JP2002536439A - 基質メタロプロテイナーゼの阻害剤としてのピリミジン−2,4,6−トリオン類 - Google Patents
基質メタロプロテイナーゼの阻害剤としてのピリミジン−2,4,6−トリオン類Info
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Abstract
Description
ルキニル、置換化アルキニル、アルコキシ、置換化アルコキシ、アリールオキシ
又はアルキルアルコキシであり、そして R2 はアリールオキシである)、 式Iの酸化合物の医薬的に許容される塩、及びそのプロドラッグに関する。
関与する癌、特に皮膚癌、乳癌、前立腺癌、大腸癌、肺癌、及び胃癌の治療又は
制御のために有用な基質メタロプロテアーゼ阻害剤である。本発明の化合物は細
胞外基質の無秩序な分解が関与するその他の疾病、例えばリウマチ様関節炎、変
形性関節症、多発性硬化症、角膜潰瘍、歯周病等のためにも有用である。
へと変換されうる化合物である。好ましくは、プロドラッグは式Iの化合物のア
シルもしくはアルキルメチルエーテル誘導体又はその医薬的に許容される塩であ
る。
炭素原子を含む直鎖又は枝分れアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、t−ブチル及びペンチル、ヘキシル等
を意味する。
及びアリールにより置換されたアルキルを意味する。
なくとも2個の炭素原子と、少なくとも一組の二重結合を含む直鎖又は枝分れ炭
化水素基、例えばエテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル等
を意味する。
ゲン及びアリールにより置換されたアルケニルを意味する。
個の炭素原子と、少なくとも一組の三重結合を含む直鎖又は枝分れ炭化水素基を
意味する。
ゲン及びアリールにより置換されたアルキニルを意味する。
又は枝分れアルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポ
キシ、ブトキシ、t−ブトキシ等を意味する。
ゲン及びアリールにより置換されたアルコキシを意味する。
置換化アルコキシ基との組合せを意味する。
、それは未置換のものであるか、又は1又は複数、好ましくは1〜3個の置換基
、例えばアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ及びハロゲンにより置換されている
。芳香炭素環の例はフェニル及びナフチルである。芳香複素環の例はピリジノ、
ピロロ、チエニル、ピラザロ、イミダザロ、チアザロ、オキサザロ、トリアザロ
、テアトラザロ、オキサジアザロ、チアジアゾロ、ベンゾフリル、ベンゾチエニ
ル、ベンズインダザロ、ベンゾトリアザロ、キノロリル、イソキノリル及びイン
ドリルである。最も好ましくは、アリールは未置換のフェニル基、又は1もしく
は複数、好ましくは1〜3個の置換基、例えばハロゲン、アルキル、ヒドロキシ
、アルコキシ及びハロゲンにより置換されたフェニル基である。
しくはブチリル、又は芳香族カルボン酸に由来する基、例えばベンゾイルを意味
する。アルカン酸上の置換基の例には下記の1又は複数が挙げられる:ヒドロキ
シ、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、チオアルキル、カルボキシ、カルボン酸誘
導体又はアルキルスルフェニル等。芳香族カルボン酸上の置換基の例には下記の
1又は複数が挙げられる:ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、
アルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ等。
ある。より好ましくは、R1 は水素、最大7個の炭素原子を含むアルキル、最大
7個の炭素原子を含む置換化アルキル(好ましくはヒドロキシメチル)、又は最
大5個の炭素原子を含む置換化アルコキシ(好ましくはベンジルオキシ)である
。
。
ジン−2,4,6−トリオン、5−ヘキシル−5−(4−フェノキシフェニル)
ピリミジン−2,4,6−トリオン、5−ベンジルオキシメチル−5−(4−フ
ェノキシフェニル)ピリミジン−2,4,6−トリオン及び5−(2−ヒドロキ
シエチル)−5−(4−フェノキシフェニル)ピリミジン−2,4,6−トリオ
ンである。
ジイソプロピルアミド、又はリチウムビス(トリメチルシリル)アミドにより、
非プロトン溶媒、例えばテトラヒドロフラン(THF)の中で処理することによ
り調製される。得られるアニオンを次にジメチルカルボネート又はメチルクロロ
ホルメートと、室温乃至還流温度で反応させ、式III の化合物を形成させる。
のナトリウムメトキシドの中で、還流しながら反応させることにより調製される
。
ジイソプロピルアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドと、非プロト
ン溶媒、例えばTHFの中で反応させ、アニオンを形成させる。そのアニオンを
次にアルキルハライド、例えばヨウ化メチル、臭化ヘキシル、臭化アリル又はベ
ンジルクロロメチルエーテルにより、室温から還流温度へと温度を変えながら処
理する。N−置換化−2,4,6−トリオン類をクロマトグラフィーにより除去
し、所望の式Iの化合物が得られる。
ムジイソプロピルアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドと、非プロ
トン溶媒、例えばTHFの中で反応させることにより調製する。得られるアニオ
ンをアルキルハライド、例えばヨウ化メチル、臭化ヘキシル、臭化アリル又はベ
ンジルクロロメチルエーテルで、室温から還流温度へと温度を変えながら処理す
る。
の化合物を強塩基、例えば水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、
リチウムビス(トリメチルシリル)アミドと、非プロトン溶媒、例えばTHFの
中で反応させることによっても調製される。得られるアニオンを次にエチレンオ
キシドで処理する。他方、R1 がヒドロキシメチルである式Vの化合物の場合、
式Vの化合物は式III の化合物ジメチル2−(2−プロペニル)−2−(4−フ
ェノキシフェニル)マロネートのオゾンにより酸化解し、そして得られるオゾニ
ドをホスフィン又はチオールで還元してアルデヒドにし、それを還元剤、例えば
硼水素ナトリウムを利用してアルコールへと還元することによっても調製される
。
、80〜100℃にて、反応が完了するのに必要な時間加熱することにより調製
する。
へと変換させてよい。適当な塩は無機塩基に由来するもの、例えばナトリウム、
カリウム又はカルシウム塩だけでなく、有機塩基、例えばエチレンジアミン、モ
ノエタノールアミン又はジエタノールアミンに由来するものである。
ることにより、又はハロメチルアルキルエーテルを式Iの化合物と公知の方法に
より反応させることにより作られる。
タロプロテアーゼを阻害し、それ故ゼラチナーゼ−A及び/又はゼラチナーゼ−
Bの過剰発現が関与する癌、特に皮膚癌、乳癌、前立腺癌、大腸癌、肺癌及び胃
癌の治療又は制御に有用である。本発明の化合物は細胞外基質の無秩序な分解が
関与する疾病、例えばリウマチ様関節炎、変形性関節症、多発性硬化症、角膜潰
瘍、歯周病等にも有用である。
ショニング培地から精製した。この酵素をプロの状態で−80℃にて保存し、そ
して使用する前に1mMのアミノフェニルマーキュリアセテート(APMA)で3
7℃で1時間処理することにより活性化し、そして使用前に反応バッファーに対
して透析した。ヒト好中球ゼラチナーゼ(95kDa のゼラチナーゼ)を公知の方
法に従いNSO細胞のコンディショニング培地から精製した。この酵素を同様に
チモゲン状態で−80℃で保存した。それをトリプシン(5μg/ml)による3
7℃で1時間の処理、それに続く牛膵臓トリプシン阻害剤を50μg/mlとなる
ように添加することにより活性化させた。ヒトマトリリシンは細菌発現システム
からユビキチン融合構築体として獲得した。Welch, A.R., Holmar, C.M., Browh
er, M.F., Gehring, M.R., Kan, C-C., & Van Wart, H.F. (1995) Arch. Bioche
m, Biophys. 324, 59-64。マトリリシンの成熟形態は1mMのAPMAによる活性
化(1時間、37℃)の後に精製し、そしてその活性酵素を−80℃で保存した
。ヒトコラゲナーゼ−3の触媒ドメインをマトリリシンと似た方法で得た。この
研究のために用いたコラゲナーゼ−3の最終形態は全長コラゲナーゼ配列由来の
残基Tyr104−Asn274から成る。ヒトストロメリシン−1の触媒ドメインを
E.コリ発現を介して作り、そして公知の方法に従って精製した。この活性化触
媒ドメインを−80℃で保存した。
Cys(Me)−His−Ala−Lys(NMA)−NH2 。(Dnp=ジニ
トロフェニル;Cha=シクロヘキシルアラニン;Cys(Me)=S−メチル
システイン;Lys(NMA)=Nε−メチル−アントラノニル−リシン)。ス
トック溶液をDMSOで調製した。式Iの化合物(阻害剤)のストック溶液もD
MSOで調製した。反応体は全て酵素のための表示のバッファーの中で5%(v
/v)の正味の最終DMSOレベルを有した。
mMのトリスHCl、200mMのNaCl、5mMのCaCl2 、20μMのZnC
l2 、0.05%(wt/v)のBrij−35とした。マトリリシン及びコラ
ゲナーゼ−3の触媒ドメインの場合、バッファー組成はpH7.5、50mMのHe
pes、200mMのNaCl、5mMのCaCl2 、20μMのZnCl2 、0.
