JP2002526481A - ベンゾオキサジン−及びベンゾチアジン−誘導体及び医薬品中におけるその使用 - Google Patents
ベンゾオキサジン−及びベンゾチアジン−誘導体及び医薬品中におけるその使用Info
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Abstract
(57)【要約】
式(I)の化合物、その互変異性体及び異性体形及び塩、及びその製法及び医薬品におけるその使用が記載されている。
【化1】
Description
【0001】 本発明は、ベンゾオキサジン−及びベンゾチアジン−誘導体、その製法及び医
薬品中におけるその使用に関する。
薬品中におけるその使用に関する。
【0002】 ヒトの細胞中には、少なくとも3種の型の一酸化窒素−シンターゼが存在して
いて、これはアルギニンを一酸化窒素(NO)及びシトルリンに変換させる。2
種の構成性NO−シンターゼ(NOS)が同定されていて、これらは、カルシウ
ム/カルモジュリン依存性酵素として、脳中に(ncNOS又はNOS1)又は
内皮中に(ecNOS又はNOS3)存在している。もう1種のイソ型は、誘導
可能なNOS(iNOS又はNOS2)であり、これは、実際にCa++非依存
性の酵素であり、様々な細胞の活性化後に、エンドトキシン又は他の物質によっ
て誘導される。
いて、これはアルギニンを一酸化窒素(NO)及びシトルリンに変換させる。2
種の構成性NO−シンターゼ(NOS)が同定されていて、これらは、カルシウ
ム/カルモジュリン依存性酵素として、脳中に(ncNOS又はNOS1)又は
内皮中に(ecNOS又はNOS3)存在している。もう1種のイソ型は、誘導
可能なNOS(iNOS又はNOS2)であり、これは、実際にCa++非依存
性の酵素であり、様々な細胞の活性化後に、エンドトキシン又は他の物質によっ
て誘導される。
【0003】 従って、NOS−抑制剤及び殊に、NOS1、NOS2又はNOS3の選択的
抑制剤は、細胞中のNOの病的濃度によって誘発される又は悪化される様々な病
気の治療のために好適である。NO−シンターゼの作用及び抑制剤に関して一連
の論議が報告されている。例えば、次のものが挙げられる:Drugs 1998,1,321又
はCurrent Pharmac.Design 1997,3,447。
抑制剤は、細胞中のNOの病的濃度によって誘発される又は悪化される様々な病
気の治療のために好適である。NO−シンターゼの作用及び抑制剤に関して一連
の論議が報告されている。例えば、次のものが挙げられる:Drugs 1998,1,321又
はCurrent Pharmac.Design 1997,3,447。
【0004】 NOS−抑制剤として、様々な化合物が公知である。例えば、アルギニン誘導
体、アミノピリジン、環状アミジン誘導体、フェニルイミダゾール等が記載され
ている。1,4−ベンゾオキサジン及び1,4−ベンゾチアジンが、有効かつ選
択的に一酸化窒素シンターゼを抑制することは、刊行物からは公知ではない。
体、アミノピリジン、環状アミジン誘導体、フェニルイミダゾール等が記載され
ている。1,4−ベンゾオキサジン及び1,4−ベンゾチアジンが、有効かつ選
択的に一酸化窒素シンターゼを抑制することは、刊行物からは公知ではない。
【0005】 ところで、本発明により置換された複素環が、公知の化合物に比べて、特に有
利に医薬品として使用できることが判明した。
利に医薬品として使用できることが判明した。
【0006】 本発明は、式I:
【0007】
【化4】
【0008】 [式中、 Xは、O、SOm又はSeを表わし、 R1は、−(CHR9)n−NR7−A−NR8−Bを表わし、 R2は、水素であるか、又は R1及びR2は、隣接する2個の炭素原子と一緒になって、5−、6−、7−
又は8員環を形成し、この環は、単環又は二環状で、飽和又は不飽和であり、そ
の際、1又は2個のCH2−基は、酸素又はカルボニルで代えられていてよく、
かつこの環は、−(CHR9)r−NR7−A−NR8−Bで置換されていて、
C1〜4−アルキルで置換されていてよく、 R3は、水素、ハロゲン、NO2、シアノ、CF3、−OCF3、−S−R9 、−O−R9、C3〜7−シクロアルキル、−NR9−C(=NR10)−R1 1 、−NH−CS−NR12R13、NH−CO−NR12R13、−SO2N
R12R13、−CO−NR12R13、−CO−R14、NR15R16、C 6〜10 −アリール(これは、場合によりハロゲン、シアノ、C1〜4−アルキ
ル、−S−R9又は−O−R9で置換されている)、 1〜4個の酸素−、硫黄−又は窒素原子を有する5−又は6員のヘテロアリール
、 C1〜6−アルキル(これは、場合によりハロゲン、−OR9、−SR9、−N
R12R13、=NR12、=NOC1〜6−アルキル、=N−NH−アリール
、フェニル、C3〜7−シクロアルキル又は5−又は6員のヘテロアリールで置
換されている)、 C2〜6−アルケニル(これは、場合によりハロゲン、CONH2、C≡N又は
フェニルで置換されている)、 C2〜6−アルキニル(これは、場合によりハロゲン、CONH2、C≡N又は
フェニルで置換されている)を表わし、 R4は、水素又はアシルであり、 R5及びR6は、相互に無関係で、水素、C3〜7−シクロアルキル、フェニ
ル、C1〜6−アルキル−、C2〜6−アルケニル−又はC2〜6−アルキニル
基(これらは、各々、ハロゲン、OH、O−C1〜6−アルキル、SH、S−C 1〜6 −アルキル、NR15R16、1〜3個のN−、O−又はS−原子を有す
る5−又は6員のヘテロアリール、フェニル又はC3〜7−シクロアルキルで置
換されていてよい)を表わし、 R7は、水素、C1〜6−アルキル(これは、フェニルで置換されていてよい
)、COOC1〜6−アルキル又はCO−C1〜6−アルキルを表わし、 R8は、水素、C1〜6−アルキル(これは、フェニルで置換されていてよい
)、COOC1〜6−アルキル又はCO−C1〜6−アルキルを表わし、 Aは、直鎖又は分枝鎖のC1〜6−アルキレン、直鎖又は分枝鎖のC1〜6−
アルケニレン又は−(CH2)p−Q−(CH2)q−を表わし、 Bは、水素又は−(CH2)p−Uを表わし、 Qは、C3〜7−シクロアルキル、インダニル、1〜2個のN−、O−又はS
−原子を有する5−、6−又は7員の飽和ヘテロシクロアルキル、C6〜10−
アリール又は1〜3個のN−、O−又はS−原子を有する5−又は6員のヘテロ
アリール(これは、ベンゾールと縮合していてよい)を表わし、 Uは、水素、場合によりハロゲンで置換されたC1〜6−アルキル、C3〜7 −シクロアルキル、インダニル、C7〜10−ビシクロアルキル、C6〜10ー
アリール又は1〜3個のN−、O−又はS−原子を有する5−又は6員のヘテロ
アリール(これは、ベンゾールと縮合していてよい)を表わし、この際、アリー
ル−及びヘテロアリール基は、ハロゲン、C1〜4−アルキル、C1〜4−アル
コキシ、CF3、NO2、NH2、N(C1〜4−アルキル)2、シアノ、CO
NH2、−O−CH2−O−、−O−(CH2)2−O−、SO2NH2、OH
、フェノキシ又はCOOC1〜4−アルキルで置換されていてよい、 又は R8及びBは、窒素原子と一緒になって、5〜7員の飽和複素環(これは、も
う1個の酸素−、窒素−又は硫黄原子を含有することができ、かつC1〜4−ア
ルキル、フェニル、ベンジル又はベンゾイルで置換されていてよい)又は不飽和
の5員の複素環(これは、1〜3個のN−原子を含有し、フェニル、C1〜4−
アルキル又はハロゲンで置換されていてよい)を形成し、又は R7及びAは、窒素原子と一緒になって、5〜7員の飽和複素環(これは、も
う1個の酸素−、窒素−又は硫黄原子を含有することができる)又は不飽和の5
員の複素環(これは、1〜3個のN−原子を含有することができる)を形成し、 mは、0、1又は2であり、 n及びrは、0、1〜6であり、 p及びqは、0〜6であり、 R9及びR10は、水素又はC1〜6−アルキルであり、 R11は、C1〜6−アルキル、−NH2、−NH−CH3、−NH−CN、
場合によりハロゲン、C1〜4−アルキル又はCF3で置換されたC6〜10−
アリール又は場合によりハロゲン、C1〜4−アルキル又はCF3で置換された
1〜4個の窒素−、硫黄−又は酸素原子を有する5−又は6員のヘテロアリール
を表わし、 R12及びR13は、水素、C1〜6−アルキル−、場合によりハロゲン又は
C1〜4−アルキルで置換されたフェニル、場合によりハロゲン又はC1〜4−
アルキルで置換されたベンジル又はC3〜7−シクロアルキルを表わし、 R14は、水素、ヒドロキシ、C1〜6−アルコキシ、フェニル、場合により
CO2H、CO2C1〜6−アルキル、ヒドロキシ、C1〜4−アルコキシ、ハ
ロゲン、NR15R16、CONR12R13又はフェニルで置換されたC1〜 6 −アルキル又は場合によりフェニル、シアノ、CONR12R13又はCO2 C1〜4−アルキルで置換されたC2〜6−アルケニルを表わし、 R15及びR16は、水素、C1〜6−アルキル、フェニル又はベンジルを表
わすか又は R15、R16は、窒素原子と一緒になって、飽和5−、6−又は7員環(こ
れは、もう1個の窒素−、酸素−又は硫黄原子を含有し、かつC1〜4−アルキ
ル、フェニル、ベンジル又はベンゾイルで置換されていてよい)を形成し、 この際、 X=0であり、R6はメチルを表わし、R2、R3、R4及びR5は水素を表
わす場合には、R1は、6−((4−アミノベンジル)アミノメチル)、6−(
(4−ジメチルアミノベンジル)アミノメチル)、6−((4−アミノベンジル
)(t−ブチルオキシカルボニル)アミノメチル)、6−((4−ジメチルアミ
ノベンジル)(t−ブチルオキシカルボニル)アミノメチル)ではない]の化合
物、その互変異体及び異性体形及び塩に関する。
又は8員環を形成し、この環は、単環又は二環状で、飽和又は不飽和であり、そ
の際、1又は2個のCH2−基は、酸素又はカルボニルで代えられていてよく、
かつこの環は、−(CHR9)r−NR7−A−NR8−Bで置換されていて、
C1〜4−アルキルで置換されていてよく、 R3は、水素、ハロゲン、NO2、シアノ、CF3、−OCF3、−S−R9 、−O−R9、C3〜7−シクロアルキル、−NR9−C(=NR10)−R1 1 、−NH−CS−NR12R13、NH−CO−NR12R13、−SO2N
R12R13、−CO−NR12R13、−CO−R14、NR15R16、C 6〜10 −アリール(これは、場合によりハロゲン、シアノ、C1〜4−アルキ
ル、−S−R9又は−O−R9で置換されている)、 1〜4個の酸素−、硫黄−又は窒素原子を有する5−又は6員のヘテロアリール
、 C1〜6−アルキル(これは、場合によりハロゲン、−OR9、−SR9、−N
R12R13、=NR12、=NOC1〜6−アルキル、=N−NH−アリール
、フェニル、C3〜7−シクロアルキル又は5−又は6員のヘテロアリールで置
換されている)、 C2〜6−アルケニル(これは、場合によりハロゲン、CONH2、C≡N又は
フェニルで置換されている)、 C2〜6−アルキニル(これは、場合によりハロゲン、CONH2、C≡N又は
フェニルで置換されている)を表わし、 R4は、水素又はアシルであり、 R5及びR6は、相互に無関係で、水素、C3〜7−シクロアルキル、フェニ
ル、C1〜6−アルキル−、C2〜6−アルケニル−又はC2〜6−アルキニル
基(これらは、各々、ハロゲン、OH、O−C1〜6−アルキル、SH、S−C 1〜6 −アルキル、NR15R16、1〜3個のN−、O−又はS−原子を有す
る5−又は6員のヘテロアリール、フェニル又はC3〜7−シクロアルキルで置
換されていてよい)を表わし、 R7は、水素、C1〜6−アルキル(これは、フェニルで置換されていてよい
)、COOC1〜6−アルキル又はCO−C1〜6−アルキルを表わし、 R8は、水素、C1〜6−アルキル(これは、フェニルで置換されていてよい
)、COOC1〜6−アルキル又はCO−C1〜6−アルキルを表わし、 Aは、直鎖又は分枝鎖のC1〜6−アルキレン、直鎖又は分枝鎖のC1〜6−
アルケニレン又は−(CH2)p−Q−(CH2)q−を表わし、 Bは、水素又は−(CH2)p−Uを表わし、 Qは、C3〜7−シクロアルキル、インダニル、1〜2個のN−、O−又はS
−原子を有する5−、6−又は7員の飽和ヘテロシクロアルキル、C6〜10−
アリール又は1〜3個のN−、O−又はS−原子を有する5−又は6員のヘテロ
アリール(これは、ベンゾールと縮合していてよい)を表わし、 Uは、水素、場合によりハロゲンで置換されたC1〜6−アルキル、C3〜7 −シクロアルキル、インダニル、C7〜10−ビシクロアルキル、C6〜10ー
アリール又は1〜3個のN−、O−又はS−原子を有する5−又は6員のヘテロ
アリール(これは、ベンゾールと縮合していてよい)を表わし、この際、アリー
ル−及びヘテロアリール基は、ハロゲン、C1〜4−アルキル、C1〜4−アル
コキシ、CF3、NO2、NH2、N(C1〜4−アルキル)2、シアノ、CO
NH2、−O−CH2−O−、−O−(CH2)2−O−、SO2NH2、OH
、フェノキシ又はCOOC1〜4−アルキルで置換されていてよい、 又は R8及びBは、窒素原子と一緒になって、5〜7員の飽和複素環(これは、も
う1個の酸素−、窒素−又は硫黄原子を含有することができ、かつC1〜4−ア
ルキル、フェニル、ベンジル又はベンゾイルで置換されていてよい)又は不飽和
の5員の複素環(これは、1〜3個のN−原子を含有し、フェニル、C1〜4−
アルキル又はハロゲンで置換されていてよい)を形成し、又は R7及びAは、窒素原子と一緒になって、5〜7員の飽和複素環(これは、も
う1個の酸素−、窒素−又は硫黄原子を含有することができる)又は不飽和の5
員の複素環(これは、1〜3個のN−原子を含有することができる)を形成し、 mは、0、1又は2であり、 n及びrは、0、1〜6であり、 p及びqは、0〜6であり、 R9及びR10は、水素又はC1〜6−アルキルであり、 R11は、C1〜6−アルキル、−NH2、−NH−CH3、−NH−CN、
場合によりハロゲン、C1〜4−アルキル又はCF3で置換されたC6〜10−
アリール又は場合によりハロゲン、C1〜4−アルキル又はCF3で置換された
1〜4個の窒素−、硫黄−又は酸素原子を有する5−又は6員のヘテロアリール
を表わし、 R12及びR13は、水素、C1〜6−アルキル−、場合によりハロゲン又は
C1〜4−アルキルで置換されたフェニル、場合によりハロゲン又はC1〜4−
アルキルで置換されたベンジル又はC3〜7−シクロアルキルを表わし、 R14は、水素、ヒドロキシ、C1〜6−アルコキシ、フェニル、場合により
CO2H、CO2C1〜6−アルキル、ヒドロキシ、C1〜4−アルコキシ、ハ
ロゲン、NR15R16、CONR12R13又はフェニルで置換されたC1〜 6 −アルキル又は場合によりフェニル、シアノ、CONR12R13又はCO2 C1〜4−アルキルで置換されたC2〜6−アルケニルを表わし、 R15及びR16は、水素、C1〜6−アルキル、フェニル又はベンジルを表
わすか又は R15、R16は、窒素原子と一緒になって、飽和5−、6−又は7員環(こ
れは、もう1個の窒素−、酸素−又は硫黄原子を含有し、かつC1〜4−アルキ
ル、フェニル、ベンジル又はベンゾイルで置換されていてよい)を形成し、 この際、 X=0であり、R6はメチルを表わし、R2、R3、R4及びR5は水素を表
わす場合には、R1は、6−((4−アミノベンジル)アミノメチル)、6−(
(4−ジメチルアミノベンジル)アミノメチル)、6−((4−アミノベンジル
)(t−ブチルオキシカルボニル)アミノメチル)、6−((4−ジメチルアミ
ノベンジル)(t−ブチルオキシカルボニル)アミノメチル)ではない]の化合
物、その互変異体及び異性体形及び塩に関する。
【0009】 この式の化合物は、互変異性体、立体異性体又は幾何異性体として存在するこ
とができる。本発明は、式Ia及びIb:
とができる。本発明は、式Ia及びIb:
【0010】
【化5】
【0011】 の互変異性化合物を含む、全ての可能な異性体、例えばE−及びZ−異性体、S
−及びR−エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物及びその混合物も
包含する。
−及びR−エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物及びその混合物も
包含する。
【0012】 生理学的に認容性の塩は、無機及び有機酸、例えば蓚酸、乳酸、クエン酸、フ
マル酸、酢酸、マレイン酸、酒石酸、燐酸、HCl、HBr、硫酸、p−トルオ
ールスルホン酸、メタンスルホン酸等で形成することができる。
マル酸、酢酸、マレイン酸、酒石酸、燐酸、HCl、HBr、硫酸、p−トルオ
ールスルホン酸、メタンスルホン酸等で形成することができる。
【0013】 酸残基の塩形成のために、生理学的に認容性の塩の形成のために公知である無
機又は有機塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム及び−
カリウム、アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化カルシウム、アンモニア、
アミン、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン
、N−メチルグルカミン、トリス−(ヒドロキシメチル)−メチルアミン等も好
適である。
機又は有機塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム及び−
カリウム、アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化カルシウム、アンモニア、
アミン、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン
、N−メチルグルカミン、トリス−(ヒドロキシメチル)−メチルアミン等も好
適である。
【0014】 アルキルは、各々直鎖又は分枝鎖のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、n−ブチル、二級ブチル、三級ブチル、n−ペンチル、二
級ペンチル、三級ペンチル、ネオペンチル、n−ヘキシル、二級ヘキシル、ヘプ
チル、オクチルを表わす。
ピル、イソプロピル、n−ブチル、二級ブチル、三級ブチル、n−ペンチル、二
級ペンチル、三級ペンチル、ネオペンチル、n−ヘキシル、二級ヘキシル、ヘプ
チル、オクチルを表わす。
【0015】 アルキル基Uが、ハロゲンで置換されている場合には、それは1〜多重にハロ
ゲン化され、かつ過ハロゲン化されていてよい(例えばトリフルオルメチル、ト
リフルオルエチル)。
ゲン化され、かつ過ハロゲン化されていてよい(例えばトリフルオルメチル、ト
リフルオルエチル)。
【0016】 アルケニル−及びアルキニル−置換基は、有利に1個の二重結合を含有し、各
々直鎖又は分枝鎖である。例えば、次の基が挙げられる:ビニル、2−プロペニ
ル、1−プロペニル、2−ブテニル、1−ブテニル、3−ブテニル、2−メチル
−2−プロペニル、2−ペンテニル、4−ヘキセニル、エチニル、1−プロピニ
ル、2−プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル。
々直鎖又は分枝鎖である。例えば、次の基が挙げられる:ビニル、2−プロペニ
ル、1−プロペニル、2−ブテニル、1−ブテニル、3−ブテニル、2−メチル
−2−プロペニル、2−ペンテニル、4−ヘキセニル、エチニル、1−プロピニ
ル、2−プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル。
【0017】 シクロアルキルとは、各々シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル又はシクロヘプチルのことである。二環式化合物としては、例え
ばビシクロヘプタン及びビシクロオクタンが挙げられる。
シクロヘキシル又はシクロヘプチルのことである。二環式化合物としては、例え
ばビシクロヘプタン及びビシクロオクタンが挙げられる。
【0018】 ハロゲンは、各々弗素、塩素、臭素又は沃素を表わす。
【0019】 アリールとは、各々ナフチル又はフェニルのことであり、これらは1〜3重に
同じ又は異なって置換されていてよい。
同じ又は異なって置換されていてよい。
【0020】 ヘテロ原子又は1個の炭素原子を介して結合されていてよいヘテロアリール基
としては、例えば次の5−及び6−員のヘテロ芳香族化合物が挙げられる: イミダゾール、インドール、イソオキサゾール、イソチアゾール、フラン、オキ
サジアゾール、オキサゾール、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、ピリジン、
ピラゾール、ピロール、テトラゾール、チアゾール、トリアゾール、チオフェン
、チアジアゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、
イソキノリン、キノリン。ヘテロアリール基として、2−C1〜6−アルキル−
3−アミノ−1,4−ベンゾオキサジン及び2−C1〜6−アルキル−3−ケト
−1,4−ベンゾオキサジンも好適である。
としては、例えば次の5−及び6−員のヘテロ芳香族化合物が挙げられる: イミダゾール、インドール、イソオキサゾール、イソチアゾール、フラン、オキ
サジアゾール、オキサゾール、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、ピリジン、
ピラゾール、ピロール、テトラゾール、チアゾール、トリアゾール、チオフェン
、チアジアゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、
イソキノリン、キノリン。ヘテロアリール基として、2−C1〜6−アルキル−
3−アミノ−1,4−ベンゾオキサジン及び2−C1〜6−アルキル−3−ケト
−1,4−ベンゾオキサジンも好適である。
【0021】 ヘテロアリールを意味するR11の有利な実施態様としては、チエニルがこれ
に該当する。
に該当する。
【0022】 飽和複素環として、例えばピペリジン、ピロリジン、モルホリン、チオモルホ
リン、ヘキサヒドロアゼピン及びピペラジンが挙げられる。複素環は、C1〜4 −アルキルで、又は場合によりハロゲンで置換されたフェニル−、ベンジル−又
はベンゾイル基で1〜3重に置換されていてよい。例えば、次のものが挙げられ
る:N−メチル−ピペラジン、2,6−ジメチルモルホリン、フェニルピペラジ
ン又は4−(4−フルオルベンゾイル)−ピペリジン。
リン、ヘキサヒドロアゼピン及びピペラジンが挙げられる。複素環は、C1〜4 −アルキルで、又は場合によりハロゲンで置換されたフェニル−、ベンジル−又
はベンゾイル基で1〜3重に置換されていてよい。例えば、次のものが挙げられ
る:N−メチル−ピペラジン、2,6−ジメチルモルホリン、フェニルピペラジ
ン又は4−(4−フルオルベンゾイル)−ピペリジン。
【0023】 −NR8B又は−NR7−A−が、窒素原子と一緒になって、不飽和の複素環
を形成する場合には、例えばイミダゾール、ピロール、ピラゾール及びトリアゾ
ールが挙げられる。
を形成する場合には、例えばイミダゾール、ピロール、ピラゾール及びトリアゾ
ールが挙げられる。
【0024】 オキサジン又はチアジンの2位における置換基R5及びR6については、単一
置換が有利であり、この際、置換基R6は、殊にC1〜6−アルキルを表わし、
置換基R5は、殊に水素を表わす。
置換が有利であり、この際、置換基R6は、殊にC1〜6−アルキルを表わし、
置換基R5は、殊に水素を表わす。
【0025】 置換基Qは、任意の位置で、C−原子を介して、又は場合によりN−原子を介
して結合していてよい。
して結合していてよい。
【0026】 R1及びR2が、2個の隣接炭素原子と一緒になって、1個の環を形成する場
合には、これらは、ベンゾオキサジン又はベンゾチアジンの5、6又は6、7又
は7、8位にあってよく、式:
合には、これらは、ベンゾオキサジン又はベンゾチアジンの5、6又は6、7又
は7、8位にあってよく、式:
【0027】
【化6】
【0028】 [式中、Eは、飽和又は不飽和のC3〜8−アルキレン基を表わし、これは、−
(CHR9)r−NR7−A−NR8Bで1〜2重に、及び場合によりC1〜4 −アルキルで1〜2重に置換されていて、その際、1又は2個のCH2−基は、
酸素、カルボニル又はその誘導体で代えられていてよく、この際、アルキレン基
は、縮合されたベンゾール基を含有していてよく、例えばインダンが又は二環式
化合物(例えばビシクロヘプタン)として存在していてよい]を有する。
(CHR9)r−NR7−A−NR8Bで1〜2重に、及び場合によりC1〜4 −アルキルで1〜2重に置換されていて、その際、1又は2個のCH2−基は、
酸素、カルボニル又はその誘導体で代えられていてよく、この際、アルキレン基
は、縮合されたベンゾール基を含有していてよく、例えばインダンが又は二環式
化合物(例えばビシクロヘプタン)として存在していてよい]を有する。
【0029】 Eの構造として、例えば次のものが挙げられる:
【0030】
【化7】
【0031】 カルボニル誘導体として、例えば=NOH、=N−OC1〜6−アルキル、=
NH−NH2、=N−NH−フェニルが好適である。
NH−NH2、=N−NH−フェニルが好適である。
【0032】 芳香族化合物の2個の隣接炭素原子は、有利に、C1〜6−アルキレンと結合
して、任意の位置で置換されている3〜8員、殊に5〜6員の不飽和環を形成し
、殊に、Eは、−(CHR9)r−NR7−A−NR8B(ここで、rは殊に0
である)で置換されている飽和又は不飽和のC5〜6−アルキレンを表わす。
して、任意の位置で置換されている3〜8員、殊に5〜6員の不飽和環を形成し
、殊に、Eは、−(CHR9)r−NR7−A−NR8B(ここで、rは殊に0
である)で置換されている飽和又は不飽和のC5〜6−アルキレンを表わす。
【0033】 アシル基R4は、直鎖又は分枝鎖の脂肪族カルボン酸、例えば蟻酸、酢酸、プ
ロピオン酸、酪酸、トリメチル酢酸又はカプロン酸から、又は公知のベンゾール
スルホン酸(これは、ハロゲン又はC1〜4−アルキルで置換されていてよい)
、及びC1〜4−アルカンスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、p−トルオー
ルスルホン酸から誘導される。
ロピオン酸、酪酸、トリメチル酢酸又はカプロン酸から、又は公知のベンゾール
スルホン酸(これは、ハロゲン又はC1〜4−アルキルで置換されていてよい)
、及びC1〜4−アルカンスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、p−トルオー
ルスルホン酸から誘導される。
【0034】 Xの有利な実施態様は、S及びOである。
【0035】 R4、R7及びR8は、各々有利に水素を表わし、R3の有利な実施態様は、
水素である。
水素である。
【0036】 nは、0ではないことが有利である。
【0037】 置換基R7及びR8は、有利に水素を表わす。
【0038】 Aの有利な実施態様は、殊に直鎖又は分枝鎖のC1〜6−アルキレン又は−(
CH2)p−Q−(CH2)q−であり、この際、p及びqは、各々殊に1〜4
である。
CH2)p−Q−(CH2)q−であり、この際、p及びqは、各々殊に1〜4
である。
【0039】 Uの有利な実施態様は、水素、場合によりハロゲンで置換されたC1〜6−ア
ルキル、C3〜7−シクロアルキル及びフェニルであり、これは、ハロゲン、C 1〜4 −アルキル、C1〜4−アルコキシ、CF3、NO2、NH2、N(C1 〜4 −アルキル)2、シアノ、CONH2、−O−CH2−O−、−O−(CH 2 )2−O−、SO2NH2、OH、フェノキシ又はCOOC1〜4−アルキル
で置換されていてよい。
