JP2002535645A

JP2002535645A - 偏光を使用する組織の画像形成

Info

Publication number: JP2002535645A
Application number: JP2000595125A
Authority: JP
Inventors: フルガム，ステイーブン・エフ
Original assignee: ニユートン・ラボラトリーズ・インコーポレーテツド
Priority date: 1999-01-25
Filing date: 2000-01-25
Publication date: 2002-10-22
Also published as: KR20010110346A; HK1041727A1; CN1341209A; EP1153280A2; NZ513118A; CA2371782A1; WO2000043750A2; AU2628200A; WO2000043750A3; WO2000043750A9

Abstract

(57)【要約】本発明は、組織形成異常を検出する目的で細胞核寸法分布を決定するために上皮組織からの直接の後方散乱光の差動的検出に関する。表面組織から直接後方散乱された光は偏波又は、角度分布又は、それら両者により下にある組織からの後方散乱された光から区別される。点測定の実施例と画像形成の実施例の両者が提示される。光の配送及び収集用の光学的システムは内視鏡的及び光フアイバー的システムを含む。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【関連出願】

本出願はその内容が引用によりここに組み入れられる１９９９年１月２５日出
願の米国仮出願第６０／１１７，２２１号の特典（benefit）を請求する。

【０００２】

【発明の背景】

癌の病変の９０％より多くは器官の上皮に関する。結腸直腸（colorectal）、
食道（esophageal）、膀胱（bladder）、頚管（cervical）及び喉頭（oral）癌
の様な上皮癌の最も共通した形式の幾つかは形成異常（dysplasia）と呼ばれる
、良く規定された、検出可能な前癌段階を有する。形成異常は規定された腫瘍遺
伝子及び腫瘍抑制遺伝子の突然変異のシーケンシャルな累積により特徴付けられ
る。もし検出されれば、該形成異常の病変の絶対多数は治る。上皮癌のこの前癌
段階の検出と治療への臨床的努力は死亡率を減じることを示して来た。

【０００３】上皮形成異常の診断は、それが典型的にポリープの様な巨視的構造を形成せず
、癌が展開した後でのみ視認可能になるのが通常であるために、困難な儘である
。上皮形成異常を検出する標準的方法はランダムな生検と該着色した生検材料の
病理学的検査に基づいている。しかしながら、ランダムな生検は高いサンプリン
グ誤差を有する。多くの場合、形成異常に対する危険では該上皮表面の１％より
少ししか検査されない。

【０００４】全ての種類の上皮形成異常は幾つかの共通の特性、すなわち細胞質比への核の
増加、核高色素症、そして増加した数を伴う上皮細胞核の拡大そして上皮細胞の
成層化、を有する。これらの良く特徴付けられた上皮変化にも拘わらず、分類す
ることは、経験のある病理学者間でも、高い観察者間不一致で示される様に、難
しい儘経過している。

【０００５】

【発明の概要】上皮の形成異常を検出する非侵襲性で、生体内の方法は上皮表面の監視と、人
間の前癌条件の病理学的診断を提供する。

【０００６】光学的技術は、それらが非侵襲性で、組織除去を要せず、生体内で行えるので
、ランダムな生検の置き換えとなるよう良く適合している。更に、それらは速く
（実時間で適用出来る）、比較的高価でなく、微視的規模で作動出来て、かくし
て非常に小さな形成異常なサイトを見出せる。後者はランダムな生検では非常に
ミスされ易いものである。

【０００７】本発明は、組織の様な濁った媒体の表面層内の散乱体（scatterer）に関する
情報を提供するために偏光の光散乱分光検査法（light scattering spectroscop
y）に関する。この過程は蛍光又は吸収スペクトルの特徴を利用する必要はなく
、むしろ上皮層の様な表面組織の散乱特性を利用する。それは人間の上皮の大き
な散乱体（細胞核）の特性を特徴付け出来て、人間の組織の経時的情報を提供し
、生体内で人間器官の実時間の形成異常を診断する。

【０００８】上皮組織の特徴を決定するための非偏光の光散乱分光検査法のアイデアは、そ
の全内容が引用によりここに組み入れられる、１９９７年１０月１０日出願の米
国出願第０８／９４８、７３４号及び１９９８年１０月９日出願の、米国に指定
された国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ９８／２１４５０号で説明されている。上皮での
光散乱の主な中心は周囲細胞質のそれより高い屈折率を有するミトコンドリヤ及
び核の様な細胞器官である。表面上皮細胞核からの後方散乱光は振動的波長（os
cillatory wavelength）依存の成分を有する。この成分の周期性は核寸法と共に
増大し、その振幅は該核の密度に関係付けられる。かくして、該振動的成分の振
幅と周波数を解析することにより、上皮核の密度及び寸法分布が決定出来る。正
常な核は特性直径（characterisic diameter）ｌ＝４−７μｍを有する。対照的
に、形成異常核は２０μｍ程も大きくなり得る。核の寸法と密度は生物学的組織
の新生物前癌性変化（neoplastic precancerous changes）の重要な指標である
。生体内で実時間で核寸法分布を測定する能力は臨床医療で価値ある応用を有す
る。これは食道、結腸、膀胱、口腔、頚管、他の様な種々の人間器官での前癌性
変化の診断を非侵襲性で、実時間に可能にする。

【０００９】上皮は人体の器官の表面をカバーする。上皮の厚さは２０μｍ（１つの細胞の
層）から２００−３００μｍ（多数の細胞の層）に及ぶ。上皮の下に比較的アセ
ルラー結合的（acellular connective）で、筋性の組織の層がある。形成異常は
該上皮に限定されるので、該上皮と下にある組織とに付随する信号間を区別する
ことが重要である。表面上皮核についての情報を担う後方散乱成分（backscatte
red component）が粘膜組織（mucosal tissue）から反射される光の中に存在す
る。しかしながら、それは普通は振幅が非常に小さく、下にある組織からの拡散
散乱（diffuse scattering）により形成される背景信号により容易にマスクされ
る。その成分を解析するためには該背景信号は除去されねばならない。該背景の
一般的スペクトル的特徴をモデル化することにより該拡散的背景は除去出来る。
しかしながら、実際の医療で該方策をより有用にし、生体内で、実時間で、そし
て種々の器官で形成異常を診断出来るようにするために、該散乱光の拡散的成分
を除去する、顕著に除去するより強固な方法を開発することが必要である。

【００１０】本発明は偏光分光検査法（polarized light spectroscopy）を使用することに
より上皮細胞の散乱的特徴を測定する方法を提供する。最初に偏波された光（po
larized light）は濁った媒体（組織は濁った媒体の例である）を通過する間に
その偏波性（polarization）を失う。他方該後方散乱された光は１回の散乱の後
に偏波性を保存している。かくして、該散乱光の非偏波成分を除去することによ
り、上皮細胞により散乱された光を区別することが出来る。該残留スペクトルは
、該核の寸法分布とそれらの密度が決定出来るように、更に解析され得る。

【００１１】本発明の好ましい実施例は組織の診断用に光フアイバーの光配送及び収集シス
テムを含んでいる。該光フアイバーシステムはプローブハウジングの近位と遠位
の端部に収容出来て、そこでは該遠位の端部は組織の生体内測定用に人体の種々
の管腔（lumen）内へ挿入可能である。偏光子（polarizer）が配送及び収集両フ
アイバーの遠位の端部上で使用される。光の偏波性を保存する光フアイバーを用
いると、該偏光子は該プローブの近位の端部に位置付けられる。３本のフアイバ
ーシステムでは、該プローブは中央の配送フアイバーと、組織から戻る光の２つ
の異なる偏波成分を収集する２本のオフセンター（off-center）収集フアイバー
を使用出来る。該偏光子は水晶、サフアイヤ（sapphire）又はカルサイト（calc
ite）の様な複屈折結晶材料とすることが出来る。該カルサイトは動作環境から
シールされねばならない。

【００１２】本発明のもう１つの好ましい実施例は形成異常を検出し画像形成するために偏
光（polarized light）を使用する画像形成システムを含んでいる。これらのシ
ステムは組織サンプルを画像形成するか又は内視鏡システムを使用して内部器官
の生体内画像形成を行うために使用出来る。