05%(wt/v)のBrij−35とした。全てにおいて最終基質濃度は10
μMとした。酵素のおよその濃度は下記の通りである:ゼラチナーゼ−A、0.
8nM;ゼラチナーゼ−B、0.5nM;コラゲナーゼ−3、0.4nM;マトリリシ
ン10nM。ペプチド解裂アッセイを実施するため、バッファー及び式Iの化合物
を含む槽を37℃に予備平衡化し、次いで反応を酵素及び基質の濃度ストックの
連続添加により開始させ、そしてインキュベーションを37℃で続けた。30分
と120分との間の連続時点において、50μlのアリコートを取り出し、そし
て黒い平底マイクロタイタープレートのウェルの中に150μlの30mMのED
TA(pH7.4)を添加することにより酵素反応を停止させた。基質変換の度合
いは停止反応液の蛍光を測定することにより調べた(励起波長:355nm;発光
波長:460nm)。阻害剤の不在下で陽性コントロールを流した。陰性コントロ
ールは酵素を有さず、そして有意な自発解裂を示さなかった。
比は、基質変換率が全ての状況で<20%であったことを示す。各阻害剤濃度で
の率を蛍光経過時間に対する線形最小二乗フィットから得た。阻害剤濃度[I]
での阻害率は下記のように計算した: %inh[I]=100(1−[I]速度/PC速度) ここで、 %inh[I]=阻害剤濃度[I]での阻害率 [I]速度=阻害剤濃度[I]での速度 PC速度=陽性コントロールの速度
ィットさせることによって得た: %inh[I]=100(([I]/(IC50+[I]))
いて試験したが、但しプロトコールは変えた。アッセイバッファーはpH6.5、
50mMのMes、2.5mMのEDTA、5mMのCaCl2 及び0.05%(wt
/v)のBrij−35とした。基質濃度は10μMとし、そして酵素濃度は1
0nMとした。反応は周囲温度で行った。バッファー、基質及び阻害剤を適量、黒
い平底マイクロタイタープレートのウェルの中で組合せた。反応は酵素ストック
のアリコートの添加により開始させ、そして60分後に蛍光を直接測定した。陽
性コントロールを阻害剤の不在下で流した。陰性コントロールは酵素を含まず、
そしてアッセイの間無限の上昇を示した。酵素反応を補正するため、このバック
グランド蛍光値を陽性コントロール及び阻害反応の値から差し引いた。%inh[I
]は下記の通りに計算した: %inh[I]=100(1−Fluor[I]/Fluor PC) ここで、Fluor[I]=阻害剤濃度[I]で観察された60分目での補正
蛍光値 Fluor PC=陽性コントロールについて観察された60分目での
補正蛍光値
せることにより得た。
トリオン B=5−ヘキシル−5−(4−フェノキシフェニル)ピリミジン−2,4,6
−トリオン C=5−ベンジルオキシメチル−5−(4−フェノキシフェニル)ピリミジン
−2,4,6−トリオン D=5−(2−ヒドロキシエチル)−5−(4−フェノキシフェニル)ピリミ
ジン−2,4,6−トリオン
製剤の形態で利用でき、それは例えば錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、ハード又はソフ
トゼラチンカプセル、溶液、乳液又は懸濁液の形態で経口投与できうる。それら
は座薬の形態で直腸に、又は例えば注射溶液の形態で非経口投与されてもよい。
体で調剤されうる。ラクトース、メイズスターチ又はその誘導体、タルク、ステ
アリン酸又はその塩がかかる担体として、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、及びハード
ゼラチンカプセルのために利用されうる。ソフトゼラチンカプセルのために適当
な担体は植物油、ワックス、脂肪、半固体又は液体ポリオールである。しかしな
がら活性物質の種類に依存して、一般にソフトゼラチンカプセルには担体は必要
でないであろう。溶液及びシロップの製造のために適当な担体は、水、ポリオー
ル、サッカロース、転化糖及びグルコースである。注射溶液のための適当な担体
は水、アルコール、ポリオール、グリセリン及び植物油である。座薬のために適
当な担体は天然油又は硬化油、ワックス、脂肪及び半固体ポリオールである。
着色料、風味料、浸透圧改変のための塩、被覆剤又は酸化防止剤を含んでよい。
