JP2002526481A - ベンゾオキサジン−及びベンゾチアジン−誘導体及び医薬品中におけるその使用 - Google Patents

ベンゾオキサジン−及びベンゾチアジン−誘導体及び医薬品中におけるその使用

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JP2002526481A JP2000574083A JP2000574083A JP2002526481A JP 2002526481 A JP2002526481 A JP 2002526481A JP 2000574083 A JP2000574083 A JP 2000574083A JP 2000574083 A JP2000574083 A JP 2000574083A JP 2002526481 A JP2002526481 A JP 2002526481A
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Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び異性体形及び塩、及びその製法及び医薬品におけるその使用が記載されている。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、ベンゾオキサジン−及びベンゾチアジン−誘導体、その製法及び医
薬品中におけるその使用に関する。
【０００２】 ヒトの細胞中には、少なくとも３種の型の一酸化窒素−シンターゼが存在して
いて、これはアルギニンを一酸化窒素（ＮＯ）及びシトルリンに変換させる。２
種の構成性ＮＯ−シンターゼ（ＮＯＳ）が同定されていて、これらは、カルシウ
ム／カルモジュリン依存性酵素として、脳中に（ｎｃＮＯＳ又はＮＯＳ１）又は
内皮中に（ｅｃＮＯＳ又はＮＯＳ３）存在している。もう１種のイソ型は、誘導
可能なＮＯＳ（ｉＮＯＳ又はＮＯＳ２）であり、これは、実際にＣａ＋＋非依存
性の酵素であり、様々な細胞の活性化後に、エンドトキシン又は他の物質によっ
て誘導される。
【０００３】 従って、ＮＯＳ−抑制剤及び殊に、ＮＯＳ１、ＮＯＳ２又はＮＯＳ３の選択的
抑制剤は、細胞中のＮＯの病的濃度によって誘発される又は悪化される様々な病
気の治療のために好適である。ＮＯ−シンターゼの作用及び抑制剤に関して一連
の論議が報告されている。例えば、次のものが挙げられる：Drugs 1998,1,321又
はCurrent Pharmac.Design 1997,3,447。
【０００４】 ＮＯＳ−抑制剤として、様々な化合物が公知である。例えば、アルギニン誘導
体、アミノピリジン、環状アミジン誘導体、フェニルイミダゾール等が記載され
ている。１，４−ベンゾオキサジン及び１，４−ベンゾチアジンが、有効かつ選
択的に一酸化窒素シンターゼを抑制することは、刊行物からは公知ではない。
【０００５】 ところで、本発明により置換された複素環が、公知の化合物に比べて、特に有
利に医薬品として使用できることが判明した。
【０００６】 本発明は、式Ｉ：
【０００７】
【化４】
【０００８】 ［式中、 Ｘは、Ｏ、ＳＯｍ又はＳｅを表わし、 Ｒ１は、−（ＣＨＲ９）ｎ−ＮＲ７−Ａ−ＮＲ８−Ｂを表わし、 Ｒ２は、水素であるか、又は Ｒ１及びＲ２は、隣接する２個の炭素原子と一緒になって、５−、６−、７−
又は８員環を形成し、この環は、単環又は二環状で、飽和又は不飽和であり、そ
の際、１又は２個のＣＨ２−基は、酸素又はカルボニルで代えられていてよく、
かつこの環は、−（ＣＨＲ９）ｒ−ＮＲ７−Ａ−ＮＲ８−Ｂで置換されていて、
Ｃ１〜４−アルキルで置換されていてよく、 Ｒ３は、水素、ハロゲン、ＮＯ２、シアノ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｓ−Ｒ９ 、−Ｏ−Ｒ９、Ｃ３〜７−シクロアルキル、−ＮＲ９−Ｃ（＝ＮＲ１０）−Ｒ１ １ 、−ＮＨ−ＣＳ−ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＨ−ＣＯ−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＳＯ２Ｎ
Ｒ１２Ｒ１３、−ＣＯ−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＣＯ−Ｒ１４、ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ ６〜１０ −アリール（これは、場合によりハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４−アルキ
ル、−Ｓ−Ｒ９又は−Ｏ−Ｒ９で置換されている）、 １〜４個の酸素−、硫黄−又は窒素原子を有する５−又は６員のヘテロアリール
、 Ｃ１〜６−アルキル（これは、場合によりハロゲン、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｎ
Ｒ１２Ｒ１３、＝ＮＲ１２、＝ＮＯＣ１〜６−アルキル、＝Ｎ−ＮＨ−アリール
、フェニル、Ｃ３〜７−シクロアルキル又は５−又は６員のヘテロアリールで置
換されている）、 Ｃ２〜６−アルケニル（これは、場合によりハロゲン、ＣＯＮＨ２、Ｃ≡Ｎ又は
フェニルで置換されている）、 Ｃ２〜６−アルキニル（これは、場合によりハロゲン、ＣＯＮＨ２、Ｃ≡Ｎ又は
フェニルで置換されている）を表わし、 Ｒ４は、水素又はアシルであり、 Ｒ５及びＲ６は、相互に無関係で、水素、Ｃ３〜７−シクロアルキル、フェニ
ル、Ｃ１〜６−アルキル−、Ｃ２〜６−アルケニル−又はＣ２〜６−アルキニル
基（これらは、各々、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、ＳＨ、Ｓ−Ｃ １〜６ −アルキル、ＮＲ１５Ｒ１６、１〜３個のＮ−、Ｏ−又はＳ−原子を有す
る５−又は６員のヘテロアリール、フェニル又はＣ３〜７−シクロアルキルで置
換されていてよい）を表わし、 Ｒ７は、水素、Ｃ１〜６−アルキル（これは、フェニルで置換されていてよい
）、ＣＯＯＣ１〜６−アルキル又はＣＯ−Ｃ１〜６−アルキルを表わし、 Ｒ８は、水素、Ｃ１〜６−アルキル（これは、フェニルで置換されていてよい
）、ＣＯＯＣ１〜６−アルキル又はＣＯ−Ｃ１〜６−アルキルを表わし、 Ａは、直鎖又は分枝鎖のＣ１〜６−アルキレン、直鎖又は分枝鎖のＣ１〜６−
アルケニレン又は−（ＣＨ２）ｐ−Ｑ−（ＣＨ２）ｑ−を表わし、 Ｂは、水素又は−（ＣＨ２）ｐ−Ｕを表わし、 Ｑは、Ｃ３〜７−シクロアルキル、インダニル、１〜２個のＮ−、Ｏ−又はＳ
−原子を有する５−、６−又は７員の飽和ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０−
アリール又は１〜３個のＮ−、Ｏ−又はＳ−原子を有する５−又は６員のヘテロ
アリール（これは、ベンゾールと縮合していてよい）を表わし、 Ｕは、水素、場合によりハロゲンで置換されたＣ１〜６−アルキル、Ｃ３〜７ −シクロアルキル、インダニル、Ｃ７〜１０−ビシクロアルキル、Ｃ６〜１０ー
アリール又は１〜３個のＮ−、Ｏ−又はＳ−原子を有する５−又は６員のヘテロ
アリール（これは、ベンゾールと縮合していてよい）を表わし、この際、アリー
ル−及びヘテロアリール基は、ハロゲン、Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−アル
コキシ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１〜４−アルキル）２、シアノ、ＣＯ
ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−、ＳＯ２ＮＨ２、ＯＨ
、フェノキシ又はＣＯＯＣ１〜４−アルキルで置換されていてよい、 又は Ｒ８及びＢは、窒素原子と一緒になって、５〜７員の飽和複素環（これは、も
う１個の酸素−、窒素−又は硫黄原子を含有することができ、かつＣ１〜４−ア
ルキル、フェニル、ベンジル又はベンゾイルで置換されていてよい）又は不飽和
の５員の複素環（これは、１〜３個のＮ−原子を含有し、フェニル、Ｃ１〜４−
アルキル又はハロゲンで置換されていてよい）を形成し、又は Ｒ７及びＡは、窒素原子と一緒になって、５〜７員の飽和複素環（これは、も
う１個の酸素−、窒素−又は硫黄原子を含有することができる）又は不飽和の５
員の複素環（これは、１〜３個のＮ−原子を含有することができる）を形成し、 ｍは、０、１又は２であり、 ｎ及びｒは、０、１〜６であり、 ｐ及びｑは、０〜６であり、 Ｒ９及びＲ１０は、水素又はＣ１〜６−アルキルであり、 Ｒ１１は、Ｃ１〜６−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＮ、
場合によりハロゲン、Ｃ１〜４−アルキル又はＣＦ３で置換されたＣ６〜１０−
アリール又は場合によりハロゲン、Ｃ１〜４−アルキル又はＣＦ３で置換された
１〜４個の窒素−、硫黄−又は酸素原子を有する５−又は６員のヘテロアリール
を表わし、 Ｒ１２及びＲ１３は、水素、Ｃ１〜６−アルキル−、場合によりハロゲン又は
Ｃ１〜４−アルキルで置換されたフェニル、場合によりハロゲン又はＣ１〜４−
アルキルで置換されたベンジル又はＣ３〜７−シクロアルキルを表わし、 Ｒ１４は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルコキシ、フェニル、場合により
ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１〜６−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜４−アルコキシ、ハ
ロゲン、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３又はフェニルで置換されたＣ１〜 ６ −アルキル又は場合によりフェニル、シアノ、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３又はＣＯ２ Ｃ１〜４−アルキルで置換されたＣ２〜６−アルケニルを表わし、 Ｒ１５及びＲ１６は、水素、Ｃ１〜６−アルキル、フェニル又はベンジルを表
わすか又は Ｒ１５、Ｒ１６は、窒素原子と一緒になって、飽和５−、６−又は７員環（こ
れは、もう１個の窒素−、酸素−又は硫黄原子を含有し、かつＣ１〜４−アルキ
ル、フェニル、ベンジル又はベンゾイルで置換されていてよい）を形成し、 この際、 Ｘ＝０であり、Ｒ６はメチルを表わし、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は水素を表
わす場合には、Ｒ１は、６−（（４−アミノベンジル）アミノメチル）、６−（
（４−ジメチルアミノベンジル）アミノメチル）、６−（（４−アミノベンジル
）（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノメチル）、６−（（４−ジメチルアミ
ノベンジル）（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノメチル）ではない］の化合
物、その互変異体及び異性体形及び塩に関する。
【０００９】 この式の化合物は、互変異性体、立体異性体又は幾何異性体として存在するこ
とができる。本発明は、式Ｉａ及びＩｂ：
【００１０】
【化５】
【００１１】 の互変異性化合物を含む、全ての可能な異性体、例えばＥ−及びＺ−異性体、Ｓ
−及びＲ−エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物及びその混合物も
包含する。
【００１２】 生理学的に認容性の塩は、無機及び有機酸、例えば蓚酸、乳酸、クエン酸、フ
マル酸、酢酸、マレイン酸、酒石酸、燐酸、ＨＣｌ、ＨＢｒ、硫酸、ｐ−トルオ
ールスルホン酸、メタンスルホン酸等で形成することができる。
【００１３】 酸残基の塩形成のために、生理学的に認容性の塩の形成のために公知である無
機又は有機塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム及び−
カリウム、アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化カルシウム、アンモニア、
アミン、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン
、Ｎ−メチルグルカミン、トリス−（ヒドロキシメチル）−メチルアミン等も好
適である。
【００１４】 アルキルは、各々直鎖又は分枝鎖のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、二級ブチル、三級ブチル、ｎ−ペンチル、二
級ペンチル、三級ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、二級ヘキシル、ヘプ
チル、オクチルを表わす。
【００１５】 アルキル基Ｕが、ハロゲンで置換されている場合には、それは１〜多重にハロ
ゲン化され、かつ過ハロゲン化されていてよい（例えばトリフルオルメチル、ト
リフルオルエチル）。
【００１６】 アルケニル−及びアルキニル−置換基は、有利に１個の二重結合を含有し、各
々直鎖又は分枝鎖である。例えば、次の基が挙げられる：ビニル、２−プロペニ
ル、１−プロペニル、２−ブテニル、１−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル
−２−プロペニル、２−ペンテニル、４−ヘキセニル、エチニル、１−プロピニ
ル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル。
【００１７】 シクロアルキルとは、各々シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル又はシクロヘプチルのことである。二環式化合物としては、例え
ばビシクロヘプタン及びビシクロオクタンが挙げられる。
【００１８】 ハロゲンは、各々弗素、塩素、臭素又は沃素を表わす。
【００１９】 アリールとは、各々ナフチル又はフェニルのことであり、これらは１〜３重に
同じ又は異なって置換されていてよい。
【００２０】 ヘテロ原子又は１個の炭素原子を介して結合されていてよいヘテロアリール基
としては、例えば次の５−及び６−員のヘテロ芳香族化合物が挙げられる： イミダゾール、インドール、イソオキサゾール、イソチアゾール、フラン、オキ
サジアゾール、オキサゾール、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、ピリジン、
ピラゾール、ピロール、テトラゾール、チアゾール、トリアゾール、チオフェン
、チアジアゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、
イソキノリン、キノリン。ヘテロアリール基として、２−Ｃ１〜６−アルキル−
３−アミノ−１，４−ベンゾオキサジン及び２−Ｃ１〜６−アルキル−３−ケト
−１，４−ベンゾオキサジンも好適である。
【００２１】 ヘテロアリールを意味するＲ１１の有利な実施態様としては、チエニルがこれ
に該当する。
【００２２】 飽和複素環として、例えばピペリジン、ピロリジン、モルホリン、チオモルホ
リン、ヘキサヒドロアゼピン及びピペラジンが挙げられる。複素環は、Ｃ１〜４ −アルキルで、又は場合によりハロゲンで置換されたフェニル−、ベンジル−又
はベンゾイル基で１〜３重に置換されていてよい。例えば、次のものが挙げられ
る：Ｎ−メチル−ピペラジン、２，６−ジメチルモルホリン、フェニルピペラジ
ン又は４−（４−フルオルベンゾイル）−ピペリジン。
【００２３】 −ＮＲ８Ｂ又は−ＮＲ７−Ａ−が、窒素原子と一緒になって、不飽和の複素環
を形成する場合には、例えばイミダゾール、ピロール、ピラゾール及びトリアゾ
ールが挙げられる。
【００２４】 オキサジン又はチアジンの２位における置換基Ｒ５及びＲ６については、単一
置換が有利であり、この際、置換基Ｒ６は、殊にＣ１〜６−アルキルを表わし、
置換基Ｒ５は、殊に水素を表わす。
【００２５】 置換基Ｑは、任意の位置で、Ｃ−原子を介して、又は場合によりＮ−原子を介
して結合していてよい。
【００２６】 Ｒ１及びＲ２が、２個の隣接炭素原子と一緒になって、１個の環を形成する場
合には、これらは、ベンゾオキサジン又はベンゾチアジンの５、６又は６、７又
は７、８位にあってよく、式：
【００２７】
【化６】
【００２８】 ［式中、Ｅは、飽和又は不飽和のＣ３〜８−アルキレン基を表わし、これは、−
（ＣＨＲ９）ｒ−ＮＲ７−Ａ−ＮＲ８Ｂで１〜２重に、及び場合によりＣ１〜４ −アルキルで１〜２重に置換されていて、その際、１又は２個のＣＨ２−基は、
酸素、カルボニル又はその誘導体で代えられていてよく、この際、アルキレン基
は、縮合されたベンゾール基を含有していてよく、例えばインダンが又は二環式
化合物（例えばビシクロヘプタン）として存在していてよい］を有する。
【００２９】 Ｅの構造として、例えば次のものが挙げられる：
【００３０】
【化７】
【００３１】 カルボニル誘導体として、例えば＝ＮＯＨ、＝Ｎ−ＯＣ１〜６−アルキル、＝
ＮＨ−ＮＨ２、＝Ｎ−ＮＨ−フェニルが好適である。
【００３２】 芳香族化合物の２個の隣接炭素原子は、有利に、Ｃ１〜６−アルキレンと結合
して、任意の位置で置換されている３〜８員、殊に５〜６員の不飽和環を形成し
、殊に、Ｅは、−（ＣＨＲ９）ｒ−ＮＲ７−Ａ−ＮＲ８Ｂ（ここで、ｒは殊に０
である）で置換されている飽和又は不飽和のＣ５〜６−アルキレンを表わす。
【００３３】 アシル基Ｒ４は、直鎖又は分枝鎖の脂肪族カルボン酸、例えば蟻酸、酢酸、プ
ロピオン酸、酪酸、トリメチル酢酸又はカプロン酸から、又は公知のベンゾール
スルホン酸（これは、ハロゲン又はＣ１〜４−アルキルで置換されていてよい）
