KR20010110346A - 편광을 사용하여 조직을 이미지화시키는 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 조직 이형성증을 검출할 목적으로 세포 핵 크기 분포를 측정하기 위해 상피 조직으로부터의 직접 후방산란광을 구별 검출하는 방법에 관한 것이다. 조직 표면으로부터 직접 후방산란된 광은 편광, 각 분포 또는 이둘 모두에 의해 하부 조직으로부터 후방산란된 광과는 구별된다. 포인트 측정 구현 및 이미지화 구현이 제시된다. 광의 전달 및 수집를 위한 고아학 시스템은 내시경 및 광섬유 시스템을 포함한다.

Description

편광을 사용하여 조직을 이미지화시키는 방법 {IMAGING OF TISSUE USING POLARIZED LIGHT}
90%가 넘는 암 병소의 기원은 상피이다. 결장직장, 식도, 방광, 경부 및 경구암과 같은 가장 통상적인 형태의 상피성 암 중 수 가지는 널리 정의되어 있는 검출가능한 이형성증이라 불리우는 전암 단계를 갖는다. 이형성증은 정의된 종양 유전자 및 종양 억제 유전자에서의 돌연변이의 연속적인 축적에 의해 특징된다. 검출되는 경우, 이형성 변소의 절대 다수는 치료가능하다. 상피성 암의 이러한 전암성 단계를 검출하고 치료하기 위한 임상적 노력이 사망율을 감소시키는 것으로 나타났다.
상피 이형성증의 진단은 일반적으로 폴립(polyp)과 같은 육안적 구조를 형성하지 않으며, 보통 암이 발병된 후에만 눈으로 볼 수 있기 때문에 여전히 어려운 실정이다. 상피 이형성증을 검출하는 표준 방법은 무작위 생검법 및 염색된 생검 물질의 병인 조사법을 기초로 한다. 그러나, 무작위 생검법은 높은 샘플링 에러를 갖는다. 많은 경우에, 상피 표면의 1% 미만이 이형성증의 위험에 처한 것으로 조사될 수 있다.
상피 이형성증의 모든 타입은 수 가지 공통 특성, 즉, 핵 대 세포질 비의 증가와 함께 상피 세포 핵의 확대, 및 상피 세포의 증가된 수 및 층화를 가진다. 이와 같이 특징화된 상피 세포의 변화에도 불구하고, 숙련된 병리학자 사이에서 조차도 이러한 분류는 관찰자 상호의 높은 불일치율로 입증되는 바와 같이 어려웠다.
발명의 요약
상피 이형성증을 검출하는 비침입성 생체내 방법이 상피 표면의 감시를 위해 제공되며, 사람의 전암성 상태의 병적 진단 방법이 제공된다.
광학 기술은 비침입성이고, 조직 제거를 필요로 하지 않으며, 생체내에서 수행될 수 있기 때문에 무작위 생검에 대한 대체 기술로 적절하다. 또한, 광학 기술은 신속하고(실시간 처리로 적용될 수 있음), 상대적으로 저렴하고, 현미경 등급으로 작업할 수 있으며, 이에 따라 매우 적은 이형성 부위를 발견할 수 있다. 후자는 무작위 생검에 의해서는 간과될 가능성이 높다.
본 발명은 조직과 같은 혼탁 매질의 표면층에 있는 산란체에 대한 정보를 제공하기 위한 편광의 광산란 분광학에 관한 것이다. 이 방법은 형광 또는 흡광 스펙트럼 특성의 사용을 필요로 하지 않고 상피층과 같은 표면 조직의 산란 특성을 사용한다. 상기 방법은 사람 상피에서 큰 산란체(세포 핵)의 특성을 특징화할 수 있으며, 사람 조직에 대한 조직학적 정보를 제공하고 생체내 사람 기관에서 실시간 으로 이형성증 진단을 할 수 있다.
상피 조직의 특성을 측정하고자 하는 비편광의 고산란 분광기에 대한 아이디어는 본원에서 참고문헌으로 인용되는 1997년 10월 10일자 출원된 미국 특허 출원 제 08/948,734호 및 1998년 10월 9일자 출원된 국제 출원 제 PCT/US98/21450호에 개시되어 있다. 상피에서 광 산란의 주요 센터는 주위 세포질의 굴절률보다 높은굴절률을 갖는 미토콘드리아 및 핵과 같은 세포 기관이다. 표면 상피 세포 핵으로부터 후방산란된 광은 진동 파장 의존성 성분을 갖는다. 이러한 성분의 주기성은 핵 크기에 의해 증가하며, 이의 증폴은 핵의 밀도와 관련된다. 따라서, 진동 성분의 증폭 및 주파수를 분석하므로써 상피 핵의 밀도 및 크기 분포를 측정할 수 있다. 정상 핵은 특징적인 직경l이 4-7㎛이다. 대조적으로, 이형성 핵은 20㎛ 정도로 클 수 있다. 핵 크기 및 밀도는 생물학적 조직에서 신생물성 전암성 변화의 중요한 지표이다. 생체내에서 실시간으로 핵 크기 분포를 측정하는 능력은 임상의학에서 귀중한 적용성을 갖는다. 이는 식도, 결장, 방광, 구강, 경부 등과 같은 다양한 사람 기관에서 전암성 변화의 진단을 비침입식으로 그리고 실시간으로 진단할 수 있게 한다.
상피는 인체의 기관 표면을 덮고 있다. 상피의 두께는 20㎛(단일 세포층)에서 수백 미크론(다중 세포 층)에 이른다. 상피 하부에는 비교적 무세포 결합성 근조직의 층이 있다. 이형성증은 상피로 한정되기 때문에, 상피 및 하부 조직과 연관된 시그널 사이를 구별하는데 중요하다. 표면 상피 핵에 대한 정보를 담지하는 후방산란 성분은 점막 조직으로부터 반사된 광으로 존재한다. 그러나, 이는 보통 증폭이 매우 적고, 하부 조직으로부터의 확산 분산에 의해 형성된 백그라운드(background) 시그널에 의해 쉽게 마스킹된다. 이 성분을 분석하기 위해, 백그라운드 시그널은 제거되어야 한다. 이러한 백그라운드의 일반적인 스펙트럼 특성을 모델링하므로써 확산 백그라운드를 제거할 수 있다. 그러나, 실제 의학에서 보다 유용한 방법이 되도록, 그리고 생체내 실시간으로, 상이한 기관에서 이형성증을 진단할 수 있도록, 분산광의 확산 성분을 제거하거나 상당히 감소시키는 보다 확고한 방법을 개발할 필요가 있다.
본 발명은 편광 분광기를 사용하여 상피 세포의 분산 특성을 특정하는 방법을 제공한다. 초기 편광이 혼탁 매질(조직이 혼탁 매질의 예이다)을 통과하여 진향하는 동안 편광을 잃게 됨을 주목한다. 한편, 단일 산란 후에 후방에 산란된 광은 편광을 보존한다. 따라서, 산란된 광의 비편광 성분을 제거하므로써, 상피 세포에 의해 산란된 광을 구별할 수 있다. 잔류 스펙트럼이 추가로 분석되어 핵의 크기 분포 및 이의 밀도가 측정될 수 있다.
본 발명의 바람직한 구체예는 조직의 진단을 위한 광섬유 광 전달 및 수집 시스템을 포함한다. 광섬유 시스템은 근위 단부 및 원위 단부를 하우징하고 있는 프로브내에 하우징될 수 있으며, 원위 단부는 조직의 생체내 측정을 위해 인체의 여러 루멘에 삽입될 수 있다. 편광기는 전달 및 수집 섬유 모두의 원위 단부 상에 사용될 수 있다. 광의 편광을 보존하는 광섬유를 사용하는 경우, 편광기는 프로브의 근위 단부에 배치될 수 있다. 세가지 섬유 시스템에서, 프로브는 조직으로부터 회귀하는 광의 두가지 상이한 편광 성분을 수집하는 두개의 중심에서 벗어난 수집 섬유 및 중심 전달 섬유를 사용할 수 있다. 편광기는 석영, 사파이어 또는 방해석과 같은 복굴절 결정질 재료일 수 있다. 방해석은 작업 환경으로부터 밀봉되어야 한다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구체예는 이형성증을 검출하고 이미지화하기 위해 편광을 사용하는 이미지화 시스템을 포함한다. 이러한 시스템은 내시경 시스템을 사용하여 조직 샘플을 이미지화하거나 내부 기관의 생체내 이미지화를 수행하는데 사용될 수 있다.