ルキル、C3〜7−シクロアルキル及びフェニルであり、これは、ハロゲン、C 1〜4 −アルキル、C1〜4−アルコキシ、CF3、NO2、NH2、N(C1 〜4 −アルキル)2、シアノ、CONH2、−O−CH2−O−、−O−(CH 2 )2−O−、SO2NH2、OH、フェノキシ又はCOOC1〜4−アルキル
で置換されていてよい。
【0040】 本発明は、病的濃度の一酸化窒素の作用によって誘発される病気の治療のため
の医薬品を製造するための本発明による化合物の使用にも関する。それには、神
経変性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、心臓−循環−疾患が挙げられる。
の医薬品を製造するための本発明による化合物の使用にも関する。それには、神
経変性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、心臓−循環−疾患が挙げられる。
【0041】 例えば、次の病気が挙げられる: 脳貧血、低酸素症及び炎症と連結される他の神経変性疾患、例えば多発性硬化
症、筋萎縮症、側索硬化症及び比較可能な硬化症的疾患、パーキンソン病、ハン
チントン病、コルサコフ病、癲癇、嘔吐、睡眠障害、精神分裂病、鬱病、ストレ
ス、疼痛、偏頭痛、低血糖症、痴呆、例えばアルツハイマー病、HIV−痴呆及
び初老期痴呆。
症、筋萎縮症、側索硬化症及び比較可能な硬化症的疾患、パーキンソン病、ハン
チントン病、コルサコフ病、癲癇、嘔吐、睡眠障害、精神分裂病、鬱病、ストレ
ス、疼痛、偏頭痛、低血糖症、痴呆、例えばアルツハイマー病、HIV−痴呆及
び初老期痴呆。
【0042】 更に、本発明による化合物は、心臓−循環系の疾患の治療に、及び自己免疫及
び/又は炎症性の病気、例えば低血圧症、ARDS(成人呼吸不全症候群)、敗
血症又は敗血症性ショック、リウマチ性関節炎、骨関節炎、インシュリン依存性
真性糖尿病(IDDM)、骨盤/腸の炎症性疾患(bowel disease)、髄膜炎、糸
球体腎炎、急性及び慢性肝臓病、拒否による病気(例えば、異種の心臓−、腎臓
−又は肝臓移植)又は炎症性皮膚疾患、例えば乾癬等の治療に好適である。
び/又は炎症性の病気、例えば低血圧症、ARDS(成人呼吸不全症候群)、敗
血症又は敗血症性ショック、リウマチ性関節炎、骨関節炎、インシュリン依存性
真性糖尿病(IDDM)、骨盤/腸の炎症性疾患(bowel disease)、髄膜炎、糸
球体腎炎、急性及び慢性肝臓病、拒否による病気(例えば、異種の心臓−、腎臓
−又は肝臓移植)又は炎症性皮膚疾患、例えば乾癬等の治療に好適である。
【0043】 その作用プロフィールに基づき、本発明による化合物は、神経性NOSの抑制
に極めて好適である。
に極めて好適である。
【0044】 本発明による化合物の医薬品としての使用のために、これを、作用物質と共に
、腸管内又は腸管外投与に好適な賦形剤、助剤及び/又は添加剤を含有する製薬
学的製剤の形にする。投与は、経口又は舌下で、固体としてカプセル又は錠剤の
形で、又は液体として溶液、懸濁液、エリキシル、エーロゾル又はエマルジョン
の形で、又は座薬の形で直腸から、又は場合により皮下、筋内又は静脈内投与可
能な注射液の形で、又はエーロゾル又は経皮系の形で局所的に、又は膜内に行な
うことができる。所望の医薬品処方のための助剤としては、当業者に公知の不活
性の有機及び無機賦形物質、例えば水、ゼラチン、アラビアゴム、乳糖、澱粉、
ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコール等が好
適である。更に、場合により、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤又は浸透圧の変
化のための塩又は緩衝剤が含有されていてよい。
、腸管内又は腸管外投与に好適な賦形剤、助剤及び/又は添加剤を含有する製薬
学的製剤の形にする。投与は、経口又は舌下で、固体としてカプセル又は錠剤の
形で、又は液体として溶液、懸濁液、エリキシル、エーロゾル又はエマルジョン
の形で、又は座薬の形で直腸から、又は場合により皮下、筋内又は静脈内投与可
能な注射液の形で、又はエーロゾル又は経皮系の形で局所的に、又は膜内に行な
うことができる。所望の医薬品処方のための助剤としては、当業者に公知の不活
性の有機及び無機賦形物質、例えば水、ゼラチン、アラビアゴム、乳糖、澱粉、
ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコール等が好
適である。更に、場合により、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤又は浸透圧の変
化のための塩又は緩衝剤が含有されていてよい。
【0045】 腸管外投与のために、殊に注射液又は懸濁液、殊にポリヒドロキシエトキシル
化ヒマシ油中の活性化合物の水溶液が好適である。
化ヒマシ油中の活性化合物の水溶液が好適である。
【0046】 賦形剤系として、界面活性助剤、例えば胆汁酸の塩、又は動物性又は植物性燐
脂質、しかしその混合物、及びリポソーム又はその成分を使用することもできる
。
脂質、しかしその混合物、及びリポソーム又はその成分を使用することもできる
。
【0047】 経口投与のために、殊に、タルク及び/又は炭化水素賦形剤又は−結合剤、例
えば乳糖、トウモロコシ−又は馬鈴薯澱粉を有する錠剤、糖衣錠又はカプセル剤
が好適である。投与は、液体形で、例えば場合により甘味剤が添加されているシ
ロップとして行なうこともできる。
えば乳糖、トウモロコシ−又は馬鈴薯澱粉を有する錠剤、糖衣錠又はカプセル剤
が好適である。投与は、液体形で、例えば場合により甘味剤が添加されているシ
ロップとして行なうこともできる。
【0048】 作用物質の投与量は、投与法、患者の年令及び体重、治療すべき病気の種類及
び重症程度等の因子に依って変動し得る。1日の投与量は、1〜2000mg、
有利に20〜500mgであり、この際、投与量は、1回で投与すべき単一用量
として、又は1日量を2又は数回に分けて投与することができる。
び重症程度等の因子に依って変動し得る。1日の投与量は、1〜2000mg、
有利に20〜500mgであり、この際、投与量は、1回で投与すべき単一用量
として、又は1日量を2又は数回に分けて投与することができる。
【0049】 式Iの化合物及びその生理学的に認容性の塩のNOS−抑制作用は、Proc.Nat
l.Acad.Sci.USA(1989)86,9030-9033 におけるブレッド(Bredt)及びスニーダー(S
nyder)の方法によって測定することができる。
l.Acad.Sci.USA(1989)86,9030-9033 におけるブレッド(Bredt)及びスニーダー(S
nyder)の方法によって測定することができる。
【0050】 本発明による化合物の製造は、式II:
【0051】
【化8】
【0052】 [式中、R1、R2、R3、R5、R6及びXは、前記のものであり、Zは、酸
素又は硫黄であり、Rは、C1〜6−アルキルを表わす]の化合物又はその塩を
、アンモニア又は1級アミンと反応させ、この際、存在するアミノ基は、場合に
より中間的に保護されていて、所望の場合には、引き続き、アシル化させ、異性
体を分割し又は塩を形成させることによって行なわれる。
素又は硫黄であり、Rは、C1〜6−アルキルを表わす]の化合物又はその塩を
、アンモニア又は1級アミンと反応させ、この際、存在するアミノ基は、場合に
より中間的に保護されていて、所望の場合には、引き続き、アシル化させ、異性
体を分割し又は塩を形成させることによって行なわれる。
【0053】 アンモニアとの反応は、オートクレーブ中で、加圧下で、アンモニア過剰量で
、低温(−78℃)で、又はアンモニアで飽和させたメタノール中で、撹拌によ
って、室温で行なうことができる。有利にチオラクタムを反応させる。アミンと
反応させる場合には、ラクタム又はチオラクタムから、先ず、イミンエーテル又
はイミノチオエーテルを、中間化合物として製造し(例えば、沃化メチル又は硫
酸メチルと)、これを、中間化合物を単離して又は単離をしないで、相応するア
ミン又はその塩と反応させる。
、低温(−78℃)で、又はアンモニアで飽和させたメタノール中で、撹拌によ
って、室温で行なうことができる。有利にチオラクタムを反応させる。アミンと
反応させる場合には、ラクタム又はチオラクタムから、先ず、イミンエーテル又
はイミノチオエーテルを、中間化合物として製造し(例えば、沃化メチル又は硫
酸メチルと)、これを、中間化合物を単離して又は単離をしないで、相応するア
ミン又はその塩と反応させる。
【0054】 アミノ保護基として、例えばカルバメート、例えばt−ブトキシカルボニル、
ベンジルオキシカルボニル又はアセチルが好適である。
ベンジルオキシカルボニル又はアセチルが好適である。
【0055】 所望の場合には、前段階で、硫化物を酸化させ、エステルを鹸化させ、酸をエ
ステル化させ、ヒドロキシ基をエーテル化させ又はアシル化させ、アミンをアシ
ル化させ、アルキル化させ、ジアゾ化させ、ハロゲン化させ、NO2を導入又は
還元し、イソシアネート又はイソチオシアネートと反応させ、異性体を分割し、
又は塩を形成させる。
ステル化させ、ヒドロキシ基をエーテル化させ又はアシル化させ、アミンをアシ
ル化させ、アルキル化させ、ジアゾ化させ、ハロゲン化させ、NO2を導入又は
還元し、イソシアネート又はイソチオシアネートと反応させ、異性体を分割し、
又は塩を形成させる。
【0056】 エステル基の鹸化は塩基性又は酸性で行なうことができ、その際、室温又は反
応混合物の沸騰温度まで高めた温度で、エタノール又は他のアルコール中で、ア
ルカリ金属水酸化物の存在下に、又は酸、例えば塩酸を用いて加水分解させ、場
合によりアミノベンゾオキサジン又は−チアジンの塩を更に処理する。
応混合物の沸騰温度まで高めた温度で、エタノール又は他のアルコール中で、ア
ルカリ金属水酸化物の存在下に、又は酸、例えば塩酸を用いて加水分解させ、場
合によりアミノベンゾオキサジン又は−チアジンの塩を更に処理する。
【0057】 カルボン酸のエステル化は、自体公知の方法で、ジアゾメタン又は相応するア
ルコールで、酸中で、又は活性化酸誘導体の存在下に行なわれる。活性化酸誘導
体としては、例えば酸クロリド、−イミダゾリド又は−無水物がこれに該当する
。
ルコールで、酸中で、又は活性化酸誘導体の存在下に行なわれる。活性化酸誘導
体としては、例えば酸クロリド、−イミダゾリド又は−無水物がこれに該当する
。
【0058】 エステル基のアルコールへの還元は、自体公知の方法で、DiBAHを用いて
、好適な溶剤中で、低温で行なわれる。水素化硼素の添加下に、アミンを用いて
ケトン又はベンズアルデヒドを還元的アミン化させることによって、ベンジル性
アミンを生じる。適当に選択したジアミンを用いて、同じ又は異なるアルデヒド
の添加によって、対称又は非対称のアミノ化合物が得られる。
、好適な溶剤中で、低温で行なわれる。水素化硼素の添加下に、アミンを用いて
ケトン又はベンズアルデヒドを還元的アミン化させることによって、ベンジル性
アミンを生じる。適当に選択したジアミンを用いて、同じ又は異なるアルデヒド
の添加によって、対称又は非対称のアミノ化合物が得られる。
【0059】 付加的に、親電子的芳香族置換によって、ニトロ基又はハロゲン、殊に臭素を
導入することができる。この際に生じる混合物を、常法で、HPLCにより分割
することもできる。ニトリルが存在する場合には、これを公知方法によって鹸化
させるか、又は相応するアミン、テトラゾール又はアミドキシムに変換させるこ
とができ、又はこれは、置換されたアニリン又はアミンの作用によって置換アミ
ジンになる。
導入することができる。この際に生じる混合物を、常法で、HPLCにより分割
することもできる。ニトリルが存在する場合には、これを公知方法によって鹸化
させるか、又は相応するアミン、テトラゾール又はアミドキシムに変換させるこ
とができ、又はこれは、置換されたアニリン又はアミンの作用によって置換アミ
ジンになる。
【0060】 フリーデル−クラフト(Friedel-Crafts)アシル化は、IIa型のラクタムに
おいて有効に適用され、引き続き、選択的にラクタムをチオラクタムに変換させ
るか、又はアシル化生成物を還元的にアミン化させることができる。
おいて有効に適用され、引き続き、選択的にラクタムをチオラクタムに変換させ
るか、又はアシル化生成物を還元的にアミン化させることができる。
【0061】 ニトロ基又は場合によりシアノ基のアミノ基への還元は、触媒的に極性溶剤中
で室温で、又は高められた温度で、水素圧下に行なわれる。触媒として、場合に
より硫酸バリウムの存在下に、又は担体上での金属、例えばラネー−ニッケル又
は貴金属触媒、例えばパラジウム又は白金が好適である。水素の代わりに、蟻酸
アンモニウム又は蟻酸を、公知方法で使用することもできる。還元剤、例えば塩
化錫(II)を、錯体の金属水素化物と同様に、場合により重金属塩の存在下に
使用することができる。還元の前に、エステル基を、例えば式Vに導入すること
が有利であり得る。ニトロ基については、酢酸中での亜鉛又は鉄での還元が実証
された。
で室温で、又は高められた温度で、水素圧下に行なわれる。触媒として、場合に
より硫酸バリウムの存在下に、又は担体上での金属、例えばラネー−ニッケル又
は貴金属触媒、例えばパラジウム又は白金が好適である。水素の代わりに、蟻酸
アンモニウム又は蟻酸を、公知方法で使用することもできる。還元剤、例えば塩
化錫(II)を、錯体の金属水素化物と同様に、場合により重金属塩の存在下に
使用することができる。還元の前に、エステル基を、例えば式Vに導入すること
が有利であり得る。ニトロ基については、酢酸中での亜鉛又は鉄での還元が実証
された。
【0062】 アミノ基又はCH−酸の炭素位置の単一又は多重アルキル化を所望する場合に
は、常法によって、例えばアルキルハロゲニドでアルキル化させることができる
。場合により、陰イオンとしてのラクタム基の保護は、第2の当量の塩基によっ
て、又は適当な保護基によって行なわれる。
は、常法によって、例えばアルキルハロゲニドでアルキル化させることができる
。場合により、陰イオンとしてのラクタム基の保護は、第2の当量の塩基によっ
て、又は適当な保護基によって行なわれる。
【0063】 アミノ基のアシル化は、常法で、例えば酸ハロゲニド又は酸無水物を用いて、
場合により塩基の存在下に行なわれる。
場合により塩基の存在下に行なわれる。
【0064】 アミノ基を介するハロゲンの塩素、臭素又は沃素の導入は、例えばサンドマイ
ヤー(Sandmeyer)法によっても行なうことができ、ここでは、亜硝酸塩を用いて
中間的に形成されるジアゾニウム塩を、相応する酸、例えば塩酸又は臭化水素酸
の存在下に塩化Cu(I)と又は臭化Cu(I)と反応させるか又は沃化カリウ
ムと反応させることによって行なうこともできる。
ヤー(Sandmeyer)法によっても行なうことができ、ここでは、亜硝酸塩を用いて
中間的に形成されるジアゾニウム塩を、相応する酸、例えば塩酸又は臭化水素酸
の存在下に塩化Cu(I)と又は臭化Cu(I)と反応させるか又は沃化カリウ
ムと反応させることによって行なうこともできる。
【0065】 ベンジルアルコールは、常法で、メタンスルホニルクロリドを用いて、相応す
るベンジルハロゲニドに変換することができる。
るベンジルハロゲニドに変換することができる。
【0066】 NO2−基の導入は、一連の公知のニトロ化法によって行なわれる。例えば、
硝酸塩を用いて又はニトロニウム−テトラフルオロボレートを用いて、不活性溶
剤、例えばハロゲン化炭化水素又はスルホラン又は氷酢酸中でニトロ化すること
ができる。例えば、溶剤としての水又は濃硫酸中で、−10〜30℃の温度での
ニトロ化酸による導入も可能である。
硝酸塩を用いて又はニトロニウム−テトラフルオロボレートを用いて、不活性溶
剤、例えばハロゲン化炭化水素又はスルホラン又は氷酢酸中でニトロ化すること
ができる。例えば、溶剤としての水又は濃硫酸中で、−10〜30℃の温度での
ニトロ化酸による導入も可能である。
【0067】 異性体混合物を、常法によって、例えば結晶化、クロマトグラフィー又は塩形
成によって、エナンチオマー又はE/Z−異性体に分割することができる。エナ
ンチオマーは、キラル相でのクロマトグラフィーによって、又は立体選択的合成
によって得ることもできる。
成によって、エナンチオマー又はE/Z−異性体に分割することができる。エナ
ンチオマーは、キラル相でのクロマトグラフィーによって、又は立体選択的合成
によって得ることもできる。
【0068】 塩の製造は、常法で、式Iの化合物(場合により保護されたアミノ基を有する
)の溶液に、当量又は過剰量の酸(これは、場合により溶解している)を加え、
沈殿を分離し、又は常法で溶液を後処理することによって行なわれる。
)の溶液に、当量又は過剰量の酸(これは、場合により溶解している)を加え、
沈殿を分離し、又は常法で溶液を後処理することによって行なわれる。
【0069】 ベンジルハロゲニドと二級アミンとの求核的置換により、相応するベンジルア
ミンが得られる。
ミンが得られる。
【0070】 式IIa(Z=S)のチオラクタムは、例えばラクタムから、五硫化燐(P4 S10)又はラウェソンス(Lawessons)試薬(2,4−ビス(4−メトキシフェ
ニル)−1,3,2,4−ジチアホスフェタン−2,4−ジスルフィド)を用い
て、好適な溶剤中で得られ、式IIbの化合物は、例えばメーアワイン(Meerwe
in)−試薬(トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート)との反応によっ
て得ることができる。
ニル)−1,3,2,4−ジチアホスフェタン−2,4−ジスルフィド)を用い
て、好適な溶剤中で得られ、式IIbの化合物は、例えばメーアワイン(Meerwe
in)−試薬(トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート)との反応によっ
て得ることができる。
【0071】 出発化合物の製造が記載されていない場合には、これは公知であり、購入可能
であるか又は公知化合物と同様に、又はそこに記載された方法によって製造可能
である。
であるか又は公知化合物と同様に、又はそこに記載された方法によって製造可能
である。
【0072】 本発明は、式IIa及びIIb:
【0073】
【化9】
【0074】 [式中、R1、R2、R3、R5、R6及びXは、前記のものであり、Zは、酸
素又は硫黄であり、Rは、C1〜6−アルキルを表わす]の中間化合物及びその
塩にも関する。
素又は硫黄であり、Rは、C1〜6−アルキルを表わす]の中間化合物及びその
塩にも関する。
【0075】 式IIaの化合物の製造は、例えば、式III:
【0076】
【化10】
【0077】 [式中、R1〜R3は前記のものである]の化合物を、式IV:
【0078】
【化11】
【0079】 [式中、R5及びR6は前記のものであり、Yは反応性カルボキシル基である]
の化合物、例えば酸ハロゲニド、ニトリル、カルボン酸エステルと反応させ、か
つ場合により還元的に環化させるか、又は式V:
の化合物、例えば酸ハロゲニド、ニトリル、カルボン酸エステルと反応させ、か
つ場合により還元的に環化させるか、又は式V:
【0080】
【化12】
【0081】 の化合物を還元的に環化させることによって行なうことができる。
【0082】 III型の芳香族チオールは、特に、Chem.Pharm.Bull.1991,39,2888及びそこ
に挙げられた文献に記載されているように、相応するジメチルアミノチオカルバ
メートの転位によって得られる。
に挙げられた文献に記載されているように、相応するジメチルアミノチオカルバ
メートの転位によって得られる。
【0083】 置換基R1〜R3の導入は、式III又はIIの化合物の段階で行なうことが
できる。
できる。
【0084】 式IIの化合物の製造のために、相応する1,4−ベンゾオキサジン−3−オ
ン又は1,4−ベンゾチアジン−3−オンのアルデヒド又はケトンを、還元的に
アミン化させることができる。これは、適当に選択したジアミンを用いて2倍に
も成功する。ジアミンは、1,4−ベンゾオキサジン−3−オンのアルデヒドと
、及び同時に適当に選択された他のアルデヒドと反応することもできる。ヘテロ
アリール基Qの導入を所望する場合には、相応するハロゲン誘導体を求核的に置
換することができる。一級又は二級アミノ基が存在している場合には、これらを
、例えばt−ブトキシカルボニル基(これはアミジン−形成後に常法で分離され
る)の導入によって中間的に保護することが有利であり得る。中間生成物からの
製薬学的に有効な化合物の製造は、前記のように行なわれる。
ン又は1,4−ベンゾチアジン−3−オンのアルデヒド又はケトンを、還元的に
アミン化させることができる。これは、適当に選択したジアミンを用いて2倍に
も成功する。ジアミンは、1,4−ベンゾオキサジン−3−オンのアルデヒドと
、及び同時に適当に選択された他のアルデヒドと反応することもできる。ヘテロ
アリール基Qの導入を所望する場合には、相応するハロゲン誘導体を求核的に置
換することができる。一級又は二級アミノ基が存在している場合には、これらを
、例えばt−ブトキシカルボニル基(これはアミジン−形成後に常法で分離され
る)の導入によって中間的に保護することが有利であり得る。中間生成物からの
製薬学的に有効な化合物の製造は、前記のように行なわれる。
【0085】 新規化合物は、1以上の次の方法によって特徴づけた:融点、質量分析法、赤
外線分析法、核磁気共鳴分析法(NMR)。NMR−スペクトルは、ブルッカー
(Bruker)300MHz装置を用いて測定され、(重水素化)溶剤は各々表示され
、次のように略示される:CDCl3(クロロホルム)、DMSO(ジメチルス
ルホキシド)。変位は、デルタ及びppmで表示されている。次のものは、次の
意味である:m(多重線、多重シグナル)、s(単一線)、d(二重線)、dd
(二本の二重線等)、tr(三重線)、q(四重線)、H(水素プロトン)、J
(結合定数)。更に次のものは、次の意味である:THF(テトラヒドロフラン
)、DMF(N,N−ジメチルホルムアミド)、MeOH(メタノール)、EE
(エチルアセテート)、ml(ミリリットル)、RT(室温)。全ての溶剤は、
他の記載のないかぎり、p.A.品質である。全ての反応は、水溶液でない場合
には保護ガス下で実施される。
外線分析法、核磁気共鳴分析法(NMR)。NMR−スペクトルは、ブルッカー
(Bruker)300MHz装置を用いて測定され、(重水素化)溶剤は各々表示され
、次のように略示される:CDCl3(クロロホルム)、DMSO(ジメチルス
ルホキシド)。変位は、デルタ及びppmで表示されている。次のものは、次の
意味である:m(多重線、多重シグナル)、s(単一線)、d(二重線)、dd
(二本の二重線等)、tr(三重線)、q(四重線)、H(水素プロトン)、J
(結合定数)。更に次のものは、次の意味である:THF(テトラヒドロフラン
)、DMF(N,N−ジメチルホルムアミド)、MeOH(メタノール)、EE
(エチルアセテート)、ml(ミリリットル)、RT(室温)。全ての溶剤は、
他の記載のないかぎり、p.A.品質である。全ての反応は、水溶液でない場合
には保護ガス下で実施される。
【0086】 次に、若干の前駆物質、中間生成物及び生成物の製造を例として記載する。
【0087】 出発化合物 A1 6−ホルミル−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オンの合
成は、西ドイツ国特許(DE)第19826232.9号明細書に記載され、 6−ホルミル−2−エチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン及び6
−ホルミル−2−プロピル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オンの合成
も同様である。
成は、西ドイツ国特許(DE)第19826232.9号明細書に記載され、 6−ホルミル−2−エチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン及び6
−ホルミル−2−プロピル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オンの合成
も同様である。
【0088】 6−((3−アミノメチル)−ベンジルアミノメチル)−2−メチル−2H−
1,4−ベンゾオキサジン−3−オン及び6−(メタ−(N−[3−ケト−2−
メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル]−メチルアミノメチル)
−ベンジルアミノメチル)−2−メチル−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン メタノール4ml及びTHF2mlの混合物中に、6−ホルミル−2−メチル
−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン382mgを溶かし、3−(アミノメチ
ル)−ベンジルアミン136mgを加える。RTで30分間撹拌し、次いで水素
化硼素カリウム101mgを添加する。RTで12時間後に、水上に注ぎ、酢酸
エチルで3回抽出し、有機相を食塩水で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥させ
、濃縮させる。粗生成物455mgを得て、これに保護基を与え、次いでクロマ
トグラフィーによって個々の化合物に分離する。
1,4−ベンゾオキサジン−3−オン及び6−(メタ−(N−[3−ケト−2−
メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル]−メチルアミノメチル)
−ベンジルアミノメチル)−2−メチル−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン メタノール4ml及びTHF2mlの混合物中に、6−ホルミル−2−メチル
−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン382mgを溶かし、3−(アミノメチ
ル)−ベンジルアミン136mgを加える。RTで30分間撹拌し、次いで水素
化硼素カリウム101mgを添加する。RTで12時間後に、水上に注ぎ、酢酸
エチルで3回抽出し、有機相を食塩水で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥させ
、濃縮させる。粗生成物455mgを得て、これに保護基を与え、次いでクロマ
トグラフィーによって個々の化合物に分離する。
【0089】 同様の方法で、次のものを製造する: 6−((4−アミノメチル)−ベンジルアミノメチル)−2−メチル−2H−1
,4−ベンゾオキサジン−3−オン及び 6−(パラ−(N−[3−ケト−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン
−6−イル]−メチルアミノメチル)−ベンジルアミノメチル)−2−メチル−
1,4−ベンゾオキサジン−3−オン、 6−(3−アミノプロピル−アミノメチル)−2−メチル−2H−1,4−ベン
ゾオキサジン−3(4H)−オン、 6−(3−[N−メチル−アミノ]−プロピル−アミノメチル)−2−メチル−
2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、 6−(3−{[N−3−クロルベンジル]−アミノプロピル}−アミノメチル)
−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、 6−(4−{[N−3−クロルベンジル]−アミノ−n−ブチル}−アミノメチ
ル)−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、 6−(4−{[N−2−チエニルメチル]−アミノ−n−ブチル}−アミノメチ
ル)−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、 6−(5−{[N−3−クロルベンジル]−アミノ−n−ペンチル}−アミノメ
