素単位を含有する、改変されたエバーメクチ
ンアグリコン合成酵素をコードするＤＮＡ、（２）ＫＳ
ドメイン、ＡＴドメイン、ＫＲドメインおよびＡＣＰド
メインからなるエバーメクチンアグリコン合成酵素単位
にＤＨドメイン、またはＤＨドメインとＥＲドメインを
付加して得られるエバーメクチンアグリコン合成酵素単
位を含有する、改変されたエバーメクチンアグリコン合
成酵素をコードするＤＮＡ、（３）ＫＳドメイン、ＡＴ
ドメインおよびＡＣＰドメインからなるエバーメクチン
アグリコン合成酵素単位に［１］ＫＲドメイン、［２］
ＤＨドメインとＫＲドメイン、または［３］ＤＨドメイ
ン、ＫＲドメインおよびＥＲドメイン、を付加して得ら
れるエバーメクチンアグリコン合成酵素単位を含有す
る、改変されたエバーメクチンアグリコン合成酵素をコ
ードするＤＮＡ、があげられる。
【００８３】付加に用いる上記酵素ドメインとしては、
該酵素ドメインを付加しようとするエバーメクチンアグ
リコン合成酵素単位に元来存在しない酵素ドメインであ
り、かつ該酵素ドメインを付加して得られるエバーメク
チンアグリコン合成酵素単位を含有する改変されたエバ
ーメクチンアグリコン合成酵素が、エバーメクチン誘導
体を生合成する機能を有している限り、その由来は特に
限定されないが、好ましくは、エバーメクチン生産微生
物、ネマデクチン生産微生物またはミルベマイシン生産
微生物等がそれぞれ有するエバーメクチンアグリコン合
成酵素、ネマデクチンアグリコン合成酵素またはミルベ
マイシンアグリコン合成酵素由来の酵素ドメインがあげ
られる。具体的には、上記１．の酵素ドメインがあげら
れる。
【００８４】新たに酵素ドメインを付加するエバーメク
チンアグリコン合成酵素単位としては、［１］ＥＲドメ
イン、［２］ＤＨドメインおよびＥＲドメイン、または
［３］ＫＲドメイン、ＤＨドメインおよびＥＲドメイ
ン、が元来存在しないエバーメクチンアグリコン合成酵
素単位をあげることができ、具体的には、上記１．のエ
バーメクチンアグリコン合成酵素単位（ＳＵ）をあげる
ことができる。
【００８５】また、付加に用いる上記酵素ドメインをコ
ードするＤＮＡとしては、該酵素ドメインを付加しよう
とするエバーメクチンアグリコン合成酵素単位に元来存
在しない酵素ドメインをコードするＤＮＡであり、かつ
該酵素ドメインを付加して得られるエバーメクチンアグ
リコン合成酵素単位を含有する改変されたエバーメクチ
ンアグリコン合成酵素をコードするＤＮＡが、エバーメ
クチン誘導体を生合成する活性を有するエバーメクチン
アグリコン合成酵素をコードする限り、その由来は特に
限定されないが、好ましくは、エバーメクチン生産微生
物、ネマデクチン生産微生物またはミルベマイシン生産
微生物等がそれぞれ有するエバーメクチンアグリコン合
成酵素、ネマデクチンアグリコン合成酵素またはミルベ
マイシンアグリコン合成酵素由来の酵素ドメインをコー
ドするＤＮＡがあげられる。具体的には、（１）ストレ
プトマイセス・エバーミチリス（Streptomyces avermit
ilis）Ｋ２０３３（FERM BP-2773）由来のエバーメクチ
ンアグリコン合成酵素に存在するＤＨドメインまたはＫ
ＲドメインをコードするＤＮＡ、（２）ストレプトマイ
セス・シアネオグリセウス・サブスピーシーズ・ノンシ
アノゲナス（Streptomyces cianeogriseus sp.nonciano
genus）NRRL 15773由来のネマデクチンアグリコン合成
酵素に存在するＤＨドメイン、ＫＲドメインまたはＥＲ
ドメインをコードするＤＮＡ、（３）ストレプトミセス
ハイグロスコピイカス サブスピーシズ オーレオラク
リモサス（Streptomyces hygroscopicus subsp. aureol
acrimosus）等の菌株のうちミルベマイシン生産性を有
する微生物由来のミルベマイシンアグリコン合成酵素に
存在するＤＨドメイン、ＫＲドメインまたはＥＲドメイ
ンをコードするＤＮＡ、からなる群より選ばれる酵素ド
メインをコードするＤＮＡがあげられる。
【００８６】より具体的には、ストレプトマイセス・エ
バーミチリス（Streptomyces avermitilis）Ｋ２０３３
（FERM BP-2773）由来のＤＨドメインおよびＫＲドメイ
ンをコードするＤＮＡとしては、配列番号１で表される
塩基配列中の塩基番号５１４３〜５６７６のＫＲ１をコ
ードするＤＮＡ、配列番号１で表される塩基配列中の塩
基番号８９４７〜９３８４のＤＨ２をコードするＤＮ
Ａ、配列番号１で表される塩基配列中の塩基番号１０６
０９〜１１１４２のＫＲ２をコードするＤＮＡ、配列番
号１で表される塩基配列中の塩基番号１８８８６〜１９
４１９のＫＲ４をコードするＤＮＡ、配列番号１で表さ
れる塩基配列中の塩基番号２３６０２〜２４１３８のＫ
Ｒ５をコードするＤＮＡ、配列番号１で表される塩基配
列中の塩基番号２７４７５〜２７８９４のＤＨ６をコー
ドするＤＮＡ、配列番号１で表される塩基配列中の塩基
番号２９２２７〜２７７６０のＫＲ６をコードするＤＮ
Ａ、配列番号２で表される塩基配列中の塩基番号３６３
４〜４１８８のＫＲ７をコードするＤＮＡ、配列番号２
で表される塩基配列中の塩基番号１０８８５〜１１２８
９のＤＨ９をコードするＤＮＡ、配列番号２で表される
塩基配列中の塩基番号１２５４７〜１３１０４のＫＲ９
をコードするＤＮＡ、配列番号２で表される塩基配列中
の塩基番号１９２８５〜１９８４２のＫＲ１０をコード
するＤＮＡ、配列番号２で表される塩基配列中の塩基番
号２３１４９〜２３５２９のＤＨ１１をコードするＤＮ
Ａ、配列番号２で表される塩基配列中の塩基番号２４６
８５〜２５２４２のＫＲ１１をコードするＤＮＡ、配列
番号２で表される塩基配列中の塩基番号２８５１６〜２
８８７８のＤＨ１２をコードするＤＮＡ、配列番号２で
表される塩基配列中の塩基番号３００７６〜３０６３３
のＫＲ１２をコードするＤＮＡ、をあげることができ
る。
【００８７】ストレプトマイセス・シアネオグリセウス
・サブスピーシーズ・ノンシアノゲナス（Streptomyces
cianeogriseus sp.noncianogenus）NRRL 15773由来の
ネマデクチンアグリコン合成酵素に存在するＤＨドメイ
ン、ＫＲドメインおよびＥＲドメインをコードするＤＮ
Ａとしては、配列番号８で表される塩基配列のうち、塩
基番号８６９〜１２９４で表される塩基配列を有するＤ
ＨドメインをコードするＤＮＡ、塩基番号２４１１〜３
２８３で表される塩基配列を有するＥＲドメインをコー
ドするＤＮＡ、塩基番号３３０２〜３８３５で表される
塩基配列を有するＫＲドメインをコードするＤＮＡ、を
あげることができる。
【００８８】新たに酵素ドメインをコードするＤＮＡを
付加するエバーメクチンアグリコン合成酵素単位をコー
ドするＤＮＡとしては、［１］ＥＲドメイン、［２］Ｄ
ＨドメインおよびＥＲドメイン、または［３］ＫＲドメ
イン、ＤＨドメインおよびＥＲドメイン、が元来存在し
ないエバーメクチンアグリコン合成酵素単位をコードす
るＤＮＡをあげることができ、具体的には、配列番号１
で表される塩基配列の塩基番号１４４１〜６１８０から
なる、ＤＨおよびＥＲドメインが存在しないＳＵ１をコ
ードするＤＮＡ、配列番号１で表される塩基配列の塩基
番号６２５６〜１１６５８からなる、ＥＲドメインが存
在しないＳＵ２をコードするＤＮＡ、配列番号１で表さ
れる塩基配列の塩基番号１２０７６〜１５１４７からな
る、ＤＨ、ＫＲおよびＥＲドメインが存在しないＳＵ３
をコードするＤＮＡ、配列番号１で表される塩基配列の
塩基番号１５２１７〜１９９３８からなる、ＤＨおよび
ＫＲドメインが存在しないＳＵ４をコードするＤＮＡ、
配列番号１で表される塩基配列の塩基番号２０００８〜
２４６９０からなる、ＤＨおよびＫＲドメインが存在し
ないＳＵ５をコードするＤＮＡ、配列番号１で表される
塩基配列の塩基番号２４７８１〜３０３０９からなる、
ＥＲドメインが存在しないＳＵ６をコードするＤＮＡ、
配列番号２で表される塩基配列の塩基番号１００〜４６
９２からなる、ＤＨおよびＫＲドメインが存在しないＳ
Ｕ７をコードするＤＮＡ、配列番号２で表される塩基配
列の塩基番号４７７１〜７８１８からなる、ＤＨ、ＫＲ
およびＥＲドメインが存在しないＳＵ８をコードするＤ
ＮＡ、配列番号２で表される塩基配列の塩基番号７９０
６〜１４６１９からなる、ＥＲドメインが存在しないＳ
Ｕ９をコードするＤＮＡ、配列番号２で表される塩基配
列の塩基番号１４９３５〜２０３３４からなる、ＤＨド
メインおよびＥＲドメインが存在しないＳＵ１０（ＳＵ
１０にはＤＨドメインは存在するが、該ＤＨドメインは
不活性型ＤＨドメインである）をコードするＤＮＡ、配
列番号２中で表される塩基配列の塩基番号２０４１３〜
２５７３４からなる、ＥＲドメインが存在しないＳＵ１
１をコードするＤＮＡ、配列番号２中で表される塩基配
列の塩基番号２５８１０〜３１１２５からなる、ＥＲド
メインが存在しないＳＵ１２をコードするＤＮＡ、をあ
げることができる。
【００８９】エバーメクチンアグリコン合成酵素単位を
コードするＤＮＡに酵素ドメインをコードするＤＮＡを
付加する際の付加位置は、該ドメインをコードするＤＮ
Ａを付加して得られるＤＮＡを含有するＤＮＡが、エバ
ーメクチン誘導体を生合成する活性を有するエバーメク
チンアグリコン合成酵素をコードする限り、特に限定さ
れないが、ＥＲドメインをコードするＤＮＡを付加する
位置は、ＤＨドメインとＫＲドメインをコードするＤＮ
Ａの間に、ＫＲドメインをコードするＤＮＡを付加する
位置は、ＡＴドメインとＡＣＰドメインをコードするＤ
ＮＡの間に、ＤＨドメインをコードするＤＮＡを付加す
る位置は、ＡＴドメインとＫＲドメインをコードするＤ
ＮＡの間に、ＤＨドメインおよびＫＲドメインをコード
するＤＮＡを付加する位置は、ＡＴドメインとＡＣＰド
メインをコードするＤＮＡの間に、Ｎ末からＤＨドメイ
ン、ＫＲドメインをコードするＤＮＡの順に、ＤＨドメ
イン、ＥＲドメインおよびＫＲドメインをコードするＤ
ＮＡを付加する位置は、ＡＴドメインとＡＣＰドメイン
をコードするＤＮＡの間に、Ｎ末からＤＨドメイン、Ｅ
Ｒドメイン、ＫＲドメインをコードするＤＮＡの順に、
付加することが好ましい。
【００９０】新たな酵素ドメインが付加された改変され
たエバーメクチンアグリコン合成酵素をコードするＤＮ
Ａが、エバーメクチン誘導体を合成する活性を有するエ
バーメクチンアグリコン合成酵素をコードするＤＮＡで
ある限り、付加された酵素ドメイン以外のドメイン、す
なわち元来エバーメクチンアグリコン合成酵素が有して
いる酵素ドメインをコードするＤＮＡが、他の微生物由
来の酵素ドメインをコードするＤＮＡと一部あるいは全
部が置換されていてもよい。
【００９１】他の微生物由来の酵素ドメインをコードす
るＤＮＡとしては、例えばネマデクチン生産微生物また
はミルベマイシン生産微生物のＡＴドメイン、ＫＳドメ
イン、ＤＨドメイン、ＫＲドメイン、ＡＣＰドメインあ
るいはＴＥドメインをコードするＤＮＡがあげられる。
結果として、元のエバーメクチンアグリコン合成酵素単
位に、元来存在しなかった酵素ドメインが付加されてい
ればよく、新たな酵素ドメインが付加されたエバーメク
チンアグリコン合成酵素単位の他の酵素ドメインをコー
ドするＤＮＡがエバーメクチン生産微生物由来の酵素ド
メインをコードするＤＮＡのままであるかどうかは問わ
ない。
【００９２】新たな酵素ドメインが付加されたエバーメ
クチンアグリコン合成酵素をコードするＤＮＡであり、
２２，２３−ジヒドロエバーメクチンを生合成する活性
を有する改変されたエバーメクチンアグリコン合成酵素
をコードするＤＮＡとしては、エバーメクチンアグリコ
ン合成酵素中のＥＲドメインが存在しないＳＵ２をコー
ドするＤＮＡに、ＥＲドメインをコードするＤＮＡを付
加して得られるＤＮＡを含有するＤＮＡをあげることが
できる。
【００９３】より具体的には、配列番号１で表される塩
基配列中の塩基番号６２５６〜１１６５８からなる、Ｅ
Ｒドメインが存在しないＳＵ２をコードするＤＮＡに、
配列番号８で表される塩基配列中の塩基番号２４１１〜
３２８３からなるネマデクチンアグリコン合成酵素由来
のＥＲドメインをコードするＤＮＡを付加して得られる
ＤＮＡを含有する改変されたエバーメクチンアグリコン
合成酵素をコードするＤＮＡをあげることができる。
【００９４】さらに具体的には、配列番号１１または１
３で表されるアミノ酸配列を含有するエバーメクチンア
グリコン合成酵素をコードするＤＮＡ、配列番号１０ま
たは１２で表される塩基配列を有するエバーメクチンア
グリコン合成酵素をコードするＤＮＡをあげることがで
きる。配列番号１０または１２で表される塩基配列から
なるＤＮＡは、配列番号１１または１３で表されるアミ
ノ酸配列からなるタンパク質をコードするＤＮＡであ
る。
【００９５】また、配列番号１０または１２で表される
塩基配列を有するＤＮＡとストリンジェントな条件下で
ハイブリダイズするＤＮＡを含有し、かつ２２，２３−
エバーメクチンまたはその誘導体を合成する活性を有す
るタンパク質をコードするＤＮＡも本発明の改変された
エバーメクチンアグリコン合成酵素をコードするＤＮＡ
である。
【００９６】上記、配列番号１０または１２で表される
塩基配列を有するＤＮＡとストリンジェントな条件下で
ハイブリダイズするＤＮＡとは、配列番号１０または１
２で表される塩基配列を有するＤＮＡをプローブとし
て、コロニー・ハイブリダイゼーション法、プラーク・
ハイブリダイゼーション法あるいはサザンブロットハイ
ブリダイゼーション法等を用いることにより得られるＤ
ＮＡを意味し、具体的には、コロニーあるいはプラーク
由来のＤＮＡを固定化したフィルターを用いて、０．７
〜１．０mol/lの塩化ナトリウム存在下、６５℃でハイ
ブリダイゼーションを行った後、０．１〜２倍濃度のＳ
ＳＣ溶液（１倍濃度のＳＳＣ溶液の組成は、１５０mmol
/l塩化ナトリウム、１５mmol/lクエン酸ナトリウムより
なる）を用い、６５℃条件下でフィルターを洗浄するこ
とにより同定できるＤＮＡをあげることができる。ハイ
ブリダイゼーションは、モレキュラー・クローニング第
２版、カレント・プロトコールズ・イン・モレキュラー
・バイオロジー、DNA Cloning 1: Core Techniques, A
Practical Approach, Second Edition, Oxford Univers
ity (1995)等に記載されている方法に準じて行うことが
できる。ハイブリダイズ可能なＤＮＡとして具体的に
は、ＢＬＡＳＴ〔J. Mol. Biol., 215, 403 (1990)〕や
ＦＡＳＴＡ〔Methods in Enzymology, 183, 63-98 (199
0)〕等を用いて計算したときに、配列番号１０または１
２で表される塩基配列と少なくとも６０％以上の相同性
を有するＤＮＡ、好ましくは８０％以上の相同性を有す
るＤＮＡ、さらに好ましくは９５％以上の相同性を有す
るＤＮＡをあげることができる。
【００９７】４．本発明のエバーメクチンアグリコン合
成酵素を構成する改変されたサブユニットタンパク質を
コードするＤＮＡ 本発明のエバーメクチンアグリコン合成酵素を構成する
改変されたサブユニットタンパク質をコードするＤＮＡ
としては、上記改変されたエバーメクチンアグリコン合
成酵素を構成するサブユニットタンパク質のうち、新た
な酵素ドメインが付加されたエバーメクチンアグリコン
合成酵素単位を含有するサブユニットタンパク質をコー
ドするＤＮＡあげることができる。
【００９８】具体的には、（１）ＫＳドメイン、ＡＴド
メイン、ＤＨドメイン、ＫＲドメインおよびＡＣＰドメ
インからなるエバーメクチンアグリコン合成酵素単位に
ＥＲドメインを付加して得られるエバーメクチンアグリ
コン合成酵素単位を含有するサブユニットタンパク質を
コードするＤＮＡ、（２）ＫＳドメイン、ＡＴドメイ
ン、ＫＲドメインおよびＡＣＰドメインからなるエバー
メクチンアグリコン合成酵素単位にＤＨドメイン、また
はＤＨドメインとＥＲドメインを付加して得られるエバ
ーメクチンアグリコン合成酵素単位を含有するサブユニ
ットタンパク質をコードするＤＮＡ、（３）ＫＳドメイ
ン、ＡＴドメインおよびＡＣＰドメインからなるエバー
メクチンアグリコン合成酵素単位に［１］ＫＲドメイ
ン、［２］ＤＨドメインとＫＲドメイン、または［３］
ＤＨドメイン、ＫＲドメインおよびＥＲドメイン、を付
加して得られるエバーメクチンアグリコン合成酵素単位
を含有するサブユニットタンパク質をコードするＤＮ
Ａ、があげられる。
【００９９】付加に用いる上記酵素ドメインとしては、
該酵素ドメインを付加しようとするエバーメクチンアグ
リコン合成酵素単位に元来存在しない酵素ドメインであ
り、かつ該酵素ドメインを付加して得られるエバーメク
チンアグリコン合成酵素単位を含有するサブユニットタ
ンパク質が、エバーメクチン誘導体を生合成する機能を
有している限り、その由来は特に限定されないが、好ま
しくは、エバーメクチン生産微生物、ネマデクチン生産
微生物またはミルベマイシン生産微生物等がそれぞれ有
するエバーメクチンアグリコン合成酵素、ネマデクチン
アグリコン合成酵素またはミルベマイシンアグリコン合
成酵素由来の酵素ドメインがあげられる。具体的には、
上記１．の酵素ドメインがあげられる。
【０１００】新たに酵素ドメインを付加するエバーメク
チンアグリコン合成酵素単位としては、［１］ＥＲドメ
イン、［２］ＤＨドメインおよびＥＲドメイン、または
［３］ＫＲドメイン、ＤＨドメインおよびＥＲドメイ
ン、が元来存在しないエバーメクチンアグリコン合成酵
素単位をあげることができ、具体的には、上記１．のエ
バーメクチンアグリコン合成酵素単位（ＳＵ）をあげる
ことができる。
【０１０１】また、付加に用いる上記酵素ドメインをコ
ードするＤＮＡとしては、該酵素ドメインを付加しよう
とするエバーメクチンアグリコン合成酵素単位に元来存
在しない酵素ドメインをコードするＤＮＡであり、かつ
該酵素ドメインを付加して得られるエバーメクチンアグ
リコン合成酵素単位を含有するサブユニットタンパク質
をコードするＤＮＡが、エバーメクチン誘導体を生合成
する活性を有するエバーメクチンアグリコン合成酵素を
コードする限り、その由来は特に限定されないが、好ま
しくは、エバーメクチン生産微生物、ネマデクチン生産
微生物またはミルベマイシン生産微生物等がそれぞれ有
するエバーメクチンアグリコン合成酵素、ネマデクチン
アグリコン合成酵素またはミルベマイシンアグリコン合
成酵素由来の酵素ドメインをコードするＤＮＡがあげら
れる。具体的には、（１）ストレプトマイセス・エバー
ミチリス（Streptomyces avermitilis）Ｋ２０３３（FE
RM BP-2773）由来のエバーメクチンアグリコン合成酵素
に存在するＤＨドメインまたはＫＲドメインをコードす
るＤＮＡ、（２）ストレプトマイセス・シアネオグリセ
ウス・サブスピーシーズ・ノンシアノゲナス（Streptom
yces cianeogriseus sp.noncianogenus）NRRL 15773由
来のネマデクチンアグリコン合成酵素に存在するＤＨド
メイン、ＫＲドメインまたはＥＲドメインをコードする
ＤＮＡ、（３）ストレプトミセス ハイグロスコピイカ
ス サブスピーシズ オーレオラクリモサス（Streptomyc
es hygroscopicus subsp. aureolacrimosus）等の菌株
のうちミルベマイシン生産性を有する微生物由来のミル
ベマイシンアグリコン合成酵素に存在するＤＨドメイ
ン、ＫＲドメインまたはＥＲドメインをコードするＤＮ
Ａ、からなる群より選ばれる酵素ドメインをコードする
ＤＮＡがあげられる。
【０１０２】より具体的には、上記３．のストレプトマ
イセス・エバーミチリス（Streptomyces avermitilis）
Ｋ２０３３（FERM BP-2773）由来のＤＨドメインおよび
ＫＲドメインをコードするＤＮＡ、ストレプトマイセス
・シアネオグリセウス・サブスピーシーズ・ノンシアノ
ゲナス（Streptomyces cianeogriseus sp.noncianoge nu
s）NRRL 15773由来のネマデクチンアグリコン合成酵素
に存在するＤＨドメイン、ＫＲドメインおよびＥＲドメ
インをコードするＤＮＡをあげることができる。
【０１０３】新たに酵素ドメインをコードするＤＮＡを
付加するエバーメクチンアグリコン合成酵素単位をコー
ドするＤＮＡとしては、［１］ＥＲドメイン、［２］Ｄ
ＨドメインおよびＥＲドメイン、または［３］ＫＲドメ
イン、ＤＨドメインおよびＥＲドメイン、が元来存在し
ないエバーメクチンアグリコン合成酵素単位をコードす
るＤＮＡをあげることができ、具体的には、上記３．の
エバーメクチンアグリコン合成酵素単位をコードするＤ
ＮＡをあげることができる。
【０１０４】エバーメクチンアグリコン合成酵素単位を
コードするＤＮＡに酵素ドメインをコードするＤＮＡを
付加する際の付加位置は、該ドメインをコードするＤＮ
Ａを付加して得られるＤＮＡを含有するＤＮＡが、エバ
ーメクチン誘導体を生合成する活性を有するエバーメク
チンアグリコン合成酵素をコードする限り、特に限定さ
れないが、ＥＲドメインをコードするＤＮＡを付加する
位置は、ＤＨドメインとＫＲドメインをコードするＤＮ
Ａの間に、ＫＲドメインをコードするＤＮＡを付加する
位置は、ＡＴドメインとＡＣＰドメインをコードするＤ
ＮＡの間に、ＤＨドメインをコードするＤＮＡを付加す
る位置は、ＡＴドメインとＫＲドメインをコードするＤ
ＮＡの間に、ＤＨドメインおよびＫＲドメインをコード
するＤＮＡを付加する位置は、ＡＴドメインとＡＣＰド
メインをコードするＤＮＡの間に、Ｎ末からＤＨドメイ
ン、ＫＲドメインをコードするＤＮＡの順に、ＤＨドメ
イン、ＥＲドメインおよびＫＲドメインをコードするＤ
ＮＡを付加する位置は、ＡＴドメインとＡＣＰドメイン
をコードするＤＮＡの間に、Ｎ末からＤＨドメイン、Ｅ
Ｒドメイン、ＫＲドメインをコードするＤＮＡの順に、
付加することが好ましい。
【０１０５】新たな酵素ドメインが付加されたサブユニ
ットタンパク質をコードするＤＮＡが、エバーメクチン
誘導体を合成する活性を有するエバーメクチンアグリコ
ン合成酵素を構成するサブユニットタンパク質をコード
するＤＮＡである限り、付加された酵素ドメイン以外の
ドメイン、すなわち元来エバーメクチンアグリコン合成
酵素が有している酵素ドメインをコードするＤＮＡが、
他の微生物由来の酵素ドメインをコードするＤＮＡと一
部あるいは全部が置換されていてもよい。
【０１０６】他の微生物由来の酵素ドメインをコードす
るＤＮＡとしては、例えばネマデクチン生産微生物また
はミルベマイシン生産微生物のＡＴドメイン、ＫＳドメ
イン、ＤＨドメイン、ＫＲドメイン、ＡＣＰドメインあ
るいはＴＥドメインをコードするＤＮＡがあげられる。
【０１０７】結果として、元のエバーメクチンアグリコ
ン合成酵素単位に、元来存在しなかった酵素ドメインが
付加されていればよく、新たな酵素ドメインが付加され
たエバーメクチンアグリコン合成酵素単位の他の酵素ド
メインをコードするＤＮＡがエバーメクチン生産微生物
由来の酵素ドメインをコードするＤＮＡのままであるか
どうかは問わない。
【０１０８】新たな酵素ドメインが付加された改変され
たエバーメクチンアグリコン合成酵素を構成するサブユ
ニットタンパク質をコードするＤＮＡであり、２２，２
３−ジヒドロエバーメクチンを生合成する活性を有する
改変されたエバーメクチンアグリコン合成酵素を構成す
るサブユニットタンパク質をコードするＤＮＡとして
は、エバーメクチンアグリコン合成酵素中のＥＲドメイ
ンが存在しないＳＵ２をコードするＤＮＡに、ＥＲドメ
インをコードするＤＮＡを付加して得られるエバーメク
チンアグリコン合成酵素単位を含むサブユニットタンパ
ク質をコードするＤＮＡをあげることができる。
【０１０９】より具体的には、配列番号１で表される塩
基配列中の塩基番号６２５６〜１１６５８からなる、Ｅ
Ｒドメインが存在しないＳＵ２をコードするＤＮＡに、
配列番号８で表される塩基配列中の塩基番号２４１１〜
３２８３からなるネマデクチンアグリコン合成酵素由来
のＥＲドメインをコードするＤＮＡを付加して得られる
ＤＮＡを含有するサブユニットタンパク質をコードする
ＤＮＡをあげることができる。
【０１１０】さらに具体的には、配列番号１１または１
３で表されるアミノ酸配列を含有するエバーメクチンア
グリコン合成酵素をコードするＤＮＡ、配列番号１０ま
たは１２で表される塩基配列からなるサブユニットタン
パク質をコードするＤＮＡをあげることができる。配列
番号１０または１２で表される塩基配列からなるＤＮＡ
は、配列番号１１または１３で表されるアミノ酸配列か
らなるタンパク質をコードするＤＮＡである。
【０１１１】５．本発明のネマデクチンアグリコン合成
酵素活性を有するタンパク質 本発明のネマデクチンアグリコン合成酵素活性を有する
タンパク質としては、その由来は特に限定されないが、
好ましくはネマデクチン生産微生物、より好ましくはス
トレプトマイセス属に属するネマデクチン生産微生物、
より好ましくはストレプトマイセス・シアネオグリセウ
ス・サブスピーシーズ・ノンシアノゲナス（Streptomyc
es cianeogriseus sp.noncianogenus）NRRL 15773由来
のネマデクチンアグリコン合成酵素活性を有するタンパ
ク質、および該タンパク質の部分ポリペプチドを挙げる
ことができる。より具体的には、配列番号９で表される
アミノ酸配列を有するポリペプチド、配列番号９で表さ
れるアミノ酸配列を有するポリペプチドを含有し、かつ
ネマデクチンアグリコン合成酵素活性を有するタンパク
質を挙げることができる。
【０１１２】また配列番号９で表されるアミノ酸配列に
おいて、1アミノ酸以上のアミノ酸が欠失、置換、若し
くは付加されたアミノ酸配列からなるポリペプチドであ
り、かつ該ポリペプチドを含有するタンパク質がネマデ
クチンアグリコン合成酵素活性を有するタンパク質であ
る該ポリペプチド、および配列番号９で表されるアミノ
酸配列において、1アミノ酸以上のアミノ酸が欠失、置
換、若しくは付加されたアミノ酸配列からなるポリペプ
チドを含有し、かつネマデクチンアグリコン合成酵素活
性を有するタンパク質もまた、本発明のネマデクチンア
グリコン合成酵素活性を有するタンパク質である。
【０１１３】配列番号９で表されるアミノ酸配列におい
て、1アミノ酸以上のアミノ酸が欠失、置換、若しくは
付加されたアミノ酸配列からなるポリペプチドであり、
かつ該ポリペプチドを含有するタンパク質がネマデクチ
ンアグリコン合成酵素活性を有するタンパク質である該
ポリペプチド、および配列番号９で表されるアミノ酸配
列において、1アミノ酸以上のアミノ酸が欠失、置換、
若しくは付加されたアミノ酸配列からなるポリペプチド
を含有し、かつネマデクチンアグリコン合成酵素活性を
有するタンパク質は、上記１．に記載した部位特異的変
異導入法を用いて配列番号９で表されるアミノ酸配列を
有するタンパク質をコードするＤＮＡに部位特異的変異
を導入することにより、取得することができる。
【０１１４】欠失、置換もしくは付加されるアミノ酸の
数は特に限定されないが、上記の部位特異的変異法等の
周知の方法により欠失、置換もしくは付加できる程度の
数であり、１個から数十個、好ましくは１〜２０個、よ
り好ましくは１〜１０個、さらに好ましくは１〜５個で
ある。
【０１１５】また、本発明のタンパク質が、ネマデクチ
ンアグリコン合成酵素活性を有するタンパク質、または
該タンパク質の部分ポリペプチドであるためには、該タ
ンパク質が配列番号９で表されるアミノ酸配列と、ＢＬ
ＡＳＴ〔J. Mol. Biol., 215, 403 (1990)〕やＦＡＳＴ
Ａ〔Methods in Enzymology, 183, 63-98 (1990)〕等を
用いて計算したときに、少なくとも６０％以上、通常は
８０％以上、特に９５％以上の相同性を有するポリペプ
チドを含有していることが好ましい。
【０１１６】６．本発明のネマデクチンアグリコン合成
酵素活性を有するタンパク質をコードするＤＮＡ 本発明のネマデクチンアグリコン合成酵素活性を有する
タンパク質をコードするＤＮＡとしては、上記５．に記
載のポリペプチドまたはタンパク質をコードするＤＮＡ
を挙げることができる。
【０１１７】具体的には配列番号９で表されるアミノ酸
配列を有するポリペプチドをコードするＤＮＡ、配列番
号９で表されるアミノ酸配列を有するポリペプチドをコ
ードするＤＮＡを含有し、かつネマデクチンアグリコン
合成酵素活性を有するタンパク質をコードするＤＮＡを
挙げることができる。より具体的には配列番号８で表さ
れる塩基配列を有するＤＮＡ、および配列番号８で表さ
れる塩基配列を有するＤＮＡを含有し、かつネマデクチ
ンアグリコン合成酵素活性を有するタンパク質をコード
するＤＮＡを挙げることができる。
【０１１８】また、（１）配列番号８で表される塩基配
列を有するＤＮＡ、または配列番号８で表される塩基配
列を有するＤＮＡを含有し、かつネマデクチンアグリコ
ン合成酵素活性を有するタンパク質をコードするＤＮＡ
とストリンジェントな条件下でハイブリダイズするＤＮ
Ａであり、かつネマデクチンアグリコン合成酵素活性を
有するタンパク質をコードするＤＮＡの部分ＤＮＡ、
（２）配列番号８で表される塩基配列を有するＤＮＡ、
または配列番号８で表される塩基配列を有するＤＮＡを
含有し、かつネマデクチンアグリコン合成酵素活性を有
するタンパク質をコードするＤＮＡとストリンジェント
な条件下でハイブリダイズするＤＮＡであり、かつネマ
デクチンアグリコン合成酵素活性を有するタンパク質を
コードするＤＮＡもまた本発明のＤＮＡである。
【０１１９】上記のストリンジェントな条件下でハイブ
リダイズするＤＮＡとは、配列番号８で表される塩基配
列を有するＤＮＡ、または配列番号８で表される塩基配
列を有するＤＮＡを含有し、かつネマデクチンアグリコ
ン合成酵素活性を有するタンパク質をコードするＤＮＡ
をプローブとして、コロニー・ハイブリダイゼーション
法、プラーク・ハイブリダイゼーション法あるいはサザ
ンブロットハイブリダイゼーション法等を用いることに
より得られるＤＮＡを意味し、上記２．に記載した具体
的な条件等により取得することができる。ハイブリダイ
ズ可能なＤＮＡとして具体的には、ＢＬＡＳＴ〔J. Mo
l. Biol., 215, 403 (1990)〕やＦＡＳＴＡ〔Methods i
n Enzymology, 183, 63-98 (1990)〕等を用いて計算し
たときに、配列番号８で表される塩基配列を有するＤＮ
Ａ、または配列番号８で表される塩基配列を有するＤＮ
Ａを含有し、かつネマデクチンアグリコン合成酵素活性
を有するタンパク質をコードするＤＮＡと少なくとも６
０％以上の相同性を有するＤＮＡ、好ましくは８０％以
上の相同性を有するＤＮＡ、さらに好ましくは９５％以
上の相同性を有するＤＮＡをあげることができる。
【０１２０】本発明の形質転換体の宿主細胞としては、
本発明の改変されたエバーメクチンアグリコン合成酵
素、エバーメクチンアグリコン合成酵素を構成する改変
されたサブユニットタンパク質、およびエバーメクチン
誘導体のいずれかを生産することができる宿主細胞であ
れば特に限定されないが、好ましくは微生物、さらに好
ましくはストレプトマイセス（Streptomyces）属に属す
る微生物、より好ましくはストレプトマイセス・エバー
ミチリス（Streptomyces avermitilis）をあげることが
できる。
【０１２１】宿主細胞にストレプトマイセス・エバーミ
チリスを用いる場合、該ストレプトマイセス・エバーミ
チリスは、導入しようとする改変されたサブユニットタ
ンパク質に対応する機能的なサブユニットタンパク質を
発現しない株であることが好ましい。該機能的なサブユ
ニットタンパク質を発現しない株とは、他のサブユニッ
トタンパク質と複合体を形成できるサブユニットタンパ
ク質を発現しない株、あるいは複合体は形成できるがエ
バーメクチンアグリコン合成酵素としての活性を発揮で
きるサブユニットタンパク質を発現しない株のことをい
う。
【０１２２】エバーメクチン誘導体を生産させる場合
は、上記いずれの株も用いることができるが、エバーメ
クチン誘導体の特定の成分のみ、例えば２２、２３−ジ
ヒドロエバーメクチンB1aのみを生産させる場合は、宿
主細胞に他のサブユニットタンパク質と複合体を形成で
きるＰＫＳ１を発現しないストレプトマイセス・エバー
ミチリスを用いることができ、より好ましくはＰＫＳ１
自体を発現しないストレプトマイセス・エバーミチリス
を用いることができる。
【０１２３】他のサブユニットタンパク質と複合体を形
成できるサブユニットタンパク質を発現しない株、ある
いは複合体は形成できるがエバーメクチンアグリコン合
成酵素としての活性を発揮できるサブユニットタンパク
質を発現しない株は、公知の方法に従って、宿主細胞の
染色体ＤＮＡに存在するサブユニットタンパク質をコー
ドするＤＮＡを欠失させる、あるいはサブユニットタン
パク質としての活性を失わせる変異を導入することで作
製できる。サブユニットタンパク質の活性を失わせる具
体的な方法としては、該サブユニットを構成するいずれ
かのドメインの活性中心のアミノ酸を他のアミノ酸に置
換する方法などがあげられる。ドメインの活性中心とし
ては、ＡＴの活性中心であるセリン、ＡＣＰの活性中心
であるセリン、ＫＳの活性中心であるシステイン[Eur.