、及びＣ１〜４−アルカンスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、ｐ−トルオー
ルスルホン酸から誘導される。
【００３４】 Ｘの有利な実施態様は、Ｓ及びＯである。
【００３５】 Ｒ４、Ｒ７及びＲ８は、各々有利に水素を表わし、Ｒ３の有利な実施態様は、
水素である。
【００３６】 ｎは、０ではないことが有利である。
【００３７】 置換基Ｒ７及びＲ８は、有利に水素を表わす。
【００３８】 Ａの有利な実施態様は、殊に直鎖又は分枝鎖のＣ１〜６−アルキレン又は−（
ＣＨ２）ｐ−Ｑ−（ＣＨ２）ｑ−であり、この際、ｐ及びｑは、各々殊に１〜４
である。
【００３９】 Ｕの有利な実施態様は、水素、場合によりハロゲンで置換されたＣ１〜６−ア
ルキル、Ｃ３〜７−シクロアルキル及びフェニルであり、これは、ハロゲン、Ｃ １〜４ −アルキル、Ｃ１〜４−アルコキシ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１ 〜４ −アルキル）２、シアノ、ＣＯＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ ２ ）２−Ｏ−、ＳＯ２ＮＨ２、ＯＨ、フェノキシ又はＣＯＯＣ１〜４−アルキル
で置換されていてよい。
【００４０】 本発明は、病的濃度の一酸化窒素の作用によって誘発される病気の治療のため
の医薬品を製造するための本発明による化合物の使用にも関する。それには、神
経変性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、心臓−循環−疾患が挙げられる。
【００４１】 例えば、次の病気が挙げられる： 脳貧血、低酸素症及び炎症と連結される他の神経変性疾患、例えば多発性硬化
症、筋萎縮症、側索硬化症及び比較可能な硬化症的疾患、パーキンソン病、ハン
チントン病、コルサコフ病、癲癇、嘔吐、睡眠障害、精神分裂病、鬱病、ストレ
ス、疼痛、偏頭痛、低血糖症、痴呆、例えばアルツハイマー病、ＨＩＶ−痴呆及
び初老期痴呆。
【００４２】 更に、本発明による化合物は、心臓−循環系の疾患の治療に、及び自己免疫及
び／又は炎症性の病気、例えば低血圧症、ＡＲＤＳ（成人呼吸不全症候群）、敗
血症又は敗血症性ショック、リウマチ性関節炎、骨関節炎、インシュリン依存性
真性糖尿病（ＩＤＤＭ）、骨盤／腸の炎症性疾患（bowel disease)、髄膜炎、糸
球体腎炎、急性及び慢性肝臓病、拒否による病気（例えば、異種の心臓−、腎臓
−又は肝臓移植）又は炎症性皮膚疾患、例えば乾癬等の治療に好適である。
【００４３】 その作用プロフィールに基づき、本発明による化合物は、神経性ＮＯＳの抑制
に極めて好適である。
【００４４】 本発明による化合物の医薬品としての使用のために、これを、作用物質と共に
、腸管内又は腸管外投与に好適な賦形剤、助剤及び／又は添加剤を含有する製薬
学的製剤の形にする。投与は、経口又は舌下で、固体としてカプセル又は錠剤の
形で、又は液体として溶液、懸濁液、エリキシル、エーロゾル又はエマルジョン
の形で、又は座薬の形で直腸から、又は場合により皮下、筋内又は静脈内投与可
能な注射液の形で、又はエーロゾル又は経皮系の形で局所的に、又は膜内に行な
うことができる。所望の医薬品処方のための助剤としては、当業者に公知の不活
性の有機及び無機賦形物質、例えば水、ゼラチン、アラビアゴム、乳糖、澱粉、
ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコール等が好
適である。更に、場合により、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤又は浸透圧の変
化のための塩又は緩衝剤が含有されていてよい。
【００４５】 腸管外投与のために、殊に注射液又は懸濁液、殊にポリヒドロキシエトキシル
化ヒマシ油中の活性化合物の水溶液が好適である。
【００４６】 賦形剤系として、界面活性助剤、例えば胆汁酸の塩、又は動物性又は植物性燐
脂質、しかしその混合物、及びリポソーム又はその成分を使用することもできる
。
【００４７】 経口投与のために、殊に、タルク及び／又は炭化水素賦形剤又は−結合剤、例
えば乳糖、トウモロコシ−又は馬鈴薯澱粉を有する錠剤、糖衣錠又はカプセル剤
が好適である。投与は、液体形で、例えば場合により甘味剤が添加されているシ
ロップとして行なうこともできる。
【００４８】 作用物質の投与量は、投与法、患者の年令及び体重、治療すべき病気の種類及
び重症程度等の因子に依って変動し得る。１日の投与量は、１〜２０００ｍｇ、
有利に２０〜５００ｍｇであり、この際、投与量は、１回で投与すべき単一用量
として、又は１日量を２又は数回に分けて投与することができる。
【００４９】 式Ｉの化合物及びその生理学的に認容性の塩のＮＯＳ−抑制作用は、Proc.Nat
l.Acad.Sci.USA(1989)86,9030-9033 におけるブレッド(Bredt)及びスニーダー(S
nyder)の方法によって測定することができる。
【００５０】 本発明による化合物の製造は、式ＩＩ：
【００５１】
【化８】
【００５２】 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６及びＸは、前記のものであり、Ｚは、酸
素又は硫黄であり、Ｒは、Ｃ１〜６−アルキルを表わす］の化合物又はその塩を
、アンモニア又は１級アミンと反応させ、この際、存在するアミノ基は、場合に
より中間的に保護されていて、所望の場合には、引き続き、アシル化させ、異性
体を分割し又は塩を形成させることによって行なわれる。
【００５３】 アンモニアとの反応は、オートクレーブ中で、加圧下で、アンモニア過剰量で
、低温（−７８℃）で、又はアンモニアで飽和させたメタノール中で、撹拌によ
って、室温で行なうことができる。有利にチオラクタムを反応させる。アミンと
反応させる場合には、ラクタム又はチオラクタムから、先ず、イミンエーテル又
はイミノチオエーテルを、中間化合物として製造し（例えば、沃化メチル又は硫
酸メチルと）、これを、中間化合物を単離して又は単離をしないで、相応するア
ミン又はその塩と反応させる。
【００５４】 アミノ保護基として、例えばカルバメート、例えばｔ−ブトキシカルボニル、
ベンジルオキシカルボニル又はアセチルが好適である。
【００５５】 所望の場合には、前段階で、硫化物を酸化させ、エステルを鹸化させ、酸をエ
ステル化させ、ヒドロキシ基をエーテル化させ又はアシル化させ、アミンをアシ
ル化させ、アルキル化させ、ジアゾ化させ、ハロゲン化させ、ＮＯ２を導入又は
還元し、イソシアネート又はイソチオシアネートと反応させ、異性体を分割し、
又は塩を形成させる。
【００５６】 エステル基の鹸化は塩基性又は酸性で行なうことができ、その際、室温又は反
応混合物の沸騰温度まで高めた温度で、エタノール又は他のアルコール中で、ア
ルカリ金属水酸化物の存在下に、又は酸、例えば塩酸を用いて加水分解させ、場
合によりアミノベンゾオキサジン又は−チアジンの塩を更に処理する。
【００５７】 カルボン酸のエステル化は、自体公知の方法で、ジアゾメタン又は相応するア
ルコールで、酸中で、又は活性化酸誘導体の存在下に行なわれる。活性化酸誘導
体としては、例えば酸クロリド、−イミダゾリド又は−無水物がこれに該当する
。
【００５８】 エステル基のアルコールへの還元は、自体公知の方法で、ＤｉＢＡＨを用いて
、好適な溶剤中で、低温で行なわれる。水素化硼素の添加下に、アミンを用いて
ケトン又はベンズアルデヒドを還元的アミン化させることによって、ベンジル性
アミンを生じる。適当に選択したジアミンを用いて、同じ又は異なるアルデヒド
の添加によって、対称又は非対称のアミノ化合物が得られる。
【００５９】 付加的に、親電子的芳香族置換によって、ニトロ基又はハロゲン、殊に臭素を
導入することができる。この際に生じる混合物を、常法で、ＨＰＬＣにより分割
することもできる。ニトリルが存在する場合には、これを公知方法によって鹸化
させるか、又は相応するアミン、テトラゾール又はアミドキシムに変換させるこ
とができ、又はこれは、置換されたアニリン又はアミンの作用によって置換アミ
ジンになる。
【００６０】 フリーデル−クラフト（Friedel-Crafts)アシル化は、ＩＩａ型のラクタムに
おいて有効に適用され、引き続き、選択的にラクタムをチオラクタムに変換させ
るか、又はアシル化生成物を還元的にアミン化させることができる。
【００６１】 ニトロ基又は場合によりシアノ基のアミノ基への還元は、触媒的に極性溶剤中
で室温で、又は高められた温度で、水素圧下に行なわれる。触媒として、場合に
より硫酸バリウムの存在下に、又は担体上での金属、例えばラネー−ニッケル又
は貴金属触媒、例えばパラジウム又は白金が好適である。水素の代わりに、蟻酸
アンモニウム又は蟻酸を、公知方法で使用することもできる。還元剤、例えば塩
化錫（ＩＩ）を、錯体の金属水素化物と同様に、場合により重金属塩の存在下に
使用することができる。還元の前に、エステル基を、例えば式Ｖに導入すること
が有利であり得る。ニトロ基については、酢酸中での亜鉛又は鉄での還元が実証
された。
【００６２】 アミノ基又はＣＨ−酸の炭素位置の単一又は多重アルキル化を所望する場合に
は、常法によって、例えばアルキルハロゲニドでアルキル化させることができる
。場合により、陰イオンとしてのラクタム基の保護は、第２の当量の塩基によっ
て、又は適当な保護基によって行なわれる。
【００６３】 アミノ基のアシル化は、常法で、例えば酸ハロゲニド又は酸無水物を用いて、
場合により塩基の存在下に行なわれる。
【００６４】 アミノ基を介するハロゲンの塩素、臭素又は沃素の導入は、例えばサンドマイ
ヤー(Sandmeyer)法によっても行なうことができ、ここでは、亜硝酸塩を用いて
中間的に形成されるジアゾニウム塩を、相応する酸、例えば塩酸又は臭化水素酸
の存在下に塩化Ｃｕ（Ｉ）と又は臭化Ｃｕ（Ｉ）と反応させるか又は沃化カリウ
ムと反応させることによって行なうこともできる。
【００６５】 ベンジルアルコールは、常法で、メタンスルホニルクロリドを用いて、相応す
るベンジルハロゲニドに変換することができる。
【００６６】 ＮＯ２−基の導入は、一連の公知のニトロ化法によって行なわれる。例えば、
硝酸塩を用いて又はニトロニウム−テトラフルオロボレートを用いて、不活性溶
剤、例えばハロゲン化炭化水素又はスルホラン又は氷酢酸中でニトロ化すること
ができる。例えば、溶剤としての水又は濃硫酸中で、−１０〜３０℃の温度での
ニトロ化酸による導入も可能である。
【００６７】 異性体混合物を、常法によって、例えば結晶化、クロマトグラフィー又は塩形
成によって、エナンチオマー又はＥ／Ｚ−異性体に分割することができる。エナ
ンチオマーは、キラル相でのクロマトグラフィーによって、又は立体選択的合成
によって得ることもできる。
【００６８】 塩の製造は、常法で、式Ｉの化合物（場合により保護されたアミノ基を有する
）の溶液に、当量又は過剰量の酸（これは、場合により溶解している）を加え、
沈殿を分離し、又は常法で溶液を後処理することによって行なわれる。
【００６９】 ベンジルハロゲニドと二級アミンとの求核的置換により、相応するベンジルア
ミンが得られる。
【００７０】 式ＩＩａ（Ｚ＝Ｓ）のチオラクタムは、例えばラクタムから、五硫化燐（Ｐ４ Ｓ１０）又はラウェソンス（Lawessons)試薬（２，４−ビス（４−メトキシフェ
ニル）−１，３，２，４−ジチアホスフェタン−２，４−ジスルフィド）を用い
て、好適な溶剤中で得られ、式ＩＩｂの化合物は、例えばメーアワイン（Meerwe
in)−試薬（トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート）との反応によっ
て得ることができる。
【００７１】 出発化合物の製造が記載されていない場合には、これは公知であり、購入可能
であるか又は公知化合物と同様に、又はそこに記載された方法によって製造可能
である。
【００７２】 本発明は、式ＩＩａ及びＩＩｂ：
【００７３】
【化９】
【００７４】 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６及びＸは、前記のものであり、Ｚは、酸
素又は硫黄であり、Ｒは、Ｃ１〜６−アルキルを表わす］の中間化合物及びその
塩にも関する。
【００７５】 式ＩＩａの化合物の製造は、例えば、式ＩＩＩ：
【００７６】
【化１０】
【００７７】 ［式中、Ｒ１〜Ｒ３は前記のものである］の化合物を、式ＩＶ：
【００７８】
【化１１】
【００７９】 ［式中、Ｒ５及びＲ６は前記のものであり、Ｙは反応性カルボキシル基である］
の化合物、例えば酸ハロゲニド、ニトリル、カルボン酸エステルと反応させ、か
つ場合により還元的に環化させるか、又は式Ｖ：
【００８０】
【化１２】
【００８１】 の化合物を還元的に環化させることによって行なうことができる。
【００８２】 ＩＩＩ型の芳香族チオールは、特に、Chem.Pharm.Bull.1991,39,2888及びそこ
に挙げられた文献に記載されているように、相応するジメチルアミノチオカルバ
メートの転位によって得られる。
【００８３】 置換基Ｒ１〜Ｒ３の導入は、式ＩＩＩ又はＩＩの化合物の段階で行なうことが
できる。
【００８４】 式ＩＩの化合物の製造のために、相応する１，４−ベンゾオキサジン−３−オ
ン又は１，４−ベンゾチアジン−３−オンのアルデヒド又はケトンを、還元的に
アミン化させることができる。これは、適当に選択したジアミンを用いて２倍に
も成功する。ジアミンは、１，４−ベンゾオキサジン−３−オンのアルデヒドと
、及び同時に適当に選択された他のアルデヒドと反応することもできる。ヘテロ
アリール基Ｑの導入を所望する場合には、相応するハロゲン誘導体を求核的に置
換することができる。一級又は二級アミノ基が存在している場合には、これらを
、例えばｔ−ブトキシカルボニル基（これはアミジン−形成後に常法で分離され
る）の導入によって中間的に保護することが有利であり得る。中間生成物からの
製薬学的に有効な化合物の製造は、前記のように行なわれる。
【００８５】 新規化合物は、１以上の次の方法によって特徴づけた：融点、質量分析法、赤
外線分析法、核磁気共鳴分析法（ＮＭＲ）。ＮＭＲ−スペクトルは、ブルッカー
(Bruker)３００ＭＨｚ装置を用いて測定され、（重水素化）溶剤は各々表示され
、次のように略示される：ＣＤＣｌ３（クロロホルム）、ＤＭＳＯ（ジメチルス
ルホキシド）。変位は、デルタ及びｐｐｍで表示されている。次のものは、次の
意味である：ｍ（多重線、多重シグナル）、ｓ（単一線）、ｄ（二重線）、ｄｄ
（二本の二重線等）、ｔｒ（三重線）、ｑ（四重線）、Ｈ（水素プロトン）、Ｊ
（結合定数）。更に次のものは、次の意味である：ＴＨＦ（テトラヒドロフラン
）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＥＥ
（エチルアセテート）、ｍｌ（ミリリットル）、ＲＴ（室温）。全ての溶剤は、
他の記載のないかぎり、ｐ．Ａ．品質である。全ての反応は、水溶液でない場合
には保護ガス下で実施される。
【００８６】 次に、若干の前駆物質、中間生成物及び生成物の製造を例として記載する。
【００８７】 出発化合物 Ａ１ ６−ホルミル−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オンの合
成は、西ドイツ国特許（ＤＥ）第１９８２６２３２．９号明細書に記載され、 ６−ホルミル−２−エチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン及び６
−ホルミル−２−プロピル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オンの合成
も同様である。
【００８８】 ６−（（３−アミノメチル）−ベンジルアミノメチル）−２−メチル−２Ｈ−
１，４−ベンゾオキサジン−３−オン及び６−（メタ−（Ｎ−［３−ケト−２−
メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル］−メチルアミノメチル）
−ベンジルアミノメチル）−２−メチル−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン メタノール４ｍｌ及びＴＨＦ２ｍｌの混合物中に、６−ホルミル−２−メチル
−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン３８２ｍｇを溶かし、３−（アミノメチ
ル）−ベンジルアミン１３６ｍｇを加える。ＲＴで３０分間撹拌し、次いで水素
化硼素カリウム１０１ｍｇを添加する。ＲＴで１２時間後に、水上に注ぎ、酢酸
エチルで３回抽出し、有機相を食塩水で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥させ
、濃縮させる。粗生成物４５５ｍｇを得て、これに保護基を与え、次いでクロマ
トグラフィーによって個々の化合物に分離する。
【００８９】 同様の方法で、次のものを製造する： ６−（（４−アミノメチル）−ベンジルアミノメチル）−２−メチル−２Ｈ−１
，４−ベンゾオキサジン−３−オン及び ６−（パラ−（Ｎ−［３−ケト−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
−６−イル］−メチルアミノメチル）−ベンジルアミノメチル）−２−メチル−
１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、 ６−（３−アミノプロピル−アミノメチル）−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベン
ゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン、 ６−（３−［Ｎ−メチル−アミノ］−プロピル−アミノメチル）−２−メチル−