チル)−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、 6−(6−{[N−3−クロルベンジル]−アミノ−n−ヘキシル}−アミノメ
チル)−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、 6−(4−{[N−4−フルオルベンジル]−アミノ−n−ブチル}−アミノメ
チル)−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、 6−(4−{[N−3−トリフルオルベンジル]−アミノ−n−ブチル}−アミ
ノメチル)−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン
、 6−(4−{[N−オルト−ヒドロキシベンジル]−アミノ−n−ブチル}−ア
ミノメチル)−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オ
ン、 6−(5−{[N−イソプロピル]−アミノ−n−ペンチル}−アミノメチル)
−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、 6−(4−{[N−イソプロピル]−アミノ−n−ブチル}−アミノメチル)−
2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、 6−(3−{[N−イソプロピル]−アミノ−n−プロピル}−アミノメチル)
−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、 6−(4−{[N−シクロプロピル]−アミノ−n−ブチル}−アミノメチル)
−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、 6−(4−{[N−シクロペンチル]−アミノ−n−ブチル}−アミノメチル)
−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、 6−(4−{[N−(シクロヘキシル)−メチル]−アミノ−n−ブチル}−ア
ミノメチル)−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オ
ン、 6−(4−{[N−(シクロプロピル)−メチル]−アミノ−n−ブチル}−ア
ミノメチル)−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オ
ン、 6−(4−{[N−2,2,2−トリフルオルエチル]−アミノ−n−ブチル}
−アミノメチル)−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)
−オン、 6−(4−{[N−4,4,4−トリフルオルブチル]−アミノ−n−ブチル}
−アミノメチル)−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)
−オン。
,4−ベンゾオキサジン−3−オン及び 6−(パラ−(N−[3−ケト−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン
−6−イル]−メチルアミノメチル)−ベンジルアミノメチル)−2−メチル−
1,4−ベンゾオキサジン−3−オン、 6−(3−アミノプロピル−アミノメチル)−2−メチル−2H−1,4−ベン
ゾオキサジン−3(4H)−オン、 6−(3−[N−メチル−アミノ]−プロピル−アミノメチル)−2−メチル−
2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、 6−(3−{[N−3−クロルベンジル]−アミノプロピル}−アミノメチル)
−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、 6−(4−{[N−3−クロルベンジル]−アミノ−n−ブチル}−アミノメチ
ル)−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、 6−(4−{[N−2−チエニルメチル]−アミノ−n−ブチル}−アミノメチ
ル)−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、 6−(5−{[N−3−クロルベンジル]−アミノ−n−ペンチル}−アミノメ
チル)−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、 6−(6−{[N−3−クロルベンジル]−アミノ−n−ヘキシル}−アミノメ
チル)−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、 6−(4−{[N−4−フルオルベンジル]−アミノ−n−ブチル}−アミノメ
チル)−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、 6−(4−{[N−3−トリフルオルベンジル]−アミノ−n−ブチル}−アミ
ノメチル)−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン
、 6−(4−{[N−オルト−ヒドロキシベンジル]−アミノ−n−ブチル}−ア
ミノメチル)−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オ
ン、 6−(5−{[N−イソプロピル]−アミノ−n−ペンチル}−アミノメチル)
−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、 6−(4−{[N−イソプロピル]−アミノ−n−ブチル}−アミノメチル)−
2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、 6−(3−{[N−イソプロピル]−アミノ−n−プロピル}−アミノメチル)
−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、 6−(4−{[N−シクロプロピル]−アミノ−n−ブチル}−アミノメチル)
−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、 6−(4−{[N−シクロペンチル]−アミノ−n−ブチル}−アミノメチル)
−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、 6−(4−{[N−(シクロヘキシル)−メチル]−アミノ−n−ブチル}−ア
ミノメチル)−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オ
ン、 6−(4−{[N−(シクロプロピル)−メチル]−アミノ−n−ブチル}−ア
ミノメチル)−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オ
ン、 6−(4−{[N−2,2,2−トリフルオルエチル]−アミノ−n−ブチル}
−アミノメチル)−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)
−オン、 6−(4−{[N−4,4,4−トリフルオルブチル]−アミノ−n−ブチル}
−アミノメチル)−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)
−オン。
【0090】 6−ケト−6,7,8,9−テトラヒドロ−2−メチル−2H−ナフチ[2,
3−b]−1,4−オキサジン−3(4H)−オンから、次のものが生じる: 6−{[4−アミノ−n−ブチル]−アミノ}−6,7,8,9−テトラヒドロ
−2−メチル−2H−ナフチ[2,3−b]−1,4−オキサジン−3(4H)
−オン、 6−{[5−アミノ−n−ペンチル]−アミノ}−6,7,8,9−テトラヒド
ロ−2−メチル−2H−ナフチ[2,3−b]−1,4−オキサジン−3(4H
)−オン、 6−{3−アミノメチル−ベンジルアミノ}−6,7,8,9−テトラヒドロ−
2−メチル−2H−ナフチ[2,3−b]−1,4−オキサジン−3(4H)−
オン、 6−{[4−(N−イソプロピルアミノ)−n−ブチル]−アミノ}−6,7,
8,9−テトラヒドロ−2−メチル−2H−ナフチ[2,3−b]−1,4−オ
キサジン−3(4H)−オン、 6−{[5−(N−イソプロピルアミノ)−n−ペンチル]−アミノ}−6,7
,8,9−テトラヒドロ−2−メチル−2H−ナフチ[2,3−b]−1,4−
オキサジン−3(4H)−オン。
3−b]−1,4−オキサジン−3(4H)−オンから、次のものが生じる: 6−{[4−アミノ−n−ブチル]−アミノ}−6,7,8,9−テトラヒドロ
−2−メチル−2H−ナフチ[2,3−b]−1,4−オキサジン−3(4H)
−オン、 6−{[5−アミノ−n−ペンチル]−アミノ}−6,7,8,9−テトラヒド
ロ−2−メチル−2H−ナフチ[2,3−b]−1,4−オキサジン−3(4H
)−オン、 6−{3−アミノメチル−ベンジルアミノ}−6,7,8,9−テトラヒドロ−
2−メチル−2H−ナフチ[2,3−b]−1,4−オキサジン−3(4H)−
オン、 6−{[4−(N−イソプロピルアミノ)−n−ブチル]−アミノ}−6,7,
8,9−テトラヒドロ−2−メチル−2H−ナフチ[2,3−b]−1,4−オ
キサジン−3(4H)−オン、 6−{[5−(N−イソプロピルアミノ)−n−ペンチル]−アミノ}−6,7
,8,9−テトラヒドロ−2−メチル−2H−ナフチ[2,3−b]−1,4−
オキサジン−3(4H)−オン。
【0091】 6−ケト−6,7−トリメチレン−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサ
ジン−3(4H)−オンから、次のものが生じる: 6−{[4−アミノ−n−ブチル]−アミノ}−6,7−トリメチレン−2−メ
チル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、 6−{[5−アミノ−n−ペンチル]−アミノ}−6,7−トリメチレン−2−
メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、 6−{[4−(N−イソプロピルアミノ)−n−ブチル]−アミノ}−6,7−
トリメチレン−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オ
ン、 6−{[5−(N−イソプロピルアミノ)−n−ペンチル]−アミノ}−6,7
−トリメチレン−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−
オン、 6−{3−アミノメチル−ベンジル−アミノ}−6,7−トリメチレン−2−メ
チル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン。
ジン−3(4H)−オンから、次のものが生じる: 6−{[4−アミノ−n−ブチル]−アミノ}−6,7−トリメチレン−2−メ
チル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、 6−{[5−アミノ−n−ペンチル]−アミノ}−6,7−トリメチレン−2−
メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、 6−{[4−(N−イソプロピルアミノ)−n−ブチル]−アミノ}−6,7−
トリメチレン−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オ
ン、 6−{[5−(N−イソプロピルアミノ)−n−ペンチル]−アミノ}−6,7
−トリメチレン−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−
オン、 6−{3−アミノメチル−ベンジル−アミノ}−6,7−トリメチレン−2−メ
チル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン。
【0092】 1,3−シクロヘキシル−ビス−メチルアミンから次のものが生じる: 6−((3−アミノメチル−シクロヘキシ−1−イル)−メチルアミノメチル)
−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン及び6−(3−(N
−[3−ケト−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル]−メ
チルアミノメチル)−シクロヘキシ−1−イルメチルアミノメチル)−2−メチ
ル−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン。
−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン及び6−(3−(N
−[3−ケト−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル]−メ
チルアミノメチル)−シクロヘキシ−1−イルメチルアミノメチル)−2−メチ
ル−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン。
【0093】 ジアミンから次のものが生じる: 6−((オメガ−アミノブチルアミノメチル)−2−メチル−2H−1,4−ベ
ンゾオキサジン−3−オン、 6−((オメガ−アミノペンチルアミノメチル)−2−メチル−2H−1,4−
ベンゾオキサジン−3−オン、 6−((オメガ−アミノヘキシルアミノメチル)−2−メチル−2H−1,4−
ベンゾオキサジン−3−オン。
ンゾオキサジン−3−オン、 6−((オメガ−アミノペンチルアミノメチル)−2−メチル−2H−1,4−
ベンゾオキサジン−3−オン、 6−((オメガ−アミノヘキシルアミノメチル)−2−メチル−2H−1,4−
ベンゾオキサジン−3−オン。
【0094】 A2 6−((3−[4−ニトロベンジル]−アミノメチル)−ベンジルアミノメチ ル)−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン メタノール10ml及びTHF5mlの混合物中に、6−ホルミル−2−メチ
ル−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン573mgを溶かし、3−(アミノメ
チル)−ベンジルアミン0.382ml及びp−ニトロベンズアルデヒド438
mgを加える。RTで1時間撹拌し、次いで水素化硼素カリウム173mgを添
加する。RTで4時間後に、水上に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出し、有機相を食
塩水で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮させる。粗生成物1.18
gを得て、これに保護基を与える。
ル−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン573mgを溶かし、3−(アミノメ
チル)−ベンジルアミン0.382ml及びp−ニトロベンズアルデヒド438
mgを加える。RTで1時間撹拌し、次いで水素化硼素カリウム173mgを添
加する。RTで4時間後に、水上に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出し、有機相を食
塩水で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮させる。粗生成物1.18
gを得て、これに保護基を与える。
【0095】 次のものを同様の方法で製造する: 6−((3−[2−メチルベンジル]−アミノメチル)−ベンジルアミノメチル
)−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン、 6−((3−[2,4−ジクロルベンジル]−アミノメチル)−ベンジルアミノ
メチル)−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン、 6−((3−[3−クロルベンジル]−アミノメチル)−ベンジルアミノメチル
)−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン、 6−((3−[3,4−ジクロルベンジル]−アミノメチル)−ベンジルアミノ
メチル)−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン、 6−((3−ベンジルアミノメチル)−ベンジルアミノメチル)−2−メチル−
2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン。
)−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン、 6−((3−[2,4−ジクロルベンジル]−アミノメチル)−ベンジルアミノ
メチル)−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン、 6−((3−[3−クロルベンジル]−アミノメチル)−ベンジルアミノメチル
)−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン、 6−((3−[3,4−ジクロルベンジル]−アミノメチル)−ベンジルアミノ
メチル)−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン、 6−((3−ベンジルアミノメチル)−ベンジルアミノメチル)−2−メチル−
2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン。
【0096】 B 6−((3−[t−ブチルオキシカルボニル]−アミノメチル)−ベンジル− (t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−2−メチル−2H−1,4 −ベンゾオキサジン−3−オン(1)及び 6−(メタ−(N−[3−ケト−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン −6−イル]−メチル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−ベ ンジル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−2−メチル−2H −1,4−ベンゾオキサジン−3−オン(2) これらの生成物は、6−((3−アミノメチル)−ベンジルアミノメチル)−
2−メチル−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン440mg及び6−(メタ−
(N−[3−ケト−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル]
−メチルアミノメチル)−ベンジルアミノメチル)−2−メチル−1,4−ベン
ゾオキサジン−3−オンの混合物を、ジクロルメタン15ml中で、トリエチル
アミン0.38ml及びジ−t−ブチルジカルボネート476mgの添加下に反
応させることによって得られる。RTで12時間後に、ジクロルメタンで希釈し
、炭酸水素ナトリウム、次いでゾルで洗浄する。有機相を乾燥させ、濃縮させる
。ヘキサン/エチルアセテートを用いるカラムクロマトグラフィーによって、(
1)160mg及び(2)257mgが得られる。
2−メチル−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン440mg及び6−(メタ−
(N−[3−ケト−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル]
−メチルアミノメチル)−ベンジルアミノメチル)−2−メチル−1,4−ベン
ゾオキサジン−3−オンの混合物を、ジクロルメタン15ml中で、トリエチル
アミン0.38ml及びジ−t−ブチルジカルボネート476mgの添加下に反
応させることによって得られる。RTで12時間後に、ジクロルメタンで希釈し
、炭酸水素ナトリウム、次いでゾルで洗浄する。有機相を乾燥させ、濃縮させる
。ヘキサン/エチルアセテートを用いるカラムクロマトグラフィーによって、(
1)160mg及び(2)257mgが得られる。
【0097】
【外1】
【0098】 同様の方法で次のものが製造される: 6−((4−[t−ブチルオキシカルボニル]−アミノメチル)−ベンジル−(
t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−2−メチル−1,4−ベンゾ
オキサジン−3−オン及び 6−(パラ−(N−[3−ケト−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン
−6−イル]−メチル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−ベ
ンジル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−2−メチル−1,
4−ベンゾオキサジン−3−オン、 6−((3−[t−ブチルオキシカルボニル]−アミノメチル−シクロヘキシ−
1−イル)−メチル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−2−
メチル−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン(1)及び 6−(3−(N−[3−ケト−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−
6−イル]−メチル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−シク
ロヘキシ−1−イルメチル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)
−2−メチル−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン、 6−((オメガ−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノブチル−(t−ブチ
ルオキシカルボニル)−アミノメチル)−2−メチル−1,4−ベンゾオキサジ
ン−3−オン、 6−((オメガ−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノペンチル−(t−ブ
チルオキシカルボニル)−アミノメチル)−2−メチル−1,4−ベンゾオキサ
ジン−3−オン、 6−((オメガ−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノヘキシル−(t−ブ
チルオキシカルボニル)−アミノメチル)−2−メチル−1,4−ベンゾオキサ
ジン−3−オン、 6−((3−[4−ニトロベンジル]−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミ
ノメチル)−ベンジル(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−2−
メチル−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン、 6−((3−[2−メチルベンジル]−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミ
ノメチル)−ベンジル(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−2−
メチル−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン、 6−((3−[2,4−ジクロルベンジル]−(t−ブチルオキシカルボニル)
−アミノメチル)−ベンジル(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)
−2−メチル−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン、 6−((3−[3−クロルベンジル]−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミ
ノメチル)−ベンジル(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−2−
メチル−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン、 6−((3−[3,4−ジクロルベンジル]−(t−ブチルオキシカルボニル)
−アミノメチル)−ベンジル(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)
−2−メチル−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン、 6−((3−ベンジル(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−ベン
ジル(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−2−メチル−1,4−
ベンゾオキサジン−3−オン、 6−(3−t−ブチルオキシカルボニル)−アミノプロピル−(t−ブチルオキ
シカルボニル)−アミノメチル)−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジ
ン−3(4H)−オン、 6−(3−[N−メチル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノ]−プロピ
ル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−2−メチル−2H−1
,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、 6−(3−{[N−3−クロルベンジル]−(t−ブチルオキシカルボニル)−
アミノプロピル}−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−2−メ
チル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、 6−(4−{[N−3−クロルベンジル]−(t−ブチルオキシカルボニル)−
アミノ−n−ブチル}−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−2
−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、 6−(4−{[N−2−チエニルメチル]−(t−ブチルオキシカルボニル)−
アミノ−n−ブチル}−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−2
−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、 6−(5−{[N−3−クロルベンジル]−(t−ブチルオキシカルボニル)−
アミノ−n−ペンチル}−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−
2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、 6−(6−{[N−3−クロルベンジル]−(t−ブチルオキシカルボニル)−
アミノ−n−ヘキシル}−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−
2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、 6−(4−{[N−4−フルオルベンジル]−(t−ブチルオキシカルボニル)