【００１３】核寸法分布に関する望ましい情報を担う、上皮組織からの直接後方散乱信号（
direct backscatter signal）と、そして該寸法解析の前に除去されねばならな
い、拡散後方散乱信号（diffuse backscatter signal）とは、該後方散乱光の偏
波とその角度分布（angular distribution）との両者により区別出来る。有用な
光散乱診断の好ましい実施例は両方の区別特性を利用する。この様な診断は光フ
アイバープローブを使用した、点測定であるか又は、偏波の差別用の偏波感応性
部品のみならず角度差別用にレンズ及び空間フイルターを使用する画像形成診断
である。光フアイバーの点測定システムとビデオ画像形成システムとの両者の実
施例が説明されるが、それらは生体内でそして実時間で形成異常組織の範囲を際
立たせることが出来る。

【００１４】増大した細胞核からの散乱光の波長依存性は光散乱分光検査法（light scatte
ring spectroscopy）を形成異常変化の検出に適用するための物理的基礎である
。透明で、均質な球からの平面電磁波の散乱の理論は１９０８年にミー（Mie）
により提供され、プロセスはミー散乱（Mie scattering）として知られる。該理
論は該散乱光の輝度（intensity）と偏波（polarization）とはそれで散乱され
る角度と共に変化することを示している。該輝度と偏波の分布は５つのパラメー
ターで決定され、すなわち、該球径、該球の屈折率、該球が埋め込まれる該媒体
の屈折率、該媒体内の入射光の波長そして入射光の偏波である。一般に、正常な
核は水のそれ（１．３３）に近い屈折率を有する媒体内の、５から７μｍの直径
と約１．４２又は一般には１．４０から１．４５の範囲にある屈折率を有する球
形で表され得る。形成異常の核は１０μｍ以上の直径を有する球と考慮出来る。

【００１５】組織を通る光の多くの拡散は粒子からの光の散乱に支配され波長より小さい同
質性にある。この散乱された輝度は該光の偏波面に直角な面内の全ての角度に対
し均一である。偏波面内では、該散乱された輝度は前後方向に２つの等しいロー
ブ（lobes）を形成し、偏波軸に直接沿って散乱される光はない。約１波長の直
径を有する散乱サイトでは、全散乱輝度は前方向で強いピークになり、後方散乱
輝度は非常に小さい。これらの比較的小さいサイトからの散乱が、該組織内での
より深くでの多数回散乱イベントの後で反対方向に該組織表面を出る散乱光より
優勢である。この様な光は非常に広い（拡散）角度分布を有し、本質的に偏波を
解消されている（depolarized）。組織の照明された範囲内の与えられた点で該
組織を出る光は、その照明された範囲内の全ての入り口点から散乱された光の和
であるから、個別散乱通路での偏波の異方性は全角度に亘り平均化される。

【００１６】対照的に、形成以上の核の様な該波長に比して比較的大きな直径を有する散乱
サイト（scattering site）は増加する直径と共に増加する後方散乱輝度（backs
cattered intensity）を示す。この後方散乱輝度は入射光の偏波を保持し、又、
典型的に幅で５度より小さい角度分布を有して鋭くピークとなっている。又これ
らの後方散乱角度分布でのローブも照明波長の変化と共に方向と輝度とをシフト
させ、該散乱サイトの直径を決めるため使用される分光検査的徴候（spectrosco
pic signature）を引き起こす。絶対的な後方散乱輝度は前方散乱輝度より例え
遙かに小さくても（典型的に、１０³の因数で小さい）、その狭い角度は、例え
光学的アパーチャーが小さな立体角を張る時でも、それが光フアイバー又は画像
形成システムにより効率よく収集出来ることを意味する。拡散的に後方散乱され
た光の収集効率は、同じ光学的アパーチャーでは、顕著に低い。典型的には、該
拡散光の約０．１％のみが該組織から２−３ｍｍに保持された単一光フアイバー
により収集される。適切に設計された光散乱分光検査プローブ（light scatteri
ng spectroscopy probe）では、かくして該後方散乱信号は該拡散散乱信号に等
しいかそれより強く出来る。

【００１７】下記で説明する光フアイバー、点測定システム及びビデオ画像形成システムの
詳細設計は、望ましい情報を運ぶ直接後方散乱光とその信号を薄める拡散後方散
乱光との間の角度分布と偏波でのこれらの差を利用する。偏波又は角度又は両者
に基づく、差動測定（differential measurement）を行うことにより、望ましい
信号が背景から抽出され、上皮組織内の核寸法分布の解析を容易化する。最終診
断器具は、予め要する人間に補助される解析の必要なしで生体内で、かつ、実時
間で形成異常の上皮の範囲を検出しそして／又は画像形成し得る。

【００１８】

【本発明の詳細説明】

本発明の前記及び他の目的、特徴及び利点は付属する図面で図解される、本発
明の好ましい実施例の下記のより特定的な説明から明らかになるが、該図面では
種々の図面を通して同じ参照文字が同じ部品を参照する。該図面は必ずしも尺度
合わせされておらず、本発明の原理を図解することに力点が置かれている。

【００１９】上皮細胞（epithelial）の特性を決定するためには、後方散乱光（backscatte
red light）の測定されたスペクトルをモデル又は代表と相関させることが出来
る。任意の寸法の球形物体による光散乱の問題の精密解を提供するミー（Mie）
理論を用いると、該散乱体の寸法及び比屈折率（relative refractive indexes
）が決定出来る。

【００２０】偏光の入射光に対して、直径ｄを有する球形粒子により散乱された光は該散乱

【００２１】

【外１】

【００２２】行に（ｐ）及び直角に（ｓ）偏波された成分を有する。これらの成分の輝度（in
tensities）Ｉ_P及びＩ_Sは次の様に入射光の強さＩ_P ⁽⁰⁾及びＩ_S ⁽⁰⁾と関係付けら
れる、

【００２３】

【数１】

【００２４】ここでｋは入射光の波数（wavenumber）、Ｓ₁とＳ₂がミー理論を用いて数値的に
計算出来る散乱振幅（scattering amplitudes）、そしてｓ₁とｓ₂は入射及び散

【００２５】

【外２】

【００２６】

【数２】

【００２７】

【外３】

【００２８】

【数３】

【００２９】である。

【００３０】大きな散乱（ｄ＞＞λ）の薄い層が下にある組織の非常に濁った（turbid）層
をカバーする上皮組織の様な散乱媒体の２つの層を考える。これらの層の各々は
異なる種類の散乱を引き起こす。この２層システムは多くの人体組織の光学特性
を表し、該第１層は上皮と、第２層は上皮の下の他の組織層と相関させられる。
上部層は光学的に薄いのでそれは多数散乱（multiple scattering）を可能にし
ない。入射直線偏光（incident linearly polarized light）の小部分は該上部
層内の粒子により後方散乱（backscattered）させられる。残りの該信号は光学
的に厚い第２層に貫入する。該第２層を通る光伝播は多数散乱によりランダム化
される。この拡散光（diffusive light）は、もし該第２層内で吸収されないな
らば、該表面に戻る。かくして、出現光（emerging light）は２つの寄与（cont
ribution）を有し、該第１層の粒子により後方散乱された光からの１つ、Ｉ_bと
該第２層から拡散的に反射される相手方、Ｉ_dとである。Ｉ_bは入射光の偏波に平

【００３１】

【外４】

【００３２】散乱される光の波長λ＝π／ｋ、散乱寸法ｄそして周囲媒体の屈折率に対するそ
の屈折率の比、比屈折率ｎに依存する。従って、残留輝度のスペクトラムは散乱
体の寸法（scatterer's size）と比屈折率で変化する。かくして、該散乱体の寸
法と屈折率は該残留輝度スペクトルに対し式（３）−（５）を使う該ミー理論の
表現を当てはめることにより見出せる。