２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン、 ６−（３−｛［Ｎ−３−クロルベンジル］−アミノプロピル｝−アミノメチル）
−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン、 ６−（４−｛［Ｎ−３−クロルベンジル］−アミノ−ｎ−ブチル｝−アミノメチ
ル）−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン、 ６−（４−｛［Ｎ−２−チエニルメチル］−アミノ−ｎ−ブチル｝−アミノメチ
ル）−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン、 ６−（５−｛［Ｎ−３−クロルベンジル］−アミノ−ｎ−ペンチル｝−アミノメ
チル）−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン、 ６−（６−｛［Ｎ−３−クロルベンジル］−アミノ−ｎ−ヘキシル｝−アミノメ
チル）−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン、 ６−（４−｛［Ｎ−４−フルオルベンジル］−アミノ−ｎ−ブチル｝−アミノメ
チル）−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン、 ６−（４−｛［Ｎ−３−トリフルオルベンジル］−アミノ−ｎ−ブチル｝−アミ
ノメチル）−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
、 ６−（４−｛［Ｎ−オルト−ヒドロキシベンジル］−アミノ−ｎ−ブチル｝−ア
ミノメチル）−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オ
ン、 ６−（５−｛［Ｎ−イソプロピル］−アミノ−ｎ−ペンチル｝−アミノメチル）
−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン、 ６−（４−｛［Ｎ−イソプロピル］−アミノ−ｎ−ブチル｝−アミノメチル）−
２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン、 ６−（３−｛［Ｎ−イソプロピル］−アミノ−ｎ−プロピル｝−アミノメチル）
−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン、 ６−（４−｛［Ｎ−シクロプロピル］−アミノ−ｎ−ブチル｝−アミノメチル）
−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン、 ６−（４−｛［Ｎ−シクロペンチル］−アミノ−ｎ−ブチル｝−アミノメチル）
−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン、 ６−（４−｛［Ｎ−（シクロヘキシル）−メチル］−アミノ−ｎ−ブチル｝−ア
ミノメチル）−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オ
ン、 ６−（４−｛［Ｎ−（シクロプロピル）−メチル］−アミノ−ｎ−ブチル｝−ア
ミノメチル）−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オ
ン、 ６−（４−｛［Ｎ−２，２，２−トリフルオルエチル］−アミノ−ｎ−ブチル｝
−アミノメチル）−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）
−オン、 ６−（４−｛［Ｎ−４，４，４−トリフルオルブチル］−アミノ−ｎ−ブチル｝
−アミノメチル）−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）
−オン。
【００９０】 ６−ケト−６，７，８，９−テトラヒドロ−２−メチル−２Ｈ−ナフチ［２，
３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンから、次のものが生じる： ６−｛［４−アミノ−ｎ−ブチル］−アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロ
−２−メチル−２Ｈ−ナフチ［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）
−オン、 ６−｛［５−アミノ−ｎ−ペンチル］−アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒド
ロ−２−メチル−２Ｈ−ナフチ［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ
）−オン、 ６−｛３−アミノメチル−ベンジルアミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−
２−メチル−２Ｈ−ナフチ［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−
オン、 ６−｛［４−（Ｎ−イソプロピルアミノ）−ｎ−ブチル］−アミノ｝−６，７，
８，９−テトラヒドロ−２−メチル−２Ｈ−ナフチ［２，３−ｂ］−１，４−オ
キサジン−３（４Ｈ）−オン、 ６−｛［５−（Ｎ−イソプロピルアミノ）−ｎ−ペンチル］−アミノ｝−６，７
，８，９−テトラヒドロ−２−メチル−２Ｈ−ナフチ［２，３−ｂ］−１，４−
オキサジン−３（４Ｈ）−オン。
【００９１】 ６−ケト−６，７−トリメチレン−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサ
ジン−３（４Ｈ）−オンから、次のものが生じる： ６−｛［４−アミノ−ｎ−ブチル］−アミノ｝−６，７−トリメチレン−２−メ
チル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン、 ６−｛［５−アミノ−ｎ−ペンチル］−アミノ｝−６，７−トリメチレン−２−
メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン、 ６−｛［４−（Ｎ−イソプロピルアミノ）−ｎ−ブチル］−アミノ｝−６，７−
トリメチレン−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オ
ン、 ６−｛［５−（Ｎ−イソプロピルアミノ）−ｎ−ペンチル］−アミノ｝−６，７
−トリメチレン−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−
オン、 ６−｛３−アミノメチル−ベンジル−アミノ｝−６，７−トリメチレン−２−メ
チル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン。
【００９２】 １，３−シクロヘキシル−ビス−メチルアミンから次のものが生じる： ６−（（３−アミノメチル−シクロヘキシ−１−イル）−メチルアミノメチル）
−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン及び６−（３−（Ｎ
−［３−ケト−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル］−メ
チルアミノメチル）−シクロヘキシ−１−イルメチルアミノメチル）−２−メチ
ル−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン。
【００９３】 ジアミンから次のものが生じる： ６−（（オメガ−アミノブチルアミノメチル）−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベ
ンゾオキサジン−３−オン、 ６−（（オメガ−アミノペンチルアミノメチル）−２−メチル−２Ｈ−１，４−
ベンゾオキサジン−３−オン、 ６−（（オメガ−アミノヘキシルアミノメチル）−２−メチル−２Ｈ−１，４−
ベンゾオキサジン−３−オン。
【００９４】 Ａ２ ６−（（３−［４−ニトロベンジル］−アミノメチル）−ベンジルアミノメチ ル）−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン メタノール１０ｍｌ及びＴＨＦ５ｍｌの混合物中に、６−ホルミル−２−メチ
ル−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン５７３ｍｇを溶かし、３−（アミノメ
チル）−ベンジルアミン０．３８２ｍｌ及びｐ−ニトロベンズアルデヒド４３８
ｍｇを加える。ＲＴで１時間撹拌し、次いで水素化硼素カリウム１７３ｍｇを添
加する。ＲＴで４時間後に、水上に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を食
塩水で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮させる。粗生成物１．１８
ｇを得て、これに保護基を与える。
【００９５】 次のものを同様の方法で製造する： ６−（（３−［２−メチルベンジル］−アミノメチル）−ベンジルアミノメチル
）−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、 ６−（（３−［２，４−ジクロルベンジル］−アミノメチル）−ベンジルアミノ
メチル）−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、 ６−（（３−［３−クロルベンジル］−アミノメチル）−ベンジルアミノメチル
）−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、 ６−（（３−［３，４−ジクロルベンジル］−アミノメチル）−ベンジルアミノ
メチル）−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、 ６−（（３−ベンジルアミノメチル）−ベンジルアミノメチル）−２−メチル−
２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン。
【００９６】 Ｂ ６−（（３−［ｔ−ブチルオキシカルボニル］−アミノメチル）−ベンジル− （ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノメチル）−２−メチル−２Ｈ−１，４ −ベンゾオキサジン−３−オン（１）及び ６−（メタ−（Ｎ−［３−ケト−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン −６−イル］−メチル−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノメチル）−ベ ンジル−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノメチル）−２−メチル−２Ｈ −１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（２） これらの生成物は、６−（（３−アミノメチル）−ベンジルアミノメチル）−
２−メチル−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン４４０ｍｇ及び６−（メタ−
（Ｎ−［３−ケト−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル］
−メチルアミノメチル）−ベンジルアミノメチル）−２−メチル−１，４−ベン
ゾオキサジン−３−オンの混合物を、ジクロルメタン１５ｍｌ中で、トリエチル
アミン０．３８ｍｌ及びジ−ｔ−ブチルジカルボネート４７６ｍｇの添加下に反
応させることによって得られる。ＲＴで１２時間後に、ジクロルメタンで希釈し
、炭酸水素ナトリウム、次いでゾルで洗浄する。有機相を乾燥させ、濃縮させる
。ヘキサン／エチルアセテートを用いるカラムクロマトグラフィーによって、（
１）１６０ｍｇ及び（２）２５７ｍｇが得られる。
【００９７】
【外１】
【００９８】 同様の方法で次のものが製造される： ６−（（４−［ｔ−ブチルオキシカルボニル］−アミノメチル）−ベンジル−（
ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノメチル）−２−メチル−１，４−ベンゾ
オキサジン−３−オン及び ６−（パラ−（Ｎ−［３−ケト−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
−６−イル］−メチル−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノメチル）−ベ
ンジル−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノメチル）−２−メチル−１，
４−ベンゾオキサジン−３−オン、 ６−（（３−［ｔ−ブチルオキシカルボニル］−アミノメチル−シクロヘキシ−
１−イル）−メチル−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノメチル）−２−
メチル−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（１）及び ６−（３−（Ｎ−［３−ケト−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−
６−イル］−メチル−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノメチル）−シク
ロヘキシ−１−イルメチル−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノメチル）
−２−メチル−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、 ６−（（オメガ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノブチル−（ｔ−ブチ
ルオキシカルボニル）−アミノメチル）−２−メチル−１，４−ベンゾオキサジ
ン−３−オン、 ６−（（オメガ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノペンチル−（ｔ−ブ
チルオキシカルボニル）−アミノメチル）−２−メチル−１，４−ベンゾオキサ
ジン−３−オン、 ６−（（オメガ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノヘキシル−（ｔ−ブ
チルオキシカルボニル）−アミノメチル）−２−メチル−１，４−ベンゾオキサ
ジン−３−オン、 ６−（（３−［４−ニトロベンジル］−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミ
ノメチル）−ベンジル（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノメチル）−２−
メチル−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、 ６−（（３−［２−メチルベンジル］−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミ
ノメチル）−ベンジル（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノメチル）−２−
メチル−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、 ６−（（３−［２，４−ジクロルベンジル］−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）
−アミノメチル）−ベンジル（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノメチル）
−２−メチル−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、 ６−（（３−［３−クロルベンジル］−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミ
ノメチル）−ベンジル（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノメチル）−２−
メチル−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、 ６−（（３−［３，４−ジクロルベンジル］−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）
−アミノメチル）−ベンジル（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノメチル）
−２−メチル−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、 ６−（（３−ベンジル（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノメチル）−ベン
ジル（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノメチル）−２−メチル−１，４−
ベンゾオキサジン−３−オン、 ６−（３−ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノプロピル−（ｔ−ブチルオキ
シカルボニル）−アミノメチル）−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジ
