JP2002537106A - 正電荷を持つ膜 - Google Patents
正電荷を持つ膜Info
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Abstract
Description
69号および60/121,670号の優先権を主張するものであり、該出願の開示全体をこ
こに援用する。
具体的には多孔質基体を含む、正電荷を持つ膜に関する。このような膜は、例え
ば、イオン交換クロマトグラフィーおよび巨大分子(macromolecule) 移行操作に
おいて、生物学的分子(biomolecule) の検出、濾過、および/または精製に有用
である。
、核酸、およびエンドトキシン (内毒素) といった生物学的分子の検出、濾過、
および精製は、最近の産業界でかなりの注目を受けている。イオン交換膜、特に
、正電荷を持つイオン交換膜がこれらの用途に提案されてきた。これらのイオン
交換膜の一部は、生物学的分子に対して親和性または結合性を示すものの、選択
性ではない。即ち、例えば、このような膜は、高い非特異的なタンパク質結合容
量を示す。また、選択された関心あるタンパク質を結合させる容量が低い。さら
に、一部の膜の製造は、複雑な化学反応または処理操作を包含し、材料および製
造コストの増大につながることがある。例えば、製造が電荷を持つモノマーの放
射線グラフト化反応を含むか、または多孔質膜基体に正電荷変性用ポリマーを共
有結合させることを含む場合がある。さらに、一部の膜は、化学反応、例えば、
架橋度、の制御がかなり困難であるか、および/または労働集約型となる。
に対する高い結合容量を有する、正電荷を持つ膜への要望が存在する。さらに、
生物学的分子に対して低い非特異的結合を有する、正電荷を持つ膜に対する要望
も存在する。さらに、比較的単純な化学反応を含むと同時に、架橋度を容易に制
御することができる、正電荷を持つ膜に対する要望も存在する。
明の説明から明らかとなろう。
p)を有する架橋被膜、とから構成される、正電荷を持つ微孔質膜を提供する本発
明により満たされた。一部の態様において、架橋被膜は架橋したポリアルキレン
アミンのような架橋したポリアミンを含む。1好適態様において、架橋被膜は側
鎖カチオン基を有するポリエチレンイミンを含む。
1種または2種以上の追加の材料を含有することができる。例えば、1態様にお
いて、架橋被膜は、側鎖カチオン基を有するジアリルアミンコポリマーおよび/
または側鎖カチオン基を有するアクリルコポリマーを含有する。好適態様におい
て、多孔質基体は親水性である。本発明の膜は、有利には基体との共有結合また
はグラフト結合 (グラフト点) を有していない。
リルアミンコポリマー、ポリアルキレンアミンのようなポリアミン、およびカチ
オン基を有するアミン反応性化合物を含む組成物の架橋により調製された被膜、
とから構成された正電荷を持つ微孔質膜を提供する。
容量) を有する、正電荷を持つ微孔質膜を提供する。本発明はさらに、多孔質ポ
リエーテルスルホン基体と、側鎖第四級アンモニウム基を有するポリエチレンイ
ミンとポリアルキレングリコールポリグリシジルエーテルとの反応生成物を含む
架橋被膜とから構成される、正電荷を持つ微孔質膜を提供する。
態様において、この方法は、多孔質基体に、側鎖カチオン基を持つポリアミンを
生ずることができる組成物と接触させて、それで基体を被覆することを含む。例
えば、1態様において、該組成物は、側鎖第四級アンモニウム基を有するポリア
ルキレンイミンとポリアルキレングリコールポリグリシジルエーテルとを含有す
る。別の態様において、該組成物は、エポキシ基と側鎖カチオン基とを有するジ
アリルアミンコポリマー、ポリアルキレンアミン、およびカチオン基を有し、基
体を硬化させるアミン反応性化合物を含有することができる。さらに別の態様に
おいて、該組成物は、ジアリルアミンと、ジアリルジアルキルアンモニウムハロ
ゲン化物と、第四級アンモニウム基を有するアクリルモノマーとのコポリマー、
ならびに架橋剤を含有する。基体は、例えば、加熱により硬化させる。場合によ
り、硬化させた基体を抽出処理して、残留する抽出性残渣を除去することができ
る。
トグラフィー装置、巨大分子(macromolecule) 移行装置、および膜モジュール、
を提供する。
ることを含む、該流体の処理方法も提供する。 本発明の膜は、原子、分子、および微粒子、好ましくは生物学的分子といった
負電荷を持つ物質を含有する流体の濾過といった各種の用途に有用である。本発
明はさらに、巨大分子を電気泳動ゲルのような装置または要素から移行させる方
法であって、本発明の膜を該装置または要素と接触させ、巨大分子を該装置また
は要素から膜に移行させることを含む方法を提供する。
るが、本発明をこれらの特定態様に制限する意図はない。そうではなく、本発明
の技術思想および範囲内に包含される全ての別の態様および変更例を包含するも
のである。
多様な用途に有用な正電荷を持つ微孔質膜を提供する。本発明の膜は、多孔質担
体と、固定された正電荷を有する架橋被膜とから構成される。好適態様において
、多孔質担体は親水性である。本発明の膜は、1種または2種以上の有利な特性
、例えば、高い水流量 (水流速) 、高い電荷密度および高い動的タンパク質結合
容量を有する。本発明の膜の一部の態様は、耐アルカリ性を有する。
はBSA 結合容量を有する、正電荷を持つ微孔質膜を提供する。この膜は、多孔質
基体、好ましくは親水性多孔質基体と、側鎖カチオン基を有する架橋被膜とから
構成される。
アミンからなる。1好適態様において、架橋被膜は、側鎖カチオン基を有するポ
リエチレンイミンを含む。架橋被膜は、任意に、成分、反応性物質、またはポリ
マー (例、コポリマー) といった他の材料を含有することができる。この他の成
分、反応性物質、またはポリマーも、カチオン基、特に側鎖カチオン基を含有す
ることができる。本発明はさらに、ここに記載した態様の成分、反応性物質、ま
たはポリマーを交換および/または混合することにより作製することができる、
側鎖カチオン基を有する正電荷を持つ膜も包含する。
コポリマーを含有する架橋被膜とから構成される、正電荷を持つ微孔質膜を提供
する。本発明はさらに、親水性多孔質基体と、アクリルコポリマーを含有する架
橋被膜とから構成される、正電荷を持つ微孔質膜を提供する。カチオン基は、架
橋被膜の主鎖、特にコポリマー主鎖に、スペーサー基を介して結合していること
が好ましい。
チオン基とを有するジアリルアミンコポリマー、ポリアルキレンアミンのような
ポリアミン、およびカチオン基を有するアミン反応性化合物を含む組成物の架橋
により調製された被膜、から構成される、正電荷を持つ微孔質膜を提供する。一
部の態様において、本発明はさらに、親水性多孔質基体と、ジアリルアミン、ジ
アリルジアルキルアンモニウムハロゲン化物、第四級アンモニウム基を有するア
クリルモノマー、および架橋剤を含有する組成物の架橋により調製された被膜と
から構成される、正電荷を持つ微孔質膜を提供する。
える架橋ポリアミン被膜、特に架橋ポリアルキレンアミン被膜とから構成される
微孔質膜を提供する。本発明はさらに、親水性多孔質ポリエーテルスルホン基体
と、側鎖第四級アンモニウム基を有するポリエチレンイミンとポリアルキレング
リコールポリグリシジルエーテルとの反応生成物を含む架橋被膜、とから構成さ
れる、正電荷を持つ微孔質膜を提供する。本発明は、親水性多孔質基体と、側鎖
カチオン基を有するポリアルキレンアミンのようなポリアミンを含む架橋被膜、
とから構成される、正電荷を持つ微孔質膜を提供する。
ム、ホスホニウム、または他の基でよいが、好ましくはアンモニウム基である。
好ましいアンモニウム基の1例は、テトラアルキルアンモニウム基のような第四
級アンモニウム基である。カチオン基は、主鎖の一部としてではなく、側鎖 (ペ
ンダント) 基として存在する場合に、生物学的分子または電荷物質の結合容量お
よび/または選択性の増大を与えることが判明した。
せることもできるが、好ましくは、カチオン基は被膜の主鎖から離間させて結合
させる。主鎖とカチオン基との間にスペーサー基を介在させて、空間電荷分離を