J.Biochem., 204, 39-49 (1992)]をあげることができ
る。
【０１２４】以下、本発明を詳細に説明する。 １．エバーメクチンアグリコン合成酵素を構成する改変
されたサブユニットタンパク質をコードするＤＮＡの調
製 (1) エバーメクチンアグリコン合成酵素をコードするＤ
ＮＡの調製 エバーメクチンアグリコン合成酵素をコードするＤＮＡ
（以下、エバーメクチンアグリコン合成酵素遺伝子と略
する場合がある）は、ストレプトミセス属に属する微生
物、例えばストレプトミセス・エバーミチリス（Strept
omyces avermitilis）から単離することができる。エバ
ーメクチンアグリコン合成酵素遺伝子を単離する方法と
しては、特開平３-１５３９１記載の方法、モレキュラ
ー・クローニング第２版記載のコロニーハイブリダイゼ
ーション法やＰＣＲ等をあげることができる。
【０１２５】具体的な例としては、ストレプトマイセス
・エバーミチリス（Streptomyces a vermitilis）の染色
体ＤＮＡを適当な制限酵素、例えばSau3AIで部分分解し
たものを、大腸菌内で複製可能なコスミドベクターをユ
ニークな制限酵素部位で切断したもの、例えばBamHIで
分解したものと連結した後、この組換えＤＮＡで大腸菌
を形質転換し、得られた形質転換株の中からエバーメク
チンアグリコン合成酵素遺伝子を保持する形質転換株
を、WO 00/50605に記載のエバーメクチンアグリコン合
成酵素遺伝子の一部をプローブとしたコロニーハイブリ
ダイゼーション法で選択する方法や、WO 00/50605に記
載のエバーメクチンアグリコン合成酵素遺伝子の部分塩
基配列からなるオリゴヌクレオチドをプライマーセット
として用い、ストレプトマイセス・エバーミチリス（St
reptomyces avermitilis）の染色体ＤＮＡを鋳型ＤＮＡ
としたＰＣＲによっても取得する方法をあげることがで
きる。
【０１２６】上記で調製したエバーメクチンアグリコン
合成酵素遺伝子をそのまま、あるいは適当な制限酵素な
どで切断後、常法によりベクターに連結する。該遺伝子
を連結するベクターとしては、大腸菌Ｋ１２株中で自立
複製可能なベクターであればファージベクター、プラス
ミドベクター等いずれも使用可能であるが、具体的に
は、ZAP Express[ストラタジーン社製、Strategies, 5,
58 (1992)]、pBluescript II SK(+)[ストラタジーン社
製、Nucleic Acids Res., 17, 9494 (1989)]、λzap II
（ストラタジーン社製）、λgt10、λgt11[DNA Cloning,
APractical Approach, 1, 49 (1985)]、λ TriplEx
（クローンテック社製）、λExCell（アマシャム・ファ
ルマシア・バイオテク社製） 、pUC18[Gene, 33, 103(1
985)]等をあげることができる。
【０１２７】該ベクターにエバーメクチンアグリコン合
成酵素遺伝子を連結して得られる組換え体ＤＮＡの宿主
に用いるエシェリヒア・コリは、エシェリヒア・コリに
属する微生物であればいずれでも用いることができる
が、具体的には、Escherichiacoli XL1-Blue MRF' [ス
トラタジーン社製、Strategies, 5, 81 (1992)]、Esche
richia coli C600 [Genetics, 39, 440 (1954)]、Esche
richia coli Y1088 [Science, 222, 778 (1983)]、Esch
erichia coli Y1090 [Science, 222, 778 (1983)]、Esc
herichia coli NM522 [J. Mol. Biol., 166, 1 (198
3)]、Escherichia coli K802 [J. Mol. Biol., 16, 118
(1966)]、Escherichia coli JM105 [Gene, 38, 275 (1
985)]等をあげることができる。
【０１２８】組換え体ＤＮＡの導入方法としては、上記
宿主細胞へＤＮＡを導入する方法であればいずれも用い
ることができ、例えば、カルシウムイオンを用いる方法
[Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 69, 2110 (1972)]、プ
ロトプラスト法（特開昭63-248394）、エレクトロポレ
ーション法[Nucleic Acids Res., 16, 6127 (1988)]等
をあげることができる。
【０１２９】上記のようにして得られた形質転換体から
組換え体ＤＮＡを抽出し、該組換えＤＮＡに含まれるエ
バーメクチンアグリコン合成酵素遺伝子の塩基配列を決
定することができる。塩基配列の決定には、通常用いら
れる塩基配列解析方法、例えばジデオキシ法[Proc. Nat
l. Acad. Sci. USA, 74, 5463 (1977)]または373A・ＤＮ
Ａシークエンサー（パーキン・エルマー社製）等の塩基
配列分析装置を用いることができる。上記のようにして
取得したエバーメクチンアグリコン合成酵素をコードす
るＤＮＡとしては、例えば配列番号２または７で表され
る塩基配列を有するＤＮＡ等をあげることができる。
【０１３０】(2) ＥＲドメインを有するアグリコン合成
酵素をコードするＤＮＡの調製 ＥＲドメインを有するアグリコン合成酵素をコードする
ＤＮＡは、例えばネマデクチン（Nemadectin）生産能を
有する微生物として知られているストレプトマイセス・
シアネオグリセウス・サブスピーシーズ・ノンシアノゲ
ナス（Streptomyces cianeogriseus sp.noncianogenu
s）NRRL 15773より単離することができる。ＥＲドメイ
ンを有するアグリコン合成酵素をコードするＤＮＡを単
離する方法としては、特開平３-１５３９１記載の方
法、モレキュラー・クローニング第２版記載のコロニー
ハイブリダイゼーション法やＰＣＲ等をあげることがで
きる。
【０１３１】具体的な例としては、ストレプトマイセス
・シアネオグリセウス・サブスピーシス・ノンシアノゲ
ナス（Streptomyces cianeogriseus sp.noncianogenu
s）NRRL 15773の染色体ＤＮＡを適当な制限酵素、例え
ばSau3AIで部分分解したものを、大腸菌内で複製可能な
コスミドベクターをユニークな制限酵素部位で切断した
もの、例えばBamHIで分解したものと連結した後、この
組換えＤＮＡで大腸菌を形質転換し、得られた形質転換
株の中からネマデクチンアグリコン合成酵素遺伝子を保
持する形質転換株を、WO 00/50605に記載のエバーメク
チンアグリコン合成酵素遺伝子の一部をプローブとした
コロニーハイブリダイゼーション法で選択する方法や、
WO 00/50605に記載のエバーメクチンアグリコン合成酵
素遺伝子の部分塩基配列からなるオリゴヌクレオチドを
プライマーセットとして用い、ストレプトマイセス・シ
アネオグリセウス・サブスピーシス・ノンシアノゲナス
（Streptomyces cianeogriseus sp.noncianogenus）NRR
L 15773の染色体ＤＮＡを鋳型ＤＮＡとしたＰＣＲによ
っても取得することができる。
【０１３２】上記のようにして得られるネマデクチンア
グリコン合成酵素遺伝子を含有するＤＮＡの塩基配列
は、上記(1)と同様の方法にて該ＤＮＡを適当なベクタ
ーにクローニングし、決定することができる。該遺伝子
の具体的な例としては、配列番号８で表される塩基配列
を有するＤＮＡをあげることができる。
【０１３３】(3) ＥＲドメインを付加して得られる、改
変されたエバーメクチンアグリコン合成酵素のサブユニ
ットタンパク質をコードするＤＮＡの調製 上記(1)のようにして取得することができるエバーメク
チンアグリコン合成酵素をコードするＤＮＡに、ＥＲサ
ブドメインを付加する方法としては、以下のような方法
をあげることができる。ＥＲドメインを付加するエバー
メクチンアグリコン合成酵素単位としては、例えば配列
番号３においてアミノ酸番号２０８６〜３８８６で表さ
れるアミノ酸配列を有するＳＵ２をあげることができ
る。
【０１３４】ＳＵ２は、Ｎ末から順にＫＳドメイン、Ａ
Ｔドメイン、ＤＨドメイン、ＫＲドメインおよびＡＣＰ
ドメインからなるエバーメクチンアグリコン合成酵素単
位であり、エバーメクチンアグリコンの炭素位置Ｃ２
２，２３位の生合成に関与すると予想されている（WO00
/50605）。また、上記(2)のようにして取得することが
できるネマデクチンアグリコン合成酵素をコードするＤ
ＮＡにおいて、その塩基配列の決定した結果、ＥＲドメ
インがコードされているＤＮＡの位置を特定することが
できる。
【０１３５】該ＥＲドメインをコードするＤＮＡをエバ
ーメクチンアグリコン合成酵素のＳＵ２をコードするＤ
ＮＡに付加するには、例えばＥＲドメインをコードする
ＤＮＡを含有するＤＮＡの5’および3’末端に適当な制
限酵素認識部位を導入し、ＳＵ２をコードするＤＮＡの
中の適当な位置にも同様の制限酵素認識部位を導入し、
両ＤＮＡを該制限酵素で消化した後、ＳＵ２をコードす
るＤＮＡにＥＲドメインをコードするＤＮＡを含有する
ＤＮＡを連結する方法をあげることができる。
【０１３６】該ＤＮＡに導入する制限酵素認識部位は、
制限酵素認識部位を含有するＤＮＡリンカーの結合、ま
たは部位特異的変異導入法により導入することができ
る。該制限酵素認識部位を導入する際、該導入により該
ＤＮＡにコードされるタンパク質のアミノ酸配列が改変
されないように制限酵素認識部位を設定することが好ま
しいが、連結して得られる改変されたエバーメクチンア
グリコン合成酵素単位を含有するエバーメクチンアグリ
コン合成酵素がエバーメクチン誘導体合成活性を有する
限り、該制限酵素認識部位の導入はアミノ酸の欠失、置
換若しくは付加を伴っていてもよい。
【０１３７】また、ＥＲドメインをコードするＤＮＡを
連結して得られる改変されたエバーメクチンアグリコン
合成酵素単位をコードするＤＮＡは、該ＤＮＡがエバー
メクチン誘導体合成活性、すなわち２２，２３−ジヒド
ロエバーメクチン合成活性を有するエバーメクチンアグ
リコン合成酵素のサブユニットタンパク質をコードする
限り、どのようなＤＮＡであっても構わない。すなわち
ＥＲドメインと共にネマデクチンアグリコン合成酵素由
来のＡＴドメイン、ＤＨドメインおよびＫＲドメイン等
をコードするＤＮＡを含有していてもよい。
【０１３８】同様に、ＥＲドメインをコードするＤＮＡ
を含有するＤＮＡを付加するＳＵ２をコードするＤＮＡ
上の位置も、該ＥＲドメインをコードするＤＮＡが付加
された改変されたエバーメクチンアグリコン合成酵素単
位をコードするＤＮＡが、エバーメクチン誘導体合成活
性、すなわち２２，２３−ジヒドロエバーメクチン合成
活性を有するエバーメクチンアグリコン合成酵素のサブ
ユニットタンパク質をコードする限り、どのような位置
であっても構わないが、該改変されたエバーメクチンア
グリコン合成酵素単位が２２，２３−ジヒドロエバーメ
クチン合成活性を有するエバーメクチンアグリコン合成
酵素のサブユニットタンパク質であるためには、ＥＲド
メインを付加する位置は、ＳＵ２のＤＨドメインとＫＲ
ドメインの間であることが好ましい。
【０１３９】該ＥＲドメインをコードするＤＮＡを含有
するＤＮＡが、ＡＴドメイン、ＤＨドメインおよびＫＲ
ドメイン等をコードするＤＮＡを含有しているＤＮＡで
ある場合は、該ＡＴドメイン、ＤＨドメインおよびＫＲ
ドメイン等が、ＳＵ２内のＡＴドメイン、ＤＨドメイン
およびＫＲドメイン等と置換されるようにＳＵ２をコー
ドするＤＮＡに制限酵素認識部位を設計することが好ま
しい。
【０１４０】２２，２３−ジヒドロエバーメクチン合成
活性を有するエバーメクチンアグリコン合成酵素のサブ
ユニットタンパク質としては、Ｎ末から順にＫＳドメイ
ン、ＡＴドメイン、ＤＨドメイン、ＥＲドメイン、ＫＲ
ドメイン、ＡＣＰドメインからなる改変されたエバーメ
クチンアグリコン合成酵素単位ＳＵ２を含有するエバー
メクチンアグリコン合成酵素サブユニットタンパク質を
あげることができる。具体的には、配列番号１１または
１３で表されるアミノ酸配列を有するタンパク質をコー
ドするＤＮＡをあげることができ、より具体的には配列
番号１０または１２で表される塩基配列を有するＤＮＡ
をあげることができる。
【０１４１】２．改変されたエバーメクチンアグリコン
合成酵素のサブユニットタンパク質の製造 改変されたエバーメクチンアグリコン合成酵素のサブユ
ニットタンパク質（以下、改変サブユニットタンパク質
と略す）を生産する形質転換体の作製は、モレキュラー
・クローニング第２版やカレント・プロトコールズ・イ
ン・モレキュラー・バイオロジー等に記載された方法等
を用い、例えば以下の方法により、行うことができる。
【０１４２】即ち、上記で取得されたＤＮＡを基にし
て、必要に応じて改変サブユニットタンパク質をコード
する部分を含む適当な長さのＤＮＡ断片を調製し、該Ｄ
ＮＡ断片を適当な発現ベクターのプロモーターの下流に
挿入した組換え体ＤＮＡを作製する。該組換え体ＤＮＡ
を、該発現ベクターに適合した宿主細胞に導入すること
により、形質転換体を作製することができる。また、改
変サブユニットタンパク質をコードするＤＮＡが、プロ
モーターを含有する場合は、該遺伝子を発現させるため
のベクターは発現ベクターである必要はなく、該ＤＮＡ
を導入する宿主細胞において該遺伝子を発現させること
ができるベクター、たとえば自律複製型ベクター、染色
体組込み用ベクターあるいは遺伝子相同組込み用ベクタ
ーであってもよい。
【０１４３】宿主細胞としては、細菌、酵母、動物細
胞、昆虫細胞、植物細胞等、目的とする遺伝子を発現で
きるものであればいずれも用いることができる。発現ベ
クターとしては、上記宿主細胞において自立複製可能な
いしは染色体ＤＮＡ中への組込が可能で、本発明のタン
パク質をコードするＤＮＡを転写できる位置にプロモー
ターを含有しているものが用いられる。
【０１４４】細菌等の原核生物を宿主細胞として用いる
場合は、改変サブユニットタンパク質をコードするＤＮ
Ａを含有してなる組換え体ＤＮＡは原核生物中で自立複
製可能であると同時に、プロモーター、リボソーム結合
配列、本発明のＤＮＡ、転写終結配列、より構成された
ベクターであることが好ましい。プロモーターを制御す
る遺伝子が含まれていてもよい。
【０１４５】発現ベクターとしては、例えば、pHelix1
（ロシュ・ダイアグノスティクス社製）、pKK233-2（ア
マシャム・ファルマシア・バイオテク社製）、pSE280
（インビトロジェン社製）、pGEMEX-1（プロメガ社
製）、pQE-8（キアゲン社製）、pKYP10（特開昭58-1106
00）、pKYP200 [Agric. Biol. Chem., 48, 669 (198
4)]、pLSA1 [Agric. Biol. Chem., 53, 277 (1989)]、p
GEL1 [Proc. Natl. Acad. Sci.USA, 82, 4306 (198
5)]、pBluescript II SK(-)（ストラタジーン社製）、p
Trs30 [Escherichia coli JM109/pTrS30(FERM BP-5407)
より調製]、pTrs32 [Escherichia coli JM109/pTrS32
（FERM BP-5408）より調製]、pPAC31 (WO98/12343)、pG
HA2 [Escherichia coli IGHA2（FERM B-400）より調
製、特開昭60-221091]、pGKA2 [Escherichia coli IGKA
2（FERM BP-6798）より調製、特開昭60-221091]、pTerm
2（US4686191、US4939094、US5160735）、pSupex、pUB1
10、pTP5、pC194、pEG400 [J. Bacteriol., 172, 2392
(1990)]、pGEX（アマシャム・ファルマシア・バイオテ
ク社製）、pETシステム（ノバジェン社製）、pIJ702
[J. Gen. Microbiol., 129, 2703(1983)]、pIJ922 (Gne
tic manipulation of Streptomyces, a laboratory man
ual, 1st ed. The John Innes Fundation)等をあげるこ
とができる。
【０１４６】染色体組込み型ベクターとしては、アクチ
ノファージＲ４由来のベクター［J.Bacteriol., 173, 4
237(1991)］等をあげることができる。遺伝子相同組換
え用ベクターとしては、pKC7(特開平6-189774)等をあげ
ることができる。
【０１４７】プロモーターとしては、宿主細胞中で機能
するものであればいかなるものでもよい。例えば、trp
プロモーター（Ptrp）、lacプロモーター、PLプロモー
ター、PRプロモーター、T7プロモーター等の、大腸菌や
ファージ等に由来するプロモーターやermEプロモーター
等の放線菌由来のプロモーターをあげることができる。
またPtrpを２つ直列させたプロモーター（Ptrp×２）、
tacプロモーター、lacT7プロモーター、let Iプロモー
ターのように人為的に設計改変されたプロモーター等も
用いることができる。
【０１４８】リボソーム結合配列であるシャイン−ダル
ガノ（Shine-Dalgarno）配列と開始コドンとの間を適当
な距離（例えば６〜18塩基）に調節したプラスミドを用
いることが好ましい。本発明の組換え体ＤＮＡにおいて
は、本発明のＤＮＡの発現には転写終結配列は必ずしも
必要ではないが、構造遺伝子の直下に転写終結配列を配
置することが好ましい。
【０１４９】宿主細胞としては、エシェリヒア属、セラ
チア属、バチルス属、ブレビバクテリウム属、コリネバ
クテリウム属、ミクロバクテリウム属、シュードモナス
属、ストレプトマイセス属等に属する微生物、例えば、
Escherichia coli XL1-Blue、Escherichia coli XL2-Bl
ue、Escherichia coli DH1、Escherichia coli MC100
0、Escherichia coli KY3276、Escherichia coli W148
5、Escherichia coli JM109、Escherichia coli HB10
1、Escherichia coli No.49、Escherichia coli W311
0、Escherichia coli NY49、Escherichia coli GI698、
Escherichia coli TB1、Serratia ficaria、Serratia f
onticola、Serratia liquefaciens、Serratiamarcescen
s、Bacillus subtilis、Bacillus amyloliquefacines、
Corynebacterium ammoniagenes、Brevibacterium immar
iophilum ATCC14068、Brevibacteriumsaccharolyticum
ATCC14066、Brevibacterium flavum ATCC14067、Brevib
acterium lactofermentum ATCC13869、Corynebacterium
glutamicum ATCC13032、Corynebacterium glutamicum
ATCC13869、Corynebacterium acetoacidophilum ATCC13
870、Microbacterium ammoniaphilum ATCC15354、Pseud
omonas putida 、Pseudomonas sp. D-0110、Streptomyc
es lividans TK23、Streptomyces ceolicolor ATCC1340
5、Streptomyces griseus ATCC23915、Streptomyces av
ermitilis ATCC31267、Streptomyces hygroscopicus su
bsp. aureolacrimosus、Streptomyces cianeogriseus s
p.noncianogenus NRRL 15773等をあげることができる。
【０１５０】組換え体ＤＮＡの導入方法としては、上記
宿主細胞へＤＮＡを導入する方法であればいずれも用い
ることができ、例えば、カルシウムイオンを用いる方法
[Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 69, 2110 (1972)]、プ
ロトプラスト法（特開昭63-248394）、Gene, 17, 107
(1982)やMol. Gen. Genet., 168, 111 (1979)、特開平6
-189774に記載の方法等をあげることができる。酵母を
宿主細胞として用いる場合には、発現ベクターとして、
例えば、YEP13（ATCC37115）、YEp24（ATCC37051）、YC
p50（ATCC37419）、pHS19、pHS15等をあげることができ
る。
【０１５１】プロモーターとしては、酵母菌株中で機能
するものであればいずれのものを用いてもよく、例え
ば、ヘキソースキナーゼ等の解糖系の遺伝子のプロモー
ター、ＰＨＯ５プロモーター、ＰＧＫプロモーター、Ｇ
ＡＰプロモーター、ＡＤＨプロモーター、gal 1プロモ
ーター、gal 10プロモーター、ヒートショックポリペプ
チドプロモーター、MFα1 プロモーター、CUP 1プロモ
ーター等をあげることができる。
【０１５２】宿主細胞としては、Saccharomyces属、Sch
izosaccharomyces属、Kluyveromyces属、Trichosporon
属、Schwanniomyces属、Pichia属、Candida属等に属す
る微生物、例えば、Saccharomyces cerevisiae、Schizo
saccharomyces pombe、Kluyveromyces lactis、Trichos
poron pullulans、Schwanniomyces alluvius、Candidau
tilis等をあげることができる。
【０１５３】組換え体ＤＮＡの導入方法としては、酵母
にＤＮＡを導入する方法であればいずれも用いることが
でき、例えば、エレクトロポレーション法[Methods Enz
ymol., 194, 182 (1990)]、スフェロプラスト法[Proc.
Natl. Acad. Sci. USA, 75,1929 (1978)]、酢酸リチウ
ム法[J. Bacteriol., 153, 163 (1983)]、Proc. Natl.