【００３３】体内で切除された組織サンプルを測定するシステム１０が図１で図解されてい
る。このシステム１０はコリメートされた偏光を組織１２に配送し後方散乱され
た光の２つの直交偏波（orthogonal polarizations）に分離する。これら２つの
成分の差は該上皮層のみの中で散乱された光についての情報を提供する。直線偏
光はランダムな媒体を通過する間に円偏光（circularly polarized light）より
早く減偏波（depolarized）されるので、直線偏波が使用された。該システムは
ブロードバンドソース（broadband source）１４｛コネチカット州、ストラトフ
オード市、オリエルインスツルメント社、２５０Ｗタングステンランプ、モデル
６６１８１（250W tungsten lamp, Model 66181, Oriel Instruments, Inc., St
ratford, CT）｝から光を供給するがそれはコリメートされ次いでフアイバー１
６，レンズ１８そしてアパーチャー２０を使用して該サンプル上に小さな立体角
を有して再焦点合わせされる。ブロードバンド偏光子（polarizer）２２は該ビ
ームを、それがビームスプリッター（beamsplitter）２４を通り散乱媒体の表面
に配送される前に、直線偏波させる。該光ビームは、正反射を避けるために、法
線に対し−１５゜の角度を有して該サンプルの表面を叩く。該ビームの直径は２
ｍｍである。該反射光はアパーチャー２６とミラー２８を用いて狭い円錐（−０
．０１５ラジアン）に集められ、２つの偏波、すなわち初期偏波に対する平行

【００３４】

【外５】

【００３５】 d polarization beam splitter cube）２８により分離されるが、該立方体は我
々のアナライザー｛メレスグリオット社（Melles Griot, Inc.）｝として作用す
る。このアナライザーからの出力はレンズ３０と２００μｍ光フアイバー３２，
３４（オーシャンオプチックス社、ドウネデイン市、フロリダ州）を通して多チ
ャンネル分光計｛フロリダ州、ドウネデイン市、オーシャンオプチックス社、４
連分光計、モデルＳＱ２００（quadruple spectroscope, Model SQ200, Ocean O
ptics, Inc., Dunedin, FL）｝３６の２つのチャンネル内へ配送される。これは
両成分のスペクトルが３００ｎｍから１２００ｎｍの範囲で又はオプションでは
４００ｎｍから９００ｎｍの範囲で同時に測定されるようにする。

【００３６】該ビームは完全には同一直線上になく、これは、それらが該偏光子及びアナラ
イザー立方体を通過する時少量の歪みを引き起こす。更に、該ビームスプリッタ
ーはｓとｐの偏波に異なる反射率を有する。波長の不均一性を修正するためそし
て該２チャンネル内での信号を校正するための標準として拡散性反射白色面

【００３７】

【外６】

【００３８】トルの不均一性を除去する。かくして、実験は実際に正規化残留輝度、ΔＩを測
定した、

【００３９】

【数４】

【００４０】動作パラメーターを決定するために簡単な１及び２層のシステムで測定が行わ
れた。１層システムは、脱イオン水、グリコール、又はグリセロールに埋め込ま
れた０．５μｍから１．０μｍの範囲の種々の寸法のポリスチレンのビーヅ｛ポ
リサイエンス社（Polyscience, Inc.）｝を含んでいた。これらの層の厚さは該
光学的厚さτが０．１から５に及ぶように変えられた（τ＝１を有する媒体を通
り伝播する光子は平均して１散乱イベントを受ける）。細胞核を表すために大き
な寸法４−１０μｍのビーヅが使用された。水中のポリスチレンビーヅの比屈折
率は約１．２（絶対屈折率は約ｎ＝１．５９）であり、１．０３から１．１の範
囲にある細胞質（cytoplasm）に対する細胞核のそれより実質的に高いので、該
ビーヅの比屈折率を減じて、従って、生物学的条件をより良く近似するためにグ
リコール（ｎ_a＝１．４５）及びグリセロール（ｎ_a＝１．４８）が水の代わりに
使用された。

【００４１】該１層の測定では、入来する光と同じ偏波状態を有する後方散乱光の成分

【００４２】

【外７】

【００４３】より凡そ１００倍大きい。これは大きな球形粒子からの１回の散乱は偏波を保存
することを確立する。

【００４４】２つの層のモデルを用いた測定では、第１層は水、グリコール又はグリセロー
ル内に埋め込まれたポリスチレンビーヅから成り、１層測定に於ける様に用意さ
れた。該第２層は、第２層の散乱特性を提供する硫酸バリウム粉末の溶液を有す
るゲルと人間の血液を備えた。該血液のヘモグロビン含有量が該モデルの吸収特
性を提供した。この物理的モデルは上皮と下にある組織とをシミュレートした。
硫酸バリウム粉末と血液の濃度、散乱と吸収の調節は生物学的組織のそれらと同
様になされたが、それは光学的スペクトル領域ではヘモグロビンは主な吸収体で
あると知られているからである。

【００４５】

【外８】

【００４６】分のスペクトルを示す。この測定で該第１層はグリコール内に埋め込まれたビー
ヅを含んでいる。該ビーヅは平均直径４．５６μｍを有する。それらの寸法の標
準偏差は０．０３μｍであった。該第１層の光学的厚さはτー０．８であった。
該第２層は光学的に厚く、その散乱及び吸収特性は生物学的組織のそれらと比肩

【００４７】

【外９】

【００４８】 oglobin absorption）により支配される。同時に、第１層内４．５６μｍビーヅ
により散乱された光の特性スペクトルの特徴、すなわちアペアラントリップル構

【００４９】

【外１０】

【００５０】スペクトルで見られる。

【００５１】残留スペクトルΔＩは図３Ａに示されている。ヘモグロビン吸収の特徴は見ら
れず、該第２層から来る拡散性の背景は完全に除去された。球からの散乱のリッ
プル構造特性は明らかである。図３Ｂで示されたμｍと対応するｄ＝４．５６μ
ｍ、Δｄ＝０．０３μｍそしてｎ＝１．０３５を有する散乱体についてのミー理
論表現との比較は高度の精度を示す。何れかの使用媒体に埋め込まれた他のビー
ヅ寸法での測定で得られた残留スペクトルは測定可能な拡散性背景成分を有せず
、ミー理論との一致を示す。図３Ｂは該理論と９．５μｍビーヅでの測定との間
の一致を示す。

【００５２】同様に、グリセロール及びグリコール内の５．７μｍ及び８．９μｍについて
の測定の結果をそれぞれ図３Ｃおよび３Ｄに示す。ミー理論はこの場合の測定値
にも同様に対応する。該比屈折率がより小さくなると高周波リップル構造は減少
する。低周波振動は明らかに留まっている。測定は該機器が０．０５の様な少な
い光学的厚さのビーヅ溶液からも信号を検出出来ることを示した。該スペクトル
で見られる小さな不一致は使用光学素子の波長依存性に対する機器の不完全な校
正から来ている。ビームは完全には同一線上になく、そのため該ビームが該偏光
子と該アナライザー素子を通過時該２つのチャンネルからの偏波信号に幾らかの
不完全さが起こる。更に、使用ビームスプリッターはｓ及びｐ偏波ビームに対し
異なる反射率を有する。しかしながら、唯白色標準を使用して、該２つのチャン
ネルの信号は何れの波長不均一性についても修正され、更に信号の校正用に使用
された。

【００５３】細胞分子膜（cell monolayers）を用いた測定が行われ、その結果が図４−６
と連携して説明されている。分子膜の下の硫酸バリウム粉末溶液と人間血液を含
むゲル層が下にある組織を表すため使用される。硫酸バリウムと血液の濃度は生
物学的組織の光学的特性とマッチするよう調節された。３つの種類の細胞、すな
わち正常な腸内細胞、Ｔ８４癌性結腸細胞、そして線維母細胞が測定された。該
測定はビーヅを用いた測定と同様であった。しかしながら、細胞の核は、リップ
ル構造を実質的に除くより大きい寸法の分布のみならずビーヅのそれより小さい
比屈折率を有していた。ミー理論への観察残留スペクトルの適合が行われた。適
合過程での３つのパラメーターは核の平均寸法、寸法の標準偏差（寸法のガウス
分布が仮定された）、そして比屈折率である。