ン−３（４Ｈ）−オン、 ６−（３−［Ｎ−メチル−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ］−プロピ
ル−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノメチル）−２−メチル−２Ｈ−１
，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン、 ６−（３−｛［Ｎ−３−クロルベンジル］−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−
アミノプロピル｝−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノメチル）−２−メ
チル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン、 ６−（４−｛［Ｎ−３−クロルベンジル］−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−
アミノ−ｎ−ブチル｝−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノメチル）−２
−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン、 ６−（４−｛［Ｎ−２−チエニルメチル］−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−
アミノ−ｎ−ブチル｝−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノメチル）−２
−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン、 ６−（５−｛［Ｎ−３−クロルベンジル］−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−
アミノ−ｎ−ペンチル｝−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノメチル）−
２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン、 ６−（６−｛［Ｎ−３−クロルベンジル］−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−
アミノ−ｎ−ヘキシル｝−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノメチル）−
２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン、 ６−（４−｛［Ｎ−４−フルオルベンジル］−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）
−アミノ−ｎ−ブチル｝−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノメチル）−
２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン、 ６−（４−｛［Ｎ−３−トリフルオルベンジル］−（ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル）−アミノ−ｎ−ブチル｝−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノメチル
）−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン、 ６−（４−｛［Ｎ−オルト−ヒドロキシベンジル］−（ｔ−ブチルオキシカルボ
ニル）−アミノ−ｎ−ブチル｝−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノメチ
ル）−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン、 ６−（５−｛［Ｎ−イソプロピル］−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ
−ｎ−ペンチル｝−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノメチル）−２−メ
チル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン、 ６−（４−｛［Ｎ−イソプロピル］−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ
−ｎ−ブチル｝−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノメチル）−２−メチ
ル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン、 ６−（３−｛［Ｎ−イソプロピル］−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ
−ｎ−プロピル｝−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノメチル）−２−メ
チル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン、 ６−（４−｛［Ｎ−シクロプロピル］−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミ
ノ−ｎ−ブチル｝−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノメチル）−２−メ
チル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン、 ６−（４−｛［Ｎ−シクロペンチル］−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミ
ノ−ｎ−ブチル｝−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノメチル）−２−メ
チル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン、 ６−（４−｛［Ｎ−（シクロヘキシル）−メチル］−（ｔ−ブチルオキシカルボ
ニル）−アミノ−ｎ−ブチル｝−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノメチ
ル）−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン、 ６−（４−｛［Ｎ−（シクロプロピル）−メチル］−（ｔ−ブチルオキシカルボ
ニル）−アミノ−ｎ−ブチル｝−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノメチ
ル）−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン、 ６−（４−｛［Ｎ−２，２，２−トリフルオルエチル］−（ｔ−ブチルオキシカ
ルボニル）−アミノ−ｎ−ブチル｝−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ
メチル）−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン、 ６−（４−｛［Ｎ−４，４，４−トリフルオルブチル］−（ｔ−ブチルオキシカ
ルボニル）−アミノ−ｎ−ブチル｝−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ
メチル）−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン、 ６−｛［４−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ−ｎ−ブチル｝−（ｔ−
ブチルオキシカルボニル）−アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−２−メ
チル−２Ｈ−ナフチ［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オン、 ６−｛［５−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ−ｎ−ペンチル｝−（ｔ
−ブチルオキシカルボニル）−アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−２−
メチル−２Ｈ−ナフチ［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オン
、 ６−｛３−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノメチル−ベンジル−（ｔ−
ブチルオキシカルボニル）−アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−２−メ
チル−２Ｈ−ナフチ［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オン、 ６−｛［４−（Ｎ−イソプロピル−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ）
−ｎ−ブチル｝−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ｝−６，７，８，９
−テトラヒドロ−２−メチル−２Ｈ−ナフチ［２，３−ｂ］−１，４−オキサジ
ン−３（４Ｈ）−オン、 ６−｛［５−（Ｎ−イソプロピル−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ）
−ｎ−ペンチル］−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ｝−６，７，８，
９−テトラヒドロ−２−メチル−２Ｈ−ナフチ［２，３−ｂ］−１，４−オキサ
ジン−３（４Ｈ）−オン、 ６−｛［４−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ−ｎ−ブチル｝−（ｔ−
ブチルオキシカルボニル）−アミノ｝−６，７−トリメチレン−２−メチル−２
Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン、 ６−｛［５−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ−ｎ−ペンチル］−（ｔ
−ブチルオキシカルボニル）−アミノ｝−６，７−トリメチレン−２−メチル−
２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン、 ６−｛［４−（Ｎ−イソプロピル−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ）
−ｎ−ブチル｝−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ｝−６，７−トリメ
チレン−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン、 ６−｛［５−（Ｎ−イソプロピル−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ）
−ｎ−ペンチル］−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ｝−６，７−トリ
メチレン−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン、 ６−｛３−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノメチル−ベンジル−（ｔ−
ブチルオキシカルボニル）−アミノ｝−６，７−トリメチレン−２−メチル−２
Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン。
【００９９】 Ｃ ６−（（３−［ｔ−ブチルオキシカルボニル］−アミノメチル）−ベンジル− （ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノメチル）−２−メチル−２Ｈ−１，４ −ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−チオン ジメトキシエタン１２ｍｌ中の６−（（３−［ｔ−ブチルオキシカルボニル］
−アミノメチル）−ベンジル−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノメチル
）−２−メチル−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン１５０ｍｇに、ラウェソ
ンス試薬１９２ｍｇをＲＴで加え、３時間後撹拌する。濃縮及びヘキサン／エチ
ルアセテート４：１を用いるクロマトグラフィーによって、生成物１４０ｍｇを
得る。収率は９０％である。
【０１００】
【外２】
【０１０１】 同様の方法で次のものが製造される： ６−（メタ−（Ｎ−［３−チオ−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
−６−イル］−メチル−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノメチル）−ベ
ンジル−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノメチル）−２−メチル−２Ｈ
−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−チオン［ＭＳ（Ｃｌ−ＮＨ３）７１
９（Ｍ＋Ｈ）収率４５％］ラウェソンス試薬３当量で一緒に ６−（メタ−（Ｎ−［３−ケト−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
−６−イル］−メチル−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノメチル）−ベ
ンジル−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノメチル）−２−メチル−２Ｈ
−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−チオン 収率１４％、 ６−（（４−［ｔ−ブチルオキシカルボニル］−アミノメチル）−ベンジル−
（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノメチル）−２−メチル−２Ｈ−１，４
−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−チオン、 ６−（パラ−（Ｎ−［３−チオ−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
−６−イル］−メチル−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノメチル）−ベ
ンジル−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノメチル）−２−メチル−２Ｈ
−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−チオン 収率４６％と共に ６−（パラ−（Ｎ−［３−ケト−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
−６−イル］−メチル−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノメチル）−ベ
ンジル−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノメチル）−２−メチル−２Ｈ
−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−チオン、 ６−（（３−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノメチル−シクロヘキシ−
１−イル）−メチル−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノメチル）−２−
メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−チオン、 ６−（３−（Ｎ−［３−チオ−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−
６−イル］−メチル−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノメチル）−シク
ロヘキシ−１−イルメチル−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノメチル）
−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−チオン、 ６−（（オメガ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノブチル−（ｔ−ブチ
ルオキシカルボニル）−アミノメチル）−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオ
キサジン−３（４Ｈ）−チオン、 ６−（（オメガ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノペンチル−（ｔ−ブ