Acad. Sci. USA, 75, 1929 (1978)記載の方法等をあげ
ることができる。
【０１５４】動物細胞を宿主として用いる場合には、発
現ベクターとして、例えば、pcDNAI、pcDM8（フナコシ
社製）、pAGE107〔特開平3-22979、Cytotechnology, 3,
133(1990)〕、pAS3-3（特開平2-227075）、pCDM8〔Nat
ure, 329, 840 (1987)〕、pcDNAI/Amp（Invitrogen社
製）、pREP4（Invitrogen社製）、pAGE103〔J. Bioche
m., 101, 1307 (1987)〕、pAGE210等をあげることがで
きる。
【０１５５】プロモーターとしては、動物細胞中で機能
するものであればいずれも用いることができ、例えば、
サイトメガロウイルス（CMV）のIE（immediate early）
遺伝子のプロモーター、SV40の初期プロモーター、レト
ロウイルスのプロモーター、メタロチオネインプロモー
ター、ヒートショックプロモーター、ＳＲαプロモータ
ー等をあげることができる。また、ヒトＣＭＶのＩＥ遺
伝子のエンハンサーをプロモーターと共に用いてもよ
い。宿主細胞としては、ヒトの細胞であるナマルバ（Na
malwa）細胞、サルの細胞であるCOS細胞、チャイニーズ
・ハムスターの細胞であるCHO細胞、HBT5637（特開昭63
-299）等をあげることができる。
【０１５６】動物細胞への組換えベクターの導入方法と
しては、動物細胞にＤＮＡを導入する方法であればいず
れも用いることができ、例えば、エレクトロポレーショ
ン法〔Cytotechnology, 3, 133 (1990)〕、リン酸カル
シウム法（特開平2-227075）、リポフェクション法〔Pr
oc. Natl. Acad. Sci. USA, 84, 7413 (1987)〕、Virol
ogy, 52, 456 (1973)等をあげることができる。
【０１５７】昆虫細胞を宿主として用いる場合には、例
えばカレント・プロトコールズ・イン・モレキュラー・
バイオロジー、Baculovirus Expression Vectors, A La
boratory Manual, W. H. Freeman and Company, New Yo
rk (1992)、Bio/Technology,6, 47 (1988)等に記載され
た方法によって、ポリペプチドを発現することができ
る。
【０１５８】即ち、組換え遺伝子導入ベクターおよびバ
キュロウイルスを昆虫細胞に共導入して昆虫細胞培養上
清中に組換えウイルスを得た後、さらに組換えウイルス
を昆虫細胞に感染させ、ポリペプチドを発現させること
ができる。該方法において用いられる遺伝子導入ベクタ
ーとしては、例えば、pVL1392、pVL1393、pBlueBacIII
（ともにInvitorogen社製）等をあげることができる。
バキュロウイルスとしては、例えば、夜盗蛾科昆虫に感
染するウイルスであるアウトグラファ・カリフォルニカ
・ヌクレアー・ポリヘドロシス・ウイルス(Autographa
californica nuclear polyhedrosis virus)等を用いる
ことができる。
【０１５９】昆虫細胞としては、Spodoptera frugiperd
aの卵巣細胞であるSf9、Sf21〔Baculovirus Expression
Vectors, A Laboratory Manual, W. H. Freeman and C
ompany, New York (1992)〕、Trichoplusia niの卵巣細
胞であるHigh 5（Invitrogen社製）等を用いることがで
きる。
【０１６０】組換えウイルスを調製するための、昆虫細
胞への上記組換え遺伝子導入ベクターと上記バキュロウ
イルスの共導入方法としては、例えば、リン酸カルシウ
ム法（特開平2-227075）、リポフェクション法〔Proc.
Natl. Acad. Sci. USA, 84,7413 (1987)〕等をあげるこ
とができる。植物細胞を宿主細胞として用いる場合に
は、発現ベクターとして、例えば、Ｔｉプラスミド、タ
バコモザイクウイルスベクター等をあげることができ
る。
【０１６１】プロモーターとしては、植物細胞中で機能
するものであればいずれのものを用いてもよく、例え
ば、カリフラワーモザイクウイルス（CaMV）の35Sプロ
モーター、イネアクチン１プロモーター等をあげること
ができる。宿主細胞としては、タバコ、ジャガイモ、ト
マト、ニンジン、ダイズ、アブラナ、アルファルファ、
イネ、コムギ、オオムギ等の植物細胞等をあげることが
できる。
【０１６２】組換えベクターの導入方法としては、植物
細胞にＤＮＡを導入する方法であればいずれも用いるこ
とができ、例えば、アグロバクテリウム（Agrobacteriu
m）（特開昭59-140885、特開昭60-70080、WO94/0097
7）、エレクトロポレーション法（特開昭60-251887）、
パーティクルガン（遺伝子銃）を用いる方法（特許第26
06856、特許第2517813）等をあげることができる。
【０１６３】酵母、動物細胞、昆虫細胞または植物細胞
を宿主として本発明の遺伝子を発現させた場合には、糖
あるいは糖鎖が付加されたポリペプチドを得ることがで
きる。以上のようにして得られる本発明の形質転換体を
培地に培養し、培養物中に本発明のポリペプチドを生成
蓄積させ、該培養物から採取することにより、本発明の
タンパク質を製造することができる。
【０１６４】本発明の形質転換体を培地に培養する方法
は、宿主の培養に用いられる通常の方法に従って行うこ
とができる。本発明の形質転換体が大腸菌等の原核生物
あるいは酵母等の真核生物を宿主として得られた形質転
換体である場合、該形質転換体を培養する培地として、
該形質転換体が資化し得る炭素源、窒素源、無機塩類等
を含有し、該形質転換体の培養を効率的に行える培地で
あれば天然培地、合成培地のいずれを用いてもよい。
【０１６５】炭素源としては、該形質転換体が資化し得
るものであればよく、グルコース、フラクトース、スク
ロース、これらを含有する糖蜜、デンプンあるいはデン
プン加水分解物等の炭水化物、酢酸、プロピオン酸等の
有機酸、エタノール、プロパノールなどのアルコール類
等を用いることができる。
【０１６６】窒素源としては、アンモニア、塩化アンモ
ニウム、硫酸アンモニウム、酢酸アンモニウム、リン酸
アンモニウム等の無機酸もしくは有機酸のアンモニウム
塩、その他の含窒素化合物、ならびに、ペプトン、肉エ
キス、酵母エキス、コーンスチープリカー、カゼイン加
水分解物、大豆粕および大豆粕加水分解物、各種発酵菌
体およびその消化物等を用いることができる。無機塩と
しては、リン酸第一カリウム、リン酸第二カリウム、リ
ン酸マグネシウム、硫酸マグネシウム、塩化ナトリウ
ム、硫酸第一鉄、硫酸マンガン、硫酸銅、炭酸カルシウ
ム等を用いることができる。
【０１６７】培養は、振盪培養または深部通気攪拌培養
などの好気的条件下で行う。培養温度は１５〜４０℃が
よく、培養時間は、通常１６時間〜７日間である。培養
中のｐＨは３．０〜９．０に保持することが好ましい。
ｐＨの調整は、無機または有機の酸、アルカリ溶液、尿
素、炭酸カルシウム、アンモニアなどを用いて行う。
【０１６８】また、培養中必要に応じて、アンピシリン
やテトラサイクリン等の抗生物質を培地に添加してもよ
い。プロモーターとして誘導性のプロモーターを用いた
組換えベクターで形質転換した微生物を培養するときに
は、必要に応じてインデューサーを培地に添加してもよ
い。例えば、lacプロモーターを用いた組換えベクター
で形質転換した微生物を培養するときにはイソプロピル
−β−Ｄ−チオガラクトピラノシド等を、trpプロモー
ターを用いた組換えベクターで形質転換した微生物を培
養するときにはインドールアクリル酸等を培地に添加し
てもよい。
【０１６９】動物細胞を宿主として得られた形質転換体
を培養する培地としては、一般に使用されているRPMI16
40培地〔The Journal of the American Medical Associ
ation, 199, 519 (1967)〕、EagleのMEM培地〔Science,
122, 501 (1952)〕、ダルベッコ改変MEM培地〔Virolog
y, 8, 396 (1959)〕、１９９培地〔Proceeding of the
Society for the Biological Medicine, 73, 1 (195
0)〕またはこれら培地に牛胎児血清等を添加した培地等
を用いることができる。
【０１７０】培養は、通常ｐＨ６〜８、３０〜４０℃、
５％ＣＯ2存在下等の条件下で１〜７日間行う。また、
培養中必要に応じて、カナマイシン、ペニシリン等の抗
生物質を培地に添加してもよい。昆虫細胞を宿主として
得られた形質転換体を培養する培地としては、一般に使
用されているTNM-FH培地（Pharmingen社製）、Sf-900 I
I SFM培地（Life Technologies社製）、ExCell400、ExC
ell405（いずれもJRH Biosciences社製）、Grace's Ins
ect Medium〔Nature, 195, 788 (1962)〕等を用いるこ
とができる。
【０１７１】培養は、通常ｐＨ６〜７、２５〜３０℃等
の条件下で、１〜５日間行う。また、培養中必要に応じ
て、ゲンタマイシン等の抗生物質を培地に添加してもよ
い。植物細胞を宿主として得られた形質転換体は、細胞
として、または植物の細胞や器官に分化させて培養する
ことができる。該形質転換体を培養する培地としては、
一般に使用されているムラシゲ・アンド・スクーグ(MS)
培地、ホワイト(White)培地、またはこれら培地にオー
キシン、サイトカイニン等、植物ホルモンを添加した培
地等を用いることができる。
【０１７２】培養は、通常ｐＨ５〜９、２０〜４０℃の
条件下で３〜６０日間行う。また、培養中必要に応じ
て、カナマイシン、ハイグロマイシン等の抗生物質を培
地に添加してもよい。上記のとおり、本発明のタンパク
質をコードするＤＮＡを組み込んだ組換え体ベクターを
保有する微生物、動物細胞、あるいは植物細胞由来の形
質転換体を、通常の培養方法に従って培養し、該タンパ
ク質を生成蓄積させ、該培養物より該タンパク質を採取
することにより、該タンパク質を製造することができ
る。
【０１７３】本発明のタンパク質の生産方法としては、
宿主細胞内に生産させる方法、宿主細胞外に分泌させる
方法、あるいは宿主細胞外膜上に生産させる方法があ
り、使用する宿主細胞や、生産させるポリペプチドの構
造を変えることにより、該方法を選択することができ
る。本発明のタンパク質が宿主細胞内あるいは宿主細胞
外膜上に生産される場合、ポールソンらの方法〔J. Bio
l. Chem.，264, 17619 (1989)〕、ロウらの方法〔Proc.
Natl. Acad. Sci. USA, 86, 8227 (1989)、Genes Deve
lop., 4, 1288（1990)〕、または特開平5-336963、WO94
/23021等に記載の方法を準用することにより、該ポリペ
プチドを宿主細胞外に積極的に分泌させることができ
る。
【０１７４】すなわち、遺伝子組換えの手法を用いて、
本発明のタンパク質の活性部位を含むタンパク質の手前
にシグナルペプチドを付加した形で発現させることによ
り、本発明のタンパク質を宿主細胞外に積極的に分泌さ
せることができる。また、特開平2-227075に記載されて
いる方法に準じて、ジヒドロ葉酸還元酵素遺伝子等を用
いた遺伝子増幅系を利用して生産量を上昇させることも
できる。
【０１７５】さらに、遺伝子導入した動物または植物の
細胞を再分化させることにより、遺伝子が導入された動
物個体（トランスジェニック非ヒト動物）または植物個
体（トランスジェニック植物）を造成し、これらの個体
を用いて本発明のタンパク質を製造することもできる。
形質転換体が動物個体または植物個体の場合は、通常の
方法に従って、飼育または栽培し、該タンパク質を生成
蓄積させ、該動物個体または植物個体より該タンパク質
を採取することにより、該タンパク質を製造することが
できる。
【０１７６】動物個体を用いて本発明のタンパク質を製
造する方法としては、例えば公知の方法〔American Jou
rnal of Clinical Nutrition, 63, 639S (1996)、Ameri
canJournal of Clinical Nutrition, 63, 627S (199
6)、Bio/Technology, 9, 830 (1991)〕に準じて遺伝子
を導入して造成した動物中に本発明のタンパク質を生産
する方法が挙げられる。
【０１７７】動物個体の場合は、例えば、本発明のタン
パク質をコードするＤＮＡを導入したトランスジェニッ
ク非ヒト動物を飼育し、該タンパク質を該動物中に生成
・蓄積させ、該動物中より該タンパク質を採取すること
により、該タンパク質を製造することができる。該動物
中の生成・蓄積場所としては、例えば、該動物のミルク
（特開昭63-309192）、卵等をあげることができる。こ
の際に用いられるプロモーターとしては、動物で機能す
るものであればいずれも用いることができるが、例え
ば、乳腺細胞特異的なプロモーターであるαカゼインプ
ロモーター、βカゼインプロモーター、βラクトグロブ
リンプロモーター、ホエー酸性プロテインプロモーター
等が好適に用いられる。
【０１７８】植物個体を用いて本発明のタンパク質を製
造する方法としては、例えば本発明のタンパク質をコー
ドするＤＮＡを導入したトランスジェニック植物を公知
の方法〔組織培養, 20 (1994)、組織培養, 21 (1995)、
Trends in Biotechnology, 15, 45 (1997)〕に準じて栽
培し、該タンパク質を該植物中に生成・蓄積させ、該植
物中より該タンパク質を採取することにより、該タンパ
ク質を生産する方法が挙げられる。
【０１７９】本発明の形質転換体により製造されたタン
パク質を単離精製するためには、通常の酵素の単離精製
法を用いることができる。例えば本発明のタンパク質
が、細胞内に溶解状態で発現した場合には、培養終了
後、細胞を遠心分離により回収し、水系緩衝液にけん濁
後、超音波破砕機、フレンチプレス、マントンガウリン
ホモゲナイザー、ダイノミル等により細胞を破砕し、無
細胞抽出液を得る。該無細胞抽出液を遠心分離すること
により得られる上清から、通常の酵素の単離精製法、即
ち、溶媒抽出法、硫安等による塩析法、脱塩法、有機溶
媒による沈殿法、ジエチルアミノエチル（DEAE）−セフ
ァロース、DIAION HPA-75（三菱化成社製）等のレジン
を用いた陰イオン交換クロマトグラフィー法、S-Sephar
ose FF（Pharmacia社製）等のレジンを用いた陽イオン
交換クロマトグラフィー法、ブチルセファロース、フェ
ニルセファロース等のレジンを用いた疎水性クロマトグ
ラフィー法、分子篩を用いたゲルろ過法、アフィニティ
ークロマトグラフィー法、クロマトフォーカシング法、
等電点電気泳動等の電気泳動法等の手法を単独あるいは
組み合わせて用い、精製標品を得ることができる。
【０１８０】また、該タンパク質が細胞内に不溶体を形
成した場合は、同様に細胞を回収後、破砕し、遠心分離
を行うことにより、沈殿画分としてタンパク質の不溶体
を回収する。回収したタンパク質の不溶体をタンパク質
変性剤で可溶化する。該可溶化液を希釈または透析し、
該可溶化液中のタンパク質変性剤の濃度を下げることに
より、該タンパク質を正常な立体構造に戻す。該操作の
後、上記と同様の単離精製法により該ポリペプチドの精
製標品を得ることができる。
【０１８１】本発明のタンパク質、あるいは該タンパク
質に糖鎖の付加されたタンパク質等の誘導体が細胞外に
分泌された場合には、培養上清に該タンパク質あるいは
該タンパク質の誘導体を回収することができる。即ち、
該培養物を上記と同様の遠心分離等の手法により処理す
ることにより培養上清を取得し、該培養上清から、上記
と同様の単離精製法を用いることにより、精製標品を得
ることができる。
【０１８２】このようにして取得されるタンパク質とし
て、例えば、配列番号１１および１３記載のアミノ酸配
列を有するタンパク質をあげることができる。また、本
発明のタンパク質は、Ｆｍｏｃ法（フルオレニルメチル
オキシカルボニル法）、ｔＢｏｃ法（ｔ−ブチルオキシ
カルボニル法）等の化学合成法によっても製造すること
ができる。また、Advanced ChemTech社、パーキン・エ
ルマー社、Pharmacia社、Protein Technology Instrume
nt社、Synthecell-Vega社、PerSeptive社、島津製作所
等のペプチド合成機を利用して化学合成することもでき
る。
【０１８３】３．改変されたエバーメクチンアグリコン
合成酵素の製造 改変されたエバーメクチンアグリコン合成酵素を生産す
る形質転換体は、上記２．で得られる改変されたエバー
メクチンアグリコン合成酵素のサブユニットタンパク質
を生産する形質転換体に、該サブユニットタンパク質以
外のエバーメクチンアグリコン合成酵素のサブユニット
タンパク質をコードするＤＮＡを含有する組換えＤＮＡ
を導入することにより取得することができる。
【０１８４】また、上記２．で得られる改変されたエバ
ーメクチンアグリコン合成酵素のサブユニットタンパク
質を生産する形質転換体が、該サブユニットタンパク質
以外のエバーメクチンアグリコン合成酵素のサブユニッ
トタンパク質をコードするＤＮＡをすべて有している場
合、例えば該形質転換体がストレプトマイセス・エバー
ミチリス（Streptomyces avermitilis）である場合は、
該形質転換体をそのまま改変されたエバーメクチンアグ
リコン合成酵素を生産する形質転換体として用いること
ができる。
【０１８５】該組換え体ＤＮＡを作製するために用いる
発現ベクター、および該組換え体ＤＮＡを宿主細胞に導
入する方法、宿主細胞の選択、および該組換え体ＤＮＡ
が導入された形質転換体の培養方法等、および該形質転
換体からの改変されたエバーメクチンアグリコン合成酵
素の採取方法は上記２．のとおりである。
【０１８６】４．エバーメクチン誘導体の製造法 上記２．または３．で得られる形質転換体の培養物およ
び該培養物を種々処理した培養物の処理物を酵素源とし
て用い、または、該形質転換体を適当な培地で培養する
ことによりエバーメクチン誘導体を製造することができ
る。
【０１８７】該形質転換体の培養物および該培養物を種
々処理した培養物の処理物を酵素源として用いる場合、
該酵素源、必要ならば該酵素源以外の酵素源およびエバ
ーメクチン誘導体の合成に必要な基質を水性媒体中に存
在せしめることによりエバーメクチン誘導体を製造する
ことができる。
【０１８８】培養物の処理物としては、培養物の濃縮
物、培養物の乾燥物、培養物を遠心分離して得られる菌
体、該菌体の乾燥物、該菌体の凍結乾燥物、該菌体の界
面活性剤処理物、該菌体の超音波処理物、該菌体の機械
的摩砕処理物、該菌体の溶媒処理物、該菌体の酵素処理
物、該菌体のタンパク質分画物、該菌体の固定化物ある
いは該菌体より抽出して得られる酵素標品などをあげる
ことができる。
【０１８９】形質転換体が、改変されたエバーメクチン
アグリコン合成酵素の以外のサブユニットタンパク質を
生産することができない場合、該形質転換体が生産でき
ないエバーメクチンアグリコン合成酵素のサブユニット
タンパク質を生産する能力を有する細胞の培養物および
該培養物を種々処理した培養物の処理物をさらなる酵素
源として用いることができる。例えば該細胞としては、
ストレプトマイセス・エバーミチリス（Streptomyces a
vermitilis）をあげることができる。
【０１９０】エバーメクチン誘導体の合成に必要な基質
とは、エバーメクチンアグリコン合成酵素の基質となり
得る化合物であればいずれも用いることができるが、例
えば2-メチルブチリル−CoA、イソブチリル-CoA、アセ
チル−CoA、プロピオニルCoAおよびそれらの誘導体等を
あげることができる。また、水素供与体として例えばNA
DPH等を添加してもよい。
【０１９１】エバーメクチン誘導体の製造において用い
られる水性媒体としては、水、りん酸塩、炭酸塩、酢酸
塩、ほう酸塩、クエン酸塩、トリスなどの緩衝液、メタ
ノール、エタノールなどのアルコール類、酢酸エチルな
どのエステル類、アセトンなどのケトン類、アセトアミ
ドなどのアミド類などをあげることができる。また、酵
素源として用いた形質転換体の培養液を水性媒体として
用いることができる。
【０１９２】エバーメクチン誘導体の製造において、必
要に応じて界面活性剤あるいは有機溶媒を添加してもよ
い。界面活性剤としては、ポリオキシエチレン・オクタ
デシルアミン（例えばナイミーンS-215、日本油脂社
製）などの非イオン界面活性剤、セチルトリメチルアン
モニウム・ブロマイドやアルキルジメチル・ベンジルア
ンモニウムクロライド（例えばカチオンF2-40E、日本油
脂社製）などのカチオン系界面活性剤、ラウロイル・ザ
ルコシネートなどのアニオン系界面活性剤、アルキルジ
メチルアミン（例えば三級アミンFB、日本油脂社製）な
どの三級アミン類など、エバーメクチン誘導体の生成を
促進するものであればいずれでもよく、１種または数種
を混合して使用することもできる。界面活性剤は、通常
0.1〜50 g/lの濃度で用いられる。有機溶剤としては、
キシレン、トルエン、脂肪族アルコール、アセトン、酢
酸エチルなどが挙げられ、通常0.1〜50 ml/lの濃度で用
いられる。
【０１９３】エバーメクチン誘導体の生成反応は水性媒
体中、pH 5〜10、好ましくはpH 6〜8、20〜50℃の条件
で1〜96時間行う。該生成反応において、必要に応じて
ＭnＣｌ2、ＭgＣｌ2等の無機塩等を添加することができ
る。形質転換体が、改変されたエバーメクチンアグリコ
ン合成酵素のサブユニットタンパク質とともに、該サブ
ユニットタンパク質以外の全てのエバーメクチンアグリ
コン合成酵素のサブユニットタンパク質を生産する能力
を有する形質転換体である場合、すなわち該形質転換体
がストレプトマイセス・エバーミチリス（Streptomyces
avermitilis）である場合は、該形質転換体を培地中で
培養し、該培養物中にエバーメクチン誘導体を生成、蓄
積させることにより、エバーメクチン誘導体を製造する
ことができる。
【０１９４】該形質転換体の培養は、上記２．の方法に
準じて行うことができる。水性媒体中または培養物中に
生成したエバーメクチン誘導体の定量は高速液体クロマ
トグラフィーなどを用いて行うことができる。反応液中
または培養物中に生成したエバーメクチン誘導体の採取
は、イオン交換樹脂などを用いる通常の方法によって行
うことができる。
【０１９５】以下、本発明を実施例を挙げて具体的に説
明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるもので
はない。また、とくにことわらない限り、以下の実施例
に記載のＤＮＡを扱う方法に関しては、モレキュラー・
クローニング第２版およびカレント・プロトコールズ・
イン・モレキュラー・バイオロジー等に記載の方法を用
いた。
【０１９６】
【実施例】〔実施例１〕 エバーメクチン合成酵素遺伝
子のモジュール１および２、および該遺伝子のプロモー
ター領域を含有するＤＮＡのクローニングおよび塩基配
列の決定 WO00/50605に記載の方法に従い、ストレプトマイセス・
エバーミチリス（Streptomyces avermitilis）のエバー
メクチンアグリコン合成酵素遺伝子（図１）を含むコス
ミドライブラリーからＰＫＳ１をコードする遺伝子およ
び該遺伝子のプロモーター領域を含有するＤＮＡ断片を
サブクローニングした。即ち、上記の領域を含むコスミ
ドをPvuII（宝酒造社製）で部分消化し、T4 DNA リガー
ゼ（宝酒造社製）を用いてEcoRIリンカー（5'-GAATTC-
3'）を該部分消化断片に連結させた。さらにMunI（宝酒
造社製）で完全消化し、アガロースゲル電気泳動によっ
て分離して、およそ12.3kbの断片をジーンクリーンIIキ
ット(バイオ101社製)を用いて精製した。あらかじめEco
RI（宝酒造社製）およびHincII（宝酒造社製）で切断し
たpUC19 10ngとアガロースゲル電気泳動で精製した12.3
kbのＤＮＡ断片10ngを加え、T4 DNA リガーゼおよびATP
を加えて12℃で一晩保温して連結することで組換え体Ｄ
ＮＡを取得した。該組換え体ＤＮＡを用いて大腸菌E. c
oli DH5αを形質転換することで得られた形質転換体か
ら、常法に従いプラスミドＤＮＡを抽出し、該プラスミ
ドＤＮＡの各種制限酵素切断パターンを解析し、該プラ
スミドＤＮＡにはpks1＋と命名したストレプトマイセス
・エバーミチリス（Streptomyces avermitilis）由来の
エバーメクチン合成酵素遺伝子のモジュール１、２を含
有する12.3kbのＤＮＡ断片が挿入されていることを確認
した（図１）。さらに該ＤＮＡ断片をエキソヌクレアー
ゼIII（宝酒造社製）およびＳ１ヌクレアーゼ（宝酒造
社製）で処理し、常法に従い段階的な欠失断片を調製し
た。蛍光標識プライマーをもちいたサイクルシーケンス
反応を行ない、それぞれの欠失断片の塩基配列を決定し
た。該ＤＮＡ断片の塩基配列を配列番号７に示す。
【０１９７】〔実施例２〕 ＫＳ１ドメインが不活化し
たストレプトマイセス・エバーミチリス（Streptomyces
avermitilis）の取得 (1) ＫＳ１をコードするＤＮＡ断片のサブクローニング エバーメクチンアグリコン合成酵素遺伝子を含むコスミ
ドＤＮＡのうち、モジュール１のＫＳドメイン（ＫＳ
１）をコードするＤＮＡ含むコスミドＤＮＡを制限酵素
BamHI（宝酒造社製）で消化した後、アガロースゲル電
気泳動し、ＫＳ１の活性中心であるシステイン残基（配
列番号３で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号657
番）のコドンを含有する2.0kbのＤＮＡ断片（配列番号
１で表される塩基配列の塩基番号1701〜3716番目）をジ
ーンクリーンIIキット(バイオ101社製)を用いて分離・
精製した。また、プラスミドpUC118（宝酒造社製）は、
BamHIで消化した後、Alkaline Phosphatase（Calf inte
stine）（宝酒造社製）で脱リン酸化した。ＫＳ１を含
む2.0kbＤＮＡ断片とpUC118のBamHI消化物、各々約0.1
μgをLigation High（東洋紡社製）を用いて、16℃で16
時間反応することで連結させた。このＤＮＡ連結反応物
10μlと大腸菌ＤＨ５αのコンピテントセル（日本ジー
ン社製）を接触させることにより、形質転換を行なっ
た。形質転換株の選択には、50μg/mlのアンピシリン
（和光純薬社製）を含有し、0.1 mol/L イソプロピル-
β−Ｄ−チオガラクトピラノシド（ＩＰＴＧ、和光純薬
社製）水溶液、2％５-ブロモ−４−クロロ−３−インド
リル−β−Ｄ−ガラクトシド（Ｘ−ｇａｌ、ナカライテ
スク社製）のジメチルホルムアミド（ナカライテスク社
製）溶液を、あらかじめ各々 50μｌ塗布しておいた20m
lのＬＢ寒天培地を用いた。組換えプラスミドを保持す
る形質転換株のコロニーは、β−ガラクトシダーゼ活性
を失っているため、５-ブロモ−４−クロロ−３−イン
ドリル−β−Ｄ−ガラクトシドを分解できず、白色を呈
する。この白コロニーをエーゼで拾い、10 mlのＬＢ培
地に植菌し、37℃で16時間振盪培養後、アルカリ法にて
菌体からプラスミドを抽出・精製した。得られた組換え
プラスミドの一部を制限酵素PstIで消化し、ＫＳ１遺伝
子を含むＤＮＡ断片が、pUC118にコードされているｌａ
ｃＺと同じ向きに挿入されているプラスミドpKS1が得ら
れていることを確認した。
【０１９８】(2) ＫＳ１活性中心への塩基置換の導入 塩基置換の導入にはTakara LA PCR in vitro Mutagenes
is Kit（宝酒造社製）を用いた。以下、塩基置換の導入
は該キット添付のプロトコールに従って行なった。1st
PCRに使用する鋳型ＤＮＡには上記(1)で調整したＫＳ１
遺伝子を含む組換えプラスミドを用いた。また1st PCR
−(a)のプライマーには、変異導入用のプライマーとし
て配列番号１４記載の５′-ACCGTGGACACGGGGGGCTCGGCAT
CGCTCGT-３′（配列番号1で表される塩基配列の塩基番
号1954〜1985番に対応、1969番目のＴをＧに置換）と、
Ｍ１３ Ｍ４プライマー（該キット添付）を用いた。1st
PCR−(b)のプライマーにはＭ１３ ＲＶプライマーとＭ
ＵＴ４プライマー（いずれも該キット添付）を用いた。
1st ＰＣＲは、98℃で5分間保温した後、94℃で30秒
間、55℃で2分間、72℃で3分間の工程を１サイクルとし
て30サイクル行なった。ＰＣＲにはTaKaRa PCR Thermal
Cycler 480（宝酒造社製）を用いた。各々の反応液を
アガロースゲル電気泳動し、1st PCR−(a)では約1.8k
b、1st PCR−(b)では約2.0kbの増幅断片を分離・精製し
て次のステップで用いた。1stＰＣＲで得られた増幅断
片同士のヘテロ2本鎖ＤＮＡの形成は、98℃で15分間保
温した後、1時間かけて37℃まで温度をさげ、37℃で15
分間保温することで行なった。該反応液にLA Taqポリメ
ラーゼ添加後、72℃で3分間保温することでヘテロ2本鎖
ＤＮＡ末端を平滑化した。その後に行なう2ndＰＣＲ
は、94℃で20秒間、60℃で30秒間、72℃で3分間の工程
を１サイクルとし、30サイクル行なった。2nd ＰＣＲ産
物の一部をアガロースゲル電気泳動し、約2.0kbの断片
が増幅していることを確認した。2nd ＰＣＲの残りの溶
液は、水で飽和したフェノール：クロロホルム＝１：１
溶液とよく混合した後遠心分離し、その上清をエタノー
ル沈殿させ、乾燥後、水に再溶解した。該ＤＮＡ溶液に
制限酵素HindIII、EcoRI（いずれも宝酒造社製）を加え
て消化した後、アガロースゲル電気泳動を行い、2.0kb
のＤＮＡ断片を分離、精製した。同様にプラスミドベク
ターpUC19（宝酒造社製）もHindIII、EcoRIで消化した
のち、アガロースゲル電気泳動にて2.7kbの断片を分
離、精製した。上記で得られた2.0kbのHindIII−EcoRI
消化ＤＮＡ断片とpUC19をLigation Highを用いて連結し
た後、大腸菌ＤＨ５αの形質転換に供した。形質転換株
選択用の50μｇ/mlのアンピシリンを含有するＬＢ寒天
培地には上記(1)と同様にＩＰＴＧ、Ｘ−ｇａｌを塗布
しておいた。白コロニーとして得られた形質転換株のう
ち、数株を10 mlの50μg/mlのアンピシリンを含有した
ＬＢ培地に植菌し、37℃で16時間振盪培養後、集菌しア
ルカリ法にて各々の株が保持していたプラスミドを抽
出、精製した。
【０１９９】(3) 塩基配列決定による塩基置換導入の確
認 塩基配列の決定には、ABI PRISM DNA Sequencing Kits
−Dye primer Cycle Sequencing Ready Reaction Kits
with AmpliTaqR DNA Polymerase，FS -21M13 −（PE Ap
plied Biosystems社製）およびABI373Aを用いた。上記
(2)で得られた塩基置換導入ＫＳ１遺伝子を有すると考
えられる各組換えプラスミドを鋳型にして、上述のSequ
encing Kitsに添付されたプロトコールに従い、ＰＣＲ
にて塩基配列決定用の試料を調製した。ABI373Aを用い
て各試料を電気泳動し、得られたデータを遺伝子解析ソ
フトウェアGenetyx（ソフトウェア開発社製）を用いて
解析した。その結果、配列番号１で表される塩基配列の
塩基番号1969番のＴがＧに置換した配列番号１で表され
る塩基配列の塩基番号1701〜3716番目に対応する、約2.