핵 크기 분포에 대한 목적하는 정보를 담고 있는 상피 조직으로부터의 직접적인 후방산란 시그널 및 크기 분석 전에 제거되어야 하는 확산 후방산란 시그널은 후방산란광의 편광 및 이의 각 분포 둘 모두에 의해 구별될 수 있다. 유용한 광 산란 진단의 바람직한 구체예는 둘 모두의 두드러진 특징에 이점을 갖는다. 이러한 진단은 광섬유 프로브를 사용하는 포인트(point) 측정이거나 각의 차별화를 위한 렌즈 및 공간적 필터 뿐만 아니라 편광 차별화를 위한 편광 민감성 성분을 사용하는 이미지화 진단일 수 있다. 이형성 조직의 영역을 생체내 및 실시간으로 강조표시할 수 있는 광섬유 포인트 측정 시스템 및 비디오 이미지화 시스템 둘 모두의 바람직한 구체예가 기술된다.
확대된 세포 핵으로부터 산란되는 광의 파장 의존성은 이형성 변화의 검출에 광 산란 분광학을 적용시키는 물리학적 기초가 된다. 투명한 균일 구로부터의 평면 전자기파 산란 이론이 1908년에 미(Mie)에 의해 제시되었으며, 이 방법은 미 산란으로 공지되었다. 이 이론은 산란광의 세기 및 편광이 산란되는 각에 따라 다양함을 보여준다. 이러한 세기 및 편광 분포는 5가지 매개 변수, 즉, 구 직경, 구의 굴절률, 구가 포매되는 매질의 굴절률, 매질에서 반사광의 파장 및 반사광의 편광에 의해 측정된다. 일반적으로 정상 핵은 물의 굴절률(1.33)과 유사한 굴절률을 갖는 매질에서 직경이 5 내지 7㎛이고, 굴절률이 약 1.42이거나, 일반적으로 1.40 내지 1.45인 구로서 대표될 수 있다. 이형성 핵은 10㎛ 이상의 직경을 갖는 구인것으로 간주될 수 있다.
조직을 통해 확산되는 대부분의 광은 파장보다 작은 균질성에서와 입자로부터의 광 분산에 의해 조정된다. 이러한 산란 세기는 광의 편광면에 수직인 면에 있는 모든 각에 대해 균일하다. 편광면에서, 산란 세기는 편광축을 따라 직접 산란된 광없이 전방 및 후방으로 두개의 동등한 로브(lobe)를 형성한다. 약 하나의 파장의 직경을 갖는 부위를 산란시키기 위해, 전체 산란 세기는 전방에서 강력하게 첨두되고, 후방산란 세기는 매우 낮다. 이러한 상대적 적은 부위로부터의 산란은 조직에서 보다 깊은 경우를 다중 산란시킨 후 역방향으로 조직 표면에서 나오는 산란광을 압도한다. 이러한 광은 매우 광범위한(확산) 각 분포를 가지며 사실상 편광을 소멸시킨다. 조직의 밝게된 영역내 특정 지점에서 조직을 나오는 광은 각각의 산란 경로에서 편광 비등방성이 모든 각에 대해 평준화되도록 상기 밝게된 영역내 모든 유입 지점으로부터 산란된 광의 합계이다.
대조적으로, 이형성 핵과 같이 파장에 비해 상대적으로 큰 직경을 갖는 산란 부위는 직경이 증가함에 따라 후방산란 세기가 증가함을 보인다. 이러한 후방산란 세기는 입사광의 편광을 보유하며, 또한 폭에 있어서 일반적으로 5도 미만인 각 분포로 뚜렷하게 첨두된다. 이러한 후방산란된 각 분포에서 로브는 또한 조명하는 파에서의 변화로 방향 및 세기를 이동시켜, 산란 부위의 직경을 결정하는데 사용되는 분광기의 기호를 발생시킨다. 절대적 후방산란 세기가 전방 산란된 세기보다 훨씬 적다고 할지라도(일반적으로 103배 적다), 이의 협소한 각은 이것이 광학 개구가 작은 입체각을 대하고 있는 경우에도, 광섬유 또는 이미지화시스템에 의해 효과적으로 수집될 수 있음을 의미한다. 동일한 광학 개구에 대해 확산 후방산란된 산란광의 수집 효율은 상당히 낮다. 일반적으로, 단지 약 0.1%의 확산광이 조직으로부터 수 mm 떨어져 있는 단일 광섬유에 의해 수집된다. 적절히 설계된 광 산란 분광기 프로브에서, 이에 따라 후방산란 시그널은 확산 산란 시그널과 동등하거나 보다 강할 수 있다.
하기 기술되는 광섬유 포인트 측정 시스템 및 비디오 이미지화 시스템의 상세한 설계는 목적하는 정보를 지닌 직접 후방산란광과 이러한 시그널을 희석시키는 확산 후방산란광 사이의 각 분포와 편광의 차이를 이점으로 한다. 편광 또는 각, 또는 이둘 모두를 기초로 하여 차별되는 측정을 수행하므로써, 목적하는 시그널이 백그라운드로부터 축출되어, 상피 조직내 핵 크기 분포의 분석을 용이하게 할 수 있다. 형성되는 진단 기구는 이전에 요구되었던 사람 보조 분석의 필요성 없이 생체내에서 그리고 실시간으로 이형성 상피 영역을 검출하고/하거나 이미지화시킬 수 있다.
도 1은 편광 기재 광 분산 분광기 시스템의 바람직한 구체예를 도시한 것이다.
도 2a 및 도 2b는 각각 평행 편광 및 수직 편광(특징적인 헤모글로빈 경사각을 주목한다)에 대한 이층 조직 팬텀(혈액 및 BaSO4를 함유하는 겔의 상부 상의 폴리스티렌 비드)의 반사 스펙트럼이다.
도 3a 내지 도 3d는 (A) 수중의 4.56㎛ 비드(상대적 굴절률 n= 약 1.19), (B) 수중의 9.5㎛ 비드(n= 약 1.19), (C) 글리콜 중의 5.7㎛ 비드(n= 약 1.09), (D) 글리콜 중의 8.9㎛ 비드(n= 약 1.07)의 두가지 편광의 차를 도시한 것이며, 여기에서 시그널(점선)은 미 계산치(실선)와 양호하게 일치하며, 헤모글로빈의 흡광성이 완전히 제거된다.
도 4는 후방산란광의 편광(잔류) 성분의 스펙트럼이다: T84 결장암 세포에 대하여 편광된 후방산란에 대한 실험 데이타 대 미 계산치의 피트(fit). 여기에서 최상의 피트는 평균 크기가 10.2㎛이고, 표준 편차가 1.5㎛이고, 상대 굴절률이 1.045인 일련의 매개변수를 제공하며, 크기 및 표준 편차는 광 현미경을 사용하여 측정된 것들과 일치한다.
도 5는 후방산란광의 편광(잔류) 성분의 스펙트럼이다: 정상 장 세포에 대하여 편광된 후방산란에 대한 실험 데이타 대 미 계산치의 피트. 여기에서 최상의 피트는 평균 크기가 5.0㎛이고, 표준 편차가 0.5㎛이고, 상대 굴절률이 1.035인 일련의 매개변수를 제공하며, 크기 및 표준 편차는 광 현미경을 사용하여 측정된 것들과 일치한다.
도 6은 정상 장 세포와 T84 결장암 세포에 대한 핵 크기 분포를 보여주고 있으며, 각각의 경우에서 실선은 데이타로부터 얻은 분포이며, 점선은 광 현미경을 사용하여 측정된 분포이다.
도 7은 본 발명에 따라 조직의 생체내 광학 측정을 수행하기 위한 광섬유 프로브 시스템을 개략적으로 도시한 것이다.
도 8a 및 도 8b는 본 발명의 바람직한 구체예의 프로브의 원위 단부를 도시한 것이다.
도 9a 내지 도 9c는 본 발명에 따른 광섬유 프로브의 또 다른 바람직한 구체예를 도시한 것이다.
도 10a 내지 도 10c는 광의 전달 및 수집를 위한 광섬유 프로브 장치의 바람직한 구체예를 도시한 것이다.
도 11a 내지 도 11d는 본 발명에 따른 이미지화 시스템의 바람직한 구체예를 도시한 것이다.
도 12는 본 발명에 따른 강성 프로브 이미지화 시스템의 단면도이다.
도 13은 본 발명에 따라 프로브 이미지화 시스템의 원위 단부를 도시한 것이다.
도 14는 이미지화 내시경의 단면 말단도이다.
도 15는 이미지 센서의 조명을 조절하는 액정 광 밸브의 상세 단면도이다.
도 16은 이미지 센서의 형성되는 조명을 도시한 것이다.
도 17은 단순한 환자 측정 프로브를 도시한 것이다.
도 18은 프로브 팁(tip)의 또 다른 바람직한 구체예를 도시한 것이다.
도 19는 본 발명에 따른 프로브 팁의 또 다른 바람직한 구체예를 도시한 것이다.
도 20은 본 발명에 따른 다중 섬유 프로브를 도시한 것이다.
도 21a 내지 도 21d는 특성 산란 측정을 도시한 것이다.
도 22a 및 도 22b는 산란 측정의 결과를 그래프로 도시한 것이다.