−アミノ−n−ブチル}−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−
2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、 6−(4−{[N−3−トリフルオルベンジル]−(t−ブチルオキシカルボニ
ル)−アミノ−n−ブチル}−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル
)−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、 6−(4−{[N−オルト−ヒドロキシベンジル]−(t−ブチルオキシカルボ
ニル)−アミノ−n−ブチル}−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチ
ル)−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、 6−(5−{[N−イソプロピル]−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノ
−n−ペンチル}−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−2−メ
チル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、 6−(4−{[N−イソプロピル]−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノ
−n−ブチル}−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−2−メチ
ル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、 6−(3−{[N−イソプロピル]−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノ
−n−プロピル}−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−2−メ
チル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、 6−(4−{[N−シクロプロピル]−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミ
ノ−n−ブチル}−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−2−メ
チル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、 6−(4−{[N−シクロペンチル]−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミ
ノ−n−ブチル}−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−2−メ
チル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、 6−(4−{[N−(シクロヘキシル)−メチル]−(t−ブチルオキシカルボ
ニル)−アミノ−n−ブチル}−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチ
ル)−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、 6−(4−{[N−(シクロプロピル)−メチル]−(t−ブチルオキシカルボ
ニル)−アミノ−n−ブチル}−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチ
ル)−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、 6−(4−{[N−2,2,2−トリフルオルエチル]−(t−ブチルオキシカ
ルボニル)−アミノ−n−ブチル}−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノ
メチル)−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、 6−(4−{[N−4,4,4−トリフルオルブチル]−(t−ブチルオキシカ
ルボニル)−アミノ−n−ブチル}−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノ
メチル)−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、 6−{[4−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノ−n−ブチル}−(t−
ブチルオキシカルボニル)−アミノ}−6,7,8,9−テトラヒドロ−2−メ
チル−2H−ナフチ[2,3−b]−1,4−オキサジン−3(4H)−オン、 6−{[5−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノ−n−ペンチル}−(t
−ブチルオキシカルボニル)−アミノ}−6,7,8,9−テトラヒドロ−2−
メチル−2H−ナフチ[2,3−b]−1,4−オキサジン−3(4H)−オン
、 6−{3−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル−ベンジル−(t−
ブチルオキシカルボニル)−アミノ}−6,7,8,9−テトラヒドロ−2−メ
チル−2H−ナフチ[2,3−b]−1,4−オキサジン−3(4H)−オン、 6−{[4−(N−イソプロピル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノ)
−n−ブチル}−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノ}−6,7,8,9
−テトラヒドロ−2−メチル−2H−ナフチ[2,3−b]−1,4−オキサジ
ン−3(4H)−オン、 6−{[5−(N−イソプロピル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノ)
−n−ペンチル]−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノ}−6,7,8,
9−テトラヒドロ−2−メチル−2H−ナフチ[2,3−b]−1,4−オキサ
ジン−3(4H)−オン、 6−{[4−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノ−n−ブチル}−(t−
ブチルオキシカルボニル)−アミノ}−6,7−トリメチレン−2−メチル−2
H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、 6−{[5−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノ−n−ペンチル]−(t
−ブチルオキシカルボニル)−アミノ}−6,7−トリメチレン−2−メチル−
2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、 6−{[4−(N−イソプロピル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノ)
−n−ブチル}−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノ}−6,7−トリメ
チレン−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、 6−{[5−(N−イソプロピル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノ)
−n−ペンチル]−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノ}−6,7−トリ
メチレン−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、 6−{3−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル−ベンジル−(t−
ブチルオキシカルボニル)−アミノ}−6,7−トリメチレン−2−メチル−2
H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン。
t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−2−メチル−1,4−ベンゾ
オキサジン−3−オン及び 6−(パラ−(N−[3−ケト−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン
−6−イル]−メチル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−ベ
ンジル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−2−メチル−1,
4−ベンゾオキサジン−3−オン、 6−((3−[t−ブチルオキシカルボニル]−アミノメチル−シクロヘキシ−
1−イル)−メチル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−2−
メチル−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン(1)及び 6−(3−(N−[3−ケト−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−
6−イル]−メチル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−シク
ロヘキシ−1−イルメチル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)
−2−メチル−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン、 6−((オメガ−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノブチル−(t−ブチ
ルオキシカルボニル)−アミノメチル)−2−メチル−1,4−ベンゾオキサジ
ン−3−オン、 6−((オメガ−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノペンチル−(t−ブ
チルオキシカルボニル)−アミノメチル)−2−メチル−1,4−ベンゾオキサ
ジン−3−オン、 6−((オメガ−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノヘキシル−(t−ブ
チルオキシカルボニル)−アミノメチル)−2−メチル−1,4−ベンゾオキサ
ジン−3−オン、 6−((3−[4−ニトロベンジル]−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミ
ノメチル)−ベンジル(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−2−
メチル−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン、 6−((3−[2−メチルベンジル]−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミ
ノメチル)−ベンジル(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−2−
メチル−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン、 6−((3−[2,4−ジクロルベンジル]−(t−ブチルオキシカルボニル)
−アミノメチル)−ベンジル(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)
−2−メチル−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン、 6−((3−[3−クロルベンジル]−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミ
ノメチル)−ベンジル(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−2−
メチル−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン、 6−((3−[3,4−ジクロルベンジル]−(t−ブチルオキシカルボニル)
−アミノメチル)−ベンジル(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)
−2−メチル−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン、 6−((3−ベンジル(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−ベン
ジル(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−2−メチル−1,4−
ベンゾオキサジン−3−オン、 6−(3−t−ブチルオキシカルボニル)−アミノプロピル−(t−ブチルオキ
シカルボニル)−アミノメチル)−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジ
ン−3(4H)−オン、 6−(3−[N−メチル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノ]−プロピ
ル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−2−メチル−2H−1
,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、 6−(3−{[N−3−クロルベンジル]−(t−ブチルオキシカルボニル)−
アミノプロピル}−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−2−メ
チル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、 6−(4−{[N−3−クロルベンジル]−(t−ブチルオキシカルボニル)−
アミノ−n−ブチル}−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−2
−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、 6−(4−{[N−2−チエニルメチル]−(t−ブチルオキシカルボニル)−
アミノ−n−ブチル}−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−2
−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、 6−(5−{[N−3−クロルベンジル]−(t−ブチルオキシカルボニル)−
アミノ−n−ペンチル}−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−
2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、 6−(6−{[N−3−クロルベンジル]−(t−ブチルオキシカルボニル)−
アミノ−n−ヘキシル}−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−
2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、 6−(4−{[N−4−フルオルベンジル]−(t−ブチルオキシカルボニル)
−アミノ−n−ブチル}−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−
2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、 6−(4−{[N−3−トリフルオルベンジル]−(t−ブチルオキシカルボニ
ル)−アミノ−n−ブチル}−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル
)−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、 6−(4−{[N−オルト−ヒドロキシベンジル]−(t−ブチルオキシカルボ
ニル)−アミノ−n−ブチル}−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチ
ル)−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、 6−(5−{[N−イソプロピル]−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノ
−n−ペンチル}−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−2−メ
チル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、 6−(4−{[N−イソプロピル]−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノ
−n−ブチル}−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−2−メチ
ル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、 6−(3−{[N−イソプロピル]−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノ
−n−プロピル}−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−2−メ
チル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、 6−(4−{[N−シクロプロピル]−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミ
ノ−n−ブチル}−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−2−メ
チル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、 6−(4−{[N−シクロペンチル]−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミ
ノ−n−ブチル}−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−2−メ
チル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、 6−(4−{[N−(シクロヘキシル)−メチル]−(t−ブチルオキシカルボ
ニル)−アミノ−n−ブチル}−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチ
ル)−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、 6−(4−{[N−(シクロプロピル)−メチル]−(t−ブチルオキシカルボ
ニル)−アミノ−n−ブチル}−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチ
ル)−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、 6−(4−{[N−2,2,2−トリフルオルエチル]−(t−ブチルオキシカ
ルボニル)−アミノ−n−ブチル}−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノ
メチル)−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、 6−(4−{[N−4,4,4−トリフルオルブチル]−(t−ブチルオキシカ
ルボニル)−アミノ−n−ブチル}−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノ
メチル)−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、 6−{[4−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノ−n−ブチル}−(t−
ブチルオキシカルボニル)−アミノ}−6,7,8,9−テトラヒドロ−2−メ
チル−2H−ナフチ[2,3−b]−1,4−オキサジン−3(4H)−オン、 6−{[5−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノ−n−ペンチル}−(t
−ブチルオキシカルボニル)−アミノ}−6,7,8,9−テトラヒドロ−2−
メチル−2H−ナフチ[2,3−b]−1,4−オキサジン−3(4H)−オン
、 6−{3−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル−ベンジル−(t−
ブチルオキシカルボニル)−アミノ}−6,7,8,9−テトラヒドロ−2−メ
チル−2H−ナフチ[2,3−b]−1,4−オキサジン−3(4H)−オン、 6−{[4−(N−イソプロピル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノ)
−n−ブチル}−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノ}−6,7,8,9
−テトラヒドロ−2−メチル−2H−ナフチ[2,3−b]−1,4−オキサジ
ン−3(4H)−オン、 6−{[5−(N−イソプロピル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノ)
−n−ペンチル]−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノ}−6,7,8,
9−テトラヒドロ−2−メチル−2H−ナフチ[2,3−b]−1,4−オキサ
ジン−3(4H)−オン、 6−{[4−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノ−n−ブチル}−(t−
ブチルオキシカルボニル)−アミノ}−6,7−トリメチレン−2−メチル−2
H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、 6−{[5−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノ−n−ペンチル]−(t
−ブチルオキシカルボニル)−アミノ}−6,7−トリメチレン−2−メチル−
2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、 6−{[4−(N−イソプロピル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノ)
−n−ブチル}−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノ}−6,7−トリメ
チレン−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、 6−{[5−(N−イソプロピル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノ)
−n−ペンチル]−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノ}−6,7−トリ
メチレン−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、 6−{3−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル−ベンジル−(t−
ブチルオキシカルボニル)−アミノ}−6,7−トリメチレン−2−メチル−2
H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン。
【0099】 C 6−((3−[t−ブチルオキシカルボニル]−アミノメチル)−ベンジル− (t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−2−メチル−2H−1,4 −ベンゾオキサジン−3(4H)−チオン ジメトキシエタン12ml中の6−((3−[t−ブチルオキシカルボニル]
−アミノメチル)−ベンジル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル
)−2−メチル−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン150mgに、ラウェソ
ンス試薬192mgをRTで加え、3時間後撹拌する。濃縮及びヘキサン/エチ
ルアセテート4:1を用いるクロマトグラフィーによって、生成物140mgを
得る。収率は90%である。
−アミノメチル)−ベンジル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル
)−2−メチル−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン150mgに、ラウェソ
ンス試薬192mgをRTで加え、3時間後撹拌する。濃縮及びヘキサン/エチ
ルアセテート4:1を用いるクロマトグラフィーによって、生成物140mgを
得る。収率は90%である。
【0100】
【外2】
【0101】 同様の方法で次のものが製造される: 6−(メタ−(N−[3−チオ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン
−6−イル]−メチル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−ベ
ンジル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−2−メチル−2H
−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−チオン[MS(Cl−NH3)71
9(M+H)収率45%]ラウェソンス試薬3当量で一緒に 6−(メタ−(N−[3−ケト−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン
−6−イル]−メチル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−ベ
ンジル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−2−メチル−2H
−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−チオン 収率14%、 6−((4−[t−ブチルオキシカルボニル]−アミノメチル)−ベンジル−
(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−2−メチル−2H−1,4
−ベンゾオキサジン−3(4H)−チオン、 6−(パラ−(N−[3−チオ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン
−6−イル]−メチル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−ベ
ンジル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−2−メチル−2H
−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−チオン 収率46%と共に 6−(パラ−(N−[3−ケト−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン
−6−イル]−メチル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−ベ
ンジル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−2−メチル−2H
−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−チオン、 6−((3−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル−シクロヘキシ−
1−イル)−メチル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−2−
メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−チオン、 6−(3−(N−[3−チオ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−
6−イル]−メチル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−シク
ロヘキシ−1−イルメチル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)
−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−チオン、 6−((オメガ−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノブチル−(t−ブチ
ルオキシカルボニル)−アミノメチル)−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオ
キサジン−3(4H)−チオン、 6−((オメガ−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノペンチル−(t−ブ
チルオキシカルボニル)−アミノメチル)−2−メチル−2H−1,4−ベンゾ
オキサジン−3(4H)−チオン、 6−((オメガ−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノヘキシル−(t−ブ
チルオキシカルボニル)−アミノメチル)−2−メチル−2H−1,4−ベンゾ
オキサジン−3(4H)−チオン、 6−((3−[4−ニトロベンジル]−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミ
ノメチル)−ベンジル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−2
−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−チオン、 6−((3−[2−メチルベンジル]−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミ
ノメチル)−ベンジル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−2
−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−チオン、 6−((3−[2,4−ジクロルベンジル]−(t−ブチルオキシカルボニル)
−アミノメチル)−ベンジル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル
)−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−チオン、 6−((3−[3−クロルベンジル]−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミ
ノメチル)−ベンジル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−2
−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−チオン、 6−((3−[3,4−ジクロルベンジル]−(t−ブチルオキシカルボニル)
−アミノメチル)−ベンジル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル
)−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−チオン、 6−((3−ベンジル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−ベ
ンジル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−2−メチル−2H
−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−チオン、 6−(3−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノプロピル−(t−ブチルオ
キシカルボニル)−アミノメチル)−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサ
ジン−3(4H)−チオン、 6−(3−[N−メチル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノ]−プロピ
ル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−2−メチル−2H−1
,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−チオン、 6−(3−{[N−3−クロルベンジル]−(t−ブチルオキシカルボニル)−
アミノプロピル}−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−2−メ
チル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−チオン、 6−(4−{[N−3−クロルベンジル]−(t−ブチルオキシカルボニル)−
アミノ−n−ブチル}−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−2
−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−チオン、 6−(4−{[N−2−チエニルメチル]−(t−ブチルオキシカルボニル)−
アミノ−n−ブチル}−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−2
−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−チオン、 6−(5−{[N−3−クロルベンジル]−(t−ブチルオキシカルボニル)−
アミノ−n−ペンチル}−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−
2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−チオン、 6−(6−{[N−3−クロルベンジル]−(t−ブチルオキシカルボニル)−
アミノ−n−ヘキシル}−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−
2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−チオン、 6−(4−{[N−4−フルオルベンジル]−(t−ブチルオキシカルボニル)
−アミノ−n−ブチル}−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−
2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−チオン、 6−(4−{[N−3−トリフルオルベンジル]−(t−ブチルオキシカルボニ
ル)−アミノ−n−ブチル}−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル
)−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−チオン、 6−(4−{[N−オルト−ヒドロキシベンジル]−(t−ブチルオキシカルボ
ニル)−アミノ−n−ブチル}−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチ
ル)−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−チオン、 6−(5−{[N−イソプロピル]−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノ
−n−ペンチル}−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−2−メ
チル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−チオン、 6−(4−{[N−イソプロピル]−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノ
−n−ブチル}−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−2−メチ
ル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−チオン、 6−(3−{[N−イソプロピル]−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノ
−n−プロピル}−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−2−メ
チル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−チオン、 6−(4−{[N−シクロプロピル]−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミ
ノ−n−ブチル}−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−2−メ
チル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−チオン、 6−(4−{[N−シクロペンチル]−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミ
ノ−n−ブチル}−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−2−メ
チル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−チオン、 6−(4−{[N−(シクロヘキシル)−メチル]−(t−ブチルオキシカルボ
ニル)−アミノ−n−ブチル}−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチ
ル)−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−チオン、 6−(4−{[N−(シクロプロピル)−メチル]−(t−ブチルオキシカルボ
ニル)−アミノ−n−ブチル}−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチ
ル)−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−チオン、 6−(4−{[N−2,2,2−トリフルオルエチル]−(t−ブチルオキシカ
ルボニル)−アミノ−n−ブチル}−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノ
メチル)−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−チオン
、 6−(4−{[N−4,4,4−トリフルオルブチル]−(t−ブチルオキシカ
ルボニル)−アミノ−n−ブチル}−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノ
メチル)−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−チオン
、 6−{[4−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノ−n−ブチル}−(t−
ブチルオキシカルボニル)−アミノ}−6,7,8,9−テトラヒドロ−2−メ
チル−2H−ナフト[2,3−b]−1,4−オキサジン−3(4H)−チオン
、 6−{[5−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノ−n−ペンチル}−(t
−ブチルオキシカルボニル)−アミノ}−6,7,8,9−テトラヒドロ−2−
メチル−2H−ナフト[2,3−b]−1,4−オキサジン−3(4H)−チオ
ン、 6−{[3−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル−ベンジル−(t
−ブチルオキシカルボニル)−アミノ}−6,7,8,9−テトラヒドロ−2−
メチル−2H−ナフト[2,3−b]−1,4−オキサジン−3(4H)−チオ
ン、 6−{[4−(N−イソプロピル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノ)
−n−ブチル}−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノ}−6,7,8,9
−テトラヒドロ−2−メチル−2H−ナフト[2,3−b]−1,4−オキサジ
ン−3(4H)−チオン、 6−{[5−(N−イソプロピル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノ)
−n−ペンチル}−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノ}−6,7,8,
9−テトラヒドロ−2−メチル−2H−ナフト[2,3−b]−1,4−オキサ
ジン−3(4H)−チオン、 6−{[4−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノ−n−ブチル}−(t−
ブチルオキシカルボニル)−アミノ}−6,7−トリメチレン−2−メチル−2
H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−チオン、 6−{[5−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノ−n−ペンチル}−(t
−ブチルオキシカルボニル)−アミノ}−6,7−トリメチレン−2−メチル−
2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−チオン、 6−{[4−(N−イソプロピル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノ)
−n−ブチル]−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノ}−6,7−トリメ
チレン−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−チオン、 6−{[5−(N−イソプロピル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノ)
−n−ペンチル]−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノ}−6,7−トリ
メチレン−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−チオン
、 6−{[3−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル−ベンジル−(t
−ブチルオキシカルボニル)−アミノ}−6,7−トリメチレン−2−メチル−
2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−チオン。
−6−イル]−メチル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−ベ
ンジル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−2−メチル−2H
−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−チオン[MS(Cl−NH3)71
9(M+H)収率45%]ラウェソンス試薬3当量で一緒に 6−(メタ−(N−[3−ケト−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン
−6−イル]−メチル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−ベ
ンジル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−2−メチル−2H
−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−チオン 収率14%、 6−((4−[t−ブチルオキシカルボニル]−アミノメチル)−ベンジル−
(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−2−メチル−2H−1,4
−ベンゾオキサジン−3(4H)−チオン、 6−(パラ−(N−[3−チオ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン
−6−イル]−メチル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−ベ
ンジル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−2−メチル−2H
−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−チオン 収率46%と共に 6−(パラ−(N−[3−ケト−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン
−6−イル]−メチル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−ベ
ンジル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−2−メチル−2H
−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−チオン、 6−((3−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル−シクロヘキシ−
1−イル)−メチル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−2−
メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−チオン、 6−(3−(N−[3−チオ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−
6−イル]−メチル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−シク
ロヘキシ−1−イルメチル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)
−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−チオン、 6−((オメガ−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノブチル−(t−ブチ
ルオキシカルボニル)−アミノメチル)−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオ
キサジン−3(4H)−チオン、 6−((オメガ−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノペンチル−(t−ブ
チルオキシカルボニル)−アミノメチル)−2−メチル−2H−1,4−ベンゾ
オキサジン−3(4H)−チオン、 6−((オメガ−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノヘキシル−(t−ブ
チルオキシカルボニル)−アミノメチル)−2−メチル−2H−1,4−ベンゾ
オキサジン−3(4H)−チオン、 6−((3−[4−ニトロベンジル]−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミ
ノメチル)−ベンジル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−2
−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−チオン、 6−((3−[2−メチルベンジル]−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミ
ノメチル)−ベンジル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−2
−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−チオン、 6−((3−[2,4−ジクロルベンジル]−(t−ブチルオキシカルボニル)
−アミノメチル)−ベンジル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル
)−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−チオン、 6−((3−[3−クロルベンジル]−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミ
ノメチル)−ベンジル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−2
−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−チオン、 6−((3−[3,4−ジクロルベンジル]−(t−ブチルオキシカルボニル)
−アミノメチル)−ベンジル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル
)−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−チオン、 6−((3−ベンジル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−ベ
ンジル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−2−メチル−2H
−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−チオン、 6−(3−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノプロピル−(t−ブチルオ
キシカルボニル)−アミノメチル)−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサ
ジン−3(4H)−チオン、 6−(3−[N−メチル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノ]−プロピ
ル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−2−メチル−2H−1
,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−チオン、 6−(3−{[N−3−クロルベンジル]−(t−ブチルオキシカルボニル)−
アミノプロピル}−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−2−メ
チル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−チオン、 6−(4−{[N−3−クロルベンジル]−(t−ブチルオキシカルボニル)−
アミノ−n−ブチル}−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−2
−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−チオン、 6−(4−{[N−2−チエニルメチル]−(t−ブチルオキシカルボニル)−
アミノ−n−ブチル}−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−2
−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−チオン、 6−(5−{[N−3−クロルベンジル]−(t−ブチルオキシカルボニル)−
アミノ−n−ペンチル}−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−
2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−チオン、 6−(6−{[N−3−クロルベンジル]−(t−ブチルオキシカルボニル)−
アミノ−n−ヘキシル}−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−
2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−チオン、 6−(4−{[N−4−フルオルベンジル]−(t−ブチルオキシカルボニル)
−アミノ−n−ブチル}−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−
2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−チオン、 6−(4−{[N−3−トリフルオルベンジル]−(t−ブチルオキシカルボニ
ル)−アミノ−n−ブチル}−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル
)−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−チオン、 6−(4−{[N−オルト−ヒドロキシベンジル]−(t−ブチルオキシカルボ
ニル)−アミノ−n−ブチル}−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチ
ル)−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−チオン、 6−(5−{[N−イソプロピル]−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノ
−n−ペンチル}−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−2−メ
チル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−チオン、 6−(4−{[N−イソプロピル]−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノ
−n−ブチル}−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−2−メチ
ル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−チオン、 6−(3−{[N−イソプロピル]−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノ
−n−プロピル}−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−2−メ
チル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−チオン、 6−(4−{[N−シクロプロピル]−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミ
ノ−n−ブチル}−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−2−メ
チル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−チオン、 6−(4−{[N−シクロペンチル]−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミ
ノ−n−ブチル}−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−2−メ
チル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−チオン、 6−(4−{[N−(シクロヘキシル)−メチル]−(t−ブチルオキシカルボ
ニル)−アミノ−n−ブチル}−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチ
ル)−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−チオン、 6−(4−{[N−(シクロプロピル)−メチル]−(t−ブチルオキシカルボ
ニル)−アミノ−n−ブチル}−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチ
ル)−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−チオン、 6−(4−{[N−2,2,2−トリフルオルエチル]−(t−ブチルオキシカ
ルボニル)−アミノ−n−ブチル}−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノ
メチル)−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−チオン
、 6−(4−{[N−4,4,4−トリフルオルブチル]−(t−ブチルオキシカ
ルボニル)−アミノ−n−ブチル}−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノ
メチル)−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−チオン
、 6−{[4−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノ−n−ブチル}−(t−
ブチルオキシカルボニル)−アミノ}−6,7,8,9−テトラヒドロ−2−メ
チル−2H−ナフト[2,3−b]−1,4−オキサジン−3(4H)−チオン
、 6−{[5−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノ−n−ペンチル}−(t
−ブチルオキシカルボニル)−アミノ}−6,7,8,9−テトラヒドロ−2−
メチル−2H−ナフト[2,3−b]−1,4−オキサジン−3(4H)−チオ
ン、 6−{[3−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル−ベンジル−(t
−ブチルオキシカルボニル)−アミノ}−6,7,8,9−テトラヒドロ−2−
メチル−2H−ナフト[2,3−b]−1,4−オキサジン−3(4H)−チオ
ン、 6−{[4−(N−イソプロピル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノ)
−n−ブチル}−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノ}−6,7,8,9
−テトラヒドロ−2−メチル−2H−ナフト[2,3−b]−1,4−オキサジ
ン−3(4H)−チオン、 6−{[5−(N−イソプロピル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノ)
−n−ペンチル}−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノ}−6,7,8,
9−テトラヒドロ−2−メチル−2H−ナフト[2,3−b]−1,4−オキサ
ジン−3(4H)−チオン、 6−{[4−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノ−n−ブチル}−(t−
ブチルオキシカルボニル)−アミノ}−6,7−トリメチレン−2−メチル−2
H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−チオン、 6−{[5−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノ−n−ペンチル}−(t
−ブチルオキシカルボニル)−アミノ}−6,7−トリメチレン−2−メチル−
2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−チオン、 6−{[4−(N−イソプロピル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノ)
−n−ブチル]−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノ}−6,7−トリメ
チレン−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−チオン、 6−{[5−(N−イソプロピル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノ)
−n−ペンチル]−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノ}−6,7−トリ
メチレン−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−チオン
、 6−{[3−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル−ベンジル−(t
−ブチルオキシカルボニル)−アミノ}−6,7−トリメチレン−2−メチル−
2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−チオン。
【0102】 例1 6−((3−[t−ブチルオキシカルボニル]−アミノメチル)−ベンジル− (t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−3−アミノ−2−メチル− 2H−1,4−ベンゾオキサジン 6−((3−[t−ブチルオキシカルボニル]−アミノメチル)−ベンジル−
(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−2−メチル−1,4−ベン
ゾオキサジン−3−チオン140mgを、メタノール中の飽和アンモニア−溶液
(市販で得られる)50ml中で撹拌する。室温で1日間後に、濃縮によって粗
生成物を得る。酢酸エステルでのカラムクロマトグラフィーによって生成物を精
製する。収率75%を得る。
(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−2−メチル−1,4−ベン
ゾオキサジン−3−チオン140mgを、メタノール中の飽和アンモニア−溶液
(市販で得られる)50ml中で撹拌する。室温で1日間後に、濃縮によって粗
生成物を得る。酢酸エステルでのカラムクロマトグラフィーによって生成物を精
製する。収率75%を得る。
【0103】
【外3】
【0104】 同様の方法で次のものが製造される: 6−(メタ−(N−[3−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジ
ン−6−イル]−メチル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−
ベンジル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−3−アミノ−2
−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン 収率95%。
ン−6−イル]−メチル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−
ベンジル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−3−アミノ−2
−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン 収率95%。
【0105】
【外4】
【0106】 6−(メタ−(N−[3−ケト−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン
−6−イル]−メチル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−ベ
ンジル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−3−アミノ−2−
メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン 収率90%、 MS(Cl−NH3)686m/z(M+1)、 6−((4−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−ベンジル−(
t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−3−アミノ−2−メチル−2
H−1,4−ベンゾオキサジン、 6−(パラ−(N−[3−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジ
ン−6−イル]−メチル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−
ベンジル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−3−アミノ−2
−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン
−6−イル]−メチル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−ベ
ンジル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−3−アミノ−2−
メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン 収率90%、 MS(Cl−NH3)686m/z(M+1)、 6−((4−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−ベンジル−(
t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−3−アミノ−2−メチル−2
H−1,4−ベンゾオキサジン、 6−(パラ−(N−[3−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジ
ン−6−イル]−メチル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−
ベンジル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−3−アミノ−2
−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン
【0107】
【外5】
【0108】 6−(パラ−(N−[3−ケト−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン
−6−イル]−メチル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−ベ
ンジル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−3−アミノ−2−
メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン、 6−((3−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル−シクロヘキシ−
1−イル)−メチル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−3−
アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン MS(Cl−チオグリセリン)517m/z(M+1)、 6−(3−(N−[3−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン
−6−イル]−メチル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−シ
クロヘキシ−1−イル−メチル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチ
ル)−3−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン、 6−((オメガ−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノブチル−(t−ブチ
ルオキシカルボニル)−アミノメチル)−3−アミノ−2−メチル−2H−1,
4−ベンゾオキサジン、 6−((オメガ−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノペンチル−(t−ブ
チルオキシカルボニル)−アミノメチル)−3−アミノ−2−メチル−2H−1
,4−ベンゾオキサジン、 6−((オメガ−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノヘキシル−(t−ブ
チルオキシカルボニル)−アミノメチル)−3−アミノ−2−メチル−2H−1
,4−ベンゾオキサジン、 6−((3−[4−ニトロベンジル]−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミ
ノメチル)−ベンジル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−3
−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン、 6−((3−[2−メチルベンジル]−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミ
ノメチル)−ベンジル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−3
−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン、 6−((3−[2,4−ジクロルベンジル]−(t−ブチルオキシカルボニル)
−アミノメチル)−ベンジル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル
)−3−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン、 6−((3−[3−クロルベンジル]−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミ
ノメチル)−ベンジル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−3
−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン、 6−((3−[3,4−ジクロルベンジル]−(t−ブチルオキシカルボニル)
−アミノメチル)−ベンジル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル
)−3−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン、 6−((3−ベンジル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−ベ
ンジル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−3−アミノ−2−
メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン、 6−(3−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノプロピル−(t−ブチルオ
キシカルボニル)−アミノメチル)−3−アミノ−2−メチル−2H−1,4−
ベンゾオキサジン、 6−(3−[N−メチル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノ]−プロピ
ル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−3−アミノ−2−メチ
ル−2H−1,4−ベンゾオキサジン、 6−(3−{[N−3−クロルベンジル]−(t−ブチルオキシカルボニル)−
アミノプロピル}−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−3−ア
ミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン、 6−(4−{[N−3−クロルベンジル]−(t−ブチルオキシカルボニル)−
アミノ−n−ブチル}−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−3
−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン、 6−(4−{[N−2−チエニルメチル]−(t−ブチルオキシカルボニル)−
アミノ−n−ブチル}−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−3
−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン、 6−(5−{[N−3−クロルベンジル]−(t−ブチルオキシカルボニル)−
アミノ−n−ペンチル}−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−
3−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン、 6−(6−{[N−3−クロルベンジル]−(t−ブチルオキシカルボニル)−
アミノ−n−ヘキシル}−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−
3−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン、 6−(4−{[N−4−フルオルベンジル]−(t−ブチルオキシカルボニル)
−アミノ−n−ブチル}−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−
3−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン、 6−(4−{[N−3−トリフルオルベンジル]−(t−ブチルオキシカルボニ
ル)−アミノ−n−ブチル}−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル
)−3−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン、 ルボニル)−アミノ−n−ブチル}−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノ
メチル)−3−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン、 6−(5−{[N−イソプロピル]−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノ
−n−ペンチル}−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−3−ア
ミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン、 6−(4−{[N−イソプロピル]−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノ
n−ブチル}−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−3−アミノ
−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン、 6−(3−{[N−イソプロピル]−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノ
−n−プロピル}−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−3−ア
ミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン、 6−(4−{[N−シクロプロピル]−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミ
ノ−n−ブチル}−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−3−ア
ミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン、 6−(4−{[N−シクロペンチル]−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミ
ノ−n−ブチル}−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−3−ア
ミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン、 6−(4−{[N−(シクロヘキシル)−メチル]−(t−ブチルオキシカルボ
ニル)−アミノ−n−ブチル}−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチ
ル)−3−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン、 6−(4−{[N−(シクロプロピル)−メチル]−(t−ブチルオキシカルボ
ニル)−アミノ−n−ブチル}−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチ
ル)−3−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン、 6−(4−{[N−2,2,2−トリフルオルエチル]−(t−ブチルオキシカ
ルボニル)−アミノ−n−ブチル}−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノ
メチル)−3−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン、 6−(4−{[N−4,4,4−トリフルオルブチル]−(t−ブチルオキシカ
ルボニル)−アミノ−n−ブチル}−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノ
メチル)−3−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン、 6−{[4−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノ−n−ブチル}−(t−
ブチルオキシカルボニル)−アミノ}−6,7,8,9−テトラヒドロ−3−ア
ミノ−2−メチル−2H−ナフチ[2,3−b]−1,4−オキサジン、 6−{[5−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノ−n−ペンチル}−(t
−ブチルオキシカルボニル)−アミノ}−6,7,8,9−テトラヒドロ−3−
アミノ−2−メチル−2H−ナフチ[2,3−b]−1,4−オキサジン、 6−{3−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル−ベンジル−(t−
ブチルオキシカルボニル)−アミノ}−6,7,8,9−テトラヒドロ−3−ア
ミノ−2−メチル−2H−ナフチ[2,3−b]−1,4−オキサジン、 6−{[4−(N−イソプロピル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノ)
−n−ブチル]−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノ}−6,7,8,9
−テトラヒドロ−3−アミノ−2−メチル−2H−ナフチ[2,3−b]−1,
4−オキサジン、 6−{[5−(N−イソプロピル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノ)
−n−ペンチル]−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノ}−6,7,8,
9−テトラヒドロ−3−アミノ−2−メチル−2H−ナフチ[2,3−b]−1
,4−オキサジン、 6−{[4−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノ−n−ブチル]−(t−
ブチルオキシカルボニル)−アミノ}−6,7−トリメチレン−3−アミノ−2
−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン、 6−{[5−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノ−n−ペンチル]−(t
−ブチルオキシカルボニル)−アミノ}−6,7−トリメチレン−3−アミノ−
2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン、 6−{[4−(N−イソプロピル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノ−