0kbのBamHI断片を含むプラスミドpKS1mutが得られてい
ることが確認された。
【０２００】(4) ストレプトマイセス・エバーミチリス
染色体ＤＮＡへの塩基置換の導入 遺伝子相同組換えを利用して、プラスミド上の変異を染
色体ＤＮＡに導入するためには、ある程度長い相同領域
が必要である。またＰＣＲを用いてＤＮＡに変異を導入
しているので目的箇所以外にも変異が入ってしまってい
る可能性があることから、変異箇所以外のできるだけ広
い領域を染色体ＤＮＡ由来のＤＮＡと置き換えて余計な
変異を排除する必要もある。そこで相同組換えに用いる
プラスミドＤＮＡを以下のような方法で構築し、ストレ
プトマイセス・エバーミチリス（Streptomyces avermit
ilis）の形質転換に供した。
【０２０１】上記(3)で作成したpKS1mutを制限酵素Pst
I、SalI（いずれも宝酒造社製）で消化した後、アガロ
ースゲル電気泳動し、4.1kbのDNA断片を分離、精製し
た。つぎにpKS1をPstI、SalIで消化後、電気泳動し、1.
57kbのPstI、SalI消化ＤＮＡ断片を分離、精製した。該
4.1kbおよび1.57kbのＤＮＡ断片をLigation Highを用い
て連結後、大腸菌ＤＨ５αのコンピテントセルと接触さ
せ、形質転換を行なった。形質転換株の選択には50μg/
mlのアンピシリンを含有したＬＢ寒天培地を用いた。37
℃で16時間培養し、出現したコロニー十数株をエーゼで
拾い、各々50μg/mlのアンピシリンを含有する10mlのＬ
Ｂ培地に植菌し、37℃で16時間振盪培養後集菌し、アル
カリ法にて各々の菌株の保持するプラスミドを精製し
た。各々のプラスミドを制限酵素PstI、SalIで消化し、
アガロースゲル電気泳動を行い、4.1kbと1.57kbのＤＮ
Ａ断片を与えるプラスミドpKS1mutRが得られていること
を確認した。
【０２０２】次にpKS1mutRを制限酵素KpnI（宝酒造社
製）で消化し、Alkaline phosphatase処理した。つぎに
配列番号１で表される塩基配列の塩基番号817〜1887番
目にあたるKpnI断片を含むコスミドをKpnIで消化後、電
気泳動し、約1.1kbのKpnI断片を分離、精製した。該Kpn
I消化pKS1mutRおよび1.1kbのＤＮＡ断片をLigation Hig
hを用いて連結後、大腸菌ＤＨ５αのコンピテントセル
と接触させ、形質転換を行なった。形質転換株の選択に
は50μg/mlのアンピシリンを含有したＬＢ寒天培地を用
いた。37℃で16時間培養し、出現したコロニーのうち十
数株をエーゼで拾い、各々50μg/mlのアンピシリンを含
有する10mlのＬＢ培地に植菌し、37℃で16時間振盪培養
後、集菌し、アルカリ法にて各々の菌株の保持するプラ
スミドを精製した。各々のプラスミドを制限酵素PstIで
消化し、アガロースゲル電気泳動を行い、1.27kb、1.57
kbおよび2.7kbのＤＮＡ断片を与えるプラスミドpKS1mut
RLが得られていることを確認した。
【０２０３】次にpKS1mutRLを制限酵素HindIII、EcoRIで
消化したのち、アガロースゲル電気泳動にて2.9kbのHin
dIII、EcoRI DNA断片を分離、精製した。同様にプラス
ミドベクター pKC7(特開平6-189774)もHindIII、EcoRI
で消化したのち、アガロースゲル電気泳動にて精製し
た。これら２つのＤＮＡ断片をLigation Highを用いて1
6℃で16時間連結反応した後、大腸菌ＤＨ５αのコンピ
テントセルと接触させ、形質転換を行なった。形質転換
株の選択には50μg/mlのアンピシリンを含有したＬＢ寒
天培地を用いた。37℃で16時間培養し、出現したコロニ
ーのうち十数株をエーゼで拾い、各々50μg/mlのアンピ
シリンを含有する10mlのＬＢ培地に植菌し、37℃で16時
間振盪培養後、集菌してアルカリ法にて各々の菌株の保
持するプラスミドを精製した。それぞれのプラスミドを
制限酵素HindIII、EcoRIで消化したのち、アガロースゲ
ル電気泳動を行い、2.9ｋｂの断片を保持するプラスミ
ドpKC-KS1mutが得られていることを確認した。
【０２０４】pKC-KS1mutを用いて、特開平6-189774に記
載の方法に準じて、ストレプトマイセス・エバーミチリ
ス（Streptomyces avermitilis） K2038（FERM BP-277
5）の染色体ＤＮＡのＫＳ１領域にＫＳ１ｍｕｔ断片を
相同組換えにより組込むことによって、Streptomyces a
vermitilis KS1mut株を取得した。染色体ＤＮＡ上でＫ
Ｓ１ｍｕｔに組換えられたことを確認するため、Strept
omyces avermitilis KS1mut株の染色体ＤＮＡを特開平6
-189774記載の方法で調製し、これを鋳型として配列番
号１５で表される塩基配列を有する合成ＤＮＡ（5′-AT
AAGCTTAATCGATCCGCTGTCCGGTA-3′、配列番号１で表され
る塩基配列の塩基番号1758〜1776に相当する配列を含
む）と配列番号１６で表される塩基配列を有する合成Ｄ
ＮＡ（5′-ATGAATTCCCTCCAAAATCACATGCGCATT-3′、配列
番号１で表される塩基配列の塩基番号2710〜2729に相当
する配列を含む）をプライマーセットとして用いてＰＣ
Ｒを行なった。増幅した約1.0kbのＤＮＡ断片を制限酵
素HindIII、EcoRIで消化した後、アガロースゲル電気泳
動により約1.0kbの増幅断片を分離、精製した。同様に
プラスミドベクターpUC19も制限酵素HindIII、EcoRIで
消化した後、アガロースゲル電気泳動により分離、精製
した。こうして得られた２つのＤＮＡ断片をLigation H
ighを用いて16℃で16時間連結した後、大腸菌ＤＨ５α
の形質転換に供した。形質転換株選択用の50μｇ/mlの
アンピシリンを含有するＬＢ寒天培地にはＩＰＴＧ、Ｘ
−ｇａｌを塗布しておいた。白コロニーとして得られた
形質転換株のうち数株を、10mlの50μg/mlのアンピシリ
ンを含有したＬＢ培地に植菌し、37℃で16時間振盪培養
後、集菌しアルカリ法にて各々の株が保持していたプラ
スミドを抽出、精製した。こうして得られたプラスミド
を用いて上記(3)に記載の方法で塩基配列を決定し、目
的とする塩基置換が導入されたプラスミドであることを
確認した。また、Streptomyces avermitilis KS1mutを
特開平6-189774号公報に記載の方法に準じてエバーメク
チン生産培養に供したところ、エバーメクチン生産性が
失われていることがわかった。
【０２０５】〔実施例３〕 pks1＋にコードされるタン
パク質の機能の確認 実施例１で得られたpks1＋にコードされるエバーメクチ
ンアグリコン合成酵素のサブユニットタンパク質の機能
を、実施例２で得られたStreptomyces avermitilis KS1
mutを用いて以下のように確認した。
【０２０６】実施例１で得られたEcoRI、MunI消化pks1
断片12.3kbを、アクチノファージＲ４由来の染色体組込
み型放線菌ベクター[J. Bacteriol., 173, 4237 (199
1)]にLigation Highを用いて16℃で16時間連結した後、
大腸菌ＤＨ５αの形質転換に供した。50μｇ/mlのアン
ピシリンを含有するＬＢ寒天培地に、該形質転換大腸菌
を塗布し、37℃にて培養した。該寒天培地上に生育して
きた形質転換体のうち、数株を10mlの50μg/mlのアンピ
シリンを含有したＬＢ培地に植菌し、37℃で16時間振盪
培養後、集菌しアルカリ法にて各々の株が保持していた
プラスミドを抽出、精製した。制限酵素を用いた解析に
より、12.3kbのpks1＋断片を有するプラスミドpPKSが得
られたことを確認した。
【０２０７】特開平6-189774に記載の方法に準じて、該
プラスミドpPKSをStreptomyces avermitilis KS1mutに
導入することにより、pks1がStreptomyces avermitilis
KS1mutの染色体ＤＮＡに挿入された形質転換株Strepto
myces avermitilis KS1mut::PKSを取得した。
【０２０８】次にStreptomyces avermitilis KS1mut::P
KSを特開平6-189774に記載の方法に準じてエバーメクチ
ン生産培養に供したところ、エバーメクチンを生産する
ことが確認された。このことより、pks1＋は、機能的な
エバーメクチンアグリコン合成酵素のサブユニットタン
パク質をコードすることが示された。
【０２０９】〔実施例４〕 エノイル還元酵素を含むネ
マデクチンアグリコン合成酵素遺伝子モジュールのクロ
ーニングおよびその塩基配列の決定 ネマデクチン合成酵素遺伝子のうちＥＲドメインを含む
と考えられるモジュールの塩基配列を以下のように決定
した。
【０２１０】Actinomycetologica, 8, 21-25 (1994)に
記載されている、ネマデクチン合成酵素遺伝子群のBamH
I断片18kb、4.6kb、4.8kb、0.7kb、1.3kb、7.6kb、2.4k
b、1.3kb、11.5kb、6.5kb、1.2kb、1.5kb、3.0kb、0.7k
b、0.9kb、1.3kb、および3.0kbを該文献記載の方法によ
り取得し、該BamHI断片うちの11.5kb断片を得た後、こ
の断片から5kbのBamHI−NcoI断片サブクローンし、さら
にエキソヌクレアーゼIIIおよびＳ１ヌクレアーゼで処
理して、段階的な欠失断片を調製した。蛍光標識プライ
マーを用いたサイクルシーケンス反応を行ない、それぞ
れの欠失断片の塩基配列を決定した。エバーメクチンア
グリコン合成酵素遺伝子と該サブクローン断片の塩基配
列を比較することにより該サブクローン断片が目的のＥ
Ｒを含むモジュールを含むＤＮＡ断片であることが確認
された。該BamHI−NcoI断片は、ＥＲを含むモジュール
のＡＴの一部分から、次のモジュールのＫＳの一部分ま
でを有しており、配列番号８で表される塩基配列を有す
るＤＮＡであった。すなわち、配列番号８で表される塩
基配列のうち、塩基番号1〜772はＡＴドメインの一部を
コードし、塩基番号869〜1294はＤＨドメインをコード
し、塩基番号2411〜3283はＥＲドメインをコードし、塩
基番号3302〜3835はＫＲドメインをコードし、塩基番号
4109〜4354はＡＣＰドメインをコードし、塩基番号4430
〜5015はＫＳドメインをコードしていた。また、配列番
号８で表される塩基配列を有するＤＮＡにコードされる
アミノ酸配列は、配列番号９で表されるアミノ酸配列で
あり、該配列のうちアミノ酸番号1〜257はＡＴドメイン
の一部、アミノ酸番号290〜431はＤＨドメイン、アミノ
酸番号804〜1094はＥＲドメイン、アミノ酸番号1101〜1
278はＫＲドメイン、アミノ酸番号1370〜1451はＡＣＰ
ドメイン、およびアミノ酸番号1477〜1671はＫＳドメイ
ンの一部であった。
【０２１１】〔実施例５〕 ２２，２３−ジヒドロエバ
ーメクチンB1aの直接発酵菌株の作製 (1) ネマデクチン合成酵素遺伝子への制限酵素部位の導
入（図２） ＥＲドメインをコードするＤＮＡを含むネマデクチンア
グリコン合成酵素遺伝子をpPKSに連結するため、ＥＲサ
ブドメインを含む5015bpのネマデクチンアグリコン合成
酵素遺伝子断片のＡＴドメインとＤＨドメインをコード
する領域の間にXhoI認識配列を、ＫＲドメインとＡＣＰ
ドメインをコードする領域の間にSpeI認識配列、または
ＡＣＰのＣ末端側をコードする領域の下流にAflII認識
配列を導入した。即ち、ＡＴドメインとＤＨドメインを
コードする領域の間のＤＮＡ配列5’-ATCGAC-3’（配列
番号８で表される塩基配列の塩基番号833〜838番目の配
列）を5’-CTCGAG-3’に、ＫＲドメインとＡＣＰドメイ
ンをコードする領域の間のＤＮＡ配列5’-ACCGGC-3’
（配列番号８で表される塩基配列の塩基番号4061〜4066
番目の配列）を5’-ACTAGT-3’に、またはＡＣＰドメイ
ンとＫＳドメインをコードする領域の間のＤＮＡ配列
5’-CTCACC-3’（配列番号８で表される塩基配列の塩基
番号4352〜4357番目の配列）を5’-CTTAAG-3’に以下の
方法で置換した。
【０２１２】配列番号８で表される塩基配列を有するネ
マデクチンアグリコン合成酵素遺伝子を含む5015bpのＤ
ＮＡ断片を制限酵素KpnIで消化し、配列番号８で表され
る塩基配列の塩基番号567〜1061からなる494bpのKpnI断
片をベクタープラスミドpUC19のKpnI部位に常法に従い
クローニングした。得られた組換えプラスミドに、PfuD
NAポリメラーゼ緩衝液（東洋紡社製）、dATP、dGTP、dC
TP、dTTP、配列番号１７に記載の5'-ACACCCCCGCCCTCGAG
CTGCCCACCTA-3'の塩基配列を有する合成ＤＮＡ（配列番
号８で表される塩基配列の塩基番号822〜849の配列に相
当）および配列番号１８に記載の5'-TAGGTGGGCAGCTCGAG
GGCGGGGGTGT-3'の配列を有する合成ＤＮＡ（上記プライ
マー配列のアンチセンスに相当）をプライマーセットと
して添加し、Pfu DNAポリメラーゼ（東洋紡社製）を加
えた後、96℃で5分間処理した後、96℃で30秒間、70℃
で4分間の反応を1サイクルとして15サイクル繰り返し
た。反応終了後、フェノール／クロロホルム処理を行っ
て除タンパクし、イソプロパノールを加え、遠心分離す
ることによりＤＮＡを沈殿させた。沈殿したＤＮＡをDp
nI緩衝液に溶解した後、制限酵素DpnIで消化し、テンプ
レート由来のプラスミドを分解した。増幅したＤＮＡを
用いて大腸菌を形質転換した後、得られた形質転換体が
保有する組換えプラスミドを単離し、上記の方法によっ
てＤＮＡ断片の塩基配列を決定し、目的の部位特異的変
異が導入された断片を有し、かつ他の領域に変異を含ま
ないプラスミドを選択した。該プラスミドを制限酵素Kp
nIで消化し、KpnI消化ＤＮＡ断片を取得した。配列番号
８で表される塩基配列の塩基番号1〜1276からなる1275b
pのBamHI-SphI断片をベクタープラスミドpUC19のBamHI-
SphI部位にクローニングした。得られたプラスミドをKp
nIで消化し、KpnI消化ベクターを取得した。前述の部位
特異的変異（XhoI部位を有する）を有するKpnI処理ＤＮ
Ａ断片をKpnIで消化した上記ベクターに連結し、該KpnI
消化ＤＮＡ断片を挿入したプラスミドを取得した。得ら
れたプラスミドをBamHIおよびSphIで消化し、部位特異
的変異を有するBamHI-SphI処理DNA断片を取得した。
【０２１３】配列番号８で表される塩基配列からなる50
15bpのＤＮＡ断片をXmaIで消化し、配列番号８で表され
る塩基配列の塩基番号3079〜4583からなる1504bpのXmaI
断片をベクタープラスミドpUC19のXmaI部位にクローニ
ングした。得られた組換えプラスミドに、Pfu DNAポリ
メラーゼ緩衝液、dATP、dGTP、dCTP、dTTP、およびPfuDN
Aポリメラーゼを加えた後、二つに分けた。一方には配
列番号１９に記載の5'-CCCCGCACCGCACACACTAGTACCAGTGC
AGGCGCA -3'の塩基配列を有する合成ＤＮＡ（配列番号
８で表される塩基配列の塩基番号4046〜4081の配列に相
当）および配列番号２０に記載の5'- TGCGGCCTGCACTGGT
ACTAGTGTGTGCGTGCGGGG -3'の塩基配列を有する合成ＤＮ
Ａ（上記のプライマー配列のアンチセンスに相当）をプ
ライマーセットとして添加した。もう一方には配列番号
２１に記載の5'- GCACTCACCCACCACCTTAAGACCCTCCTCAACC
CC -3'の塩基配列を有する合成ＤＮＡ（配列番号８で表
される塩基配列の塩基番号4337〜4372の配列に相当）お
よび配列番号２２に記載の5'-GGGGTTGAGGAGGGTCTTAAGGT
GGTGGGTGAGTGC-3'の塩基配列を有する合成ＤＮＡ（上記
のプライマー配列のアンチセンスに相当）をプライマー
セットとして添加した。その後、それぞれ96℃で5分間
処理した後、96℃で30秒間、70℃で4分30秒間の反応を1
サイクルとして15サイクル繰り返した。反応終了後、フ
ェノール／クロロホルム処理を行って除タンパクした
後、イソプロパノールを加えて遠心分離することにより
ＤＮＡを沈殿させた。沈殿したＤＮＡをDpnI緩衝液に溶
解した後、DpnIで消化し、テンプレート由来のプラスミ
ドを分解した。
【０２１４】それぞれの増幅ＤＮＡ断片の塩基配列を常
法に従って決定し、目的の塩基置換が導入された断片
（AflIIあるいはSpeI認識配列を有する）を含み、かつ
他の部位に変異を含まないＤＮＡ断片を選択した。取得
したそれぞれのＤＮＡ断片をXmaIで消化し、XmaI処理Ｄ
ＮＡ断片を取得した。
【０２１５】配列番号３に記載の5015bpのＤＮＡ断片を
制限酵素MluIで消化し、配列番号８で表される塩基配列
の塩基番号2592〜4812からなる2220bpのMluI断片をpUCB
M21ベクタープラスミドのMluI部位に常法に従いクロー
ニングした。得られた組換え体プラスミドをXmaIで消化
し、XmaI処理ベクターを取得した。上記XmaI処理ＤＮＡ
断片をXmaI処理ベクターに連結させ、XmaI処理ＤＮＡ断
片を挿入したプラスミドを取得した。得られたプラスミ
ドをMluIで消化し、MluI処理ＤＮＡ断片を取得した。配
列番号８で表される塩基配列を有するＤＮＡ断片を制限
酵素ApaIおよびNcoIで消化し、配列番号８で表される塩
基配列の塩基番号2537〜5010からなる2473bpのApaI−Nc
oI断片をベクタープラスミドpUCBM21のApaI−NcoI部位
にクローニングした。得られたプラスミドをMluIで消化
し、MluI処理ベクターを取得した。MluI処理ＤＮＡ断片
をMluI処理ベクターに連結させ、MluI処理ＤＮＡ断片を
挿入したプラスミドを取得した。得られたプラスミドを
ApaIおよびNcoIで消化し、ApaI−NcoI処理ＤＮＡ断片を
取得した。
【０２１６】配列番号８で表される塩基配列を有する50
15bpのＤＮＡ断片を制限酵素SphIおよびNcoIで消化し、
配列番号８で表される塩基配列の塩基番号1276〜5010か
らなる3734bpのSphI−NcoI断片をベクタープラスミドpU
CBM21のSphI−NcoI部位に常法に従いクローニングし
た。得られたプラスミドをApaIおよびNcoIで消化し、Ap
aI−NcoI処理ベクターを取得した。ApaI−NcoI処理ＤＮ
Ａ断片をApaI−NcoI処理ベクターに連結させ、ApaI−Nc
oI処理ＤＮＡ断片を挿入したプラスミドを取得した。得
られたプラスミドをSphIおよびNcoIで消化し、SphI−Nc
oI処理ＤＮＡ断片を取得した。上記、BamHI−SphI処理
断片を含むプラスミドをSphIおよびNcoIで消化し、SphI
−NcoI処理ベクターを取得した。SphI−NcoI処理ＤＮＡ
断片をSphI−NcoI処理ベクターに連結させ、SphI−NcoI
処理ＤＮＡ断片を挿入したプラスミドを取得した。
【０２１７】上記方法により、ＡＴドメインとＤＨドメ
インをコードする領域の間にXhoI、ＫＲドメインとＡＣ
Ｐドメインをコードする領域の間にSpeIあるいはＡＣＰ
のＣ末端側をコードする領域の下流にAflII認識部位を
新たに導入したネマデクチンアグリコン合成酵素遺伝子
を有するＤＮＡ断片を作成した。
【０２１８】(2) エバーメクチンアグリコン合成酵素遺
伝子への制限酵素部位の導入（図３） エバーメクチン合成酵素遺伝子のモジュール２のＡＴド
メインとＤＨドメインをコードする領域の間にXhoI、Ｋ
ＲドメインとＡＣＰドメインをコードする領域の間にSp
eIあるいはＡＣＰのＣ末端側をコードする領域の下流に
AflII切断部位を導入した。すなわち、ＡＴドメインと
ＤＨドメインをコードするＤＮＡの間に存在する塩基配
列5’-CTCGAC-3’ （配列番号７で表される塩基配列の
塩基番号9219〜9224）を5-CTCGAG-3’に、ＫＲドメイン
とＡＣＰドメインをコードするＤＮＡの間に存在する配
列5’-ACCACC-3’（配列番号７で表される塩基配列の塩
基番号11664〜11669）を5’-ACTAGT-3’に、あるいはＡ
ＣＰドメインをコードするＤＮＡの下流に存在する配列
5’-CTCCAC-3’（配列番号７で表される塩基配列の塩基
番号11964〜11969）を5’-CTTAAG-3’に以下の方法で置
換した。
【０２１９】エバーメクチンアグリコン合成遺伝子のモ
ジュール２のＡＴドメイン、ＤＨドメインをコードして
いるＤＮＡ断片を制限酵素SalIおよびSphIで消化し、配
列番号７で表される塩基配列の塩基番号8967〜9521から
なる554bpのSalI−SphI断片をベクタープラスミドpUC19
のSalI−SphI部位にクローニングした。得られた組換え
プラスミドに、Pfu DNAポリメラーゼ緩衝液、dATP、dGT
P、dCTP、dTTP、配列番号２３に記載の5’- CACACCCACC
TCGAGCTCCCCACCTACCCCT -3’の塩基配列を有する合成Ｄ
ＮＡ（配列番号７で表される塩基配列の塩基番号9204〜
9240の配列に相当）および配列番号２４に記載の5’- A
GGGGTAGGTGGGGAGCTCGAGGTGGGTGTG -3’の塩基配列を有
する合成ＤＮＡ（上記合成ＤＮＡの塩基配列のアンチセ
ンスに相当）をプライマーセットとして添加し、Pfu DN
Aポリメラーゼを加えた後、96℃で5分間処理した後、96
℃で30秒間、70℃で4分間の反応を1サイクルとして15サ
イクル繰り返した。反応終了後、フェノール／クロロホ
ルム処理を行って除タンパクした後、イソプロパノール
を加えて遠心分離によりＤＮＡを沈殿させた。沈殿した
ＤＮＡをDpnI緩衝液に溶解した後、制限酵素DpnIで消化
し、テンプレート由来のプラスミドを分解した。増幅し
たＤＮＡを用いて大腸菌を形質転換した後、得られた形
質転換体が保有する組換えプラスミドを単離し、上記の
方法によってＤＮＡ断片の塩基配列を決定し、目的の部
位特異的変異が導入された断片を有し、かつ他の領域に
変異を含まないプラスミドを選択した。
【０２２０】該プラスミドを制限酵素SalIおよびSphIで
消化し、SalI−SphI処理ＤＮＡ断片を取得した。エバー
メクチンアグリコン合成酵素遺伝子のモジュール２のＡ
Ｔドメイン、ＤＨドメイン、ＫＲドメインをコードする
ＤＮＡ断片をXmaIで消化し、配列番号７で表される塩基
配列の塩基番号8177〜10504からなる2327bpのXmaI断片
をベクタープラスミドpUC19のXmaI部位に常法に従いク
ローニングした。得られたプラスミドをSalIおよびSphI
で消化し、SalI−SphI処理ベクターを取得した。上記で
得られた部位特異的変異を有するSalI−SphI処理ＤＮＡ
断片をSalI−SphI処理ベクターに連結させ、該SalI−Sp
hI処理ＤＮＡ断片を挿入したプラスミドを取得した。得
られたプラスミドをXmaIで消化し、XmaI処理ＤＮＡ断片
を取得した。
【０２２１】実施例３で得られたエバーメクチンアグリ
コン合成酵素遺伝子のサブユニットタンパク質をコード
するＤＮＡを含有するpPKSをEcoRIおよびApaIで消化
し、配列番号７で表される塩基配列の塩基番号6786〜12
260からなる5474bpのＤＮＡ断片をベクタープラスミドp
UCBM21のEcoRI−ApaI部位に常法に従いクローニングし
た。得られたプラスミドをXmaIで消化し、XmaI処理ベク
ターを取得した。上記XmaI処理ＤＮＡ断片をXmaI処理ベ
クターに連結させ、XmaI処理ＤＮＡ断片を挿入したプラ
スミドを取得した。エバーメクチンアグリコン合成酵素
遺伝子のモジュール２のＫＲドメインおよびＡＣＰドメ
インをコードするＤＮＡ断片をBamHIおよびSstIで消化
し、配列番号７で表される塩基配列の塩基番号11332〜1
2018からなる686bpのBamHI−SstI断片をベクタープラス
ミドpUC19のBamHI−SstI部位に常法に従いクローニング
した。得られた組換えプラスミドに、Pfu DNAポリメラ
ーゼ緩衝液、dATP、dGTP、dCTP、dTTP、およびPfu DNA
ポリメラーゼを加えた後二つに分けた。一方には配列番
号２５に記載の5’-GCACCACCCGCACTAGTACTACCGGTGGTGCG
−3’の塩基配列を有する合成ＤＮＡ（配列番号７で表
される塩基配列の塩基番号11662−11693の配列に相当）
および配列番号２６に記載の5’− CGCACCACCGGTAGTACT
AGTGCGGGTGGTGC −3’の塩基配列を有する合成ＤＮＡ
（上記のプライマー配列のアンチセンスに相当）をプラ
イマーセットとして添加した。
【０２２２】もう一方には配列番号２７に記載の5’−
CCCTCACCCACCACCTTAAGACACAACTCCAGCC −3’の塩基配列
を有する合成ＤＮＡ(配列番号７で表される塩に配列の
塩基番号11951−11983の配列に相当)および配列番号２
８に記載の5’− GGCTGGAGTTGTGTCTTAAGGTGGTGGGTGAGGG
−3’の塩基配列を有する合成ＤＮＡ（上記のプライマ
ー配列のアンチセンスに相当）をプライマーセットとし
て添加した。その後、それぞれを96℃で5分間処理した
後、96℃で30秒間、70℃で４分間の反応を1サイクルと
して15サイクル繰り返した。反応終了後、フェノール／
クロロホルム処理を行って除タンパクした後、イソプロ
パノールを加えて遠心分離によりＤＮＡを沈殿させた。
沈殿したＤＮＡをDpnI緩衝液に溶解した後、DpnIで消化
し、テンプレート由来のプラスミドを分解した。それぞ
れの増幅ＤＮＡを用いて大腸菌を形質転換した後、得ら
れた形質転換体が保有する組換えプラスミドを単離し、
上記の方法によってＤＮＡ断片の塩基配列を決定し、目
的の部位特異的変異が導入された断片を有し、かつ他の
領域に変異を含まないプラスミドを選択した。取得した
それぞれのプラスミドをBamHIおよびSstIで消化し、部
位特異的変異を有するBamHI−SstI処理ＤＮＡ断片を取
得した。
【０２２３】上記、XmaI処理ＤＮＡ断片を挿入したプラ
スミドを制限酵素BamHIおよびSstIで消化し、BamHI−Ss
tI処理ベクターを取得した。上記BamHI−SstI処理ＤＮ
Ａ断片をBamHI−SstI処理ベクターと連結し、BamHI−Ss
tI処理ＤＮＡ断片を挿入したプラスミドを取得した。得
られたプラスミドを制限酵素ApoIで消化し、配列番号７
で表される塩基配列の塩基番号6786〜12195からなる540
9bpのApoI処理ＤＮＡ断片を取得した。実施例３で得ら
れたpPKSを制限酵素ApoIで消化し、ApoI処理ベクターを
取得した。上記ApoI処理ＤＮＡ断片をApoI処理ベクター
と連結し、ApoI処理ＤＮＡ断片を含むプラスミドを取得
した。
【０２２４】上記方法によりＡＴドメインとＤＨドメイ
ンをコードする領域の間にXhoIおよびＫＲドメインとＡ
ＣＰドメインをコードする領域の間にSpeI、あるいはＡ
ＣＰドメインのＣ末端側をコードする領域の下流にAflI
I部位を新たに導入したエバーメクチンアグリコン合成
酵素遺伝子を有するプラスミドを作成した。
【０２２５】(3) エバーメクチンアグリコン合成酵素遺
伝子断片へのネマデクチン合成酵素由来のＥＲドメイン
をコードするＤＮＡの挿入（図４） 上記(1)で得られたXhoIおよびSpeI、またはAflII部位を
新たに導入したＥＲドメインをコードするＤＮＡを含む
ネマデクチンアグリコン合成酵素遺伝子を有するプラス
ミドをそれぞれXhoIおよびSpeI、またはXhoIおよびAflI
Iで消化し、配列番号８で表される塩基配列の塩基番号8
32〜4065からなる3234bpのXhoI−SpeI処理ＤＮＡ断片お
よび、配列番号８で表される塩基配列の塩基番号832〜4
356からなる3525bpのXhoI−AflII処理ＤＮＡ断片を取得
した。同様にして、上記(2)で得られたXhoIおよびSpe
I、またはAflII部位を新たに導入したエバーメクチンア
グリコン合成酵素遺伝子を有するプラスミドをXhoIおよ
びSpeI、またはXhoIおよびAflIIで消化し、XhoI−SpeI
処理ベクターおよびXhoI−AflII処理ベクターを取得し
た。XhoI−SpeI処理ＤＮＡ断片（ネマデクチンアグリコ
ン合成酵素遺伝子のＤＨドメイン、ＥＲドメイン、ＫＲ
ドメインをコードするＤＮＡを含む）および、XhoI−Af
lII処理ＤＮＡ断片（ネマデクチンアグリコン合成酵素
遺伝子のＤＨドメイン、ＥＲドメイン、ＫＲドメイン、
ＡＣＰドメインをコードするＤＮＡを含む）をそれぞれ
XhoI−SpeI処理ベクター（エバーメクチンアグリコン合
成酵素遺伝子モジュール２のＤＨドメイン−ＫＲドメイ
ンをコードするＤＮＡを欠く）およびXhoI−AflII処理
ベクター（エバーメクチンアグリコン合成酵素遺伝子モ
ジュール２のＤＨドメイン−ＫＲドメイン−ＡＣＰドメ
インをコードするＤＮＡを欠く）に連結し、ネマデクチ
ンアグリコン合成酵素遺伝子由来のXhoI−SpeI処理ＤＮ
Ａ断片、およびXhoI−AflII処理ＤＮＡ断片を含む組換
え体プラスミドＤＮＡを取得した。それぞれのプラスミ
ドＤＮＡを用いてE. coli DH5αを形質転換し、得られ
た形質転換体から該形質転換体が保有するプラスミドＤ
ＮＡを抽出し、該プラスミドＤＮＡをそれぞれEcoRIお
よびHindIIIで消化し、配列番号７で表される塩基配列
の塩基番号6786〜12287に相当する（上記で置換したネ
マデクチン合成酵素遺伝子を含む）、EcoRI−HindIII処
理ＤＮＡ断片を取得した。ベクタープラスミドpIJ2925
[Gene, 124, 133-134 (1993)]を制限酵素EcoRIおよびHi
n dIIIで消化し、EcoRI−HindIII処理ベクターを取得し
た。上記EcoRI−HindIII処理ＤＮＡ断片をEcoRI−HindI
II処理ベクターに連結させ、EcoRI−HindIII処理ＤＮＡ
断片を挿入したプラスミドＤＮＡを取得した。得られた
プラスミドＤＮＡをEcoRIで消化し、EcoRI処理ベクター
を取得した。実施例３で得られたpPKSをEcoRIで消化
し、配列番号７で表される塩基配列の塩基番号1〜6786
からなる6786bpのＤＮＡ断片を取得し、上記EcoRI処理
ベクターに連結し、EcoRI処理ＤＮＡ断片を挿入したプ
ラスミドを取得した。
【０２２６】上記で得られたXhoIとSpeI部位を導入した
ネマデクチンアグリコン合成酵素遺伝子断片を、同部位
を導入したエバーメクチンアグリコン合成酵素遺伝子断
片に導入した組換え体ＤＮＡ断片は配列番号１０で表さ
れる塩基配列を有しており、配列番号１１で表されるア
ミノ酸配列を有するポリペプチドをコードしている。ま
た、XhoIとAflII部位を導入したネマデクチンアグリコ
ン合成酵素遺伝子断片を、同部位を導入したエバーメク
チンアグリコン合成酵素遺伝子断片に導入した組換え体
ＤＮＡ断片は配列番号１２で表される塩基配列を有して
おり、配列番号１３で表されるアミノ酸配列を有するポ
リペプチドをコードしている。
【０２２７】得られたそれぞれのプラスミドをBglIIで
消化し、エバーメクチンアグリコン合成酵素遺伝子のＰ
ＫＳ１遺伝子および該遺伝子のプロモーター領域を含む
ＤＮＡにおいて、エバーメクチンアグリコン合成酵素遺
伝子のモジュール２にコードされるＤＨドメイン−ＫＲ
ドメインあるいはＤＨドメイン−ＫＲドメイン−ＡＣＰ
ドメインが、ネマデクチン合成酵素遺伝子のＤＨドメイ
ン−ＥＲドメイン−ＫＲドメインあるいはＤＨドメイン
−ＥＲドメイン−ＫＲドメイン−ＡＣＰドメインと置換
した、BglII処理ＤＮＡ断片を取得した。
【０２２８】自律増殖型放線菌ベクターpIJ922あるいは
アクチノファージＲ４由来の染色体組込み型放線菌ベク
ター[J. Bacteriol., 173, 4237 (1991)]をBamHIで消化
し、BglII処理ＤＮＡ断片を連結させ、実施例２で得ら
れたStreptomyces avermitilis KS1mut変異株のプロト
プラストに特開平4-344605に記載の方法に準じて導入し
た。
【０２２９】〔実施例６〕２２，２３−ジヒドロエバー
メクチンB1aの直接発酵生産 実施例５の(3)で得られたストレプトマイセス・エバー
ミチリス（Streptomyces avermitilis） KS1mut変異株
の形質転換体の胞子懸濁液10μlを10 mlの種培地［乳糖
20g、ディスティラーズソルブル 15g、酵母自己消化物
(Difco社製) 2.5g、蒸留水1000mlを含む溶液を水酸化カ
リウムでpH7.2とした後、121℃で15分間、高圧蒸気滅菌
にかけた培地］の入った100 ml容三角フラスコに接種