본 발명의 상기 목적 및 그 밖의 목적, 특징 및 이점은 하기 본 발명의 바람직한 구체예의 보다 구체적인 기술로부터 명백하게 될 것이며, 첨부되는 도면에서 유사 인용 부호는 상이한 측면을 통한 동일 부호를 언급하는 것이다. 도면은 반드시 비례적인 것은 아니며, 본 발명의 원리를 설명하는 경우에 강조될 수 있다.
상피 세포의 특성을 측정하기 위해, 후방산란광의 측정된 스펙트럼을 모형 또는 대표되는 것에 상호관련시킬 수 있다. 임의적 크기의 구형 대상에 의해 산란되는 광의 문제점에 대한 정확한 해결책을 제공하는, 미 이론을 사용하여 산란체의 크기 및 상대적 굴절률이 측정될 수 있다.
입사편광에 대해, 직경d인 구형 입자에 의해 산란된 광은, 산란 평면에 대해 평행 편광성분 및 수직 편광성분을 갖는다.방향으로의 평면 입사편파에 대해,방향으로 산란된 광은 산란 평면에 대해 수평 편광성분(p) 및 수직 편광성분(s) 성분을 포함한다. 이들 성분의 세기Ip및Is는 입사광의 세기Ip (O)및Is (O)와 다음과 같이 관련된다:
상기식에서,k는 입사광의 파수이고,S 1 및S 2 는 미 이론(Mie theory)를 사용하여 산술적으로 계산될 수 있는 산란 진폭이며,s 1 및s 2 는 입사광 및 산란된 광의 전파를 정의하는 단위 벡터이다. 산란 진폭은 산란 각의 함수이며, 적분식이 총 일래스틱 산란 단면과 같도록 표준화된다.
세기가 I0인 직선상의 입사편광이 입체각로 분포되고, 산란이 입체각에서 수집된다. 입사광의 편광,는 산란면(즉,및에 의해 형성된 평면)중에서 성분및 수직 성분로 해체될 수 있다. 분석기를 이용하여, 본 발명자들은 두개의 수직하는 산란광 세기 성분, 즉 편광를 갖는및 수직 편광를 갖는 I⊥를 검출했다. 산란된 세기 성분은 하기 식으로 주어진다:
(3)
(4)
입사광이 완전히 평행하게되는 경우, 바로 뒤쪽으로 산란된 광은 입사편광 대해 평행하게 편광으로 된다. 이러한 경우, 본 발명자들은 분석기중 하나를 입사편광에 평행하게 배향시킬 수 있다. 입사광 및 수집된 광의 입체각이 충분히 작고 거의 같은 경우,및 I⊥둘 모두가 존재한다. 그러나, 분석기는 여전히가 되도록 배치될 수 있다. 이와 같이, 이 경우에 수집된 광은 여전히 고도로 분극성이고>>I⊥이다. 이 경우에 있어, 잉여 세기, 즉-I⊥는 하기와 같이 단순화될 수 있다:
(5)
예컨데, 상피성 조직과 같이 크게 산란(d>>λ)된 얇은 층이 하부의 고도로 두터운 층을 피복하고 있는 두개의 산란 매질의 시스템을 고려한다. 이들 층 각각은 다른 형태의 산란을 일으킨다. 상기 두개의 층 시스템은 사람의 조직의 많은 광학적 특성을 나타내며, 제 1층은 상피와 관련되고 제 2 층은 상피 아래의 다른 조직 층과 관련된다. 상기 상부의 층은 다중 산란을 제공할 수 없을 정도로 광학적으로 얇다. 직선상의 입사편광의 작은 부분이 상부 층에서 입자에 의해 뒤로 산란된다. 나머지 시그널은 광학적으로 두터운 제 2층으로 투과된다. 제 2 층을 통한 광 전파는 다중 산란에 의해 불규칙적이된다. 이러한 확산성 광은 제 2 층에 의해 흡수되지 않는 경우, 표면으로 되돌아 온다. 이와 같이, 발생하는 광은 두개의 기여부를 갖는다: 하나, 즉I b 는 제 1층의 입자에 의해 뒤로 산란된 광으로부터의 것이고, 다른 하나I d 는 제 2층으로부터 확산성으로 반사된 것이다.I b 는 입사광의 편광에 평행인 고도의 직선상 편광을 갖는다:. 제 2층에서의 다중 산란의 결과로서, 확산성으로 반사된 광은 탈편광이되고이다. 따라서, 발생하는 광의 잉여 세기-는 상부 층의 영향을 받으며, 하부 조직의 흡수 및 산란으로부터 실질적으로 자유롭다.
수식 (3)-(5)는와 산란 진폭S 1 및S 2 을 관련시킨다. 상기 진폭은 산란된 광 파장에 λ=π/k와 같이 의존하며, 산란기의 크기 d 및 굴절률과 주변 매질과의 비, 즉 상대 굴절률 n에 의존한다. 따라서, 잉여 세기의 스펙트럼은 산란기의 크기 및 상대적 굴절률에 따라 변한다. 이와 같이, 산란기의 크기 및 굴절률은 수식 (3)-(5)를 이용하는 미 이론을 잉여 세기 스펙트럼에 적용함에 의해 얻을 수 있다.
생체외에서 절제된 조직을 측정하는 시스템(10)이 도 1에 제시된다. 상기 시스템(10)은 평행하게된 편광을 조직(12)에 전달하고, 뒤쪽으로 산란된 광의 두개의 수직 편광을 분리한다. 이들 두개의 성분의 차이는 단지 상피층에서 산란된 광에 대한 정보를 제공한다. 직선상의 편광은 임의의 매질을 통과하는 동안에 원형편광 보다 더 빠르게 탈편광이되므로, 직선상의 편광이 이용된다. 이러한 시스템은, 광역 공급원(250W 텅스텐 램프, 모델 66181, 오리엘 인스트루먼트, 인코포레이션, 스트래트포드, CT)으로부터 광이 평행으로 되게 하고, 작은 입체각으로 섬유(16), 렌즈(18), 및 개구(20)를 사용하는 샘플상에 다시 집중됨을 제공한다. 광역 편광 프리즘(22)은 빔(beam)이 빔스플리터를 통해 산란 매질의 표면에 전달되기 이전에 빔을 편광으로 한다. 빔은 스펙큘라 반사를 방지하기 위해 법선에 대해 약 15°각도를 이루면서 샘플의 표면에 부딪힌다. 빔의 직경은 2㎜ 이다. 반사광은 개구(26)와 거울(28)을 지닌 협소한 원뿔 (약 0.015 라디안)에 수집되고, 두 개의 편광, 즉, 최초 편광에 평행한 I∥및 직각인 I⊥는 본 발명의 분석기로서 또한 작용하는 광대역 편광 빔 스플릿터 큐브 (28) (Melles Griot, Inc.)에 의해 분리된다. 이 분석기로부터의 출력은 렌즈(30)와 200㎛ 광섬유(32,34) (Ocean Optics, Inc., Dunedin, FL)를 통해 다중채널 분광기(36) (quadruple spectroscope, Model SQ200, Ocean Optics, Inc., Dunedin, FL)의 두 개 채널내로 전달된다. 이는 둘 모두의 성분이 300㎚ 내지 1200㎚, 임의로 400㎚ 내지 900㎚에서 동시에 측정될 수 있게 해준다.
빔은 완전하게 동일 선상에 있지 않으며, 이들 빔이 편광기와 분석기 큐브를 통과하는 경우, 소량의 일그러짐(distortion)이 발생한다. 또한, 빔 스플릿터는s및p편광에 대해 상이한 반사도를 지닌다. 확산 반사 백색 표면을 표준으로서 사용하여 파장 불균일성을 교정하고 두 개 채널의 시그널을 조정하였다. I⊥(λ)와 I∥(λ)는 상응하는 백그라운드 스펙트럼에 대해 각각 정규화되었고, I⊥ B(λ)와 I∥ B(λ)는 상응하는 백그라운드 스펙트럼에 대해 각각 정규화되었고, I⊥ B(λ)와 I∥ B(λ)는 함께 결합하여 백색 확산 표면을 형성한다. 이는 광원에서의 스펙트럼 불균일성을 제거시켜준다. 따라서, 실험에 의해 하기와 같이 정규화된 잔여 세기 ΔI가 실제로 측정되었다:
ΔI = I∥/I∥ B- I⊥/I⊥ B(5)
간단한 단일층 및 이중층 시스템에 대한 측정을 수행하여 작업 매개변수를 결정하였다. 단일층 시스템은 탈이온수, 글리콜 또는 글리세롤에 포매된 0.5㎛ 내지 10㎛의 다양한 크기의 폴리스티렌 비드 (Polyscience, Inc.)를 포함하였다. 이러한 층의 두께는 광학적 두께 τ가 0.1 내지 5가 되도록 변하였다 (매질을 통해 전파되는 광자는 τ=1 인 경우 평균 1회의 산란을 겪는다). 거대한 크기 (4 내지 10㎛)의 비드를 사용하여 세포 핵을 나타내었다. 물 중의 폴리스티렌 비드의 상대 굴절률이 약 1.2 이고 (절대 굴절률은 약 n=1.59 임), 이는 범위가 1.03 내지 1.1인 세포질에 대한 세포 핵의 굴절률보다 실질적으로 크므로, 글리콜 (na=1.45)과 글리세롤(na=1.48)을 물 대신 사용하여 비드의 상대 굴절률을 감소시켜서 생물학적 조건에 보다 근접하게 만든다.