【００５４】正常腸内細胞では、ｄ＝５．０μｍ、Δｄ＝０．５μｍ、そしてｎ＝１．０４
５（図４）を使用して最良の適合が得られた。線維母細胞では、ｄ＝７．０μｍ
、Δｄ＝１．０μｍそしてｎ＝１．０５１が得られた。Ｔ８４結腸癌細胞では対
応する値はｄ＝９．８μｍ、Δｄ＝１．５μｍ、そしてｎ＝１．０４（図５）。

【００５５】これらの結果をチェックするため、細胞核の平均寸法分布が光顕微鏡検査法を
使用して測定された。寸法とそれらの標準偏差はミー理論のパラメーターと一致
した。正常Ｔ８４細胞で得られた寸法分布を示すヒストグラムが図６で示される
。平均寸法の精度は０．１μｍであると見積もられ、そしてｎの精度は０．００
１と見積もられた。癌性細胞で得られたｎのより大きい値は注目すべきであり、
それは着色組織部分の従来の組織病理学で観察された癌細胞核の過色素性（hype
rchromaticity）と一致している。

【００５６】もし該核の平均寸法ｄ、寸法の標準偏差Δｄ、そして比屈折率ｎが変わるなら
ば、該後方散乱信号はミー理論により説明出来る。ミー理論では、ｄとｎへの依
存は必ずしも（ｎーｌ）ｄ積としては来ないことは注意すべきである。かくして
、該残留スペクトルはｄとｎを同時に抽出するのに充分な情報を有する。

【００５７】分子膜での寸法分布が光顕微鏡検査法と比較され、細胞の全ての３つの線で良
く一致した。寸法精度と標準偏差エクストラクション（standard deviation ext
raction）は約０．１μｍであり、それは該方法を同じ器官の癌性と非癌性との
細胞を含む、種々の細胞の種類の核を区別する面で有用にする。

【００５８】細胞核の拡大と該核の屈折率の変化とを検出する能力｛該核内のデーエヌエイ
（DNA）及びたんぱく質の量と関係付け得る｝は臨床医療で価値ある応用を有す
る。

【００５９】組織診断の方法は、光が該組織の表面上の点に配送され、組織の表面上のそれ
らの点の各々で収集され解析される診断デバイスででも又実施出来る。生体内の
システムでは、光を配送し収集するために光フアイバーが使用される。光フアイ
バープローブが内視鏡生検チャンネル又は何等かの同様なデバイス内で挿入出来
る（研究される過程及び器官のタイプにより左右されるが）。偏光子及びアナラ
イザーは該配送及び収集フアイバーの前部内のプローブの先端に置かれる。この
様な器具は実時間で生体内の前癌性変化を検出するためにルーチンの内視鏡過程
中に使用出来る。

【００６０】この様なプローブシステム４０が図７に一般的に示されている。このシステム
４０はブロードバンド光源４２を含むがそれはプローブ５０を通して延びる配送
フアイバー４４と光学的に結合されている。図７に略図的に示す様に、プローブ
５０は内視鏡内４８内のチャンネルを通して挿入されるが、しかしながら該プロ
ーブ５０は分離して使用されるように作ることも出来る。下記に説明される好ま
しい実施例では、光源からの光はプローブ５０の遠位の端部で偏光子を通して導
かれる。しかしながら、偏波面保存光フアイバー（polarization preserving op
tical fibers）を使用するもう１つの実施例では、該フアイバーを通して偏光４
６を導くために偏光子２６がプローブフアイバー４４の近位端部に使用される。
同様に、収集フアイバー６５，６７の近位の端部は、選択された偏波成分を多数
チャンネルフアイバー分光計５４内へ伝送するために、それぞれ偏波素子６４，
６６を使用する。次いで該データはコンピユータ５６により処理され、コンピユ
ータ５６で記憶され、コンピユータメモリー内に記憶されそして必要によりデイ
スプレー６０上に表示される。

【００６１】該プローブシステムは図８Ａ及び８Ｂで見られる様に偏光子を組み込む遠位の
端部を有する光フアイバープローブを備えることが出来る。

【００６２】図８Ａ及び８Ｂは生体内診断用の偏光の使用のためのプローブ１００の遠位の
端部を示す。図８Ａは３つの部分、すなわち内部配送フアイバーと異なる偏波成
分を収集する２セットの収集フアイバー１５０と１５２、に分けられた光フアイ
バーデバイスを示す。図８Ｂの断面は光を組織１４０上へ配送するフアイバー１
５６を示す。それらは図８Ｂの断面図でも見られる偏光子１２０を通過せねばな
らない。偏波素子（polarizing element）は少なくとも２つの部分又は素子１２
２，１２６に分けられる。光フアイバー１５２は該組織表面から戻るよう反射さ
れる光を収集するよう配置されている。

【００６３】後方散乱された光は、該入射光に対し平行と直角の成分に対応する、２つの偏
波成分を有する。該２つは２つの断面されたリング素子１２２，１２６により示
される２つの異なる複屈折アナライザーにより区別される。第１素子１２２は該
平行な成分を通過可能とする一方第２素子１２６は直角な成分を可能にする。素
子１２２の部分はフアイバー１５６を出る光を偏波させる。該フアイバーは非常
に小さい角度上で光を収集するために低い開口数を有するので、該フアイバー端
と組織表面１４０に開いたアパーチャー表面１４２との間の距離１３６を延ばす
必要がある。それは５ｍｍ程長く出来る。偽りの内部反射を避けるためにガラス
ブロック１３０は屈折率ｎ₁を有する遮蔽１３２のそれより低い屈折率ｎ₂を有す
るよう示されている。該遮蔽１３２は、境界を叩く光が外へ屈折して次いで該遮
蔽１３２の外壁上の吸収コーテイングにより吸収されるように、吸収成分を有す
るコートをされる。ガラス素子１３０は組織表面からのスペクトルの反射を避け
るためにベベルを付けられるがそれはそれが後方散乱の相対信号強さを増加する
と説明されているからである。該２つの直交する偏波を有する光は分離され検出
と解析用に２つの分光計チャンネルに結合される。

【００６４】光フアイバープローブ１６０のもう１つの好ましい実施例が図９Ａ−９Ｃに図
解されている。この実施例では、配送１５６と収集１６２のフアイバーは柔軟な
チューブ１６４内に収容され該チューブは遠位の環状ハウジング１６６に取付ら
れる。ハウジング１６６はフアイバーリテーナー１０６と、カルサイト（calcit
e）、水晶又はサフアイヤの様な複屈折結晶とすることが出来る偏光子１６８と
を含んでいる。配送フアイバー１５６は光源４２からの光を偏光子１６８に配送
するが、該偏光子は普通の光線１７０をアパーチャー１７５と窓１７８を通して
配送する。アパーチャー１７５を通して戻る光は普通の成分１７０と特別の成分
１７２を有する。直角な成分はフアイバー１６２により収集され、平行な成分は
フアイバー１６１により収集される。該配送フアイバー１５６は該結晶１６８の
光軸１７６に沿って位置付けられている。フアイバー１６１と１５６は吸収プレ
ート１７４のアパーチャー１７５に沿うよう整合されている。

【００６５】この解析の改良された方法は後方散乱された光の差動測定（differential mea
surement）を実行することを含んでいる。後方のミー散乱は拡散散乱（diffuse
scatter）から角度と偏波との両方により区別される事実を利用する。この実施
例では、光フアイバープローブは１つの偏波フイルターを用いて２つの角度で該
後方散乱された光を測定する。該測定された２つのスペクトルを引き算すること
により該測定のＳＮ比（signal to noise ratio）が向上しパラメーター適合を
行う必要が除かれる。

【００６６】最初には、元の反射率測定技術は全ての点の測定用のスペクトルを要したので
、画像形成デバイスは非実用的であると思われた。しかしながら、異なる偏波及
び角度成分を検出する個別波長で複数画像を発生するシステムを使用すれば画像
形成用の偏光利用が提供出来る。