与え、固定された電荷が、タンパク質、アミノ酸および核酸のような処理される
電荷物質と相互作用する機会を増大させることができる。スペーサー基は、生物
学的分子の結合容量および/または選択性の増大を与える。
を含有するスペーサー基のような極性基である。例えば、スペーサー基は、ヒド
ロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、イミノ、アミノアルキル、アミド、アル
キルアミド、ウレア、ウレタン、エステル、およびアルコキシアルキルよりなる
群から選ばれた1または2以上の部分を含有する。
ドロキシアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキルヒドロキ
シアルキル、アルキルアミノアルキル、およびアルキルアミドよりなる群から選
ばれた1または2以上の部分を含有する。別の一部の態様では、スペーサー基は
、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、
ヒドロキシアルキルアミノアルキルヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキ
ル、およびアルキルアミドよりなる群から選ばれた1または2以上の部分を含有
する。
ン基をスペーサー基を介して被膜の主鎖に結合させる反応性物質を用いてカチオ
ン基を結合させる結果として、カチオン基を被膜の一体部分にすることができる
。ある種の態様では、カチオン基をスペーサー基を介して前駆物質に結合させ、
この前駆物質を被膜化学構造の一部になるように転化させることができる。
数が例えば1〜約10の基でよい。即ち、スペーサー基は炭素数1〜約10の長さと
することができ、好ましくは炭素数2〜約6の長さであり、より好ましくは炭素
数約3の長さである。ある特定のメカニズムに拘束されることは意図しないが、
カチオン基間の空間的分離を与えるのを助けるスペーサー基は、生物学的分子と
膜との間の相互作用の増大と、この相互作用の結果として表れる結合容量におい
てある役割を果たすものと考えられる。
チオン基を有するグリシジル化合物と接触させて、エポキシ環がポリアルキレン
アミンの第一級または第二級アミノ基で開環するようにすることができる。さら
に、ポリエチレンイミン(PEI) のようなポリアミンの溶液を、例えば、グリシジ
ルトリメチルアンモニウムクロリドと化合させて、ヒドロキシアルキル基を介し
て結合した側鎖トリメチルアンモニウムクロリド基を有するポリアミンを得るこ
とができる。
が架橋に必要な反応性部位をなお含有するように選択する。例えば、ポリアミン
は、結合反応を実施し終わった後に残留第一級および/または第二級アミノ基を
含有する。従って、残留第一級および/または第二級アミノ基の量は、側鎖カチ
オン基の結合の前にポリアミン上に存在していた第一級および/または第二級ア
ミノ基の少なくとも約10モル%、好ましくは約10〜約40モル%である。
説明することができる。このコポリマーは重合したジアリルアミンモノマーを含
有する。ジアリルアミンモノマーは置換されていても、非置換でもよい。例えば
、ジアリルメチルアミンのようなアルキル置換ジアリルアミンを使用することが
できる。好ましくは、ジアリルアミンコポリマーはさらにアクリルモノマーを含
有する。アクリルモノマーは好ましくはカチオン基を含有する。アクリルモノマ
ーはアクリレートエステルまたはアクリルアミドであってもよい。本明細書にお
ける「アクリル」なる用語は、非置換ならびに置換アクリルモノマーを包含する
。置換アクリルモノマーの例はアルキルアクリルモノマーである。
約6のアルキル基を意味する。 適当なアクリルアミドモノマーの1例は、アクリロイルアミノアルキルモノマ
ーである。アクリロイルアミノアルキルモノマーの1例はメタクリロイルアミノ
プロピル・トリメチルアンモニウムクロリドである。アクリレートの1例はアク
リロイルオキシアルキルモノマーである。
以上のコモノマーを含有する。これらのコモノマーは好ましくは窒素含有モノマ
ーである。これらのコモノマーは好ましくは第三級および/または第四級アンモ
ニウム基を含有する。好ましいコモノマーの例としては、ジアリルジアルキルア
ンモニウムクロリドおよびジアルキルアミノアルキルアクリルアミドが挙げられ
る。即ち、ある種の態様では、ジアリルアミンコポリマーは、ジアリルアミンに
加えて、メタクリロイルアミノプロピル・トリメチルアンモニウムクロリド、ジ
アリルジメチルアンモニウムクロリド、およびジメチルアミノプロピルメタクリ
ルアミドといったコモノマーを含有する。アクリルコポリマーは、アクリルアミ
ドモノマーの代わりに、またはこれに加えて、アクリレートモノマーを含有する
こともできる。
る。例えば、ジアリルアミンとカチオン基およびエポキシ基を保有するモノマー
とを重合させて、適当なジアリルアミンコポリマーを形成することができる。
し、その後でエポキシ基を導入することもできる。即ち、例えば、調製したコポ
リマーを、反応性エポキシ基含有化合物(例、エピクロロヒドリン)と反応させ
ることができる。
例えば、過硫酸アンモニウムのようなラジカル(遊離基)開始剤を使用して重合
を開始させることができる。ジアリルアミンとアクリルモノマーとのモル比は、
約0.05〜約4、好ましくは約 0.1〜約2、より好ましくは約 0.5〜約1の範囲内
とすることができる。
クロロヒドリンのクロロメチル基は、該コポリマーの第二級または第一級アミノ
基と反応して、側鎖エポキシ基を有するポリマーを生ずる。エポキシ基の置換度
は、コポリマー中のジアリルアミンのモル数に対して、約10%〜約200 %、好ま
しくは約25%〜約175 %、より好ましくは約50%〜約150 %である。
り、被膜化学構造の一部になることができる。アミノスペーサー基は、ポリアル
キレンアミンのような1種または2種以上のポリアミンの使用により形成するこ
とができる。ポリアルキレンアミンの例としては、ジエチレントリアミン、トリ
エチレンテトラミン、テトラエチレンペンタミン、およびペンタエチレンヘキサ
ミン等の短鎖ポリアルキレンアミン、ならびにポリエチレンイミン(PEI) のよう
な長鎖ポリアルキレンアミンが挙げられる。ポリアミンの分子量は約500 以上で
ある。任意の適当なポリアミンを使用することができる。好ましくはPEI を使用
する。任意の適当なPEI を使用することができる。PEI の分子量は、約 500〜約
750,000 、好ましくは約10,000〜約750,000 、より好ましくは約50,000〜約100,
000 の範囲とすることができる。本発明のある種の態様では、短鎖ポリアルキレ
ンアミンと長鎖ポリアルキレンアミンとの組合わせを有利に使用することができ
る。
とができる。例えば、ポリアルキレンアミンをカチオン基を有するグリシジル化
合物 (例、グリシジルトリアルキルアンモニウムハロゲン化物) と反応させて、
ヒドロキシアルキルスペーサー基を介してポリアルキレンアミンに結合したカチ
オン基を有するポリアルキレンアミンを得ることができる。例えば、ペンタエチ
レンヘキサミンをグリシジルトリメチルアンモニウムクロリドと反応させること
ができる。
これを適当な反応性部位 (例、エポキシ基) を有するジアリルアミンコポリマー
と反応させることにより、被膜化学構造の一部とすることができる。ジアリルア
ミンコポリマーは、反応性部位を与える化合物と反応させて、反応性部位を有す
るようにすることができる。例えば、ジアリルアミンコポリマーを、エポキシ部
位を与えるためにエピクロロヒドリンと反応させることができる。被膜は、エポ
キシ基とアミン基のような反応性部位の間の反応の結果として架橋する。本発明
の一部の態様では、被膜さらに架橋剤を含有する。任意の適当な架橋剤を使用で
きる。架橋剤は好ましくはポリグリシジル化合物、例えば、ポリアルキレングリ
コールポリグリシジルエーテルである。架橋剤の好ましい1例は、エチレングリ
コールジグリシジルエーテルである。
特に架橋ポリアルキレンアミン被膜、とから構成される、正電荷を持つ微孔質膜
を提供する。本発明はさらに、親水性多孔質ポリエーテルスルホン基体と、側鎖