단일층 측정의 경우, 유입광과 동일한 편광 상태를 지닌 후방산란광의 성분 (I∥로 표시됨)은 유입광의 편광에 대해 직각인 편광을 지닌 성분 (I⊥로 표시됨)보다 거의 100배 컸다. 이것은 거대한 구형 입자로부터의 단일 산란이 편광을 보존함을 입증해준다.
2중층 모델을 이용한 측정의 경우, 제 1 층은 물, 글리콜 또는 글리세롤에 포매된 폴리스티렌 비드로 구성되며, 단일층 측정에서와 같이 제조되었다. 제 2 층은 제 2 층의 산란 특성을 제공하는 BaSO4분체와 사람 혈액의 용액을 함유하는 겔을 포함하였다. 혈액의 헤모글로빈 함량은 모델에 흡수 특성을 제공해 주었다. 이러한 물리적 모델은 상피 및 하부 조직을 의태하였다. BaSO4분체와 혈액의 농도를 조정함으로써, 산란 및 흡수 특성이 생물학적 조직의 산란 및 흡수 특성과 유사해질 수 있는데, 이는 광학 스펙트럼 영역에서 헤모글로빈이 주흡수제인 것으로 공지되어 있기 때문이다.
도 2a와 2b는 2중층 시스템으로부터 반사된 광의 평행한 I∥와 직각인 I⊥편광 성분의 스펙트럼을 도시한다. 이러한 측정에 있어서, 제 1 층은 글리콜에 포매된 비드를 함유하였다. 이러한 비드의 평균 직경은 4.56㎛ 이었다. 이러한 크기의 표준 편차는 0.03㎛ 였다. 제 1 층의 광학적 두께 τ는 약 0.8 이었다. 제 2 층은 광학적으로 두꺼웠고, 이의 산란 및 흡수 특성은 생물학적 조직의 산란 및 흡수 특성에 필적하였다. I⊥의 스펙트럼은 특성적 헤모글로빈 흡수 밴드에 의해 좌우된다. 동시에, 제 1 층에서의 4.56㎛ 비드에 의해 산란된 광의 특성적 스펙트럼 특징, 즉, 겉보기 물결 구조 및 제 2 층에서의 헤모글로빈 흡수가 I∥의 스펙트럼에서 나타난다.
잔여 스펙트럼 ΛI는 도 3a에 도시되어 있다. 헤모글로빈 흡수 특징은 나타나지 않았고, 제 2 층으로부터 유래되는 확산 백그라운드는 완전 제거되었다. 구로부터 산란되는 물결 구조 특성은 명백하다. 도 3b에 도시된 ㎛에 상응하는 d=4.56㎛, Δd=0.03㎛ 및 n=1.035인 산란체에 대한 미 이론 표현을 이용한 비교는 고도의 정확성을 나타낸다. 사용된 매질 (물, 글리콜 및 글리세롤) 중 어느 하나에 포매된 상이한 비드 크기 (5.7㎛, 8.9㎛ 및 9.5㎛)를 이용한 측정에서 수득된 잔여 스펙트럼은 측정가능한 확산 백그라운드 성분을 지니지 않았으며, 미 이론에 부합하였다. 도 3b는 9.5㎛ 비드에 대한 이론치와 측정치가 일치함을 나타낸다.
유사하게는, 글리세롤 및 글리콜 중의 5.7㎛와 8.9㎛에 대한 측정의 결과는 각각 도 3(c) 및 (d)에 도시되어 있다. 미 이론은 이러한 경우에서 측정된 값에 또한 상응한다. 고주파수 물결 구조는 상대 굴절률이 작아질수록 감소한다. 주파수 발진 법칙은 명백한 상태로 남아있다. 측정 결과, 기기는 0.05의 낮은 광학 두께의 비드 용액으로부터의 시그널을 검출할 수 있는 것으로 나타났다. 스펙트럼에서 나타난 작은 불일치는 사용된 광학 요소의 파장 의존성에 대한 기기의 불완전한 조정에 기인할 수 있다. 빔은 완전하게 동일 선상에 있지 않으므로, 빔이 편광기와 분석기 요소를 통과하는 경우 두 개 채널로부터의 편광된 시그널에서 약간의 결함이 발생한다. 또한, 사용된 빔 스플릿터는s및p편광된 빔에 대해 상이한 반사도를 지닌다. 그러나, 백색 표준만을 사용하는 경우, 두 개 채널내의 시그널은 임의의 파장 불균일성에 대해 교정되고, 시그널의 검정을 위해 추가로 사용되었다.
세포 단일층을 이용한 측정을 수행하고, 결과를 도 4 내지 6과 관련하여 설명한다. 단일층하에서의 BaSO4분체와 인간 혈액의 용액을 함유하는 겔층을 사용하여 하부 조직을 나타낸다. BaSO4분체 및 혈액의 농도는 생물 조직의 광학 특성에 필적하도록 조정되었다. 다음과 같은 세가지 유형의 세포를 측정하였다: 정상적인 창자 세포, T84 결장암 세포 및 섬유아세포. 이러한 측정은 비즈(beads)의 측정과 유사하였다. 그러나, 세포의 핵은 잔물결 구조가 실질적으로 제거된 보다 큰 크기 분포 뿐만 아니라 비즈의 굴절률보다 작은 상대적인 굴절률을 지녔다. 미의 이론에 따라 관찰된 잔여 스펙트럼의 피팅(fitting)이 수행되었다. 피팅 과정에서의 세가지 매개변수는 핵의 평균 크기, 크기에 있어서의 표준 편차(가우스 크기 분포가 이용되었다) 및 상대적인 굴절률이었다.
정상적인 창자 세포의 경우, 최적의 피팅은 d=5.0μm, Δd=0.5μm 및 n=1.045를 사용하여 수득되었다(도 4 참조). 섬유아세포의 경우, 최적의 피팅은 d=7.0μm, Δd=1.0μm 및 n=1.051을 사용하여 수득되었다. T84 결장암 세포의 경우, 최적의 피팅은 d=9.8μm, Δd=1.5μm 및 n=1.04를 사용하여 수득되었다(도 5 참조).
이들 결과를 확인해 보기 위해, 세포핵의 평균 크기 분포가 광 검경을 사용하여 측정되었다. 이러한 크기 및 이들의 표준 편차는 미의 이론으로부터의 매개변수와 일치하였다. 정상적인 T84 세포에 대하여 수득된 크기 분포를 보여주는 막대 그래프는 도 6에 도시되어 있다. 평균 크기의 정확도는 0.1μm 인 것으로 추정되며; n에서의 정확도는 0.001로서 추정된다. 암세포에 대하여 수득된 n의 보다 큰 값은 착색된 조직 섹션의 통상의 조직병리학에서 수득된 암세포 핵의 조직병리학과 일치한다는 사실에 주목해야 한다.
후방으로 산란된 시그널은 핵의 평균 크기 d, 크기에 있어서의 표준 편차 Δd 및 상대적인 굴절률이 변화되는 경우에 미의 이론으로 설명될 수 있다. 미의 이론에서, d와 n의 의존관계가 항상 (n-1)d 적(積)이 되는 것이 아니라는 점에 주목해야 한다. 이와 같이, 잔여 스펙트럼은 d와 n을 동시에 추출해낼 수 있을 정도로 충분한 정보를 가지고 있다.
단층에 대한 크기 분포는 광 검경에 필적하였고 세가지 모든 세포주에 대하여 잘 일치하였다. 크기 및 표준 편차 추출의 정확도는 약 0.1μm 이었고, 이는 방법이 동일한 기관의 암성 및 비암성 세포를 포함한 여러 가지 세포 유형의 핵을 분화시키는데 유용하게 한다.
(핵에서의 DNA 및 단백질의 양과 관련이 있을 수 있는) 세포핵의 증대 및 세포핵의 굴절률 변화를 검출하는 능력은 임상 의학에서 가치가 있다.
조직 진단 방법은 광이 조직의 표면상의 지점으로 전달되고, 이들 각 지점에서 수집되고 분석되며, 이들 각 지점에서 수집되어 분석될 수 있는 진단 장치에서 수행될 수 있다. 생체내 시스템에서, 광섬유는 광을 전달하고 수집하는데 사용된다. 섬유 프로브는 내시경 생검 채널 또는 어떠한 유사한 장치(방법과 연구 대상 기관의 유형에 따라 다름) 내에 삽입될 수 있다. 편광기 및 분석기는 전달 및 수집 섬유의 전방에 있는 프로브의 팁에 정위될 수 있다. 이러한 기구는 내시경에 의한 수행 동안 생체내에서의 전암증상 변화를 실시간으로 검출하는데 사용될 수 있다.