【００６７】この様な画像形成システムの特徴は狭い波長バンド内で組織の２つの画像を取
れる光学システムを含んでおり、該光学システムは該反射光の後方散乱角度と該
反射光の偏波の間を区別する。これは差動測定を達成する。次いでこれらの差動
画像は、正常細胞核に比して拡大された細胞核を有する組織の範囲を際立たせる
最終画像を達成するに必要なだけ多くの種々の波長で獲得される。

【００６８】角度と偏波の関数としての球形粒子による光の散乱はミー理論により良く説明
された。細胞核から散乱された大抵の入射光は一般に前方へ続く。しかしながら
、小さな部分は狭い角度円錐内で後方散乱され、入射光と同じ偏波を有する。一
般に、大きい粒子から散乱された光は、より小さな核から散乱された光より強力
なピークを後方に有しており、その強力さは光の波長に比した該細胞核の直径に
振動型の依存性を有する。波長の関数としてのこの後方散乱光の解析は上記に説
明した様に散乱粒子の密度と直径との分布を提供する。しかしながら、他の種類
の散乱光はこの後方散乱光を薄め、該解析をより難しくする。多くの繰り返し散
乱イベントの後、前方散乱光も、広い｛拡散部（diffuser）｝角度分布を伴い一
般に後方に該組織を出る。説明された画像形成システムに於ける様に、組織の大
きな面積が偏光で照明される時は、該照明範囲内の何れかの点から該組織を出る
拡散光は本質的に好ましい偏波を有しない。この拡散光は照明された面積の入り
口点の全てからその点へ散乱された光の和である。入力偏波面から特定の角度で
、そして該入り口点から与えられた距離だけ該組織中を伝播した光の１つの光線
上で見られる偏波効果はかくして平均化される。これは該照明面積が該画像形成
面積を超えて充分拡がる限り該組織表面上の画像形成点の全てに当てはまる。解
決されるべき問題はより多くの量の多数回散乱光の存在の中で直接後方散乱され
た光の僅かの量の検出を向上させることである。

【００６９】図９Ａ及び９Ｂの組立図は該フアイバーがそれらの相対角度を保持するために
如何に一緒に保持されるかを示す。内視鏡チャンネル内で３本の長いフアイバー
１８２，１８４、１８６を保護するためそして直接光が側面から該組立体に入る
の防止するために適当なスリーブ１８５がこの組立体の周りに置かれる。図９Ｃ
の該組立体の組立分解図は該先端が如何に組み立てられるかを示す。該３本のフ
アイバーは該フアイバー用整合溝を有しプラスチックでモールドされた半円筒形
キャリヤ上に表面糊付け（紫外線硬化ポリマー）される。それらを位置的に堅く
保持するためにキャップの半円筒が糊付けされる。該３本のフアイバー先端は次
いで同時にポリッシされるのでそれらの表面は該キャリヤ縦軸線に対し直角であ
る。該キャリヤ組立体は次いで該端部窓に光学的に糊付けされる。

【００７０】図２２Ａは、受光フアイバーの角度方向と収集立体角とを適切に選ぶことによ
り、大きな粒子からの直接のミー後方散乱が小さい粒子からの拡散後方散乱より
効率よく収集され得ることを示す。これは信号（直接後方散乱）と雑音（拡散散
乱）の比を改善する。該チルト（tilt）は先端／組織間インターフエースからの
直接反射が受光フアイバーに入ることを防止する。

【００７１】これらの図は該直接後方散乱が該光を該組織に透過させる同じフアイバーによ
り取り上げられると仮定している。この様な単一フアイバー設計は材料と組立の
低コストの利点を有する。それらの設計で克服せねばならぬ技術的困難は光学機
器列（optical train）で照明ビームの方向と直角な表面が該光の幾らかの部分
を後方に、組織反射を探している検出器内へ反射させることである。該設計は、
かくして、この様な反射光が該光フアイバー内へ伝播することを防止するために
それらを充分な角度でチルトすることによりこの様な表面反射を避けねばならな
い。典型的なフアイバーの開口数用にはこれは約１４度のチルトを要求している
。これらの単一フアイバーデバイスは図１７から２０に示されている。

【００７２】本発明の本実施例は組織の２つの、別々の画像（例えば、多数波長の、対で）
を得ることによりその向上を達成する。図１１Ａは、生体外解析用、又は露出表
面組織用に使用出来る画像形成システムの好ましい実施例を示す。該光学機器列
は、入射光に平行に偏波された光、該入射光の光軸から狭い円錐角内の光のみを
通過させる光学機器列の焦点にある空間フイルター２１７を用いて偏波された光
、のみを通過させることにより、レンズ２１８を通り画像センサー２１９で検出
された１つの画像内の直接後方散乱された光の検出を向上させる。この第１画像
では、拡散の、多数回散乱イベントからの望ましくない光の幾らかが該画像に到
達する。画像センサー２２３で検出された第２画像は、レンズ２２２と、図１１
Ｃにも示され、直接後方散乱された光の通過を阻止し、該入射光に直角な偏波を
有するオフアクシス光（off-axis light）のみを通過させる空間フイルター２２
１と、から光を受ける。該画像は電荷結合デバイス｛シーシーデー（CCD）｝カ
メラとすることも出来る、別の単色画像センサー２１９，２２３で電子的に記録
される。該第１画像から該第２画像の部分を電子的に差し引くことで主として直
接後方散乱光から成る該組織の最終画像へ導く。この過程は該組織内の拡大され
た細胞核の寸法が正常細胞核から区別されることを可能にする程充分な数の波長
で繰り返される。この波長の選択は図１１Ｂに示すブロードバンド光源２００の
前の回転スピンドル２２４上に設置された回転フイルターホイール２０４による
か、又はブロードバンド光源２００の前の電子的に同調された液晶フイルターに
よるか、又は格子又は走査ミラーを有する１つの軸上に組み合わされた１連のナ
ローバンド光源により達成される。レンズ２０２は光源２００からの光をホイー
ル２０４上のフイルター２０３上に結合する。第２レンズ２０５は各フイルター
２０３を励起する光をフアイバー２０６内へ、次いでアパーチャー２０７，光カ
プラー２０９内のプリズム２０８，レンズ２１０，ミラー２１１，ビームスプリ
ッター２１２を通りそして組織表面２１３上へ結合する。該組織から戻る光はビ
ームスプリッター２１２，レンズ２１４を通り光カプラー２０９内へ進む。該組
織から戻る該光はビームスプリッター２１５によりミラー２２０上へそしてフイ
ルター２２１内へ反射されるか又はビームスプリッター２１５によりアパーチャ
ー２１６とフイルター２１７を通るよう透過させられる。

【００７３】代わって、素子２１１，２１２の代わりに、図１１Ｄに図解されたもう１つの
実施例はミラー２２８と非偏波ビームスプリッター２２６を使用する。この実施
例は図１１Ａの実施例での後方反射の発生量を減じる。ビームスプリッター２２
６は又、例えば、システム２０９で素子２１５を置換するため使用出来る。

【００７４】図１２には、口腔（oral cavity）、頸部（cervix）、又は腹腔鏡検査中露出
された組織の検査用に好適な寸法とされた遠位部分２５４内のリレーレンズシス
テム（relay lens system）を使用するプローブ組立体２５０が示されている。
プローブ２５０の近位部分２５２は図１１Ａと連携して説明された一般的設計を
使うことが出来る。

【００７５】画像センサー２７０，２７２は種々の偏波成分を有する画像を収集する。該光
学的ハウジング２８０は、ミラー２８２，ビームスプリッター２８４，偏光プリ
ズム２８５，偏波ビームスプリッター２８６，２８８、空間フイルター２６６，
２６８，２９０，そして２９２、配送フアイバー２６４，画像縮小レンズ（imag
e reducing lens）２７４，２７６を有する。レンズ２６０，２６２は、テレセ
ントリック光学結合システム（telecentric optical coupling system）を形成
するために間を隔てられている。窓２５８は組織表面２５６との直接結合を提供
する。