第四級アンモニウム基を有するポリエチレンイミンとポリアルキレングリコール
ポリグリシジルエーテルとの反応生成物を含む架橋被膜、とから構成される、正
電荷を持つ微孔質膜を提供する。
、およびグリシジルトリメチルアンモニウムクロリドのようなカチオン基を有す
るアミン反応性成分をそれぞれ適当な量で含有する組成物で、親水性基体を被覆
し、硬化させることにより、上記被膜を形成することができる。例えば、ジアリ
ルアミンコポリマーは、組成物の重量の約1%〜約20%の量、好ましくは約2%
〜約10%の量、より好ましくは約3%〜約7%の量で存在させることができる。
ポリアミンは、組成物の重量の約0.05%〜約5%の量、好ましくは約0.1 %〜約
2%の量、より好ましくは約 0.2%〜約1%の量で存在させることができる。ア
ミン反応性カチオン化合物およびポリアルキレンアミンの活性水素の比率は、組
成物の重量の約0.1 %〜約20%の量、好ましくは約0.5 %〜約15%の量、より好
ましくは約0.75%〜約10%の量で存在させることができる。
ニウムハロゲン化物、アクリルモノマー、および架橋剤を含有する被膜形成用組
成物で親水性基体を被覆し、硬化させることにより製造することができる。適当
なジアリルジアルキルアンモニウムハロゲン化物の1例は、ジアリルジメチルア
ンモニウムクロリドである。任意の適当な架橋剤を使用できる。好ましい架橋剤
はN− (アルコキシメチル) −アクリルアミドである。架橋性アクリルアミドは
さらに置換されていてもよい。例えば、N− (アルコキシメチル) 基を有するア
ルキルアクリルアミドを使用することができる。好ましい架橋剤はN− (イソブ
トキシメチル) アクリルアミドおよびN− (イソブトキシメチル) メタクリルア
ミドである。組成物の各成分は任意の適当な配合割合とすることができる。
くは約1%〜約20%の量、より好ましくは約1%〜約15%の量で存在させること
ができる。ジアリルアミンは、組成物の重量の約0.1 %〜約30%の量、好ましく
は約1%〜約20%の量、より好ましくは約1%〜約15%の量で存在させることが
できる。ジアリルアミンジアルキルアンモニウムハロゲン化物は、組成物の重量
の約0.1 %〜約30%の量、好ましくは約1%〜約20%の量、より好ましくは約2
%〜約15%の量で存在させることができる。架橋剤は、組成物の重量の約0.1 %
〜約20%の量、好ましくは約1%〜約15%の量、より好ましくは約2%〜約10%
の量で存在させることができる。
結合した側鎖カチオン基を有するアクリルコポリマーを含む。上述した任意のス
ペーサー基を利用することができる。アクリルモノマーの1例は、アルキルアク
リロイルアミノアルキル・トリアルキルアンモニウムハロゲン化物、好ましくは
メタクリロイルアミノプロピル・トリメチルアンモニウムクロリドである。例え
ば、被膜形成用組成物は、エポキシ基と側鎖カチオン基とを有するアクリルコポ
リマーを含有する。このアクリルコポリマーは、グリシジルアルキルアクリレー
トとメタクリロイルオキシアルキルまたはメタクリロイルアミノアルキル・トリ
アルキルアンモニウムハロゲン化物とを含み、好ましくはグリシジルメタクリレ
ートとメタクリロイルオキシエチルまたはメタクリロイルアミノプロピル・トリ
メチルアンモニウムクロリドとを含む。アクリルコポリマーがその架橋状態でポ
リアミンを含有することがさらに好ましい。短鎖ポリアルキレンアミンがさらに
好ましいポリアミンである。
を含有する。好ましくは、ポリアミンは変性ポリアミンである。例えば、ポリア
ミンはカチオン基を有する化合物で変性される。ポリアミンはグリシジルトリメ
チルアンモニウムクロリドで変性することができる。被膜形成用組成物は任意の
適当な割合でこれらの成分を含有しうる。例えば、アクリルポリマーは組成物の
重量の約0.5 %〜約5%の量で、好ましくは約1%〜約4.5 %の量で、より好ま
しくは約1.25%〜約4.25%の量で存在させることができる。ポリアミンは組成物
の重量の約0.5 %〜約10%の量で、好ましくは約1%〜約8%の量で、より好ま
しくは約3%〜約6%の量で存在させることができる。
できる。架橋剤は、エポキシ、イソシアナト、カルボキシル、および酸塩化物な
どのアミン反応性基を有する多価官能剤である。好ましい架橋剤はポリグリシジ
ル化合物である。適当なポリグリシジル化合物の1例はポリアルキレングリコー
ルポリグリシジルエーテルである。エチレングリコールジグリシジルエーテルお
よびブチレングリコールジグリシジルエーテルが好ましい架橋剤である。
り調製できる。好ましい溶媒としては、水、メタノール、エタノール、およびプ
ロパノールといった低沸点アルコール類、ならびにそれらの混合物が挙げられる
。溶媒は、被膜形成用組成物の重量の約40%〜約99%の量、好ましくは約90%〜
約99%の量で存在させることができる。ポリアミンは被膜形成用組成物の重量の
約1%〜約5%の量、好ましくは約1%〜約2.5 %の量で存在させることができ
る。
を被覆し、被覆した基体を硬化させることにより製造することができる。親水性
多孔質基体は、任意の適当な材料から作製できるが;好ましくは基体はポリマー
を含む。適当なポリマーの例としては、ポリ芳香族、ポリスルホン、ポリアミド
、ポリイミド、ポリオレフィン、ポリスチレン、ポリカーボネート、酢酸セルロ
ースおよび硝酸セルロースのようなセルロース系ポリマー、フッ素ポリマー、な
らびにPEEKが挙げられる。芳香族ポリスルホンが好ましい。芳香族ポリスルホン
の例としては、ポリエーテルスルホン、ビスフェノールAポリスルホン、および
ポリフェニルスルホンが挙げられる。ポリエーテルスルホンが特に好ましい。親
水性多孔質基体は、任意の適当な細孔寸法、例えば、約0.01μmまたは0.03μm
から約10μmまで、好ましくは約0.1 μm〜約5μm、より好ましくは約0.2 μ
m〜約5μmの細孔寸法を有することができる。多孔質基体は非対称型でもよい
が、好適態様においては対称型のものである。
質基体は、転相プロセスにより作製することができる。即ち、ポリマー、溶媒、
細孔形成剤、湿潤剤、および場合により少量の非溶媒を含有する流延溶液を、成
分の好ましくは高温での混合により調製する。得られた溶液を濾過して不純物を
除去する。この流延溶液をシートまたは中空繊維の形態に流延するか、押出す。
得られたシートまたは繊維を、転相膜として固化またはゲル化させる。固化した
膜を次に浸出処理して、溶媒および他の可溶性成分を除去する。
浸漬塗布、噴霧塗布、メニスカス塗布、等により行うことができる。例えば、浸
漬塗布は次のようにして実施することができる。基体を該溶液中に、細孔壁面の
被覆を確保するのに十分な時間だけ浸漬する。浸漬時間は約1秒から約5.0 分、
好ましくは約1秒ないし約1.0 分、より好ましくは約0.1 分ないし約0.3 分であ
る。浸漬後、基体上の過剰な被膜形成用溶液を、重力下で排液させるか、または
スクイージ (絞り器) もしくはエアナイフを使用して除去する。得られた被覆基
体を硬化させて、被膜形成用組成物の硬化または架橋を行わせる。例えば、膜の
硬化は、130 ℃以下の温度、例えば、約50℃〜約130 ℃の温度、好ましくは約70
℃〜約130 ℃の温度で、適当な時間行うことができ、この時間は約5分〜約60分
の範囲内、好ましくは約10分〜約30分の範囲内でよい。得られた膜を洗浄して、
膜に残る抽出性成分を浸出除去することができる。例示として、膜を高温の脱イ
オン水、例えば73℃以上に保持した脱イオン水中で浸出処理することができる。
得られた膜を次いで空気中またはオーブン中で乾燥して、水分を除去する。
持つ微孔質膜の製造方法を提供する。1態様においてこの方法は下記工程を含む
: (a) 多孔質基体を用意し; (b) この基体に、架橋剤と側鎖カチオン基を有するポリアミンとを含む組成物
を接触させ; (c) 工程(b) で得られた基体を硬化させて正電荷を持つ膜を取得し;そして (d) 場合により、工程(c) で得られた膜を抽出処理して、その中の抽出性残渣
を除去する。
或る種の態様の正電荷を持つ微孔質膜の製造方法を提供する。この方法の1態様