これらは更にその他の治療的に有用な物質を含んでよい。
ラチナーゼ−Bの過剰発現が関与する癌、特に皮膚癌、乳癌、前立腺癌、大腸癌
、肺癌及び胃癌の治療及び制御に利用できうる。本発明の化合物は細胞外基質の
無秩序な分解の関与するその他の疾病、例えばリウマチ様関節炎、変形性関節症
、多発性硬化症、角膜潰瘍、歯周病、等にも有用である。その用量は広範囲に及
び、そして各個別のケースの個体の要求に応じて調整されるであろう。一般に、
成人への経口又は非経口投与の場合、約10mg〜1000mg、そして好ましくは
100mg〜500mgの毎日の用量が適当であり、しかしながら好都合ならその上
限値を超えてもよいことがある。毎日の投与は単独投与として、又は分割投与と
して投与でき、又は非経口投与の場合、連続点滴として付与してもよい。
ヒドロフラン、そしてEtOAcは酢酸エチルを意味する。
0%のNaH1.02g;0.61g、25.6mmol)にドライTHF(10ml
)中のメチル(4−フェノキシフェニル)アセテート(2.7g、11.1mmol
)を加えた。得られる混合物を室温で30分撹拌し、次いでジメチルカルボネー
ト(4.0g、3.75mL、44.4mmol)を加えた。その反応混合物を一夜還
流加熱し、次いで室温にまで冷却し、1NのHCl(60ml)でクエンチングし
、そしてエーテルで抽出した(2×100ml)。合わせた有機抽出物を水、次い
でブラインで洗い、乾かし(Na2 SO4)、濃縮し、そしてHPLC(ポラシル
)を利用し、15%のEtOAc/ヘキサンで溶出させて精製し、2.56gの
ジメチル2−(4−フェノキシフェニル)マロネートが白色固体として得られた
: 1H NMR(200mHz ,CDCl3)δ7.39−6.92(9H,m)、
4.65(1H,s)、3.75(6H,s)。
応させることにより調製)にジメチル2−(4−フェノキシフェニル)マロネー
ト(1.0g、3.33mmol)、次いで尿素(0.4g、6.66mmol)を加え
た。得られる白色反応混合物を24時間還流し、次いで0℃にまで冷やし、そし
て3NのHClで酸性にした。その白色固体を濾過し、そして水で洗い、そして
乾燥させて900mgの粗生成物を得た。それをEtOAc/ヘキサン(1:1)
で粉砕して更に精製し、5−(4−フェノキシフェニル)ピリミジン−2,4,
6−トリオンが白色粉末として得られた:(830mg): 1H NMR(400
mHz ,CDCl3) 3:2ケト/エノール型δ11.38(2xNHケト型、s
)、10.58(2xNHエノール型、s)、7.46−6.91(9H,m)
、4.85(H−5,s);HRMS C16H12N2 O4 の計算値 296.0
796;実験値 296.0806。
、0.405mmol)に5−(4−フェノキシフェニル)ピリミジン−2,4,6
−トリオン(100mg、0.34mmol)を加えた。その混合物を室温で30分撹
拌後、ヨウ化メチル(48.2mg、0.34mmol)を加えた。その反応液を室温
で3時間撹拌し、次いで更なるNaH(鉱油中60%、24mg;14mg、0.6
0mmol)、そしてヨウ化メチル(96.4mg、0.86mmol)を加えた。この反
応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで一夜還流した。その反応溶液をEtOA
cで希釈し、次いで1NのHClでクエンチングした。その有機層を分離させ、
水、ブラインで洗い、乾かし(Na2 SO4)、濃縮し、次いでChromato
tronでシリカゲルプレート(1000ミクロン)を用い、30%のEtOA
c/ヘキサン、次いで50%のEtOAc/ヘキサン、最後にEtOAcにより
クロマトグラフィー精製して、1,3−ジ−N−メチル−5−メチル−5−(4
−フェノキシフェニル)ピリミジン−2,4,6−トリオン(7.3mg)、1−
N−メチル−5−メチル−5−(4−フェノキシフェニル)ピリミジン−2,4
,6−トリオン(10.0mg)、そして5−メチル−5−(4−フェノキシフェ
ニル)ピリミジン−2,4,6−トリオン(27mg)が溶出順に得られた。
オンのスペクトル: 1H NMR(200mHz ,CD3 OD)δ7.37−6.