n−ブチル]−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノ}−6,7−トリメチ
レン−3−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン、 6−{[5−(N−イソプロピル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノ)
−n−ペンチル]−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノ}−6,7−トリ
メチレン−3−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン、 6−{3−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル−ベンジル−(t−
ブチルオキシカルボニル)−アミノ}−6,7−トリメチレン−3−アミノ−2
−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン。
−6−イル]−メチル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−ベ
ンジル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−3−アミノ−2−
メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン、 6−((3−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル−シクロヘキシ−
1−イル)−メチル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−3−
アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン MS(Cl−チオグリセリン)517m/z(M+1)、 6−(3−(N−[3−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン
−6−イル]−メチル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−シ
クロヘキシ−1−イル−メチル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチ
ル)−3−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン、 6−((オメガ−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノブチル−(t−ブチ
ルオキシカルボニル)−アミノメチル)−3−アミノ−2−メチル−2H−1,
4−ベンゾオキサジン、 6−((オメガ−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノペンチル−(t−ブ
チルオキシカルボニル)−アミノメチル)−3−アミノ−2−メチル−2H−1
,4−ベンゾオキサジン、 6−((オメガ−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノヘキシル−(t−ブ
チルオキシカルボニル)−アミノメチル)−3−アミノ−2−メチル−2H−1
,4−ベンゾオキサジン、 6−((3−[4−ニトロベンジル]−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミ
ノメチル)−ベンジル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−3
−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン、 6−((3−[2−メチルベンジル]−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミ
ノメチル)−ベンジル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−3
−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン、 6−((3−[2,4−ジクロルベンジル]−(t−ブチルオキシカルボニル)
−アミノメチル)−ベンジル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル
)−3−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン、 6−((3−[3−クロルベンジル]−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミ
ノメチル)−ベンジル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−3
−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン、 6−((3−[3,4−ジクロルベンジル]−(t−ブチルオキシカルボニル)
−アミノメチル)−ベンジル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル
)−3−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン、 6−((3−ベンジル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−ベ
ンジル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−3−アミノ−2−
メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン、 6−(3−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノプロピル−(t−ブチルオ
キシカルボニル)−アミノメチル)−3−アミノ−2−メチル−2H−1,4−
ベンゾオキサジン、 6−(3−[N−メチル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノ]−プロピ
ル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−3−アミノ−2−メチ
ル−2H−1,4−ベンゾオキサジン、 6−(3−{[N−3−クロルベンジル]−(t−ブチルオキシカルボニル)−
アミノプロピル}−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−3−ア
ミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン、 6−(4−{[N−3−クロルベンジル]−(t−ブチルオキシカルボニル)−
アミノ−n−ブチル}−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−3
−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン、 6−(4−{[N−2−チエニルメチル]−(t−ブチルオキシカルボニル)−
アミノ−n−ブチル}−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−3
−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン、 6−(5−{[N−3−クロルベンジル]−(t−ブチルオキシカルボニル)−
アミノ−n−ペンチル}−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−
3−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン、 6−(6−{[N−3−クロルベンジル]−(t−ブチルオキシカルボニル)−
アミノ−n−ヘキシル}−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−
3−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン、 6−(4−{[N−4−フルオルベンジル]−(t−ブチルオキシカルボニル)
−アミノ−n−ブチル}−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−
3−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン、 6−(4−{[N−3−トリフルオルベンジル]−(t−ブチルオキシカルボニ
ル)−アミノ−n−ブチル}−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル
)−3−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン、 ルボニル)−アミノ−n−ブチル}−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノ
メチル)−3−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン、 6−(5−{[N−イソプロピル]−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノ
−n−ペンチル}−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−3−ア
ミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン、 6−(4−{[N−イソプロピル]−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノ
n−ブチル}−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−3−アミノ
−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン、 6−(3−{[N−イソプロピル]−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノ
−n−プロピル}−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−3−ア
ミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン、 6−(4−{[N−シクロプロピル]−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミ
ノ−n−ブチル}−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−3−ア
ミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン、 6−(4−{[N−シクロペンチル]−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミ
ノ−n−ブチル}−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−3−ア
ミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン、 6−(4−{[N−(シクロヘキシル)−メチル]−(t−ブチルオキシカルボ
ニル)−アミノ−n−ブチル}−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチ
ル)−3−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン、 6−(4−{[N−(シクロプロピル)−メチル]−(t−ブチルオキシカルボ
ニル)−アミノ−n−ブチル}−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチ
ル)−3−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン、 6−(4−{[N−2,2,2−トリフルオルエチル]−(t−ブチルオキシカ
ルボニル)−アミノ−n−ブチル}−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノ
メチル)−3−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン、 6−(4−{[N−4,4,4−トリフルオルブチル]−(t−ブチルオキシカ
ルボニル)−アミノ−n−ブチル}−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノ
メチル)−3−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン、 6−{[4−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノ−n−ブチル}−(t−
ブチルオキシカルボニル)−アミノ}−6,7,8,9−テトラヒドロ−3−ア
ミノ−2−メチル−2H−ナフチ[2,3−b]−1,4−オキサジン、 6−{[5−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノ−n−ペンチル}−(t
−ブチルオキシカルボニル)−アミノ}−6,7,8,9−テトラヒドロ−3−
アミノ−2−メチル−2H−ナフチ[2,3−b]−1,4−オキサジン、 6−{3−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル−ベンジル−(t−
ブチルオキシカルボニル)−アミノ}−6,7,8,9−テトラヒドロ−3−ア
ミノ−2−メチル−2H−ナフチ[2,3−b]−1,4−オキサジン、 6−{[4−(N−イソプロピル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノ)
−n−ブチル]−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノ}−6,7,8,9
−テトラヒドロ−3−アミノ−2−メチル−2H−ナフチ[2,3−b]−1,
4−オキサジン、 6−{[5−(N−イソプロピル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノ)
−n−ペンチル]−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノ}−6,7,8,
9−テトラヒドロ−3−アミノ−2−メチル−2H−ナフチ[2,3−b]−1
,4−オキサジン、 6−{[4−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノ−n−ブチル]−(t−
ブチルオキシカルボニル)−アミノ}−6,7−トリメチレン−3−アミノ−2
−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン、 6−{[5−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノ−n−ペンチル]−(t
−ブチルオキシカルボニル)−アミノ}−6,7−トリメチレン−3−アミノ−
2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン、 6−{[4−(N−イソプロピル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノ−
n−ブチル]−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノ}−6,7−トリメチ
レン−3−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン、 6−{[5−(N−イソプロピル−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノ)
−n−ペンチル]−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノ}−6,7−トリ
メチレン−3−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン、 6−{3−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル−ベンジル−(t−
ブチルオキシカルボニル)−アミノ}−6,7−トリメチレン−3−アミノ−2
−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン。
【0109】 例2 6−((3−アミノメチル)−ベンジル−アミノメチル)−3−アミノ−2− メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン三塩酸塩 6−((3−[t−ブチルオキシカルボニル]−アミノメチル)−ベンジル−
(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−3−アミノ−2−メチル−
2H−1,4−ベンゾオキサジン95mgを、ジオキサン3ml中で、4n塩酸
(ジオキサン中の溶液)2mlと共に撹拌する。12時間後に、少量の酢酸エチ
ルで希釈し、結晶を吸引濾過し、少量の酢酸エチルで洗浄し、真空中で乾燥させ
る。生成物66mgが得られる(収率92%)。
(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノメチル)−3−アミノ−2−メチル−
2H−1,4−ベンゾオキサジン95mgを、ジオキサン3ml中で、4n塩酸
(ジオキサン中の溶液)2mlと共に撹拌する。12時間後に、少量の酢酸エチ
ルで希釈し、結晶を吸引濾過し、少量の酢酸エチルで洗浄し、真空中で乾燥させ
る。生成物66mgが得られる(収率92%)。
【0110】
【外6】
【0111】 同様の方法で次のものが製造される: 6−(メタ−(N−[3−ケト−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン
−6−イル]−メチル−アミノメチル)−ベンジル−アミノメチル)−3−アミ
ノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン三塩酸塩 収率99%
−6−イル]−メチル−アミノメチル)−ベンジル−アミノメチル)−3−アミ
ノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン三塩酸塩 収率99%
【0112】
【外7】
【0113】 6−(メタ−(N−[3−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジ
ン−6−イル]−メチル−アミノメチル)−ベンジル−アミノメチル)−3−ア
ミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン三塩酸塩(HCl含量は一
定ではない) 収率87%
ン−6−イル]−メチル−アミノメチル)−ベンジル−アミノメチル)−3−ア
ミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン三塩酸塩(HCl含量は一
定ではない) 収率87%
【0114】
【外8】
【0115】 6−((4−アミノメチル)−ベンジル−アミノメチル)−3−アミノ−2−メ
チル−2H−1,4−ベンゾオキサジン三塩酸塩、 6−(パラ−(N−[3−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジ
ン−6−イル]−メチル−アミノメチル)−ベンジル−アミノメチル)−3−ア
ミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン三塩酸塩(HCl含量は一
定ではない)
チル−2H−1,4−ベンゾオキサジン三塩酸塩、 6−(パラ−(N−[3−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジ
ン−6−イル]−メチル−アミノメチル)−ベンジル−アミノメチル)−3−ア
ミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン三塩酸塩(HCl含量は一
定ではない)
【0116】
【外9】
【0117】 6−(パラ−(N−[3−ケト−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン
−6−イル]−メチル−アミノメチル)−ベンジル−アミノメチル)−3−アミ
ノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン三塩酸塩、 6−((3−アミノメチル−シクロヘキシ−1−イル)−メチル−アミノメチル
)−3−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン三塩酸塩
−6−イル]−メチル−アミノメチル)−ベンジル−アミノメチル)−3−アミ
ノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン三塩酸塩、 6−((3−アミノメチル−シクロヘキシ−1−イル)−メチル−アミノメチル
)−3−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン三塩酸塩
【0118】
【外10】
【0119】 6−(3−(N−[3−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン
−6−イル)−メチル−アミノメチル)−シクロヘキシ−1−イルメチル−アミ
ノメチル)−3−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン三塩酸
塩(HCl含量は一定ではない)、 6−((オメガ−アミノブチル−アミノメチル)−3−アミノ−2−メチル−2
H−1,4−ベンゾオキサジン三塩酸塩、 6−((オメガ−アミノペンチル−アミノメチル)−3−アミノ−2−メチル−
2H−1,4−ベンゾオキサジン三塩酸塩 収率84%
−6−イル)−メチル−アミノメチル)−シクロヘキシ−1−イルメチル−アミ
ノメチル)−3−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン三塩酸
塩(HCl含量は一定ではない)、 6−((オメガ−アミノブチル−アミノメチル)−3−アミノ−2−メチル−2
H−1,4−ベンゾオキサジン三塩酸塩、 6−((オメガ−アミノペンチル−アミノメチル)−3−アミノ−2−メチル−
2H−1,4−ベンゾオキサジン三塩酸塩 収率84%
【0120】
【外11】
【0121】 6−((オメガ−アミノヘキシル−アミノメチル)−3−アミノ−2−メチル−
2H−1,4−ベンゾオキサジン三塩酸塩、 6−((3−[4−ニトロベンジル]−アミノメチル)−ベンジルアミノメチル
)−3−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン三塩酸塩
2H−1,4−ベンゾオキサジン三塩酸塩、 6−((3−[4−ニトロベンジル]−アミノメチル)−ベンジルアミノメチル
)−3−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン三塩酸塩
【0122】
【外12】
【0123】 6−((3−[2−メチルベンジル]−アミノメチル)−ベンジルアミノメチル
)−3−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン三塩酸塩、 6−((3−[2,4−ジクロルベンジル]−アミノメチル)−ベンジルアミノ
メチル)−3−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン三塩酸塩
、 6−((3−[3−クロルベンジル]−アミノメチル)−ベンジルアミノメチル
)−3−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン三塩酸塩、 6−((3−[3,4−ジクロルベンジル]−アミノメチル)−ベンジルアミノ
メチル)−3−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン三塩酸塩
、 6−((3−ベンジルアミノメチル)−ベンジルアミノメチル)−3−アミノ−
2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン三塩酸塩、 6−(3−アミノプロピル−アミノメチル)−3−アミノ−2−メチル−2H−
1,4−ベンゾオキサジン三塩酸塩、 6−(3−[N−メチルアミノ]−プロピル−アミノメチル)−3−アミノ−2
−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン三塩酸塩
)−3−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン三塩酸塩、 6−((3−[2,4−ジクロルベンジル]−アミノメチル)−ベンジルアミノ
メチル)−3−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン三塩酸塩
、 6−((3−[3−クロルベンジル]−アミノメチル)−ベンジルアミノメチル
)−3−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン三塩酸塩、 6−((3−[3,4−ジクロルベンジル]−アミノメチル)−ベンジルアミノ
メチル)−3−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン三塩酸塩
、 6−((3−ベンジルアミノメチル)−ベンジルアミノメチル)−3−アミノ−
2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン三塩酸塩、 6−(3−アミノプロピル−アミノメチル)−3−アミノ−2−メチル−2H−
1,4−ベンゾオキサジン三塩酸塩、 6−(3−[N−メチルアミノ]−プロピル−アミノメチル)−3−アミノ−2
−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン三塩酸塩
【0124】
【外13】
【0125】 6−(3−{[N−3−クロルベンジル]−アミノプロピル}−アミノメチル)
−3−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン三塩酸塩
−3−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン三塩酸塩
【0126】
【外14】
【0127】 6−(4−{[N−3−クロルベンジル]−アミノ−n−ブチル}−アミノメチ
ル)−3−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン三塩酸塩
ル)−3−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン三塩酸塩
【0128】
【外15】
【0129】 6−(4−{[N−2−チエニルメチル]−アミノ−n−ブチル}−アミノメチ
ル)−3−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン三塩酸塩
ル)−3−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン三塩酸塩
【0130】