は下記工程を含む: (a) 多孔質基体を用意し; (b) この基体に、エポキシ基と側鎖カチオン基とを有するジアリルアミンコポ
リマー、ポリアミン、およびカチオン基を有するアミン反応性化合物を含む組成
物を接触させ; (c) 工程(b) で得られた基体を硬化させて正電荷を持つ膜を取得し;そして (d) 場合により、工程(c) で得られた膜を抽出処理して、その中の抽出性残渣
を除去する。
を含んでいる本発明の別の態様の微孔質膜の製造方法も提供し、この方法の1態
様は下記工程を含む: (a) 多孔質基体を用意し; (b) この基体に、ジアリルアミン、ジアリルジアルキルアンモニウムハロゲン
化物、第四級アンモニウム基を有するアクリルモノマー、および架橋剤のコポリ
マーを含む組成物を接触させ; (c) 工程(b) で得られた基体を硬化させて正電荷を持つ膜を取得し;そして (d) 場合により、工程(c) で得られた膜を抽出処理して、その中の抽出性残渣
を除去する。
を含む正電荷を持つ微孔質膜の1態様の製造方法も提供し、この方法の1態様は
下記工程を含む: (a) 多孔質基体を用意し; (b) この基体に、エポキシ基と側鎖カチオン基とを有するアクリルコポリマー
を含む被膜形成用組成物を接触させ; (c) 工程(b) で得られた基体を硬化させて正電荷を持つ膜を取得し;そして (d) 場合により、工程(c) で得られた膜を抽出処理して、その中の抽出性残渣
を除去する。
モニウム基を有するポリエチレンイミンとポリアルキレングリコールポリグリシ
ジルエーテルとの反応生成物を含む架橋被膜とから構成される、正電荷を持つ微
孔質膜を提供する。
アミンに結合している側鎖カチオン基を有するポリアルキレンアミン含む架橋被
膜とから構成される、正電荷を持つ微孔質膜を提供する。
モニウム基を有するポリエチレンイミンとポリアルキレングリコールポリグリシ
ジルエーテルとの反応生成物を含む架橋被膜とから構成される、正電荷を持つ微
孔質膜を提供する。
コポリマーに結合している側鎖カチオン基を有するジアリルアミンコポリマー含
む架橋被膜とから構成される、正電荷を持つ微孔質膜を提供する。
マーに結合している側鎖カチオン基を有するアクリルコポリマー含む架橋被膜と
から構成される、正電荷を持つ微孔質膜を提供する。
微孔質膜であって、該被膜が、エポキシ基と側鎖カチオン基とを有するジアリル
アミンコポリマー、ポリアルキレンアミン、およびカチオン基を有するアミン反
応性化合物を含む組成物の架橋により調製されているものを提供する。
アンモニウムハロゲン化物、第四級アンモニウム基を有するアクリルモノマー、
および架橋剤のコポリマーを含む架橋した被膜組成物とから構成される、正電荷
を持つ微孔質膜を提供する。
するアクリルポリマーならびにポリアミンおよびカチオン基を有するグリシジル
化合物を含むコポリマーを含んだ架橋した被膜組成物とから構成される、正電荷
を持つ微孔質膜を提供する。
装置、クロマトグラフィー装置、巨大分子移行装置、流れ分配設備、および/ま
たは膜モジュール、を提供する。この装置は任意の適当な形態とすることができ
る。例えば、装置は実質的に平面または折り畳み(プリーツ)形態の正電荷を持
つ膜のシートを含むフィルター要素を備えることができる。1態様において、フ
ィルター要素は中空の概ね円筒形態を有することができる。所望により、装置は
上流および/または下流の支持体層または排液層と組合わせたフィルター要素を
備えることができる。装置は、例えば多層フィルター要素を構成するために、複
数の膜を備えることができ、またはメンブラン・クロマトグラフィー用の膜モジ
ュールのような膜モジュールを構成するために積み重ねることができる。フィル
ターカートリッジは、流体シールならびに少なくとも1つの入口と少なくとも1
つの出口とを与えるようにハウジングおよび末端キャップを設けることにより作
製することができる。装置は、交差流もしくは接線流方式ならびにデッドエンド
方式で作動するように構成することができる。従って、処理すべき流体は、例え
ば、膜表面に接線方向に流すか、または膜表面に垂直に流すことができる。
の膜の態様の場合、膜は、例えば、それらの末端を接着剤により注封した後に、
モジュールとして形づくることができる。代表的なクロマトグラフィー装置、多
孔質媒体モジュール、および流れ分配設備の説明については、米国仮特許特許出
願第60/121,667 号および第60/121,701 号 (いずれも1999年2月25日出願) 、
米国仮特許特許出願第60/168,738 号および第60/168,750 号 (いずれも1999年
12月6日出願) 、ならびに2000年2月25日に出願された「負電荷を持つ膜」と題
する国際出願 (Chung-Jen Hou, Peter Konstantin およびYujing Yang); 「クロ
マトグラフィー装置およびクロマトグラフィー装置に使用する流れ分配設備」と
題する国際出願 (Mark Hurwitz, Thomas Sorensen, John Stempel,およびThomas
Fendya); および「クロマトグラフィー装置、クロマトグラフィー装置に使用す
る多孔質媒体モジュールおよび多孔質媒体モジュールの製造方法」と題する国際
出願 (Mark Hurwitz, Thomas Fendya,およびGary Bush)を参照されたい。英国特
許出願GB 2 275 626 Aも参照されたい。
合容量および電荷密度を有する。例えば、膜の水流量は、24インチHgの圧力で少
なくとも5mL/min/cm2であり、例えば、約10 mL/min/cm2 から約100 mL/min/cm2 、好ましくは約30 mL/min/cm2 から約70 mL/min/cm2 である。本発明の膜は、開
放(open)泡立ち点が45 psi以下、例えば約15 psiから約35 psi、好ましくは約25
psiから約30 psiの範囲である。本発明の膜は好ましくは水および食塩水ですぐ
に濡れる。
より測定することができる。例えば、負電荷を持つ染料の結合容量を電荷の指標
として使用することができる。例えば、膜のメタニル(Metanil) イエロー染料結
合容量は、10 ppm染料水溶液で試験した時に、少なくとも70 mL であり、例えば
、約70 mL から約1000 mL 、好ましくは約90 mL から約800 mLである。メタニル
イエローは負電荷を持つ染料である。染料結合容量は、例えば、重量で10 ppmの
メタニルイエロー染料の水溶液 (pH 6.6) を、5インチHgの負圧下に、9.6 cm2 の膜ディスク中で濾過し、痕跡量の染料が濾液内に現れ始めるまでの濾液の量を
監視することにより測定することができる。
を有する。例えば、膜のBSA 動的結合容量は、少なくとも20 mg/mL であり、例
えば、約20 mg/mLから約100 mg/mL 、好ましくは約25 mg/mLから約80 mg/mLの範
囲である。例示として、BSA 動的結合容量は下記方法により測定することができ
る。低イオン強度流体のようなタンパク質含有流体、例えば、タンパク質を含有
する25 mM Trisまたは10 mM りん酸緩衝液を、典型的には1cm/minの流速で膜を
通過させ、濾液中のタンパク質の濃度を時間の関数として測定する。タンパク質
の濃度は、分光光度法により、例えば、280 nmでタンパク質の吸光度を測定する
ことで求めることができる。その後、x軸が濾過実験の時間を示し、y軸が濾液
中のタンパク質濃度を示す、図1に示すような貫流曲線 (破過曲線) を作製する
ことができる。
シジルメタクリレートのようなエステルからなる被膜組成物を含む膜に比べて、
アルカリ中での安定性が向上している。例えば、本発明の膜は、1M NaOH 溶液中
に37℃で48時間浸漬した後も安定性を保持していた。この耐アルカリ性のため、
使用ずみの膜をアルカリ溶液により定期的に洗浄および回復させることが可能と
なる。
粒子、を含有する流体の濾過、クロマトグラフィー分離、電気泳動ゲルから固定
用マトリックスへの核酸およびタンパク質の巨大分子移行、といった各種用途に
有用である。他の用途としては、例えば、ウイルスワクチンおよび遺伝子治療ベ