이러한 프로브 시스템(40)은 도 7에 개략적으로 도시되어 있다. 이러한 시스템(40)은 프로브(50)를 통해 연장되어 있는 전달 섬유(44)에 광학적으로 결합되어 있는 광대역 광원(42)을 포함한다. 도 7에 개략적으로 도시된 바와 같이, 프로브(50)는 내시경(48) 내에 채널을 통해 삽입될 수 있지만, 프로브(50)는 별도로 사용되도록 구성될 수 있다. 이하에 기술된 바람직한 구체예에서, 광원으로부터의 광은 프로브(50)의 편광기를 통해 원위 단부로 유도된다. 그러나, 편광 보존 광섬유를 사용하는 또 다른 구체예에서, 편광기(26)는 프로브 섬유(44)의 근위 단부에서 편광된 광(46)을 섬유를 통해 유도하는데 사용될 수 있다. 유사하게, 수집 섬유(65 및 66)의 근위 단부는 소정의 편광 성분을 다중채널 섬유 분광계(54) 내로 전달하는데 편광 요소(각각 65 및 66)를 사용할 수 있다. 이후, 데이터는 컴퓨터(56)에 의해 가공되고, 컴퓨터(56)에 저장되며, 컴퓨터 메모리에 저장되고, 필요에 따라, 디스플레이(60)에서 디스플레이될 수 있다.
프로브 시스템은 도 8a 및 8b에 도시된 바와 같은 편광기를 채택하고 있는 원위 단부를 지닌 광섬유 프로브를 포함할 수 있다.
도 8a 및 8b는 생체내 진단을 위해 편광된 광을 사용하기 위한 프브로(100)의 원위 단부를 도시하는 도면이다. 도 8a는 세 개의 섹션, 즉, 내측 전달 섬유 및 상이한 편광 성분들을 수집하는 2개 세트의 수집 섬유(150 및 152)으로 분할되는 광섬유 장치를 도시한다. 도 8b의 횡단면도는 광을 조직(140)으로 전달하기 위한 섬유(156)를 보여주고 있다. 이들은 도 8b의 횡단면도로 도시되어 있는 편광기(120)를 통해 통과되어야 한다. 편광 요소는 적어도 2개의 부분 또는 요소(122 및 126)으로 분할된다. 광섬유(152)는 조직 표면으로부터 후방으로 반사된 광을 수집하도록 배열된다.
후방으로 산란된 광은 입사광에 대하여 평행한 성분과 수직인 성분에 상응하는 2개의 편광 성분을 지닌다. 상기 2개의 성분은 2개 섹션의 고리 부재(122 및 126)에 의해 도시된 2개의 상이한 복굴절 분석기에 의해 구별된다. 제 1 요소(122)는 평행한 성분이 통과되게 하며, 반면에 제 2 성분(126)은 수직 성분이 통과되게 한다. 요소(122)의 일부는 섬유(156)으로 나오는 광을 편광시킨다. 섬유가 적은 수의 개구를 가져 매우 작은 각도의 광을 수집하기 때문에, 개방되어 있는 개구 표면(142)과 섬유 단부 사이의 거리(136)를 조직 표면(140)으로 연장시키는 것이 필요하다. 이러한 연장 거리는 5mm 만큼의 거리일 수 있다. 가(假)적 내부 반사를 피하기 위해, 굴절률(n1)을 갖는 차폐물(132)의 유리 블록보다 작은 굴절률(n2)을 갖는 유리 블록이 도시되어 있다. 차폐물(132)은 경계선을 타격하는 광이 외부로 반사되어, 이후, 차폐물(132)의 외벽상에의 흡수 코팅에 의해 흡수되도록 흡수 부재로 코팅될 수 있다. 유리 요소(130)는 후방으로 산란되는 상대적인 시그널 세기를 증가시키는 것으로 기술되어 있기 때문에 조직 표면으로부터 검경 반사를 피하기 위해 기울어져 있다. 2개의 직교 편광을 갖는 광은 분리되어 검출 및 분석을 위해 2개의 분광계 채널에 결합된다.
광섬유 프로브(160)의 또 다른 바람직한 구체예는 도 9a-9c에 도시되어 있다. 이러한 구체예에서, 전달(156) 및 수집(162) 섬유는 원위의 환형 하우징(166)에 부착되어 있는 가요성 튜브(164)에 하우징되어 있다. 하우징(166)은 방해석, 석영 또는 사파이어와 같은 복굴절 결정일 수 있는 편광기(168) 및 섬유 리테이너(106)를 포함한다. 운반 섬유(156)은 공급원(42)로부터 광을 정상 광선(17)을 개구(175) 및 윈도우(178)을 통해 전달하는 편광기(168)에 전달한다. 개구(175)를 통해 반사되는 광은 정상 성분(170) 및 이상 성분(172)을 갖는다. 수직 성분은 섬유(162)에 의해 수집되고 평행 성분은 섬유(161)에 의해 수집된다. 운반 섬유(156)은 결정(168)의 광학 축(176)을 따라 정위된다. 섬유(161,156)은 흡수판(178)의 개구(175)를 따라 정렬된다.
이러한 분석을 위해 개선된 방법은 후방산란된 광의 시차적 측정을 수행하는 것과 관련된다. 후방 미 산란은 확산 산란으로부터의 편광화 및 각도 모두에 의해 구별되는 사실이 장점이다. 이러한 구체예에서, 광섬유 프로브는 후방산란된 광을 두 각도에서 단일 편광화 필터로 측정한다. 2개의 측정된 스펙트럼을 감산시킴으로써 측정의 시그널 대 노이즈 비가 증가하고 매개변수적 적합을 수행할 필요가 없다.
초기에, 본래의 반사율 측정 기술이 모든점 측정에 대한 스펙트럼을 필요로하기 때문에, 이미지화 장치는 비실용적인 것으로 보인다. 그러나, 이미지화를 위해서 편광화된 광의 용도는 상이한 편광 및 각도 성분을 검출하는 불연속 파장에서 다수의 이미지를 발생시키는 시스템을 사용하여 제공될 수 있다.
이러한 이미지 시스템의 특징은 반사된 광의 후방산란된 각도와 반사된 광의 편광화를 식별하는 조직의 2가지 이미지를 좁은 파장으로 취할 수 있는 광학 시스템을 포함한다. 이는 시차적 측정을 수행한다. 이러한 시차적 이미지는 그후 정상적인 세포핵에 비해서 확대된 세포핵으로 조직 영역을 강조하는 최종 이미지를 수행하도록 요구되는 만큼 상이한 여러 파장에서 수용된다.
각도 및 편광화의 기능으로서 구형 입자에 의한 광의 산란은 미 이론에 의해 널리 공지되어 있다. 일반적으로 세포핵으로부터 산란된 대부분의 입사광은 정방향으로 계속된다. 그러나, 작은 분획은 좁은 각도 원뿔내에서 입사광과 같은 편광화에 의해 후방산란된다. 일반적으로, 거대 입자로부터 산란된 광은 광의 파장에 비해 세포핵의 직경에 대한 진동 의존성을 갖는 세기로 작은 핵으로부터 산란된 광보다 후방향으로 더욱 강하게 피크된다. 이러한 후방산란된 광의 분석은 파장에 대한 함수로서, 상술된 산란 입자의 밀도 및 직경의 분포를 제공한다. 그러나, 산란된 광의 다른 유형이 후방산란된 광을 희석시킬 수 있어, 분석을 더욱 어렵게 한다. 전방 산란된 광은 여러번 반복된 산란 후에, 일반적으로 광범위한 (확산기) 각도 분포로 후방향으로 조직을 빠져나올 수 있다. 조직의 거대 영역이 기술은 이미지화 시스템에서와 같이 편광된 광으로 조명되는 경우, 조명된 영역내의 주어진 지점으로부터 조직을 빠져나오는 확산된 광은 본질적으로 바람직한 편광이 일어나지 않는다. 이러한 확산된 광은 조명된 영역의 유입 지점 모두로부터 상기 지점에 산란된 광의 합이다. 이렇게 하여, 유입 지점으로부터 주어진 거리 및 입사 편광 평면으로부터의 구체적 각도에서 조직을 통해 전파된 광의 단일 광선상에서 보여질 수 있는 편광 효과가 평균화된다. 이는 조명 영역이 이미지화된 영역 위로 충분히 확장되는 한 조직 표면상의 이미지화된 모든 지점에 대해서 그러하다. 해결해야 할 문제는 다량의 다중 산란된 광의 존재하에 직접적으로 후방산란된 소량의 광의 검출을 개선시키는 점이다.
