JP2002526478A - 非合成酵素阻害薬としてのアミノアルキル−３，４−ジヒドロキノリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ） 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、３，４−ジヒドロキノリン誘導体、その製法及び医薬中でのその使
用に関する。

【０００２】 ヒトの細胞中には、アルギニンを一酸化窒素（ＮＯ）及びシトルリンに変える
少なくとも３種類の型の一酸化窒素合成酵素が存在する。脳中（ｎｃＮＯＳ又は
ＮＯＳ１）又は内皮中（ｅｃＮＯＳ又はＮＯＳ３）にカルシウム／カルモジュリ
ン依存性酵素として存在する、２種の構成ＮＯ合成酵素（ＮＯＳ）が同定された
。もう一つのイソ型は、実際にＣａ＋＋非依存性酵素であり、エンドトキシン又
はその他の物質により異なる細胞の活性化後に誘導される、誘導ＮＯＳ（ｉＮＯ
Ｓ又はＮＯＳ２）である。

【０００３】 従って、ＮＯＳ阻害薬及び特にＮＯＳ１、ＮＯＳ２又はＮＯＳ３の特異的な阻
害薬は、細胞のＮＯの病的濃度により誘発されるか又は悪化する種々の病気の治
療に好適である。

【０００４】 一連の文献にＮＯ合成酵素の作用及び阻害薬に関する報告が記載されている。
例えば下記のものが挙げられる：Ｄｒｕｇｓ １９９８、第１巻、３２１頁又は
Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃ．Ｄｅｓｉｇｎ １９９７、第３巻、４４７頁
。

【０００５】 ＮＯＳ阻害薬として種々の化合物が公知である。例えば、アルギニン誘導体、
アミノピリジン、環状アミジン誘導体、フェニルイミダゾール等が記載されてい
る。

【０００６】 さて、本発明により置換された複素環が公知化合物に比して医薬として特に有
利に使用することができることを見出した。

【０００７】 本発明は、式Ｉ

【０００８】

【化５】

【０００９】 ［式中、置換基は下記のものを表わす： Ｒ^１及びＲ^２は、相互に無関係に、ａ）水素、ｂ）Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、ｃ）
ＯＲ^７、ｄ）ＮＲ^７Ｒ^８、ｅ）ＣＮ、ｆ）アシル、ｇ）ＣＯ_２Ｒ^９、ｈ）ＣＯＮ
Ｒ^７Ｒ^８、ｉ）ＣＳＮＲ^７Ｒ^８を表わし、 Ｒ^３は、ＯＲ^７、ＮＲ^１１Ｒ^１２又はＣ_１〜Ｃ_４−アルキルで１〜４個置換され
ていてよく、ＣＨ_２−基が１又は２個Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｎ、ＮＲ_８、＝Ｎ−又はカル
ボニルにより置換されていてよくかつメタノ−、エタノ−又はプロパノ−基で架
橋されていてよい、飽和又は不飽和のＣ_１〜Ｃ_５−アルキレン基を表わし、 Ｒ^４は、ＮＲ^１４Ｒ^１５で置換されたＣ_１〜Ｃ_４−アルキルを表わすか又は、 Ｒ^４及びＲ^５は、隣接する炭素原子２個と一緒になって、ＮＲ^１４Ｒ^１５で置換
されていてもよい５又は６員の炭素環を形成し、 Ｒ^５及びＲ^６は、相互に無関係に、ａ）水素、ｂ）ハロゲン、ｃ）ＯＲ^７、ｄ）
Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、ｅ）ＣＦ_３、ｆ）ＯＣＦ_３を表わし、 Ｒ^７、Ｒ^１８及びＲ^１９は、相互に無関係に、ａ）水素、ｂ）Ｃ_１〜Ｃ_６−アル
キル、ｃ）場合によりハロゲン又はＣ_１〜Ｃ_４−アルキルで置換されているＣ_６ 〜Ｃ_１０−アリールを表わし、 Ｒ^８、Ｒ^１１及びＲ^１２は、相互に無関係に、ａ）水素、ｂ）Ｃ_１〜Ｃ_６−アル
キル、ｃ）場合によりハロゲン又はＣ_１〜Ｃ_４−アルキルで置換されているＣ_６ 〜Ｃ_１０−アリール、ｄ）ＣＯＲ^１０、ｅ）ＣＯ_２Ｒ^１０、ｆ）ＣＯＮＲ^１８Ｒ ^１９ 、ｇ）ＣＳＮＲ^１８Ｒ^１９を表わし、 Ｒ^９、Ｒ^１０及び^２０は、相互に無関係に、ａ）Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、ｂ）場
合によりハロゲン又はＣ_１〜Ｃ_４−アルキルで置換されているＣ_６〜Ｃ_１０−ア
リールを表わし、 Ｒ^１４及びＲ^１５は、相互に無関係に、ａ）水素、ｂ）ＣＯ_２Ｒ^２０、ｃ）場合
によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１ 〜Ｃ_６−アルキル、トリフルオルメチル、カルボキシル、シアノ、カルボキシア
ミド、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル、インダニル、１，２，３，４−テトラヒド
ロナフチル、Ｃ_６〜Ｃ_１０−アリール、ベンゼンと縮合していてよい、窒素−、
酸素−又は硫黄原子１〜４個を有する５又は６員のヘテロアリール［その際、ア
リール−及びヘテロアリール基はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキ
シ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、ＣＦ_３、ＮＯ_２、ＮＨ_２、Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキ
ル）_２又はカルボキシルで置換されていてよい］を表わすか又は Ｒ^１４及びＲ^１５は、窒素原子と一緒になって、更に酸素−、窒素−又は硫黄原
子を含有し、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル又は場合によりハロゲンで置換されたフェニ
ル−、ベンジル−又はベンゾイル−基で置換されていてよい、５〜７員の飽和複
素環又はＮ原子１〜３個を含有し、フェニル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、ハロゲン
又はＣＨ_２−ＯＨで置換されていてよい不飽和の５員複素環を形成し、かつｎは
０、１又は２を表わす｝の化合物、その互変異性体及び異性体形及び塩に関する
。

【００１０】 式の化合物は、互変異性体、立体異性体又は幾何異性体として存在してよい。
本発明には、考えられる全ての異性体、例えば、式Ｉａ及びＩｂ（Ｒ^２＝水素）
の互変異性体の化合物を含む、Ｅ−及びＺ−異性体、Ｓ−及びＲ−エナントマー
、シス−及びトランス−ジアステレオマー、ラセミ体及びその混合物が包含され
る。

【００１１】

【化６】

【００１２】 生理的に認容性の塩は、無機及び有機酸、例えば、蓚酸、乳酸、クエン酸、フ
マル酸、酢酸、マレイン酸、酒石酸、燐酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ｐ−トル
エンスルホン酸、メタンスルホン酸等を用いて生成することができる。

【００１３】 酸基の塩生成用に、生理的に認容性の塩の形成用に公知である無機又は有機塩
基、例えば水酸化アルカリ、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アルカ
リ土類金属水酸化物、例えば水酸化カルシウム、アンモニア、アミン、例えばエ
タノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグル
カミン、トリス−（ヒドロキシメチル）−メチルアミン等も好適である。

【００１４】 アルキルは、各々直鎖状及び枝分れアルキル基、例えばメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓ
−ペンチル、ｔ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｓ−ヘキシル、ヘプ
チル、オクチルを表わす。

【００１５】 シクロアルキルとは、各々、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル
、シクロヘキシル及びシクロヘプチルのことである。

【００１６】 ニ環式Ｒ^３としては、例えばビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２
．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．１］オクタンが挙げられる。

【００１７】 ハロゲンは各々弗素、塩素、臭素及び沃素を表わす。

【００１８】 アリールとは、各々、１〜３個同一又は異なるもので任意の位置で置換されて
いてよい、ナフチル及び特にフェニルのことである。

【００１９】 ヘトアリール基は、各々、縮合されたベンゼン環を含有してよく、１〜３個同
一又は異なるもので置換されていてよい。例えば下記の５及び６員環複素芳香族
が好適である：イミダゾール、インドール、イソオキサゾール、フラン、オキサ
ジアゾール、オキサゾール、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、ピリジン、ピ
ラゾール、ピロール、テトラゾール、チアゾール、トリアゾール、チオフェン、
チアジアゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、ベンズオキサゾール、イ
ソキノリン、キノリン。窒素原子、酸素原子又は硫黄原子１〜２個を有する５及
び６員のヘテロ芳香族、特にフラニル及びチエニルが有利である。ヘテロアリー
ル基の置換基としては、特にＮＯ_２、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル及
びＣＦ_３が好適である。