クターの精製が挙げられる。負電荷を持つ材料の例としては、タンパク質 (例、
宿主細胞タンパク質) 、ペプチド、アミノ酸、DNA およびRNA のような核酸、エ
ンドトキシン、ウイルス、アデノウイルス、および脂質が挙げられる。本発明の
膜は、流体からエンドトキシンのような細菌断片を除去するのにも有用である。
核酸の例としては、修飾および非修飾の天然または合成RNA およびDNA が挙げら
れる。本発明の膜はプラスミドおよび/またはアデノウイルスの吸着および/ま
たは分離にも使用することができる。
明の正電荷を持つ膜と接触させることを含む、該流体の処理方法を提供する。本
発明はさらに、複数の負電荷材料の混合物を含有する流体を、選択された特定の
負電荷材料の吸着に有利な条件下で膜と接触させることを含む、該流体から1種
または2種以上の負電荷材料を選択的に吸着させる方法を提供する。本発明はさ
らに、吸着された複数の種類の生物学的分子を有する膜を、選択された特定の生
物学的分子の放出に有利な条件下で溶離剤と接触させることを含む、本発明の膜
から1種または2種以上の生物学的分子を選択的に放出する方法も提供する。
に処理された生物学的分子を含有する流体を処理するのに特に適している。例え
ば、タンパク質溶液を、その溶液のpHがタンパク質の等電点より高くなるように
、好ましくは等電点より3または4単位まで高くなるように処理することができ
る。例えば、BSA は等電点が4.7 である。このタンパク質を含有する緩衝液のpH
は、約7.0 に調整することができる。負電荷を持つ材料であるBSA は、正電荷を
持つ膜の表面に吸着されうる。
パク質とを含む流体から核酸を除去することができる。タンパク質の1例は抗体
である。核酸は、例えば、ゲノムDNA 、プラスミドDNA 、またはウイルスDNA で
ありうる。タンパク質の損失を最小限に抑えて核酸を除去することができる。本
発明の膜は、約80%飽和以上で約5mg/ml 以上のDNA 結合容量を有する。膜の態
様によっては、流量20 ml/min で5.7 mg/ml の、流量4ml/minでは8.5 mg/ml の
DNA 結合容量を有する。例えば、DNA のような核酸を流体 (例、核酸とタンパク
質とを含有する製剤) から除去したい本発明の方法の一部の態様では、DNA(例、
宿主細胞DNA)を、約100 μg/ml以上の初期濃度から、処理 (例、濾過) した核酸
低減タンパク質含有流体中では約10ピコグラム/ml 以下まで低減することができ
る。DNA は、pH 7.0の0.5 M NaClといった塩濃度の高い媒質中でも本発明の膜に
結合する。
らの個々のタンパク質の単離または精製にも使用することができる。分離は、処
理条件 (例、pHまたは緩衝剤またはその両方) の変動により達成することができ
る。例えば、1mg/ml のゴートIgG および1mg/ml のBSA を含有する流体80μl
を、直径25 mm の本発明の正電荷を持つ膜5層のクロマトグラフィーカラムまた
はスタック (積み重ね) 上に入れることができる。このカラムまたはスタックを
、25 mM Tris緩衝液 (pH 8.5) から1M NaCl-25 mM Tris緩衝液 (pH 8.5) までの
7mlの密度勾配下で溶離することができる。流量は4ml/minとすることができる
。ゴートIgI がまず溶離し、その後でBSA が溶離する。
80%飽和容量において約25 mg/ml以上の動的タンパク質結合容量を有する。膜の
態様によっては、0.5 M 食塩溶液中で80 mg/mlの動的タンパク質 (例、BSA)結合
容量を有する。
を制限するものとは決して解すべきではない。
例はまた製造された膜の特性も例示する。まず、ジアリルアミンコポリマーを次
のようにして調製した。
ラムに添加した。{3−メタクリロイルアミノ) プロピル}トリメチルアンモニ
ウムクロリド (50%溶液) 30グラムを添加して混合した。得られた溶液のpHを、
希水酸化ナトリウムの添加により5.0 に調整した。上記反応混合物を50℃で2時
間窒素パージした。
後に停止させた。得られたポリマー溶液を、エピクロロヒドリンとの反応により
活性化させた。上で調製したコポリマー溶液20グラムを同量の脱イオン水で希釈
した。希釈溶液のpHを、希NaOHの添加により8.0 に調整し、エピクロロヒドリン
1.3 グラムを添加した。得られた混合物を45℃で4時間激しく攪拌した。こうし
て、活性化ポリマー溶液を得た。
(Aldrich) 10グラムとグリシジルトリメチルアンモニウムクロリド(GTMACl) (90
%) (Fulka) 56グラムとを、脱イオン水34グラムに溶解し、得られた溶液を135o F の湯浴中で一晩加熱した。こうして、架橋剤溶液が得られた。
ポリマー20グラムと脱イオン水20グラムと架橋剤溶液3グラムとを含有していた
。第2の溶液は活性化ポリマー20グラムと架橋剤溶液4グラムとを含有していた
。溶液のpHは、NaOHの添加により10.4に調整した。
μmの親水性ポリエーテルスルホン膜を上記溶液で被覆した。2枚の膜基体を被
膜形成用溶液に浸漬した。過剰の溶液を除去し、浸漬した基体を100 ℃のオーブ
ンで1時間加熱した。得られた膜を熱脱イオン水中で抽出した後、乾燥した。第
1の被膜形成用溶液から作製した膜 (膜1A) は、水流量が10 psiで50.8 ml/min/
cm2 、メタニルイエロー染料結合容量が270 ml、BSA 結合容量が17.81 mg/ml で
あった。第2の被膜形成用溶液から作製した膜 (膜1B) は、水流量が10 psiで12
.0 ml/min/cm2 、BSA 結合容量が49.99 mg/ml であった。膜1Bについて得られた
貫流曲線を図1に示す。
施例はまた製造された膜の特性も例示する。ジアリルアミンコポリマーを次のよ
うにして調製した。
アンモニウムクロリドの65%溶液46.2グラム、N−{3− (ジメチルアミノ) プ
ロピル}メタクリルアミド30グラム、および{3− (メタクリロイルアミノ) プ
ロピル}トリメチルアンモニウムクロリドの50%溶液180 グラムを含有する混合
物を調製した。この混合物のpHを4.5 に調整し、溶液を脱気し、重合を実施した
。重合を開始させるために、過硫酸アンモニウム3グラムとメタ重亜硫酸ナトリ
ウム1.2 グラムとを添加した。重合が終了した後、ポリマー溶液のpHをさらに10
.5に調整し、この溶液にエピクロロヒドリン42.7グラムを添加した。得られた溶
液を45〜60℃の温度に数時間保持した。このポリマー溶液をその後、室温に冷却
した。
グラム、およびGTMACl 10 グラムを混合して、被膜形成用溶液を得た。呼称細孔
寸法0.8 μmの親水性ポリエーテルスルホン膜を上記溶液で被覆し、被覆した膜
を約100 ℃のオーブンで1時間硬化させた。硬化させた膜をその後、熱脱イオン
水中で洗浄し、乾燥した。こうして調製した膜のタンパク質(BSA) 結合容量を測
定したところ、40〜62 mg BSA/mlの範囲内であった。
。本実施例はまた製造された膜の特性も例示する。ジアリルアミンコポリマーを
次のようにして調製した。
ジメチルアンモニウムクロリドの65%溶液46.2グラム、および{3− (メタクリ
ロイルアミノ) プロピル}トリメチルアンモニウムクロリドの50%溶液180 グラ
ムを混合し、混合物のpHを、塩酸 (36%) の添加により4.5 に調整した。得られ
た溶液を脱気し、開始剤として過硫酸アンモニウムとメタ重亜硫酸ナトリウムと
の組合わせを用いて重合させた。得られたポリマー溶液のpHを10.5に調整し、エ
ピクロロヒドリン27.0グラムを添加した。得られた混合物を45〜60℃の温度に数
日間保持した後、室温に冷却した。
PEHA 5.0グラム、分子量(Mn)約600 のPEI (Aldrich, 無水) 5.0 グラム、GTMACl
6.0グラム、およびエチレングリコールジグリシジルエーテル5.0 グラムを混合
して、被膜形成用溶液を得た。呼称細孔寸法が0.8 μmで、架橋した親水性湿潤
剤を含有する、親水性ポリエーテルスルホン膜を上記溶液で被覆し、被覆した膜
を約100 ℃のオーブンで1時間硬化させた。硬化させた膜をその後、熱脱イオン