し、28℃で20時間ロータリーシェーカーで200rpmにて培
養して種培養物を得た。この種培養物0.4 mlを50 mlの
生産培地［グルコース 46ｇ、ペプトン化牛乳(Oxoid社
製) 24g、酵母自己消化物(Difco社製) 2.5g、ポリプロ
ピレングリコール#2000 2.5ml、蒸留水1000mlを121℃15
分間、高圧蒸気滅菌にかけた培地］の入った500 ml容三
角フラスコに接種し、ロータリーシェーカーで28℃、7
日間、200rpmにて培養した。培養終了後、該培養物に２
倍量のメタノールを加えて充分撹拌した後、3000rpmで5
分間、室温にて遠心分離することにより菌体を沈殿さ
せ、その上清を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬ
Ｃ）分析に供した。
【０２３０】ＨＰＬＣ分析 [クロマト条件] カラム：センシュー科学ODSpak 移動層：アセトニトリル：メタノール：水＝60:18:22 流量：1.0 ml/min 検出：246 nm 温度：室温
【０２３１】上記分析条件で培養物のメタノール抽出液
を分析した結果、保持時間57.2分に特異なピークが見ら
れた。２２，２３−ジヒドロエバーメクチンB1aを同様
な条件で分析したところ、保持時間は57.2分で一致し
た。また、上記の保持時間57.2分にピークを示す物質を
分取ＨＰＬＣにて取得し、質量分析に供した結果m/z 87
3.5(M+)、C48H73O14であった。これはIvermectin and Ab
amectin. William C. Campbell (1989)に記載の２２，
２３−ジヒドロエバーメクチンＢ１ａの物質データーと
一致した。
【０２３２】以上よりエバーメクチンアグリコン合成酵
素遺伝子のモジュール２にコードされるＤＨドメイン−
ＫＲドメインあるいはＤＨドメイン−ＫＲドメイン−Ａ
ＣＰドメインをネマデクチンアグリコン合成酵素遺伝子
のＤＨドメイン−ＥＲドメイン−ＫＲドメインあるいは
ＤＨドメイン−ＥＲドメイン−ＫＲドメイン−ＡＣＰド
メインに置換した、改変されたエバーメクチンアグリコ
ン合成酵素遺伝子を導入したストレプトマイセス・エバ
ーミチリスの培養物から、２２，２３−ジヒドロエバー
メクチンB1aを取得できることが明らかとなった。
【０２３３】〔実施例７〕 ２２，２３−ジヒドロエバ
ーメクチンB1aの単一直接発酵生産 上記実施例５で作製した形質転換株は、２２，２３−ジ
ヒドロエバーメクチンB1aとともに他のエバーメクチンB
成分を生産していた。該形質転換株が有するＫＳ１不活
型ＰＫＳ１は、ＫＳ１以外のドメインが正常に機能して
いるためであると考えられた。そこで、宿主微生物由来
のＰＫＳ１を完全に欠損した微生物に上記組換え型ＰＫ
Ｓ１をコードするＤＮＡを導入することで、２２，２３
−ジヒドロエバーメクチンB1aのみを生産する株を造成
することができると考え、以下に示す方法により目的と
する株を造成し、２２，２３−ジヒドロエバーメクチン
B1aの発酵生産に供した。
【０２３４】(1) ＰＫＳ１欠損株作製用プラスミドpΔP
KS1の構築 センスプライマーとして制限酵素SphI認識配列を有した
配列番号２９で表される塩基配列からなるＤＮＡを、ア
ンチセンスプライマーとしてBlnI、EcoRI認識配列を有
する配列番号３０で表される塩基配列からなるＤＮＡを
用いて、上記実施例１で得られたＰＫＳ１をコードする
遺伝子および該遺伝子のプロモーター領域を有するＤＮ
Ａ断片を含むプラスミドを鋳型としてＰＣＲを行い、目
的とする約1.9kbの増幅断片を得た。この断片をpUC19の
EcoRI、SphI部位にクローニングし、pPKS1-L1.9を構築
した。次に、該pPKS1-L1.9のNcoI、HindIII消化物に、W
O00/50605に記載の方法で得られたＰＫＳ１をコードす
るＤＮＡを含有するコスミドＤＮＡをNcoIとHindIIIで
消化して得られたNcoI-HindIII断片約4.8kbを連結し、
プラスミドpPKS1-L6.5を構築した。
【０２３５】次にセンスプライマーとして制限酵素Hind
III、BlnI認識配列を有する配列番号３１で表される塩
基配列からなるＤＮＡを、アンチセンスプライマーとし
てEcoRI、BamHI認識配列を有する配列番号３２で表され
る塩基配列からなるＤＮＡを用いて、WO00/50605に記載
の方法で得られたＰＫＳ２をコードするＤＮＡを含むコ
スミドを鋳型としてＰＣＲを行い、目的とする約0.4kb
の増幅断片を得た。増幅断片はEcoRIとBlnIで消化し、p
PKS1-L6.5のEcoRI、BlnI部位に連結し、pPKS1-L6.9を構
築した。次に、ＰＫＳ２をコードするＤＮＡを含むコス
ミドからＰＫＳ２をコードするＤＮＡを含むBamHI断片
7.0kbをサブクローン化したプラスミドpBam7.0をMunIと
EcoRIで消化して得られた6.1kbのMunI-EcoRI断片を、Ec
oRIとMunIで消化したpPKS1-L6.9に連結してpPKS1-13.0
を取得した。最後に、pPKS-13.0をEcoRIとHindIIIで消
化して得られた約13.0kbのＤＮＡ断片を、EcoRIとHindI
IIで消化したpKC7に連結して、ＰＫＳ１をコードするＤ
ＮＡの上流と下流のＤＮＡを連結したΔＰＫＳ１ＤＮＡ
断片を含有するＰＫＳ１欠損用プラスミドpΔPKS1を構
築した（図５および図６）。
【０２３６】(2) ＰＫＳ１欠損株の造成１ 特開平6−189774に記載の方法に準じて、上記実施例７
(1)で得られたpΔPKS1を、ストレプトマイセス・エバー
ミチリス（Streptomyces avermitilis）K2038（FERM BP
-2775）に導入し、pΔPKS1が相同組換えにより染色体Ｄ
ＮＡに組込まれた株をカナマイシン耐性株として取得し
た後、該カナマイシン耐性株を非選択下（カナマイシン
なし）で培養することにより２回目の相同組換えを誘発
し、カナマイシン感受性にもどった株を選択することで
ＰＫＳ１欠損株の候補株を取得した。次に上記で得られ
た形質転換株が染色体上のＰＫＳ１を完全に欠損してい
ることをＰＣＲおよびサザン解析により確認した。ＰＣ
Ｒは、センスプライマーに配列番号３３で表される塩基
配列からなるＤＮＡ、アンチセンスプライマーに配列番
号３４で表される塩基配列からなるＤＮＡを用い、上記
で得られたΔPKS1株の染色体ＤＮＡを鋳型として、LA T
aq PCR kitver．２（宝酒造社製）を用いて行った。kit
は添付の使用説明書に従って使用した。ＰＣＲは、94℃
で2分間保温後、94℃で20秒間、58℃で30秒間、72℃ で
1分間保温するサイクルを30回繰り返すことで行なっ
た。上記プライマーは、それぞれＰＫＳ１をコードする
ＤＮＡの上流および下流に位置する塩基配列を有してい
るので、染色体ＤＮＡ上のＰＫＳ１領域とΔＰＫＳ１が
組換わっていれば、約0.8kbの増幅断片が得られ、ＰＫ
Ｓ１がそのまま残っている場合は、染色体ＤＮＡ上にお
ける上記プライマーＤＮＡ間は約13kbにも達するため、
上記ＰＣＲサイクル条件下では増幅断片は得られない。
上記ＰＣＲにおいて約0.8kbの増幅断片を与える、染色
体ＤＮＡ上のＰＫＳ１領域が完全に欠損した形質転換株
を、ストレプトマイセス・エバーミチリス（Streptomyc
es avermitilis）ΔPKS1株と命名した。
【０２３７】(3) ＰＫＳ１欠損株の造成２ 上記(2)で取得したΔPKS1株は、ＰＫＳ１をコードする
遺伝子のプロモーターでＰＫＳ２をコードする遺伝子を
発現させるよう設計したものであり、プロモーターと該
ＤＮＡの連結様式次第でその転写活性は著しく下がるこ
とが予想された。よって、ＰＫＳ２の発現量を増加させ
ることを目的に、ΔPKS1株に、その上流にＰＫＳ４遺伝
子のプロモーター領域を連結したＰＫＳ２をコードする
ＤＮＡをさらに導入することとした。センスプライマー
として配列番号３５で表される塩基配列からなるXbaI認
識配列を有するＤＮＡ、アンチセンスプライマーとして
配列番号３６で表されるMfeIおよびEcoRI認識配列を有
するＤＮＡを用い（図７）、WO00/50605に記載の方法で
得られたＰＫＳ４をコードする遺伝子と該遺伝子のプロ
モーター配列を含有するコスミドＤＮＡを鋳型に用いて
ＰＣＲを行い、ＰＫＳ４をコードするＤＮＡの上流に存
在するプロモーター領域を170bpの増幅断片として取得
した。次にXbaIおよびEcoRIで消化したクローニングベ
クターLITMUS29〔Biotechniques, 19, 130(1995)〕と、
同じくXbaIおよびEcoRIで消化した170bpの増幅断片を連
結し、組換えプラスミドLITMUS29::PKS4proを取得し
た。WO00/50605に記載の方法で得られたＰＫＳ２をコー
ドするＤＮＡを含有するコスミド10-8FをMfeIおよびEco
T22Iで消化し、約17kbのＰＫＳ２をコードするＤＮＡを
取得した。該17kbのＤＮＡとMfeIおよびEcoT22Iで消化
したLITMUS29::PKS4proを連結し、ＰＫＳ４遺伝子のプ
ロモーターの下流にＰＫＳ２をコードするＤＮＡが配さ
れたプラスミドLITMUS29::PKS4pro/PKS2を構築した。次
に、pUC19にスペクチノマイシン耐性遺伝子およびファ
ージφC31由来のattP領域を含む約3.0kbの断片〔J. Mo
l. Biol., 222, 897(1991)〕を組込んだベクターである
pUC19add::intφC31をXbaIおよびBamHIで消化し、上記
で取得したLITMUS29::PKS4pro/PKS2をXbaIおよびBglII
で消化して得られるＰＫＳ２をコードするＤＮＡを含む
ＤＮＡを連結し、pUC19add::intφC31:: PKS4pro/PKS2
を取得した（図８）。次に特開平4−344605に記載の方
法に準じて、上記（２）で得られたストレプトマイセス
・エバーミチリス（Streptomyces avermitilis）ΔPKS1
株を、上記で取得したpUC19add::intφC31:: PKS4pro/P
KS2を用いて形質転換した。ＰＫＳ４遺伝子のプロモー
ターにＰＫＳ２をコードするＤＮＡが連結されたＤＮＡ
が導入された形質転換株をスペクチノマイシン耐性株と
して取得し、ストレプトマイセス・エバーミチリス（St
reptomyces avermitilis）ΔPKS1/proPKS2と命名した。
【０２３８】(4) ２２，２３−ジヒドロエバーメクチン
B1a単一生産株の造成 上記(3)で得られたストレプトマイセス・エバーミチリ
ス（Streptomyces avermitilis）ΔPKS1/proPKS2株に、
実施例５(3)で得られたエバーメクチンアグリコン合成
酵素遺伝子のＰＫＳ１遺伝子および該遺伝子のプロモー
ター領域を含むＤＮＡにおいて、エバーメクチンアグリ
コン合成酵素遺伝子のモジュール２にコードされるＤＨ
ドメイン−ＫＲドメインあるいはＤＨドメイン−ＫＲド
メイン−ＡＣＰドメインが、ネマデクチンアグリコン合
成酵素遺伝子のＤＨドメイン−ＥＲドメイン−ＫＲドメ
インあるいはＤＨドメイン−ＥＲドメイン−ＫＲドメイ
ン−ＡＣＰドメインと置換したBglII断片を、BamHIで消
化したアクチノファージＲ４由来の染色体組込み型放線
菌ベクター［J. Bacteriol., 173, 4237(1991)］に連結
して得られた組換え体ＤＮＡを用いて、特開平4-344605
に記載の方法に準じて導入した。取得された形質転換体
をストレプトマイセス・エバーミチリス（Streptomyces
avermitilis）ΔPKS1/proPKS2::intR4::aveAI（module
1；KS-AT-DH-ER-KR-ACP）と命名し、後の２２，２３−
ジヒドロエバーメクチンB1a単一発酵生産に供した。
【０２３９】(5) ２２，２３−ジヒドロエバーメクチン
B1aの直接単一生産 上記(4)で得られたストレプトマイセス・エバーミチリ
ス（Streptomyces avermitilis）ΔPKS1/proPKS2::intR
4::aveAI（module1；KS-AT-DH-ER-KR-ACP）を用いて実
施例６に記載の方法により培養し、培養物を分析した。
その結果、ストレプトマイセス・エバーミチリス（Stre
ptomyces avermitilis）ΔPKS1/proPKS2::intR4::aveAI
（module1；KS-AT-DH-ER-KR-ACP）株は、エバーメクチ
ン成分としては、２２，２３−ジヒドロエバーメクチン
B1aのみを生産していることが確認できた（図９）。
【０２４０】
【発明の効果】本発明によれば、医薬、動物薬および農
薬として有用なエバーメクチン誘導体を直接発酵法で生
産できる。また、２２，２３−ジヒドロエバーメクチン
B1aのみを発酵生産することもでき、これまで行われて
いた煩雑でしかも困難であった工業レベルでのエバーメ
クチンＢ１成分の精製過程およびエバーメクチンＢ１の
高価な触媒を使った化学修飾過程を省略することができ
るので、２２，２３−ジヒドロエバーメクチンB1a（イ
バーメクチンの主成分）の工業的製造法のコスト、時間
が大幅に減少される。
【０２４１】
【配列表】 SEQENCE LISTING 〈110〉THE KITASATO INSTITUTE；KYOWA HAKKO KOGYO CO., LTD. 〈120〉Process for producing of Avermectin derivatives 〈130〉H13-165 〈150〉JP 2001-142941 〈151〉2001-06-11 〈160〉36 〈170〉PatentIn Ver. 2.0 〈210〉1 〈211〉30692 〈212〉DNA 〈213〉Streptomyces avermitilis 〈220〉 〈221〉CDS 〈222〉(1)..(11916) 〈220〉 〈221〉CDS 〈222〉(11971)..(30687) 〈400〉1 gtg cag agg atg gac ggc ggg gaa gaa ccc cgc cct gcg gca ggg gag 48 Val Gln Arg Met Asp Gly Gly Glu Glu Pro Arg Pro Ala Ala Gly Glu 1 5 10 15 gtc ctc gga gtg gcc gac gag gcg gac ggc ggc gtc gtc ttc gtt ttt 96 Val Leu Gly Val Ala Asp Glu Ala Asp Gly Gly Val Val Phe Val Phe 20 25 30 ccc ggg cag ggc ccg caa tgg ccg ggc atg gga agg gaa ctt ctc gac 144 Pro Gly Gln Gly Pro Gln Trp Pro Gly Met Gly Arg Glu Leu Leu Asp 35 40 45 gct tcc gac gtc ttc cgg gag agc gtc cgc gcc tgc gaa gcc gcg ttc 192 Ala Ser Asp Val Phe Arg Glu Ser Val Arg Ala Cys Glu Ala Ala Phe 50 55 60 gcg ccc tac gtc gac tgg tcg gtg gag cag gtg ttg cgg gac tcg ccg 240 Ala Pro Tyr Val Asp Trp Ser Val Glu Gln Val Leu Arg Asp Ser Pro 65 70 75 80 gac gct ccc ggg ctg gac cgg gtg gac gtc gtc cag ccg acc ctg ttc 288 Asp Ala Pro Gly Leu Asp Arg Val Asp Val Val Gln Pro Thr Leu Phe 85 90 95 gcc gtc atg atc tcc ctg gcc gcc ctc tgg cgc tcg caa ggg gtc gag 336 Ala Val Met Ile Ser Leu Ala Ala Leu Trp Arg Ser Gln Gly Val Glu 100 105 110 ccg tgc gcg gtg ctg gga cac agc ctg ggc gag atc gcg gca gcc cac 384 Pro Cys Ala Val Leu Gly His Ser Leu Gly Glu Ile Ala Ala Ala His 115 120 125 gtc tcg gga ggc ctg tcc ctg gcc gac gcc gca cgc gtg gtg acg ctt 432 Val Ser Gly Gly Leu Ser Leu Ala Asp Ala Ala Arg Val Val Thr Leu 130 135 140 tgg agc cag gca cag acc acc ctt gcc ggg acc ggc gcg ctc gtc tcc 480 Trp Ser Gln Ala Gln Thr Thr Leu Ala Gly Thr Gly Ala Leu Val Ser 145 150 155 160 gtc gcc gcc acg ccg gat gag ctc ctg ccc cga atc gct ccg tgg acc 528 Val Ala Ala Thr Pro Asp Glu Leu Leu Pro Arg Ile Ala Pro Trp Thr 165 170 175 gag gac aac ccg gcg cgg ctc gcc gtc gca gcc gtc aac gga ccc cgg 576 Glu Asp Asn Pro Ala Arg Leu Ala Val Ala Ala Val Asn Gly Pro Arg 180 185 190 agc aca gtc gtt tcc ggt gcc cgc gag gcc gtc gcg gac ctg gtg gcc 624 Ser Thr Val Val Ser Gly Ala Arg Glu Ala Val Ala Asp Leu Val Ala 195 200 205 gac ctc acc gcc gcg cag gtg cgc acg cgc atg atc ccg gtg gac gtt 672 Asp Leu Thr Ala Ala Gln Val Arg Thr Arg Met Ile Pro Val Asp Val 210 215 220 ccc gcc cac tcc ccc ctg atg tac gcc atc gag gaa cgg gtc gtc agc 720 Pro Ala His Ser Pro Leu Met Tyr Ala Ile Glu Glu Arg Val Val Ser 225 230 235 240 ggc ctg ctg ccc atc acc cca cgc ccc tcc cgc atc ccc ttc cac tcc 768 Gly Leu Leu Pro Ile Thr Pro Arg Pro Ser Arg Ile Pro Phe His Ser 245 250 255 tcg gtg acc ggc ggc cgc ctc gac acc cgc gag cta gac gcg gcg tac 816 Ser Val Thr Gly Gly Arg Leu Asp Thr Arg Glu Leu Asp Ala Ala Tyr 260 265 270 tgg tac cgc aac atg tcg agc acg gtc cgg ttc gag ccc gcc gcc cgg 864 Trp Tyr Arg Asn Met Ser Ser Thr Val Arg Phe Glu Pro Ala Ala Arg 275 280 285 ctg ctt ctg cag cag ggg ccc aag acg ttc gtc gag atg agc ccg cac 912 Leu Leu Leu Gln Gln Gly Pro Lys Thr Phe Val Glu Met Ser Pro His 290 295 300 ccg gtg ctg acc atg ggc ctc cag gag ctc gcc ccg gac ctg ggc gac 960 Pro Val Leu Thr Met Gly Leu Gln Glu Leu Ala Pro Asp Leu Gly Asp 305 310 315 320 acc acc ggc acc gcc gac acc gtg atc atg ggc acg ctg cgc cgc ggc 1008 Thr Thr Gly Thr Ala Asp Thr Val Ile Met Gly Thr Leu Arg Arg Gly 325 330 335 cag ggc acc ctg gac cac ttc ctg acg tct ctc gcc caa cta cgg ggg 1056 Gln Gly Thr Leu Asp His Phe Leu Thr Ser Leu Ala Gln Leu Arg Gly 340 345 350 cat ggt gag acg tcg gcg acc acc gtc ctc tcg gca cgc ctg acc gcg 1104 His Gly Glu Thr Ser Ala Thr Thr Val Leu Ser Ala Arg Leu Thr Ala 355 360 365 ctg tcc ccc acg cag cag cag tcg ctg ctc ctg gac ctg gtg cgc gcc 1152 Leu Ser Pro Thr Gln Gln Gln Ser Leu Leu Leu Asp Leu Val Arg Ala 370 375 380 cac acc atg gcg gtg ctg aac gac gac gga aac gag cgc acc gcg tcg 1200 His Thr Met Ala Val Leu Asn Asp Asp Gly Asn Glu Arg Thr Ala Ser 385 390 395 400 gat gcc ggc cca tcg gcg agt ttc gcc cac ctc ggc ttc gac tcc gtc 1248 Asp Ala Gly Pro Ser Ala Ser Phe Ala His Leu Gly Phe Asp Ser Val 405 410 415 atg ggt gtc gaa ctg cgc aac cgc ctc agc aag gcc acg ggc ctg cgg 1296 Met Gly Val Glu Leu Arg Asn Arg Leu Ser Lys Ala Thr Gly Leu Arg 420 425 430 ttg ccc gtg acg ctc atc ttc gac cac acc acg ccg gcc gcg gtc gcc 1344 Leu Pro Val Thr Leu Ile Phe Asp His Thr Thr Pro Ala Ala Val Ala 435 440 445 gcg cgc ctt cgg acc gcg gcg ctc ggc cac ctc gac gag gac acc gcg 1392 Ala Arg Leu Arg Thr Ala Ala Leu Gly His Leu Asp Glu Asp Thr Ala 450 455 460 ccc gta ccg gac tca ccc agc ggc cac gga ggc acg gca gcg gcg gac 1440 Pro Val Pro Asp Ser Pro Ser Gly His Gly Gly Thr Ala Ala Ala Asp 465 470 475 480 gac ccg atc gcc atc atc ggc atg gca tgc cgt ttc ccg ggc gga gtc 1488 Asp Pro Ile Ala Ile Ile Gly Met Ala Cys Arg Phe Pro Gly Gly Val 485 490 495 cgg tcc ccg aag gac ctg tgg gag ctg gcc gcc tcg ggc gga gac gcc 1536 Arg Ser Pro Lys Asp Leu Trp Glu Leu Ala Ala Ser Gly Gly Asp Ala 500 505 510 atc ggg ccg ttc ccc acc gac cgc gga tgg ccc acg gaa cag cgt cac 1584 Ile Gly Pro Phe Pro Thr Asp Arg Gly Trp Pro Thr Glu Gln Arg His 515 520 525 gcc cag gac ccc acg cag ccc ggc acg ttc tat ccg cag gga ggc ggg 1632 Ala Gln Asp Pro Thr Gln Pro Gly Thr Phe Tyr Pro Gln Gly Gly Gly 530 535 540 ttc ctt cac gac gcg gcg cac ttc gac gcc ggc ttc ttc gga atc agt 1680 Phe Leu His Asp Ala Ala His Phe Asp Ala Gly Phe Phe Gly Ile Ser 545 550 555 560 cca cgt gag gca ctg gcg atg gat ccg cag cag cgg ctg ctg ctg gag 1728 Pro Arg Glu Ala Leu Ala Met Asp Pro Gln Gln Arg Leu Leu Leu Glu 565 570 575 acg tcc tgg gag gcg ttc gag cgg gcg gga atc gat ccg ctg tcg gta 1776 Thr Ser Trp Glu Ala Phe Glu Arg Ala Gly Ile Asp Pro Leu Ser Val 580 585 590 cgc ggg tcc cgt acg ggc gtc ttc gcg ggc gcc ctc tcc ttc gac tac 1824 Arg Gly Ser Arg Thr Gly Val Phe Ala Gly Ala Leu Ser Phe Asp Tyr 595 600 605 ggc ccg cgt atg gac acc gcg tcg tcg gag ggc gcc gcg gac gtg gag 1872 Gly Pro Arg Met Asp Thr Ala Ser Ser Glu Gly Ala Ala Asp Val Glu 610 615 620 ggc cac atc ctc acc ggt acc acg ggc agc gtc ctg tcg ggc cgt atc 1920 Gly His Ile Leu Thr Gly Thr Thr Gly Ser Val Leu Ser Gly Arg Ile 625 630 635 640 gcc tac agc ttc ggg ctg gaa ggg ccg gcg atc acc gtg gac acg ggg 1968 Ala Tyr Ser Phe Gly Leu Glu Gly Pro Ala Ile Thr Val Asp Thr Gly 645 650 655 tgc tcg gca tcg ctc gtg acg ctg cat ctg gcg tgc cag tcg ctg cgg 2016 Cys Ser Ala Ser Leu Val Thr Leu His Leu Ala Cys Gln Ser Leu Arg 660 665 670 tcg ggt gag tgc acg ctc gcg ctg gcc ggc ggc gtc tcg gtc atg tcc 2064 Ser Gly Glu Cys Thr Leu Ala Leu Ala Gly Gly Val Ser Val Met Ser 675 680 685 acc ctc ggc atg ttc atc gag ttc tcc cgg cag cgc ggg ctg tcg gtg 2112 Thr Leu Gly Met Phe Ile Glu Phe Ser Arg Gln Arg Gly Leu Ser Val 690 695 700 gac ggc agg tgc aag gcg tac tcg gct gca gcc gac ggc acc ggc tgg 2160 Asp Gly Arg Cys Lys Ala Tyr Ser Ala Ala Ala Asp Gly Thr Gly Trp 705 710 715 720 ggc gag ggc gtc ggg atg ctg ttg gtg gag cgg ttg tcg gat gcg gtg 2208 Gly Glu Gly Val Gly Met Leu Leu Val Glu Arg Leu Ser Asp Ala Val 725 730 735 cgg ctg ggg cat cgg gtg ctg gcg gtg gta cgc ggc agt gcg gtc aac 2256 Arg Leu Gly His Arg Val Leu Ala Val Val Arg Gly Ser Ala Val Asn 740 745 750 cag gac ggt gcg tcg aat ggg ctg acg gcg ccg aac ggt ccg gct cag 2304 Gln Asp Gly Ala Ser Asn Gly Leu Thr Ala Pro Asn Gly Pro Ala Gln 755 760 765 gag cgg gtg atc cgg cag gcg ttg gcg aac gcg ggg ttg tcc gtg gcg 2352 Glu Arg Val Ile Arg Gln Ala Leu Ala Asn Ala Gly Leu Ser Val Ala 770 775 780 gat gtg gat gtg gtg gag ggg cac ggg acg ggc acg acg ctg ggt gat 2400 Asp Val Asp Val Val Glu Gly His Gly Thr Gly Thr Thr Leu Gly Asp 785 790 795 800 ccg atc gag gca cag gcg ttg ctc gcc acg tac ggg cag cgg gcc ggt 2448 Pro Ile Glu Ala Gln Ala Leu Leu Ala Thr Tyr Gly Gln Arg Ala Gly 805 810 815 gac agg ccg ctg tgg ctg ggg tct ctg aag tcc aac atc ggg cac acc 2496 Asp Arg Pro Leu Trp Leu Gly Ser Leu Lys Ser Asn Ile Gly His Thr 820 825 830 atg gct gcc gcg ggt gtg ggt ggg gtc atc aag atg gtg atg gcg ttg 2544 Met Ala Ala Ala Gly Val Gly Gly Val Ile Lys Met Val Met Ala Leu 835 840 845 cgg gag ggg gtg ttg ccg cgg acg ttg cat gtg gat aag ccg tcg ccg 2592 Arg Glu Gly Val Leu Pro Arg Thr Leu His Val Asp Lys Pro Ser Pro 850 855 860 cag gtg gac tgg tcc gcg ggg gcg gtg cgg ctg ctg acg gag gcg gtg 2640 Gln Val Asp Trp Ser Ala Gly Ala Val Arg Leu Leu Thr Glu Ala Val 865 870 875 880 ccg tgg ccg ggg gac gcg gca ggg cgg ttg cgg cgg gcg gga gtg tcg 2688 Pro Trp Pro Gly Asp Ala Ala Gly Arg Leu Arg Arg Ala Gly Val Ser 885 890 895 tcg ttc ggg atc ggc ggc acg aat gcg cat gtg att ttg gag gag gcg 2736 Ser Phe Gly Ile Gly Gly Thr Asn Ala His Val Ile Leu Glu Glu Ala 900 905 910 ccg gcg gcg ggg ggc tgt gtt gcc ggg ggt ggg gtg ttg gag ggt gct 2784 Pro Ala Ala Gly Gly Cys Val Ala Gly Gly