【００２０】 飽和複素環ＮＲ^１４Ｒ^１５としては、例えばピペリジン、ピロリジン、モルホ
リン、チオモルホリン、ヘキサヒドロアゼピン及びピペラジンが挙げられる。複
素環は１〜３個Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル又は場合によりハロゲンで置換されたフェ
ニル−、ベンジル−又はベンゾイル基により置換されていてよい。例えば下記の
ものが挙げられる：Ｎ−メチル−ピペラジン、２，６−ジメチルモルホリン、フ
ェニルピペラジン及び４−（４−フルオルベンゾイル）−ピペラジン。

【００２１】 ＮＲ^１４Ｒ^１５が窒素原子と一緒になって不飽和の複素環を形成する場合には
、例えば、１又は２個フェニル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、ハロゲン、特に塩素又
はＣＨ_２−ＯＨで置換されていてよい、イミダゾール、ピロール、ピラゾール、
トリアゾール、ベンズイミダゾール及びインダゾールが挙げられる。

【００２２】 Ｒ^１４又はＲ^１５がインダニル又は１，２，３，４−テトラヒドロナフチルを
表わす場合には、この基は各々１−又は２−位で結合していてよい。

【００２３】 Ｒ^４及びＲ^５が隣接する炭素原子２個と一緒になって炭素環を形成する場合に
は、これは任意の位置であってよく、任意の位置で１又は２個ＮＲ^１４Ｒ^１５で
置換されていてよい。１個置換が有利である。Ｒ^４及びＲ^５がＣ_３〜Ｃ_４−アル
キレンを表わすのが有利である。

【００２４】 アシル基は、直鎖状又は枝分れ脂肪族Ｃ_１〜Ｃ_６−カルボン酸、例えば蟻酸、
酢酸、プロピオン酸、酪酸、トリメチル酢酸又はカプロン酸又は公知ベンゼンス
ルホン酸（これはハロゲン又はＣ_１〜Ｃ_４−アルキルで置換されていてよい）並
びにＣ_１〜Ｃ_４−アルカンスルホン酸、並びにメタンスルホン酸、ｐ−トルエン
スルホン酸から誘導される。有利にはアルカノイルが挙げられる。

【００２５】 Ｒ^１及びＲ^２の有利な態様は、水素である。Ｒ^３は有利には、ＣＨ_２基１又は
２個がＯ又はＳにより置換されていてよい、炭素原子１〜５個有するアルキレン
、特にＣ_１〜Ｃ_５−アルキレンを表わす。

【００２６】 Ｒ^５は、特に水素を表わすか又はＲ^４と及び隣接する炭素原子２個と一緒にな
ってＮＲ^１４Ｒ^１５で置換されている５又は６員の炭素環を表わす。

【００２７】 Ｒ^６の有利な態様は、水素及びハロゲンであり、Ｒ^１４の有利な態様は、水素
及びＣＯ_２Ｒ^２０である。

【００２８】 本発明は、本発明による化合物の、病的濃度の一酸化窒素の作用により誘発さ
れる病気を治療するための医薬製造用の使用にも関する。これには神経変性疾患
、炎症性疾患、自己免疫病、心循環疾患が挙げられる。

【００２９】 例えば下記のものが挙げられる： 脳虚血、低酸素症及び炎症と関係のあるその他の神経変性疾患、例えば多発性
硬化症、筋萎縮性側索硬化症及び比較可能な硬化性疾患、パーキンソン病、ハン
チントン病、コルサコフ病、てんかん、嘔吐、ストレス、睡眠障害、精神分裂病
、鬱病、偏頭痛、疼痛、低血糖症、痴呆、例えばアルツハイマー病、ＨＩＶ痴呆
及び初老期痴呆。

【００３０】 更に、心循環系の疾患の治療及び自己免疫及び／又は炎症性疾患、例えば低血
圧症、ＡＲＤＳ（成人呼吸促迫症候群）、敗血症又は敗血症性ショック、慢性関
節リュウマチ、骨関節症、インシュリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）、ベッケンス
（Ｂｅｃｋｅｎｓ）／ダルムス（Ｄａｒｍｓ）の炎症性疾患（腸疾患）、髄膜炎
、糸球体腎炎、急性及び慢性肝臓病、拒絶（例えば同種心臓−、腎臓−又は肝臓
移植）による病気又は炎症性皮膚病、例えば乾癬等の治療に好適である。

【００３１】 その作用プロフィールに基づき、本発明の化合物は神経細胞ＮＯＳの抑制用に
非常に好適である。

【００３２】 本発明による化合物を医薬として使用するために、化合物を、作用物質の他に
経腸又は腸管外適用に好適な賦形剤、助剤及び／又は添加物を含有する製剤の形
にする。適用は、経口又は舌下で固体としてカプセル又は錠剤の形で又は液体と
して溶液、懸濁液、エリキシル、エーロゾル又は乳剤の形で又は直腸に座剤の形
で又は場合により皮下、筋内又は静脈内適用可能な注射溶液の形で又は局所に経
皮系又はスプレーの形で又は鞘内に行うことができる。所望の医薬処方用の助剤
として、当業者に公知の不活性有機及び無機の賦形剤物質、例えば水、ゼラチン
、アラビアゴム、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、滑石、植物油、ポリ
アルキレングリコール等である。場合により更に保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化
剤又は浸透圧を変えるための塩又は緩衝剤を含有してよい。

【００３３】 腸管外適用用には、特に注射溶液又は懸濁液、特にポリヒドロキシエトキシル
化ヒマシ油中の作用化合物の水溶液が好適である。

【００３４】 賦形剤系としては、界面活性助剤、例えば胆汁酸の塩又は動物性又は植物性燐
脂質を使用してもよいが、その混合物並びにリポソーム又はその成分を使用する
こともできる。

【００３５】 経口適用用には特に、滑石及び／又は炭化水素賦形剤又は−結合剤、例えば乳
糖、トウモロコシ澱粉、馬鈴薯澱粉を有する錠剤、糖衣錠又はカプセルが好適で
ある。適用は、例えば場合により甘味料を添加したシロップのような液体形で行
ってもよい。

【００３６】 作用物質の用量は、各々投与方法、患者の年齢及び体重、治療すべき疾患の種
類及び重度及び類似の要因により変えることができる。１日の用量は１〜２００
０ｍｇ、有利には２０〜５００ｍｇであり、その際、用量は１回として投与され
る単一用量であってもよいし、分けて２回以上の一日の用量で投与してもよい。

【００３７】 式（Ｉ）の化合物及びその生理的に認容性の塩のＮＯＳ−阻害作用は、Ｂｒｅ
ｄｔ及びＳｎｙｄｅｒ著のＰｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（１
９８９）第８６巻、９０３０〜９０３３頁の方法により測定することができる。
例８｛４−アミノ−８−クロロ−７−（３−クロロベンジルアミノ）−エチル−
２，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］キノリン ジヒ
ドロクロリド｝のｂＮＯＳ抑制は、ＩＣ_５０＝１９０ｎＭである。

【００３８】 本発明による化合物の製造は、式（ＩＩ）

【００３９】

【化７】

【００４０】 ［式中、Ｒ^３からＲ^６は前記したものを表わし、Ｒはメチル又はエチルを表わし
、Ｘ＝Ｏ又はＳである］の化合物又はその塩を、アンモニア、第一又は第二アミ
ン、ヒドロキシルアミン及びその誘導体又はヒドラジン及びその誘導体と反応さ
せ、所望により引き続き異性体を分離し、塩を形成することによって行う。

【００４１】 アンモニアとの反応は、オートクレーブ中圧力下でアンモニア過剰で低い温度
（−７８℃）で行うか又はアンモニアで飽和したメタノール中で攪拌することに
よって行う。チオラクタムを反応させるのが有利である。アミンと反応させる場
合には、ラクタム又はチオラクタムから先ず中間化合物としてイミノエーテル又
はイミノチオエーテルを製造し（例えば沃化メチル又は硫酸ジメチルを用いて）
、これを単離するか又は単離せずに相応するアミン又はその塩と反応させる。

【００４２】 異性体混合物を常法により、例えば結晶化、クロマトグラフィー又は塩形成に
よりエナントマー又はＥ／Ｚ−異性体に分離することができる。エナントマーを
キラル相でクロマトグラフィーにより並びに立体選択性合成により得ることもで
きる。

【００４３】 塩の製造は、常法で、式（Ｉ）の化合物の溶液に、場合により溶液中である当
量の又は過剰の酸を加え、沈殿を分離するか又は常法で溶液を後処理することに
よって行う。

【００４４】 出発化合物の製造が記載されていない限り、これは公知であり、市販されてい
るか又は公知化合物と類似のものであるか又は本明細書に記載の方法により製造
することができる。

【００４５】 予備工程で所望により硫化物を酸化し、エステルを鹸化し、酸をエステル化し
、ヒドロキシル基をエーテル化又はアシル化し、アミンをアシル化し、アルキル
化し、ジアゾ化し、ハロゲン化し、ＮＯ_２を導入するか又は還元し、イソシアネ
ート又はイソチオシアネートと反応させ、異性体を分離し又は塩を形成する。