チルオキシカルボニル）−アミノメチル）−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾ
オキサジン−３（４Ｈ）−チオン、 ６−（（オメガ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノヘキシル−（ｔ−ブ
チルオキシカルボニル）−アミノメチル）−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾ
オキサジン−３（４Ｈ）−チオン、 ６−（（３−［４−ニトロベンジル］−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミ
ノメチル）−ベンジル−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノメチル）−２
−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−チオン、 ６−（（３−［２−メチルベンジル］−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミ
ノメチル）−ベンジル−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノメチル）−２
−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−チオン、 ６−（（３−［２，４−ジクロルベンジル］−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）
−アミノメチル）−ベンジル−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノメチル
）−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−チオン、 ６−（（３−［３−クロルベンジル］−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミ
ノメチル）−ベンジル−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノメチル）−２
−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−チオン、 ６−（（３−［３，４−ジクロルベンジル］−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）
−アミノメチル）−ベンジル−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノメチル
）−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−チオン、 ６−（（３−ベンジル−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノメチル）−ベ
ンジル−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノメチル）−２−メチル−２Ｈ
−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−チオン、 ６−（３−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノプロピル−（ｔ−ブチルオ
キシカルボニル）−アミノメチル）−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサ
ジン−３（４Ｈ）−チオン、 ６−（３−［Ｎ−メチル−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ］−プロピ
ル−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノメチル）−２−メチル−２Ｈ−１
，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−チオン、 ６−（３−｛［Ｎ−３−クロルベンジル］−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−
アミノプロピル｝−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノメチル）−２−メ
チル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−チオン、 ６−（４−｛［Ｎ−３−クロルベンジル］−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−
アミノ−ｎ−ブチル｝−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノメチル）−２
−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−チオン、 ６−（４−｛［Ｎ−２−チエニルメチル］−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−
アミノ−ｎ−ブチル｝−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノメチル）−２
−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−チオン、 ６−（５−｛［Ｎ−３−クロルベンジル］−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−
アミノ−ｎ−ペンチル｝−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノメチル）−
２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−チオン、 ６−（６−｛［Ｎ−３−クロルベンジル］−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−
アミノ−ｎ−ヘキシル｝−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノメチル）−
２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−チオン、 ６−（４−｛［Ｎ−４−フルオルベンジル］−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）
−アミノ−ｎ−ブチル｝−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノメチル）−
２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−チオン、 ６−（４−｛［Ｎ−３−トリフルオルベンジル］−（ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル）−アミノ−ｎ−ブチル｝−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノメチル
）−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−チオン、 ６−（４−｛［Ｎ−オルト−ヒドロキシベンジル］−（ｔ−ブチルオキシカルボ
ニル）−アミノ−ｎ−ブチル｝−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノメチ
ル）−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−チオン、 ６−（５−｛［Ｎ−イソプロピル］−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ
−ｎ−ペンチル｝−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノメチル）−２−メ
チル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−チオン、 ６−（４−｛［Ｎ−イソプロピル］−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ
−ｎ−ブチル｝−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノメチル）−２−メチ
ル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−チオン、 ６−（３−｛［Ｎ−イソプロピル］−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ
−ｎ−プロピル｝−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノメチル）−２−メ
チル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−チオン、 ６−（４−｛［Ｎ−シクロプロピル］−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミ
ノ−ｎ−ブチル｝−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノメチル）−２−メ
チル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−チオン、 ６−（４−｛［Ｎ−シクロペンチル］−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミ
ノ−ｎ−ブチル｝−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノメチル）−２−メ
チル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−チオン、 ６−（４−｛［Ｎ−（シクロヘキシル）−メチル］−（ｔ−ブチルオキシカルボ
ニル）−アミノ−ｎ−ブチル｝−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノメチ
ル）−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−チオン、 ６−（４−｛［Ｎ−（シクロプロピル）−メチル］−（ｔ−ブチルオキシカルボ
ニル）−アミノ−ｎ−ブチル｝−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノメチ
ル）−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−チオン、 ６−（４−｛［Ｎ−２，２，２−トリフルオルエチル］−（ｔ−ブチルオキシカ
ルボニル）−アミノ−ｎ−ブチル｝−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ
メチル）−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−チオン
、 ６−（４−｛［Ｎ−４，４，４−トリフルオルブチル］−（ｔ−ブチルオキシカ
ルボニル）−アミノ−ｎ−ブチル｝−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ
メチル）−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−チオン
、 ６−｛［４−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ−ｎ−ブチル｝−（ｔ−
ブチルオキシカルボニル）−アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−２−メ
チル−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−チオン
、 ６−｛［５−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ−ｎ−ペンチル｝−（ｔ
−ブチルオキシカルボニル）−アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−２−
メチル−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−チオ
ン、 ６−｛［３−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノメチル−ベンジル−（ｔ
−ブチルオキシカルボニル）−アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−２−
メチル−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−チオ
ン、 ６−｛［４−（Ｎ−イソプロピル−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ）
−ｎ−ブチル｝−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ｝−６，７，８，９
−テトラヒドロ−２−メチル−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］−１，４−オキサジ
ン−３（４Ｈ）−チオン、 ６−｛［５−（Ｎ−イソプロピル−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ）
−ｎ−ペンチル｝−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ｝−６，７，８，
９−テトラヒドロ−２−メチル−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］−１，４−オキサ
ジン−３（４Ｈ）−チオン、 ６−｛［４−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ−ｎ−ブチル｝−（ｔ−
ブチルオキシカルボニル）−アミノ｝−６，７−トリメチレン−２−メチル−２
Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−チオン、 ６−｛［５−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ−ｎ−ペンチル｝−（ｔ
−ブチルオキシカルボニル）−アミノ｝−６，７−トリメチレン−２−メチル−
２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−チオン、 ６−｛［４−（Ｎ−イソプロピル−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ）
−ｎ−ブチル］−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ｝−６，７−トリメ
チレン−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−チオン、 ６−｛［５−（Ｎ−イソプロピル−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ）
−ｎ−ペンチル］−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ｝−６，７−トリ
メチレン−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−チオン
、 ６−｛［３−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノメチル−ベンジル−（ｔ
−ブチルオキシカルボニル）−アミノ｝−６，７−トリメチレン−２−メチル−
２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−チオン。
【０１０２】 例１ ６−（（３−［ｔ−ブチルオキシカルボニル］−アミノメチル）−ベンジル− （ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノメチル）−３−アミノ−２−メチル− ２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン ６−（（３−［ｔ−ブチルオキシカルボニル］−アミノメチル）−ベンジル−
（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノメチル）−２−メチル−１，４−ベン
ゾオキサジン−３−チオン１４０ｍｇを、メタノール中の飽和アンモニア−溶液
（市販で得られる）５０ｍｌ中で撹拌する。室温で１日間後に、濃縮によって粗
生成物を得る。酢酸エステルでのカラムクロマトグラフィーによって生成物を精
製する。収率７５％を得る。
【０１０３】
【外３】
【０１０４】 同様の方法で次のものが製造される： ６−（メタ−（Ｎ−［３−アミノ−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジ
ン−６−イル］−メチル−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノメチル）−
ベンジル−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノメチル）−３−アミノ−２
−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン 収率９５％。