Gly Val Leu Glu Gly Ala 915 920 925 ccg ggt ctt gcc att tcg gtg gct gag tcg gtg gcc gct cca gtg gct 2832 Pro Gly Leu Ala Ile Ser Val Ala Glu Ser Val Ala Ala Pro Val Ala 930 935 940 gtg tct gcg ccg gtg gct gag tcg gtg ccg gtg ccg gtg ccg gtg ccg 2880 Val Ser Ala Pro Val Ala Glu Ser Val Pro Val Pro Val Pro Val Pro 945 950 955 960 gtt cct gtg ccg gtg tcg gct agg tct gag gct ggg ttg cgg gcg cag 2928 Val Pro Val Pro Val Ser Ala Arg Ser Glu Ala Gly Leu Arg Ala Gln 965 970 975 gcg gag gcg ttg cgt cag tac gtg gca gtc cgg ccg gac gtt tcg ctt 2976 Ala Glu Ala Leu Arg Gln Tyr Val Ala Val Arg Pro Asp Val Ser Leu 980 985 990 gcc gat gtg ggt gcg ggt ctg gcc tgt ggg cgg gct gtg ctg gag cat 3024 Ala Asp Val Gly Ala Gly Leu Ala Cys Gly Arg Ala Val Leu Glu His 995 1000 1005 cgt gcg gtc gtc ctg gcc gcg gac cgt gag gag ctg gtg caa ggg ttg 3072 Arg Ala Val Val Leu Ala Ala Asp Arg Glu Glu Leu Val Gln Gly Leu 1010 1015 1020 ggg gcg ctg gcg gcg ggt gag ccg gat cgg cgg gtg acc acg ggt cat 3120 Gly Ala Leu Ala Ala Gly Glu Pro Asp Arg Arg Val Thr Thr Gly His 1025 1030 1035 1040 gcg ccg ggt ggt gac cgg ggc ggt gtc gtc ttc gtg ttt ccc gga cag 3168 Ala Pro Gly Gly Asp Arg Gly Gly Val Val Phe Val Phe Pro Gly Gln 1045 1050 1055 ggt ggg cag tgg gcc ggg atg ggt gtg cgt ctg ctc gcc tcc tct ccg 3216 Gly Gly Gln Trp Ala Gly Met Gly Val Arg Leu Leu Ala Ser Ser Pro 1060 1065 1070 gtg ttc gcc cgg cgg atg cag gcg tgc gag gag gct ctg gcg ccg tgg 3264 Val Phe Ala Arg Arg Met Gln Ala Cys Glu Glu Ala Leu Ala Pro Trp 1075 1080 1085 gtg gac tgg tct gtg gtg gac atc ctg cgc cgg gac gcg ggg gat gcg 3312 Val Asp Trp Ser Val Val Asp Ile Leu Arg Arg Asp Ala Gly Asp Ala 1090 1095 1100 gtg tgg gag cgg gcc gat gtg gtc cag cct gtg ctg ttc agc gtc atg 3360 Val Trp Glu Arg Ala Asp Val Val Gln Pro Val Leu Phe Ser Val Met 1105 1110 1115 1120 gtg tct ttg gct gct ctg tgg cgt tcc tac ggt atc gaa ccc gac gcg 3408 Val Ser Leu Ala Ala Leu Trp Arg Ser Tyr Gly Ile Glu Pro Asp Ala 1125 1130 1135 gtc ctt ggc cat tcc cag ggc gag atc gcg gcc gcg cat gtg tgt ggg 3456 Val Leu Gly His Ser Gln Gly Glu Ile Ala Ala Ala His Val Cys Gly 1140 1145 1150 gcg ctg agc ctg aag gac gcg gcg aag act gtt gcg ctg cgc agc cgg 3504 Ala Leu Ser Leu Lys Asp Ala Ala Lys Thr Val Ala Leu Arg Ser Arg 1155 1160 1165 gcg ctg gcc gct gtg cgg ggc cgg ggc ggc atg gcc tca gtg ccg ctg 3552 Ala Leu Ala Ala Val Arg Gly Arg Gly Gly Met Ala Ser Val Pro Leu 1170 1175 1180 cct gcc cag gag gtg gag cag ctc att ggt gag cgg tgg gcg ggg cgg 3600 Pro Ala Gln Glu Val Glu Gln Leu Ile Gly Glu Arg Trp Ala Gly Arg 1185 1190 1195 1200 ttg tgg gtg gcg gcg gtc aac ggc ccc cgc tcc acc gcc gtc tcg ggg 3648 Leu Trp Val Ala Ala Val Asn Gly Pro Arg Ser Thr Ala Val Ser Gly 1205 1210 1215 gat gcc gag gcg gtg gac gag gtg ctg gcg tac tgt gcc ggc acc ggg 3696 Asp Ala Glu Ala Val Asp Glu Val Leu Ala Tyr Cys Ala Gly Thr Gly 1220 1225 1230 gtg cgg gcc cgg cgg atc ccg gtc gac tat gcc tcg cac tgc ccc cat 3744 Val Arg Ala Arg Arg Ile Pro Val Asp Tyr Ala Ser His Cys Pro His 1235 1240 1245 gtg cag ccc ctg cgg gag gag ttg ctg gag ctg ctg ggg gac atc agc 3792 Val Gln Pro Leu Arg Glu Glu Leu Leu Glu Leu Leu Gly Asp Ile Ser 1250 1255 1260 ccg cag ccg tcc ggc gtg ccg ttc ttc tcc acg gtg gag ggc acc tgg 3840 Pro Gln Pro Ser Gly Val Pro Phe Phe Ser Thr Val Glu Gly Thr Trp 1265 1270 1275 1280 ctg gac acc aca acc ctg gac gcc gcc tac tgg tac cgc aac ctg cac 3888 Leu Asp Thr Thr Thr Leu Asp Ala Ala Tyr Trp Tyr Arg Asn Leu His 1285 1290 1295 cag ccg gtc cgt ttc agc gat gcc gtc cag gcc ctg gcg gat gac gga 3936 Gln Pro Val Arg Phe Ser Asp Ala Val Gln Ala Leu Ala Asp Asp Gly 1300 1305 1310 cac cgc gtc ttc gtc gaa gtc agc ccc cac ccc acc ctc gtc ccc gcc 3984 His Arg Val Phe Val Glu Val Ser Pro His Pro Thr Leu Val Pro Ala 1315 1320 1325 atc gaa gac acc acc gaa gac acc gcc gaa gac gtc acc gcg atc ggc 4032 Ile Glu Asp Thr Thr Glu Asp Thr Ala Glu Asp Val Thr Ala Ile Gly 1330 1335 1340 agc ctc cgc cgc ggc gac aac gac acc cgc cgc ttc ctc acc gcc ctc 4080 Ser Leu Arg Arg Gly Asp Asn Asp Thr Arg Arg Phe Leu Thr Ala Leu 1345 1350 1355 1360 gcc cac acc cat acc acc ggc atc ggc aca ccc acc acc tgg cac cac 4128 Ala His Thr His Thr Thr Gly Ile Gly Thr Pro Thr Thr Trp His His 1365 1370 1375 cac tac acc cac cac cac acc cac ccc cac ccc cac acg cac ctc gac 4176 His Tyr Thr His His His Thr His Pro His Pro His Thr His Leu Asp 1380 1385 1390 ctg ccc acc tac ccc ttc caa cac cag cac tac tgg ctc gag agc tca 4224 Leu Pro Thr Tyr Pro Phe Gln His Gln His Tyr Trp Leu Glu Ser Ser 1395 1400 1405 cag ccg ggt gcc gga tcc ggt tcg ggt gcc ggt gcc ggt tcg ggt gcc 4272 Gln Pro Gly Ala Gly Ser Gly Ser Gly Ala Gly Ala Gly Ser Gly Ala 1410 1415 1420 ggt tcc ggg cgg gca ggg act gcg ggc ggg acg gca gag gtg gag tcg 4320 Gly Ser Gly Arg Ala Gly Thr Ala Gly Gly Thr Ala Glu Val Glu Ser 1425 1430 1435 1440 cgg ttc tgg gac gcg gtg gcc cgc cag gac ctg gaa acg gtc gcg acc 4368 Arg Phe Trp Asp Ala Val Ala Arg Gln Asp Leu Glu Thr Val Ala Thr 1445 1450 1455 aca ctc gcc gtg ccc ccc tcc gcc ggc ctg gac acg gtg gtg ccc gca 4416 Thr Leu Ala Val Pro Pro Ser Ala Gly Leu Asp Thr Val Val Pro Ala 1460 1465 1470 ctc tcc gcc tgg cac cgc cac caa cac gac caa gcc cgc atc aac acc 4464 Leu Ser Ala Trp His Arg His Gln His Asp Gln Ala Arg Ile Asn Thr 1475 1480 1485 tgg acc tac cag gaa acc tgg aaa 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att ttc aaa ttc att gac aac gac 11904 Phe Thr Ser Ala Thr Glu Ala Glu Ile Phe Lys Phe Ile Asp Asn Asp 3955 3960 3965 ctc ggc ctg tcc tgaaccggac gcctgccact ccgcccgtat ccgctgggcc 11956 Leu Gly Leu Ser 3970 ctgctaggac gtga atg caa ttg gcg aat gaa gcg aag ctc ctg gaa tac 12006 Met Gln Leu Ala Asn Glu Ala Lys Leu Leu Glu Tyr 3975 3980 ctc aag cgc gtc act gcg gac ctg gac cgc act cgc cgt cgc ctg tac 12054 Leu Lys Arg Val Thr Ala Asp Leu Asp Arg Thr Arg Arg Arg Leu Tyr 3985 3990 3995 4000 gag gtg gtc gag cgt gag cag gag ccg atc gcg att gtg ggg atg gcg 12102 Glu Val Val Glu Arg Glu Gln Glu Pro Ile Ala Ile Val Gly Met Ala 4005 4010 4015 tgt cgt tac cca ggc ggg gcg acg tca ccc acg cga ctg tgg cat ctc 12150 Cys Arg Tyr Pro Gly Gly Ala Thr Ser Pro Thr Arg Leu Trp His Leu 4020 4025 4030 gtc aag tcc cag acg gac gct atc ggg gag ttc ccg acc gac cgt gga 12198 Val Lys Ser Gln Thr Asp Ala Ile Gly Glu Phe Pro Thr Asp Arg Gly 4035 4040 4045 tgg aac ctg gag cag ctc tac gac ccg gac ccc gac cgc tca gga acc 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atc tcc tac aac ttc ggg ctc gaa ggc cct gcg atc act 12582 Ser Gly Arg Ile Ser Tyr Asn Phe Gly Leu Glu Gly Pro Ala Ile Thr 4165 4170 4175 atc gac acc gcg tgt tcc tcc tcg ctc gtc gcc ctg cat ctg gcc tgc 12630 Ile Asp Thr Ala Cys Ser Ser Ser Leu Val Ala Leu His Leu Ala Cys 4180 4185 4190 caa gcg ctc cgg tcc ggt gaa tgc acc atg gcg ctc gca ggc ggc gcc 12678 Gln Ala Leu Arg Ser Gly Glu Cys Thr Met Ala Leu Ala Gly Gly Ala 4195 4200 4205 tcc gtc atg gcc act ccc ttc gtc ttc acc gag ttc tct cgc cag cgg 12726 Ser Val Met Ala Thr Pro Phe Val Phe Thr Glu Phe Ser Arg Gln Arg 4210 4215 4220 ggc ctg gcc gca gac ggc cgg tgc aag gcg ttt tcg gcg gcg gcg gac 12774 Gly Leu Ala Ala Asp Gly Arg Cys Lys Ala Phe Ser Ala Ala Ala Asp 4225 4230 4235 4240 ggg acc ggc tgg tcc gag ggt gtg ggg atg ctg ctg gtg gag cgg ctc 12822 Gly Thr Gly Trp Ser Glu Gly Val Gly Met Leu Leu Val Glu Arg Leu 4245 4250 4255 tcc gac gcc cgc cgc aac ggt cac cgt gtc ctg gcc gtc gtc cgc ggc 12870 Ser Asp Ala Arg Arg Asn Gly His Arg Val Leu 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Gly Val Gly Met Leu Leu Val Glu Arg Leu Ser Asp 720 725 730 gcg gtg cgg ctg ggg cat cgg gtg ctg gcg gtg gta cgc ggc agt gcg 2558 Ala Val Arg Leu Gly His Arg Val Leu Ala Val Val Arg Gly Ser Ala 735 740 745 750 gtc aac cag gac ggt gcg tcg aat ggg ctg acg gcg ccg aac ggt ccg 2606 Val Asn Gln Asp Gly Ala Ser Asn Gly Leu Thr Ala Pro Asn Gly Pro 755 760 765 gct cag gag cgg gtg atc cgg cag gcg ttg gcg aac gcg ggg ttg tcc 2654 Ala Gln Glu Arg Val Ile Arg Gln Ala Leu Ala Asn Ala Gly Leu Ser 770 775 780 gtg gcg gat gtg gat gtg gtg gag ggg cac ggg acg ggc acg acg ctg 2702 Val Ala Asp Val Asp Val Val Glu Gly His Gly Thr Gly Thr Thr Leu 785 790 795 ggt gat ccg atc gag gca cag gcg ttg ctc gcc acg tac ggg cag cgg 2750 Gly Asp Pro Ile Glu Ala Gln Ala Leu Leu Ala Thr Tyr Gly Gln Arg 800 805 810 gcc ggt gac agg ccg ctg tgg ctg ggg tct ctg aag tcc aac atc ggg 2798 Ala Gly Asp Arg Pro Leu Trp Leu Gly Ser Leu Lys Ser Asn Ile Gly 815 820 825 830 cac acc atg gct gcc gcg ggt gtg ggt ggg gtc atc aag atg gtg 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ggt ggg cag tgg gcc ggg atg ggt gtg cgt ctg ctc gcc tcc 3518 Gly Gln Gly Gly Gln Trp Ala Gly Met Gly Val Arg Leu Leu Ala Ser 1055 1060 1065 1070 tct ccg gtg ttc gcc cgg cgg atg cag gcg tgc gag gag gct ctg gcg 3566 Ser Pro Val Phe Ala Arg Arg Met Gln Ala Cys Glu Glu Ala Leu Ala 1075 1080 1085 ccg tgg gtg gac tgg tct gtg gtg gac atc ctg cgc cgg gac gcg ggg 3614 Pro Trp Val Asp Trp Ser Val Val Asp Ile Leu Arg Arg Asp Ala Gly 1090 1095 1100 gat gcg gtg tgg gag cgg gcc gat gtg gtc cag cct gtg ctg ttc agc 3662 Asp Ala Val Trp Glu Arg Ala Asp Val Val Gln Pro Val Leu Phe Ser 1105 1110 1115 gtc atg gtg tct ttg gct gct ctg tgg cgt tcc tac ggt atc gaa ccc 3710 Val Met Val Ser Leu Ala Ala Leu Trp Arg Ser Tyr Gly Ile Glu Pro 1120 1125 1130 gac gcg gtc ctt ggc cat tcc cag ggc gag atc gcg gcc gcg cat gtg 3758 Asp Ala Val Leu Gly His Ser Gln Gly Glu Ile Ala Ala Ala His Val 1135 1140 1145 1150 tgt ggg gcg ctg agc ctg aag gac gcg gcg aag act gtt gcg ctg cgc 3806 Cys Gly Ala Leu Ser Leu Lys Asp Ala Ala 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cac acc cac ccc cac ccc cac acg cac 4478 His His His Tyr Thr His His His Thr His Pro His Pro His Thr His 1375 1380 1385 1390 ctc gac ctg ccc acc tac ccc ttc caa cac cag cac tac tgg ctc gag 4526 Leu Asp Leu Pro Thr Tyr Pro Phe Gln His Gln His Tyr Trp Leu Glu 1395 1400 1405 agc tca cag ccg ggt gcc gga tcc ggt tcg ggt gcc ggt gcc ggt tcg 4574 Ser Ser Gln Pro Gly Ala Gly Ser Gly Ser Gly Ala Gly Ala Gly Ser 1410 1415 1420 ggt gcc ggt tcc ggg cgg gca ggg act gcg ggc ggg acg gca gag gtg 4622 Gly Ala Gly Ser Gly Arg Ala Gly Thr Ala Gly Gly Thr Ala Glu Val 1425 1430 1435 gag tcg cgg ttc tgg gac gcg gtg gcc cgc cag gac ctg gaa acg gtc 4670 Glu Ser Arg Phe Trp Asp Ala Val Ala Arg Gln Asp Leu Glu Thr Val 1440 1445 1450 gcg acc aca ctc gcc gtg ccc ccc tcc gcc ggc ctg gac acg gtg gtg 4718 Ala Thr Thr Leu Ala Val Pro Pro Ser Ala Gly Leu Asp Thr Val Val 1455 1460 1465 1470 ccc gca ctc tcc gcc tgg cac cgc cac caa cac gac caa gcc cgc atc 4766 Pro Ala Leu Ser Ala Trp His Arg His Gln His Asp Gln Ala Arg 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ccg gcg ttg ctg gat ggt gtg gtc 9950 Asp Ala Ala Gly Phe Gly Leu His Pro Ala Leu Leu Asp Gly Val Val 3200 3205 3210 cag ccg ttg tcg gtg ttg ctt ccg ggt ggg acg ggg ttt ggg gag ggg 9998 Gln Pro Leu Ser Val Leu Leu Pro Gly Gly Thr Gly Phe Gly Glu Gly 3215 3220 3225 3230 gcg ggg ttc ggg gag ggt gtt cgg gtg ccg gct gtg tgg ggt ggt gtg 10046 Ala Gly Phe Gly Glu Gly Val Arg Val Pro Ala Val Trp Gly Gly Val 3235 3240 3245 tcg ctt cac cgg gcg ggt gtg acc ggt gtg cgg gtg cgt gtg tcg gct 10094 Ser Leu His Arg Ala Gly Val Thr Gly Val Arg Val Arg Val Ser Ala 3250 3255 3260 gtc ggg cgg ggc ggc ggg cgt gag gcg gtg tcg gtc gtg gtc ggg gat 10142 Val Gly Arg Gly Gly Gly Arg Glu Ala Val Ser Val Val Val Gly Asp 3265 3270 3275 gag gcg ggt gtg ccg gtg gcg tcg gtc gat cgt ctt gag ttg cgg cct 10190 Glu Ala Gly Val Pro Val Ala Ser Val Asp Arg Leu Glu Leu Arg Pro 3280 3285 3290 gtg gat atg ggt cag ttg cgt gct gtc tcg gtt tcg gcg ggg cgg cgg 10238 Val Asp Met Gly Gln Leu Arg Ala Val Ser Val Ser Ala Gly Arg Arg 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ggt cgg gag gtg ttg ccg tgg ttg 10910 Ala Arg Arg Ser Val Asp Val Ser Gly Arg Glu Val Leu Pro Trp Leu 3520 3525 3530 tcg ggt ggg tcg gtg ttg gtg acg ggt ggg acg ggt gtg ctg ggt gcg 10958 Ser Gly Gly Ser Val Leu Val Thr Gly Gly Thr Gly Val Leu Gly Ala 3535 3540 3545 3550 gcg gtg gcg cgg cat ctg gct ggt gtg tgt ggg gtg cgg gat ctg ctg 11006 Ala Val Ala Arg His Leu Ala Gly Val Cys Gly Val Arg Asp Leu Leu 3555 3560 3565 ttg gtg agc cgg cgt ggt ccg gat gct ccg ggt gcg gag ggt ctg cgg 11054 Leu Val Ser Arg Arg Gly Pro Asp Ala Pro Gly Ala Glu Gly Leu Arg 3570 3575 3580 gcg gag ctg gcc gcg ttg ggg gcg gag gtg cgg att gtt gcg tgt gat 11102 Ala Glu Leu Ala Ala Leu Gly Ala Glu Val Arg Ile Val Ala Cys Asp 3585 3590 3595 gtg ggg gag cgg cgg gag gtg gtc cgg ctg ctg gag ggt gtt cct gcc 11150 Val Gly Glu Arg Arg Glu Val Val Arg Leu Leu Glu Gly Val Pro Ala 3600 3605 3610 ggg tgt ccg ctg acg ggt gtc gtg cat gcg gct ggt gtg ctg gac gat 11198 Gly Cys Pro Leu Thr Gly Val Val His Ala Ala Gly Val Leu Asp Asp 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Val Ser Val Ser Val Pro Asp 385 390 395 400 gag gcg ggt cgt cgt ggt gtg agt gtg tac ggg cgg ctg gtg gag gac 1249 Glu Ala Gly Arg Arg Gly Val Ser Val Tyr Gly Arg Leu Val Glu Asp 405 410 415 gga ggg ctg gag ggt gag tgg acg cgg cat gcc gag ggt gtg gtg tgt 1297 Gly Gly Leu Glu Gly Glu Trp Thr Arg His Ala Glu Gly Val Val Cys 420 425 430 ccg tct gtt cct ggg gag tcg gtg gtt gtt gag ccg gtg gcg gac ggg 1345 Pro Ser Val Pro Gly Glu Ser Val Val Val Glu Pro Val Ala Asp Gly 435 440 445 gtg tgg ccg ccg tcc ggt gcg cag ccg gtg gat ctc gat gag ttc tac 1393 Val Trp Pro Pro Ser Gly Ala Gln Pro Val Asp Leu Asp Glu Phe Tyr 450 455 460 ggt cgt ctg gcg ggt ggg ggt ttt gtc tac ggt ccg gtg ttc cag ggt 1441 Gly Arg Leu Ala Gly Gly Gly Phe Val Tyr Gly Pro Val Phe Gln Gly 465 470 475 480 ttg tgt gcg gcc tgg cgg gac ggg gac gac gtg gtg gcc gag gtg cgt 1489 Leu Cys Ala Ala Trp Arg Asp Gly Asp Asp Val Val Ala Glu Val Arg 485 490 495 ctg ccg gac gag ggg ctg gcc gat gtc gcg ggc ttc ggg gtg cat ccg 1537 Leu Pro Asp 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gag 1873 Val Pro Val Glu Gly Val Pro Ala Ser Leu Ala Gly Gly Gly Gly Glu 610 615 620 ttg gtg gtg tgg gag tac ccg ggt ggt ggg gtg gcc gag gtc acg gcc 1921 Leu Val Val Trp Glu Tyr Pro Gly Gly Gly Val Ala Glu Val Thr Ala 625 630 635 640 gcg gcg ttg ggt gtg gtg cgg gag tgg ctc gcc gat gag cgg gag ggg 1969 Ala Ala Leu Gly Val Val Arg Glu Trp Leu Ala Asp Glu Arg Glu Gly 645 650 655 gac gcg cgg ctg gtc gtg gtg acg cgt ggt gcg gtc gcg gtg gat gcg 2017 Asp Ala Arg Leu Val Val Val Thr Arg Gly Ala Val Ala Val Asp Ala 660 665 670 ggg gag ccg gtg cgg gac gtg gcg ggg gcc gct gtg tgg ggg ctg gtc 2065 Gly Glu Pro Val Arg Asp Val Ala Gly Ala Ala Val Trp Gly Leu Val 675 680 685 cgc tcg gcc cag tcc gag cat ccc gac cgg ttc gtc ctg ctg gac ctc 2113 Arg Ser Ala Gln Ser Glu His Pro Asp Arg Phe Val Leu Leu Asp Leu 690 695 