【００７６】図１３は内視鏡先端に位置付けられ、差動偏波と差動角度の両者を使用する反
射率画像形成システムを示す。図面頂部に示す配置は差動偏波と差動角度の両者
のみを使用する。該図面頂部に示す配置は下記で論じる様に偏波のみを使用する
。端面図の下の図の底部に示す変型された設計は直接ミー後方散乱を検出するた
めに偏波と角度の両者を使用する。一般に液晶スイッチはコリメートされた光で
はより良く作用しそれは偏波のみの設計に味方するが、それらは偏波／角度設計
で示された様に作動時コントラストの幾らかの低下を招く。ツイストネマチック
、液晶空間光変調器の使用に関する更に進んだ説明は、その内容が引用によりこ
こに組み入れられる、ビー．イー．エイ．サレー及びエム．シー．テイチ、光学
の基礎、ダブルレイ、ニューヨーク、ニューヨーク州、１９９１年、７２４−７
２６頁、アイエスビ−エヌ０−４７１−８３９６５−５，テーエイ１５２０，エ
ス２４｛B.E.A. Saleh and M.C.Teich, Fundamentals of Photonics, Wley, New
York, NY, 1991, pp 724-726, ISBN 0-471-83965-5, TA1520.S24｝にある。

【００７７】図１３は偏波差別技術（polarization differentiation technique）のみを用
いて細胞核からの直接ミー後方散乱の検出を向上させる内視鏡ベースの反射率画
像形成システムの実施例を示す。剛体の内視鏡先端、３００は柔軟部分、３０２
に取付られ、端部プラグ、３０４でキャップを被せられている。図１４に示す端
部プラグは通常の生検チャンネル、３０８，吸入チャンネル３１０，組織の正常
な、白色光照明用の、補助光フアイバー照明ポート、３１２と共に、画像形成対
物レンズグループ、３０６を担っている。該対物レンズグループ、３０６は、３
０６と共にテレセントリック画像形成システム（telecentric imaging system）
を形成する第２レンズグループ、３１８を使用して、組織表面、３１４をシーシ
ーデー（CCD）、ビデオカメラチップ、３１６上に画像形成する。非偏波、ブロ
ードバンドビームスプリッター、３２０は照明光を画像形成軸線上に結合する。
この照明光は小径の光フアイバー、３２２から来るが、透過フイルター、３２４
により偏波されている。該光フアイバーの直径は、主対物レンズグループ、３０
６の焦点距離と共に、反射率測定用に該照明により該組織上に対して張られる角
度を設定する。ツイストネマチック液晶セル（twisted, nematic, liquid-cryst
al cell）、３２８が該レンズグループ３１８の後に該コリメートされたビーム
内に置かれる。光フアイバー偏光子、３２４に対し交叉された、偏光子がデジタ
ル画像としてそれが記録される該シーシーデーカメラの前に置かれる。かくして
この画像は該直接の、ミー後方散乱反射（偏波された）と該組織からの拡散後方
散乱反射（非偏波の）の半分とから成る。該液晶セルに縦電界が印加されると、
それはそれらの偏波を回転させることなく該組織からの拡散反射光と該直接ミー
後方散乱との両偏波を通過させる。第２デジタル画像が取られる。この画像で、
拡散反射光の半分は該偏光子、３３０を通過し、該直接ミー後方散乱は阻止され
る。該拡散散乱は非偏波であるので、該拡散後方散乱体からの該２つの画像成分
は同一である。該第１画像と該第２画像間の差を取ることはかくして該直接ミー
後方散乱画像のみを決定する。該テレセントリックレンズシステム（telecentri
c lens system）の焦点に置かれた虹彩（iris）は解析用に通過した該反射光の
角度範囲を設定する。

【００７８】図１５に示す第２の実施例は該液晶セル３３２，と該画像形成光学機器列内の
その位置とを変型している。これは該液晶セルが、その偏波と角度の両方の意味
で該直接ミー後方散乱光を阻止出来るようにする。この実施例では、該セルは該
テレセントリックレンズシステムの焦点に置かれるのでそれは画像形成光の光線
の角度に敏感である。該液晶セル、３３２、の中央部分のみが、図１６で該液晶
セル、３３６，の直交図（orthgonal view）で示されるように印加縦電圧を有す
る。この実施例で、照明光の偏波を有する、中央光線のみが該シーシーデーカメ
ラで阻止される。前の様に、２つの画像が取られ、それらの差は直接ミー後方散
乱による画像の部分を示す。該液晶セルは急峻角度で偏波に影響するその能力の
幾らかを失い、慣例からは該テレセントリックレンズグループの焦点距離を増す
ためにレンズ素子、３３８を除去することが該画像を改良するかも知れないと示
唆される。しかしながら、これは内視鏡の先端の全体長さを増し、それはもし出
来れば避けられるべきである。

【００７９】角度及び偏波制御の同じ技術は図１７−２０に示す単一フアイバー点測定反射
率プローブ（single fiber point measuring reflectance probe）で使用出来る
。

【００８０】図１７の光学システムはブロードバンド光を光源、４００から、光学的組立体
４０２を通り、５０／５０、非偏波ビームスプリッター、４０４を通ってフアイ
バー内へ発射する。これは組織からの戻り光がレンズ４０６へ通過することを可
能にし、該レンズはそれを検出器又は分光器（a detector or a spectrograph）
上へ配送する。吸収ガラス板、４０８が、該フアイバーに対し向けられていない
照明光を吸収するために該ビームスプリッター組立体４０４の背面に光学的に糊
付けされる。プローブフアイバー先端がブロック４１０内に置かれ、該２つは該
ビームスプリッター組立体出力面と同じ角度でポリッシされる。かくして該ブロ
ックは該フアイバー先端をその面に適切に整合されるよう保つ。屈折率整合流体
（index matching fluid）の小滴が該フアイバー先端からの散乱を減じるのに役
立つ。該ビームが通過する表面の全ては背部反射を避けるためにチルトされてい
ることは注意すべきである。

【００８１】単一光フアイバー、４１２，は該光をプローブ先端、４１５へ運ぶが、該先端
は、一般に、該ビームを幾らか広がらせるが、患者にパンクの危険（puncture r
isk）を与えないように、該組織からオフセットした所で該先端を保持する窓４
１４を提供せねばならない。又該プローブのフアイバー先端は、或る角度でそれ
をポリッシし易くするためにブロック４１３内に保持されている。又この窓の先
端は図１８に示す様に窓プローブ４１７内でチルトされねばならないがそれは２
つの特定の利点を提供する。第１に、負のレンズ（negative lens）、４１６は
該送信／受信フアイバー（transmit/receive fiber）の先端が組織表面から遠く
にあるように見えさせることにより該プローブ先端の長さを短縮する。該受信フ
アイバー先端にとって該組織から最適の見かけ光学的距離がありそれは単一フア
イバー反射率測定用にＳＮ比を最大化する。該負のレンズはより短いプローブ先
端でこの光学通路を提供し、該先端が狭い、カーブした内視鏡チャンネルを通っ
てより容易に適合することを可能にする。直接後方散乱される光はこのレンズに
より顕著には影響されずそれはそれが該レンズを通して該照明が来た該フアイバ
ー先端へ戻るようその通路を再トレースするからである。

【００８２】図１９に図解されたプローブ４２１は該照明の向け直し（redirection）を達
成する光学素子が通常の球形レンズである必要がないことを示す。遠位の端部４
２１で光学素子４１８の屈折面は、送信／受信フアイバー先端内へ戻る隅部−立
方体反射条件（corner-cube reflection condition）を防止するために９０度よ
り小さい含み角（included angle）を有する円錐形になっている。このレンズは
ブロードバンド送信サフアイヤで非常に低価格で商業的に入手可能であり、それ
はこの形が宝石化されたピボットベアリング用に使用されるからである。素子４
２０のために直接先へ進む透過光はないので、該窓のこの部分については該透過
光を該送信／受信フアイバー内へ戻させる拡散反射光の量も又減少する。