【００４６】 付加的に親電子性芳香族置換によりニトロ基又はハロゲン、特に塩素及び臭素
を導入することができる。その際生じる混合物を常法で、ＨＰＬＣによって分離
することもできる。ニトリルが存在する場合には、これを公知方法により鹸化す
ることもできるし、相応するアミン、テトラゾール又はアミドキシムに変えるこ
ともできる。

【００４７】 ニトロ基又は場合によりシアノ基のアミノ基への還元は、触媒作用により極性
溶剤中で室温又は高めた温度で水素圧下で行う。触媒としては、場合により硫酸
バリウムの存在又は担体上の、金属、例えばラニーニッケル又はアルカリ金属触
媒、例えばパラジウム又は白金が好適である。水素の代わりに、蟻酸アンモニウ
ム又は蟻酸を公知方法で使用することもできる。還元剤、例えば塩化錫（ＩＩ）
又は塩化チタン（ＩＩ）を、例えば錯体の金属水素化物のように、場合により重
金属塩の存在で使用することもできる。ニトロ基に関して水／エタノール／ＴＨ
Ｆ／塩化アンモニウム中の亜鉛又は酢酸中の鉄が有利であると実証された。

【００４８】 アミノ基又はＣＨ−酸性炭素位の１個以上のアシル化が所望される場合には、
常法により、例えばハロゲン化アルキルを用いてアルキル化することができる。
場合によりラクタム基を陰イオンとして２当量塩基又は適当な保護基により保護
する必要がある。

【００４９】 アミノ基のアシル化は、常法で例えば酸ハロゲン化物又は酸無水物を用いて場
合により塩基の存在で行う。

【００５０】 アミノ基へのハロゲン、塩素、臭素又は沃素の導入は、例えばザンドマイヤー
により、亜硝酸塩を用いて中間的に形成されるジアゾニウム塩を塩化銅（Ｉ）又
は臭化銅（Ｉ）と相応する酸、例えば塩酸又は臭化水素酸の存在で反応させるか
又は沃化カリウムと反応させることによって行うこともできる。

【００５１】 ＮＯ_２−基の導入は、一連の公知ニトリル化法により行われる。例えば硝酸塩
又はテトラフルオロ硼酸ニトロニウムを用いて不活性溶剤、例えばハロゲン化炭
化水素中又はスルホラン又は氷酢酸中でニトロ化することができる。本発明を例
えば温度−１０℃〜３０℃で溶剤として水、酢酸又は濃硫酸中のニトロ化の硝酸
と硫酸の混合物によって行うこともできる。

【００５２】 式（ＩＩｂ、Ｘ＝Ｓ）のチオラクタムは、ラクタムから好適な溶剤中で五硫化
燐（Ｐ_４Ｓ_１０）又は２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４
−ジチオホスフェタン−２，４−ジスルフィド（ローソン試薬）を用いて得られ
る。式（ＩＩａ）の化合物は、例えばメールヴァイン試薬（トリメチルオキソニ
ウムテトラフルオロボレート）との反応によって得ることができる。

【００５３】 本発明は、式ＩＩｂ

【００５４】

【化８】

【００５５】 ［式中、Ｒ^３からＲ^６は前記したものを表わし、Ｘ＝Ｏ又はＳである］の化合物
にも関し、これは製薬学的作用化合物の製造の際の中間化合物であり、前記方法
により得られ、更に加工される。

【００５６】 式（ＩＩｂ、Ｘ＝Ｏ）の化合物の製造は、当業者に公知の方法により行う。例
えば、式（ＩＩＩ）

【００５７】

【化９】

【００５８】 の化合物をアルカリ−又はアルカリ土類金属又はアマルガム自体とアルコール中
でラクタム（ＩＩ）に還元することによって行うことができる（Ｂ．Ｋ．Ｂｌｏ
ｕｎｔ、Ｗ．Ｈ．Ｐｅｒｋｉｎ、Ｓ．Ｇ．Ｐ．Ｐｌａｎｔ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．１９２９、１９７５；Ｒ．Ｂｒｅｔｔｌｅ、Ｓ．Ｍ．Ｓｈｉｂｉｂ、Ｊ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ １、１９８１、２９１２）。

【００５９】 （ＩＩＩ）型のキノロンの製造は、当業者に公知の方法で、例えばＢ．Ｋ．Ｂ
ｌｏｕｎｔ、Ｗ．Ｈ．Ｐｅｒｋｉｎ、Ｓ．Ｇ．Ｐ．Ｐｌａｎｔ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．
Ｓｏｃ．１９２９、１９７５；Ｗ．Ｒｉｅｄ、Ｗ．Ｋａｅｐｐｅｌｅｒ、Ｌｉｅ
ｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９６５、６８８、１７７；Ｌ．Ａ．Ｗｈｉｔｅ
、Ｒ．Ｃ．Ｓｔｏｒｒ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９６、５２、３１１７に
より行う。

【００６０】 置換基Ｒ^４からＲ^６の導入は、化合物（ＩＩＩ）の工程で行うこともでき、前
記したように行う。

【００６１】 例えば、Ｒ^４がＮＲ^１４Ｒ^５で置換されたアルキル基を表わす式ＩＩの化合物
の製造は、相応するアルデヒドの還元アミン化により又はＲ^４から及びＲ^５がＮ
Ｒ^１４Ｒ^５で置換されている５又は６員の炭素環を形成する場合には、相応する
ケトンの還元性アミン化により行うことができる。ヘテロアリール基ＮＲ^１４Ｒ ^５ の導入が所望される場合には、相応するハロゲン誘導体を親核性置換すること
ができる。第一又は第二アミノ基が存在する場合には、これを中間的に例えば、
ｔ−ブトキシカルボニル基により保護し、これをアミジン形成後に常法で脱離さ
せることが有利である。

【００６２】 新規化合物は、１種以上の下記方法により特性付けることができる：融点、質
量分析法、赤外線分析法、核磁気共鳴分析法（ＮＭＲ）。ＮＭＲスペクトルは、
Ｂｒｕｋｅｒ３００ＭＨｚ装置を用いて測定したが、（重水素化）溶剤はその都
度記載し、下記のように略記する：ＣＤＣｌ_３（クロロホルム）、ＣＤ_３ＯＤ（
［Ｄ_４］−メタノール）、ＤＭＳＯ（［Ｄ_６］−ジメチルスルホキシド）。転移
はデルタ及びｐｐｍで記載してある。記載は下記のとうりである：ｍ（多重線、
数個のシグナル）、ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｄｄ（ダブル二重線等）、ｔ
（三重線）、ｑ（四重線）、Ｈ（水素陽子）。更に略語は下記のものを表わす：
ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、Ｍ
ｅＯＨ（メタノール）、ｍｌ（ミリリットル）。溶剤は全て、その他に記載のな
い限り、ｐ．Ａ．品質である。全ての反応は保護気体下で行い、従って水性溶液
が該当する。融点は摂氏で表わし、較正してない。

【００６３】 次に予備工程を詳説する。例として中間生成物及び生成物を詳説する。

【００６４】 出発化合物 ７−ブロム−１，２，３，５−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］キノリン−４
−オン クロロホルム１００ｍｌ中の３−ブロムフェニルイソシアネート２０．０ｇ（
１０１ミリモル）の溶液に、注意深く１−モルホリノ−１−シクロペンテン１５
．２ｍｌ（１０１ミリモル）を滴加する。バッチを１５分間還流下で加熱し、真
空中で濃縮する。シリカゲルでヘキサン／酢酸エステルを用いるカラムクロマト
グラフィーにより、シクロペンタン−２−オン−１−カルボン酸−（３−ブロム
フェニル）アミド２５．０ｇ（８８．６ミリモル）が得られた。これに濃硫酸８
３ｍｌを加え、３０分間９０℃で攪拌する。室温に冷却後、バッチを氷６００ｇ
上に注ぎ、沈殿した固体を吸引し、エーテルから再結晶させる。生成物１７．０
ｇ

【００６５】

【外１】

【００６６】 ７−（２−フラニル）−１，２，３，５−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］キ
ノリン−４−オン トルエン２００ｍｌ中の７−ブロム−１，２，３，５−テトラヒドロシクロペ
ンタ［ｃ］キノリン−４−オン１．３２ｇ（５．０ミリモル）の懸濁液に、２−
（トリブチルスタニル）フラン１．７ｍｌ（５．５ミリモル）及びテトラキス（
トリフェニルフォスフィン）パラジウム０．２９ｇ（０．２５ミリモル）を加え
る。反応混合物を窒素で通風することによって脱ガス処理し、１５時間室温で攪
拌し、４．５時間１１０℃に加熱する。バッチにシリカゲルを加え、真空中で濃
縮する。残分のシリカゲルでヘキサン／酢酸エステルを用いるカラムクロマトグ
ラフィーにより、生成物１．３３ｇが得られた。