700 gac ccc ggc acc ggc gtg gag acc gtc gtc gat gcc gat gag gac atg 2161 Asp Pro Gly Thr Gly Val Glu Thr Val Val Asp Ala Asp Glu Asp Met 705 710 715 720 ggc gcc ggt gtt ggt gct ggt gtc gat gtg gcc ggg ttt gtc gcg tgt 2209 Gly Ala Gly Val Gly Ala Gly Val Asp Val Ala Gly Phe Val Ala Cys 725 730 735 ggc gag gca cag gtt gcc gtg cgt ggt ggg gtc gtg cgg gtg ccg cgg 2257 Gly Glu Ala Gln Val Ala Val Arg Gly Gly Val Val Arg Val Pro Arg 740 745 750 ttg gag cgg ttg gag cgg tgg ggg cgg ctt ggg ggt gcg ggt gaa ggg 2305 Leu Glu Arg Leu Glu Arg Trp Gly Arg Leu Gly Gly Ala Gly Glu Gly 755 760 765 ttg tcg ttg cct ggt ggg gtg ggg tgg cgg ctg gat ggt ggt ggg tcg 2353 Leu Ser Leu Pro Gly Gly Val Gly Trp Arg Leu Asp Gly Gly Gly Ser 770 775 780 ggg ttg ttg gag ggg gtg ggt gtg gtt gct tcg gat gcg gct ggg gtg 2401 Gly Leu Leu Glu Gly Val Gly Val Val Ala Ser Asp Ala Ala Gly Val 785 790 795 800 gtg ctg ggt cgg ggg cag gtg cgg gtg gcg gtg cgg gct gcc ggg gtg 2449 Val Leu Gly Arg Gly Gln Val Arg Val Ala Val Arg Ala Ala Gly Val 805 810 815 aac ttc cgt gat gtt ctg gtg gcg ttg ggg atg gtg ccg ggt cag gtg 2497 Asn Phe Arg Asp Val Leu Val Ala Leu Gly Met Val Pro Gly Gln Val 820 825 830 ggg gtg ggc agt gag ggt gcg ggg gtg gtg gtg gag gtg ggg ccc ggg 2545 Gly Val Gly Ser Glu Gly Ala Gly Val Val Val Glu Val Gly Pro Gly 835 840 845 gtg gag ggc ctg gtg gtg gga gac cgg gtg ttc ggg gtg ttc ggg gac 2593 Val Glu Gly Leu Val Val Gly Asp Arg Val Phe Gly Val Phe Gly Asp 850 855 860 gcg ttc gcg ccg gtg gtg gtg gcg cag gag gtg ttg ctg gcc cgt atc 2641 Ala Phe Ala Pro Val Val Val Ala Gln Glu Val Leu Leu Ala Arg Ile 865 870 875 880 ccg gag ggc tgg tcg ttc gcg cag gcg gct tcg gtg ccg gtg gtg ttc 2689 Pro Glu Gly Trp Ser Phe Ala Gln Ala Ala Ser Val Pro Val Val Phe 885 890 895 gct acc gct tac ctg ggg ctg gtc gat ctg gcg ggg gtg cgg cgg ggg 2737 Ala Thr Ala Tyr Leu Gly Leu Val Asp Leu Ala Gly Val Arg Arg Gly 900 905 910 gag agt gtg ctg gtc cat gcg gcg gcc ggc ggg gtc ggt acg gcg gcg 2785 Glu Ser Val Leu Val His Ala Ala Ala Gly Gly Val Gly Thr Ala Ala 915 920 925 gtg cag ctc gcc cgt cat ctg ggg gcg gag gtg tat gcg acg gcg agt 2833 Val Gln Leu Ala Arg His Leu Gly Ala Glu Val Tyr Ala Thr Ala Ser 930 935 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tcc ctg gcc tgg gga ctg tgg gaa gag 3841 Ala Ala Gly Leu Pro Ala Leu Ser Leu Ala Trp Gly Leu Trp Glu Glu 1265 1270 1275 1280 gcc agc ggg atg acc ggc cac ctg gac gcc ggt gac cgt cac cgc atc 3889 Ala Ser Gly Met Thr Gly His Leu Asp Ala Gly Asp Arg His Arg Ile 1285 1290 1295 acc cgc tcg gga ctg cat ccc ctg acc acc ccc gac gcc ctc gcc ctc 3937 Thr Arg Ser Gly Leu His Pro Leu Thr Thr Pro Asp Ala Leu Ala Leu 1300 1305 1310 ctc gac acc gcc ctg gcc acc gga cgt ccc gca ctc ctg ccc gcc gac 3985 Leu Asp Thr Ala Leu Ala Thr Gly Arg Pro Ala Leu Leu Pro Ala Asp 1315 1320 1325 cta cgc ccc acc cac ccc gca cca ccc ctc ctg gaa cac ctc gcg ccc 4033 Leu Arg Pro Thr His Pro Ala Pro Pro Leu Leu Glu His Leu Ala Pro 1330 1335 1340 gcc cgc acc agc ccc cgc acc gca cac acc ggc acc agt gca ggc gca 4081 Ala Arg Thr Ser Pro Arg Thr Ala His Thr Gly Thr Ser Ala Gly Ala 1345 1350 1355 1360 ggc cag gac gtc tcc ctc gcc gac cgc ctc gcc acc ctg acc tcc gaa 4129 Gly Gln Asp Val Ser Leu Ala Asp Arg Leu Ala Thr Leu Thr Ser 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Ala Phe Ile Cys 2625 2630 2635 2640 Ser Gly Gln Gly Thr Gln Arg Pro Gly Met Ala His Gly Leu Tyr His 2645 2650 2655 Thr His Pro Val Phe Ala Ala Ala Leu Asn Asp Ile Cys Thr His Leu 2660 2665 2670 Asp Pro His Leu Asp His Pro Leu Leu Pro Leu Leu Thr Gln Asn Asp 2675 2680 2685 Asn Asp Asn Glu Asp Ala Ala Ala Leu Leu Gln Gln Thr Arg Tyr Ala 2690 2695 2700 Gln Pro Ala Leu Phe Ala Phe Gln Val Ala Leu His Arg Leu Leu Thr 2705 2710 2715 2720 Asp Gly Tyr His Ile Thr Pro His Tyr Tyr Ala Gly His Ser Leu Gly 2725 2730 2735 Glu Ile Thr Ala Ala His Leu Ala Gly Ile Leu Thr Leu Thr Asp Ala 2740 2745 2750 Thr Thr Leu Ile Thr Gln Arg Ala Thr Leu Met Gln Thr Met Pro Pro 2755 2760 2765 Gly Thr Met Thr Thr Leu His Thr Thr Pro His His Ile Thr His His 2770 2775 2780 Leu Thr Ala His Glu Asn Asp Leu Ala Ile Ala Ala Ile Asn Thr Pro 2785 2790 2795 2800 Thr Ser Leu Val Ile Ser Gly Thr Pro His Thr Val Gln His Ile Thr 2805 2810 2815 Thr Leu Cys Gln Gln Gln Gly Ile Lys Thr Lys Thr Leu Pro Thr Asn 2820 2825 2830 His Ala Phe His Ser Pro His Thr Asn Pro Ile Leu Asn Gln Leu His 2835 2840 2845 Gln His Thr Gln Thr Leu Thr Tyr His Pro Pro His Thr Pro Leu Ile 2850 2855 2860 Thr Ala Asn Thr Pro Pro Asp Gln Leu Leu Thr Pro His Tyr Trp Thr 2865 2870 2875 2880 Gln Gln Ala Arg Asn Thr Val Asp Tyr Ala Thr Thr Thr Gln Thr Leu 2885 2890 2895 His Gln His Gly Val Thr Thr Tyr Ile Glu Leu Gly Pro Asp Asn Thr 2900 2905 2910 Leu Thr Thr Leu Thr His His Asn Leu Pro Asn Pro Pro Thr Thr Thr 2915 2920 2925 Leu Thr Leu Thr His Pro His His His Pro Gln Thr His Leu Leu Thr 2930 2935 2940 Asn Leu Ala Lys Thr Thr Thr Thr Trp His Pro His His Tyr Thr His 2945 2950 2955 2960 His Asp Asn Gln Pro His Thr His Thr His Leu Glu Leu Pro Thr Tyr 2965 2970 2975 Pro Phe Gln His His His Tyr Trp Leu His Thr Pro Thr Thr Ser Thr 2980 2985 2990 Gly Asp Val Ser Ala Ala Gly Leu Gln Arg Pro Asp His Pro Leu Leu 2995 3000 3005 Gly Ala Val Met Glu Leu Ala Asp Gly Asp Gly Ile Val Leu Thr Gly 3010 3015 3020 Arg Leu Ser Leu His Thr His Pro Trp Leu Ala Asp His Ser Val Gly 3025 3030 3035 3040 Gly Val Val Leu Leu Pro Gly Thr Ala Leu Leu Glu Leu Ala Phe Gln 3045 3050 3055 Ala Gly Leu Arg Val Gly Cys Pro Gly Val Asp Glu Leu Thr Leu His 3060 3065 3070 Ala Pro Leu Val Val Pro Glu Ser Gly His Val Val Val Gln Val Ser 3075 3080 3085 Val Ser Val Pro Asp Glu Ala Gly Arg Arg Gly Val Ser Val Tyr Gly 3090 3095 3100 Arg Leu Val Glu Asp Gly Gly Leu Glu Gly Glu Trp Thr Arg His Ala 3105 3110 3115 3120 Glu Gly Val Val Cys Pro Ser Val Pro Gly Glu Ser Val Val Val Glu 3125 3130 3135 Pro Val Ala Asp Gly Val Trp Pro Pro Ser Gly Ala Gln Pro Val Asp 3140 3145 3150 Leu Asp Glu Phe Tyr Gly Arg Leu Ala Gly Gly Gly Phe Val Tyr Gly 3155 3160 3165 Pro Val Phe Gln Gly Leu Cys Ala Ala Trp Arg Asp Gly Asp Asp Val 3170 3175 3180 Val Ala Glu Val Arg Leu Pro Asp Glu Gly Leu Ala Asp Val Ala Gly 3185 3190 3195 3200 Phe Gly Val His Pro Ala Leu Leu Asp Ala Ala Val Gln Thr Val Thr 3205 3210 3215 Leu Leu Leu Pro Glu Asp Gln Glu Ala Gly Leu Leu Pro Tyr Thr Trp 3220 3225 3230 Asn Gly Ala Ser Leu His Ala Arg Gly Ala Arg Ala Leu Arg Val Arg 3235 3240 3245 Val Thr Ser Val Asp Ala Ala Gly Thr Thr Val Ser Leu Arg Val Ala 3250 3255 3260 Asp Glu Thr Gly Ala Leu Val Leu Ala Leu Glu Ser Leu Val Leu Arg 3265 3270 3275 3280 Pro Val Pro Leu Glu Gly Leu Gly Ala Gly Val Arg Arg Gly Ser Leu 3285 3290 3295 Phe Glu Leu Gly Trp Val Pro Val Glu Gly Val Pro Ala Ser Leu Ala 3300 3305 3310 Gly Gly Gly Gly Glu Leu Val Val Trp Glu Tyr Pro Gly Gly Gly Val 3315 3320 3325 Ala Glu Val Thr Ala Ala Ala Leu Gly Val Val Arg Glu Trp Leu Ala 3330 3335 3340 Asp Glu Arg Glu Gly Asp Ala Arg Leu Val Val Val Thr Arg Gly Ala 3345 3350 3355 3360 Val Ala Val Asp Ala Gly Glu Pro Val Arg Asp Val Ala Gly Ala Ala 3365 3370 3375 Val Trp Gly Leu Val Arg Ser Ala Gln Ser Glu His Pro Asp Arg Phe 3380 3385 3390 Val Leu Leu Asp Leu Asp Pro Gly Thr Gly Val Glu Thr Val Val Asp 3395 3400 3405 Ala Asp Glu Asp Met Gly Ala Gly Val Gly Ala Gly Val Asp Val Ala 3410 3415 3420 Gly Phe Val Ala Cys Gly Glu Ala Gln Val Ala Val Arg Gly Gly Val 3425 3430 3435 3440 Val Arg Val Pro Arg Leu Glu Arg Leu Glu Arg Trp Gly Arg Leu Gly 3445 3450 3455 Gly Ala Gly Glu Gly Leu Ser Leu Pro Gly Gly Val Gly Trp Arg Leu 3460 3465 3470 Asp Gly Gly Gly Ser Gly Leu Leu Glu Gly Val Gly Val Val Ala Ser 3475 3480 3485 Asp Ala Ala Gly Val Val Leu Gly Arg Gly Gln Val Arg Val Ala Val 3490 3495 3500 Arg Ala Ala Gly Val Asn Phe Arg Asp Val Leu Val Ala Leu Gly Met 3505 3510 3515 3520 Val Pro Gly Gln Val Gly Val Gly Ser Glu Gly Ala Gly Val Val Val 3525 3530 3535 Glu Val Gly Pro Gly Val Glu Gly Leu Val Val Gly Asp Arg Val Phe 3540 3545 3550 Gly Val Phe Gly Asp Ala Phe Ala Pro Val Val Val Ala Gln Glu Val 3555 3560 3565 Leu Leu Ala Arg Ile Pro Glu Gly Trp Ser Phe Ala Gln Ala Ala Ser 3570 3575 3580 Val Pro Val Val Phe Ala Thr Ala Tyr Leu Gly Leu Val Asp Leu Ala 3585 3590 3595 3600 Gly Val Arg Arg Gly Glu Ser Val Leu Val His Ala Ala Ala Gly Gly 3605 3610 3615 Val Gly Thr Ala Ala Val Gln Leu Ala Arg His Leu Gly Ala Glu Val 3620 3625 3630 Tyr Ala Thr Ala Ser Glu Ala Lys Trp Ala Arg Leu Arg Ala Ala Gly 3635 3640 3645 Val Ala Pro Gln Arg Ile Ala Ser Ser Arg Ser Val Glu Phe Glu Ser 3650 3655 3660 Arg Phe Arg Arg Ala Ser Gly Gly Arg Gly Val Asp Val Val Leu Asn 3665 3670 3675 3680 Cys Leu Ala Gly Glu Tyr Thr Asp Ala Ser Leu Arg Leu Cys Ser Pro 3685 3690 3695 Gln Gly Gly Arg Phe Leu Glu Leu Gly Lys Thr Asp Ile Arg Asp Ala 3700 3705 3710 Gly Glu Val Ala Ala Arg Phe Pro Gly Val Ser Tyr Arg Ala Tyr Asp 3715 3720 3725 Leu Met Asp Ala Gly Ala Gln Arg Val Gly Glu Ile Leu His Thr Val 3730 3735 3740 Val Asp Leu Phe Arg Arg Gly Val Leu Glu Pro Leu Pro Val Thr Ala 3745 3750 3755 3760 Trp Asp Val Arg Gln Ala Arg Gln Ala Leu Arg Ser Met Arg Ser Gly 3765 3770 3775 Leu His Val Gly Lys Asn Val Leu Thr Leu Pro Val Pro Leu Asp Ala 3780 3785 3790 Glu Gly Thr Val Leu Val Thr Gly Gly Thr Gly Thr Leu Gly Ala Ala 3795 3800 3805 Val Ala Arg His Leu Ala Ala Gly His Gly Val Arg His Leu Leu Leu 3810 3815 3820 Val Ser Arg Arg Gly Met Ala Ala Ala Gly Ala Glu Glu Leu Cys Ala 3825 3830 3835 3840 Glu Leu Gly Gln Ala Gly Val Ser Val Ser Val Ala Ala Cys Asp Val 3845 3850 3855 Ala Asp Arg Ala Gln Val Ala Ala Leu Leu Glu Gln Val Pro Ala Glu 3860 3865 3870 His Pro Leu Thr Ala Val Val His Thr Ala Gly Val Leu Asp Asp Ala 3875 3880 3885 Thr Val Thr Cys Leu Asp Arg Glu Lys Ile Asp Ala Val Val Gly Ala 3890 3895 3900 Lys Val Asp Gly Ala Leu His Leu His Glu Leu Thr Ala Gly Met Asp 3905 3910 3915 3920 Leu Ser Ala Phe Val Leu Phe Ser Ser Ala Ala Gly Val Leu Gly Ser 3925 3930 3935 Pro Gly Gln Gly Asn Tyr Ala Ala Ala Asn Ala Ala Leu Asp Ala Leu 3940 3945 3950 Ala His Gln Arg Arg Ala Ala Gly Leu Pro Ala Leu Ser Leu Ala Trp 3955 3960 3965 Gly Leu Trp Glu Glu Ala Ser Gly Met Thr Gly His Leu Asp Ala Gly 3970 3975 3980 Asp Arg His Arg Ile Thr Arg Ser Gly Leu His Pro Leu Thr Thr Pro 3985 3990 3995 4000 Asp Ala Leu Ala Leu Leu Asp Thr Ala Leu Ala Thr Gly Arg Pro Ala 4005 4010 4015 Leu Leu Pro Ala Asp Leu Arg Pro Thr His Pro Ala Pro Pro Leu Leu 4020 4025 4030 Glu His Leu Ala Pro Ala Arg Thr Ser Pro Arg Thr Ala His Thr Gly 4035 4040 4045 Thr Ser Ala Gly Ala Gly Gln Asp Val Ser Leu Ala Asp Arg Leu Ala 4050 4055 4060 Thr Leu Thr Ser Glu Gln Arg His Ala Thr Leu Leu Ala Leu Ala Arg 4065 4070 4075 4080 Thr His Ile Ala Ala Val Leu Gly His Pro Thr Pro Asp Thr Ile Asp 4085 4090 4095 Pro Glu Arg Thr Phe Arg Asp Leu Gly Phe Asp Ser Leu Thr Ala Val 4100 4105 4110 Glu Leu Arg Asn Arg Leu Thr Arg Ala Thr Gly Leu Arg Leu Pro Thr 4115 4120 4125 Thr Leu Ala Phe Asp His Pro Thr Pro Thr Ala Leu Thr His His Leu 4130 4135 4140 Lys Thr Gln Leu Gln Pro Gln Pro Asp Asn Ala Val Ala Pro Val Leu 4145 4150 4155 4160 Ala Glu Leu Asp Lys Leu Glu Ser Ala Leu Ser Ala Leu Asp Lys Thr 4165 4170 4175 Asp Ser Ala Ser Glu Arg Val Thr Leu Arg Leu Lys Ser Leu Met Leu 4180 4185 4190 Arg Trp Asn Ala Pro Gln His Pro Thr Ala Glu Ser Ala Asp Asp Asp 4195 4200 4205 Glu Lys Phe Thr Ser Ala Thr Glu Ala Glu Ile Phe Lys Phe Ile Asp 4210 4215 4220 Asn Asp Leu Gly Leu Ser 4225 4230 〈210〉14 〈211〉32 〈212〉DNA 〈213〉Artificial Sequence 〈220〉 〈223〉Description of Artificial Sequence ：Synthetic DNA 〈400〉14 accgtggaca cggggggctc ggcatcgctc gt 32 〈210〉15 〈211〉28 〈212〉DNA 〈213〉Artificial Sequence 〈220〉 〈223〉Description of Artificial Sequence ：Synthetic DNA 〈400〉15 ataagcttaa tcgatccgct gtccggta 28 〈210〉16 〈211〉30 〈212〉DNA 〈213〉Artificial Sequence 〈220〉 〈223〉Description of Artificial Sequence ：Synthetic DNA 〈400〉16 atgaattccc tccaaaatca catgcgcatt 30 〈210〉17 〈211〉28 〈212〉DNA 〈213〉Artificial Sequence 〈220〉 〈223〉Description of Artificial Sequence ：Synthetic DNA 〈400〉17 acacccccgc cctcgagctg cccaccta 28 〈210〉18 〈211〉28 〈212〉DNA 〈213〉Artificial Sequence 〈220〉 〈223〉Description of Artificial Sequence ：Synthetic DNA 〈400〉18 taggtgggca gctcgagggc gggggtgt 28 〈210〉19 〈211〉36 〈212〉DNA 〈213〉Artificial Sequence 〈220〉 〈223〉Description of Artificial Sequence ：Synthetic DNA 〈400〉19 ccccgcaccg cacacactag taccagtgca ggcgca 36 〈210〉20 〈211〉36 〈212〉DNA 〈213〉Artificial Sequence 〈220〉 〈223〉Description of Artificial Sequence ：Synthetic DNA 〈400〉20 tgcggcctgc actggtacta gtgtgtgcgt gcgggg 36 〈210〉21 〈211〉36 〈212〉DNA 〈213〉Artificial Sequence 〈220〉 〈223〉Description of Artificial Sequence ：Synthetic DNA 〈400〉21 gcactcaccc accaccttaa gaccctcctc aacccc 36 〈210〉22 〈211〉36 〈212〉DNA 〈213〉Artificial Sequence 〈220〉 〈223〉Description of Artificial Sequence ：Synthetic DNA 〈400〉22 ggggttgagg agggtcttaa ggtggtgggt gagtgc 36 〈210〉23 〈211〉31 〈212〉DNA 〈213〉Artificial Sequence 〈220〉 〈223〉Description of Artificial Sequence ：Synthetic DNA 〈400〉23 cacacccacc tcgagctccc cacctacccc t 31 〈210〉24 〈211〉31 〈212〉DNA 〈213〉Artificial Sequence 〈220〉 〈223〉Description of Artificial Sequence ：Synthetic DNA 〈400〉24 aggggtaggt ggggagctcg aggtgggtgt g 31 〈210〉25 〈211〉32 〈212〉DNA 〈213〉Artificial Sequence 〈220〉 〈223〉Description of Artificial Sequence ：Synthetic DNA 〈400〉25 gcaccacccg cactagtact accggtggtg cg 32 〈210〉26 〈211〉32 〈212〉DNA 〈213〉Artificial Sequence 〈220〉 〈223〉Description of Artificial Sequence ：Synthetic DNA 〈400〉26 cgcaccaccg gtagtactag tgcgggtggt gc 32 〈210〉27 〈211〉34 〈212〉DNA 〈213〉Artificial Sequence 〈220〉 〈223〉Description of Artificial Sequence ：Synthetic DNA 〈400〉27 ccctcaccca ccaccttaag acacaactcc agcc 34 〈210〉28 〈211〉34 〈212〉DNA 〈213〉Artificial Sequence 〈220〉 〈223〉Description of Artificial Sequence ：Synthetic DNA 〈400〉28 ggctggagtt gtgtcttaag gtggtgggtg aggg 34 〈210〉29 〈211〉32 〈212〉DNA 〈213〉Artificial Sequence 〈220〉 〈223〉Description of Artificial Sequence: Synthetic DNA 〈400〉29 atgcatgcac gtcaggaaag gtggatggtg cgt 32 〈210〉30 〈211〉38 〈212〉DNA 〈213〉Artificial Sequence 〈220〉 〈223〉Description of Artificial Sequence: Synthetic DNA 〈400〉30 atgaattctg cacctgagct gtgtcctcac ccctaggc 38 〈210〉31 〈211〉37 〈212〉DNA 〈213〉Artificial Sequence 〈220〉 〈223〉Description of Artificial Sequence: Synthetic DNA 〈400〉31 acaagcttcc taggccctgc taggacgtga atgcaat 37 〈210〉32 〈211〉39 〈212〉DNA 〈213〉Artificial Sequence 〈220〉 〈223〉Description of Artificial Sequence: Synthetic DNA 〈400〉32 acggatccga attcgaacgt ttcccaagtg gtttcgagc 39 〈210〉33 〈211〉36 〈212〉DNA 〈213〉Artificial Sequence 〈220〉 〈223〉Description of Artificial Sequence: Synthetic DNA 〈400〉33 atgaattcta agaaatgaac accctt 36 〈210〉34 〈211〉35 〈212〉DNA 〈213〉Artificial Sequence 〈220〉 〈223〉Description of Artificial Sequence: Synthetic DNA 〈400〉34 ataagcttata cggcctgacg caatg 35 〈210〉35 〈211〉48 〈212〉DNA 〈213〉Artificial Sequence 〈220〉 〈223〉Description of Artificial Sequence: Synthetic DNA 〈400〉35 ctcgagtcta gaatttatgt ctggcgccat accccctagc tatagcgg 48 〈210〉36 〈211〉37 〈212〉DNA 〈213〉Artificial Sequence 〈220〉 〈223〉Description of Artificial Sequence: Synthetic DNA 〈400〉36 cgctttgaat tcaattgcat ggaccggtct cctcgac 36