도 9A 및 도 9B의 조합도는 섬유가 이들의 상대적 각도를 유지하도록 함께 고정되는 방법을 도시하고 있다. 적당한 슬리브(185)는 이러한 어셈블리 주위에 놓여 내시경 채널중에서 3개의 긴 섬유(182,184,186)을 보호하고 직접으로 광이 측면으로부터 어셈블리에 유입하지 못하게 한다. 도 9C에서 어셈블리의 분해도는 팁이 어셈블리되는 방법을 도시하고 있다. 3개의 섬유는 섬유에 대한 정렬 홈으로 플라스틱으로부터 성형되는 반원통형 담체 상에 표면 아교된다(UV 경화 중합체). 캡 반원통은 적소에 단단하게 고정되도록 아교된다. 그후, 3개의 섬유 팁은 동시에 연마되어 그 표면이 담체 수직축과 수직을 이룬다. 그후, 담체 어셈블리는 말단 윈도우에 광학적으로 아교된다.
도 22A는 수용 섬유의 수집 고체 각도 및 각도 방향을 적당히 선택함으로써, 거대 입자로부터의 직접적인 미 후방산란이 작은 입자로부터의 확산 후방산란에 비해 효과적으로 수집될 수 있음을 도시하고 있다. 이는 시그널(직접 후방산란) 대 노이즈(확산 산란) 비를 개선시킨다. 틸트(tilt)는 수용 섬유내로의 유입으로부터팁/조직 접촉면으로부터의 직접적인 반사를 방지한다.
상기 도면들은 직접 후방산란이 광을 조직에 전달하는 동일한 섬유에 의해 포착됨을 보여주는 것이다. 단일 섬유 디자인은 재료 및 어셈블리에 대한 비용이 낮은 장점을 갖는다. 이 디자인을 극복해야 하는 기술적 어려움은 광학 트레인중의 조명하는 비임의 방향에 수직인 표면이 조직 반사를 측정하는 검출기내로 광 후방의 일부 분획을 반사시키는 점이다. 이와 같이, 이러한 디자인은 반사된 광이 광섬유중에 전파하지 못하도록 충분한 각도에서 틸팅시킴으로써 표면 반사를 피해야 하는 것이다. 보편적인 섬유의 수많은 개구에 있어서, 이는 약 14 등급의 틸트를 필요로 한다. 이들 단일 섬유 장치는 도 17 내지 20에 도시되어 있다.
본 발명의 구체예는 조직의 2개의 별도 이미지를 수득(예를 들어, 쌍을 이룬 다중 파장에서 수득)함으로써 개선된다. 도 11A는 생체외 분석 또는 노출된 표면 조직에 사용될 수 있는 이미지 시스템의 바람직한 구체예를 도시하고 있다. 광학 트레인은 입사광의 축으로부터 좁은 원뿔 각도내에서 단지 광이 통과하는 광학 트레인중에 일정 초점에서 공간 필터(217)를 따라 입사광, 편광된 광에 평행인 광을 통과함으로써 이미지 센서(219)로 렌즈(218)을 통해 검추된 하나의 이미지중에 직접적으로 후방산란된 광의 검출을 개선시킨다. 이러한 제 1 이미지에서, 확산으로부터의 일부 원하지 않는 광은 다수 산란이 이미지에 도달한다. 도 11C에 도시된 바와 같이, 이미지 센서(223)으로 검출된 제 2 이미지는 렌즈(222) 및 공간 필터(221)로부터의 광을 수용하며, 이는 직접적으로 후방산란된 광의 통과를 차단하고 단지 입사광에 수직으로 이루어지는 편광으로 축을 벗어난 광만을 통과시킨다. 이미지는 전하 커플링된 장치(CCD: charge-coupled device) 카메라일 수 있는 별도의 단색 이미지 센서(219,223)으로 전기적으로 기록된다. 제 1 이미지로부터 제 2 이미지 부분을 전기적으로 빼냄으로써 직접적으로 후방산란된 주요 광으로 구성된 조직의 최종 이미지가 발생된다. 이 과정은 충분한 파장수에서 반복되어 조직의 확대된 세포 핵의 크기가 정상 세포 핵으로부터 미분되는 것을 가능하게 한다. 파장은 광대역 광 공급원(200) 전면의 회전 스핀들(224)에 설치된 도 11b에 제시된 회전 필터 휠(204), 광대역 광 공급원(200) 전면의 전자장치로 조율된 액정 필터, 또는 격자 또는 산란 거울과 한 축에서 조합된 협대역 광공급원의 연속물에 의해 이루어질 수 있다. 렌즈(202)는 공급원(200)의 광을 휠(204)의 필터(203)에 결합시킨다. 제 2 렌즈(205)는 각 필터(203)에 존재하는 광을 섬유(206), 관통 개구(207), 광학 연결기(209)의 프리즘(208), 렌즈(210), 거울(211), 빔스플리터(212) 및 조직 표면(213)에 결합시킨다. 조직으로부터 반송된 광은 관통 빔 스플리터(212), 렌즈(214) 및 광학 연결기(209)를 통과한다. 조직으로 반송되는 광은 거울(220) 및 필터(221)의 빔스플리터(215)에 의해 반사되거나 개구(216)와 필터(217)를 통해 빔 스플리터(215)에 의해 운반된다.
또한 구성 요소(211, 212) 대신, 도 11d에 도시된 다른 구체예는 거울(228)와 비편광 빔스플리터(226)를 사용한다. 이 구체예는 도 11a의 구체예에서 후방 반사 발생 양을 감소시킨다. 또한, 빔스플리터(226)는 예컨대 시스템(209)에서 구성요소(215)를 대신하기 위해 사용될 수 있다.
도 12에서는 구강, 경부 또는 복강경 검사동안 노출되는 조직의 조사를 위해적절하게 규격화될 수 있는 원위부(254)에 계전기 렌즈 시스템을 사용하는 프로브 어셈블리(250)가 보여진다. 프로브(250)의 인접 영역(252)은 도 11a와 관련하여 설명된 일반적인 디자인을 사용할 수 있다.
이미지 센서(270 및 272)는 상이한 편광 성분을 갖는 이미지들을 수집한다. 광학 하우징(280)은 거울(282), 빔스플리터(266, 268, 290 및 292), 운반 섬유(264), 이미지 축소 렌즈(274 및 276)를 포함한다. 렌즈(260 및 262)는 이격되어 텔레센트릭(telecentric) 광 연결 시스템을 형성할 수 있다. 윈도우(258)는 조직 표면(256)에 직접 연결될 수 있다.
도 13은 미분 편광과 미분 각을 모두 사용하는 내시경 팁에 위치된 반사 이미지 시스템을 보여준다. 상부도면에 제시된 배열은 미분 편광과 미분 각 모두를 사용한다. 상부 도면에 제시된 배열은 하기에 설명되는 바와 같이 편광만을 사용한다. 도면의 아래에 제시된 변형된 디자인은 직접적인 미 후방산란을 감지하기 위해 편광과 각을 모두 사용한다. 일반적으로 액정은 단지 편광 디자인만을 선호하는 시준광에서 더욱 양호하게 작업을 전환시키지만, 이들은 일부 명암을 감소시키면서 편광/각 디자인에서 제시된 바와 같이 작동한다. 뒤틀린 공압 액정 공간 광 조절기를 사용하는 것이 문헌[B.E.A. Saleh and M.C.Teich, Fundamentals of Photonics, Wley, New York, NY, 1991, pp 724-726, ISBN 0-471-83965-5, TA1520.S24]에 개시되어 있고, 이 문헌은 본원에 참고문헌으로 인용된다.
도 13은 편광 미분 기술 만으로 세포 핵으로부터 직접적인 미 후방산란의 감지를 향상시키는 내시경 기재 반사 이미지 시스템의 구체예를 보여준다. 단단한내시경 팁(300)이 가요성 영역(302)에 부착되고 단부 플러그(304)로 씌워진다. 도 14에 도시된 단부 플러그는 조직의 일반적인 백색광 조명을 위해 일반적인 생검 채널(308), 흡입 채널(310) 및 보조 광섬유 조명 포트(312)를 따라 이미지 목적 렌즈 그룹(306)을 갖는다. 목적 렌즈 그룹(306)은 (306)을 따라 텔레센트릭 및 시스템을 형성하는 제 2 렌즈 그룹(318)을 이용하여 CCD 비디오 카메라 칩(316) 위에서 조직 표면(314)을 이미지화한다. 비편광, 광대역 빔스플리터(320)는 조명광을 이미지 축에 연결시킨다. 이 조명광은 소직경의 광섬유(322)로부터 나오며, 전송 섬유(324)에 의해 편광된다. 주 목적 렌즈 그룹(306)의 초점 길이를 따르는 광 섬유의 직경은 반사 측정을 위해 조직 위에서 조명에 의해 각을 설정한다. 뒤틀린 공압 액정 셀(328)는 렌즈 그룹(318) 뒤의 시준광에 위치된다. 광섬유 편광기(324)에 대해 교차된 편광기는 그것이 디지털 이미지로서 기록되는 CCD 카메라의 전면에 위치된다. 따라서, 이미지는 직접적인 미 후방산란된 반사(편광) 및 조직으로부터 확산 후방산란된 반사의 절반(비편광)으로 구성된다. 세로 전계가 액정 셀 위에 놓여지는 경우, 이 전계는 편광을 회전시키지 않으면서 조직의 확산 반사된 광과 직접적인 미 후방산란의 양쪽 편광을 통과한다. 제 2 디지탈 이미지가 주어진다. 이 이미지에서, 확산 반사된 광의 절반은 편광기(330)를 통과하고 직접적인 미 후방산란은 차단된다. 확산 산란이 편광되지 않으므로, 확산 후방산란으로부터의 두개의 이미지 성분은 동일하다. 따라서, 제 1 이미지와 제 2 이미지 사이의 차이점은 직접적인 미 후방산란 이미지를 단독으로 결정한다. 텔레센트릭 렌즈 시스템의 초점에 놓여진 조리개는 분석을 위해 통과된 반사광의 각도 범위를 설정한다.