【００６７】

【外２】

【００６８】 ７−（２−フラニル）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロシクロペ
ンタ［ｃ］キノリン−４−オン メタノール３００ｍｌ中の７−（２−フラニル）−１，２，３，５−テトラヒ
ドロシクロペンタ［ｃ］キノリン−４−オン１．３２ｇ（５．３ミリモル）の溶
液に、マグネシウム２．５８ｇ（１０．６ミリモル）及び酢酸０．０６ｍｌを加
える。室温で１５時間後、更にマグネシウム１．２９ｇ（５．３ミリモル）を添
加する。バッチを１５時間室温で攪拌し、１０％塩酸（５００ｍｌ）で処理し、
酢酸エステル（３×３００ｍｌ）で抽出する。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ _２ ＳＯ_４）、真空中で濃縮する。シリカゲルでヘキサン／酢酸エステルを用いる
カラムクロマトグラフィーにより、生成物０．４９ｇが得られた。

【００６９】

【外３】

【００７０】 １，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］キノリン−４
−オン−７−カルボン酸 アセトニトリル／四塩化炭素／水（２：１：２）５０ｍｌ中の７−（２−フラ
ニル）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］キノリ
ン−４−オン０．３７ｇ（１．５ミリモル）の懸濁液に、過沃素酸ナトリウム４
．８１ｇ（２２．５ミリモル）及び酸化ルテニウム（ＩＶ）４０ｍｌ（０．３ミ
リモル）を加える。室温で２４時間後、バッチを水（１００ｍｌ）で希釈し、酢
酸エステル（３×１００ｍｌ）で抽出する。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ ＳＯ_４）、真空中で濃縮する。残分を０．５Ｍ水酸化カリウム溶液１００ｍｌ中
に溶解させる。溶液をメチル−ｔ−ブチルエーテル（２×１００ｍｌ）で洗浄し
、濃塩酸で酸性にし、酢酸エステル（３×１００ｍｌ）で抽出する。合わせた抽
出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮する：生成物２１３ｍｇ。

【００７１】

【外４】

【００７２】 ７−ヒドロキシメチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロシクロペ
ンタ［ｃ］キノリン−４−オン ＴＨＦ２０ｍｌ中の１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ
［ｃ］キノリン−４−オン−７−カルボン酸１５０ｍｇ（０．６５ミリモル）の
溶液に、室温でトリエチルアミン０．１０ｍｌ（０．７０ミリモル）及びクロロ
蟻酸エチルエステル０．０７ｍｌ（０．７０ミリモル）を加える。１０分後、水
素化硼素ナトリウム７６ｍｇ（２．０ミリモル）を添加し、２０分間以内にメタ
ノール１０ｍｌを添加する。バッチを室温で１５時間攪拌し、酢酸エステル（１
００ｍｌ）を加え、２０％クエン酸（５０ｍｌ）及び飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾
燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮する。シリカゲルでヘキサン／酢酸エス
テルを用いるカラムクロマトグラフィーにより、生成物６５ｍｇが得られる。

【００７３】

【外５】

【００７４】 １，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］キノリン−４
−オン−７−カルボアルデヒド クロロホルム／ジクロロメタン／アセトニトリル（２：１：２）２０ｍｌ中の
７−ヒドロキシメチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロシクロペン
タ［ｃ］キノリン−４−オン１８７ｍｇ（０．８６ミリモル）の溶液に、Ｎ−メ
チルモルホリン−Ｎ−オキシド１５１ｍｇ（１．２９ミリモル）及びモレキュラ
ーシーブ４Å１．５ｇを加える。テトラプロピルアンモニウムペルウテネート（
ＴＰＡＰ）１５ｍｇ（０．０４３ミリモル）の添加後、バッチを室温で２．５時
間攪拌し、その後、更にＴＰＡＰ１０ｍｇ（０．０２８ミリモル）を添加する。
１．５時間後、シリカゲルを反応混合物に加え、溶剤を真空中で蒸発除去する。
ヘキサン／酢酸エステルを用いるカラムクロマトグラフィーにより、生成物１５
６ｍｇが得られる。

【００７５】

【外６】

【００７６】 ７−（３−クロロベンジルアミノ）メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘ
キサヒドロシクロペンタ［ｃ］キノリン−４−オン １，２−ジクロロエタン１５ｍｌ中の１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒ
ドロシクロペンタ［ｃ］キノリン−４−オン−７−カルボアルデヒド１５０ｍｇ
（０．７０ミリモル）の溶液に、０．１０ｍｌ（０．８４ミリモル）及び（トリ
アセトキシ）硼素化水素ナトリウム２６７ｍｇ（１．２６ミリモル）を加える。
酢酸０．０４ｍｌの添加後、バッチを室温で１５時間攪拌し、酢酸エステル（１
００ｍｌ）で希釈し、水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真
空中で濃縮する。シリカゲルでジクロロメタン／エタノールを用いるカラムクロ
マトグラフィーにより生成物２１４ｍｇが得られる。

【００７７】

【外７】

【００７８】 ７−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−クロロベンジルアミノ）メチル−１
，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］キノリン−４−オ
ン ＴＨＦ２０ｍｌ中の７−（３−クロロベンジルアミノ）メチル−１，２，３，
３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］キノリン−４−オン２０７ｍ
ｇ（０．６１ミリモル）の溶液に、無水炭酸ジ−ｔ−ブチル２０１ｍｇ（０．９
２ミリモル）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン４ｍｇ（０．０３ミリモル）
を加え、室温で３時間攪拌し、その後更に無水炭酸ジ−ｔ−ブチル２０１ｍｇ（
０．９２ミリモル）を添加する。室温で１５時間攪拌後、バッチを酢酸エステル
（１００ｍｌ）で希釈し、２０％クエン酸（５０ｍｌ）及び飽和ＮａＣｌ（２０
ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮する。シリカゲルで
ヘキサン／酢酸エステルを用いるカラムクロマトグラフィーにより、生成物７６
ｍｇが得られる。

【００７９】

【外８】

【００８０】 更に、５−ｔ−ブトキシカルボニル−７−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３
−クロロベンジルアミノ）メチル−１，２，３，３ａ、５，９ｂ−ヘキサヒドロ
シクロペンタ［ｃ］キノリン−４−オン１０４ｍｇを単離する。

【００８１】 ７−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−クロロベンジルアミノ）メチル−１
，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］キノリン−４−チ
オン １，２−ジメトキシエタン５ｍｌ中の７−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３
−クロロベンジルアミノ）メチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ
シクロペンタ［ｃ］キノリン−４−オン７５ｍｇ（０．１７ミリモル）の溶液に
、ローソン試薬１３８ｍｇ（０．３４ミリモル）を加える。室温で１．５時間後
、バッチを０．７５時間還流下で加熱し、引き続き真空中で濃縮する。シリカゲ
ルでヘキサン／酢酸エステルを用いるカラムクロマトグラフィーにより、生成物
６５ｍｇが得られる。

【００８２】

【外９】

【００８３】 ７−ビニル−１，２，３，５−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］キノリン−４
−オン ７−ブロム−１，２，３，５−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］キノリン−４
−オン２．０ｇ（７．６ミリモル）、ビニルトリブチル錫２．６ｍｌ（９．９ミ
リモル）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０．４４ｇ（０
．３８ミリモル）の溶液を脱ガスし、窒素で通気する。６時間１１０℃に加温し
た後、バッチを濃縮し、残分をシリカゲル上に吸着させる。シリカゲルでヘキサ
ン／酢酸エステルを用いるカラムクロマトグラフィーにより、生成物１．４１ｇ
が得られる。

【００８４】

【外１０】

【００８５】 ７−オキシラニル−１，２，３，５−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］キノリ
ン−４−オン クロロホルム２００ｍｌ中の７−ビニル−１，２，３，５−テトラヒドロシク
ロペンタ［ｃ］キノリン−４−オン１．４１ｇ（６．７ミリモル）の溶液に、室
温でｍＣＰＢＡを加える。室温で１５時間後、バッチを飽和Ｎａ_２ＳＯ_４（２×
１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮する。シリカ
ゲルでヘキサン／酢酸エステルを用いるカラムクロマトグラフィーにより、生成
物０．５９ｇが得られる。

【００８６】

【外１１】

【００８７】 ７−ヒドロキシエチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロシクロペ
ンタ［ｃ］キノリン−４−オン メタノール１００ｍｌ中の７−オキシラニル−１，２，３，５−テトラヒドロ
シクロペンタ［ｃ］キノリン−４−オン０．５９ｇ（２．６ミリモル）の溶液に
、マグネシウム１．２６ｇ（５２．０ミリモル）及び酢酸０．０６ｍｌを加える
。バッチを室温で４時間攪拌し、更にマグネシウム０．６３ｇ（２６．０ミリモ
ル）を加える。室温で１５時間後、反応混合物を１０％塩酸２００ｍｌで酸性に
し、酢酸エステル（３×２００ｍｌ）で抽出する。合わせた抽出物を乾燥させ（
Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮する。シリカゲルでヘキサン／酢酸エステルを用
いるカラムクロマトグラフィーにより、生成物０．３９ｇが得られる。