95(9H,m)、1.77(3H,s);HRMS C17H14N2 O4 の計算
値 310.0954;実験値 310.0963。 1−N−メチル−5−メチル−5−(4−フェノキシフェニル)ピリミジン−
2,4,6−トリオンのスペクトル: 1H NMR(200mHz ,CDCl3)δ
8.38(1NH,s)、7.39−6.92(9H,m)、3.31(3H,
s)、1.86(3H,s);HRMS C18H16N2 O4 の計算値 324.
1110;実験値 324.1116。 1,3−ジ−N−メチル−5−メチル−5−(4−フェノキシフェニル)ピリ
ミジン−2,4,6−トリオンのスペクトル: 1H NMR(200mHz ,CD
Cl3)δ7.38−6.91(9H,m)、3.34(6H,s)、1.85(
3H,s);HRMS C19H18N2 O4 の計算値 338.1267;実験値
338.1267。
サンで洗浄、86.4mg、3.6mmol)にジメチル2−(4−フェノキシフェニ
ル)マロネート(900mg、3.0mmol)を慎重に添加した。得られる混合物を
室温で1時間撹拌し、次いで1−ヨードヘキサン(1.27g、0.89mL、6
.0mmol)を加えた。その反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで一夜還流加
熱した。その反応液を室温にまで冷やし、そして1NのHCl(20ml)でクエ
ンチングし、そしてエーテルで抽出した(2×40ml)。その合わせた有機抽出
物を飽和Na2 S2 O3 、水、次いでブラインで洗浄し、乾かし(Na2 SO4)
、濃縮し、そしてChromatotronを用い、シリカゲルプレート(40
00ミクロン)で、13%のEtOAc/ヘキサンで溶出させながらクロマトグ
ラフィーにかけ、950mgのジメチル2−(4−フェノキシフェニル)−2−n
−ヘキシルマロネートが粘性油として得られた。 1H NMR(200mHz ,C
DCl3)δ7.39−6.92(9H,m)、3.75(6H,s)、2.10
(2H,t)、1.29(8H,m)、0.87(3H,t)。
ルゴン下で、Mgチューニング(90mg、3.70mmol)、ドライCH3 OH(
2ml)、2滴のCCl4 及び触媒量のMg粉末を加えた。発熱反応が生じ、そし
て水素ガスの発生が認められた。一次発熱反応が静まったら、その反応混合物を
1時間還流加熱し、次いで室温にまで冷やした。ジメチル2−(4−フェノキシ
フェニル)−2−n−ヘキシルマロネート(500mg、1.30mmol)及び尿素
(162mg、2.70mmol)をMg(OCH3)2 に加えた。この反応混合物を8
5〜90℃で1時間加熱し、次いで過剰のCH3 OHを流動ペーストが得られる
まで留去し、そしてこのペーストを85〜90℃で一夜加熱した。その反応体を
室温にまで冷やし、EtOAcで希釈し、そして1NのHClで洗った。その酸
性水性層をEtOAcで再抽出した。合わせたEtOAc抽出物を水、ブライン
で洗い、乾かし(MgSO4)、そして濃縮した。得られる油をHPLC(ポラシ
ル)により、溶出液として30%のEtOAc/ヘキサンを用いて精製し、33
0mgの5−n−ヘキシル−5−(4−フェノキシフェニル)ピリミジン−2,4
,6−トリオンが白色の泡として得られた。: 1H NMR(400mHz DMSO−d6)δ11.71(2NH,s)、
7.42−6.99(9H,m)、2.22(2H,t)、1.24(8H,m
)、0.85(3H,t);HRMS C22H24N2 O4 の計算値 380.1
736;実験値 380.1740。
キサンで洗浄、0.22g、9.2mmol)にジメチル2−(4−フェノキシフェ
ニル)マロネート(2.5g、8.33mmol)を慎重に加えた。得られる混合物
を室温で30分撹拌し、次いでベンジルクロロメチルエーテル(1.43g、1