水中で洗浄し、乾燥した。こうして調製した膜のタンパク質(BSA) 結合容量を測
定したところ、36〜45 mg/mlの範囲内であった。上記被膜形成用溶液を使用して
、SUPORTM EK ポリエーテルスルホン膜の変性も行った。得られた膜は41 mg/ml
のBSA 結合容量を示した。
。本実施例はまた製造された膜の特性も例示する。ジアリルアミンコポリマーを
次のようにして調製した。
ラム、ジアリルジメチルアンモニウムクロリドの65%溶液46.2グラム、N− (イ
ソブトキシメチル) アクリルアミド30グラム、および{3− (メタクリロイルア
ミノ) プロピル}トリメチルアンモニウムクロリドの50%溶液180 グラムを混合
し、得られた溶液のpHを、濃塩酸 (36%) の添加により4.5 に調整した。この溶
液を脱気し、開始剤として過硫酸アンモニウムとメタ重亜硫酸ナトリウムとの組
合わせを用いて重合させた。上記のようにして調製したポリマー溶液を水 (重量
で1:4) で希釈して被膜形成用溶液を得た。
覆し、被覆した膜を約100 ℃のオーブンで1時間硬化させた。硬化させた膜をそ
の後、熱脱イオン水中で洗浄し、乾燥した。こうして調製した膜のタンパク質(B
SA) 結合容量は24 mg/mlであることが判明した。
。本実施例はまた製造された膜の特性も例示する。エポキシ基と側鎖カチオン基
とを有するアクリルポリマーを次のようにして調製した。
グラム、脱イオン水949 グラム、およびメタクリロイルオキシエチル・トリメチ
ルアンモニウムクロリド (75%水溶液) 266 グラムを、2リットルガラス反応器
中で混合し、窒素でパージし、50℃に加熱した。2時間のパージ後、過硫酸アン
モニウム10グラムを添加し、反応器の内容物を50℃に約4時間保持した。得られ
た溶液を脱イオン水300 グラムで希釈した。
水で希釈して、全量が50グラムの溶液を得た。こうして調製した溶液26.66 グラ
ムを、グリシジルメタクリレート−コ−メタクリロイルオキシエチル・トリメチ
ルアンモニウムクロリド溶液 (13.75 %溶液) 21.83 グラムに加えた。この混合
物に水を加えて、溶液の全重量を100 グラムにした。この被膜形成用溶液中のコ
ポリマー濃度は3重量%であった。
で調製した溶液中に浸漬した。次いで、膜を95℃のオーブン中で0.5 時間硬化さ
せた。その後、膜を熱脱イオン水中で30分間抽出した後、95℃のオーブン中で乾
燥した。
量が73 ml/min/cm2 、そしてメタニルイエロー染料吸着容量が480 mlであった。
この膜で得られた貫流曲線を図2に示す。
。本実施例はまた製造された膜の特性も例示する。エポキシ基と側鎖カチオン基
とを有するアクリルポリマーを次のようにして調製した。
モニウムクロリドとのコポリマーを次のようにして調製した。グリシジルメタク
リレート−コ−メタクリロイルアミノプロピル・トリメチルアンモニウムクロリ
ド (13.75 %溶液) 28.45 グラム、および実施例5と同様に調製したPEHA + GTM
ACl の溶液26.60 グラムを、水と混合して、溶液の全量を100 グラムにした。こ
の被膜形成用溶液中のコポリマー濃度は3重量%であった。
で調製した溶液中に浸漬した。次いで、膜を95℃のオーブン中で0.5 時間硬化さ
せた。その後、膜を熱脱イオン水中で30分間抽出した後、95℃のオーブン中で乾
燥した。
24 ml/min/cm2 、そしてメタニルイエロー染料吸着容量が90 ml であった。
カチオン基を有するPEI を次のようにして調製した。Aldrich Chemical社製の平
均分子量750,000 の分岐PEI 50%溶液8グラムを、脱イオン水181.2 グラム中で
、グリシジルトリメチルアンモニウムクロリド (Fulka)の90%水溶液10.4グラム
と混合した。得られた溶液を約15分間攪拌した後、36℃の水浴に16時間置いた。
エチレングリコールジグリシジルエーテルの50%溶液0.4 グラムを、上で調製し
た変性PEI を含有する溶液と混合して、被膜形成用溶液を得た。
で調製した被膜形成用溶液で被覆した。被覆した基体を100 ℃のオーブンで約30
分間硬化させた。硬化させた膜を沸騰水中で1時間抽出して、残渣を除去した。
得られた膜を染料吸着とタンパク質結合について試験した。膜のメタニルイエロ
ー染料吸着容量は400 mL、特異的BSA 結合容量は47 mg であった。
ようにして製造された、水流量が10 psiで40 ml/min/cm2 の、有効濾過面積2.9
cm2 の2枚の膜ディスクを、膜試験セル中に配置し、10 mM NaHPO4緩衝液 (pH7)
中にBSA 194.8 mg/ml を含有するBSA 溶液を4ml/minの流量で膜の上を通過させ
た。濾液サンプルを採取し、BSA 濃度を時間の関数として測定した。得られた結
果を図3に示す。図3に示した貫流曲線は、このタンパク質が最初の6分間の濾
過中は非常に有効に膜に保持されることを示している。即ち、膜は欠陥がない。
さらに、貫流曲線の傾斜はほとんど垂直である。この垂直の傾斜により、分離濃
の増大が可能となるので、この膜は混合物中に存在するタンパク質の分離に使用
するのに有利である。
施例はまた、この態様の膜の特性も例示する。
グラムを、グリシジルトリメチルアンモニウムクロリド (Fulka)の90%水溶液9.
5 グラムおよび脱イオン水184.7 グラムと混合した。得られた溶液を約15分間攪
拌した後、36℃の水浴に24時間置いて、変性PEI を含有する溶液を得た。エチレ
ングリコールジグリシジルエーテルの50%溶液 (Aldrich) 1.0グラムを、上で調
製した変性PEI を含有する溶液と混合して、被膜形成用溶液を得た。
で調製した被膜形成用溶液で被覆した。被覆した基体を100 ℃のオーブンで約30
分間硬化させた。硬化させた膜を沸騰水中で1時間抽出して、残渣を除去した。
得られた膜を染料吸着とタンパク質結合について試験した。膜のメタニルイエロ
ー染料吸着容量は350 mL、24インチHgでの水流量は50 ml/min/cm2 、特異的BSA
結合容量は44 mg/mlであった。
施例はまた、この態様の膜の特性も例示する。
、グリシジルトリメチルアンモニウムクロリドの90%水溶液78グラムおよび脱イ
オン水362 グラムと混合した。得られた溶液を約15分間攪拌した後、36℃の水浴
に66時間置いて、変性PEI 溶液を得た。
ールジグリシジルエーテル0.5 グラムと混合した。呼称細孔寸法0.8 μmの親水
性ポリエーテルスルホン多孔質基体シートを、上で調製した被膜形成用溶液で被
覆した。被覆した基体を110 ℃のオーブンで約30分間硬化させた。硬化させた膜
を沸騰水中で0.5 時間抽出して残渣を除去し、100 ℃のオーブンで15分間乾燥し
た。得られた膜を水流量およびタンパク質結合について試験した。膜の水流量は
37 ml/min/cm2 、特異的BSA 結合容量は44 mg/mlであった。
施例はまた、この態様の膜の特性も例示する。この製造では、グリシジルトリメ
チルアンモニウムクロリドの代わりに、(3−クロロ−2−ヒドロキシプロピル)
トリメチルアンモニウムクロリドをPEI 変性剤として使用した。この変性PEI は
次のようにして調製した。
プロピル) トリメチルアンモニウムクロリド (60%水溶液) 54.4グラムおよび脱
イオン水121.6 グラムと混合した。得られた溶液のpHを、40%水酸化ナトリウム
を用いて11に調整し、混合物を135oF に約16時間加熱して変性PEI 溶液を得た。
グラムおよび脱イオン水26.46 グラムと混合した。呼称細孔寸法0.8 μmの親水
性ポリエーテルスルホン多孔質基体シートを、上で調製した被膜形成用溶液で被
覆した。被覆した基体を110 ℃のオーブンで約30分間硬化させた。硬化させた膜
を沸騰水中で0.5 時間抽出して残渣を除去し、100 ℃のオーブンで15分間乾燥し
た。得られた膜を水流量およびタンパク質結合について試験した。膜の水流量は
40 ml/min/cm2 、特異的BSA 結合容量は31 mg/mlであった。