【００８８】

【外１２】

【００８９】 ７−（３−クロロベンジルアミノ）エチル−１，２，３，３ａ，５．９ｂ−ヘ
キサヒドロシクロペンタ［ｃ］キノリン−４−オン ジクロロメタン２０ｍｌ中の７−ヒドロキシエチル−１，２，３，３ａ，５，
９ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］キノリン−４−オン０．１９ｇ（０．８
２ミリモル）の溶液に、０℃で１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ
−１，２−ベンズイオドキソール−３（１Ｈ）−オン０．３８ｇ（０．９０ミリ
モル）（Ｄ．Ｂ．Ｄｅｓｓ．Ｊ．Ｃ．Ｍａｒｔｉｎ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．１９９１、１１３、７２７７）を加える。バッチを０℃で１０分間及び室温
で４０分間攪拌し、ジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈し、飽和Ｎａ_２ＳＯ_４ （３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮する。残分を
１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）中に溶解させ、３−クロロベンジルアミン
０．１１ｍｌ（０．９０ミリモル）、（トリアセトキシ）水素化硼素ナトリウム
０．３０ｇ（１．４０ミリモル）及び酢酸０．０５ｍｌ（０．８５ミリモル）を
加える。室温で２０時間後、バッチを酢酸エステル（１５０ｍｌ）で希釈し、水
（２×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮する。シ
リカゲルでジクロロメタン／エタノールを用いるカラムクロマトグラフィーによ
り生成物６９ｍｇが得られる。

【００９０】

【外１３】

【００９１】 ７−（Ｎ−ｔ−３−ブトキシカルボニル−３−クロロベンジルアミノ）エチル
−１，２，３，３ａ，５．９ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］キノリン−４
−チオン ジクロロメタン１０ｍｌ中の７−（３−クロロベンジルアミノ）エチル−１，
２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］キノリン−４−オン
６９ｍｇ（０．１９ミリモル）の溶液に、無水炭酸ジ−ｔ−ブチル４６ｍｇ（０
．２１ミリモル）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン２ｍｇ（０．０２ミリモ
ル）を加える。室温で１５時間後、バッチをメチル−ｔ−ブチルエーテル（１０
０ｍｌ）で希釈し、１０％クエン酸及び飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ _２ ＳＯ_４）、真空中で濃縮する。残分を１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）中
に溶解させ、ローソン試薬２０２ｍｇ（０．５ミリモル）で処理する。室温で６
時間後、バッチを濃縮し、残分をヘキサン／酢酸エステルを用いてカラムクロマ
トグラフィーにより精製する：生成物４８ｍｇ。

【００９２】

【外１４】

【００９３】 例１ ４−アミノ−７−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−クロロベンジルアミノ
）メチル−２，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］キノ
リン ７−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−クロロベンジルアミノ）メチル−１
，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］キノリン−４−チ
オン６０ｍｇ（０．１３ミリモル）を７Ｍアンモニアアルカリ性メタノール１０
ｍｌ中に懸濁させる。室温で１５時間後、反応溶液を濃縮し、残分をシリカゲル
でジクロロメタン／エタノールを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製す
る：生成物４７ｍｇ。

【００９４】

【外１５】

【００９５】 例２ ４−アミノ−７−（３−クロロベンジルアミノ）メチル−２，３，３ａ，９ｂ
−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］キノリン ジヒドロクロリド ４−アミノ−７−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−クロロベンジルアミノ
）メチル−２，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］キノ
リン４４ｍｇ（０．１０ミリモル）を４Ｍ塩酸性ジオキサン３ｍｌ中で室温で２
時間攪拌する。トルエン１ｍｌの添加後、溶液を１ｍｌに濃縮し、傾斜除去する
。残分をメタノール３ｍｌ中に溶解させ、溶液を濃縮する。残分をクロロホルム
１ｍｌで処理し、溶剤を蒸発除去する：４０ｍｇ。

【００９６】

【外１６】

【００９７】 例３ ４−アミノ−７−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−クロロベンジルアミノ
）エチル−２，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］キノ
リン ７−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−クロロベンジルアミノ）エチル−１
，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］キノリン−４−チ
オン４５ｍｇ（０．０９６ミリモル）を６Ｍアンモニアルカリ性メタノール２０
ｍｌ中に溶解させる。室温で１５時間後、バッチを濃縮し、残分をジクロロメタ
ン／エタノール／３３％ＮＨ_４ＯＨでカラムクロマトグラフィーにより精製する
：生成物２５ｍｇ。

【００９８】

【外１７】

【００９９】 例４ ４−アミノ−７−（３−クロロベンジルアミノ）エチル−２，３，３ａ，９ｂ
−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］キノリン ジヒドロクロリド ４−アミノ−７−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−クロロベンジルアミノ
）エチル−２，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］キノ
リン１９ｍｇ（０．０４２ミリモル）を４Ｍ塩酸酸性ジオキサン３ｍｌ中に溶解
させる。室温で１５時間後、反応溶液を１ｍｌに濃縮し、溶剤を傾斜除去する。
残分をクロロホルム中に懸濁させ、濃縮する：ガラス状固体１７ｍｇ。

【０１００】

【外１８】

【０１０１】 例５ ４−アミノ−７−［１−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−クロロベンジル
アミノ）プロピル］−２，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ
［ｃ］キノリン 出発化合物 ７−（メトキシカルボニルエテニル）−１，２，３，５−テトラヒドロシクロ
ペンタ［ｃ］キノリン−４−オン ＤＭＦ２５ｍｌ中の７−ブロム−１，２，３，５−テトラヒドロシクロペンタ
［ｃ］キノリン−４−オン５２８ｍｇ（２．０ミリモル）、アクリル酸メチルエ
ステル０．３６ｍｌ（４．０ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン
）パラジウム１１６ｍｇ（０．１ミリモル）及びトリエチルアミン０．５６ｍｌ
（４．０ミリモル）の懸濁液を１２０℃で３時間攪拌する。バッチを酢酸エステ
ルで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮する。残分
をシリカゲルでジクロロメタン／エタノールを用いる精製により、生成物５５０
ｍｇが得られる。

【０１０２】

【外１９】

【０１０３】 ７−（メトキシカルボニルエチル）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒ
ドロシクロペンタ［ｃ］キノリン−４−オン メタノール／ＴＨＦ（３：１）１３０ｍｌ中の７−（メトキシカルボニルエテ
ニル）−１，２，３，５−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］キノリン−４−オン
５５０ｍｇ（２．０ミリモル）の溶液にマグネシウム９７２ｍｇ（４０．０ミリ
モル）を加え、室温で２４時間攪拌する。反応混合物をガラス繊維上で濾過し、
濾渣をジクロロメタン／メタノールで洗浄し、合わせた濾液を真空中で濃縮する
。残分のシリカゲルを用いる精製により、生成物１２０ｍｇが得られる。

【０１０４】

【外２０】

【０１０５】 ７−［１−（３−クロロベンジルアミノ）プロピル］−１，２，３，３ａ，５
，９ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］キノリン−４−オン トルエン５０ｍｌ中の７−（メトキシカルボニルエチル）−１，２，３，３ａ
，５，９ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］キノリン−４−オン５１０ｍｇ（
１．９ミリモル）の溶液に、−７０℃でトルエン中の１．２Ｍ水素化ジイソブチ
ルアルミニウム（ＤＩＢＡＨ）１．６ｍｌ（１．９ミリモル）を滴加する。−７
０℃２時間後、バッチにＤＩＢＡＨ溶液０．７５ｍｌ（０．９ミリモル）を加え
、１５分間攪拌し、イソプロパノール３ｍｌ及び水１ｍｌで処理し、室温で２時
間攪拌する。反応溶液を濾過し、真空中で濃縮する。残分を１，２−ジクロロエ
タン５０ｍｌ中に溶解させ、３−クロロベンジルアミン０．３８ｍｌ（３．１ミ
リモル）、（トリアセトキシ）水素化硼素ナトリウム０．９１ｇ（４．３ミリモ
ル）及び酢酸０．０１７ｍｌ（０．２９ミリモル）を加え、室温で２４時間攪拌
する。バッチを酢酸エステルで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）
、真空中で濃縮する。シリカゲルで酢酸エステル／メタノールを用いるカラムク
ロマトグラフィーにより、生成物２９０ｍｇが得られる。

【０１０６】 ＭＳ（Ｃｌ）ｍ／ｅ＝３６９（Ｍ^＋） ７−［１−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−クロロベンジルアミノ）プロ
ピル］−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］キノリ
ン−４−オン ジクロロメタン２０ｍｌ中の７−［１−（３−クロロベンジルアミノ）プロピ
ル］−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］キノリン
−４−オン２９０ｍｇ（０．７９ミリモル）の溶液に、無水炭酸ジ−ｔ−ブチル
２０６ｍｇ（０．９４ミリモル）を加え、室温で２４時間攪拌する。バッチをジ
クロロメタンで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮
する。シリカゲルでヘキサン／酢酸エステルを用いるカラムクロマトグラフィー
により、生成物２６０ｍｇが得られる。