.27mL、9.16mmol)を加えた。その反応混合物を室温で一夜撹拌し、そし
て飽和NH4 Clでクエンチングし、次いでエーテルで抽出した(100ml)。
そのエーテル抽出物を乾かし(MgSO4)、そして濃縮して4.0gの粘性油が
得られた。それをHPLC(ポラシル)を用い、15%のEtOAc/ヘキサン
で溶出させながら精製し、2.1gのジメチル2−ベンジルオキシメチル−2−
(4−フェノキシフェニル)マロネートが粘性油として得られた: 1H NMR
(200mHz ,CDCl3)δ7.39−6.92(9H,m)、3.75(6H
,s)、2.10(2H,t)、1.29(8H,m)、0.87(3H,t)
。
4.76mmol)、ドライCH3 OH(3.0ml)、1滴のCCl4 、触媒量のM
g粉末から調製した。これにジメチル2−ベンジルオキシメチル−2−(4−フ
ェノキシフェニル)マロネート(700.0mg、1.67mmol)、尿素(208
.0g、3.47mmol)を加え、そしてこの混合物を還流加熱し、そして過剰量
のCH3 OHをペーストが得られるまで留去させた。得られるペーストを85−
90℃で一夜加熱した。実施例4に記載の通りの作業は、濃縮の後、粘性油(0
.75g)を供し、それをシリカゲルプレート(4000ミクロン)及び40%
のEtOAc/ヘキサンを用いるChromatotronによるクロマトグラ
フィーにかけ、180mgの5−ベンジルオキシメチル−5−(4−フェノキシフ
ェニル)ピリミジン−2,4,6−トリオンが白色固体として得られた: 1H NMR(400mHz ,DMSO−d6)δ8.01(2NH,s)、7
.38−6.94(15H,m)、4.58(2H,s)、4.27(2H,s
);HRMS C24H20N2 O5 の計算値 416.1372;実験値 416
.1383。
ート(2.56g、8.54mmol)の溶液を−78℃に冷却し、次いでリチウム
ジイソプロピルアミン(THF中2Mの溶液2ml、9.8mmol)を加えた。その
反応液を−78℃で1時間撹拌し、次いで臭化アリル(11.4mg、9.4mmol
)を加えた。その反応液を−78℃で3時間撹拌し、次いで室温にまで温め、そ
して75℃で油浴の中で反応がTLCにより完了されたことが示されるまで加熱
した。その反応液を室温にまで冷却し、そして1NのHClでクエンチングした
。エーテルによる抽出及びそのエーテル抽出物の乾燥(MgSO4)は、粗生成物
を供した。EtOAcを利用したシリカゲル60(70−230メッシュ)での
濾過による精製、その後の11%のEtOAc/ヘキサンを用いてHPLC(ポ
ラシル)は、1.8gのジメチル2−(2−プロペニル)−2−(4−フェノキ
シフェニル)マロネートを粘性油として供した: 1H NMR(200mHz ,CDCl3)δ7.4−6.85(9H,m)、5
.75(1H,m)、5.05(2H,m)、3.75(6H,s)、3.1(
2H,d)。
ェノキシフェニル)マロネートの溶液(1.8g、5.3mmol)を−70℃に冷
やし、次いでO3 を青色が残るまで吹き込んだ。この青色溶液をアルゴンで脱気
し、そして−70℃で撹拌しながらPh3 P(4.0g、15.2mmol)で処理
し、そして室温にまでゆっくりと温めた。濃縮、それに続く20%のEtOAc
/ヘキサンを利用するHPLC(ポラシル)による精製は1.66gのアルデヒ
ドを油として供した。これをCH3 OH(150ml)に溶かし、そしてNaBH 4 (0.184g、4.85mmol)を加え、そしてその反応液を室温で30分撹拌
した。濃縮の後、その残渣をEtOAcに溶かし、そして水、ブラインで洗い、
次いで乾かし(MgSO4)、そして濃縮したジメチル2−(2−ヒドロキシエチ
ル)−2−(4−フェノキシフェニル)マロネート及びその誘導ラクトンの混合
物1.55gが得られた。