도 15에 제시된 제 2 구체예는 액정 셀(322)과 이미지 광 트레인에서 셀의 위치를 변형시킨다. 이는 액정 셀이 직접적인 미 후방산란된 광을 광의 편광과 각도 면에서 차단하게 한다. 이러한 구체예에서, 셀은 텔레센트릭 렌즈 시스템의 초점에 놓여지므로, 이미지 광의 각도에 민감하다. 유일한 액정 셀(332)의 일부는 도 16의 액체 셀(336)의 수직도에 제시된 바와 같이 적용된 세로 전압을 갖는다. 이 구체예에서, 유일한 중심광이 조명광의 편광과 함께 CCD 카메라에서 차단된다. 이전과 같이, 두개의 이미지가 취해지고 이들의 차이는 직접적인 미 후방산란으로 인해 이미지의 일부를 지시한다. 액정 셀은 예각에서 편광을 일으키는 능력을 잃고, 예는 텔레센트릭 렌즈 그룹의 초점 길이를 증가시키도록 렌즈 구성요소(338)를 제거하는 것이 이미지를 향상시킬 수 있음을 보여줄 수 있다. 그러나, 이것은 내시경 팁의 전체 길이를 증가시키므로 가능하다면 피해야 한다.
각도와 편광 조절의 동일한 기술이 도 17 내지 20에 제시된 바와 같이 반사 프로브를 측정하는 단일 섬유 포인트와 함께 사용될 수 있다.
도 17의 광학 시스템은 광학 어셈블리(402)를 통하는 광원(400)으로부터의 광대역 광을 50/50, 편광되지 않은 빔스플리터(404)를 통하는 섬유로 내보낸다. 이것은 조직으로부터 되돌아온 광이 렌즈(406)를 통과하여 검출기 또는 스펙트로그래프상으로 이를 전달시키도록 해준다. 흡수 글래스(408)의 플레이트는 빔스플리터 어셈블리(404)의 뒤 표면에 광학적으로 접착되어 있어 섬유에 미치지 않는 조명광을 흡수한다. 프로브 섬유 팁은 블록(410)내에 위치되어 있고, 두 개는 빔스플리터 어셈블리 출력 페이스와 동일한 각도로 연마된다. 따라서 블록은 상기 페이스에 적절하게 정렬된 섬유 팁을 유지한다. 소량의 지수 일치 액체는 섬유 팁으로부터의 산란을 감소시키는 데에 조력한다. 통과하는 빔을 통과하는 모든 표면이 후방 반사를 회피하기 위해 기울여지는 것이 아님에 주목해야 한다.
단일 광섬유(412)는 광을 프로브 팁(415)으로 내보내며, 이것은 일반적으로 조직으로부터의 오프셋에 섬유 팁을 지닌 창(414)이 빔을 어느정도 확장시키도록 해주고 환자에게 상처의 위험성이 없도록 해준다. 프로브에서 섬유 팁은 또한 앵글에서 이를 연마하기 쉽도록 블록(413)내에 보유되어 있다. 또한 이 창의 팁은 두 가지 특정 이점을 제공하는 도 18에 도시된 창 프로브(417)내에서 기울여져 있어야 한다. 우선, 음화 렌즈(416)는 조직 표면으로부터 더 멀리 있는 전달/수용 섬유의 팁을 제조함으로써 프로브 팁의 길이를 짧게 만든다. 단일 섬유 반사율 측정을 위한 소음 비에 대한 시그널을 최대화하는 조직으로부터의 수용된 섬유 팁에 대한 최적의 명백한 광학적 거리가 존재한다. 음화 렌즈는 더 짧은 프로브 팁내에 이러한 광학적 경로를 제공하여, 팁이 좁고, 굴곡진 내시경 채널을 통해 더욱 쉽게 들어맞도록 해준다. 직접적으로 후방산란된 광은 들어오는 조명광으로부터 섬유 팁으로 렌즈를 통해 거꾸로 이의 경로로 되돌아가기 때문에 이러한 렌즈에 의해 현저하게 영향받지는 않는다.
도 19에 도시된 프로브(421)는 조명광의 전송을 수행하는 광학 요소가 보편적인 구형 렌즈를 가지고 있지 않음을 보여준다. 원위 말단(421)에서 광학 요소(418)의 반사 표면은 90도 미만의 내각을 가진 원뿔형이어서 전송/수용 섬유 팁내로 되돌리는 코너 큐브 반사 상황을 방지시킨다. 이러한 렌즈는 이러한 모양이 보석으로 장식된 피봇 베어링을 위해 사용되기 때문에 매우 저렴한 가격으로 광대역 전송 사파이어에서 상용적으로 입수가능하다. 창의 이러한 부분에 대해, 전송/수용 섬유내로 되돌아가도록 하는 확산된 반사광의 양이 또한 감소되도록 하기 위한 요소(420)때문에 정방향으로 직접 진행하는 어떠한 전송된 광도 존재하지 않음에 주목해야 한다.
도 20에 도시된 프로브(425)는 창 팁에 편광 필터의 첨가를 또한 포함하는 바람직한 프로브 팁을 보여준다. 세포 핵으로부터 직접적으로 후방산란된 광은 조명광과 동일한 평면에서 편광된다. 창 팁에서 편광 필터는 조명광중 하나의 편광을 제외하고는 모두를 흡수하며 직접적으로 후방산란된 광 모두를 통과시킨다. 그러나 확산된 후방산란은 임의적으로 이의 편광을 회전시키는 평면으로부터의 많은 산란 사건을 겪기 때문에 편광될 수 없다. 따라서 확산된 후방산란광은 이것이 전송/수용 섬유로 들어가기 전에 둘 중 한 인자에 의해 감소된다.
프로브(425)의 바람직한 구체예에서 제시된 추가의 수용된 섬유(424)는 확산 산란 처리에 우세하게 기인하는 축이탈 반사광을 수집하기 위해 중앙 전송/수용 섬유에 평행하게 정렬된다. 이들 섬유는 중앙 섬유 주위의 환형 링에 정렬될 수 있고 전체 번들(bundle)의 유연성을 유지시키기 위해 중앙 섬유보다 훨씬 협소할 수 있다. 이들 축이탈 섬유로부터의 시그널의 일부를 중앙 섬유로부터의 시그널로부터 감하여 조직 세포 핵 직경상에 요망되는 정보를 운반하는 미 직접 후방산란광의 차별적인 측정을 제공한다. 적절한 감산 인자는 확산된 후방산란만을 제공하는 매우 작은 산란 입자를 사용하여 조직 영상을 관찰함으로써 측정될 수 있다.
사파이어의 높은 굴절률은 기울여진 전송/수용 팁과 사파이어 창사이의 바람직한 프로브내의 내부 공간(426)이 물과 같은 낮은 굴절률 액체로 채워지도록 해준다. 이것은 검출 시스템으로 되돌릴 수도 있는 프로브 팁으로부터의 직접적인 후방산란을 추가로 감소시킨다.
도 22B의 그래프는 조명 및 수용 섬유 시야의 중첩이 제로이기 때문에 각 경우의 입자 크기에 대한 시그널이 제로 거리에서 제로인 도 21A 내지 D에 일반적으로 예증된 지수 일치 액체에서 구형의 입자로부터의 후방산란광을 측정한 결과를 도시한 것이다. 섬유들이 뒤로 당겨질수록 중첩이 증가하였다. 어떤 지점에서는1/r2손실이 우세하고 시그널은 증가를 멈추었다. 거리가 더 증가하면 소음에 대한 시그널이 증가하였다. 그러나, 결국 소음에 대한 시그널은 시그널의 검출에서의 고유한 고정된 소음에 기인하여 강하하였다. 최적의 위치는1/r2영향이 검출기에서의 열적 소음과 유사한 지점에 대한 전체 시그널을 감소시키지 않는다는 것을 제외하고 후방산란의 거대 직경의 대부분이 수집되는 거리일 것이다. 수용성 섬유 팁의 명백한 거리는 섬유 팁으로부터 짧은 거리에서 네거티브 렌즈를 사용함으로써 증가될 수 있고, 이는 통상적인 평면 창을 대체할 수 있다. 이것은 길이가 8 mm인 프로브 팁을 필요로 하지 않으면서 소음에 대한 시그널을 증가시킨다. 도 22B는 도 22A에서의 두 가지 시그널과 상이한 결과를 도시한 것이다.