【外16】
【0131】 6−(5−{[N−3−クロルベンジル]−アミノ−n−ペンチル}−アミノメ
チル)−3−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン三塩酸塩
チル)−3−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン三塩酸塩
【0132】
【外17】
【0133】 6−(6−{[N−3−クロルベンジル]−アミノ−n−ヘキシル}−アミノメ
チル)−3−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン三塩酸塩、 6−(4−{[N−4−フルオルベンジル]−アミノ−n−ブチル}−アミノメ
チル)−3−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン三塩酸塩
チル)−3−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン三塩酸塩、 6−(4−{[N−4−フルオルベンジル]−アミノ−n−ブチル}−アミノメ
チル)−3−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン三塩酸塩
【0134】
【外18】
【0135】 6−(4−{[N−3−トリフルオルベンジル]−アミノ−n−ブチル}−アミ
ノメチル)−3−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン三塩酸
塩
ノメチル)−3−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン三塩酸
塩
【0136】
【外19】
【0137】 6−(4−{[N−オルト−ヒドロキシベンジル]−アミノ−n−ブチル}−ア
ミノメチル)−3−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン三塩
酸塩、 6−(5−{[N−イソプロピル]−アミノ−n−ペンチル}−アミノメチル)
−3−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン三塩酸塩
ミノメチル)−3−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン三塩
酸塩、 6−(5−{[N−イソプロピル]−アミノ−n−ペンチル}−アミノメチル)
−3−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン三塩酸塩
【0138】
【外20】
【0139】 6−(4−{[N−イソプロピル]−アミノ−n−ブチル}−アミノメチル)−
3−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン三塩酸塩
3−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン三塩酸塩
【0140】
【外21】
【0141】 6−(3−{[N−イソプロピル]−アミノ−n−プロピル}−アミノメチル)
−3−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン三塩酸塩
−3−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン三塩酸塩
【0142】
【外22】
【0143】 6−(4−{[N−シクロプロピル]−アミノ−n−ブチル}−アミノメチル)
−3−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン三塩酸塩、 6−(4−{[N−シクロペンチル]−アミノ−n−ブチル}−アミノメチル)
−3−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン三塩酸塩
−3−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン三塩酸塩、 6−(4−{[N−シクロペンチル]−アミノ−n−ブチル}−アミノメチル)
−3−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン三塩酸塩
【0144】
【外23】
【0145】 6−(4−{[N−(シクロヘキシル)−メチル]−アミノ−n−ブチル}−ア
ミノメチル)−3−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン三塩
酸塩
ミノメチル)−3−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン三塩
酸塩
【0146】
【外24】
【0147】 6−(4−{[N−(シクロプロピル)−メチル]−アミノ−n−ブチル}−ア
ミノメチル)−3−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン三塩
酸塩、 6−(4−{[N−2,2,2−トリフルオルエチル]−アミノ−n−ブチル}
−アミノメチル)−3−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン
三塩酸塩
ミノメチル)−3−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン三塩
酸塩、 6−(4−{[N−2,2,2−トリフルオルエチル]−アミノ−n−ブチル}
−アミノメチル)−3−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン
三塩酸塩
【0148】
【外25】
【0149】 6−(4−{[N−4,4,4−トリフルオルブチル]−アミノ−n−ブチル}
−アミノメチル)−3−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン
三塩酸塩、 6−{[4−アミノ−n−ブチル]−アミノ}−6,7,8,9−テトラヒドロ
−3−アミノ−2−メチル−2H−ナフチ[2,3−b]−1,4−オキサジン
三塩酸塩、 6−{[5−アミノ−n−ペンチル]−アミノ}−6,7,8,9−テトラヒド
ロ−3−アミノ−2−メチル−2H−ナフチ[2,3−b]−1,4−オキサジ
ン三塩酸塩、 6−{[3−アミノメチル]−ベンジルアミノ}−6,7,8,9−テトラヒド
ロ−3−アミノ−2−メチル−2H−ナフチ[2,3−b]−1,4−オキサジ
ン三塩酸塩
−アミノメチル)−3−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン
三塩酸塩、 6−{[4−アミノ−n−ブチル]−アミノ}−6,7,8,9−テトラヒドロ
−3−アミノ−2−メチル−2H−ナフチ[2,3−b]−1,4−オキサジン
三塩酸塩、 6−{[5−アミノ−n−ペンチル]−アミノ}−6,7,8,9−テトラヒド
ロ−3−アミノ−2−メチル−2H−ナフチ[2,3−b]−1,4−オキサジ
ン三塩酸塩、 6−{[3−アミノメチル]−ベンジルアミノ}−6,7,8,9−テトラヒド
ロ−3−アミノ−2−メチル−2H−ナフチ[2,3−b]−1,4−オキサジ
ン三塩酸塩
【0150】
【外26】
【0151】 6−{[4−(N−イソプロピルアミノ)−n−ブチル]−アミノ}−6,7,
8,9−テトラヒドロ−3−アミノ−2−メチル−2H−ナフチ[2,3−b]
−1,4−オキサジン三塩酸塩、 6−{[5−(N−イソプロピルアミノ)−n−ペンチル]−アミノ}−6,7
,8,9−テトラヒドロ−3−アミノ−2−メチル−2H−ナフチ[2,3−b
]−1,4−オキサジン三塩酸塩
8,9−テトラヒドロ−3−アミノ−2−メチル−2H−ナフチ[2,3−b]
−1,4−オキサジン三塩酸塩、 6−{[5−(N−イソプロピルアミノ)−n−ペンチル]−アミノ}−6,7
,8,9−テトラヒドロ−3−アミノ−2−メチル−2H−ナフチ[2,3−b
]−1,4−オキサジン三塩酸塩
【0152】
【外27】
【0153】 6−{[4−アミノ−n−ブチル]−アミノ}−6,7−トリメチレン−3−ア
ミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン三塩酸塩、 6−{[5−アミノ−n−ペンチル]−アミノ}−6,7−トリメチレン−3−
アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン三塩酸塩、 6−{[4−(N−イソプロピルアミノ)−n−ブチル]−アミノ}−6,7−
トリメチレン−3−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン三塩
酸塩
ミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン三塩酸塩、 6−{[5−アミノ−n−ペンチル]−アミノ}−6,7−トリメチレン−3−
アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン三塩酸塩、 6−{[4−(N−イソプロピルアミノ)−n−ブチル]−アミノ}−6,7−
トリメチレン−3−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン三塩
酸塩
【0154】
【外28】
【0155】 6−{[5−(N−イソプロピルアミノ)−n−ペンチル]−アミノ}−6,7
−トリメチレン−3−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン三
塩酸塩、 6−{[3−アミノメチル]−ベンジルアミノ}−6,7−トリメチレン−3−
アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン三塩酸塩。
−トリメチレン−3−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン三
塩酸塩、 6−{[3−アミノメチル]−ベンジルアミノ}−6,7−トリメチレン−3−
アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン三塩酸塩。
【0156】 常法によって、次のものを得る: 6−(5−{[N−イソプロピル]−アミノ−n−ペンチル}−アミノメチル)
−3−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン琥珀酸塩[化学量
論的量1〜1.5倍]融点:119.4℃、 6−(5−{[N−イソプロピル]−アミノ−n−ペンチル}−アミノメチル)
−3−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジントリスプロピオン
酸塩、融点:134.9℃、 6−(5−{[N−イソプロピル]−アミノ−n−ペンチル}−アミノメチル)
−3−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン蓚酸塩[化学量論
的量1〜1.5倍]融点:215.2℃。
−3−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン琥珀酸塩[化学量
論的量1〜1.5倍]融点:119.4℃、 6−(5−{[N−イソプロピル]−アミノ−n−ペンチル}−アミノメチル)
−3−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジントリスプロピオン
酸塩、融点:134.9℃、 6−(5−{[N−イソプロピル]−アミノ−n−ペンチル}−アミノメチル)
−3−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン蓚酸塩[化学量論
的量1〜1.5倍]融点:215.2℃。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考) A61P 3/10 A61P 3/10 9/00 9/00 13/00 13/00 17/06 17/06 19/02 19/02 25/00 25/00 25/06 25/06 25/08 25/08 25/16 25/16 25/18 25/18 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 29/00 29/00 101 101 37/06 37/06 43/00 111 43/00 111 C07D 265/34 C07D 265/34 319/20 319/20 413/12 413/12 (81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY, DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I T,LU,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GW,ML, MR,NE,SN,TD,TG),AP(GH,GM,K E,LS,MW,SD,SL,SZ,TZ,UG,ZW ),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,MD,RU, TJ,TM),AE,AL,AM,AT,AU,AZ, BA,BB,BG,BR,BY,CA,CH,CN,C R,CU,CZ,DK,DM,EE,ES,FI,GB ,GD,GE,GH,GM,HR,HU,ID,IL, IN,IS,JP,KE,KG,KP,KR,KZ,L C,LK,LR,LS,LT,LU,LV,MD,MG ,MK,MN,MW,MX,NO,NZ,PL,PT, RO,RU,SD,SE,SG,SI,SK,SL,T J,TM,TR,TT,UA,UG,US,UZ,VN ,YU,ZA,ZW (72)発明者 シュテファン ヤロッホ ドイツ連邦共和国 ベルリン シュリュー ターシュトラーセ 65 (72)発明者 デトレフ ズュルツレ ドイツ連邦共和国 ベルリン シャイナー ヴェーク 4 (72)発明者 マルグリット ヒルマン ドイツ連邦共和国 ベルリン グリューン ラントヴェーク 3アー (72)発明者 ジェラルディーン アン バートン ドイツ連邦共和国 ベルリン ゼーゲフェ ルダー ヴェーク 235 (72)発明者 フィオナ マクダガル マクドーナルド ドイツ連邦共和国 ベルリン モールンガ ー アレー 6ベー Fターム(参考) 4C022 LA04 4C056 AA02 AB01 AC03 AD03 AD07 AE02 AF05 EA03 EB02 ED08 4C063 AA01 BB09 CC82 DD54 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BA15 BC74 GA02 GA09 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA06 ZA08 ZA12 ZA16 ZA18 ZA36 ZA75 ZA81 ZA89 ZA96 ZB08 ZB11 ZB15 ZC20 ZC35
Claims (15)
- 【請求項1】 式I: 【化1】 [式中、 Xは、O、SOm又はSeを表わし、 R1は、−(CHR9)n−NR7−A−NR8−Bを表わし、 R2は、水素であるか、又は R1及びR2は、隣接する2個の炭素原子と一緒になって、5−、6−、7−
又は8員環を形成し、この環は、単環又は二環状で、飽和又は不飽和であり、そ
の際、1又は2個のCH2−基は、酸素又はカルボニルで代えられていてよく、
かつこの環は、−(CHR9)r−NR7−A−NR8−Bで置換されていて、
C1〜4−アルキルで置換されていてよく、 R3は、水素、ハロゲン、NO2、シアノ、CF3、−OCF3、−S−R9 、−O−R9、C3〜7−シクロアルキル、−NR9−C(=NR10)−R1 1 、−NH−CS−NR12R13、NH−CO−NR12R13、−SO2N
R12R13、−CO−NR12R13、−CO−R14、NR15R16、C 6〜10 −アリール(これは、場合によりハロゲン、シアノ、C1〜4−アルキ
ル、−S−R9又は−O−R9で置換されている)、 1〜4個の酸素−、硫黄−又は窒素原子を有する5−又は6員のヘテロアリール
、 C1〜6−アルキル(これは、場合によりハロゲン、−OR9、−SR9、−N
R12R13、=NR12、=NOC1〜6−アルキル、=N−NH−アリール
、フェニル、C3〜7−シクロアルキル又は5−又は6員のヘテロアリールで置
換されている)、 C2〜6−アルケニル(これは、場合によりハロゲン、CONH2、C≡N又は
フェニルで置換されている)、 C2〜6−アルキニル(これは、場合によりハロゲン、CONH2、C≡N又は
フェニルで置換されている)を表わし、 R4は、水素又はアシルであり、 R5及びR6は、相互に無関係で、水素、C3〜7−シクロアルキル、フェニ
ル、C1〜6−アルキル−、C2〜6−アルケニル−又はC2〜6−アルキニル
基(これらは、各々、ハロゲン、OH、O−C1〜6−アルキル、SH、S−C 1〜6 −アルキル、NR15R16、1〜3個のN−、O−又はS−原子を有す
る5−又は6員のヘテロアリール、フェニル又はC3〜7−シクロアルキルで置
換されていてよい)を表わし、 R7は、水素、C1〜6−アルキル(これは、フェニルで置換されていてよい
)、COOC1〜6−アルキル又はCO−C1〜6−アルキルを表わし、 R8は、水素、C1〜6−アルキル(これは、フェニルで置換されていてよい
)、COOC1〜6−アルキル又はCO−C1〜6−アルキルを表わし、 Aは、直鎖又は分枝鎖のC1〜6−アルキレン、直鎖又は分枝鎖のC1〜6−
アルケニレン又は−(CH2)p−Q−(CH2)q−を表わし、 Bは、水素又は−(CH2)p−Uを表わし、 Qは、C3〜7−シクロアルキル、インダニル、1〜2個のN−、O−又はS
−原子を有する5−、6−又は7員の飽和ヘテロシクロアルキル、C6〜10−
アリール又は1〜3個のN−、O−又はS−原子を有する5−又は6員のヘテロ
アリール(これは、ベンゾールと縮合していてよい)を表わし、 Uは、水素、場合によりハロゲンで置換されたC1〜6−アルキル、C3〜7 −シクロアルキル、インダニル、C7〜10−ビシクロアルキル、C6〜10ー
アリール又は1〜3個のN−、O−又はS−原子を有する5−又は6員のヘテロ
アリール(これは、ベンゾールと縮合していてよい)を表わし、この際、アリー
ル−及びヘテロアリール基は、ハロゲン、C1〜4−アルキル、C1〜4−アル
コキシ、CF3、NO2、NH2、N(C1〜4−アルキル)2、シアノ、CO
NH2、−O−CH2−O−、−O−(CH2)2−O−、SO2NH2、OH
、フェノキシ又はCOOC1〜4−アルキルで置換されていてよい、 又は R8及びBは、窒素原子と一緒になって、5〜7員の飽和複素環(これは、も
う1個の酸素−、窒素−又は硫黄原子を含有することができ、かつC1〜4−ア
ルキル、フェニル、ベンジル又はベンゾイルで置換されていてよい)又は不飽和
の5員の複素環(これは、1〜3個のN−原子を含有し、フェニル、C1〜4−
アルキル又はハロゲンで置換されていてよい)を形成し、又は R7及びAは、窒素原子と一緒になって、5〜7員の飽和複素環(これは、も
う1個の酸素−、窒素−又は硫黄原子を含有することができる)又は不飽和の5
員の複素環(これは、1〜3個のN−原子を含有することができる)を形成し、 mは、0、1又は2であり、 n及びrは、0、1〜6であり、 p及びqは、0〜6であり、 R9及びR10は、水素又はC1〜6−アルキルであり、 R11は、C1〜6−アルキル、−NH2、−NH−CH3、−NH−CN、
場合によりハロゲン、C1〜4−アルキル又はCF3で置換されたC6〜10−
アリール又は場合によりハロゲン、C1〜4−アルキル又はCF3で置換された
1〜4個の窒素−、硫黄−又は酸素原子を有する5−又は6員のヘテロアリール
を表わし、 R12及びR13は、水素、C1〜6−アルキル−、場合によりハロゲン又は
C1〜4−アルキルで置換されたフェニル、場合によりハロゲン又はC1〜4−
アルキルで置換されたベンジル又はC3〜7−シクロアルキルを表わし、 R14は、水素、ヒドロキシ、C1〜6−アルコキシ、フェニル、場合により
CO2H、CO2C1〜6−アルキル、ヒドロキシ、C1〜4−アルコキシ、ハ
ロゲン、NR15R16、CONR12R13又はフェニルで置換されたC1〜 6 −アルキル又は場合によりフェニル、シアノ、CONR12R13又はCO2 C1〜4−アルキルで置換されたC2〜6−アルケニルを表わし、 R15及びR16は、水素、C1〜6−アルキル、フェニル又はベンジルを表
わすか又は R15、R16は、窒素原子と一緒になって、飽和5−、6−又は7員環(こ
れは、もう1個の窒素−、酸素−又は硫黄原子を含有し、かつC1〜4−アルキ
ル、フェニル、ベンジル又はベンゾイルで置換されていてよい)を形成し、 この際、 X=0であり、R6はメチルを表わし、R2、R3、R4及びR5は水素を表わ
す場合には、R1は、6−((4−アミノベンジル)アミノメチル)、6−((
4−ジメチルアミノベンジル)アミノメチル)、6−((4−アミノベンジル)
(t−ブチルオキシカルボニル)アミノメチル)、6−((4−ジメチルアミノ
ベンジル)(t−ブチルオキシカルボニル)アミノメチル)ではない]の化合物
、その互変異性体及び異性体形及び塩。 - 【請求項2】 式中のR5は水素である、請求項1に記載の化合物。
- 【請求項3】 式中のR6はC1〜6−アルキルである、請求項1又は2に
記載の化合物。 - 【請求項4】 式中のR4は水素である、請求項1から3までのいずれか1
項に記載の化合物。 - 【請求項5】 式中のXは酸素又は硫黄である、請求項1から4までのいず
れか1項に記載の化合物。 - 【請求項6】 式中のR1及びR2は、隣接する2個の炭素原子と一緒にな
って、3〜8員環、有利に5〜6員環を表わし、この環は、−(CHR9)r−
NR7−A−NR8Bで置換されている、請求項1から5までのいずれか1項に
記載の化合物。 - 【請求項7】 式中のr=0である、請求項6に記載の化合物。
- 【請求項8】 式中のAは、直鎖又は分枝鎖のC1〜6−アルキレン又は−
(CH2)p−Q−(CH2)q−を表わし、p及びqは1〜4である、請求項
1から7までのいずれか1項に記載の化合物。 - 【請求項9】 式中のUは、水素、場合によりハロゲンで置換されたアルキ
ル、C3〜7−シクロアルキル、場合により置換されたフェニルを表わす、請求
項1に記載の化合物。 - 【請求項10】 6−((3−アミノメチル)−ベンジル−アミノメチル)
−3−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン三塩酸塩、 6−(メタ−(N−[3−ケト−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン
−6−イル]−メチル−アミノメチル−ベンジル−アミノメチル)−3−アミノ
−2−メチル−2H−1,4−ベンゾジオキサン三塩酸塩、 6−(メタ−(N−[3−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジ
ン−6−イル]−メチル−アミノメチル−ベンジル−アミノメチル)−3−アミ
ノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾジオキサン三塩酸塩、6−((4−アミ
ノメチル)−ベンジル−アミノメチル)−3−アミノ−2−メチル−2H−1,
4−ベンゾオキサジン三塩酸塩、 6−(パラ−(N−[3−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジ
ン−6−イル]−メチル−アミノメチル)−ベンジル−アミノメチル)−3−ア
ミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾジオキサン三塩酸塩、 6−(パラ−(N−[3−ケト−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン
−6−イル]−メチル−アミノメチル)−ベンジル−アミノメチル)−3−アミ
ノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾジオキサン三塩酸塩、6−((3−アミ
ノメチル−シクロヘキシ−1−イル)−メチル−アミノメチル)−3−アミノ−
2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン三塩酸塩、 6−(3−(N−[3−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン
−6−イル]−メチル−アミノメチル)−シクロヘキシ−1−イルメチル−アミ
ノメチル)−3−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾジオキサン三塩酸
塩、 6−((オメガ−アミノブチル−アミノメチル)−3−アミノ−2−メチル−2
H−1,4−ベンゾジオキサン三塩酸塩、 6−((オメガ−アミノペンチル−アミノメチル)−3−アミノ−2−メチル−
2H−1,4−ベンゾジオキサン三塩酸塩、 6−((オメガ−アミノヘキシル−アミノメチル)−3−アミノ−2−メチル−
2H−1,4−ベンゾジオキサン三塩酸塩、 6−((3−[4−ニトロベンジル]−アミノメチル)−ベンジルアミノメチル
)−3−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン三塩酸塩、 6−((3−[2−メチルベンジル]−アミノメチル)−ベンジルアミノメチル
)−3−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾジオキサン三塩酸塩、 6−((3−(2,4−ジクロルベンジル]−アミノメチル)−ベンジルアミノ
メチル)−3−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾジオキサン三塩酸塩
、 6−((3−[3−クロルベンジル]−アミノメチル)−ベンジルアミノメチル
)−3−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン三塩酸塩、 6−((3−[3,4−ジクロルベンジル]−アミノメチル)−ベンジルアミノ
メチル)−3−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾジオキサン三塩酸塩
、 6−((3−ベンジルアミノメチル)−ベンジルアミノメチル)−3−アミノ−
2−メチル−2H−1,4−ベンゾジオキサン三塩酸塩である、請求項1に記載
の化合物。 - 【請求項11】 請求項1から10までのいずれか1項に記載の化合物及び
1種以上の製薬学的に常用の賦形剤又は助剤を含有する医薬品。 - 【請求項12】 NOSによって誘発される病気の治療のための医薬品の製
造のための、請求項1から10までのいずれか1項に記載の化合物の使用。 - 【請求項13】 神経変性疾患の治療のための、請求項11に記載の使用。
- 【請求項14】 請求項1から3までのいずれか1項に記載の式Iの化合物
を製造するために、式II: 【化2】 [式中、R1、R2、R3、R5、R6及びXは、前記のものを表わし、Zは、
酸素又は硫黄であり、Rは、C1〜6−アルキルを表わす]の化合物又はその塩
を、アンモニア又は1級アミンと反応させ、この際、存在するアミノ基は、場合
により中間的に保護されていて、所望の場合には、引き続き、アシル化し、異性
体を分割し又は塩を形成させることを特徴とする、請求項1から3までのいずれ
か1項記載の式Iの化合物の製法。 - 【請求項15】 式IIa及びIIb: 【化3】 [式中、R1、R2、R3、R5、R6及びXは、前記のものを表わし、Zは、
酸素又は硫黄であり、Rは、C1〜6−アルキルを表わす]の化合物。
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