【０１０７】 ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ＝４６９（Ｍ^＋） ７−［１−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−クロロベンジルアミノ）プロ
ピル］−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］キノリ
ン−４−チオン ＴＨＦ３０ｍｌ中の７−［１−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−クロロベ
ンジルアミノ）プロピル］−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロシクロ
ペンタ［ｃ］キノリン−４−オン２６０ｍｇ（０．５５ミリモル）及びローソン
試薬５９７ｍｇ（１．４８ミリモル）の溶液を還流下で１時間加熱する。真空中
で濃縮後、残分をヘキサン／酢酸エステルを用いてカラムクロマトグラフィーに
より精製する：生成物２３０ｍｇが得られる。

【０１０８】 ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ＝４８５（Ｍ^＋） ４−アミノ−７−［１−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−クロロベンジル
アミノ）プロピル］−２，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ
［ｃ］キノリン ７−［１−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−クロロベンジルアミノ）プロ
ピル］−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］キノリ
ン−４−チオン２３０ｍｇ（０．４７ミリモル）を７Ｍアンモニアアルカリ性メ
タノール２０ｍｌ中で室温で２４時間攪拌する。揮発性成分を真空中で蒸留除去
後、残分をシリカゲルでジクロロメタン／メタノールを用いてカラムクロマトグ
ラフィーにより精製する：生成物１５０ｍｇが得られる。

【０１０９】 ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ＝４６８（Ｍ^＋） 例６ ４−アミノ−７−［１−（３−クロロベンジルアミノ）プロピル］−２，３，
３ａ，９ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］キノリン ４−アミノ−７−［１−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−クロロベンジル
アミノ）プロピル］−２，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ
［ｃ］キノリン１５０ｍｇ（０．３２ミリモル）を４Ｍ塩酸酸性ジオキサン５ｍ
ｌ中で室温で３０分間攪拌する。揮発性成分を真空中で除去する：１４０ｍｇ。

【０１１０】

【外２１】

【０１１１】 例７ ４−アミノ−７−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−クロロベンジルアミノ
）エチル−８−クロロ−２，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペン
タ［ｃ］キノリン 出発化合物 ７−アセトキシエチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロシクロペ
ンタ［ｃ］キノリン−４−オン ピリジン１０ｍｌ中の７−ヒドロキシエチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−
ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］キノリン−４−オン５６０ｍｇ（２．４ミリモ
ル）の溶液を、無水酢酸５ｍｌと室温で２４時間攪拌する。バッチを真空中で濃
縮し、シリカゲルでヘキサン／酢酸エステルを用いて精製する：生成物５００ｍ
ｇ。

【０１１２】

【外２２】

【０１１３】 ７−アセトキシエチル−８−クロロ−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒ
ドロシクロペンタ［ｃ］キノリン−４−オン ＤＭＦ４０ｍｌ中の７−アセトキシエチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘ
キサヒドロシクロペンタ［ｃ］キノリン−４−オン４００ｍｇ（１．５ミリモル
）及びＮ−クロロスクシンイミド１９３ｍｇ（１．５ミリモル）の溶液を、６日
間１００℃に加熱する。バッチを氷水上に注ぎ、酢酸エステルで抽出する。有機
相を１０％硫酸及び水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮する
。シリカゲルでヘキサン／酢酸エステルを用いる精製により、生成物３８０ｍｇ
が得られる。

【０１１４】

【外２３】

【０１１５】 ８−クロロ−７−ヒドロキシエチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒ
ドロシクロペンタ［ｃ］キノリン−４−オン ７−アセトキシエチル−８−クロロ−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒ
ドロシクロペンタ［ｃ］キノリン−４−オン３８０ｍｇ（１．２ミリモル）をメ
タノール３０ｍｌ中に溶解させ、炭酸カリウム３４１ｍｇ（２．５ミリモル）を
加える。室温で３日間後、バッチを酢酸エステルで希釈し、水で洗浄し、乾燥さ
せ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮する。シリカゲルで酢酸エステル／エタノー
ルを用いるカラムクロマトグラフィーにより、生成物２７０ｍｇが得られる。

【０１１６】

【外２４】

【０１１７】 ８−クロロ−７−（３−クロロベンジルアミノ）エチル−１，２，３，３ａ，
５，９ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］キノリン−４−オン １，２−ジクロロエタン４ｍｌ中の塩化オキサリル０．１８ｍｌ（２．０４ミ
リモル）の溶液に、−７０℃で１，２−ジクロロエタン２ｍｌ中のＤＭＳＯ０．
２２ｍｌ（３．１２ミリモル）を滴加する。−７０℃で１０分間後、１，２−ジ
クロロエタン５ｍｌ及びＤＭＳＯ２ｍｌ中の８−クロロ−７−ヒドロキシエチル
−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］キノリン−４
−オン２７０ｍｇ（１．０２ミリモル）の溶液を滴加する。−７０℃で２時間後
、バッチをジクロロメタン３０ｍｌで希釈し、−７０℃で３時間攪拌する。トリ
エチルアミン１．２７ｍｌ（９．１８ミリモル）の添加後、反応溶液を１時間室
温で攪拌し、真空中で濃縮する。残分を１，２−ジクロロエタン２０ｍｌ及びＴ
ＨＦ２０ｍｌ中に入れ、３−クロロベンジルアミン０．１４ｍｌ（１．５３ミリ
モル）、（トリアセトキシ）水素化硼素ナトリウム３２３ｍｇ（１．５３ミリモ
ル）及び酢酸０．６ｍｌ（１０．２ミリモル）を加える。室温で２４時間後、バ
ッチを酢酸エステルで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中
で濃縮する。シリカゲルでジクロロメタン／メタノールを用いるカラムクロマト
グラフィーにより、生成物２２０ｍｇが得られる。

【０１１８】

【外２５】

【０１１９】 ７−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−クロロベンジルアミノ）エチル−８
−クロロ−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］キノ
リン−４−オン ジクロロメタン２０ｍｌ中の８−クロロ−７−（３−クロロベンジルアミノ）
エチル−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］キノリ
ン−４−オン２２０ｍｇ（０．５７ミリモル）の溶液に、無水炭酸ジ−ｔ−ブチ
ル１４９ｍｇ（０．６８ミリモル）を加える。室温で２４時間後、バッチをジク
ロロメタンで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮す
る。シリカゲルでヘキサン／酢酸エステルを用いるカラムクロマトグラフィーに
より、生成物９０ｍｇが得られる。

【０１２０】 ＭＳ（Ｃｌ）ｍ／ｅ＝４８９。

【０１２１】 ７−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−クロロベンジルアミノ）エチル−８
−クロロ−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］キノ
リン−４−チオン ７−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−クロロベンジルアミノ）エチル−８
−クロロ−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］キノ
リン−４−オン９０ｍｇ（０．１８ミリモル）及びローソン試薬１９４ｍｇ（０
．４８ミリモル）の溶液を室温で１時間攪拌し、還流下で１時間加熱する。真空
中で濃縮後、残分をヘキサン／酢酸エステルを用いてカラムクロマトグラフィー
により精製する：生成物８０ｍｇ。

【０１２２】 ＭＳ（Ｃｌ）ｍ／ｅ＝５０５。

【０１２３】 ４−アミノ−７−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−クロロベンジルアミノ
）エチル−８−クロロ−２，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペン
タ［ｃ］キノリン ７−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−クロロベンジルアミノ）エチル−８
−クロロ−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］キノ
リン−４−チオン８０ｍｇ（０．１６ミリモル）を７Ｍアンモニアアルカリ性メ
タノール２０ｍｌ中で室温で２４時間攪拌する。バッチを濃縮し、ジクロロメタ
ン／メタノールを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製する：生成物８０
ｍｇが得られる。

【０１２４】 ＭＳ（Ｃｌ）ｍ／ｅ＝４８８（Ｍ^＋） 例８ ４−アミノ−８−クロロ−７−（３−クロロベンジルアミノ）エチル−２，３
，３ａ，９ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］キノリン ジヒドロク
ロリド ４−アミノ−７−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−クロロベンジルアミノ
）エチル−８−クロロ−２，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペン
タ［ｃ］キノリン８０ｍｇ（０．１６ミリモル）を４Ｍ塩酸酸性ジオキサン２．
５ｍｌ中で室温で３０分間攪拌する。揮発性成分を真空中で蒸留除去する：残分
９０ｍｇ。