【０１０５】
【外４】
【０１０６】 ６−（メタ−（Ｎ−［３−ケト−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
−６−イル］−メチル−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノメチル）−ベ
ンジル−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノメチル）−３−アミノ−２−
メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン 収率９０％、 ＭＳ（Ｃｌ−ＮＨ３）６８６ｍ／ｚ（Ｍ＋１）、 ６−（（４−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノメチル）−ベンジル−（
ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノメチル）−３−アミノ−２−メチル−２
Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン、 ６−（パラ−（Ｎ−［３−アミノ−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジ
ン−６−イル］−メチル−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノメチル）−
ベンジル−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノメチル）−３−アミノ−２
−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
【０１０７】
【外５】
【０１０８】 ６−（パラ−（Ｎ−［３−ケト−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
−６−イル］−メチル−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノメチル）−ベ
ンジル−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノメチル）−３−アミノ−２−
メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン、 ６−（（３−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノメチル−シクロヘキシ−
１−イル）−メチル−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノメチル）−３−
アミノ−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン ＭＳ（Ｃｌ−チオグリセリン）５１７ｍ／ｚ（Ｍ＋１）、 ６−（３−（Ｎ−［３−アミノ−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
−６−イル］−メチル−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノメチル）−シ
クロヘキシ−１−イル−メチル−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノメチ
ル）−３−アミノ−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン、 ６−（（オメガ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノブチル−（ｔ−ブチ
ルオキシカルボニル）−アミノメチル）−３−アミノ−２−メチル−２Ｈ−１，
４−ベンゾオキサジン、 ６−（（オメガ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノペンチル−（ｔ−ブ
チルオキシカルボニル）−アミノメチル）−３−アミノ−２−メチル−２Ｈ−１
，４−ベンゾオキサジン、 ６−（（オメガ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノヘキシル−（ｔ−ブ
チルオキシカルボニル）−アミノメチル）−３−アミノ−２−メチル−２Ｈ−１
，４−ベンゾオキサジン、 ６−（（３−［４−ニトロベンジル］−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミ
ノメチル）−ベンジル−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノメチル）−３
−アミノ−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン、 ６−（（３−［２−メチルベンジル］−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミ
ノメチル）−ベンジル−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノメチル）−３
−アミノ−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン、 ６−（（３−［２，４−ジクロルベンジル］−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）
−アミノメチル）−ベンジル−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノメチル
）−３−アミノ−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン、 ６−（（３−［３−クロルベンジル］−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミ
ノメチル）−ベンジル−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノメチル）−３
−アミノ−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン、 ６−（（３−［３，４−ジクロルベンジル］−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）
−アミノメチル）−ベンジル−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノメチル
）−３−アミノ−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン、 ６−（（３−ベンジル−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノメチル）−ベ
ンジル−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノメチル）−３−アミノ−２−
メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン、 ６−（３−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノプロピル−（ｔ−ブチルオ
キシカルボニル）−アミノメチル）−３−アミノ−２−メチル−２Ｈ−１，４−
ベンゾオキサジン、 ６−（３−［Ｎ−メチル−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ］−プロピ
ル−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノメチル）−３−アミノ−２−メチ
ル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン、 ６−（３−｛［Ｎ−３−クロルベンジル］−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−
アミノプロピル｝−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノメチル）−３−ア
ミノ−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン、 ６−（４−｛［Ｎ−３−クロルベンジル］−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−
アミノ−ｎ−ブチル｝−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノメチル）−３
−アミノ−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン、 ６−（４−｛［Ｎ−２−チエニルメチル］−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−
アミノ−ｎ−ブチル｝−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノメチル）−３
−アミノ−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン、 ６−（５−｛［Ｎ−３−クロルベンジル］−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−
アミノ−ｎ−ペンチル｝−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノメチル）−
３−アミノ−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン、 ６−（６−｛［Ｎ−３−クロルベンジル］−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−
アミノ−ｎ−ヘキシル｝−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノメチル）−
３−アミノ−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン、 ６−（４−｛［Ｎ−４−フルオルベンジル］−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）
−アミノ−ｎ−ブチル｝−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノメチル）−
３−アミノ−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン、 ６−（４−｛［Ｎ−３−トリフルオルベンジル］−（ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル）−アミノ−ｎ−ブチル｝−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノメチル
）−３−アミノ−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン、 ルボニル）−アミノ−ｎ−ブチル｝−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ
メチル）−３−アミノ−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン、 ６−（５−｛［Ｎ−イソプロピル］−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ
−ｎ−ペンチル｝−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノメチル）−３−ア
ミノ−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン、 ６−（４−｛［Ｎ−イソプロピル］−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ
ｎ−ブチル｝−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノメチル）−３−アミノ
−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン、 ６−（３−｛［Ｎ−イソプロピル］−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ
−ｎ−プロピル｝−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノメチル）−３−ア
ミノ−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン、 ６−（４−｛［Ｎ−シクロプロピル］−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミ
ノ−ｎ−ブチル｝−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノメチル）−３−ア
ミノ−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン、 ６−（４−｛［Ｎ−シクロペンチル］−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミ
ノ−ｎ−ブチル｝−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノメチル）−３−ア
ミノ−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン、 ６−（４−｛［Ｎ−（シクロヘキシル）−メチル］−（ｔ−ブチルオキシカルボ
ニル）−アミノ−ｎ−ブチル｝−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノメチ
ル）−３−アミノ−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン、 ６−（４−｛［Ｎ−（シクロプロピル）−メチル］−（ｔ−ブチルオキシカルボ
ニル）−アミノ−ｎ−ブチル｝−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノメチ
ル）−３−アミノ−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン、 ６−（４−｛［Ｎ−２，２，２−トリフルオルエチル］−（ｔ−ブチルオキシカ
ルボニル）−アミノ−ｎ−ブチル｝−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ
メチル）−３−アミノ−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン、 ６−（４−｛［Ｎ−４，４，４−トリフルオルブチル］−（ｔ−ブチルオキシカ
ルボニル）−アミノ−ｎ−ブチル｝−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ
メチル）−３−アミノ−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン、 ６−｛［４−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ−ｎ−ブチル｝−（ｔ−
ブチルオキシカルボニル）−アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−３−ア
ミノ−２−メチル−２Ｈ−ナフチ［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン、 ６−｛［５−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ−ｎ−ペンチル｝−（ｔ
−ブチルオキシカルボニル）−アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−３−
アミノ−２−メチル−２Ｈ−ナフチ［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン、 ６−｛３−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノメチル−ベンジル−（ｔ−
ブチルオキシカルボニル）−アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−３−ア
ミノ−２−メチル−２Ｈ−ナフチ［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン、 ６−｛［４−（Ｎ−イソプロピル−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ）
−ｎ−ブチル］−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ｝−６，７，８，９
−テトラヒドロ−３−アミノ−２−メチル−２Ｈ−ナフチ［２，３−ｂ］−１，
４−オキサジン、 ６−｛［５−（Ｎ−イソプロピル−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ）
−ｎ−ペンチル］−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ｝−６，７，８，
９−テトラヒドロ−３−アミノ−２−メチル−２Ｈ−ナフチ［２，３−ｂ］−１
，４−オキサジン、 ６−｛［４−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ−ｎ−ブチル］−（ｔ−