【００８３】図２０に図解されるプローブ４２５は該窓先端に又、直線偏波フイルター、４
２２の追加を含む好ましいプローブ先端を示す。細胞核からの直接後方散乱され
る光は該照明と同じ平面内に偏波される。該窓先端の偏波用フイルターは該照明
光の１つの偏波を除いて全て吸収し、該直接後方散乱された光の全てを通過させ
る。しかしながら、該拡散後方散乱は、それがその偏波をランダムに回転させる
多くの面外（out-of-plane）散乱イベントを受けて来たので偏波されない。かく
して該拡散後方散乱された光はそれが該送信／受信フアイバーに入る前に２の因
数で減少させられる。

【００８４】プローブ４２５の好ましい実施例で示す、追加の受信フアイバー、４２４は、
主として該拡散散乱過程のためであるオフアクシス（off-axis）反射光を収集す
るために中央の送信／受信フアイバーに平行に整合される。これらのフアイバー
は該中央のフアイバーの周りの円形リングで配置され、該全体の束の柔軟性を保
持するために該中央フアイバーより遙かに細くされる。これらのオフアクシスフ
アイバーからの信号の１部は該中央フアイバーからの信号から差し引かれるが、
それは該組織の細胞核直径に関する望ましい情報を運ぶ該ミー直接後方散乱光の
差動測定を提供するためである。該適切な引き算係数（appropriate subtaction
factor）は、拡散後方散乱のみを提供する非常に小さい散乱粒子を用いて組織
仮想体（tissue phantom）を見ることにより測定され得る。

【００８５】サフアイヤの高い屈折率は、チルトされた送信／受信フアイバー先端と該サフ
アイヤ窓間の好ましいプローブ内の内部空間４２６が水の様な低屈折率流体で充
たされることを可能にする。これは更に、それを該検出システムへ戻らせる該プ
ローブ先端からの直接後方散乱を減じる。

【００８６】図２２Ｂのグラフは図２１Ａ−Ｄで一般的に図解する屈折率整合流体内の球形
粒子からの後方散乱された光の測定結果、すなわち照明及び受信フアイバーの視
野の重なりがゼロであるから粒子寸法の何れの場合の信号も距離ゼロではゼロで
あることを示す。該フアイバーが後ろへ引くと該重なりは増加する。或る点で１
／ｒ²損失が優勢となり、信号は増加を停止する。距離が更に増加すると信号対
雑音は増加する。しかしながら、結果として、該信号の検出に固有の固定雑音の
ために信号対雑音は降下する。最適な位置は、大抵の大きな直径の後方散乱は収
集されるが、１／ｒ²効果が該全信号をそれが該検出器内の熱雑音と比肩される
点までは減少させてない様な距離である。受信フアイバー先端の見かけの距離は
該フアイバー先端から短い距離に負のレンズを使用することにより増加出来て、
それは通常の平面窓を置換出来る。これは８ｍｍプローブ先端長さを要せずに信
号対雑音での向上を達成する。図２２Ｂは図２２Ａの該２つの信号の差の結果を
図解する。

【００８７】本発明はその好ましい実施例を参照して特に示され説明されたが、付属する請
求項により規定される本発明の精神と範囲から離れることなく形式と詳細で種々
の変更がその中でなされるかも知れないことは当業者により理解されるところで
ある。

【図面の簡単な説明】

【図１】偏光ベースの光散乱分光システムの好ましい実施例を図解そている。

【図２Ａ及び２Ｂ】それぞれ平行及び直角偏光に対する２層組織仮想体（two-layered tissue pha
ntum）（血液及びＢａＳＯ₄を含むゲルの頂部上のポリスチレンビーヅ）の反射
スペクトルである｛特性ヘモグロビンデイップ（dips）に注意｝。

【図３Ａ−Ｄ】（Ａ）水（比屈折率ｎ＝１．１９）中の４．５６μｍビーヅ、（Ｂ）水（ｎ＝
１．１９）中の９．５μｍビーヅ、（Ｃ）グリコール（ｎ＝１．０９）中の５．
７μｍビーヅ、（Ｄ）グリコール（ｎ＝１．０７）中の８．９μｍビーヅ、に対
する２つの偏光の差を図解しており、ここで信号（破線）はミー（Mie）計算（
実線）と良く一致しており、ホモグロビンの吸収の特徴は完全に除去されている
。

【図４】後方散乱光の偏光（残留）成分のスペクトルである：Ｔ８４癌性結腸細胞（ca
ncerous colonic cells）の偏光後方散乱のミー計算の対実験データ適合度であ
り、ここで最も良い適合は次のセットのパラメーターを提供する：平均寸法１０
．２μｍ、標準偏差１．５μｍ、比屈折率１．０４５、そして該寸法と標準偏差
は光顕微鏡検査法を使用して測定されたものと一致する。

【図５】後方散乱光の偏光（残留）成分のスペクトルである：正常な腸内細胞（normal
intestinal cells）の偏光後方散乱のミー計算の対実験データ適合度であり、
ここで最も良い適合は次のセットのパラメーターを提供する：平均寸法５．０μ
ｍ、標準偏差０．５μｍ、比屈折率１．０３５、そして該寸法と標準偏差は光顕
微鏡検査法を使用して測定されたものと一致する。

【図６】正常な腸内細胞とＴ８４癌性結腸細胞の核寸法分布を示すが、ここで各場合、
実線は該データから抽出された分布であり、破線は光顕微鏡検査法を使用して測
定された分布である。

【図７】本発明に従って組織の生体内光学的測定を行うための光フアイバープローブシ
ステムを略図的に図解する。

【図８Ａ及び８Ｂ】本発明の好ましい実施例のプローブの遠位の端部を示す。

【図９Ａ−９Ｃ】本発明の光フアイバープローブのもう１つの好ましい実施例を図解する。

【図１０Ａ−１０Ｃ】光の配送及び収集用の光フアイバープローブデバイスの好ましい実施例を図解
する。

【図１１Ａ−１１Ｄ】本発明の画像形成システムの好ましい実施例を図解する。

【図１２】本発明の剛体プローブ画像形成システムの断面図を図解する。

【図１３】本発明のプローブ画像形成システムの遠位の端部を図解する。

【図１４】画像形成内視鏡の断面端面図である。

【図１５】画像形成センサーの照明を制御するための液晶光バルブの詳細断面図である。

【図１６】画像形成センサーの最終照明を図解する。

【図１７】簡単な患者測定プローブを図解する。

【図１８】プローブ先端のもう１つの好ましい実施例を図解する。

【図１９】本発明のプローブ先端のもう１つの好ましい実施例を図解する。

【図２０】本発明の多数フアイバープローブを図解する。

【図２１Ａ−２１Ｄ】散乱測定の特徴を図解する。

【図２２Ａ−Ｂ】散乱測定の結果をグラフで図解する。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１２年８月２１日（２０００．８．２１）

【手続補正１】

【補正対象書類名】図面

【補正対象項目名】全図

【補正方法】変更

【補正の内容】

【図１】

【図２Ａ及び２Ｂ】

【図３Ａ−Ｄ】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７】

【図８Ａ及び８Ｂ】

【図９Ａ−９Ｃ】

【図１２】

【図１３】

【図１４】

【図１５】

【図１６】

【図１７】

【図１８】

【図１９】

【図２０】

【図２２Ａ−Ｂ】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷＦターム(参考） 2G059 AA05 AA06 BB12 BB14 CC16 EE02 EE05 EE07 EE12 GG00 GG04 HH01 HH02 HH03 HH06 JJ02 JJ11 JJ17 JJ19 JJ22 KK01 KK03 MM03 MM10 PP04 2H040 CA03 CA23 CA28 GA02