それらの全体を参考のために援用する。 本発明を以上にいくつかの態様を強調しながら説明したが、これらの態様の変
更が可能であり、本発明はここに具体的に記載した以外のやり方でも実施できる
ものであることは当業者には自明であろう。従って、本発明は、特許請求の範囲
に記載された本発明の技術思想および範囲に包含される全ての変更例を含むもの
である。
曲線 (破過曲線) を示す。x軸は濾過時間を、y軸は280 nmにおける濾液の吸光
度を示し、これはBSA の濃度の指標である。さらなる詳細については実施例1を
参照。
y軸は図1に説明した通りである。さらなる詳細については実施例5を参照。
ての貫流曲線を示す。x軸とy軸は図1に説明した通りである。さらなる詳細に
ついては実施例8を参照。
明の説明から明らかとなろう。 米国特許第4,473,474 号は、正電荷を持つ変性微孔質膜を開示している。この
膜は、親水性有機ポリマー微孔質膜と、この膜の湿潤表面に結合した、電荷変性
量の主カチオン性変性剤とから構成される。主電荷変性剤は、分子量が約1000以
上の水溶性有機ポリマーであり、その各モノマーは膜の表面に結合できる少なく
とも1つのエポキシ基と少なくとも1つの第三級アミンまたは第四級アンモニウ
ム基とを有している。米国特許第4,601,828 号は、核酸およびタンパク質等の巨
大分子をクロマトグラフィー基体から固定用マトリックスに移行させる方法を開
示している。固定用マトリックスは、膜の湿潤表面に結合した、電荷変性量のカ
チオン性電荷変性剤を有する有機微孔質膜からまる、電荷変性された微孔質膜で
ある。
Claims (74)
- 【請求項1】 多孔質基体と、側鎖カチオン基を有する架橋被膜とから構成
される、正電荷を持つ微孔質膜。 - 【請求項2】 多孔質基体が親水性である、請求項1記載の正電荷を持つ微
孔質膜。 - 【請求項3】 架橋被膜が架橋ポリアミンを含む、請求項1または2記載の
正電荷を持つ微孔質膜。 - 【請求項4】 ポリアミンがポリアルキレンアミンを含有する、請求項3記
載の正電荷を持つ微孔質膜。 - 【請求項5】 架橋被膜がジアリルアミンコポリマーを含有する、請求項1
〜4のいずれかに記載の正電荷を持つ微孔質膜。 - 【請求項6】 架橋被膜がアクリルコポリマーを含有する、請求項1〜4の
いずれかに記載の正電荷を持つ微孔質膜。 - 【請求項7】 架橋被膜が、エポキシ基と側鎖カチオン基とを有するジアリ
ルアミンコポリマー、ポリアルキレンアミン、およびカチオン基を有するアミン
反応性化合物を含む組成物の架橋により調製される、請求項1または2記載の正
電荷を持つ微孔質膜。 - 【請求項8】 架橋被膜が、ジアリルアミン、ジアリルジアルキルアンモニ
ウムハロゲン化物、第四級アンモニウム基を有するアクリルモノマーおよび架橋
剤のコポリマーを含有する、請求項1または2記載の正電荷を持つ微孔質膜。 - 【請求項9】 架橋被膜が、エポキシ基と側鎖カチオン基とを有するアクリ
ルポリマーおよびポリアミンとカチオン基を有するグリシジル化合物とを含むコ
ポリマーを含有する、請求項1または2記載の正電荷を持つ微孔質膜。 - 【請求項10】 ポリアルキレンアミンがポリエチレンイミンである、請求
項4記載の正電荷を持つ微孔質膜。 - 【請求項11】 カチオン基が第四級アンモニウム基を含有する、請求項1
〜10のいずれかに記載の正電荷を持つ微孔質膜。 - 【請求項12】 カチオン基がスペーサー基を介して結合している、請求項
1〜10のいずれかに記載の正電荷を持つ微孔質膜。 - 【請求項13】 スペーサー基が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミ
ノ、アミノアルキル、アミド、アルキルアミド、エステル、およびアルコキシア
ルキルよりなる群から選ばれた1または2以上の部分を含有する、請求項12記載
の正電荷を持つ微孔質膜。 - 【請求項14】 スペーサー基が、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、
ヒドロキシアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキルヒドロ
キシアルキル、アルキルアミノアルキル、およびアルキルアミドよりなる群から
選ばれた1または2以上の部分を含有する、請求項12記載の正電荷を持つ微孔質
膜。 - 【請求項15】 ジアリルアミンコポリマーまたはアクリルコポリマーが重
合したアクリルモノマーを含有する、請求項5または6記載の正電荷を持つ微孔
質膜。 - 【請求項16】 アクリルモノマーがアクリロイルアミノアルキルまたはア
クリロイルオキシアルキルモノマーである、請求項15記載の正電荷を持つ微孔質
膜。 - 【請求項17】 ジアリルアミンコポリマーが1種または2種以上の重合し
た窒素含有コモノマーを含有する、請求項5記載の正電荷を持つ微孔質膜。 - 【請求項18】 1種または2種以上の重合した窒素含有コモノマーが、第
四級アンモニウム基を保有するコモノマーおよび第三級アミノ基を保有するコモ
ノマーよりなる群から選ばれる、請求項17記載の正電荷を持つ微孔質膜。 - 【請求項19】 架橋剤がN− (アルコキシメチル) アクリルアミドである
、請求項8記載の正電荷を持つ微孔質膜。 - 【請求項20】 アクリルモノマーがアクリロイルアミノアルキルまたはア
クリロイルオキシアルキル・トリアルキルアンモニウムハロゲン化物である、請
求項8または19記載の正電荷を持つ微孔質膜。 - 【請求項21】 アクリルコポリマーが、グリシジルアルキルアクリレート
、メタクリロイルオキシアルキル・トリアルキルアンモニウムハロゲン化物、お
よびメタクリロイルアミノアルキル・トリアルキルアンモニウムハロゲン化物よ
りなる群から選ばれた重合したモノマーを含む、請求項6記載の正電荷を持つ微
孔質膜。 - 【請求項22】 アクリルコポリマーがポリアミンに結合している、請求項
6記載の正電荷を持つ微孔質膜。 - 【請求項23】 ポリアミンがペンタエチレンヘキサミンである、請求項22
記載の正電荷を持つ微孔質膜。 - 【請求項24】 カチオン基が、カチオン基を有するグリシジル化合物との
反応によりポリエチレンイミンに結合している、請求項11記載の正電荷を持つ微
孔質膜。 - 【請求項25】 被膜がポリグリシジル化合物との反応により架橋している
、請求項11または24記載の正電荷を持つ微孔質膜。 - 【請求項26】 多孔質基体がポリマー基体を含む、請求項1〜25のいずれ
かに記載の正電荷を持つ微孔質膜。 - 【請求項27】 前記基体のポリマーが、ポリ芳香族、ポリスルホン、ポリ
オレフィン、ポリスチレン、ポリアミド、ポリイミド、フッ素ポリマー、ポリカ
ーボネート、ポリエステル、酢酸セルロース、および硝酸セルロースよりなる群
から選ばれる、請求項26記載の正電荷を持つ微孔質膜。 - 【請求項28】 前記基体のポリマーがポリスルホンである、請求項27記載
の正電荷を持つ微孔質膜。 - 【請求項29】 多孔質基体と、固定された正電荷を含有する架橋被膜とか
ら構成される、約25 mg/ml以上のタンパク質結合容量を有する、正電荷を持つ微
孔質膜。 - 【請求項30】 タンパク質がウシ血清アルブミンまたはイムノグロブリン
である、請求項29記載の正電荷を持つ微孔質膜。 - 【請求項31】 多孔質基体が親水性である、請求項29または30記載の正電
荷を持つ微孔質膜。 - 【請求項32】 多孔質担体とジアリルアミンコポリマーとを含み、該ジア
リルアミンコポリマーがスペーサー基を介して該コポリマーに結合した側鎖カチ
オン基を有する、正電荷を持つ微孔質膜の製造方法であって、下記工程を含む製
造方法: (a) 多孔質基体を用意し; (b) この基体に、エポキシ基と側鎖カチオン基とを有するジアリルアミンコポ
リマー、ポリアルキレンアミン、およびカチオン基を有するアミン反応性化合物
を含む組成物を接触させ; (c) 工程(b) で得られた基体を硬化させて正電荷を持つ膜を取得し;そして (d) 場合により、工程(c) で得られた膜を抽出処理して、その中の抽出性残渣
を除去する。 - 【請求項33】 ポリアルキレンアミンがペンタエチレンヘキサミンを含む