ブチルオキシカルボニル）−アミノ｝−６，７−トリメチレン−３−アミノ−２
−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン、 ６−｛［５−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ−ｎ−ペンチル］−（ｔ
−ブチルオキシカルボニル）−アミノ｝−６，７−トリメチレン−３−アミノ−
２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン、 ６−｛［４−（Ｎ−イソプロピル−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ−
ｎ−ブチル］−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ｝−６，７−トリメチ
レン−３−アミノ−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン、 ６−｛［５−（Ｎ−イソプロピル−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ）
−ｎ−ペンチル］−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ｝−６，７−トリ
メチレン−３−アミノ−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン、 ６−｛３−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノメチル−ベンジル−（ｔ−
ブチルオキシカルボニル）−アミノ｝−６，７−トリメチレン−３−アミノ−２
−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン。
【０１０９】 例２ ６−（（３−アミノメチル）−ベンジル−アミノメチル）−３−アミノ−２− メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン三塩酸塩 ６−（（３−［ｔ−ブチルオキシカルボニル］−アミノメチル）−ベンジル−
（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノメチル）−３−アミノ−２−メチル−
２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン９５ｍｇを、ジオキサン３ｍｌ中で、４ｎ塩酸
（ジオキサン中の溶液）２ｍｌと共に撹拌する。１２時間後に、少量の酢酸エチ
ルで希釈し、結晶を吸引濾過し、少量の酢酸エチルで洗浄し、真空中で乾燥させ
る。生成物６６ｍｇが得られる（収率９２％）。
【０１１０】
【外６】
【０１１１】 同様の方法で次のものが製造される： ６−（メタ−（Ｎ−［３−ケト−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
−６−イル］−メチル−アミノメチル）−ベンジル−アミノメチル）−３−アミ
ノ−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン三塩酸塩 収率９９％
【０１１２】
【外７】
【０１１３】 ６−（メタ−（Ｎ−［３−アミノ−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジ
ン−６−イル］−メチル−アミノメチル）−ベンジル−アミノメチル）−３−ア
ミノ−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン三塩酸塩（ＨＣｌ含量は一
定ではない） 収率８７％
【０１１４】
【外８】
【０１１５】 ６−（（４−アミノメチル）−ベンジル−アミノメチル）−３−アミノ−２−メ
チル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン三塩酸塩、 ６−（パラ−（Ｎ−［３−アミノ−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジ
ン−６−イル］−メチル−アミノメチル）−ベンジル−アミノメチル）−３−ア
ミノ−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン三塩酸塩（ＨＣｌ含量は一
定ではない）
【０１１６】
【外９】
【０１１７】 ６−（パラ−（Ｎ−［３−ケト−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
−６−イル］−メチル−アミノメチル）−ベンジル−アミノメチル）−３−アミ
ノ−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン三塩酸塩、 ６−（（３−アミノメチル−シクロヘキシ−１−イル）−メチル−アミノメチル
）−３−アミノ−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン三塩酸塩
【０１１８】
【外１０】
【０１１９】 ６−（３−（Ｎ−［３−アミノ−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
−６−イル）−メチル−アミノメチル）−シクロヘキシ−１−イルメチル−アミ
ノメチル）−３−アミノ−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン三塩酸
塩（ＨＣｌ含量は一定ではない）、 ６−（（オメガ−アミノブチル−アミノメチル）−３−アミノ−２−メチル−２
Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン三塩酸塩、 ６−（（オメガ−アミノペンチル−アミノメチル）−３−アミノ−２−メチル−
２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン三塩酸塩 収率８４％
【０１２０】
【外１１】
【０１２１】 ６−（（オメガ−アミノヘキシル−アミノメチル）−３−アミノ−２−メチル−
２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン三塩酸塩、 ６−（（３−［４−ニトロベンジル］−アミノメチル）−ベンジルアミノメチル
）−３−アミノ−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン三塩酸塩
【０１２２】
【外１２】
【０１２３】 ６−（（３−［２−メチルベンジル］−アミノメチル）−ベンジルアミノメチル
）−３−アミノ−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン三塩酸塩、 ６−（（３−［２，４−ジクロルベンジル］−アミノメチル）−ベンジルアミノ
メチル）−３−アミノ−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン三塩酸塩
、 ６−（（３−［３−クロルベンジル］−アミノメチル）−ベンジルアミノメチル
）−３−アミノ−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン三塩酸塩、 ６−（（３−［３，４−ジクロルベンジル］−アミノメチル）−ベンジルアミノ
メチル）−３−アミノ−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン三塩酸塩
、 ６−（（３−ベンジルアミノメチル）−ベンジルアミノメチル）−３−アミノ−
２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン三塩酸塩、 ６−（３−アミノプロピル−アミノメチル）−３−アミノ−２−メチル−２Ｈ−
１，４−ベンゾオキサジン三塩酸塩、 ６−（３−［Ｎ−メチルアミノ］−プロピル−アミノメチル）−３−アミノ−２
−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン三塩酸塩
【０１２４】
【外１３】
【０１２５】 ６−（３−｛［Ｎ−３−クロルベンジル］−アミノプロピル｝−アミノメチル）
−３−アミノ−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン三塩酸塩
【０１２６】
【外１４】
【０１２７】 ６−（４−｛［Ｎ−３−クロルベンジル］−アミノ−ｎ−ブチル｝−アミノメチ
ル）−３−アミノ−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン三塩酸塩
【０１２８】
【外１５】
【０１２９】 ６−（４−｛［Ｎ−２−チエニルメチル］−アミノ−ｎ−ブチル｝−アミノメチ
ル）−３−アミノ−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン三塩酸塩
【０１３０】
【外１６】
【０１３１】 ６−（５−｛［Ｎ−３−クロルベンジル］−アミノ−ｎ−ペンチル｝−アミノメ
チル）−３−アミノ−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン三塩酸塩
【０１３２】
【外１７】
【０１３３】 ６−（６−｛［Ｎ−３−クロルベンジル］−アミノ−ｎ−ヘキシル｝−アミノメ
チル）−３−アミノ−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン三塩酸塩、 ６−（４−｛［Ｎ−４−フルオルベンジル］−アミノ−ｎ−ブチル｝−アミノメ
チル）−３−アミノ−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン三塩酸塩
【０１３４】
【外１８】
【０１３５】 ６−（４−｛［Ｎ−３−トリフルオルベンジル］−アミノ−ｎ−ブチル｝−アミ
ノメチル）−３−アミノ−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン三塩酸
塩
【０１３６】
【外１９】
【０１３７】 ６−（４−｛［Ｎ−オルト−ヒドロキシベンジル］−アミノ−ｎ−ブチル｝−ア
ミノメチル）−３−アミノ−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン三塩
酸塩、 ６−（５−｛［Ｎ−イソプロピル］−アミノ−ｎ−ペンチル｝−アミノメチル）
−３−アミノ−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン三塩酸塩
【０１３８】
【外２０】
【０１３９】 ６−（４−｛［Ｎ−イソプロピル］−アミノ−ｎ−ブチル｝−アミノメチル）−
３−アミノ−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン三塩酸塩
【０１４０】
【外２１】
【０１４１】 ６−（３−｛［Ｎ−イソプロピル］−アミノ−ｎ−プロピル｝−アミノメチル）
−３−アミノ−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン三塩酸塩
【０１４２】
【外２２】
【０１４３】 ６−（４−｛［Ｎ−シクロプロピル］−アミノ−ｎ−ブチル｝−アミノメチル）
−３−アミノ−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン三塩酸塩、 ６−（４−｛［Ｎ−シクロペンチル］−アミノ−ｎ−ブチル｝−アミノメチル）
−３−アミノ−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン三塩酸塩
【０１４４】
【外２３】
【０１４５】 ６−（４−｛［Ｎ−（シクロヘキシル）−メチル］−アミノ−ｎ−ブチル｝−ア
ミノメチル）−３−アミノ−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン三塩
酸塩
【０１４６】
【外２４】
【０１４７】 ６−（４−｛［Ｎ−（シクロプロピル）−メチル］−アミノ−ｎ−ブチル｝−ア
ミノメチル）−３−アミノ−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン三塩
酸塩、 ６−（４−｛［Ｎ−２，２，２−トリフルオルエチル］−アミノ−ｎ−ブチル｝
−アミノメチル）−３−アミノ−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
三塩酸塩
【０１４８】
【外２５】
【０１４９】 ６−（４−｛［Ｎ−４，４，４−トリフルオルブチル］−アミノ−ｎ−ブチル｝
−アミノメチル）−３−アミノ−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
三塩酸塩、 ６−｛［４−アミノ−ｎ−ブチル］−アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロ
−３−アミノ−２−メチル−２Ｈ−ナフチ［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン
三塩酸塩、 ６−｛［５−アミノ−ｎ−ペンチル］−アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒド
ロ−３−アミノ−２−メチル−２Ｈ−ナフチ［２，３−ｂ］−１，４−オキサジ
ン三塩酸塩、 ６−｛［３−アミノメチル］−ベンジルアミノ｝−６，７，８，９−テトラヒド
ロ−３−アミノ−２−メチル−２Ｈ−ナフチ［２，３−ｂ］−１，４−オキサジ
ン三塩酸塩
【０１５０】
【外２６】
【０１５１】 ６−｛［４−（Ｎ−イソプロピルアミノ）−ｎ−ブチル］−アミノ｝−６，７，
８，９−テトラヒドロ−３−アミノ−２−メチル−２Ｈ−ナフチ［２，３−ｂ］
−１，４−オキサジン三塩酸塩、 ６−｛［５−（Ｎ−イソプロピルアミノ）−ｎ−ペンチル］−アミノ｝−６，７
，８，９−テトラヒドロ−３−アミノ−２−メチル−２Ｈ−ナフチ［２，３−ｂ
］−１，４−オキサジン三塩酸塩
【０１５２】
【外２７】
【０１５３】 ６−｛［４−アミノ−ｎ−ブチル］−アミノ｝−６，７−トリメチレン−３−ア
ミノ−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン三塩酸塩、 ６−｛［５−アミノ−ｎ−ペンチル］−アミノ｝−６，７−トリメチレン−３−
アミノ−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン三塩酸塩、 ６−｛［４−（Ｎ−イソプロピルアミノ）−ｎ−ブチル］−アミノ｝−６，７−
トリメチレン−３−アミノ−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン三塩
酸塩
【０１５４】
【外２８】
【０１５５】 ６−｛［５−（Ｎ−イソプロピルアミノ）−ｎ−ペンチル］−アミノ｝−６，７
−トリメチレン−３−アミノ−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン三
塩酸塩、 ６−｛［３−アミノメチル］−ベンジルアミノ｝−６，７−トリメチレン−３−
アミノ−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン三塩酸塩。
【０１５６】 常法によって、次のものを得る： ６−（５−｛［Ｎ−イソプロピル］−アミノ−ｎ−ペンチル｝−アミノメチル）
−３−アミノ−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン琥珀酸塩［化学量
論的量１〜１．５倍］融点：１１９．４℃、 ６−（５−｛［Ｎ−イソプロピル］−アミノ−ｎ−ペンチル｝−アミノメチル）
−３−アミノ−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジントリスプロピオン
酸塩、融点：１３４．９℃、 ６−（５−｛［Ｎ−イソプロピル］−アミノ−ｎ−ペンチル｝−アミノメチル）
−３−アミノ−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン蓚酸塩［化学量論
的量１〜１．５倍］融点：２１５．２℃。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 9/00 9/00 13/00 13/00 17/06 17/06 19/02 19/02 25/00 25/00 25/06 25/06 25/08 25/08 25/16 25/16 25/18 25/18 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 29/00 29/00 １０１ １０１ 37/06 37/06 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 265/34 Ｃ０７Ｄ 265/34 319/20 319/20 413/12 413/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ， ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，Ｌ Ｃ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ， ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，Ｔ Ｊ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 シュテファン ヤロッホ ドイツ連邦共和国 ベルリン シュリュー ターシュトラーセ 65 (72)発明者 デトレフ ズュルツレ ドイツ連邦共和国 ベルリン シャイナー ヴェーク ４ (72)発明者 マルグリット ヒルマン ドイツ連邦共和国 ベルリン グリューン ラントヴェーク ３アー (72)発明者 ジェラルディーン アン バートン ドイツ連邦共和国 ベルリン ゼーゲフェ ルダー ヴェーク 235 (72)発明者 フィオナ マクダガル マクドーナルド ドイツ連邦共和国 ベルリン モールンガ ー アレー ６ベー Ｆターム(参考） 4C022 LA04 4C056 AA02 AB01 AC03 AD03 AD07 AE02 AF05 EA03 EB02 ED08 4C063 AA01 BB09 CC82 DD54 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BA15 BC74 GA02 GA09 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA06 ZA08 ZA12 ZA16 ZA18 ZA36 ZA75 ZA81 ZA89 ZA96 ZB08 ZB11 ZB15 ZC20 ZC35