【０１２５】 ＭＳ（Ｃｌ）ｍ／ｅ＝３８８（［ＭＨ^＋−２ＨＣｌ］）。

【０１２６】 例９ ４−アミノ−７−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−クロロベンジルアミノ
）１，２，３，３ａ，７，８，９，１０ｂ−オクタヒドロ−ジシクロペンタ［ｃ
，ｇ］キノリン 出発化合物 ８−（メトキシカルボニルエテニル）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサ
ヒドロシクロペンタ［ｃ］キノリン−４−オン ＤＭＦ１５０ｍｌ中の８−ブロム−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒド
ロシクロペンタ［ｃ］キノリン−４−オン（ＤＥ−書類整理１９８０６３４８．
２）４．０ｍｇ（１５．０ミリモル）の溶液を、アクリル酸メチルエステル２．
７ｍｌ（３０．０ミリモル）、トリエチルアミン４．２ｍｌ（３０ミリモル）、
酢酸パラジウム（ＩＩ）１６８ｍｇ（０．７５ミリモル）及びトリ−ｏ−トリル
ホスフィン４５７ｍｇ（１．５ミリモル）と一緒に４時間１２０℃に加熱する。
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム８６８ｍｇ（０．７５ミリモ
ル）の添加後、バッチは１２０℃で１８時間攪拌し、室温で酢酸エステルで希釈
し、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮する。シリカゲルで
ヘキサン／酢酸エステルを用いるカラムクロマトグラフィーにより、生成物２．
０５ｇが得られる。

【０１２７】

【外２６】

【０１２８】 ８−（メトキシカルボニルエチル）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒ
ドロシクロペンタ［ｃ］キノリン−４−オン 酢酸エステル１００ｍｌ中の８−（メトキシカルボニルエテニル）−１，２，
３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］キノリン−４−オン２．
７３ｇ（１０．１ミリモル）を酢酸エステル１００ｍｌ中に溶解させ、１０％Ｐ
ｄ−Ｃ２７３ｍｇ及び酢酸０．１ｍｌの添加後、水素雰囲気中で２４時間攪拌す
る。濾過後、濾液を濃縮し、シリカゲルでヘキサン／酢酸エステルを用いてカラ
ムクロマトグラフィーにより精製する：２．７ｇが得られる。

【０１２９】

【外２７】

【０１３０】 ８−（カルボキシエチル）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロシク
ロペンタ［ｃ］キノリン−４−オン ＴＨＦ３０ｍｌ及びメタノール５０ｍｌ中の８−（メトキシカルボニルエチル
）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］キノリン−
４−オン２．７ｇ（９．９ミリモル）の溶液に、１ＭＮａＯＨ溶液１９．８ｍｌ
（１９．８ミリモル）を加え、室温で２４時間攪拌する。バッチを１０％硫酸で
ｐＨ値５に調整し、酢酸エステルで抽出する。合わせた抽出物を水で洗浄し、乾
燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮する。シリカゲルで酢酸エステル／ヘキ
サンを用いるカラムクロマトグラフィーにより、生成物２．０６ｇが得られる。

【０１３１】

【外２８】

【０１３２】 １，２，３，３ａ，７，８，９，１０ｂ−オクタヒドロ−ジシクロペンタ［ｃ
，ｇ］キノリン−４，７−ジオン

【０１３３】

【化１０】

【０１３４】 ８−（カルボキシエチル）−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロシク
ロペンタ［ｃ］キノリン−４−オン１．０ｇ（３．９ミリモル）を少量づつ、前
以て１２０℃に加温しておいたポリ燐酸１６ｇに加える。１２０℃で１時間後、
反応溶液を氷水上に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。合わせた抽出物を乾燥さ
せ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮する。残分をシリカゲルでヘキサン／酢酸エ
ステルを用いるカラムクトマトグラフィーにより、生成物４００ｍｇが得られる
。

【０１３５】

【外２９】

【０１３６】 副生成物として、１，２，３，３ａ，８，９，１０ｃ−オクタヒドロジシクロ
ペンタ［ｃ，ｆ］キノリン−４，１０−ジオンが生じる：

【０１３７】

【化１１】

【０１３８】

【外３０】

【０１３９】 ７−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−クロロベンジルアミノ）−１，２，
３，３ａ，７，８，９，１０ｂ−オクタヒドロ−ジシクロペンタ［ｃ，ｇ］キノ
リン−４−オン １，２−ジクロロエタン５０ｍｌ及びＴＨＦ５０ｍｌ中の１，２，３，３ａ，
７，８，９，１０ｂ−オクタヒドロ−ジシクロペンタ［ｃ，ｇ］キノリン−４，
７−ジオン４００ｍｇ（１．６６ミリモル）の溶液に、３−クロロベンジルアミ
ン０．２２ｍｌ（１．８２ミリモル）、（トリアセトキシ）硼素化水素ナトリウ
ム５２６ｍｇ（２．４９ミリモル）及び酢酸０．０１ｍｌ（０．１７ミリモル）
を加える。室温で２４時間後、３−クロロベンジルアミン０．４４ｍｌ（３．６
ミリモル）、（トリアセトキシ）硼素化水素ナトリウム１．０５ｇ（５．０ミリ
モル）及び酢酸０．０２ｍｌ（０．３４ミリモル）を添加し、更に２４時間室温
で攪拌する。反応溶液を酢酸エステルで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ ＳＯ_４）、真空中で濃縮する。シリカゲルでヘキサン／酢酸エステルを用いるカ
ラムクロマトグラフィーにより、７−（３−クロロベンジルアミノ）−１，２，
３，３ａ，７，８，９，１０ｂ−オクタヒドロ−ジシクロペンタ［ｃ，ｇ］キノ
リン−４−オン３６０ｍｇが得られる。

【０１４０】 ジクロロメタン２０ｍｌ中の７−（３−クロロベンジルアミノ）−１，２，３
，３ａ，７，８，９，１０ｂ−オクタヒドロ−ジシクロペンタ［ｃ，ｇ］キノリ
ン−４−オン１４０ｍｇ（０．２６ミリモル）の溶液に、無水炭酸ジ−ｔ−ブチ
ル６９ｍｇ（０．３２ミリモル）を加える。２４時間後、無水炭酸ジ−ｔ−ブチ
ル１７ｍｇ（０．０８ミリモル）を添加し、バッチを室温で２４時間攪拌し、ジ
クロロメタンで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮
する。シリカゲルでヘキサン／酢酸エステルを用いるカラムクロマトグラフィー
により、生成物６０ｍｇが得られる。

【０１４１】 ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ＝４６７（Ｍ^＋）。

【０１４２】 ７−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−クロロベンジルアミノ）−１，２，
３，３ａ，７，８，９，１０ｂ−オクタヒドロ−ジシクロペンタ［ｃ，ｇ］キノ
リン−４−チオン ＤＭＥ１０ｍｌ中の７−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−クロロベンジル
アミノ）−１，２，３，３ａ，７，８，９，１０ｂ−オクタヒドロ−ジシクロペ
ンタ［ｃ，ｇ］キノリン−４−オン１００ｍｇ（０．２１ミリモル）及びローソ
ン試薬９６ｍｇ（０．２３ミリモル）の溶液を室温で２時間攪拌する。濃縮後、
残分をシリカゲルでヘキサン／酢酸エステルを用いるカラムクロマトグラフィー
により精製する：生成物７０ｍｇ。

【０１４３】 ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ＝４８３（Ｍ^＋）。

【０１４４】 ４−アミノ−７−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−クロロベンジルアミノ
）−１，２，３，３ａ，７，８，９，１０ｂ−オクタヒドロ−ジシクロペンタ［
ｃ，ｇ］キノリン ７−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−クロロベンジルアミノ）−１，２，
３，３ａ，７，８，９，１０ｂ−オクタヒドロ−ジシクロペンタ［ｃ，ｇ］キノ
リン−４−チオン７０ｍｇ（０．１５ミリモル）を７Ｍアンモニアアルカリ性メ
タノール１５ｍｌ中に溶解させ、室温で４０時間及び４０℃で１６時間攪拌する
。濃縮後、残分をシリカゲルでジクロロメタン／メタノール／アンモニアを用い
るカラムクロマトグラフィーにより精製する：生成物６０ｍｇ。

【０１４５】 ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４６６（Ｍ^＋）。

【０１４６】 例１０ ４−アミノ−７−（３−クロロベンジルアミノ）−１，２，３，３ａ，７，８
，９，１０ｂ−オクタヒドロ−ジシクロペンタ［ｃ，ｇ］キノリン ジヒドロク
ロリド

【０１４７】

【化１２】

【０１４８】 ４−アミノ−７−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−クロロベンジルアミノ
）−１，２，３，３ａ，７，８，９，１０ｂ−オクタヒドロ−ジシクロペンタ［
ｃ，ｇ］キノリン６０ｍｇ（０．１３ミリモル）を４Ｍ塩酸酸性ジオキサン２ｍ
ｌ中で室温で３０分間攪拌する。揮発性成分を真空中で蒸留除去する：残分６０
ｍｇ。