본 발명이 이의 바람직한 구체예에 대해 참조와 함께 상세하게 제시하고 설명하였지만, 형태 및 세부사항에 있어서 다양한 변화가 첨부된 청구항에 의해 한정된 바와 같이 본 발명의 정신 및 범위를 벗어남이 없이 그 안에서 수행될 수 있음이 당업자에 의해 이해될 것이다.

Claims (35)

  1. 대상 영역으로부터 편광을 검출하는 단계 및
    대상 영역의 이미지를 형성시키는 단계를 포함하여 대상 영역을 이미지화시키는 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 공간 필터로 대상 영역으로부터 광을 수집하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 제 1 검출기로 제 1 이미지를 검출하고, 제 2 검출기로 제 2 이미지를 검출하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 제 1 광행로 및 제 2 광행로를 따라 대상 영역으로부터 광을 분리시키는 광학 시스템을 제공하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 제 1 편광 성분 및 제 1 편광 성분을 검출하고 검출된 성분을 처리하여 대상 영역의 이미지를 제공하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  6. 광을 조직으로 유도하는 광원 및
    조직으로부터 편광을 검출하여 조직의 이미지를 형성시키는 검출기 시스템을포함하는, 이상 조직을 검출하기 위한 시스템.
  7. 제 6 항에 있어서, 검출기 시스템이 제 1 검출기 및 제 2 검출기를 포함함을 특징으로 하는 시스템.
  8. 제 7 항에 있어서, 제 1 광행로를 따라 제 1 편광 성분을 유도하고, 제 2 광행로를 따라 제 2 편광 성분을 유도하는 광학 시스템을 추가로 포함하는 시스템.
  9. 제 6 항에 있어서, 광학축을 벗어난 각 범위내 후방산란된 광으로부터 광학축을 따라 후방산란광을 분리시키는 공간 필터를 추가로 포함하는 시스템.
  10. 제 6 항에 있어서, 조직내 세포의 크기를 측정하는 데이타 프로세서(data processor)를 추가로 포함하는 시스템.
  11. 제 6 항에 있어서, 상피 이형성증을 이미지화하는 데이타 프로세서를 추가로 포함하는 시스템.
  12. 제 6 항에 있어서, 광원이 광대역 광원 및 필터 휠(filter wheel)을 포함함을 특징으로 하는 시스템.
  13. 제 6 항에 있어서, 광원 및 검출기 시스템이 내시경과 함께 조직에 광학적으로 커플링됨을 특징으로 하는 시스템.
  14. 제 6 항에 있어서, 광원으로부터 광을 조직에 커플링시키는 광섬유 프로브를 추가로 포함하는 시스템.
  15. 제 14 항에 있어서, 전달 섬유 및 전달 섬유와는 상이한 각으로 연장되는 수집 섬유를 추가로 포함하는 시스템.
  16. 제 15 항에 있어서, 전달 섬유 및 수집 섬유와는 상이한 각으로 연장되는 제 2 수집 섬유를 추가로 포함하는 시스템.
  17. 제 6 항에 있어서, 제 2 이미지로부터 제 1 이미지를 감하여 이상 조직의 제 3 이미지를 제공하는 데이타 프로세서를 추가로 포함하는 시스템.
  18. 조직을 조명하는 광원 및
    조직으로부터 다수개의 각으로 광을 수집하는 광학 시스템을 포함하며, 다수 개의 각으로 수집된 광으로부터 조직 세포의 크기를 측정하는, 이상 조직을 검출하기 위한 시스템.
  19. 제 18 항에 있어서, 조직 세포가 이형성성인지를 측정하는 분석기, 상이한 각으로 후방산란광을 검출하는 검출기 시스템 및 후방산란광 및 조직 형광을 수집하는 광섬유 시스템을 추가로 포함하는 시스템.
  20. 광을 조직에 유도하는 단계,
    상이한 각으로 대상 영역으로부터 회귀하는 후방산란광을 유도하는 단계 및
    상피 이형성증을 포함하는 영역을 나타내는 조직의 이미지를 형성시키는 단계를 포함하여 이형성증을 이미지화하는 방법.
  21. 제 20 항에 있어서, 각각의 조직이 사실상 상이한 파장으로 조명하므로써 획득되는, 다수개의 조직 이미지를 획득하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  22. 제 20 항에 있어서, 상이한 조명 파장으로 획득된 이미지에 의해 이미지화된 영역내에서 조직 세포의 크기를 측정하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  23. 제 20 항에 있어서, 제한된 각의 발산으로 조직에 조명광을 유도하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  24. 제 20 항에 있어서, 후방산란광을 공간 여과시켜 국부 조명 방향으로부터 180도에 근접하는 제한된 각내 후방산란된 광 및 국부 조명 방향에 대해 비교적 큰각으로 확산 후방산란된 광으로 조직을 개별 이미지화시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  25. 제 20 항에 있어서, 제 5항의 공간 필터에 의해 획득된 두개의 이미지를 수학적으로 조합하여 국부 조명 방향으로부터 180도에 근접하는 각도로 상피 조직의 표면 근접부로부터의 직접 후방산란된 광으로부터 우세하게 유도된 이미지를 형성시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  26. 제 20 항에 있어서, 편광된 조명광을 조직으로 유도하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  27. 제 20 항에 있어서, 조명 편광 축에 평행하고 조명 편광 축에 수직인 편광된 후방산란광으로 조직의 개별 이미지를 형성시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  28. 제 20 항에 있어서, 수직 편광의 광으로 형성된 두개의 이미지를 수학적으로 조합시켜 조명 편광 축에 평행한 편광된 직접 후방산란된 광으로부터 우세하게 유도된 단일 이미지를 형성시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  29. 제 20 항에 있어서, 수학적으로 조합되는 편광 및 후방산란된 각 둘 모두에 의해 구별된 후방산란광으로 형성되는 조직의 개별 이미지를 형성시켜 조명 방향으로부터 180도에 근접하는 각으로, 그리고 조명광의 편광에 평행인 편광으로 조직으로부터 직접 후방산란된 광으로부터 우세하게 유도된 조직의 단일 이미지를 형성시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  30. 광대역 비편광을 광섬유 및 광요소를 통해 조직으로 유도시키는 단계,
    조직으로부터 직접 후방산란된 광을 광학 요소를 통해 조명 방향에 대한 허용각내에서 300nm 내지 1200nm의 파장을 포함하는 다수의 파장 밴드로 유도하는 단계 및
    조명된 조직이 정상인지 또는 상피 이형성증을 포함하는 지를 측정하는 단계를 포함하여 상피 조직의 이형성증을 검출하는 방법.
  31. 조직의 표층으로부터의 직접 후방산란광을 측정하기 위한 광섬유 프로브로서,
    광대역 광원에 커플링되며, 광학 요소를 통해 상피 조직에 광을 전달하는 조명 섬유,
    검출 섬유에 도달하는 직접 후방산란광의 일부에 대해, 검출 광섬유에 유입되는 확산 후방산란광의 일부를 감소시키기 위한 조명 섬유와 조직 사이에 있는 광학 요소 및
    우세한 직접 후방산란광을 검출 시스템에 전달하는 검출 섬유를 포함함으로써, 검출 시스템이 다수개의 파장으로 조직에 유도되는 광의 양에 대해 다수의 파장으로 후방산란된 광의 양을 측정하는 프로브.
  32. 제 31 항에 있어서, 조명 섬유 및 검출 섬유가 동일함을 특징으로 하는 프로브.
  33. 제 31 항에 있어서, 광학 요소가 조직 표면에서 프로브로부터 방출되는 조명광의 발산을 증가시킴을 특징으로 하는 프로브.
  34. 제 31 항에 있어서, 광학 요소가 조명 섬유로부터 조직에 도달하는 광 및 검출 섬유에 의해 수집된 후방산란광 둘 모두를 편광화시킴을 특징으로 하는 프로브.
  35. 제 31 항에 있어서, 다수개의 검출 섬유가 사용되고, 이중 일부는 조직 표면에서 조명축에 대해 작은 각으로 조직으로부터 직접 후방산란된 광을 우세하게 수용하도록 위치되고, 일부는 조명축에 대해 보다 큰 각으로 후방산란된 광을 수용하도록 위치되며, 검출 시스템이 후방산란 성분을 구별하여 조직 표면으로부터 직접 후방산란된 각각의 검출 파장에서 광의 양을 측정을 측정함을 특징으로 하는 프로브.
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