4.76mmol)、3mlのCH3 OH、1滴のCCl4 及び触媒量のMg粉末から
調製した。これにジメチル2−(2−ヒドロキシエチル)−2−(4−フェノキ
シフェニル)マロネート及びその誘導ラクトンの上記の混合物を加え、その混合
物を還流加熱し、そして過剰量のCH3 OHをペーストが得られるまで留去した
。得られるペーストを85〜90℃で8時間加熱し、次いで室温にまで冷却した
。その反応液をEtOAc及び10mlの1NのHClに分配した。そのEtOA
c層を分け、乾かし(Na2 SO4)、そして濃縮して600mgの粗生成物が得ら
れた。Chromatotronを利用し、シリカゲルプレート(2000ミク
ロン)を用い、EtOAcで溶出させるクロマトグラフィーは120mgの純5−
(2−ヒドロキシエチル)−5−(4−フェノキシフェニル)ピリミジン−2,
4,6−トリオンを白色固体として供した: IR(KBr)3214、3100、1765(sh)、1705cm−1; 1 H NMR(400mHz ,DMSO−d6)δ11.48(2H,brs,N−
H)、7.45−6.95(9H,m)、4.85(1H,t,OH)、3.5
0(2H,m)、2.50(2H,m);HRMS C18H16N2 O5 の計算値
340.1059、実験値 340.1055。
)と共に粒状化する。 3.工程2の顆粒を50℃で乾かす。 4.工程3の顆粒を適当な混練装置に適す。 5.品目5を工程4の混練顆粒に加え、そして5分混合する。 6.工程5の顆粒を適当なプレスで圧窄する。 7.適当なエアースプレーシステムを用い、工程6の中核をヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース6cps−2910、タルク及び二酸化チタンを含むフィル
コート懸濁物でコーティングする。
Claims (14)
- 【請求項1】 式Iの化合物 【化1】 (式中、 R1 は水素、アルキル、置換化アルキル、アルケニル、置換化アルケニル、ア
ルキニル、置換化アルキニル、アルコキシ、置換化アルコキシ、アリールオキシ
又はアルキルアルコキシであり;そして R2 はアリールオキシである)、式Iの酸化合物の医薬的に許容される塩、及
びそのプロドラッグ。 - 【請求項2】 R2 がパラ位にある、請求項1記載の化合物。
- 【請求項3】 R2 がフェノキシである、請求項2記載の化合物。
- 【請求項4】 R1 が水素、アルキル置換化アルキル、又はアルコキシであ
る、請求項3記載の化合物。 - 【請求項5】 R1 が置換化アルコキシ又はアルキルアルコキシである、請
求項3記載の化合物。 - 【請求項6】 R1 がベンジルオキシである、請求項3記載の化合物。
- 【請求項7】 5−メチル−5−(4−フェノキシフェニル)ピリミジン−
2,4,6−トリオン。 - 【請求項8】 5−ヘキシル−5−(4−フェノキシフェニル)ピリミジン
−2,4,6−トリオン。 - 【請求項9】 5−ベンジルオキシメチル−5−(4−フェノキシフェニル
)ピリミジン−2,4,6−トリオン。 - 【請求項10】 5−(2−ヒドロキシエチル)−5−(4−フェノキシフ
ェニル)ピリミジン−2,4,6−トリオン。 - 【請求項11】 医薬として利用するための請求項1〜10のいずれか1項
記載の化合物。 - 【請求項12】 請求項1〜10のいずれか1項記載の化合物及び医薬的に
許容される担体を含んで成る医薬組成物。 - 【請求項13】 皮膚癌、乳癌、前立腺癌、大腸癌、肺癌、胃癌、リウマチ
様関節炎、変形性関節症、多発性硬化症、角膜潰瘍又は歯周病の治療又は制御の
ための請求項1〜10のいずれか1項記載の化合物を含む医薬品の製造のための
かかる化合物の利用。 - 【請求項14】 本明細書、特に実施例記載の新規の化合物、組成物及びそ
の利用。
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