【０１４９】 ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３６６（Ｍ^＋−２ＨＣｌ）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 7/04 7/04 9/00 9/00 9/10 9/10 13/12 13/12 17/00 17/00 19/02 19/02 25/00 25/00 １０１ １０１ 25/06 25/06 25/08 25/08 25/14 25/14 25/16 25/16 25/18 25/18 25/20 25/20 25/24 25/24 25/28 25/28 29/00 29/00 １０１ １０１ 37/02 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ， ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，Ｌ Ｃ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ， ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，Ｔ Ｊ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ペーター ヘルシャー ドイツ連邦共和国 ベルリン ラーテノー ヴァー シュトラーセ 52 (72)発明者 デトレフ ズュルツレ ドイツ連邦共和国 ベルリン シャイナー ヴェーク ４ (72)発明者 マルグリット ヒルマン ドイツ連邦共和国 ベルリン グリューン ラントヴェーク ３アー (72)発明者 ジェラルディーン アン バートン ドイツ連邦共和国 ベルリン ゼーゲフェ ルダー ヴェーク 235 (72)発明者 フィオナ マクダガル マクドーナルド ドイツ連邦共和国 ベルリン モールンガ ー アレー ６ベー Ｆターム(参考） 4C034 CH02 4C086 AA01 AA03 AA04 BC28 MA01 MA04 NA14 ZA01 ZA05 ZA06 ZA08 ZA12 ZA15 ZA16 ZA18 ZA36 ZA43 ZA53 ZA66 ZA75 ZA81 ZA89 ZA96 ZB08 ZB11 ZB15 ZC35

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 ［式中、置換基は下記のものを表わす： Ｒ^１及びＲ^２は、相互に無関係に、ａ）水素、ｂ）Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、ｃ）
   ＯＲ^７、ｄ）ＮＲ^７Ｒ^８、ｅ）ＣＮ、ｆ）アシル、ｇ）ＣＯ_２Ｒ^９、ｈ）ＣＯＮ
   Ｒ^７Ｒ^８、ｉ）ＣＳＮＲ^７Ｒ^８を表わし、 Ｒ^３は、ＯＲ^７、ＮＲ^１１Ｒ^１２又はＣ_１〜Ｃ_４−アルキルで１〜４個置換され
   ていてよく、ＣＨ_２−基が１又は２個Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｎ、ＮＲ^８、＝Ｎ−又はカル
   ボニルにより置換されていてよくかつメタノ−、エタノ−又はプロパノ−基で架
   橋されていてよい、飽和又は不飽和のＣ_１〜Ｃ_５−アルキレン基を表わし、 Ｒ^４は、ＮＲ^１４Ｒ^１５で置換されたＣ_１〜Ｃ_４−アルキルを表わすか又は、 Ｒ^４及びＲ^５は、隣接する炭素原子２個と一緒になって、ＮＲ^１４Ｒ^１５で置換
   されていてもよい５又は６員の炭素環を形成し、 Ｒ^５及びＲ^６は、相互に無関係に、ａ）水素、ｂ）ハロゲン、ｃ）ＯＲ^７、ｄ）
   Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、ｅ）ＣＦ_３、ｆ）ＯＣＦ_３を表わし、 Ｒ^７、Ｒ^１８及びＲ^１９は、相互に無関係に、ａ）水素、ｂ）Ｃ_１〜Ｃ_６−アル
   キル、ｃ）場合によりハロゲン又はＣ_１〜Ｃ_４−アルキルで置換されているＣ_６ 〜Ｃ_１０−アリールを表わし、 Ｒ^８、Ｒ^１１及びＲ^１２は、相互に無関係に、ａ）水素、ｂ）Ｃ_１〜Ｃ_６−アル
   キル、ｃ）場合によりハロゲン又はＣ_１〜Ｃ_４−アルキルで置換されているＣ_６ 〜Ｃ_１０−アリール、ｄ）ＣＯＲ^１０、ｅ）ＣＯ_２Ｒ^１０、ｆ）ＣＯＮＲ^１８Ｒ ^１９ 、ｇ）ＣＳＮＲ^１８Ｒ^１９を表わし、 Ｒ^９、Ｒ^１０及び^２０は、相互に無関係に、ａ）Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、ｂ）場
   合によりハロゲン又はＣ_１〜Ｃ_４−アルキルで置換されているＣ_６〜Ｃ_１０−ア
   リールを表わし、 Ｒ^１４及びＲ^１５は、相互に無関係に、ａ）水素、ｂ）ＣＯ_２Ｒ^２０、ｃ）場合
   によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１ 〜Ｃ_６−アルキル、トリフルオルメチル、カルボキシル、シアノ、カルボキシア
   ミド、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル、インダニル、１，２，３，４−テトラヒド
   ロナフチル、Ｃ_６〜Ｃ_１０−アリール、ベンゼンと縮合していてよい、窒素−、
   酸素−又は硫黄原子１〜４個を有する５又は６員のヘテロアリール［その際、ア
   リール−及びヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコ
   キシ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、ＣＦ_３、ＮＯ_２、ＮＨ_２、Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４−アル
   キル）_２又はカルボキシルで置換されていてよい］を表わすか又は Ｒ^１４及びＲ^１５は、窒素原子と一緒になって、更に酸素−、窒素−又は硫黄原
   子を含有し、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル又は場合によりハロゲンで置換されたフェニ
   ル−、ベンジル−又はベンゾイル基で置換されていてよい、５〜７員の飽和複素
   環又はＮ原子１〜３個を含有し、フェニル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、ハロゲン又
   はＣＨ_２−ＯＨで置換されていてよい不飽和の５員複素環を形成し、かつｎは０
   、１又は２を表わす｝の化合物、その互変異性体及び異性体形及び塩。
2. 【請求項２】 式中、Ｒ^３が、メタノ−、エタノ−又はプロパノ−基で架橋
   されていてよいＣ_１〜Ｃ_５−アルキレン基を表わす、請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 式中、Ｒ^１及びＲ^２が水素を表わす、請求項１に記載の化合
   物。
4. 【請求項４】 式中、Ｒ^４及びＲ^５が、隣接する炭素原子２個と一緒になっ
   て、ＮＲ^１４Ｒ^１５で置換されていてもよい５又は６員の炭素環を形成する、請
   求項１に記載の化合物。
5. 【請求項５】 請求項１に記載の、４−アミノ−７−（Ｎ−ｔ−ブトキシカ
   ルボニル−３−クロロベンジルアミノ）メチル−２，３，３ａ，９ｂ−テトラヒ
   ドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］キノリン、 ４−アミノ−７−（３−クロロベンジルアミノ）メチル−２，３，３ａ，９ｂ−
   テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］キノリン ジヒドロクロリド、 ４−アミノ−７−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−クロロベンジルアミノ）
   エチル−２，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］キノリ
   ン、 ４−アミノ−７−（３−クロロベンジルアミノ）エチル−２，３，３ａ，９ｂ−
   テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］キノリン ジヒドロクロリド、 ４−アミノ−７−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−クロロベンジルアミノ）
   −１，２，３，３ａ，７，８，９，１０ｂ−オクタヒドロ−ジシクロペンタ［ｃ
   ，ｇ］キノリン、 ４−アミノ−７−（３−クロロベンジルアミノ）−１，２，３，３ａ，７，８，
   ９，１０ｂ−オクタヒドロ−ジシクロペンタ［ｃ，ｇ］キノリン、 ４−アミノ−７−［１−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−クロロベンジルア
   ミノ）プロピル］−２，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［
   ｃ］キノリン、 ４−アミノ−７−［１−（３−クロロベンジルアミノ）プロピル］−２，３，３
   ａ，９ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］キノリン、 ４−アミノ−７−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−クロロベンジルアミノ）
   エチル−８−クロロ−２，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ
   ［ｃ］キノリン、 ４−アミノ−８−クロロ−７−（３−クロロベンジルアミノ）エチル−２，３，
   ３ａ，９ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］キノリン ジヒドロクロ
   リド。
6. 【請求項６】 請求項１から５に記載の化合物１種及び製薬的に慣用の賦形
   剤及び助剤を含有する、医薬。
7. 【請求項７】 請求項１から５に記載の化合物の医薬製造用の使用。
8. 【請求項８】 請求項１から５に記載の化合物の、ＮＯＳにより誘発される
   病気を治療するための医薬製造用の使用。
9. 【請求項９】 神経変性疾患の治療用の請求項８に記載の使用。
10. 【請求項１０】 式（ＩＩ） 【化２】 又は 【化３】 ［式中、Ｒ^３からＲ^６は前記したものを表わし、Ｒはメチル又はエチルを表わし
    、Ｘ＝Ｏ又はＳである］の化合物又はその塩を、アンモニア、第一又は第二アミ
    ン、ヒドロキシルアミン及びその誘導体又はヒドラジン及びその誘導体と反応さ
    せ、所望により引き続き異性体を分離し、塩を形成することを特徴とする、請求
    項１に記載の化合物の製法。
11. 【請求項１１】 式ＩＩｂ 【化４】 ［式中、Ｒ^３からＲ^６は前記したものを表わし、Ｘ＝Ｏ又はＳである］の化合物
    。