、請求項32記載の方法。 - 【請求項34】 アミン反応性化合物がグリシジルトリアルキルアンモニウ
ムハロゲン化物である、請求項32または33記載の方法。 - 【請求項35】 ジアリルアミンコポリマーがアクリルモノマーを含有する
、請求項32記載の方法。 - 【請求項36】 ジアリルアミンコポリマーが、(a) ジアリルアミンとメタ
クリロイルアミノプロピル・トリメチルアンモニウムクロリドとの混合物を重合
させてポリマーを得、そして(b) 工程(a) で得られたポリマーをエピクロロヒド
リンと接触させる、ことを含む方法により調製される、請求項35記載の方法。 - 【請求項37】 ジアリルアミンコポリマーが1種または2種以上の窒素含
有コモノマーを含有する、請求項36記載の方法。 - 【請求項38】 窒素含有コモノマーが、第四級アンモニウム基を保有する
コモノマーおよび第三級アミノ基を保有するコモノマーよりなる群から選ばれる
、請求項37記載の方法。 - 【請求項39】 窒素含有コモノマーが、ジアリルジメチルアンモニウムク
ロリド、ジメチルアミノプロピルメタクリルアミド、メタクリロイルアミノプロ
ピル・トリメチルアンモニウムクロリド、およびこれらの混合物よりなる群から
選ばれる、請求項37記載の方法。 - 【請求項40】 ポリアルキレンアミンがペンタエチレンヘキサミンを含む
、請求項33記載の方法。 - 【請求項41】 被膜形成用組成物が架橋剤を含有する、請求項40記載の方
法。 - 【請求項42】 架橋剤がポリグリシジル化合物である、請求項41記載の方
法。 - 【請求項43】 多孔質担体とジアリルアミンコポリマーとを含み、該ジア
リルアミンコポリマーがスペーサー基を介して該コポリマーに結合した側鎖カチ
オン基を有する、微孔質膜の製造方法であって、下記工程を含む製造方法: (a) 多孔質基体を用意し; (b) この多孔質基体に、ジアリルアミン、ジアリルジアルキルアンモニウムハ
ロゲン化物、第四級アンモニウム基を有するアクリルモノマーのコポリマー、お
よび架橋剤を含む組成物を接触させ; (c) 工程(b) で得られた基体を硬化させて正電荷を持つ膜を取得し;そして (d) 場合により、工程(c) で得られた膜を抽出処理して、その中の抽出性残渣
を除去する。 - 【請求項44】 架橋剤がN−(イソブトキシメチル) アクリルアミドであ
る、請求項43記載の方法。 - 【請求項45】 第四級アンモニウム基を有するアクリルモノマーが、第四
級アンモニウム基を有するアクリルアミドまたはアクリル酸エステルである、請
求項43または44記載の方法。 - 【請求項46】 多孔質担体とアクリルポリマーとを含み、該アクリルポリ
マーが該ポリマーに結合した側鎖カチオン基を有する、微孔質膜の製造方法であ
って、下記工程を含む製造方法: (a) 多孔質基体を用意し; (b) この基体に、側鎖カチオン基とエポキシ基とを有するアクリルコポリマー
および側鎖カチオン基を有するように変性したポリアルキレンアミンを含む組成
物を接触させ; (c) 工程(b) で得られた基体を硬化させて正電荷を持つ膜を取得し;そして (d) 場合により、工程(c) で得られた膜を抽出処理して、その中の抽出性残渣
を除去する。 - 【請求項47】 アクリルコポリマーが、グリシジルアルキルアクリレート
とメタクリロイルオキシアルキルもしくはメタクリロイルアミノアルキル・トリ
アルキルアンモニウムハロゲン化物とを含む、請求項46記載の方法。 - 【請求項48】 ポリアルキレンアミンがペンタエチレンヘキサミンを含む
、請求項46記載の方法。 - 【請求項49】 ペンタエチレンヘキサミンが、グリシジルトリメチルアン
モニウムクロリドにより変性したペンタエチレンヘキサミンである、請求項48記
載の方法。 - 【請求項50】 多孔質基体と、側鎖カチオン基を有するポリアルキレンア
ミンを含む架橋被膜とから構成された、正電荷を持つ微孔質膜の製造方法であっ
て、下記工程を含む方法: (a) 多孔質基体を用意し; (b) この基体に、架橋剤と該ポリアルキレンアミンとを含む被膜形成用組成物
を接触させ; (c) 工程(b) で得られた基体を硬化させて正電荷を持つ膜を取得し;そして (d) 場合により、工程(c) で得られた膜を抽出処理して、その中の抽出性残渣
を除去する。 - 【請求項51】 カチオン基が第四級アンモニウムである、請求項32、43、
46および50のいずれかに記載の方法。 - 【請求項52】 ポリアルキレンアミンがポリエチレンイミンを含む、請求
項50記載の方法。 - 【請求項53】 カチオン基がスペーサー基を介してポリアルキレンアミン
に結合している、請求項50記載の方法。 - 【請求項54】 スペーサー基が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミ
ノ、アミノアルキル、アミド、アルキルアミド、エステル、およびアルコキシア
ルキルよりなる群から選ばれた1または2以上の部分を含有する、請求項53記載
の方法。 - 【請求項55】 スペーサー基が、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、
ヒドロキシアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキルヒドロ
キシアルキル、アルキルアミノアルキル、およびアルキルアミドよりなる群から
選ばれた1または2以上の部分を含有する、請求項53記載の方法。 - 【請求項56】 カチオン基が、カチオン基を有するグリシジル化合物との
反応によりポリエチレンイミンに結合している、請求項52記載の方法。 - 【請求項57】 グリシジル化合物がグリシジルトリメチルアンモニウムク
ロリドである、請求項56記載の方法。 - 【請求項58】被膜がポリグリシジル化合物により架橋されている、請求項
50および52〜57のいずれかに記載の方法。 - 【請求項59】 ポリグリシジル化合物がポリアルキレングリコールポリグ
リシジルエーテルである、請求項58記載の方法。 - 【請求項60】 抽出を水中で実施する、請求項32〜59のいずれかに記載の
方法。 - 【請求項61】 多孔質基体が親水性である、請求項32〜59のいずれかに記
載の方法。 - 【請求項62】 多孔質基体がポリマーを含む、請求項32〜61のいずれかに
記載の方法。 - 【請求項63】 多孔質基体が、ポリ芳香族、ポリスルホン、ポリオレフィ
ン、ポリスチレン、ポリアミド、ポリイミド、ポリカーボネート、ポリエステル
、フッ素ポリマー、およびセルロース系ポリマーよりなる群から選ばれたポリマ
ーを含む、請求項62記載の方法。 - 【請求項64】 多孔質基体がポリスルホンを含む請求項62記載の方法。
- 【請求項65】 請求項32〜64のいずれかに記載の方法により製造された膜
。 - 【請求項66】 請求項1〜55および65のいずれかの正電荷を持つ微孔質膜
を備えた装置。 - 【請求項67】 流体から負電荷を持つ物質を分離する方法であって、該流
体を、請求項1〜32および65のいずれかに記載の正電荷を持つ微孔質膜と接触さ
せて、負電荷を持つ物質を該膜に吸着させるようにすることを含む方法。 - 【請求項68】 前記負電荷を持つ物質が生物学的分子を含有する、請求項
67記載の方法。 - 【請求項69】 生物学的分子が、ポリペプチド、アミノ酸、核酸、および
これらの組合わせよりなる群から選ばれる、請求項68記載の方法。 - 【請求項70】 負電荷を持つ物質が核酸、エンドトキシン、宿主細胞タン
パク質、ウイルス、および脂質を含有する、請求項67記載の方法。 - 【請求項71】 核酸とタンパク質とを含む流体から核酸を分離する、請求
項67記載の方法。 - 【請求項72】 タンパク質が抗体である、請求項70記載の方法。
- 【請求項73】 ウイルスがアデノウイルスである請求項70記載の方法。
- 【請求項74】 多孔質基体と、固定された正電荷を含有する架橋被膜、と
から構成される、約5mg/ml 以上の核酸結合容量を有する、正電荷を持つ微孔質
膜。
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