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 ［式中、 Ｘは、Ｏ、ＳＯｍ又はＳｅを表わし、 Ｒ１は、−（ＣＨＲ９）ｎ−ＮＲ７−Ａ−ＮＲ８−Ｂを表わし、 Ｒ２は、水素であるか、又は Ｒ１及びＲ２は、隣接する２個の炭素原子と一緒になって、５−、６−、７−
    又は８員環を形成し、この環は、単環又は二環状で、飽和又は不飽和であり、そ
    の際、１又は２個のＣＨ２−基は、酸素又はカルボニルで代えられていてよく、
    かつこの環は、−（ＣＨＲ９）ｒ−ＮＲ７−Ａ−ＮＲ８−Ｂで置換されていて、
    Ｃ１〜４−アルキルで置換されていてよく、 Ｒ３は、水素、ハロゲン、ＮＯ２、シアノ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｓ−Ｒ９ 、−Ｏ−Ｒ９、Ｃ３〜７−シクロアルキル、−ＮＲ９−Ｃ（＝ＮＲ１０）−Ｒ１ １ 、−ＮＨ−ＣＳ−ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＨ−ＣＯ−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＳＯ２Ｎ
    Ｒ１２Ｒ１３、−ＣＯ−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＣＯ−Ｒ１４、ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ ６〜１０ −アリール（これは、場合によりハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４−アルキ
    ル、−Ｓ−Ｒ９又は−Ｏ−Ｒ９で置換されている）、 １〜４個の酸素−、硫黄−又は窒素原子を有する５−又は６員のヘテロアリール
    、 Ｃ１〜６−アルキル（これは、場合によりハロゲン、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｎ
    Ｒ１２Ｒ１３、＝ＮＲ１２、＝ＮＯＣ１〜６−アルキル、＝Ｎ−ＮＨ−アリール
    、フェニル、Ｃ３〜７−シクロアルキル又は５−又は６員のヘテロアリールで置
    換されている）、 Ｃ２〜６−アルケニル（これは、場合によりハロゲン、ＣＯＮＨ２、Ｃ≡Ｎ又は
    フェニルで置換されている）、 Ｃ２〜６−アルキニル（これは、場合によりハロゲン、ＣＯＮＨ２、Ｃ≡Ｎ又は
    フェニルで置換されている）を表わし、 Ｒ４は、水素又はアシルであり、 Ｒ５及びＲ６は、相互に無関係で、水素、Ｃ３〜７−シクロアルキル、フェニ
    ル、Ｃ１〜６−アルキル−、Ｃ２〜６−アルケニル−又はＣ２〜６−アルキニル
    基（これらは、各々、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、ＳＨ、Ｓ−Ｃ １〜６ −アルキル、ＮＲ１５Ｒ１６、１〜３個のＮ−、Ｏ−又はＳ−原子を有す
    る５−又は６員のヘテロアリール、フェニル又はＣ３〜７−シクロアルキルで置
    換されていてよい）を表わし、 Ｒ７は、水素、Ｃ１〜６−アルキル（これは、フェニルで置換されていてよい
    ）、ＣＯＯＣ１〜６−アルキル又はＣＯ−Ｃ１〜６−アルキルを表わし、 Ｒ８は、水素、Ｃ１〜６−アルキル（これは、フェニルで置換されていてよい
    ）、ＣＯＯＣ１〜６−アルキル又はＣＯ−Ｃ１〜６−アルキルを表わし、 Ａは、直鎖又は分枝鎖のＣ１〜６−アルキレン、直鎖又は分枝鎖のＣ１〜６−
    アルケニレン又は−（ＣＨ２）ｐ−Ｑ−（ＣＨ２）ｑ−を表わし、 Ｂは、水素又は−（ＣＨ２）ｐ−Ｕを表わし、 Ｑは、Ｃ３〜７−シクロアルキル、インダニル、１〜２個のＮ−、Ｏ−又はＳ
    −原子を有する５−、６−又は７員の飽和ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０−
    アリール又は１〜３個のＮ−、Ｏ−又はＳ−原子を有する５−又は６員のヘテロ
    アリール（これは、ベンゾールと縮合していてよい）を表わし、 Ｕは、水素、場合によりハロゲンで置換されたＣ１〜６−アルキル、Ｃ３〜７ −シクロアルキル、インダニル、Ｃ７〜１０−ビシクロアルキル、Ｃ６〜１０ー
    アリール又は１〜３個のＮ−、Ｏ−又はＳ−原子を有する５−又は６員のヘテロ
    アリール（これは、ベンゾールと縮合していてよい）を表わし、この際、アリー
    ル−及びヘテロアリール基は、ハロゲン、Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−アル
    コキシ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１〜４−アルキル）２、シアノ、ＣＯ
    ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−、ＳＯ２ＮＨ２、ＯＨ
    、フェノキシ又はＣＯＯＣ１〜４−アルキルで置換されていてよい、 又は Ｒ８及びＢは、窒素原子と一緒になって、５〜７員の飽和複素環（これは、も
    う１個の酸素−、窒素−又は硫黄原子を含有することができ、かつＣ１〜４−ア
    ルキル、フェニル、ベンジル又はベンゾイルで置換されていてよい）又は不飽和
    の５員の複素環（これは、１〜３個のＮ−原子を含有し、フェニル、Ｃ１〜４−
    アルキル又はハロゲンで置換されていてよい）を形成し、又は Ｒ７及びＡは、窒素原子と一緒になって、５〜７員の飽和複素環（これは、も
    う１個の酸素−、窒素−又は硫黄原子を含有することができる）又は不飽和の５
    員の複素環（これは、１〜３個のＮ−原子を含有することができる）を形成し、 ｍは、０、１又は２であり、 ｎ及びｒは、０、１〜６であり、 ｐ及びｑは、０〜６であり、 Ｒ９及びＲ１０は、水素又はＣ１〜６−アルキルであり、 Ｒ１１は、Ｃ１〜６−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＮ、
    場合によりハロゲン、Ｃ１〜４−アルキル又はＣＦ３で置換されたＣ６〜１０−
    アリール又は場合によりハロゲン、Ｃ１〜４−アルキル又はＣＦ３で置換された
    １〜４個の窒素−、硫黄−又は酸素原子を有する５−又は６員のヘテロアリール
    を表わし、 Ｒ１２及びＲ１３は、水素、Ｃ１〜６−アルキル−、場合によりハロゲン又は
    Ｃ１〜４−アルキルで置換されたフェニル、場合によりハロゲン又はＣ１〜４−
    アルキルで置換されたベンジル又はＣ３〜７−シクロアルキルを表わし、 Ｒ１４は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルコキシ、フェニル、場合により
    ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１〜６−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜４−アルコキシ、ハ
    ロゲン、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３又はフェニルで置換されたＣ１〜 ６ −アルキル又は場合によりフェニル、シアノ、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３又はＣＯ２ Ｃ１〜４−アルキルで置換されたＣ２〜６−アルケニルを表わし、 Ｒ１５及びＲ１６は、水素、Ｃ１〜６−アルキル、フェニル又はベンジルを表
    わすか又は Ｒ１５、Ｒ１６は、窒素原子と一緒になって、飽和５−、６−又は７員環（こ
    れは、もう１個の窒素−、酸素−又は硫黄原子を含有し、かつＣ１〜４−アルキ
    ル、フェニル、ベンジル又はベンゾイルで置換されていてよい）を形成し、 この際、 Ｘ＝０であり、Ｒ６はメチルを表わし、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は水素を表わ
    す場合には、Ｒ１は、６−（（４−アミノベンジル）アミノメチル）、６−（（
    ４−ジメチルアミノベンジル）アミノメチル）、６−（（４−アミノベンジル）
    （ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノメチル）、６−（（４−ジメチルアミノ
    ベンジル）（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノメチル）ではない］の化合物
    、その互変異性体及び異性体形及び塩。
  2. 【請求項２】 式中のＲ５は水素である、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 式中のＲ６はＣ１〜６−アルキルである、請求項１又は２に
    記載の化合物。
  4. 【請求項４】 式中のＲ４は水素である、請求項１から３までのいずれか１
    項に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 式中のＸは酸素又は硫黄である、請求項１から４までのいず
    れか１項に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 式中のＲ１及びＲ２は、隣接する２個の炭素原子と一緒にな
    って、３〜８員環、有利に５〜６員環を表わし、この環は、−（ＣＨＲ９）ｒ−
    ＮＲ７−Ａ−ＮＲ８Ｂで置換されている、請求項１から５までのいずれか１項に
    記載の化合物。
  7. 【請求項７】 式中のｒ＝０である、請求項６に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 式中のＡは、直鎖又は分枝鎖のＣ１〜６−アルキレン又は−
    （ＣＨ２）ｐ−Ｑ−（ＣＨ２）ｑ−を表わし、ｐ及びｑは１〜４である、請求項
    １から７までのいずれか１項に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 式中のＵは、水素、場合によりハロゲンで置換されたアルキ
    ル、Ｃ３〜７−シクロアルキル、場合により置換されたフェニルを表わす、請求
    項１に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 ６−（（３−アミノメチル）−ベンジル−アミノメチル）
    −３−アミノ−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン三塩酸塩、 ６−（メタ−（Ｎ−［３−ケト−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
    −６−イル］−メチル−アミノメチル−ベンジル−アミノメチル）−３−アミノ
    −２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾジオキサン三塩酸塩、 ６−（メタ−（Ｎ−［３−アミノ−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジ
    ン−６−イル］−メチル−アミノメチル−ベンジル−アミノメチル）−３−アミ
    ノ−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾジオキサン三塩酸塩、６−（（４−アミ
    ノメチル）−ベンジル−アミノメチル）−３−アミノ−２−メチル−２Ｈ−１，
    ４−ベンゾオキサジン三塩酸塩、 ６−（パラ−（Ｎ−［３−アミノ−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジ
    ン−６−イル］−メチル−アミノメチル）−ベンジル−アミノメチル）−３−ア
    ミノ−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾジオキサン三塩酸塩、 ６−（パラ−（Ｎ−［３−ケト−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
    −６−イル］−メチル−アミノメチル）−ベンジル−アミノメチル）−３−アミ
    ノ−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾジオキサン三塩酸塩、６−（（３−アミ
    ノメチル−シクロヘキシ−１−イル）−メチル−アミノメチル）−３−アミノ−
    ２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン三塩酸塩、 ６−（３−（Ｎ−［３−アミノ−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
    −６−イル］−メチル−アミノメチル）−シクロヘキシ−１−イルメチル−アミ
    ノメチル）−３−アミノ−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾジオキサン三塩酸
    塩、 ６−（（オメガ−アミノブチル−アミノメチル）−３−アミノ−２−メチル−２
    Ｈ−１，４−ベンゾジオキサン三塩酸塩、 ６−（（オメガ−アミノペンチル−アミノメチル）−３−アミノ−２−メチル−
    ２Ｈ−１，４−ベンゾジオキサン三塩酸塩、 ６−（（オメガ−アミノヘキシル−アミノメチル）−３−アミノ−２−メチル−
    ２Ｈ−１，４−ベンゾジオキサン三塩酸塩、 ６−（（３−［４−ニトロベンジル］−アミノメチル）−ベンジルアミノメチル
    ）−３−アミノ−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン三塩酸塩、 ６−（（３−［２−メチルベンジル］−アミノメチル）−ベンジルアミノメチル
    ）−３−アミノ−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾジオキサン三塩酸塩、 ６−（（３−（２，４−ジクロルベンジル］−アミノメチル）−ベンジルアミノ
    メチル）−３−アミノ−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾジオキサン三塩酸塩
    、 ６−（（３−［３−クロルベンジル］−アミノメチル）−ベンジルアミノメチル
    ）−３−アミノ−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン三塩酸塩、 ６−（（３−［３，４−ジクロルベンジル］−アミノメチル）−ベンジルアミノ
    メチル）−３−アミノ−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾジオキサン三塩酸塩
    、 ６−（（３−ベンジルアミノメチル）−ベンジルアミノメチル）−３−アミノ−
    ２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾジオキサン三塩酸塩である、請求項１に記載
    の化合物。
  11. 【請求項１１】 請求項１から１０までのいずれか１項に記載の化合物及び
    １種以上の製薬学的に常用の賦形剤又は助剤を含有する医薬品。
  12. 【請求項１２】 ＮＯＳによって誘発される病気の治療のための医薬品の製
    造のための、請求項１から１０までのいずれか１項に記載の化合物の使用。
  13. 【請求項１３】 神経変性疾患の治療のための、請求項１１に記載の使用。
  14. 【請求項１４】 請求項１から３までのいずれか１項に記載の式Ｉの化合物
    を製造するために、式ＩＩ： 【化２】 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６及びＸは、前記のものを表わし、Ｚは、
    酸素又は硫黄であり、Ｒは、Ｃ１〜６−アルキルを表わす］の化合物又はその塩
    を、アンモニア又は１級アミンと反応させ、この際、存在するアミノ基は、場合
    により中間的に保護されていて、所望の場合には、引き続き、アシル化し、異性
    体を分割し又は塩を形成させることを特徴とする、請求項１から３までのいずれ
    か１項記載の式Ｉの化合物の製法。
  15. 【請求項１５】 式ＩＩａ及びＩＩｂ： 【化３】 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６及びＸは、前記のものを表わし、Ｚは、
    酸素又は硫黄であり、Ｒは、Ｃ１〜６−アルキルを表わす］の化合物。
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