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】関心のある領域を画像形成する方法に於いて、関心のある領域から偏光を検出する過程と、そして該関心のある領域の画像を形成する過程とを具備することを特徴とする関心の
ある領域を画像形成する方法。
【請求項２】請求項１の方法が更に、空間フイルターを用いて該関心のあ
る領域から光を収集する過程を具備することを特徴とする方法。
【請求項３】請求項１の方法が更に、第１検出器を用いて第１画像をそし
て第２検出器を用いて第２画像を検出する過程を具備することを特徴とする方法
。
【請求項４】請求項１の方法が更に、関心のある領域からの光を第１光学
的通路と第２光学的通路に沿うよう分離する光学的システムを提供する過程を具
備することを特徴とする方法。
【請求項５】請求項１の方法が更に、第１偏光成分と第２偏光成分とを検
出する過程と該関心のある領域の画像を提供するために該検出された成分を処理
する過程とを具備することを特徴とする方法。
【請求項６】異常な組織を検出するシステムに於いて、組織に光を向ける光源と、該組織の画像を形成するために該組織からの偏光を検出する検出器システムと
を具備することを特徴とする異常な組織を検出するためのシステム。
【請求項７】請求項６のシステムに於いて、該検出器システムが第１検出
器と第２検出器とを具備することを特徴とするシステム。
【請求項８】請求項７のシステムが更に、第１偏光成分を第１の光学的通
路に沿うよう向かわせ、第２偏光成分を第２光学的通路に沿うよう向かわせる光
学的システムを具備することを特徴とするシステム。
【請求項９】請求項６のシステムが更に、光学軸に沿う後方散乱された光
を、該光学軸を離れた角度範囲内に後方散乱された光から分離する空間的フイル
ターを具備することを特徴とするシステム。
【請求項１０】請求項６のシステムが更に、該組織内の細胞の寸法を決定
するデータープロセサーを具備することを特徴とするシステム。
【請求項１１】請求項６のシステムが更に、上皮形成異常を画像形成する
データプロセサーを具備することを特徴とするシステム。
【請求項１２】請求項６のシステムに於いて、該光源がブロードバンド光
源とフイルターホイールとを備えることを特徴とするシステム。
【請求項１３】請求項６のシステムに於いて、該光源と検出器システムと
が内視鏡で組織と光学的に結合されていることを特徴とするシステム。
【請求項１４】請求項６のシステムが更に、光源からの光を該組織へ結合
する光フアイバープローブを具備することを特徴とするシステム。
【請求項１５】請求項１４のシステムが更に、配送フアイバーと該配送フ
アイバーと異なる角度で延びる収集フアイバーとを備えることを特徴とするシス
テム。
【請求項１６】請求項１５のシステムが更に、該配送及び該収集フアイバ
ーと異なる角度で延びる第２収集フアイバーを備えることを特徴とするシステム
。
【請求項１７】請求項６のシステムが更に、異常組織の第３の画像を提供
するために第２画像から第１画像を引き算するデータプロセサーを備えることを
特徴とするシステム。
【請求項１８】異常組織を検出するシステムに於いて、組織を照明する光源と、複数の角度で組織から光を収集し、該複数の角度で収集された光から組織細胞の寸法を決定する光学的システムと
を具備することを特徴とする異常組織を検出するためのシステム。
【請求項１９】請求項１８のシステムが更に、組織細胞が形成異常である
かどうかを決定するアナライザーと、該異なる角度で後方散乱される光を検出す
る検出器システムと、後方散乱される光と組織蛍光とを収集する光フアイバーシ
ステムとを具備することを特徴とするシステム。
【請求項２０】形成異常を画像形成する方法に於いて、光を組織上に向ける過程と、種々の角度で関心のある領域から戻る後方散乱される光を検出する過程と、上皮形成異常を含む領域を示す該組織の画像を形成する過程とを具備すること
を特徴とする形成異常を画像形成する方法。
【請求項２１】請求項２０の方法が更に、各々が実質的に異なる波長の光
での照明により得られる、複数の組織画像を取得する過程を具備していることを
特徴とする方法。
【請求項２２】請求項２０の方法が更に、画像形成された領域内の組織細
胞の寸法を、異なる照明波長で得られた画像により決定する過程を具備すること
を特徴とする方法。
【請求項２３】請求項２０の方法が更に、該組織上に制限された角度の発
散を有する照明光を向ける過程を具備することを特徴とする方法。
【請求項２４】請求項２０の方法が更に、局部照明方向から１８０度に近
い制限された角度内に後方散乱された光と、該局部照明方向に対し比較的大きい
角度で拡散後方散乱された光と、を用いて該組織の別々に画像形成することを可
能にするために該後方散乱された光を空間的にフイルターする過程を具備する特
徴とする方法。
【請求項２５】請求項２０の方法が更に、該局部照明方向から１８０度に
近い角度で該上皮組織の表面近くから直接後方散乱された光で主として得られる
画像を作るために請求項５の空間フイルターにより取得される２つの画像を数学
的に組み合わせる過程を具備することを特徴とする方法。
【請求項２６】請求項２０の方法が更に、該組織上に偏波された照明光を
向ける過程を具備することを特徴とする方法。
【請求項２７】請求項２０の方法が更に、該照明偏波軸に平行に及び該照
明偏波軸に直角に、偏波された後方散乱光を用いて該組織の別々の画像を形成す
る過程を具備することを特徴とする方法。
【請求項２８】請求項２０の方法が更に、該照明偏波軸に対し平行に偏波
された直接後方散乱光で主として得られる単一画像を作るために直角偏波の光で
形成された２つの画像を数学的に組み合わせる過程を具備することを特徴とする
方法。
【請求項２９】請求項２０の方法が更に、該照明方向から１８０度に近い
角度でそして該照明光の偏波に平行な偏波を有して該組織から直接後方散乱され
る光で主として得られる該組織の単一画像を作るために、数学的に組み合わされ
る偏波及び後方散乱角度の両者により区別される後方散乱光、を用いて形成され
る該組織の別々な画像を形成する過程を具備することを特徴とする方法。
【請求項３０】上皮組織の形成異常を検出する方法に於いて、ブロードバンドの、非偏光を光フアイバーと光学的素子とを通して該組織上に
向ける過程と、照明方向に対する受け入れ角度内で、３００ｎｍから１２００ｎｍの波長を含
む複数の波長バンド内で、該光学素子を通して、該組織から直接後方散乱される
光を検出する過程と、該照明された組織が正常か又は上皮形成異常を含むかを決定する過程とを具備
することを特徴とする上皮組織形成異常を検出する方法。
【請求項３１】組織の表面層からの直接後方散乱される光を測定する光フ
アイバープローブに於いて、ブロードバンドの光源に結合された照明フアイバーを具備しており、該フアイ
バーは光学的素子を通して該上皮組織上に光を配送しており、該プローブは又、検出光フアイバーに入る拡散後方散乱される光の部分を該検出フアイバーに到
達する直接後方散乱される光の部分に対し減じるための、該照明フアイバーと該
組織との間の光学的素子と、主として直接後方散乱される光を検出システムへ運ぶ検出フアイバーとを具備
しており、該検出システムは複数の波長で該組織へ向けられた光の量に対し複数の波長で
後方散乱される光の量を決定するようにしてあることを特徴とする組織の表面層
からの直接後方散乱される光を測定する光フアイバープローブ。
【請求項３２】請求項３１のプローブに於いて、該照明フアイバーと該検
出フアイバーとは同じであることを特徴とするプローブ。
【請求項３３】請求項３１のプローブに於いて、該光学的素子は該組織表
面で該プローブを出る照明光の発散を増大させることを特徴とするプローブ。
【請求項３４】請求項３１のプローブに於いて、該光学的素子は該照明フ
アイバーから該組織に到達する光と該検出フアイバーにより収集される該後方散
乱光との両者を偏波させることを特徴とするプローブ。
【請求項３５】請求項３１のプローブに於いて、複数の検出フアイバーが
使用されており、該検出フアイバーの幾つかは該組織表面での該照明軸に対し小
さな角度で該組織から直接後方散乱される光を主として受けるよう位置付けされ
ており、該検出フアイバーの幾つかは該照明軸に対しより大きな角度で後方散乱
される光を受けるよう位置付けされており、該検出システムは該組織表面から直
接後方散乱される光の量を各検出波長で決定するために後方散乱される成分を区
別することを特徴とするプローブ。