【０２４２】
【配列表フリーテキスト】配列番号１０−人工配列の説
明：組換え体ＤＮＡ 配列番号１１−人工配列の説明：組換え体タンパク質 配列番号１２−人工配列の説明：組換え体ＤＮＡ 配列番号１３−人工配列の説明：組換え体タンパク質 配列番号１４−人工配列の説明：合成ＤＮＡ 配列番号１５−人工配列の説明：合成ＤＮＡ 配列番号１６−人工配列の説明：合成ＤＮＡ 配列番号１７−人工配列の説明：合成ＤＮＡ 配列番号１８−人工配列の説明：合成ＤＮＡ 配列番号１９−人工配列の説明：合成ＤＮＡ 配列番号２０−人工配列の説明：合成ＤＮＡ 配列番号２１−人工配列の説明：合成ＤＮＡ 配列番号２２−人工配列の説明：合成ＤＮＡ 配列番号２３−人工配列の説明：合成ＤＮＡ 配列番号２４−人工配列の説明：合成ＤＮＡ 配列番号２５−人工配列の説明：合成ＤＮＡ 配列番号２６−人工配列の説明：合成ＤＮＡ 配列番号２７−人工配列の説明：合成ＤＮＡ 配列番号２８−人工配列の説明：合成ＤＮＡ 配列番号２９−人工配列の説明：合成ＤＮＡ 配列番号３０−人工配列の説明：合成ＤＮＡ 配列番号３１−人工配列の説明：合成ＤＮＡ 配列番号３２−人工配列の説明：合成ＤＮＡ 配列番号３３−人工配列の説明：合成ＤＮＡ 配列番号３４−人工配列の説明：合成ＤＮＡ 配列番号３５−人工配列の説明：合成ＤＮＡ 配列番号３６−人工配列の説明：合成ＤＮＡ
【図面の簡単な説明】
【図１】 エバーメクチンアグリコン合成酵素および該
酵素をコードする遺伝子を示す図である。
【図２】 ネマデクチンアグリコン合成酵素遺伝子の制
限酵素地図、および該遺伝子に制限酵素認識部位を導入
する過程を示す図である。
【図３】 エバーメクチンアグリコン合成酵素遺伝子の
制限酵素地図、および該遺伝子に制限酵素認識部位を導
入する過程を示す図である。
【図４】 エバーメクチンアグリコン合成酵素遺伝子に
ネマデクチンアグリコン合成酵素の酵素ドメインをコー
ドするＤＮＡを付加する過程を示す図である。
【図５】 pΔPKS1の構築過程のうち、pPKS1-L6.9まで
の構築過程を示す図である。図中、制限酵素名の後ろの
数字は、制限酵素認識部位のＤＮＡ上での位置を表し、
その単位はベースペア（bp）である（以下、図６〜８も
同様である）。
【図６】 pΔPKS1の構築過程のうち、pPKS1-L6.9からp
ΔPKS1までの構築過程を示す図である。
【図７】 ＰＫＳ４をコードするＤＮＡ（aveA4）のプ
ロモーター領域付近の塩基配列とaveA4プロモーター領
域増幅用ＰＣＲプライマーの位置を表す図である。
【図８】 ＰＫＳ２をコードするＤＮＡをストレプトマ
イセス・エバーミチリス染色体ＤＮＡに導入するための
ベクターpUC19add::intφC31:: PKS4pro/PKS2の構築過
程を示す図である。
【図９】 ストレプトマイセス・エバーミチリス（Stre
ptomyces avermitilis）ΔPKS1/proPKS2::intR4::aveAI
（module1；KS-AT-DH-ER-KR-ACP）株を培養したときの
培養物をＨＰＬＣ分析したチャート図を示す図である。
図中のオリゴマイシンは、ストレプトマイセス・エバー
ミチリス（Streptomyces avermitilis）が生産する、エ
バーメクチンとはその構造を全く異にする抗生物質であ
る。
【符号の説明】
PKS1：エバーメクチンアグリコン合成酵素のサブユニッ
トタンパク質１ PKS2：エバーメクチンアグリコン合成酵素のサブユニッ
トタンパク質２ PKS3：エバーメクチンアグリコン合成酵素のサブユニッ
トタンパク質３ PKS4：エバーメクチンアグリコン合成酵素のサブユニッ
トタンパク質４ KS：β−ケトアシル合成酵素ドメイン AT：アシル転移酵素ドメイン DH：脱水酵素ドメイン ER：エノイル還元酵素ドメイン KR：β−ケトアシル還元酵素ドメイン ACP：アシルキャリアータンパク質ドメイン TE：チオエステラーゼドメイン Md：モジュール Md S：開始モジュール Pv：PvuII Ba：BamHI Mu：MunI Kbp：キロベースペア AVES1：エバーメクチンアグリコン合成酵素のPKS1をコ
ードするＤＮＡ NEM PKS:ネマデクチンアグリコン合成酵素遺伝子 AI：ApoI AII：AflII BI:BamHI EI：EcoRI HIII:HindIII MI:MluI NI：NcoI SI：SpeI SpI：SphI SsI：SstI XI：XhoI bla：アンピシリン耐性遺伝子 lacZ：β−ガラクトシダーゼ遺伝子 ori：複製起点 Plac：β−ガラクトシダーゼ遺伝子プロモーター rop：Rop遺伝子 aphII：カナマイシン耐性遺伝子 M13ori：M13ファージＤＮＡ由来の複製起点 ColE1ori：ColE1プラスミドＤＮＡ由来の複製起点pks2 ：ＰＫＳ２をコードするＤＮＡ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ１２Ｒ 1:465） (Ｃ１２Ｎ 9/00 Ｃ１２Ｒ 1:465） (Ｃ１２Ｐ 17/18 Ｃ１２Ｒ 1:465） (72)発明者 遠藤 博文 東京都千代田区大手町一丁目６番１号 協 和醗酵工業株式会社本社内 Ｆターム(参考） 4B024 AA01 AA07 AA10 BA07 BA80 CA04 DA08 EA04 FA02 FA20 GA11 HA01 4B050 CC03 DD02 LL01 LL05 4B064 AE59 CA04 CA19 CC24 DA01 DA04 DA11 4B065 AA50X AA50Y AB01 BA01 CA18 CA27 CA43 CA44 CA47

Claims (56)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 エバーメクチンアグリコン合成反応に関
    与するエバーメクチンアグリコン合成酵素において、該
    酵素を構成するエバーメクチンアグリコン合成酵素単位
    に該酵素単位には元来存在しないポリケチドアグリコン
    合成酵素の酵素ドメインが付加されていることを特徴と
    する、改変されたエバーメクチンアグリコン合成酵素。
  2. 【請求項２】 以下の［１］〜［６］からなる群より選
    ばれるエバーメクチンアグリコン合成酵素単位を含有す
    る、改変されたエバーメクチンアグリコン合成酵素。 ［１］β−ケトアシルＡＣＰ合成酵素（以下、ＫＳと略
    す）ドメイン、アシル転移酵素（以下、ＡＴと略す）ド
    メイン、脱水酵素（以下、ＤＨと略す）ドメイン、β−
    ケトアシルＡＣＰ還元酵素（以下、ＫＲと略す）ドメイ
    ン、およびアシルキャリアータンパク質（以下、ＡＣＰ
    と略す）ドメインからなるエバーメクチンアグリコン合
    成酵素単位にエノイル還元酵素（以下、ＥＲと略す）ド
    メインを付加して得られる、各酵素ドメインがＮ末から
    ＫＳドメイン、ＡＴドメイン、ＤＨドメイン、ＥＲドメ
    イン、ＫＲドメイン、ＡＣＰドメインの順に配置されて
    いるエバーメクチンアグリコン合成酵素単位。 ［２］ＫＳドメイン、ＡＴドメイン、ＫＲドメイン、お
    よびＡＣＰドメインからなるエバーメクチンアグリコン
    合成酵素単位にＤＨドメインを付加して得られる、各酵
    素ドメインがＮ末からＫＳドメイン、ＡＴドメイン、Ｄ
    Ｈドメイン、ＫＲドメイン、ＡＣＰドメインの順に配置
    されているエバーメクチンアグリコン合成酵素単位。 ［３］ＫＳドメイン、ＡＴドメイン、ＫＲドメイン、お
    よびＡＣＰドメインからなるエバーメクチンアグリコン
    合成酵素単位にＤＨドメインおよびＥＲドメインを付加
    して得られる、各酵素ドメインがＮ末からＫＳドメイ
    ン、ＡＴドメイン、ＤＨドメイン、ＥＲドメイン、ＫＲ
    ドメイン、ＡＣＰドメインの順に配置されているエバー
    メクチンアグリコン合成酵素単位。 ［４］ＫＳドメイン、ＡＴドメイン、およびＡＣＰドメ
    インからなるエバーメクチンアグリコン合成酵素単位に
    ＫＲドメインを付加して得られる、各酵素ドメインがＮ
    末からＫＳドメイン、ＡＴドメイン、ＫＲドメイン、Ａ
    ＣＰドメインの順に配置されているエバーメクチンアグ
    リコン合成酵素単位。 ［５］ＫＳドメイン、ＡＴドメイン、およびＡＣＰドメ
    インからなるエバーメクチンアグリコン合成酵素単位に
    ＤＨドメイン、ＫＲドメインを付加して得られる、各酵
    素ドメインがＮ末からＫＳドメイン、ＡＴドメイン、Ｄ
    Ｈドメイン、ＫＲドメイン、ＡＣＰドメインの順に配置
    されているエバーメクチンアグリコン合成酵素単位。 ［６］ＫＳドメイン、ＡＴドメイン、およびＡＣＰドメ
    インからなるエバーメクチンアグリコン合成酵素単位に
    ＤＨドメイン、ＫＲドメインおよびＥＲドメインを付加
    して得られる、各酵素ドメインがＮ末からＫＳドメイ
    ン、ＡＴドメイン、ＤＨドメイン、ＥＲドメイン、ＫＲ
    ドメイン、ＡＣＰドメインの順に配置されているエバー
    メクチンアグリコン合成酵素単位。
  3. 【請求項３】 新たな酵素ドメインが付加されるエバー
    メクチンアグリコン合成酵素単位が、配列番号３で表さ
    れるアミノ酸配列のアミノ酸番号４８１〜２０６０、２
    ０８６〜３８８６、配列番号４で表されるアミノ酸配列
    のアミノ酸番号３６〜１０５９、１０８３〜２６５６、
    ２６８０〜４２４０、４２７１〜６１１３、配列番号５
    で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号３４〜１５６
    ４、１５９１〜２６０６、２６３６〜４８７３、および
    配列番号６で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号３８
    〜１８３７、１８６４〜３６３７、３６６３〜５４３４
    からなる群より選ばれるいずれかのアミノ酸配列を有す
    るエバーメクチンアグリコン合成酵素単位である、請求
    項１または２に記載の改変されたエバーメクチンアグリ
    コン合成酵素。
  4. 【請求項４】 新たに付加する酵素ドメインが、エバー
    メクチンアグリコン合成酵素、ネマデクチンアグリコン
    合成酵素またはミルベマイシンアグリコン合成酵素由来
    の酵素ドメインである、請求項１または２に記載の改変
    されたエバーメクチンアグリコン合成酵素。
  5. 【請求項５】 新たに付加する酵素ドメインが、以下の
    ［１］〜［３］からなる群より選ばれる酵素ドメインで
    ある、請求項１〜４のいずれか１項に記載のエバーメク
    チンアグリコン合成酵素。 ［１］配列番号３で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番
    号１７１５〜１８９２、３５３７〜３７１４、配列番号
    ４で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号２３０６〜２
    ４８３、３８７８〜４０５６、５７５３〜５９３０、配
    列番号５で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号１２１
    ２〜１３９６、４１８３〜４３６３、配列番号６で表さ
    れるアミノ酸配列のアミノ酸番号１４８８〜１６７３、
    ３２８８〜３４７３、５０８５〜５２７０、および配列
    番号９で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号１１０１
    〜１２７８からなる群より選ばれるいずれかのアミノ酸
    配列を有するＫＲドメイン。 ［２］配列番号３で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番
    号２９８３〜３１２８、配列番号４で表されるアミノ酸
    配列のアミノ酸番号５１６８〜５３０７、配列番号５で
    表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号３６２９〜３７６
    ３、配列番号６で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号
    ２７７６〜２９０２、４５６５〜４６８５、および配列
    番号９で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号２９０〜
    ４３１からなる群より選ばれるいずれかのアミノ酸配列
    を有するＤＨドメイン。 ［３］配列番号９で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番
    号８０４〜１０９４のアミノ酸配列を有するＥＲドメイ
    ン。
  6. 【請求項６】 新たな酵素ドメインが付加されるエバー
    メクチンアグリコン合成酵素単位が、ＫＳドメイン、Ａ
    Ｔドメイン、ＤＨドメイン、ＫＲドメインおよびＡＣＰ
    ドメインからなる配列番号３で表されるアミノ酸配列の
    アミノ酸番号２０８６〜３８８６のアミノ酸配列を有す
    るエバーメクチンアグリコン合成酵素単位であり、新た
    に付加する酵素ドメインが、配列番号９で表されるアミ
    ノ酸配列のうちアミノ酸番号８０４〜１０９４のアミノ
    酸配列を有するＥＲドメインである、請求項１〜５のい
    ずれか１項に記載の改変されたエバーメクチンアグリコ
    ン合成酵素。
  7. 【請求項７】 配列番号１１または１３で表されるアミ
    ノ酸配列を有するタンパク質を含有する、改変されたエ
    バーメクチンアグリコン合成酵素。
  8. 【請求項８】 配列番号１１または１３で表されるアミ
    ノ酸配列において１アミノ酸以上のアミノ酸が欠失、置
    換若しくは付加されたアミノ酸配列からなるタンパク質
    を含有し、かつ２２、２３−ジヒドロエバーメクチンを
    生成する活性を有する、改変されたエバーメクチンアグ
    リコン合成酵素。
  9. 【請求項９】 エバーメクチンアグリコン合成反応に関
    与するエバーメクチンアグリコン合成酵素において、該
    酵素を構成するエバーメクチンアグリコン合成酵素単位
    に該酵素単位には元来存在しない酵素ドメインが付加さ
    れていることを特徴とする、エバーメクチンアグリコン
    合成酵素を構成する改変されたサブユニットタンパク
    質。
  10. 【請求項１０】 以下の［１］〜［６］からなる群より
    選ばれるエバーメクチンアグリコン合成酵素単位を含有
    する、請求項９に記載のエバーメクチンアグリコン合成
    酵素を構成する改変されたサブユニットタンパク質。 ［１］ＫＳドメイン、ＡＴドメイン、ＤＨとドメイン、
    ＫＲドメイン、およびＡＣＰドメインからなるエバーメ
    クチンアグリコン合成酵素単位にＥＲドメインを付加し
    て得られる、各酵素ドメインがＮ末からＫＳドメイン、
    ＡＴドメイン、ＤＨドメイン、ＥＲドメイン、ＫＲドメ
    イン、ＡＣＰドメインの順に配置されているエバーメク
    チンアグリコン合成酵素単位。 ［２］ＫＳドメイン、ＡＴドメイン、ＫＲドメイン、お
    よびＡＣＰドメインからなるエバーメクチンアグリコン
    合成酵素単位にＤＨドメインを付加して得られる、各酵
    素ドメインがＮ末からＫＳドメイン、ＡＴドメイン、Ｄ
    Ｈドメイン、ＫＲドメイン、ＡＣＰドメインの順に配置
    されているエバーメクチンアグリコン合成酵素単位。 ［３］ＫＳドメイン、ＡＴドメイン、ＫＲドメイン、お
    よびＡＣＰドメインからなるエバーメクチンアグリコン
    合成酵素単位にＤＨドメインおよびＥＲドメインを付加
    して得られる、各酵素ドメインがＮ末からＫＳドメイ
    ン、ＡＴドメイン、ＤＨドメイン、ＥＲドメイン、ＫＲ
    ドメイン、ＡＣＰドメインの順に配置されているエバー
    メクチンアグリコン合成酵素単位。 ［４］ＫＳドメイン、ＡＴドメイン、およびＡＣＰドメ
    インからなるエバーメクチンアグリコン合成酵素単位に
    ＫＲドメインを付加して得られる、各酵素ドメインがＮ
    末からＫＳドメイン、ＡＴドメイン、ＫＲドメイン、Ａ
    ＣＰドメインの順に配置されているエバーメクチンアグ
    リコン合成酵素単位。 ［５］ＫＳドメイン、ＡＴドメイン、およびＡＣＰドメ
    インからなるエバーメクチンアグリコン合成酵素単位に
    ＤＨドメイン、ＫＲドメインを付加して得られる、各酵
    素ドメインがＮ末からＫＳドメイン、ＡＴドメイン、Ｄ
    Ｈドメイン、ＫＲドメイン、ＡＣＰドメインの順に配置
    されているエバーメクチンアグリコン合成酵素単位。 ［６］ＫＳドメイン、ＡＴドメイン、およびＡＣＰドメ
    インからなるエバーメクチンアグリコン合成酵素単位に
    ＤＨドメイン、ＫＲドメインおよびＥＲドメインを付加
    して得られる、各酵素ドメインがＮ末からＫＳドメイ
    ン、ＡＴドメイン、ＤＨドメイン、ＥＲドメイン、ＫＲ
    ドメイン、ＡＣＰドメインの順に配置されているエバー
    メクチンアグリコン合成酵素単位。
  11. 【請求項１１】 新たな酵素ドメインが付加されるエバ
    ーメクチンアグリコン合成酵素単位が、配列番号３で表
    されるアミノ酸配列のアミノ酸番号４８１〜２０６０、
    ２０８６〜３８６６、配列番号４で表されるアミノ酸配
    列のアミノ酸番号３６〜１０５９、１０８３〜２６５
    ６、２６８０〜４２４０、４２７１〜６１１３、配列番
    号５で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号３４〜１５
    ６４、１５９１〜２６０６、２６３６〜４８７３、およ
    び配列番号６で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号３
    ８〜１８３７、１８６４〜３６３７、３６６３〜５４３
    ４からなる群より選ばれるいずれかのアミノ酸配列を有
    するエバーメクチンアグリコン合成酵素単位である、請
    求項９または１０に記載のエバーメクチンアグリコン合
    成酵素を構成する改変されたサブユニットタンパク質。
  12. 【請求項１２】 新たに付加する酵素ドメインが、エバ
    ーメクチンアグリコン合成酵素、ネマデクチンアグリコ
    ン合成酵素またはミルベマイシンアグリコン合成酵素由
    来の酵素ドメインである、請求項９または１０に記載の
    エバーメクチンアグリコン合成酵素を構成する改変され
    たサブユニットタンパク質。
  13. 【請求項１３】 新たに付加する酵素ドメインが、以下
    の［１］〜［３］からなる群より選ばれる酵素ドメイン
    である、請求項９〜１２のいずれか１項に記載のエバー
    メクチンアグリコン合成酵素を構成する改変されたサブ
    ユニットタンパク質。 ［１］配列番号３で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番
    号１７１５〜１８９２、３５３７〜３７１４、配列番号
    ４で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号２３０６〜２
    ４８３、３８７８〜４０５６、５７５３〜５９３０、配
    列番号５で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号１２１
    ２〜１３９６、４１８３〜４３６３、配列番号６で表さ
    れるアミノ酸配列のアミノ酸番号１４８８〜１６７３、
    ３２８８〜３４３７、５０８５〜５２７０、および配列
    番号９で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号１１０１
    〜１２７８からなる群より選ばれるいずれかのアミノ酸
    配列を有するＫＲドメイン。 ［２］配列番号３で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番
    号２９８３〜３１２８、配列番号４で表されるアミノ酸
    配列のアミノ酸番号５１６８〜５３０７、配列番号５で
    表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号３６２９〜３７６
    ３、配列番号６で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号
    ２７７６〜２９０２、４５６５〜４６８５、および配列
    番号９で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号２９０〜
    ４３１からなる群より選ばれるいずれかのアミノ酸配列
    を有するＤＨドメイン。 ［３］配列番号９で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番
    号８０４〜１０９４のアミノ酸配列を有するＥＲドメイ
    ン。
  14. 【請求項１４】 新たな酵素ドメインが付加されるエバ
    ーメクチンアグリコン合成酵素単位が、ＫＳドメイン、
    ＡＴドメイン、ＤＨドメイン、ＫＲドメインおよびＡＣ
    Ｐドメインからなる配列番号３で表されるアミノ酸配列
    のアミノ酸番号２０８６〜３８６６のアミノ酸配列を有
    するエバーメクチンアグリコン合成酵素単位であり、新
    たに付加する酵素ドメインが、配列番号９で表されるア
    ミノ酸配列のうちアミノ酸番号８０４〜１０９４のアミ
    ノ酸配列を有するＥＲドメインである、請求項９〜１３
    のいずれか１項に記載のエバーメクチンアグリコン合成
    酵素を構成する改変されたサブユニットタンパク質。
  15. 【請求項１５】 配列番号１１または１３で表されるア
    ミノ酸配列を有するタンパク質を含有する、エバーメク
    チンアグリコン合成酵素を構成する改変されたサブユニ
    ットタンパク質。
  16. 【請求項１６】 配列番号１１または１３で表されるア
    ミノ酸配列において１アミノ酸以上のアミノ酸が欠失、
    置換若しくは付加されたアミノ酸配列からなるタンパク
    質を含有し、かつ２２、２３−ジヒドロエバーメクチン
    を生成する活性を有する、エバーメクチンアグリコン合
    成酵素を構成する改変されたサブユニットタンパク質。
  17. 【請求項１７】 請求項１〜８のいずれか１項に記載の
    改変されたエバーメクチンアグリコン合成酵素をコード
    するＤＮＡ。
  18. 【請求項１８】 改変されたエバーメクチンアグリコン
    合成酵素をコードするＤＮＡが、配列番号７で表される
    塩基配列の塩基番号１〜１２２８７からなる塩基配列を
    有するＤＮＡに、ＥＲサブドメインを付加して得られる
    ＤＮＡを含有するＤＮＡである、請求項１７に記載のＤ
    ＮＡ。
  19. 【請求項１９】 ＥＲサブドメインが、ネマデクチンア
    グリコン合成酵素またはミルベマイシンアグリコン合成
    酵素由来のサブドメインである、請求項１８に記載のＤ
    ＮＡ。
  20. 【請求項２０】 ＥＲサブドメインが、配列番号８で表
    される塩基配列のうち塩基番号２４１１〜３２８３の塩
    基配列を有するＤＮＡである、請求項１９に記載のＤＮ
    Ａ。
  21. 【請求項２１】 配列番号１１または１３で表されるア
    ミノ酸配列からなるタンパク質をコードするＤＮＡを含
    有する、改変されたエバーメクチンアグリコン合成酵素
    をコードするＤＮＡ。
  22. 【請求項２２】 配列番号１０または１２で表される塩
    基配列を有するＤＮＡを含有する、改変されたエバーメ
    クチンアグリコン合成酵素をコードするＤＮＡ。
  23. 【請求項２３】 配列番号１０または１２で表される塩
    基配列からなるＤＮＡとストリンジェントな条件でハイ
    ブリダイズするＤＮＡを含有し、かつ２２、２３−ジヒ
    ドロエバーメクチンまたはその誘導体を生成する活性を
    有する、改変されたエバーメクチンアグリコン合成酵素
    をコードするＤＮＡ。
  24. 【請求項２４】 請求項１１〜１６のいずれか１項に記
    載のエバーメクチンアグリコン合成酵素を構成する改変
    されたサブユニットタンパク質をコードするＤＮＡ。
  25. 【請求項２５】 配列番号７で表される塩基配列の塩基
    番号１〜１２２８７からなる塩基配列を有するＤＮＡ
    に、ＥＲサブドメインを付加して得られるＤＮＡ。
  26. 【請求項２６】 ＥＲサブドメインが、ネマデクチンア
    グリコン合成酵素またはミルベマイシンアグリコン合成
    酵素由来のサブドメインである、請求項２５に記載のＤ
    ＮＡ。
  27. 【請求項２７】 ＥＲサブドメインが、配列番号８で表
    される塩基配列のうち塩基番号２４１１〜３２８３の塩
    基配列を有するＤＮＡである、請求項２６に記載のＤＮ
    Ａ。
  28. 【請求項２８】 配列番号１１または１３で表されるア
    ミノ酸配列からなるタンパク質をコードするＤＮＡ。
  29. 【請求項２９】 配列番号１０または１２で表される塩
    基配列を有するＤＮＡ。
  30. 【請求項３０】 配列番号１０または１２で表される塩
    基配列からなるＤＮＡとストリンジェントな条件でハイ
    ブリダイズするＤＮＡであり、かつ他のエバーメクチン
    アグリコン合成酵素サブユニットタンパク質の存在下に
    おいて２２、２３−ジヒドロエバーメクチンまたはその
    誘導体を生成する活性を有するエバーメクチンアグリコ
    ン合成酵素を構成する改変されたサブユニットタンパク
    質をコードするＤＮＡ。
  31. 【請求項３１】 請求項１７〜２３のいずれか１項に記
    載のＤＮＡをベクターに組み込んで得られる組換え体Ｄ
    ＮＡ。
  32. 【請求項３２】 請求項３１に記載の組換え体ＤＮＡを
    宿主細胞に導入して得られる形質転換体。
  33. 【請求項３３】 宿主細胞が微生物である、請求項３２
    に記載の形質転換体。
  34. 【請求項３４】 微生物が、ストレプトマイセス属に属
    する微生物である、請求項３３に記載の形質転換体。
  35. 【請求項３５】 ストレプトマイセス属に属する微生物
    が、ストレプトマイセス・エバーミチリス（Streptomyc
    es avermitilis）である、請求項３４に記載の形質転換
    体。
  36. 【請求項３６】 ストレプトマイセス・エバーミチリス
    （Streptomyces avermitilis）が、少なくとも１つの機
    能的なエバーメクチンアグリコン合成酵素サブユニット
    タンパク質を発現しないストレプトマイセス・エバーミ
    チリスである、請求項３５に記載の形質転換体。
  37. 【請求項３７】 請求項２４〜３０のいずれか１項に記
    載のＤＮＡをベクターに組み込んで得られる組換え体Ｄ
    ＮＡ。
  38. 【請求項３８】 請求項３７に記載の組換え体ＤＮＡを
    宿主細胞に導入して得られる形質転換体。
  39. 【請求項３９】 宿主細胞が微生物である、請求項３８
    に記載の形質転換体。
  40. 【請求項４０】 微生物が、ストレプトマイセス属に属
    する微生物である、請求項３９に記載の形質転換体。
  41. 【請求項４１】 ストレプトマイセス属に属する微生物
    が、ストレプトマイセス・エバーミチリス（Streptomyc
    es avermitilis）である、請求項４０に記載の形質転換
    体。
  42. 【請求項４２】 ストレプトマイセス・エバーミチリス
    （Streptomyces avermitilis）が、少なくとも１つの機
    能的なエバーメクチンアグリコン合成酵素サブユニット
    タンパク質を発現しないストレプトマイセス・エバーミ
    チリスである請求項４１に記載の形質転換体。
  43. 【請求項４３】 請求項３２〜３６のいずれか1項に記
    載の形質転換体を培地に培養し、培養物中に改変された
    エバーメクチンアグリコン合成酵素を生成、蓄積させ、
    該培養物中から該酵素を採取することを特徴とする、改
    変されたエバーメクチンアグリコン合成酵素の製造法。
  44. 【請求項４４】 請求項３８〜４２のいずれか1項に記
    載の形質転換体を培地に培養し、培養物中に改変された
    エバーメクチンアグリコン合成酵素を構成する改変され
    たサブユニットタンパク質を生成、蓄積させ、該培養物
    中から該タンパク質を採取することを特徴とする、改変
    されたエバーメクチンアグリコン合成酵素を構成する改
    変されたサブユニットタンパク質の製造法。
  45. 【請求項４５】 請求項３２〜３６および３８〜４２の
    いずれか1項に記載の形質転換体を培地に培養し、培養
    物中にエバーメクチン誘導体を生成蓄積させ、該培養物
    中より該エバーメクチン誘導体を採取することを特徴と
    するエバーメクチン誘導体の製造法。
  46. 【請求項４６】 エバーメクチン誘導体が、２２、２３
    −ジヒドロエバーメクチンまたはその誘導体である、請
    求項４５に記載の製造法。
  47. 【請求項４７】 ２２、２３−ジヒドロエバーメクチン
    が、２２、２３−ジヒドロエバーメクチンB1aである、
    請求項４６に記載の製造法。
  48. 【請求項４８】 請求項３２〜３６および３８〜４２の
    いずれか１項に記載の形質転換体を培地に培養し、培養
    物中にエバーメクチン類として２２，２３−ジヒドロエ
    バーメクチンB1aのみを生成蓄積させ、該培養物中より
    ２２，２３−ジヒドロエバーメクチンB1a を採取するこ
    とを特徴とする２２，２３−ジヒドロエバーメクチンB1
    a の製造法。
  49. 【請求項４９】 ネマデクチンアグリコン合成酵素活性
    を有するタンパク質。
  50. 【請求項５０】 ネマデクチンアグリコン合成酵素活性
    を有するタンパク質が、ＡＴドメイン、ＤＨドメイン、
    ＥＲドメイン、ＫＲドメイン、ＡＣＰドメインおよびＫ
    Ｓドメインを有するネマデクチンアグリコン合成酵素の
    サブユニットタンパク質を含有することを特徴とする、
    請求項４９に記載のタンパク質。
  51. 【請求項５１】 配列番号９で表されるアミノ酸配列か
    らなるポリペプチド。
  52. 【請求項５２】 配列番号９で表されるアミノ酸配列に
    おいて１アミノ酸以上のアミノ酸が欠失、置換若しくは
    付加されたアミノ酸配列からなるポリペプチドを含有
    し、かつネマデクチン合成酵素活性を有するタンパク
    質。
  53. 【請求項５３】 請求項４９または５０に記載のタンパ
    ク質をコードするＤＮＡ。
  54. 【請求項５４】 配列番号９で表されるアミノ酸配列か
    らなるポリペプチドをコードするＤＮＡ。
  55. 【請求項５５】 配列番号８で表される塩基配列を有す
    るＤＮＡ。
  56. 【請求項５６】 配列番号８で表される塩基配列を有す
    るＤＮＡとストリンジェントな条件でハイブリダイズす
    るＤＮＡを含有し、かつネマデクチンアグリコン合成酵
    素活性を有するタンパク質をコードするＤＮＡ。
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